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CONTENIDO

4 CÁNCER DE MAMA Grandes avances se presentaron en el IV Congreso Nacional de Mastología, organizado para intercalar las diferentes disciplinas que abarca esta especialidad.

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EDUCACIÓN CONTINUADA

La Esclerosis Tuberosa es una enfermedad hereditaria que afecta a niños y adultos en todo el mundo. MEDICUS presenta un análisis a profundidad sobre este mal.

14 LEUCEMIA La identificación de factores pronósticos y avances en el tratamiento de primera línea dan esperanzas a los pacientes de Leucemia Linfocítica Crónica.

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MEDICUS Hoy

OncologÍA / HEMATOLOGíA

EDICIÓN No. 11 • diciembre 2011 • www.revistamedicus.com • ISSN 2145-1710 Tratamiento

Nuevos estudios sobre el cáncer de mama

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sta patología se ha convertido en uno de los cánceres que más preocupa a la comunidad médica. Por eso, en los principales encuentros de oncología a nivel mundial se presentan importantes investigaciones y hallazgos. En el pasado ESMO, por ejemplo, se presentaron los resultados de un ensayo clínico que exploró el uso de trastuzumab emtansina (T-DM1) para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo, con positivos resultados. En este encuentro también se presentó el estudio BOLERO 2, un ensayo clínico fase III que mostró que la combinación de everolimus y exemestano mejora la supervivencia libre de progresión. Otro importante foro donde se discute el futuro del tratamiento contra el cáncer de mama es el San Antonio Breast Cancer Sympusium. De esta reunión vale la pena resaltar los resultados del estudio Cleopatra, según los cuales el bloqueo dual del HER2 extiende de forma significativa la supervivencia libre de progresión.

LINFOMA Según los resultados de una reciente investigación, a mayor intensidad y duración del hábito de fumar, habría un mayor riesgo de desarrollar linfoma de Hodgkin.

18 CÁNCER COLORECTAL El Doctor Mauricio Lema presenta un análisis sobre las sesiones interactivas de colon y recto que se presentaron durante el pasado 5º Post ASCO / ASH.

23 HEMATOLOGÍA En octubre se realizó el Workshop anual de las Sociedades Americana y Europea de Hematopatología. MEDICUS presenta un resumen de lo más destacado de esta reunión.

• OTRAS SECCIONES • 26

Pág. 6 Medicamentos

Alternativa terapéutica en enfermedades huérfanas

Cuidado para el tratamiento del Mieloma Múltiple

SOCIALES

MEDICUS estuvo presente en el Quinto Congreso Post Asco – Post Ash en Santa Marta.

UNA PUBLICACIÓN DE

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Una de las investigaciones destacadas del pasado ESMO 2011 mostró la eficacia del inhibidor de la vía de señalización Hedgehog, vismodegib (RG3616/GDC-0449), una terapia desarrollada para el carcinoma basocelular (CBC) avanzado.

A pesar de la eficacia que ha mostrado el agente denosumab dirigido contra el RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor κB Ligand), un reciente estudio señala que el anticuerpo monoclonal humanizado, parecería no ser el indicado para pacientes con esta patología, más allá de lo prometedor que parecía en estudios previos.

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EDITORIAL

MEDICUS Hoy

®

OncologÍA / HEMATOLOGíA

Edición Continental www.revistamedicus.com EDICIÓN No. 11 Diciembre 2011 ISSN 2145-1710

Nuevas investigaciones

Editor DataMedia, Comunicaciones Estratégicas www.datamedia.co Director General Juan Correa MD. Director Científico Carlos Alberto Vargas MD. Director Editorial Nora Correa M. Editor General Jorge Lesmes M. Comité Editorial Carlos Alberto Vargas MD, Mauricio Lema MD, Carlos Alberto Ortiz MD, Andrés Cardona MD, Juan Correa MD. Coordinación Editorial Juan David Franco Asesores Editoriales Andrés M. Acevedo, MD, Universidad de los Andes. Henry A. Becerra, MD, Universidad Nacional. Redacción Marcela Hernández. Diseño y Diagramación Jessica Martínez V. Fotografía American Society of Clinical Oncology (ASCO), Thinkstock. Publicidad Gladys Urbina gurbina@datamedia.co Commedios commedios@une.net.co

Gerente General Nora Correa M. contacto@datamedia.co

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os estudios acerca del cáncer en el mundo avanzan de una manera acelerada. Cada día encontramos nuevas actualizaciones, nuevas conclusiones y nuevos datos que nos permiten estar actualizados en los diferentes tratamientos oncológicos y hematológicos. Por ello, en MEDICUS siempre tratamos de ofrecer a nuestros lectores lo más actual a nivel nacional e internacional, en torno a estos temas que nos competen. En esta edición traemos una síntesis de las más importantes actualizaciones del último Simposio de Cáncer de Seno de San Antonio, Texas, que incluye la más reciente actualización del estudio BOLERO 2, que establece un nuevo estándar de cuidado para el cáncer de mama avanzado. Igualmente, ofrecemos los últimos datos presentados en las conferencias de Ecco-ESMO (The European Multidisciplinary Cancer Congress y European Cancer Organisation). En Colombia, el doctor Mauricio Lema comparte con los lectores de MEDICUS un análisis sobre las sesiones interactivas de colon y recto presentadas durante el 5º Post ASCO / ASH en Santa Marta. Por su parte, el doctor José Joaquín Caicedo hace una síntesis de los temas tratados el IV Congreso Nacional de Mastología, realizado en Cartagena. De otro lado, destacamos la investigación “Astrocitoma subependimario de células gigantes, un componente del complejo esclerosis tuberosa”, realizada por los doctores Carlos Medina-Malo, Orlando Carreño, Alberto Vélez, Luis Arturo Lizcano, León Darío Ortiz, Henry Becerra, Andrés Acevedo y Andrés Felipe Cardona. Para nuestro próximo número en enero-febrero de 2012 les traeremos un completo informe sobre el Congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) 2011, que se desarrolla por estos días en San Diego, California. Igualmente, todos los últimos avances presentados en los diferentes eventos científicos alrededor del mundo en materia de Hematología y Oncología. A todos les deseamos unas muy felices fiestas y muchos éxitos para el próximo año. n

Gerente Comercial Gladys Urbina gurbina@datamedia.co Ventas EE.UU. Patricia Henao T: 786-316-2899 patriciahenaotisnes@gmail.com Carrera 12 No. 119-51 PBX: +571 612 9035 Bogotá, Colombia

Juan Correa M. MD

Oncólogo/Hematólogo Hux Cancer Center. Terre Haute, Indiana.

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La opinión expuesta por los columnistas, colaboradores y anunciantes no reflejan ni comprometen la posición de la revista MEDICUS Oncología /Hematología Hoy, ni de su editor. MEDICUS tiene las puertas abiertas para recibir todas las investigaciones avaladas por Institutos, Centros Oncológicos y Universidades para divulgarlas a la comunidad científica. Estos estudios pueden ser enviados a contacto@revistamedicus.com

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Cuente con Oncotype DX® cuando personalizar el tratamiento para el cancer de mama es importante. La prueba para cáncer de mama Oncotype DX faculta al médico y a su paciente para hacer personalizada la decisión del tratamiento adyuvante a través de una evaluación del beneficio potencial de la quimioterapia y cuantificando la posibilidad de recurrencia del cáncer de mama.

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* De enero de 2004 a mayo de 2009

Genomic Health, Oncotype DX, and Recurrence Score are registered trademarks of Genomic Health, Inc. © 2009 Genomic Health, Inc. All rights reserved. GHI700 06/09

References: 1. Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826. 2. Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(23):3726-3734. 3. Dowsett M, et al; on behalf of the ATAC Trialists’ Group Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom, et al. SABCS. 2007. Abstract 53. 4. Albain K, et al. SABCS. 2007. Abstract 10. 5. Data on file. 6. Harris L, et al. J Clin Oncol. 2007;25(33):5287-5312. 7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™. Breast cancer. V.1.2009. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf. Accessed March 31, 2009.


CÁNCER DE MAMA ENCUENTRO

Expuestos grandes avances en el IV Congreso Nacional de Mastología Organizado para intercalar las diferentes disciplinas que abarca la mastología, y con la participación de destacados invitados nacionales, el encuentro fue una oportunidad para conocer de primera mano lo más novedoso en esta área. Por: JOSÉ JOAQUIN CAICEDO M.1 1 Presidente Asociación Colombiana de Mastologia asoc.mastologia@gmail.com • josemastologo@gmail.com

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uego de semanas de mucha anticipación y expectativa, se llevó a cabo en Cartagena, entre el 6 y el 8 de noviembre, el IV Congreso Nacional de Mastología. La sede fue el Centro de Convenciones del renovado hotel las Américas, que le permitió a los asistentes disfrutar de un nuevo, lujoso y moderno hotel con todas sus comodidades. Además, el Centro de Convenciones se amplió, lo que permitió un desarrollo más agradable del evento. En esta oportunidad se contó con unos excelentes conferencistas internacionales, muchos de ellos colombianos radicados en el exterior, y expertos en las diferentes áreas que componen la mastología y la asociación. Otros, ya grandes amigos de Colombia, igualmente enriquecieron el encuentro con sus conocimientos. El Congreso estaba organizado minuciosamente, de manera que intercalaba las diferentes

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disciplinas que componen la práctica de la mastología. Entre ellas se cuentan oncología clínica, cirugía oncológica, radiología de mama, cirugía plástica y reconstructiva, patología y radioterapia. Cada una de ellas podía, igualmente, escuchar y actualizar conocimientos de las otras áreas, siendo esta una oportunidad única. En el área de Cirugía, se presentó, por primera vez en el Congreso, el doctor Mattia Intra, cirujano de mama del Instituto Europeo de Oncología en Milán (Italia), reconocido por ser abanderados siempre en mastología. El Dr. Intra habló sobre ganglio centinela, contando con una experiencia de más de 18.000 casos, y a manera de cuento mostró que sus indicaciones se han ampliado. También habló sobre carcinoma oculto de la mama, una patología poco frecuente pero que siempre implica un reto, y sobre cirugía en estados IV, tema de controversia actualmente y que parece indicada en

pacientes jóvenes con buen estado y metástasis ojalá únicas. El Dr. Intra es ya gran amigo de Colombia y siempre sorprende con sus casuísticas personales. Por otra parte, el doctor Jaime Escallón, colombiano actualmente radicado en Canadá, además de hablar de centinela, mostró la experiencia con la clínica de diagnóstico rápido en Canadá, logrando diagnósticos en un solo día. La doctora Funda Meric-Berstram, del grupo de MD Anderson, abrió la sección de ganglio centinela, y también tocó los temas de la cirugía post quimioterapia primaria, y las tendencias en portadoras de BRCA. Otro destacado invitado fue el doctor Cicero Urban, cirujano de mama de Brasil que venía a Colombia por primera vez, y que recalcó mucho la formación del cirujano mastólogo como cirujano oncoplástico, hablando además de implantes, radioterapia y mamoplastia Oncológica. Finalmente, llegado desde Venezuela, el doctor Ricardo Paredes mostró los avances de la electrocirugía en mama, haciendo énfasis en sus ventajas sobre el uso de electro-bisturí convencional. Como oncólogos clínicos invitados hubo cinco invitados. Una de ellos fue la doctora Ana María González, colombiana y actualmente líder en el grupo de oncología del MD Anderson. La Dra. González es una experta mundial en el tema de tumores pequeños HER 2 positivo, y habló además de mecanismos de resistencia de las terapias anti HER 2, y sobre resistencia a la hormonoterapia. Todo basado en el mejor entendimiento de la biología molecular y las diferentes vías intracelulares que permiten desarrollo de nuevas moléculas. La doctora Alejandra Pérez, colombiana radicada en la Florida, presentó los nuevos estudios de investigación y avances en el manejo del Ca Metastásico. A su vez, la doctora Sandra Ximena Franco, que ya trabajando con la Asociación, ilustró el manejo adyuvante actual en pacientes HER 2 positivo, y las alternativas cuando la paciente progresa bajo esta terapia utilizando otros medicamentos. Los últimos dos invitados de esta área fuero el doctor Andrés Forero, también colombiano actualmente radicado en Alabama, que expuso sobre neo adyuvancia con hormonoterapia, algo que es ya una realidad en pacientes seleccionados, y el manejo de tumores triple negativo, tumores normalmente muy agresivos. Finalmente, el doctor, Jeffrey Weitzel, toda una autoridad en el aspecto genético, centró sus conferencias en la orientación en pacientes con cáncer heredo familiar (mutaciones BRCA 1 y 2), y la importancia de consejería genética. Para nadie es un secreto que estamos en la era de la genómica y proteómica, y de la aplicación de las pruebas de Oncotype Dx y Mammaprint como pruebas pronosticas y predictivas, que ayudan a definir necesidad de Quimioterapia en algunos casos. Ambas pruebas ya están disponibles en Colombia. Por su importancia, el Congreso invitó a dos expertos para tratar este tema: los doctores Michael Alvarado, cirujano oncólogo de California, y Stefan Gluck,

> José Joaquin Caicedo M.

oncólogo clínico de La Florida. Este último también participó en un simposio de Pfizer sobre actualización con los inhibidores de aromatasa, tocando desde la adyuvancia, neoadyuvancia quimioprevención y los nuevos avances en metastásico con el estudio Bolero 2, que combina Everolimus y Exemestano con resultados sorprendentes, que van a cambiar el estándar en estas pacientes En patología se contó con toda una experta, la doctora Aysegul Sahin, del Md Anderson, que habló sobre como evaluar el ganglio centinela y el cáncer de seno hereditario, lo mismo que sobre las lesiones de alto riesgo y lo difícil que es diferenciar estas del Ca In Situ. Un área donde hay grandes avances es la imagenologia en mama. La doctora Beatriz Adrada, colombiana radicada en Estados Unidos, mostró las imágenes ideales en Ca in situ y que aplicaciones tiene actualmente la RNM mamaria. Esto lo complementó la charla sobre nuevas tendencias en imágenes dada por la doctora María Victoria Velásquez, también colombiana que trabaja en EEUU, que estuvo acompañada por un cirujano que habló puntualmente sobre PEM (mamografía por emisión de positrones). La cirugía plástica y reconstructiva, tan usada hoy en día en la cirugía de mama ,siempre tiene técnicas innovadoras que vale la pena conocer y discutir. Para tocar este tema a fondo se invitó a dos médicos mexicanos, los doctores Fernando Magallanes y Salvador Negrete, que mostraron técnicas de reconstrucción mamaria con implante y con transferencia de tejido graso autólogo, siendo este un gran recurso para repros parciales de defectos de cirugías anteriores y menos costosas. La doctora Marcela Sánchez, por su parte, abordó el controvertido tema del linfoma de células grandes asociado a prótesis, mientras que para tocar el tema de radioterapia se contó con la presencia de la doctora Karen Hoffman del Md Anderson en Houston, con conferencias sobre cuales son los márgenes apropiados en cirugía conservadora e indicaciones de radioterapia post mastectomía. Algo muy positivo este año fue quehubos una muy buena participación nacional, por primera vez, con una gran cantidad de posters mostrando las diferentes experiencias locales. De estos, fueron destacados los tres más interesantes. El primer lugar fue para un estudio del INC sobre prueba piloto de diagnóstico precoz. Al recibir la mención, el doctor Fernando Perry expuso los resultados. El segundo lugar se lo llevó un trabajo de reconstrucción pre-mastectomía de la doctora Marcela Sánchez y colaboradores, mientras que el tercer lugar lo obtuvo un trabajo de radiología. Entre las presentaciones destacadas vale la pena mencionar la del doctor José Fernando Robledo, que mostró la experiencia en la clínica 

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CÁNCER DE MAMA

del Country con la mastectomía preservadora piel, areola y pezón; la del doctor Rafael Gutiérrez, que hizo un espectacular y merecido recuento de la historia de la mastología en Colombia, y la del doctor Elías Quintero en nombre de la ACM, que hizo un reconocimiento a dos de los pioneros de la mastología en nuestro país: los doctores Hernán Rodríguez Cortes y Jaime Gómez Echeverri. En todas estas hubo espacio para preguntas y discusión, moderadas por varios especialistas de la ACM. Finalmente, se presentaron los primeros resultados de un ambicioso proyecto liderado por la ACM y que cuenta con el respaldo de Pfizer Oncología: Frecuencia, presentación y caracterización del cáncer de mama en Colombia durante un año. Por primera vez se expusieron datos demográficos de una muestra representativa del país con 1.471 pacientes de diferentes sitios del país, demostrando que un 32% de ellas son menores de 50 años, estados clínicos tempranos en el 62.5% de los casos con expresión de receptores hormonales positivos en un 65% y HER 2 + en un 19%, igual que el tipo de tratamiento que recibieron y en que tiempo desde el diagnostico. Algo que llamó la atención es que la oportunidad del tratamiento era muy retrasada en las pacientes del régimen subsidiado y contributivo, comparado con la medicina prepagada y particular. Posiblemente se podrán diseñar más adelante algunas políticas especificas por regiones o mejorar campañas de diagnostico. Este es el primer trabajo cooperativo de los miembros de la ACM y causó un impacto muy importante Los interesados pueden conseguir las memorias en DVD en la sede de la Asociación. Muy pronto estarán publicadas en la página web www.mastologiacolombia.com. n

Resolución

FDA anuncia la decisión final sobre bevacizumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico La FDA revocó la aprobación de Avastin® (bevacizumab) para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en los Estados Unidos.

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espués de meses de discusiones e investigaciones, la Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos decidió revocar la aprobación de la utilización de Avastin® (bevacizumab) para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en ese país. Esta decisión no afecta las aprobaciones del medicamento para otros tratamientos ni las aprobaciones para este tipo de cáncer en otros países. Al conocer la decisión, el doctor Hal Barron, director médico Global de Desarrollo de Productos Roche, manifestó: “No estamos en acuerdo con el resultado. Seguimos en el compromiso con las mujeres diagnosticadas

INVESTIGACIÓN

Nueva combinación de medicamentos retrasa progresión de la enfermedad El T-DM1 es un nuevo tipo de medicamento, un conjugado de quimioterapia con anticuerpo que combina un anticuerpo monoclonal con un agente citotoxico. Sus resultados han sido muy positivos.

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n la pasada reunión de ESMO (European Society for Medical Oncology) se mostraron los resultados del primer ensayo clínico aleatorizado controlado que exploró el uso de trastuzumab emtansina (T-DM1), un medicamento guiado por anticuerpo monoclonal como primera línea para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo, que ha mostrado una diferencia muy significativa al tiempo a la progresión. T-DM1 es un nuevo tipo de medicamento, un conjugado de quimioterapia con anticuerpo (Antibody Drug Conjugate, ADC). Este combina el anticuerpo monoclonal trastuzumab con un agente citotóxico, el DM1, a través de un enlace molecular de alta estabilidad, lo que añade a las propiedades del monoclonal la toxicidad atribuible a la quimioterapia. La doctora Sara Hurvitz, una de las investigadoras del ensayo clínico, comentó: “Nuestros resultados muestran que las pacientes con

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con esta enfermedad y continuaremos brindando ayuda a nuestras pacientes con el programa de soporte diseñado para tal fin, en los Estados Unidos”. “A pesar de lo anunciado por la FDA, Roche inicia un nuevo ensayo clínico fase III de bevacizumab en combinación con paclitaxel en primera línea en cáncer de mama metastásico, y evaluará potenciales biomarcadores que pueden ayudar a identificar qué personas pueden obtener un beneficio más sustancial del monoclonal”, concluyó Barron. Desde la aprobación para el tratamiento del carcinoma colorrectal metastásico en 2004, bevacizumab es el primer antiangiogénico disponible para el tratamiento de pacientes con diferentes patologías, como cáncer de colon, mama, cáncer de pulmón, glioblastoma y cáncer renal, en las cuales ha otorgado beneficios en términos de supervivencia. n

cáncer de mama metastásico que reciben T-DM1 tienen una mejoría de un 41% en el tiempo que viven sin empeoramiento de la enfermedad, comparada con aquellas pacientes que reciben la combinación de docetaxel y trastuzumab”. Aproximadamente uno de cada cinco cánceres de mama metastásico sobreexpresa el receptor HER2 en su membrana, lo que hace a este tipo de tumores más agresivos y difíciles de tratar que otros tipos de cáncer de mama. Los resultados de este ensayo clínico fase II muestran que el tratamiento en primera línea tiene mejores desenlaces con un mejor perfil de toxicidad respecto de la combinación de la quimioterapia con el monoclonal, considerada el estándar actual. Las 137 pacientes incluidas, que nunca habían recibido quimioterapia o terapia dirigida contra HER2 para cáncer de mama HER2 positivo, fueron aleatorizadas a recibir la terapia estándar de primera línea (trastuzumab más docetaxel) o T-DM1. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 14.2 meses para las mujeres que recibieron la molécula experimental vs 9.2 meses en el brazo con tratamiento estándar. El perfil de seguridad está dado porque la citotoxicidad de la quimioterapia se dirige únicamente a la célula tumoral, sin afectar el entorno, lo que se reflejó en el estudio, siendo el porcentaje de efectos secundarios de 28.8% para el brazo de tratamiento estándar vs 7.2% para T-DM1. En el momento se encuentran en curso dos ensayos clínicos fase III con la molécula, el EMILIA y el MARIANNE. Para ambos hay centros con reclutamiento abierto en Colombia.n

Medicus i 5


CÁNCER DE MAMA TRATAMIENTO

Alternativa para pacientes con cáncer de mama avanzado Una investigación demostró que la combinación de dos compuestos mejora la supervivencia libre de progresión en al menos siete meses al compararlo con el tratamiento único con exemestano.

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n la pasada reunión de ESMO 2011 se presentaron los resultados de un ensayo clínico fase III que mostró que la combinación de everolimus y exemestano mejora la supervivencia libre de progresión en al menos siete meses al compararlo con el tratamiento único con exemestano, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado resistente a terapia hormonal. En su presentación, el director del estudio, doctor José Baselga, del Massachusetts General

Hospital de la Escuela de Medicina de Harvard dijo: “Estos resultados representan una nueva opción terapéutica para las mujeres con cáncer de mama avanzado, posmenopáusicas, que han sido tratadas previamente con terapia hormonal”. La actualización de dicho estudio fue presentada por el doctor Gabriel Hortobagyi en el San Antonio Breast Cancer Symposium. Los estrógenos promueven el crecimiento en al menos dos tercios de cáncer de mama y las terapias de reemplazo hormonal como el

El estudio El estudio BOLERO 2 es un ensayo clínico fase III que aleatorizó 724 pacientes en 24 países, todas previamente tratadas con inhibidores de aromatasa como letrozol o anastrazol. Entre los tratamientos anteriores a éstos se encontró tamoxifeno (48%), fulvestrant (16%) y quimioterapia (68%). Un grupo de 485 pacientes se aleatorizó a recibir everolimus y exemestano, en tanto que 239 recibieron exemestano hasta progresión de la enfermedad o niveles de toxicidad no aceptables. El estudio se detuvo de forma temprana después de un análisis interino que demostró que la enfermedad se detuvo durante al menos 11 meses en pacientes con everolimus, en tanto que la mediana a la progresión del brazo con exemestano fue de aproximadamente cuatro meses.

exemestano, que bloquean el efecto del estrógeno o reducen sus niveles, se utilizan para tratar estos cánceres receptor hormonal positivos. Sin embargo, muchas pacientes se vuelven resistentes a estas intervenciones. “Cuando las pacientes dejan de responder a la terapia hormonal, los beneficios de una segunda alternativa terapéutica son limitados” comenta el Dr Baselga. “Este es un avance significativo en el mejoramiento del tiempo a la progresión en una población altamente resistente a las terapias”, concluyó. Los resultados presentados en San Antonio muestran una mediana de supervivencia libre de progresión de 3.2 meses en pacientes en el brazo placebo y de 7.4 meses para el brazo de la combinación con everolimus. El beneficio clínico fue de 25% en pacientes en el brazo control y 50.5% en los tratados con la combinación experimental. El tratamiento combinado fue bien tolerado, y los efectos secundarios más comunes fueron mucositis, fatiga, neumonitis e hiperglicemia. n

INVESTIGACIÓN

Los cambios del cáncer de mama deben documentarse a través de su curso De acuerdo con un grupo de investigadores, en muchas ocasiones las decisiones clínicas en torno a esta enfermedad se hacen basadas en la primera biopsia, sin tener en cuenta que la patología cambia a medida en que se desarrolla.

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na reciente investigación presentada en ESMO 2011 mostró que el cáncer de mama cambia el estado de los receptores hormonales a través del curso de la enfermedad, siendo que la

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mayoría de decisiones de tratamiento se basan en una única biopsia inicial. Por esto, el cambio en las decisiones clínicas puede ser muy importante. El estudio demostró la inestabilidad tumoral de estos marcadores de utilidad

clínica durante la progresión, observando que uno de cada tres cánceres de mama cambia el perfil de receptores estrogénicos o progestágenos, y un 15% cambia el perfil de HER2 durante su enfermedad. El estudio se llevó a cabo en Estocolmo e incluyó a 119 mujeres, encontrando que 33,6% de pacientes muestra cambios en el estatus tumoral en diferentes sitios de recaída (local, locoregional y metastásica), en tanto que un 36,1% mostó estabilidad en la positividad de los receptores hormonales, y un 30,3% en la negatividad de los mismos. Un 16% cambió de positivo a negativo durante el curso de la enfermedad y ocurrió lo contrario para el 12,6% de las pacientes. En el grupo de receptores progestágenos, 30,2% cambió el estatus, la mayoría de positivo a negativo. Frente a estos hallazgos, la Dra. Lindström, investigadora principal del estudio, comentó: “Hasta el momento se asumía que estos marcadores predictores de respuesta a diferentes intervenciones se mantenían estables a lo largo de la enfermedad. Pero hoy sabemos que

éstos cambian a medida en que el tumor progresa y afectan de forma significativa la forma en que los pacientes responden a cierto tipo de intervenciones. Esto tiene importantes implicaciones para el futuro del tratamiento de la enfermedad”. Actualmente se encuentra en curso un ensayo clínico prospectivo en el que se realizará un seguimiento a un grupo de pacientes con cáncer de mama, y se examinará el perfil de estos marcadores durante la progresión. “Una ventaja adicional a realizar biopsias de forma regular puede ser que detectamos otros tumores primarios o lesiones benignas que pueden hacer que sometamos a los pacientes a terapias innecesarias. Nuestro equipo considera que la inestabilidad tumoral puede deberse a varios factores, entre los que se encuentran el tratamiento, las características del paciente y aquéllas inherentes al comportamiento tumoral, que pueden afectar a otros tumores, no sólo al cáncer de mama” comentó la Dra Lindström. A su vez, el profesor Michael Baumann, presidente de ECCO (European Cancer Organisation) dijo que “estos hallazgos son de la mayor relevancia clínica, dado que se muestra que muchos pacientes con cáncer que progresan o recaen no reciben tratamiento óptimo para su enfermedad. En tanto que el costo de realizar biopsias de forma regular parece alto para los pacientes y el sistema sanitario, con el tiempo se identificará que puede evitar tratamientos inapropiados y costosos y, aun más importante, puede ser la base para seleccionar tratamientos más eficaces para pacientes de forma individualizada”. n

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CÁNCER DE MAMA Tratamiento

Quimioterapia administrada durante el embarazo parece no causar problemas en el desarrollo de los niños A esta conclusión llegó un grupo de investigadores luego de un exhaustivo estudio realizado en Europa.

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l profesor Frederic Amant, ginecólogo oncólogo de la Universidad de Leuven (Bélgica), presentó los resultados del seguimiento realizado a niños de 18 meses o más después de estar expuestos a quimioterapia durante el embarazo, y encontró hallazgos no significativos respecto de la seguridad para el neonato en términos de toxicidad cardiovascular o neurológica. El estudio mostró que de las 68 gestaciones analizadas, 47 resultaron en nacimientos prematuros, lo cual sí afecta el desarrollo cognitivo de forma significativa, no así la quimioterapia. El estudio, realizado en Holanda, República Checa y Bélgica, inició el reclutamiento en 1991, e incluyó niños de 18 meses a 18 años. El seguimiento se hizo durante el embarazo y a las edades de 18 meses, y 5, 8, 11, 15 y 18 años. Durante el embarazo, las madres de los niños analizados fueron tratadas con quimioterapia, radioterapia o cirugía para diferentes tipos de neoplasias, de las cuales las más frecuentes fueron mama (35), leucemia y linfoma (18), cáncer de ovario (6), cáncer de cérvix (4), entre otros, que incluyen tumores cerebrales, piel, colorrectales y de nasofaringe. Los investigadores tomaron la historia de las madres respecto del tratamiento y los antecedentes médicos, y exploraron el estado de salud general de los niños, el rendimiento escolar, las actividades deportivas y la situación social familiar mediante un cuestionario estandarizado realizado a los padres durante cada visita de seguimiento. Se exploró el desarrollo cognitivo mediante la evaluación de la inteligencia, la memoria verbal y no verbal, la atención, la memoria de

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trabajo y funciones de ejecución. Los pacientes también completaron un cuestionario respecto a los problemas emocionales y de comportamiento. La función cardiaca fue explorada mediante electrocardiografía y ecocardiografía. La mediana de edad gestacional al nacimiento fue de 35.7 semanas. En el estudio se encontró que la incidencia y tipo de malformaciones congénitas fue similar a la de la población general, así como el crecimiento, el estado de salud general y de desarrollo. No se detectaron anormalidades cardíacas. El desarrollo cognitivo se encontró en rango normal para la mayoría de los niños. Sin embargo, quienes cayeron bajo el rango normal de coeficiente intelectual fueron aquéllos con prematurez. El profesor Amant indicó que “nuestros resultados sugieren que los niños expuestos a quimioterapia durante la gestación parecen tener el mismo desempeño de la población general, y el tratamiento no parece influir en el desarrollo de alteraciones mentales o la función cardiovascular. Consideramos que estos resultados son suficientes para recomendar que las mujeres gestantes con cáncer no requieren retrasar el tratamiento de su enfermedad o terminar con la gestación de forma temprana. Los beneficios de la quimioterapia en la madre sobrepasan los riesgos a largo plazo en los hijos”. Durante la presentación del estudio, el doctor Amant también puntualizó que “es importante prevenir los partos pretérmino y continuar la gestación hasta, al menos, 37 semanas, ya que nuestros datos sugieren que los niños prematuros sufren más por su estado gestacional que por la administración de la quimioterapia. Las mujeres embarazadas que reciben quimioterapia frecuentemente tienen un parto inducido en el momento en que el feto es viable, aunque no esté maduro. Estos resultados sugieren que esta estrategia se debe evitar”.

No es claro si la quimioterapia puede ser una causa de parto pretérmino, pero este tipo de parto por sí solo induce daño neurológico severo observado en este grupo de niños. Por el momento no se conocen los resultados a largo plazo de recibir quimioterapia antes del nacimiento, incluidos los efectos en la fertilidad y la posibilidad de desarrollar cáncer hacia el futuro. Por esta razón, el estudio continúa en seguimiento. n

Las mujeres embarazadas que reciben quimioterapia frecuentemente tienen un parto inducido en el momento en que el feto es viable, aunque no esté maduro. Nuestros resultados sugieren que esta estrategia se debe evitar Profesor Frederic Amant, ginecólogo oncólogo de la Universidad de Leuven.

mujeres embarazadas, aproximadamente, es diagnosticada con algún tipo de tumor maligno durante la gestación. Las probabilidades han aumentado por la tendencia de retrasar la maternidad a edades más avanzadas.

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CÁNCER DE MAMA Encuentro

Lo más importante del San Antonio Breast Cancer Symposium

San Antonio fue sede, una vez más de su tradicional foro sobre cáncer de mama. MEDICUS presenta un resumen con dos de los más importantes trabajos presentados en esta reunión.

> Dr. José Baselga

> Dr. Luca Giani

Bloqueo dual del HER2 extiende de forma significativa la supervivencia libre de progresión

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a adición de pertuzumab a la combinación de trastuzumab y docetaxel extiende la supervivencia libre de progresión en una mediana de 6,1 meses en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, comparado con pacientes que reciben la combinación con placebo. Investigadores condujeron un estudio denominado CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab), en el que se aleatorizaron 808 pacientes a recibir trastuzumab y docetaxel con pertuzumab o placebo. La supervivencia libre de progresión fue de 18,5 meses para pacientes que recibieron el pertuzumab, y de 12,4 meses para los pacientes con placebo, lo que mostró una reducción en el 38% del riesgo de progresión tumoral. “Estos resultados son muy importantes, es muy raro ver en los estudios un avance tan marcado en

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una supervivencia libre de progresión”, comentó el doctor José Baselga, profesor de la Escuela de Medicina de Harvard. “La mayoría de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo eventualmente dejan de responder a trastuzumab, así que disponemos en la actualidad de medicamentos que pueden añadirse al tratamiento actual con el fin de retrasar la progresión tumoral”, agregó. Pertuzumab fue diseñado para trabajar en combinación con trastuzumab con un bloqueo dual del HER2. Ambos medicamentos son anticuerpos monoclonales que se unen al HER2 en diferentes lugares. Pertuzumab inhibe la unión de HER3 a HER2, por lo que se conoce como un inhibidor de la dimerización. El perfil de seguridad reflejó algunos casos de diarrea grado 1 y 2, y neutropenia, sin la adición de toxicidad cardíaca. Adición de Bevacizumab a la terapia convencional mejora la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo El doctor Luca Gianni, Director de Oncología Clínica en el Centro de Oncología San Raffaele en Milán (Italia), presentó los resultados del estudio AVEREL, un ensayo clínico aleatorizado

fase III, que fue diseñado para evaluar la combinación de bevacizumab con trastuzumab y docetaxel en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo con recurrencia local o metastásico. Los datos evaluados por un comité de revisores independiente mostraron que la adición de bevacizumab a trastuzumab y docetaxel mejora significativamente la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. El tratamiento se administró en primera línea, y excluyó pacientes con metástasis en sistema nervioso central. En total se reclutaron 424 mujeres de 60 centros hasta febrero de 201. Las pacientes fueron aleatorizadas para recibir la intervención con o sin bevacizumab. Con un seguimiento de 26 meses, se encontró una reducción en el riesgo de progresión o muerte del 28% con la adición del bevacizumab, comparado con los pacientes que no lo recibieron. La mediana de supervivencia libre de progresión se incrementó en 2.9 meses. “Los biomarcadores pueden ser importantes para ayudar a determinar el mejor papel del bevacizumab en las pacientes HER2 positivas. El medicamento continuará en desarrollo en el cáncer de mama, y se determinará las pacientes

que realmente tienen más beneficio con la intervención” comentó el doctor Gianni durante la presentación. n

casos nuevos de cáncer de mama se esperan cada año en Colombia. La enfermedad deja en el país cerca de 1.800 muertes anuales.

Medicus i 11


EDUCACIÓN CONTINUADA Análisis

Astrocitoma subependimario de células gigantes, un componente del complejo Esclerosis Tuberosa El complejo Esclerosis Tuberosa es una enfermedad hereditaria que afecta a niños y adultos en todo el mundo. MEDICUS presenta este análisis a profundidad por considerarlo de interés para sus lectores. Por: Carlos Medina-Malo1,* • Orlando Carreño2 • Alberto Vélez3 • Luis Arturo Lizcano4 León Darío Ortiz5,6 • Henry Becerra7 • Andrés Acevedo9 • Andrés Felipe Cardona6-8 1 Liga Central Contra la Epilepsia, Bogotá, Colombia 2 Instituto Cardio-Neuro-Vascular / CORBIC; Clínica las Américas, Medellín, Colombia 3 Grupo Investigación en Neurociencias, Facultad de Medicina, Universidad Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario, Bogotá, Colombia 4 Genética Humana E.U., Bogotá, Colombia 5 Sección Neuro-Oncología, Instituto de Cancerología, Clínica las Américas, Medellín, Colombia 6 Red Latino Americana de Neuro-Oncología – RedLANO 7 Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Instituto de Oncología “Carlos Ardila Lülle”, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia 8 Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer – FICMAC; investigador asociado ONCOLGroup 9 Grupo Hematología Clínica y Traslacional, Instituto de Oncología “Carlos Ardila Lülle”, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia

E

l complejo Esclerosis Tuberosa (del inglés, Tuberous Sclerosis Complex, TSC) constituye el prototipo de malformación relacionada con alteraciones en la diferenciación y el crecimiento celular, y se presenta con fenotipos variables asociados a displasias en diversos tejidos, neoplasias, y otras alteraciones morfogénicas bien caracterizadas. Se trata de un trastorno genético que afecta la mayoría de los sistemas; sin embargo, los órganos más comprometidos suelen ser la piel, los riñones, el corazón, y el sistema nervioso. Dicha entidad presenta una incidencia que oscila entre 1 por 5.000 a 10.000 nacidos vivos1, con cerca de dos millones de afectados globalmente. En América Latina hay información limitada respecto al comportamiento del TSC. Un estudio desarrollado en Brasil determinó una incidencia de 1 por 10.000 a 50.000 nacidos vivos que además permitió encontrar el diagnóstico por mutaciones de novo en el 85% de los casos. No hay datos que hagan referencia al estado actual del TSC en Colombia, por lo que se encuentra en curso un registro poblacional que pretende caracterizar el comportamiento de la enfermedad en nuestro país. Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las manchas hipocrómicas, presentes en el 90% de los pacientes, seguidas por los angiofibromas faciales, en el 75% de los casos2. También se pueden encontrar hamartomas en múltiples órganos.

Figura 1.

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Las manifestaciones neurológicas comprenden diversos tipos de epilepsia (60% a 90% de los casos), el retardo neurocognitivo y los trastornos en el espectro autista; las crisis convulsivas suelen ser refractarias al tratamiento farmacológico aun con múltiples medicamentos utilizados a altas dosis. Es posible encontrar nódulos subependimarios distribuidos a lo largo de las paredes de los ventrículos laterales que entre el 6% a 20% de los casos se transforman en Astrocitomas Subependimarios de Células Gigantes (del inglés Subependymal giant cell astrocytoma - SEGA)3. Los riñones se encuentran comprometidos en el 50% a 80% de los pacientes, en los que usualmente se encuentran angiomiolipomas (80% de lesiones), quistes renales, oncocitomas y carcinomas. En el corazón se pueden encontrar rabdomiomas (50% a 70%), y el pulmón puede estar afectado por linfangioleiomiomatosis multifocal (30%), hiperplasia micronodular de neumocitos tipo 1 y tumores de células claras4. Criterios diagnósticos El diagnóstico de TSC se basa en hallazgos clínicos y en el uso de neuroimágenes, a partir de los criterios establecidos en la Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference5 (Ver recuadro1). Se debe realizar una evaluación minuciosa de la piel para buscar lesiones características como los fibromas del lecho ungeal, las hendiduras o líneas dentarias, la presencia de fibromas en encías y de máculas hipocrómicas que se diagnostican con el uso de técnicas especiales con luz ultravioleta (lámpara de Wood). Algunos de los hallazgos más representativos se pueden ver en la Figura 1. Genética del complejo esclerosis tuberosa El TSC tiene un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia completa, y un poco más de la mitad de los casos son esporádicos6. Esta enfermedad es secundaria a mutaciones que inactivan los genes TSC1 y 2 (Tuberous Sclerosis Complex Gene 1 and 2); el gen TSC1 codifica la hamartina y el gen TSC2 a la tuberina7. Las mutaciones pueden identificarse en el 85% de los pacientes que presentan signos clínicos de TSC, siendo más severo el compromiso fenotípico en quienes tienen alteraciones del TSC28. Estas dos proteínas forman un complejo funcional denominado hamartina-tuberina, y sus alteraciones interrumpen el proceso de señalización de la vía mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), que participa en la regulación de

la transcripción del mRNA y en la transducción de proteínas que intervienen en la organización del citoesqueleto, en el transporte a través de la membrana, en la degradación de proteínas, en la biogénesis de los ribosomas y en el control del ciclo celular (Figura 2)8. El complejo hamartina-tuberina también efectúa la inhibición de la PI3K (fosfatidil inositol-3-quinasa) y en la activación de señales dependientes de la vía de insulina, que afectan a mTOR, y a las cascadas de señalización de otras quinasas, lo que modifica el crecimiento celular y la proliferación7. Debido a las funciones que desempeñan TSC1 y TSC2, estos genes son considerados supresores tumorales. Diagnóstico molecular La secuenciación del gen TSC2 permite detectar mutaciones en el 60% a 70% de los casos esporádicos y en el 50% de los familiares, mientras que en el gen TSC1 se detectan mutaciones en el 15% y 30% de los casos esporádicos y familiares. La secuenciación no permite detectar deleciones grandes o rearreglos, eventos que son más frecuentes en el gen TSC29. Asesoramiento genético Los padres de un paciente con diagnóstico de TSC, que se considera como caso índice, deben ser evaluados clínicamente en busca de signos que sugieran el diagnóstico. La búsqueda de máculas hipocrómicas debe incluir, en lo posible, la lámpara de Wood. Si uno de los padres está afectado, el riesgo de recurrencia del TSC en la descendencia es del 50%. Sin embargo, si no hay evidencia clínica de enfermedad en los progenitores, no es posible descartar el fenómeno de mosaicismo, motivo por el que es importante realizar los análisis moleculares en sangre. En ausencia de mutaciones, en los elementos formes de la sangre, el riesgo de recurrencia es del 1% a 2%. Cuando se demuestra la existencia de alguna mutación, es posible realizar el diagnóstico genético preimplantación o prenatal10. Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) El compromiso cerebral en los pacientes con TSC consiste en la presentación de tuberomas corticales, heterotopias de la sustancia blanca, nódulos subependimarios y los SEGAs. La patogénesis común de estas alteraciones se asocia con el desarrollo cortical alterado por la migración y diferenciación anormal de las células embriónicas localizadas en la región sub-ventricular11.

Figura 2.

Adriaensen y colaboradores, describieron en 285 pacientes con TSC la evidencia tomográfica de SEGAs en el 20% de los casos, sin que hubiere diferencias significativas entre los dos sexos. Al momento del diagnóstico, el diámetro promedio de las lesiones fue de 11.4 milímetros (rango, 4.29 mm), la mediana para la edad de presentación fue de 31 años y el 21% tenía lesiones bilaterales. De igual forma, en el 14% de los casos se documentó hidrocefalia, y el acumulado para estimar el riesgo de encontrar una lesión glial de bajo grado favoreció la realización periódica (cada 3-6 meses) de resonancia magnética cerebral (RR 0.16, IC 95% 0.12-0.21) 12 (figura 3). Desde la perspectiva clínica, la distinción entre los nódulos no neoplásicos y los SEGAs es importante debido a la influencia sobre las intervenciones terapéuticas relacionadas con el lento crecimiento de las lesiones tuberosas. Son criterios relativos para definir la necesidad de cirugía o intervención con everolimus el tamaño tumoral, la localización de la lesión y su potencial para obstruir el drenaje normal del líquido cefalorraquídeo, la intensidad de señal en las secuencias T1 y la velocidad de crecimiento (ver recuadro 2). En la evaluación microscópica, los SEGAs suelen estar compuestos por células tumorales disgregadas sobre un estroma vascular que incluye usualmente parénquima cerebral normal. Los elementos formes de estas lesiones tumorales son grandes, alargados y poligonales, y presentan un citoplasma hialino y rosado con núcleos excéntricos vesiculares y nucléolos prominentes. No es infrecuente encontrar el fenómeno de pseudopalizadas perivasculares ni

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EDUCACIÓN CONTINUADA

Criterios diagnósticos del Complejo Esclerosis Tuberosa Criterios mayores

Figura 3.

pleomorfismo con células positivas para GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein; positivo en el 77% de los tuberomas y en el 50% de los SEGAs) y S100 (positivo en el 92% de los tuberomas y en el 100% de los SEGAs)13. El diagnóstico diferencial de los SEGAs incluye los ependimomas, subependimomas, los tumores del plejo coroideo, los astrocitomas pilocíticos, los neurocitomas, tumores germinales primarios de la pineal, craneofaringiomas papilares, quistes coloides y los meningiomas. El origen de las lesiones tumorales tiene relación con la activación constitutiva de las mutaciones encontradas en los genes TSC1 y 2. El complejo hamartina-tuberina juega un papel esencial en el control del tamaño celular de la glia a través de la expresión del receptor para el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGFR-1). Tyburczy y colaboradores seleccionaron 50 genes (11 aumentados y 39 disminuidos) en pacientes con SEGAs con la intención de categorizar subgrupos funcionales para explicar la biología tumoral. Los genes que demostraron alteraciones que contribuyeron con la tumorigénesis fueron el ANXA1, GPNMB, LTF, RND3, S100A11 y SFRP4. De ellos, los tres primeros se expresaron de forma diferencial en los progenitores neuroepiteliales afectos por la pérdida de TSC214. Clásicamente, el manejo de los SEGAs estaba circunscrito a la cirugía y a la radioterapia. La edad promedio para la realización de las intervenciones quirúrgicas es de 10 años, con una mediana entre el diagnóstico y la resección de 2 a 72 meses. En el pasado, hasta el 68% de los pacientes eran operados de urgencia con signos de hipertensión endocraneana y una morbilidad a largo plazo que superaba el 80%15.

Recientemente, Krueger y colaboradores desarrollaron un experimento clínico fase II que incluyó 28 pacientes con TSC mayores de tres años que tuvieran SEGAs con crecimiento progresivo candidatos a recibir everolimus 3 mg/m2 (concentraciones séricas entre 5 y 15 ng/ml). La intervención con el inhibidor mTOR se asoció con una reducción significativa en el volumen del SEGA a los seis meses (p<0.001), con una regresión cercana al 30% en el 75% de la población, y del 50% en el 32% de los pacientes. Los sujetos tratados no tuvieron nuevas lesiones, ni tampoco deterioro en el grado de hidrocefalia, incremento en la presión intracraneal o necesidad de cirugía/radioterapia para el manejo de las neoplasias. En 16 pacientes se realizó un registro encefalográfico de 24 horas que permitió encontrar una disminución en la frecuencia de las crisis epilépticas en nueve casos con un incremento medio en la puntuación para el cuestionario de calidad de vida de niños con epilepsia de 63.4±12.4 a los tres meses y de 62.1±14.2 a los seis meses. Globalmente, pocos pacientes tuvieron sinusitis grado III, neumonitis, estomatitis, bronquitis viral y leucopenia16. Conclusiones El conocimiento del TSC ha avanzado drásticamente con la aplicación de las nuevas técnicas en biología molecular; el estudio y manejo integral de esta patología es viable en nuestro entorno, evento que permite el diagnóstico oportuno para reducir la posibilidad de presentar complicaciones relacionadas con la cronificación de las manifestaciones genéticas del síndrome. Actualmente contamos con intervenciones dirigidas contra las variaciones genómicas de esta entidad nosológica que reducen el riesgo de complicaciones como los SEGAs, neoplasias de pueden afectar dramáticamente la calidad de vida. n

REFERENCIAS 1. Test and teach. Explanation and diagnosis: subependymal giant cell astrocytoma. Pathology (1999) 31, p. 51 2. Takata K, Gasparetto EL, Leite Cda C, Lucato LT, Reed UC, Matushita H, et al. Subependymal giant cell astrocytoma in patients with tuberous sclerosis: magnetic resonance imaging findings in ten cases. Arq Neuropsiquiatr. 2007;65(2A):313—6. 3. Hahn JS, Bejar R, Gladson CL. Neonatal subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis: MRI, CT and ultrasound correlation. Neurology. 1991;41:124—8. 4. Napolioni V, Moavero R, Curatolo P. Recent advances in neurobiology of Tuberous Sclerosis Complex. Brain & Development 31 (2009) 104–113. 5. DiMario FJ Jr. Brain Abnormalities in Tuberous Sclerosis Complex. J Child Neurol. 2004;19:650–657. 6. Roach ES, Gomez MR, Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol. 1998;13(12):624-8. 7. Osborne JP, Fryer A, Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis. Ann N Y Acad Sci. 1999;615:125-127. 8. Sepp T, Yates JR, Green AJ. Loss of heterozygosity in tuberous sclerosis hamartomas. J Med Genet. 1996;33:962-964. 9. Au KS, Williams AT, Roach ES, Batchelor L, Sparagana SP, Delgado MR, et al. Genotype/phenotype correlation in 325 individuals referred for a diagnosis of tuberous sclerosis complex in the United States. Genet Med. 2007;9:88–100.

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• Angiofibromas faciales o placa en la región frontal • Fibroma ungueal o periungueal no traumático • Máculas hipopigmentadas (>3) • Parche Shagreen (nevus de tejido conectivo) • Hamartomas nodulares retinianos múltiples • Tuberosidades cortical ¥ • Nódulos subependimarios • Astrocitoma subependimario de células gigantes • Rabdomioma cardiaco (único o múltiple) • Linfangiomiomatosis § • Angiomiolipoma renal o linfangiomiomatosis pulmonar §

Criterios menores • Puntos múltiples en el esmalte dental • Pólipos hamartomatosos rectales Φ • Quistes óseos Ѧ • Líneas de migración de la sustancia blanca cerebral ¥ Ѧ ѱ • Fibromas gingivales • Hamartoma no renal Φ • Parche acrómico retiniano • Lesiones tipo “confetti” en la piel • Quistes renales múltiples Φ

Diagnóstico definitivo: 2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 2 criterios menores Diagnóstico probable: 1 criterio mayor y 1 criterio menor Diagnóstico posible: 1 criterio mayor o más de 2 criterios menores NOTAS ¥ Cuando la displasia cerebral cortical y la migración de la sustancia blanca cerebral ocurren concomitantemente, se debe tomar como 1 criterio y no como 2 criterios diagnósticos. § Cuando están presentes la linfangiomiomatosis pulmonar y los angiomiolipomas renales, deben existir otros criterios antes de dar un diagnóstico definitivo de TSC. Φ Se sugiere realizar confirmación histológica. Ѧ Confirmación imaginológica es suficiente. Ѱ Un miembro del panel recomendó que ≥3 líneas de migración constituyen 1 criterio mayor. Recuadro 1.

Indicadores radiológicos de nódulos no tumorales vs. SEGA Nódulo subependimario

SEGA

Lesión <10 mm no obstructiva

Lesión >10 mm o crecimiento >5 mm en cualquier evaluación imaginológica seriada. Evidencia de obstrucción o hidrocefalia

Localización aleatoria en cualquier ventrículo

Localización próxima al foramen de Monro

Intensidad de señal homogénea en T1 (hipo o isointensas)

Lesión hipo o isointensa en las secuencias T1/FLAIR o hiperintensa en T2. Captación heterogénea del contraste

Presencia de calcificaciones

Ausencia de calcificaciones

Recuadro 2.

10. Lizcano-Gil LA, Lucena C, Lucena E. Methods in preimplantation genetic diagnosis. Reprod Biomed. Online 2001;2(1):20-31. 11. Adriaensen ME, Schaefer-Prokop CM, Stijnen T, Duyndam DA, Zonnenberg BA, Prokop M. Prevalence of subependymal giant cell tumors in patients with tuberous sclerosis and a review of the literature. Eur J Neurol. 2009;16(6):691-695. 12. Maldonado M, Baybis M, Newman D, et al. Expression of ICAM-1, TNF-alpha, NF kappa B, and MAP kinase in tubers of the tuberous sclerosis complex. Neurobiol Dis 2003;14:279–90. 13. You H, Kim YI, Im SY, Suh-Kim H, Paek SH, Park SH, et al. Immunohistochemical study of central neurocytoma, subependymoma, and subependymal giant cell astrocytoma. J Neurooncol. 2005;74(1):1-8. 14. Tyburczy ME, Kotulska K, Pokarowski P, Mieczkowski J, Kucharska J, Grajkowska W, et al. Novel proteins regulated by mTOR in subependymal giant cell astrocytomas of patients with tuberous sclerosis complex and new therapeutic implications. Am J Pathol. 2010;176(4):1878-90. 15. Cuccia V, Zuccaro G, Sosa F, Monges J, Lubienieky F, Taratuto L. Subependymal giant cell astrocytoma in children with tuberous sclerosis. Child Nerv Syst 2003;19: 232-43. 16. Krueger DA, Care MM, Holland K, Agricola K, Tudor C, Mangeshkar P, et al. Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med. 2010;363:1801-11.

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LEUCEMIA RESUMEN

Avances en el tratamiento de la leucemia linfoide crónica La identificación de factores pronósticos y avances en el tratamiento de primera línea con quimioinmunoterapia ha permitido extender la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes seleccionados con Leucemia Linfocítica Crónica; sin embargo, aún hay retos respecto al tratamiento de pacientes de edad avanzada debido al alto riesgo de toxicidad.

L

a actualización de las guías de práctica clínica en oncología fue el interés principal de una presentación en el pasado 6º Congreso de Neoplasias Hematológicas de la NCCN, que se llevó a cabo en Nueva York, EE.UU. “Las opciones de quimioinmunoterapia como primera línea para los pacientes que sufren de Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) ofrecen una supervivencia prolongada, aunque aún hay ausencia de terapias efectivas que puedan ser toleradas por los pacientes de edad avanzada”, de acuerdo con la doctora Susan O’Brien, profesora del departamento de Leucemias del MD Anderson Cancer Center. Ella enfatizó la importancia que tiene la evaluación de las condiciones físicas del paciente, así como en explorar la utilidad clínica de la detección de anormalidades citogenéticas al momento de seleccionar la terapia. Varios agentes promisorios fueron discutidos durante una presentación de la Dra. O’Brien, durante el pasado 6º Congreso de Neoplasias Hematológicas de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Una de las anormalidades citogenéticas más comunes encontradas en pacientes con LLC es la deleción del brazo largo del cromosoma 11 (11q). Esta deleción se encuentra asociada con linfadenopatías extensas, progresión rápida de la

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enfermedad y una supervivencia mediana más corta. Sin embargo, los regímenes de quimioinmunoterapia basados en agentes alquilantes con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (también conocido como el régimen FCR), ha mostrado mejorar significativamente los desenlaces clínicos. La Dra. O’Brien presentó los resultados de un reciente experimento clínico que demostró por qué el régimen FCR se ha convertido en el estándar de tratamiento para los pacientes en buen estado funcional, con la deleción 11q presente. “El estudio demostró que la combinación FCR es superior en comparación con otros regímenes en términos de prologar la supervivencia libre de progresión (PFS), y la supervivencia global (OS) en pacientes con LLC”, dijo. “Más relevante resulta el hecho de demostrar que la elección del tratamiento inicial para la LLC puede alterar el curso clínico de la enfermedad”. Una segunda anormalidad citogenética en frecuencia en pacientes con LLC es la deleción del brazo corto del cromosoma 17 (17p). Esta deleción se encuentra asociada con bajas tasas de respuesta de todos los tratamientos. La Dra. O’Brien anotó que debido a que no hay un tratamiento estándar, las guías recomiendan la inclusión inmediata en experimentos clínicos en estos casos. “La anormalidad 17p es la madre de todos los factores pronósticos adversos en los pacientes con LLC”, afirmó la

doctora. Si bien ésa es la elección propuesta, las guías de la NCCN incluyen una lista de potenciales tratamientos de primera línea en caso de la deleción 17p. “Adicionalmente, los pacientes que alcanzan la respuesta parcial o completa con la primera línea deben considerarse inmediatamente para trasplante alogénico de células madre”. Por el contrario, el enfrentarse con pacientes de edad avanzada o con jóvenes con múltiples y significativas comorbilidades, es todo un reto. “No hay un tratamiento que pueda considerarse estándar para los pacientes de edad avanzada con LLC, ya que los más efectivos presentan altas tasas de toxicidad hematológica. El efecto de la edad y las comorbilidades sobre los efectos secundarios al tratamiento son muy significativos para ser obviados”, dijo O’Brien. El régimen FCR puede causar citopenias severas durante y después de la terapia y no es bien tolerado en los pacientes de edad avanzada. Además, estos pacientes con frecuencia no cumplen los requerimientos de aclaramiento renal para recibir la combinación FCR. “Debido a que la LLC es una enfermedad principalmente de pacientes de edad avanzada, las estrategias terapéuticas debe ser altamente individualizadas”, añadió la Dra. O’Brien. Para aquellos pacientes con un pronóstico adverso, se han descrito varios agentes prometedores en ensayos clínicos.

La NCCN bajo el microscopio La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) es una alianza sin ánimo de lucro entre 21 centros de liderazgo mundial en el cuidado de las enfermedades malignas, y está dedicado a mejorar la calidad y efectividad del cuidado que se les da a los pacientes con cáncer. A través del liderazgo y experticia de los profesionales clínicos en las instituciones que pertenecen a la NCCN, esta organización desarrolla recursos que presentan información valiosa a numerosos organismos que toman decisiones en los sistemas públicos de salud. Como un árbitro del cuidado de buena calidad del cáncer, la NCCN promueve la importancia del mejoramiento continuo de la calidad y reconoce la relevancia de la creación de guías de práctica clínica que sean apropiadas para ser usadas por pacientes, clínicos y otros profesionales involucrados en la toma de decisiones. El objetivo primario de la iniciativa de la NCCN es el mejoramiento de la calidad, efectividad y eficiencia de la práctica de la oncología de tal modo que los pacientes puedan vivir mejor. Para más información puede consultar www.nccn.org

“La ausencia de mielosupresión, una de las características más importantes en el tratamiento de los pacientes con LLC con la combinación FCR o casi cualquier otro régimen, es particularmente importante con estos nuevos agentes”, expresó O’Brien. Una de estas opciones, PCI-32765, es un pequeño inhibidor de la proteína Bruton Tirosina Quinasa (BTK) que ha mostrado ser altamente activo en la inhibición de la migración y adhesión de las células de la LLC. Adicionalmente a su efectividad, también parece ser extremadamente bien tolerado en todos los pacientes. Otro segundo agente en investigación es el CAL-101, una molécula con buena biodisponibilidad oral, que inhibe la fosfoinositol-3-quinasa (PI3K). Un estudio clínico fase I que evaluó la combinación CAL-101 con bendamustine y/o rituximab resultó en una disminución del volumen tumoral evaluable en todos los pacientes con LLC, incluso en aquéllos con la del17p. La combinación fue bien tolerada y se observó marcada reducción de las linfadenopatías periféricas. “La investigación requiere enfocarse en las opciones de tratamiento para los pacientes que no se consideran candidatos para el régimen FCR y otras opciones de quimioinmunoterapia estándar”, dijo O’Brien. “Con los avances continuos, el objetivo terapéutico dejará de ser la paliación de los síntomas, y se convertirá en el logro de remisiones a largo plazo, que permitan mejorar la OS mientras que al mismo tiempo preserven una buena calidad de vida”. n

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El mundo de opciones ha cambiado para los pacientes con Mieloma MĂşltiple.


MIELOMA TRATAMIENTO

Denosumab no tendría un papel especial en pacientes con mieloma múltiple

Un estudio señala que el anticuerpo monoclonal humanizado, muy prometedor en estudios previos, parecería no ser el indicado para pacientes con esta patología.

A

pesar de la eficacia que ha mostrado el agente denosumab dirigido contra el RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor κB Ligand) al ser comparable con el ácido zoledrónico en la prevención de eventos esqueléticos relacionados en múltiples tumores sólidos, pareciera que no debería usarse en pacientes con Mieloma Múltiple (MM), de acuerdo con una reciente investigación presentada por el doctor James E. Berenson, del Institute for Myeloma and Bone Cancer Research de la ciudad de Los Ángeles (Estados Unidos). El Dr. Berenson ha hecho este cuidadoso anuncio durante una presentación acerca de cómo manejar la enfermedad ósea en los pacientes con mieloma múltiple, en el pasado Congreso “Lymphoma & Myeloma 2011: An International Congress on Hematologic Malignancies”

realizado entre el 20 y el 22 de octubre pasados en Nueva York. El denosumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al RANKL y previene que a este receptor se una la molécula RANK, resultando en la inhibición de la formación y activación de osteoclastos. Este agente se administra a través de inyecciones subcutáneas. En un estudio fase III, el denosumab, aplicado de manera mensual, fue encontrado como no inferior respecto al ácido zoledrónico (AZ) en relación a la prolongación del tiempo hasta el primer evento esquelético durante el estudio. Sin embargo, de 190 pacientes con MM que recibieron denosumab, se presentaron casi el doble de muertes versus el tratamiento con AZ. Lo anterior puede deberse a efectos adversos desconocidos de denosumab, o a los efectos antimieloma del AZ. “A pesar de estos hallazgos, no

20.520 16 i Medicus

podemos recomendar el denosumab para pacientes con MM y enfermedad ósea secundaria, como consecuencia de la menor supervivencia global registrada”, dijo Berenson. Por otro lado, el Dr. Berenson discutió algunas alternativas adicionales, tales como las posibilidades quirúrgicas o médicas para el manejo de la enfermedad ósea en pacientes con MM, incluyendo una nueva técnica quirúrgica para tratar las fracturas vertebrales compresivas. La cifoplastia por balón (CB), que representa un procedimiento mínimamente invasivo, consiste en insertar un balón en el cuerpo vertebral, inflarlo para crear un espacio vacío, y posteriormente llenarlo con un material de osteosíntesis. Este procedimiento disminuye el dolor secundario a las compresiones vertebrales en pacientes con fracturas patológicas por cáncer.

El Dr. Berenson hizo referencia al estudio CAFÉ, en el que los pacientes tratados con CB experimentaron un mejoramiento de ocho puntos en la escala de discapacidad RolandMorris cuando se compararon con el momento previo al procedimiento. También los pacientes registraron una reducción estadísticamente significativa en los puntajes relacionados con dolor lumbar. Por otro lado, los pacientes que no recibieron ningún tratamiento quirúrgico no tuvieron un cambio significativo en los puntajes de discapacidad, y además los puntajes de dolor lumbar no registraron mejoría. En la actualidad hay una amplia gama de bisfosfonatos disponibles en el mercado, los cuales fueron introducidos en la década de los 90. Estos presentan una potencia variable, desde los menos potentes como el clodronato, hasta los más potentes como el AZ. En experimentos clínicos como el MRC mieloma IX, el uso mensual intravenoso de AZ redujo significativamente el número de eventos esqueléticos cuando fue comparado frente al clodronato oral (p=0.0004) en pacientes con MM recientemente diagnosticado. Lo anterior es un hallazgo positivo, incluso cuando se tienen en cuenta la cantidad de lesiones óseas antes del tratamiento. Adicionalmente, el AZ ha reportado mejoría en la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión a comparación del clodronato, sin aumentar los eventos renales relacionados. Por otro lado, el uso del AZ si ha reportado un aumento en la incidencia de Osteonecrosis de la Mandíbula. El Dr. Berenson indicó que un grupo de nuevas complicaciones están apareciendo con el uso de los bisfosfonatos a largo plazo. Uno de ellos es la proteinuria, la cual mejora cuando se suspenden las dosis de AZ. De manera paradójica, también se han registrado fracturas transversas por estrés del fémur y del metatarso. Finalmente, el Dr. Berenson discutió brevemente los efectos antiresortivos óseos de los nuevos fármacos antimieloma como lo son el bortezomib, la talidomida y la lenalidomida, y más agentes terapéuticos con nuevos blancos moleculares vienen en camino. n

REFERENCIA • Berenson J, Pflugmacher R, Jarzem P, Zonder J, Schechtman K, Tillman JB, et al. Balloon kyphoplasty versus non-surgical fracture management for treatment of painful vertebral body compression fractures in patients with cancer: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011;12(3):225-35.

nuevos casos de mieloma múltiple, aproximadamente, serán diagnosticados en Estados Unidos durante 2011. De éstos, 11.400 serán hombres y 9.120 mujeres. Cerca de 10.610 personas morirán a causa de esta enfermedad este año en ese país.

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linfoma / CUIDADO DEL PACIENTE INVESTIGACIÓN

El tabaquismo estaría asociado a un mayor riesgo de padecer de linfoma A mayor intensidad y duración del hábito de fumar, mayor sería el riesgo de desarrollar linfoma de Hodgkin.

E

l hábito de fumar está asociado a un riesgo incrementado de desarrollar Linfoma de Hodgkin (LH), con una magnitud significativamente mayor en los pacientes masculinos y los de edad avanzada. La relación entre este vicio y la enfermedad se incrementaría con la intensidad y duración del hábito de fumar, de acuerdo con un estudio meta-analítico

publicado el pasado 12 de septiembre en la importante revista Journal of Clinical Oncology. A esta conclusión llegaron los investigadores del Warren Alpert Medical School de la Universidad de Brown y del Miriam Hospital en Providence (Estados Unidos). Los investigadores, liderados por el doctor Jorge J. Castillo, realizaron una evaluación de la literatura médica

disponible hasta diciembre de 2010, evaluando la posible asociación entre el tabaquismo y el LH. Luego, desarrollaron un estudio meta-analítico a partir de 17 estudios observacionales. Los resultados fueron calculados y reportados en términos de los Odds Ratios (ORs), y la heterogeneidad se determinó mediante el test I2. Los sesgos de publicación y de la calidad de los estudios fueron evaluados mediante un análisis “trim and fill” y la escala Newcastle-Ottawa, respectivamente. Los investigadores encontraron que los fumadores activos tienen casi 39% más de riesgo (OR=1.35 con IC95% de 1.17-1.56; p<0.001) de desarrollar LH. Sin embargo, el riesgo no estuvo incrementado para aquellos pacientes que eran fumadores antiguos y no activos. En el análisis por subgrupos, el riesgo fue más alto para los hombres, y para los pacientes de edad avanzada (OR de 1.78 IC95% de 1.46-2.17 y OR de 1.77 IC95% de 1.23-2.54, respectivamente). Los individuos que fumaban más de veinte cigarrillos por día, los que fumaron por más de veinte años y quienes fumaban más de quince paquetes/año tenían un riesgo también mayor

(OR= 1.51 IC95% de 1.16-1.98, OR=1.84 IC95% de 1.47-2.32 y OR=1.97 IC95% de 1.53-2.54), respectivamente. El OR relativo para el LH en el análisis de meta-regresión fue de 1.007 (IC95% de 1.0011.013) por cigarrillo fumado al día, y de 1.013 (IC95% de 1.006-1.019) por año de tabaquismo. “El cigarrillo parece incrementar las probabilidades de desarrollar LH en los fumadores activos. El riesgo de LH, mayor en los hombres y en los pacientes de edad avanzada, se incrementa con la mayor intensidad y duración del tabaquismo”, aseguraron los autores del estudio, quienes concluyen que las implicaciones sanitarias del tabaquismo son enormes, y tienen un impacto en prácticamente todos los sistemas del organismo. “Por lo tanto, el cese del tabaquismo tendrá un impacto positivo en las políticas de salud pública, y debería recomendarse de manera global”. n

REFERENCIA • Castillo JJ, Dalia S, Shum H. Meta-analysis of the As-

sociation Between Cigarette Smoking and Incidence of Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol; 29 (29): 3900-6.

ESTUDIO

El futuro será con ensayos clínicos más pequeños y rápidos Con el advenimiento de la medicina personalizada, las ganancias en supervivencia a largo plazo pueden mejorarse al realizar ensayos clínicos más cortos, pequeños, con menor rigidez en los criterios para su realización.

L

a introducción de tratamientos dirigidos requiere que se cambie el paradigma de realización de ensayos clínicos tradicionales a gran escala, dado que no siempre es la mejor forma de evaluación para obtener la aprobación de tratamientos a las personas que realmente los necesitan. El incremento en el conocimiento de la biología tumoral ha llevado a la identificación de pequeños subgrupos en cada patología, con anormalidades particulares, que pueden ser blanco terapéutico para diferentes medicamentos, pero la capacidad de evaluar estos agentes se ve bloqueada por la necesidad de invertir muchos recursos en el desarrollo de un único ensayo clínico durante varios años de seguimiento. Junto a un equipo de epidemiólogos de la Clínica Mayo, la investigadora principal del estudio, doctora Marie-Cécile Le Deley, del Instituto Gustave-Roussy en Francia, llevó a cabo la simulación de una serie de estudios de superioridad de dos medicamentos (cuando

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el tratamiento experimental se compara con la terapia existente) que dura quince años y utiliza diferentes parámetros en el diseño. Esto incluye el número de estudios realizados en este periodo y los criterios utilizados para adoptar un tratamiento experimental como el nuevo estándar. Los investigadores utilizaron estos estudios para estimar la mejoría en la supervivencia durante los años de investigación. “Encontramos que hubo ganancias importantes en la supervivencia atribuibles a una estrategia dirigida a conducir más estudios con tamaños de muestra más pequeños y criterios de evidencia menos rígidos, comparados con aquéllos que se requieren en los diseños de ensayos clínicos tradicionales” comentó la doctora Le Deley. “En enfermedades poco frecuentes, la habilidad para identificar agentes útiles se ve opacada por la necesidad de llevar a cabo estudios grandes, que tardan mucho tiempo en completarse. El enfoque conservador respecto de la seguridad es razonable; entre más alta es la fortaleza de la evidencia, más bajo el riesgo de tomar decisiones equivocadas. Pero en enfermedades raras, que incluyen muchos subgrupos pequeños de tumores, este enfoque es contraproducente, se requiere de un enfoque más flexible que permita resolver esta situación”, puntualizó la investigadora. Con base en estos planteamientos, se espera que las agencias regulatorias examinen sus procedimientos para tener tratamientos efectivos en grupos seleccionados, tan rápido como sea posible. n

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CÁNCER COLORECTAL EVENTO

Otra mirada a la práctica en Colombia El Doctor Mauricio Lema comparte con los lectores de MEDICUS un análisis sobre las sesiones interactivas de colon y recto que se presentaron durante el pasado 5º Post ASCO / ASH.

E

l 5º Post ASCO / ASH realizado en Santa Marta y organizado por la Asociación Colombiana de Hematología y Oncología, fue totalmente distinto a todos los anteriores. Yo lo consideraría un experimento. Para empezar, su lema fue “una mirada a la práctica en Colombia”, que ya de por sí es significativa, pues indica una confianza –hasta ahora desconocida– en nuestra capacidad de producción científica nacional. Para ello, se dispuso una exposición permanente de posters y se incluyeron presentaciones orales de trabajos en las sesiones de conferencias. La interacción con el público fue el otro elemento novedoso. En cada bloque de conferencias se incluyeron preguntas al público, que podían ser respondidas por dispositivos interactivos de votación, haciendo más relevantes las consideraciones de los expertos sobre las mismas. Finalmente, cada bloque tuvo un conferencista invitado que habló de algún tema específico. Cada bloque iniciaba con la conferencia magistral del invitado internacional, seguida por la presentación oral de los trabajos seleccionados, y terminaba con una sesión interactiva con la participación de expertos nacionales e internacionales. El cáncer de colon y recto tuvo la representatividad que requiere por su importancia actual en incidencia y mortalidad. Si bien hubo una conferencia magistral sobre cáncer de colon metastásico, y hubo presentaciones orales interesantes, voy a dedicar este escrito a las sesiones interactivas que tuve la oportunidad de moderar, porque creo que nos ofrecen también una oportunidad para tener una idea del perfil de práctica en cáncer colo-rectal en Colombia.

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Sesiones interactivas de cáncer de colon y recto Tuve la oportunidad de moderar las dos sesiones interactivas en donde la experta internacional fue la doctora Cathy Eng, Jefe de la División de Oncología Gastrointestinal del MD Anderson. Los expertos nacionales fueron el doctor Javier Godoy, del Hospital Militar de Bogotá, y el doctor Carlos Alberto Ortiz, de la Clínica del Country, también en Bogotá. Caso 1 – Cáncer de recto metastásico Se presentó un caso de un varón de 65 años esencialmente asintomático con un cáncer de recto con metástasis irresecables exclusivas al hígado. Se pregunta si la secuencia de tratamiento (control loco-regional en el recto o terapia sistémica) importa en este paciente. El 80% de la audiencia considera que la secuencia sí importa. El 100% considera que es importante establecer la mutación del KRAS. El 60% considera importante realizar además una resonancia del recto (o un ultrasonido endoscópico); completar un TAC de tórax y abdomen (si no los tiene); realizar una colonoscopia, PET-CT y evaluación por cirugía de hígado. El 20% consideran superfluo el uso del PET-CT, y el 10% considera innecesarias la colonoscopia o la valoración por cirugía hepática. El 36% del público conceptúa que se debe practicar radioterapia (con fluoropirimidinas) para controlar el primario rectal como la maniobra terapéutica inicial. Los demás consideraron más importante el inicio de la quimioterapia sistémica. Los esquemas iniciales preferidos fueron Bevacizumab – FOLFOX (70%), con FOLFOX y Cetuximab – FOLFOX (15%, cada uno). Hubo considerable variación en cuanto al momento apropiado para el control local rectal. El 37% del auditorio consideró que se debería realizar sólo si se vuelve sintomático, o si la enfermedad se vuelve potencialmente curable, un 27% considera que se debe hacer inmediatamente (aquí hay una contradicción con una respuesta anterior que indicó que 36% iniciarían con control local), 18% sólo la realizarían si se vuelve sintomática, y una minoría eligió otras opciones. Al preguntarse sobre la probabilidad de conversión a potencialmente resecables en pacientes con metástasis exclusivas al hígado, el 42% consideraron que estaban del orden del 20-30%, 25% estaban de 10-20% y 17% consideraron que eran mayores del 30%. La Dra. Eng y el Dr. Godoy comentan el caso y discuten las respuestas. Aclaran que, efectivamente, la secuencia de tratamiento es importante y que se debe iniciar con terapia sistémica, ya que el peligro más grande para el paciente es su progresión tumoral por fuera del primario (considerando que el paciente no tiene síntomas obstructivos). La Dra. Eng considera innecesarias las evaluaciones con PET-CT, así como la valoración anatómica estricta del recto, pues el paciente no es candidato a cirugía con

intención curativa de sus metástasis, ni cirugía de control local del recto en este momento de su historia natural de la enfermedad. A diferencia del público, la Dra. Eng prefiere iniciar con Bevacizumab – FOLFIRI por varias consideraciones: primero, porque el FOLFIRI se puede dar por término indefinido, a diferencia del FOLFOX, que tiene neuropatía periférica como toxicidad que limita su administración por largos períodos de tiempo. La toxicidad gastrointestinal del FOLFIRI es manejable, considera ella. Segundo, la tasa de respuesta con FOLFIRI tanto con bevacizumab como con cetuximab parece ser mayor que con FOLFOX y tercero, prefiere el uso de Bevacizumab por su perfil de toxicidad, considera que el Cetuximab es menos tolerable – especialmente para aquellos pacientes que no van a obtener la conversión que van a requerir quimioterapia por períodos largos. El control del recto sólo es importante si se vuelve sintomático o en el contexto de enfermedad que se convierta a potencialmente resecable como una de las partes del manejo quirúrgico (junto con la resección hepática) esencial para la obtención de la curación. Finalmente, clarifica que la probabilidad de conversión está en el orden del 20%. El caso continúa así: después de tres meses de quimioterapia la enfermedad hepática se vuelve resecable. El 67% de los encuestados consideran que el objetivo de tratamiento cambia a curativo. Sobre la importancia perentoria de realizar aquí un PET-CT, la mitad de los asistentes conceptúan que es esencial, y la otra mitad piensan que no es imperativa su realización. Aproximadamente 60% de la audiencia recomienda proceder a la corrección quirúrgica simultánea del recto y de las metástasis hepáticas; 30% recomienda prefiere corregirlas en secuencia (primero recto, seguido por metastasectomía, o al revés); y el 10% considera que la resección no está indicada pese a que se obtuvo la conversión. Todos conceptuaron que la quimioterapia sistémica debe administrarse posterior a la cirugía. En cuanto al pronóstico 36%, 27% consideraron que la supervivencia a muy largo plazo oscilaba era de 30% y 20%, respectivamente para pacientes con resección R0. Los expertos comentan las respuestas estipulando que la opción de curación se obtuvo con la conversión. En cuanto a la realización del PET-CT, la Dra. Eng comenta que en su servicio hay cirujanos que lo exigen y otros que no. El Dr. Godoy conceptúa que es una parte esencial de la investigación preoperatoria de pacientes con metástasis potencialmente curables para evitar cirugías inútiles a pacientes con enfermedad metastásica extrahepática oculta. Los dos consideran que la cirugía simultánea de hígado y recto es la mejor opción en este momento, seguida por otros tres meses de tratamiento sistémico idéntico al administrado antes de la cirugía (incluyendo el bevacizumab o cetuximab, si fueron

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CÁNCER COLORECTAL / CÁNCER DE PRÓSTATA

utilizados en la fase de inducción). La probabilidad de supervivencia a largo plazo oscila entre 20-30% en pacientes con resección óptima. ¿Debería darse quimioterapia preoperatoria en el caso hipotético en el que tanto el tumor primario como el metastásico son resecables? El 38% de la audiencia consideró que sí. El restante, consideró que se debería proceder a cirugía inmediata. La Dra. Eng comenta que esta situación no es común, pues usualmente o el primario o la metástasis pueden beneficiarse de terapia sistémica que hagan más fácil la cirugía. Menciona los estudios que han evaluado los beneficios de quimioterapia perioperatoria en pacientes con enfermedad potencialmente resecable que demuestran un pequeño beneficio en supervivencia libre de progresión. Caso 2 En el segundo caso, se interrogó al auditorio, al Dr. Ortiz y a la Dra. Eng sobre un varón de 48 años con un adenocarcinoma moderadamente diferenciado a 8 ocho cm del reborde anal, sin síntomas obstructivos. En cuanto a las maniobras de estadificación, el 100% conceptuaron que se debería realizar una resonancia de recto (o ultrasonido endoscópico de estadificación), completar un TAC de tórax y abdomen (si no había sido realizado), completar una colonoscopia (si no había sido realizada), y evaluación por el equipo multidisciplinario (radioterapia y cirugía). El 63% consideraron que no había que realizar PET-CT, ni establecer la mutación del KRAS. La Dra. Eng conceptuó sobre la inutilidad del KRAS en enfermedad no metastásica. De igual forma, no considera necesaria la realización de PET-CT de estadificación. Puntualiza que se debe realizar una evaluación genética de este paciente por su edad. Continuando con el caso, la enfermedad se clasifica como un cT3 cN1b cM0 – estadío IIIB. Sobre el tratamiento inicial, el 86% eligen radioterapia

de 6 semanas con fluoruracilo concomitante. El paciente obtiene una respuesta completa con el tratamiento inicial. El 88% de la audiencia procede con cirugía así: el 35%, 29% y 18% la efectuarían a las 6, 4 y más de 6 semanas de terminada la radioterapia, respectivamente. En cuanto al número de ganglios mínimos para una evaluación patológica confiable, el 54% conceptuó que se requerían los mismos 12 ganglios que se consideran necesarios en cáncer de colon. Los expertos ratifican que la quimiorradioterapia (con esquema largo) es el estándar de manejo para este paciente. La Dra. Eng utiliza capecitabina en este grupo porque lo considera más conveniente para el paciente, el intervalo óptimo para la cirugía es 4-6 semanas. Resalta que hay estudios en curso para establecer si una espera más larga puede ofrecer beneficios. Efectivamente, 12 son los ganglios necesarios también en recto (también después de tratamiento neoadyuvante) para poder obtener una estadificación patológica confiable. Sobre la observación estricta sin cirugía, la Dra. Eng manifiesta su escepticismo en cuanto a la seguridad de esta maniobra – pese a las series reportadas en el Brasil. Definitivamente, no la recomienda. En este momento el caso se convierte en dos. En el primero, se obtuvo una respuesta patológica completa. El 92% de la audiencia considera que debe recibir quimioterapia adyuvante con una proporción 2:1 con FOLFOX sobre fluoropirimidinas. El 58% de los que practicarían quimioterapia adyuvante lo harían por 4 meses adicionales, el restante la administraría por 6 meses. El 73% consideran que la posibilidad de curación de este paciente está en el orden del 60%. La Dra. Eng también le administraría 4 meses de quimioterapia con FOLFOX, aunque reconoce que la respuesta “correcta” en exámenes probablemente sería distinta. Tanto la Dra. Eng como el Dr. Ortiz consideran que la probabilidad de curación no estaba incluida en las opciones de respuesta de la pregunta interactiva: 70%.

En el caso de que la respuesta patológica hubiera sido mínima (ypT2 ypN1 cM0 – Estadío ypIIIA), ¿se debería hacer investigación de la mutación del KRAS? El 57% de la audiencia la realizaría en ese momento. El 60% de la audiencia recomienda 6 meses de FOLFOX adyuvante. Significativo, un 14% administrarían quimioterapia postoperatoria con Bevacizumab o Cetuximab. El 31%, 25%, y 25% consideran que la probabilidad de curación es del 30%, 40% y 60%, respectivamente. La Dra. Eng comenta que el KRAS es irrelevante para el manejo adyuvante y que NO se recomienda. De igual forma, clarifica que la quimioterapia adyuvante con bevacizumab y con cetuximab no ha demostrado beneficios, y no se recomienda. Ella administraría 4 meses de FOLFOX, igual que si hubiera tenido una respuesta completa, pues el tratamiento se establece al momento de estadificación inicial, y no en forma reactiva. La probabilidad de curación la ubican, tanto la Dra. Eng como el Dr. Ortiz, en los alrededores de 50-55% en este escenario. Comentario final Considero que el análisis exhaustivo de estas dos sesiones interactivas sirve para ilustrar que hay una gran heterogeneidad en cuanto a la forma como se enfoca y trata los pacientes con cáncer colo-rectal que incluye la investigación inicial, los objetivos del tratamiento, la importancia relativa del control local cuando hay enfermedad metastásica, el momento idóneo para establecer el estado de biomarcadores como el KRAS, el uso del PET en enfermedad relativamente temprana y metastásica. Ello no es exclusivo de los colombianos y es, hasta cierto punto, entendible, considerando que nuestra educación no es uniforme. Parte de esa heterogeneidad es tolerable como una forma de autonomía profesional como la realización resonancia de recto o ultrasonido endoscópico de estadificación, 4 o 6 meses de tratamiento adyuvante, quimioterapia

preoperatoria en enfermedad metastásica resecable, etc. Me preocupan otras que no son aceptables como la importancia de hacer tratamiento sistémico primero en enfermedad metastásica y postergar el tratamiento local en pacientes asintomáticos, la futilidad de la obtención del KRAS en enfermedad no metastásica, el abuso del PET-CT y la contraindicación absoluta del uso de agentes biológicos como el bevacizumab o cetuximab en enfermedad no metastásica. La heterogeneidad incluye nuestra percepción de probabilidad de curación, probabilidad de respuesta, y otras variables cuantitativas que están claramente estipuladas en la literatura y que no son objeto de controversia científica. La mayoría los asistentes a esta reunión tenemos una amplia oportunidad de exposición –de primera mano– a la evidencia científica, pues asistimos al menos a alguno de los eventos internacionales importantes de oncología gastrointestinal (ASCO, ESMO, ECCO, ASCO GI, el simposio de Barcelona, etc). Esto sin mencionar los eventos locales, nacionales e internacionales auspiciados por la industria farmacéutica interesada en el tema. ¿Dónde está el problema entonces? La respuesta creo que está en el (poco) número de cabezas colombianas que se cuentan al INTERIOR de esas conferencias internacionales. Hay que recordar que poco se aprende de oncología al ir a Barcelona si no se entra al evento, y el país espera de nosotros un profesionalismo cada vez mayor, y poco le sirve si disfrutamos de la casa Milá. n

INVESTIGACIÓN

Medicamentos dirigidos al fortalecimiento del hueso alivian el dolor por metástasis En el pasado Congreso Multidisciplinario Europeo del Cáncer 2011, celebrado en Estocolmo, se presentaron interesantes postulados sobre la relación entre el cáncer de próstata y la metástasis hacia los huesos.

E

l recambio constante de hueso se mantiene balanceado por la interacción de osteoblastos, que forman el hueso y los osteoclastos, que lo destruyen y facilitan su renovación. Los bisfosfonatos como el ibandronato fortalecen la unión del calcio al hueso, previniendo la pérdida de masa ósea inhibiendo a los osteoclastos. Las metástasis óseas son comunes en varios tumores, y son un serio problema para muchos hombres con cáncer de próstata, y pueden causar intenso dolor, fracturas y compresión del cordón espinal. El profesor Peter Hoskin, oncólogo clínico del Mount Vernon Cancer Center, en Northwood (Reino Unido) y sus colegas, presentaron en el Congreso Multidisciplinario Europeo del Cáncer 2011, realizado en Estocolmo (Suecia), una investigación en la cual aleatorizaron 470 pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata y metástasis óseas dolorosas a recibir una única dosis de radioterapia o la administración intravenosa de ibandronato. Los pacientes

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reportaron el sitio de dolor óseo al ingreso del estudio, con seguimiento a las semanas 4, 8, 12, 26 y 52, luego de haber recibido el tratamiento, con una escala estandarizada de dolor en equivalentes de morfina. Los que no respondieron al tratamiento inicial a la cuarta semana, recibieron el tratamiento del brazo contrario, que no duró más de ocho semanas. Se encontró que el uso de ibandronato fue tan bueno como una dosis de radioterapia para controlar el dolor, con seguimiento a la semana 6 y 12. Hubo pocos efectos secundarios, como náusea y dolor abdominal si la radioterapia se administraba sobre el abdomen, y síntomas similares al resfriado común con la administración del ibandronato. La mediana de supervivencia para los grupos fue de 11.8 meses (radioterapia sola), 11.4 meses (ibandronato solo), 12.7 meses (radioterapia y luego ibandronato) y 16.8 meses (ibandronato y luego radioterapia), diferencias que aún se encuentran en análisis. Estas diferencias en la supervivencia son

muy importantes y cambiarán, posiblemente, el manejo de estos pacientes. Actualmente no se ha estandarizado el esquema óptimo de administración de tratamiento para estos pacientes. Actualmente esta investigación continúa, en búsqueda de marcadores moleculares de resorción ósea, los cuales permitirán identificar posiblemente qué pacientes responderán mejor al ibandronato, y qué otros tendrán mejores desenlaces con la radioterapia. Es importante reconocer que la radioterapia continúa jugando un papel clave en el tratamiento de estas lesiones. Para los pacientes con lesiones únicas, fractura patológica, fractura por agotamiento y complicaciones neurológicas de las metástasis óseas, continúa siendo el estándar de tratamiento. Esta investigación añade otra herramienta terapéutica en esta indicación, y se espera su aplicabilidad en otro tipo de metástasis por tumores sólidos, como el cáncer de mama, que también es muy frecuente. n

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CÁNCER RENAL TRATAMIENTO

Ensayo fase III muestra efectividad de Everolimus® en pacientes con tumores renales no cancerosos asociados con esclerosis tuberosa El estudio cumple la variable principal de tasa de respuesta del tumor renal, con un 42% de los pacientes que experimentaron una respuesta con Everolimus frente a un 0% con placebo.

Sobre el EXIST-2 El EXIST-2 es un estudio Fase III, prospectivo, multicéntrico, internacional, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos de everolimus frente a placebo para el tratamiento de pacientes con angiomiolipoma asociado con CET1. Los pacientes del ensayo (mediana de edad = 31, rango 18-61) fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir everolimus (n=79) o placebo (n=39), a una dosis diaria inicial de 10 mg. A fecha límite de los datos de 30 de junio de 2011, la duración media del tratamiento en el periodo doble ciego fue de 38.1 semanas (rango 2-105 semanas) en el grupo de everolimus y de 34.0 semanas (rango 9-112 semanas) en el grupo de placebo1. En el estudio, la definición de respuesta del angiomiolipoma incluyó una reducción de por lo menos el 59%, respecto al volumen basal, en la suma de los volúmenes de todas las lesiones diana y la ausencia de nuevas lesiones mayores o iguales a un centímetro de diámetro, con una respuesta confirmada con escáner radiográfico aproximadamente doce semanas después. El EXIST-2 incluyó 118 pacientes en los EE.UU, Alemania, Países Bajos, Japón, Inglaterra, Rusia, Italia, Canadá, Polonia, España y Francia. Este estudio forma parte de un programa de ensayo Fase III que investiga everolimus en las diversas manifestaciones de CET1.

U

n estudio Fase III de Everolimus® en pacientes con tumores renales no cancerosos o angiomiolipomas, asociados con el complejo esclerosis tuberosa (CET), cumple su variable principal de mejor tasa de respuesta global de angiomiolipoma, que incluye la reducción del tamaño del tumor renal y la ausencia de nuevos tumores. Los hallazgos del ensayo, conocido como EXIST-2, fueron presentados recientemente en la Conferencia Internacional de Investigación de CET en Belfast, Irlanda del Norte y en ASCO. El complejo esclerosis tuberosa es un trastorno genético que puede provocar que se formen tumores no cancerosos en los órganos vitales, incluyendo el cerebro (SEGAs) y el riñón (angiomiolipomas). Estos tumores renales ocurren hasta en un 80% de los pacientes, con edades comprendidas entre 15 y 30 años, y aumentan su frecuencia con la edad. Los angiomiolipomas son la causa principal de morbilidad y mortalidad en pacientes adultos con CET, ya que los tumores de mayor tamaño pueden causar hemorragias severas que precisen intervención quirúrgica o provocar insuficiencia renal. Los síntomas del tumor pueden incluir náuseas, vómitos, dolor y hemorragia.

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Los resultados del ensayo fase III EXIST-2 (Examen de everolimus en un estudio de TEC “EXamining everolimus In a Study of TSC”), hecho en 118 pacientes, controlado con placebo y aleatorizado, mostraron que el 42% de los pacientes (33 de 79) experimentaron una respuesta en el grupo del compuesto, frente al 0% de los pacientes (0 de 39) en el grupo de placebo (p < 0.0001) basado en la mejor tasa de respuesta global. Estos resultados se añaden a los datos positivos recientemente presentados de otro ensayo Fase III, en pacientes con CET, que demostró reducción del tamaño de los tumores cerebrales no cancerosos (SEGAs) con everolimus. “Por primera vez, un estudio extenso, controlado con placebo, se ha centrado específicamente en angiomiolipomas, en pacientes con CET, un área con una evidente necesidad médica no cubierta”, dijeron el doctor John Bissler, autor principal del estudio y Clark D. West, catedrático de Nefrología en el Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati (Estados Unidos). “Además de la reducción del tumor observada con everolimus en este ensayo, se observó una mejoría significativa en las lesiones cutáneas incluyendo angiofibromas faciales,

que pueden ser una de las principales preocupaciones en personas que padecen CET”. Everolimus inhibe mTOR, una proteína que actúa como un regulador importante de la división celular del tumor, del crecimiento de los vasos sanguíneos y del metabolismo. El complejo esclerosis tuberosa está causado por defectos en los genes TSC1 y/o TSC29. Cuando estos genes son anormales, la actividad de mTOR aumenta, lo que puede causar proliferación y crecimiento incontrolado de las células del tumor, crecimiento de los vasos sanguíneos y alteración de metabolismo celular. Con la inhibición de la actividad de mTOR en esta vía de señalización, la droga puede reducir la proliferación celular y el crecimiento de los vasos sanguíneos relacionado con angiomiolipoma asociado con CET2.

“Los resultados positivos observados en el ensayo, junto con la eficacia conocida de everolimus en pacientes con SEGA, apuntan al papel importante de la inhibición de mTOR con everolimus para tratar estas manifestaciones del CET”, dijo Hervé Hoppenot, Presidente de Novartis Oncología, laboratorio que produce el compuesto. “Los resultados apoyan nuestras mayores esfuerzos de investigación evaluando everolimus como una opción de tratamiento a través de las diversas condiciones asociadas con el CET”. El CET afecta aproximadamente de uno a dos millones de personas de todo el mundo y está asociado con diversos trastornos resultantes que incluyen lesiones cutáneas, crisis epilépticas, inflamación del cerebro (hidrocéfalo) y retrasos del desarrollo. n

REFERENCIAS 1. Kingswood et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study of everolimus in the treatment of angiomyolipoma in patients with either tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis. International TSC Research Conference. Septiembre 2011, Belfast, Irlanda del Norte. 2. Ewalt, et al. Long-term outcome of transcatheter embolization of renal angiomyolipomas due to Tuberous Sclerosis Complex. J Urol 2005:174:1764-1766. 3. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Tuberous Sclerosis Fact Sheet. Disponible en http://www. ninds.nih.gov/disorders/tuberous_sclerosis/detail_tuberous_sclerosis.htm. Consultado en septiembre de 2011. 4. Roach, et al. Diagnosis of Tuberous Sclerosis Complex. J Child Neuro 2004;19:643-649. 5. Franz, et al. Long-term safety and efficacy results of oral everolimus in patients with subependymal giant cell astrocytomas (SEGA) in tuberous sclerosis complex (TSC). International TSC Research Conference. Julio 2011, Washington, D.C. 6. Harabayashi, et al. Management of renal angiomyolipomas associated with Tuberous Sclerosis Complex. J Urol 2004;171(1):102-105. 7. Singer. Angiomyolipoma. Disponible en http://ww.medscape.com/viewarticle/415099. Consultado en septiembre de 2011. 8. Motzer, et al. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer 2010 Sep;116(18):4256-4265. 9. Krueger, et al. Everolimus for Subependymal Giant-Cell Astrocytomas in Tuberous Sclerosis. New Eng J Med 2010;363:1801-11. 10. US National Institutes of Health. Efficacy and Safety of RAD001 in Patients Aged 18 and Over With Angiomyolipoma Associated With Either Tuberous Sclerosis Complex (TSC) or Sporadic Lymphangioleiomyomatosis (LAM) (EXIST-2). Disponible en: htpp://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00790400?term=exist-2&rank=1. Consultado en septiembre de 2011.

EDICIÓN No. 11 • DICIEMBRE 2011


COONC110601

Sanofi-aventis Presente y futuro en el tratamiento del C谩ncer de Pr贸stata


CÁNCER DE PIEL / CÁNCER DE CÉRVIX MEDICAMENTOS

Nueva opción terapéutica en enfermedades huérfanas El carcinoma basocelular avanzado es el tipo más frecuente de cáncer de piel en Europa, Australia y Estados Unidos, con aproximadamente dos millones de casos al año en el mundo.

U

na de las investigaciones más destacadas del pasado ESMO 2011 fue la que mostró el inhibidor de la vía de señalización Hedgehog, vismodegib (RG3616/GDC-0449), una terapia desarrollada para el carcinoma basocelular (CBC) avanzado. Este medicamento demostró eficacia en el tratamiento y prevención del CBC en pacientes con síndrome de nevus basocelular, una enfermedad rara hereditaria. En 1996, el doctor Ervin Epstein y sus colegas del Children’s Hospital del Instituto para Investigación de Oakland (Estados Unidos) identificaron el sitio de una mutación que causa este síndrome en el gen PTCH (Protein patched homolog), el cual codifica para un inhibidor primario de la vía de señalización Hedgehog. Esta vía provee información para el desarrollo del embrión, y en los adultos en los que se encuentra alterada, se producen los CBC. El medicamento vismodegib se exploró en esta enfermedad en un ensayo clínico que

aleatorizó 41 pacientes con síndrome de nevus basocelular a recibir el medicamento o placebo. Un análisis interino detuvo el estudio tempranamente al encontrar el desarrollo de 0.07 nuevos CBC en el grupo de intervención vs. 1.74 CBC en el grupo placebo. El tamaño de los CBC existentes previamente en el grupo de intervención disminuyó de forma significativa, y no se vio alterado en el grupo placebo. Algunos pacientes en el grupo experimental alcanzaron respuesta completa en un lapso de seis a doce meses, observando respuesta a partir del mes o los dos meses de iniciar la intervención. El perfil de seguridad muestra pérdida del gusto, calambres musculares y pérdida de peso. De todos los pacientes incluidos en el estudio, un 20% descontinuó la participación en él debido a efectos secundarios. El análisis molecular mostró la reducción del mRNA de la vía Hedgehog en 200 veces, después de un mes de iniciar el medicamento, con reducción en el ki67, sin efecto en la apoptosis. Otro ensayo clínico fase II conocido como ERIVANCE BCC explora la intervención en 104 pacientes con CBC avanzado o metastásico irresecable, con resultados igualmente prometedores. Al respecto, el Dr. Epstein señala que es poco práctico para un paciente con un tumor resecable exponerse a los efectos adversos de estos inhibidores cuando tiene una lesión pequeña que puede ser removida quirúrgicamente. Asimismo, no excluye a la cirugía como una intervención adjunta al medicamento en caso de ser requerida.n

Tratamiento

Menos de tres dosis de vacuna serían efectivas contra el VPH Administrar tres dosis de la vacuna dirigida contra el virus del papiloma humano (VPH), puede ser tan efectivo como un esquema de menor dosificación para prevenir el cáncer de cérvix, según un estudio publicado en el Journal del National Cancer Institute de Estados Unidos.

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lrededor del mundo, el cáncer de cérvix es la tercera causa de cáncer, y los tipos 16 y 18 del VPH contribuyen en la gran mayoría del desarrollo de esta enfermedad. La vacuna, dirigida contra estos dos serotipos, actualmente se administra en tres dosis durante seis meses, lo que la hace costosa y difícil de completar. No hay estudios previos a éste que exploren la eficacia de dosis menores al esquema usualmente administrado en la protección de la infección del VPH. Con el fin de determinar la eficacia de menos dosis, el doctor Aimée R Kreimer, PhD, de la división de Epidemiología Oncológica y Genética del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, y su equipo de investigadores, condujeron un análisis de datos del estudio “Costa Rica Vaccine”, donde las mujeres recibieron las tres dosis de la vacuna o placebo. De las 7.466 mujeres reclutadas, el 20% recibió menos de tres dosis debido a factores involuntarios, como embarazo o remisión a colposcopia durante el manejo rutinario de pacientes. Los investigadores compararon la frecuencia de la infección persistente con VPH 16 ó 18 en los brazos de intervención y control del estudio

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durante cuatro años de seguimiento en mujeres que recibieron una o dos dosis de las vacunas, y en mujeres que recibieron tres dosis. Una vez los investigadores excluyeron a las mujeres que no tuvieron seguimiento o que fueron positivas

para VPH16 o VPH18 por ADN al momento del reclutamiento, 5.967 mujeres recibieron tres dosis de tratamiento, 802 recibieron dos dosis y 384 recibieron sólo una dosis. Los investigadores encontraron niveles similares de protección contra

el VPH18 y VPH16 por la vacuna entre las mujeres que recibieron una, dos o hasta tres dosis del medicamento. En cuanto al costo de la vacunación y los factores logísticos para su implementación, los investigadores dijeron que “los datos de eficacia clínica sugieren que un programa de vacunación contra el VPH que administra menos dosis a más mujeres puede potencialmente reducir la incidencia del cáncer cervical más que un programa que utilice tres dosis, el cual es el estándar actual, y que usa el mismo número de dosis pero en menos mujeres”. El equipo investigador aseguró estar sorprendido por la evidencia de protección con una dosis, dado que otras vacunas usualmente requieren al menos dos dosis. Sin embargo, debe haber precaución en cuanto que aún no se ha determinado si menos de tres dosis protegen de una forma consistente durante periodos mayores a los cuatro años del estudio actual. Por el momento, dado el costo de los ensayos clínicos, se sugiere que deben realizarse estudios de efectividad fase IV basados en encuestas poblacionales para responder a este interrogante. n

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HEMATOLOGÍA ENCUENTRO

Apuntes sobre el Workshop de Hematopatología

MEDICUS presenta un resumen de lo más destacado del más reciente Workshop anual de las Sociedades Americana y Europea de Hematopatología. Por: Dra. Rocío Orduz1 1 Hematopatóloga, Clínica Colsanitas

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l pasado Workshop de las Sociedades Americana y Europea de Hematopatologia (SH/EAHP por sus siglas en inglés) se llevó a cabo del 27 al 30 de Octubre en Los Angeles (Estados Unidos). Este evento contó con la participación de 450 médicos, entre Patólogos, Dermatólogos, Hematopatólogos y Dermatopatólogos de todo el mundo y se centró sobre las neoplasias linfoides cutáneas. Vale la pena recordar que estos encuentros se realizan una vez al año, alternado la sede entre Estados Unidos y Europa, y dedicándose siempre a un tema específico en el área de la Hematopatologia. Al evento asistimos 5 colombianos (4 radicados en Colombia) y contó con la participación de la Clinica Colsanitas S.A. con cuatro casos, uno de los cuales fue incluido en la sección de Micosis Fungoides. Además, se vieron casos de países como Reino Unido, Turquía, Canadá, Perú, Francia, China, Italia, Japón, India, Países Bajos, España y Suecia entre otros. La importancia de poder participar en un evento como estos es tener la oportunidad de ver casos de diferentes partes del mundo, en su mayoría difíciles, retadores e interesantes que nos permiten aprender sobre un solo tema en específico, escuchar las conferencias, análisis y discusiones de los expertos en el área y poder mostrar que en países como el nuestro y con los recursos propios podemos llegar a diagnósticos acertados a pesar de la complejidad que presenten algunos de ellos. También podemos obtener retroalimentación en aquellos casos con dificultades

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diagnósticas en los cuales el panel de expertos emite su valioso concepto. Este año en particular, se recalcó la importancia de tener en cuenta la parte clínica y de trabajar “de la mano” con los Dermatólogos cuando se hace un diagnóstico de Neoplasia Hematolinfoide en la piel. Además, la importancia de tener en cuenta el consumo de medicamentos, suplementos vitamínicos, té, enfermedades de base, infecciones, etc., ya que

hay muchas entidades reactivas que simulan linfomas aun ante la presencia de monoclonalidad T o B demostrada por PCR. También se hizo un avance para que la clasificación que usamos en este momento sea actualizada y en caso de proliferaciones linfoides en la piel asociadas a inmuno-supresión (usualmente mediadas por el virus del Epstein-Barr) estas pueden revertir con solo disminuir la inmuno supresión.

Experiencia en años previos En el 2007 habíamos tenido la oportunidad de participar en el Workshop de Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas/Síndromes Mielodisplásicos en Indianapolis con tres casos, uno de los cuales fue seleccionado para presentación oral.

Este año se recibieron 300 casos y todos fueron aceptados, pero 120 de ellos fueron seleccionados para ser incluidos dentro de las sesiones de discusión, las cuales abarcaban los siguientes temas: Micosis Fungoides, Linfomas B cutáneos, Linfomas T no-micosis fungoides e infiltrados reactivos que simulan linfomas. Se participa con casos que son enviados con historia clínica completa, hallazgos morfológicos e inmuno fenotípicos, estudios de citogenética y de biología molecular, estudios complementarios, así como tratamiento, respuesta y seguimiento. Este año, de manera específica, eran importantes las fotos y descripción de las lesiones en la piel. También se enviaron láminas histológicas coloreadas con Hematoxilina-Eosina y otras en blanco para que, en caso de considerarse necesario, el panel de expertos hiciera estudios adicionales. Con el advenimiento de la tecnología aplicada también en Patología, por primera vez en este tipo de eventos, se contó con la fortuna que las láminas coloreadas enviadas fueron escaneadas y los casos fueron colocados en un servidor al que todos los inscritos tenemos acceso. De esta manera, es posible ver los resúmenes y presentaciones en Power Point de todos los casos, así como ver la histología de las láminas escaneadas (120) como si fuera al microscopio. Sea esta la oportunidad para añadir que este esfuerzo es un trabajo conjunto con nuestros colegas Dermatólogos, Hematólogos, Oncólogos, Patólogos, Dermatopatólogos y Bacteriólogas en las áreas de citometría de flujo, citogenética, biología molecular, cito-histotecnólogas, auxiliares y todas las personas que hacen posible nuestro trabajo diario en el área de Hematopatologia y con los cuales estamos muy agradecidos. n

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HEMATOLOGÍA ANÁLISIS

Retos en coagulación: de lo tradicional a lo innovador Con la introducción de nuevas alternativas farmacológicas en anticoagulación se espera un adecuado perfil de seguridad en pacientes que requieren el manejo con varias medicaciones, facilidad en el control y administración en el uso crónico de este tipo de tratamientos. Por: DR. Claudia Patricia Casas Patarroyo1 1 Hematóloga Hospital San Ignacio - Hospital San José – Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Bogotá.

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l modelo de la cascada de coagulación, descrito inicialmente como una secuencia bioquímica de eventos sucesivos que llevan como punto final a la formación del trombo, por mucho tiempo permitió tener una aproximación y conocimiento de los principios generales de

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la coagulación. Sin embargo, el desarrollo del modelo celular amplió el entendimiento, no como una sucesión de eventos sino como una integración bioquímica y celular para generar la gran explosión de trombina que llevará a la formación del coágulo. Este concepto dio las bases para aclarar algunos aspectos de la

hemofilia y el desarrollo de nuevos medicamentos cuyo objetivo es la inhibición de una molécula específica durante todo este proceso. De lo Tradicional a lo Innovador Desde la introducción de la heparina no fraccionada, en la década de los treinta, el posterior

hallazgo y descubrimiento de los antagonistas de la vitamina K, 10 años después, el rápido avance en los últimos 20 años en el desarrollo de las heparinas de bajo peso molecular, y los inhibidores directos e indirectos de trombina, se desarrollaron diversos estudios clínicos, con una gran número de pacientes, que han permitido evaluar la evidencia de estos nuevos tratamientos, con el objetivo de tener un blanco terapéutico específico como es la inhibición directa del factor X activado (FXa) y la trombina. La compresión de estos agentes y su aporte individual en el proceso de la trombosis y hemostasia se han expandido notoriamente en los últimos diez años con el fin de aplicar estas estrategias a los diferentes escenarios clínicos. Ess el caso de la profilaxis para eventos trombóticos en pacientes llevados a procedimientos quirúrgicos ortopédicos, el uso en enfermedad tromboembólica y la prevención de eventos embólicos e isquémicos en pacientes con fibrilación auricular. Estos agentes ya se encuentran aprobados por las diferentes agencias internacionales reguladoras de medicamentos de acuerdo a los estudios disponibles para cada uno de ellos. Es así como hoy por hoy se cuenta con un amplio arsenal para el manejo y prevención de los eventos trombóticos o las estrategias de profilaxis para disminuir el riesgo del desarrollo de enfermedad tromboembólica. Debido al contexto que aplica para muchos de los pacientes que necesitan anticoagulación, caracterizado por la presencia de múltiples coomorbilidades asociadas y requiriendo manejo con polifarmacia, se deben tener especiales consideraciones con el fin de lograr ventajas sobre efectos adversos e interacciones medicamentosas. Sin embargo, no se debe desconocer la utilidad y la experiencia lograda con los anticoagulantes tradicionales, así como la disponibilidad en los casos de sobreanticoagulación que requieren de reversión farmacológica, punto fundamental en el manejo de la anticoagulación. Con la introducción de nuevas alternativas farmacológicas en anticoagulación se espera un adecuado perfil de seguridad en pacientes que requieren el manejo con varias medicaciones, facilidad en el control y administración en el uso crónico de este tipo de tratamientos. El estudio RELY, en el cual Colombia participó y cuyo desenlace primario fue evaluar la presencia de eventos isquémicos cerebrales o embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular que reciben warfarina vs dabigatrán a dosis de 110mg y 150 mg cada día (un inhibidor oral directo de la trombina), con evidencia de no inferioridad con respecto a la warfarina en esta variable de resultado y con sangrado intracraneano. (Conolly et al. 2009). Nuevos agentes vienen en camino cada día. Idraparinux, por ejemplo, es un inhibidor indirecto del FXa de aplicación subcutánea. Es un

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HEMATOLOGÍA

pentasacárido hipermetilado de larga acción, que permite su uso en dosis semanales, a diferencia del fondaparinux. Ya se han realizado varios ensayos clínicos aleatorizados que comparan este agente con la warfarina, encontrando eficacia clínica similar en el tratamiento de la trombosis venosa profunda, pero no fue equivalente en el tratamiento de tromboembolismo pulmonar en evaluaciones de no inferioridad (Buller 2006). La participación nacional se ha incrementado con la intervención en otros estudios multicéntricos internacionales fase III como el Cassiopea, en el cual el objetivo era la evaluación de idraparinux biotinilado vs warfarina en el tratamiento de prevención de eventos tromboembólicos recurrentes en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa (Identificador ClinicalTrials.gov NCT00345618) y la disponibilidad de la avidina (Antídoto específico del cual carecen muchos de los nuevos anticoagulantes orales) en infusión intravenosa para los casos de sangrado severo, sobredosificación o procedimientos invasivos durante el tratamiento con pentasacáridos. El Reto en Hemofilia La expectativa de vida de los hemofílicos se ha modificado, y es así como a principios del siglo pasado se consideraba como una enfermedad limitada a la población pediátrica. Con el advenimiento del soporte transfusional y el inicio

de los factores de coagulación se presentó una mejoría significativa en la expectativa de vida de los pacientes. En la década de los ochenta se documentaron complicaciones derivadas de la terapia intensiva con hemoderivados no tamizados para infecciones, como por ejemplo la devastadora aparición de pacientes infectados por VIH y las hepatitis virales B y C, que tuvieron una fuerte repercusión sobre este grupo poblacional. Hoy en día, la disponibilidad del tratamiento profiláctico con factores y el cese de soporte intensivo con hemoderivados, además de la tamización por ley para enfermedades infecciosas a todo donante de sangre han permitido disminuir notoriamente la incidencia de este tipo de complicaciones, y se logró modificar los resultados y la calidad de vida en pacientes con esta enfermedad. La expectativa de vida para los pacientes con hemofilia leve a moderada de acuerdo a los estudios poblacionales internacionales es similar a la población general y 5 años menor para los hemofílicos severos. Estos resultados también pueden estar modificados por otras variables como es la presencia de inhibidores o el estado serológico viral. Hoy en día se convierte un reto para el hematólogo el manejo de situaciones especiales como son la presencia de coomorbilidades propias de la edad en pacientes que no se esperaba que alcanzaran la edad adulta e incluso la tercera edad.

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Es controversial que la hemofilia tenga un papel protector para el desarrollo de eventos coronarios, enfermedad tromboembólica y la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular como son el sedentarismo que por las condiciones musculoesqueléticas para algunos pacientes conllevan a un grado severo de discapacidad física e inmovilidad, la dislipidemia y el sobrepeso. Se plantean algunos interrogantes como es el uso de anticoagulación, antiagregación y estrategias para el tratamiento de eventos coronarios agudos en este grupo de pacientes con tendencia para el sangrado, que aún requerirán estudios clínicos que permitan responder a estos interrogantes basados en evidencia. Es así como diferentes grupos en el país han unido esfuerzos para el manejo de este tipo de enfermedades con el desarrollo de actividades académicas de muy alta calidad como los llevados en Bogotá. Para citar un ejemplo, la Universidad de la Hemofilia es evento académico internacional de amplia trayectoria para los especialistas en formación de hematología en Latinoamérica, ya con varias ediciones anuales en países como Argentina, México y Brasil, con excelentes resultados y oportunidades en educación (más información: http://www. baxterfellowships.com/). En Bucaramanga, la UNAB y la Clínica Foscal realizaron un evento de hemofilia y otros trastornos de la coagulación

con la participación de expositores naciones e internacionales. La presentación de la experiencia nacional (de especial interés este tipo de enfermedades por ser de baja prevalencia) en simposios internacionales es de valiosa importancia, dada la escasa población disponible para estudios clínicos. Grupos nacionales han desarrollado y llevado ideas originales a eventos internacionales en países como Argentina, en el marco del Congreso de la Federación Mundial de Hemofilia, en la que se presentó la experiencia en cirugía de próstata en pacientes hemofílicos. También ha sido posible presentaciones orales en el Congreso Mundial del Capítulo Músculo Esquelético de la Federación Mundial de Hemofilia y en otros eventos como en el Congreso Internacional de Trombosis y Hemostasia en Milán y Boston y el desarrollo de estudios de enfermedad tromboembólica en pacientes con cáncer y con el proyecto de desarrollo de registro de trombosis de sitios inusuales. Colombia está representada en el Grupo CLOTTING, Comisión Latinoamericana sobre la terapéutica de personas con inhibidores en hemofilia, grupo académico que desarrolla guías en el ámbito regional del continente (más información: http://www.clotting.org/). Además, la comisión ofrece numerosos programas de educación médica en este tema, accesibles de línea. El grupo de larga trayectoria del Hospital San José y la Fundación Universitaria Ciencias de la Salud hace parte activa de esta asociación, y promueve un intercambio académico permanente con Instituciones como el Hospital de la Fe, en Valencia (España), en el que especialistas de hematología, tanto pediátrica como de adultos, han podido compartir sus experiencias en la práctica clínica. Es necesario destacar el impulso por parte de líderes académicos en esta área como la Clínica la Foscal, el Hospital de la Misericordia, Hospital Militar, Hospital San Ignacio, Imbanaco, Hospital San José, entre otros. Además, es destacable que la participación en estudios multinacionales y en el desarrollo de nuevos factores de coagulación, se encuentra en desarrollo. Los hematólogos tienen un gran compromiso con los pacientes con enfermedades hematológicas, la investigación nacional y la formación de nuevos conocimientos. Para ello, es necesario continuar activamente con el trabajo y fomentarse la investigación en otros campos de la coagulación de patologías subdiagnosticadas y de trastornos de baja prevalencia. n

> Dr. Claudia Patricia Casas Patarroyo

niño de cada 7.500 a 10.000 nacidos es hemofílico. En Colombia se calcula que 2.500 personas sufren esta enfermedad.

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SOCIALES EVENTO

Lanzamiento Hemato-oncólogos asociados En días pasados se realizó en Bogotá el lanzamiento de la empresa Hemato-oncólogos asociados. Al evento asistieron importantes profesionales del país.

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1. Invitados al evento. • 2. Dra. Carmen Rosales Oliveros, Vicepresidenta de la Asociación Colombiana de Hematología y Oncología; Dr. Eduardo Alirio Zuluaga, Gerente de Hemato-oncologos Asociados S.A., y Mónica Fonseca, presentadora del evento. • 3. Doctores Eduardo Alirio Zuluaga Cristancho, Javier Mauricio Segovia, Isabel Munevar López, Erick Andrés Cantor Rizo, Claudia Patricia Niño Cepeda, Erwing Castillo Peñuela, Andrés Forero Jiménez, Yovanny Edgardo Rodríguez, Jose Fernando Lobaton, Joaquín Hernando Guerra Villamizar, Julián Rivera Díaz, William Armando Mantilla, Pedro Omar Merchán Chaparro y Jorge Octavio López Roa.

CUBRIMIENTO

Quinto Congreso Post Asco - Post Ash MEDICUS estuvo presente en el Quinto Congreso Post Asco - Post Ash, organizado exitosamente por la Sociedad Colombiana de Hematología y Oncología. A las conferencias asistieron algunos de los especialistas más importantes del país, que compartieron junto a reconocidos invitados internacionales.

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1. Doctores Gustavo Márquez, Hernán Darío Salazar, Raimundo Manneh, Mauricio Lema junto al doctor Juan Correa, Director General de MEDICUS, durante el curso Post Asco - Post Ash, de la Sociedad Colombiana de Hematología y Oncología.• 2. Los doctores Raimundo Manneh, Javier Godoy, Hernán Esguerra y Erick Cantor durante el curso Post Asco - Post Ash, organizado por Sociedad Colombiana de Hematología y Oncología. • 3. Doctores Jorge Otero, Hernán Carranza y Carlos Ortiz. • 4. El grupo del laboratorio Astra Zeneca en el pasado Congreso Post Asco - Post Ash de la Sociedad Colombiana de Hematología y Oncología. Adelante: Oswaldo Sánchez, Ada Castillo, Kenia Díaz e Isabel Arias. Atrás: María Fernanda Parra, Gloria Quintero, Alexandra Bernal, Lina Villada y Carlos López.

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