Bioquímica Molecular
Para la variante rs889312 del gen MAP3K1, los resultados indicaron que el alelo de riesgo fue mayor en los casos (0,45) en comparación con los controles (0,36) en la muestra completa. Igualmente en la estratificación por historia familiar, la mayor asociación la presentó el homocigoto de riesgo CC (OR=2,40[IC95% 1,3 – 4,4]) en los casos de CM sin historia familiar diagnosticados a edad ≤ 50 años. Actualmente en la población panameña, no se han hecho estudios de los genes FGFR2 y MAP3K1, en relación a cáncer de mama.
Introducción El cáncer de mama (CM) constituye uno de los mayores problemas para la salud de la mujer actual. En Chile, presenta la primera tasa de mortalidad por cáncer en mujeres (15,8/100,000 mujeres) desplazando al cáncer de vesícula y vía biliares (15,3 /100.000 mujeres) que hace algunos años atrás ocupaba el primer lugar (1). Se ha estimado que 5-15% de todos los CM presentan agregación familiar (2, 3). En los años 90’ se identificaron dos genes de susceptibilidad para cáncer de mama: BRCA1 y BRCA2 (4, 5, 6). Los genes BRCA1/2 son de alta penetrancia e inicialmente fueron considerados los más importantes en la susceptibilidad genética al CM familiar. Sin embargo, la literatura ha informado que las mutaciones germinales en BRCA1/2 sólo explican aproximadamente el 20% del CM familiar y la frecuencia de mutaciones de estos genes es muy baja en la población general (7).
con aumentos moderados o bajos del riesgo y frecuencia poblacional es alta (> 0.05) (9). En los últimos años, los Estudios de Asociación del Genoma Completo (GWAS, de sus siglas en inglés Genome Wide Association Studies) han identificado alelos de baja penetrancia asociados al CM. En un GWAS, el grupo de Easton et al., (10) identificó 5 loci de susceptibilidad asociados con aumento del riesgo para CM en los genes FGFR2, TNRC9 /TOX3, MAP3K1 y LSP1. El Receptor del Factor de Crecimiento Fibroblástico 2 (FGFR2) es un receptor con actividad tirosina quinasa intrínseca (11). El FGFR2 aumenta su expresión en las líneas celulares de CM y se encuentra amplificado y sobreexpresado en tumores mamarios (12,13). El gen FGFR2 en humanos, se encuentra localizado en la región cromosómica 10q26 y tiene 21 exones (14). Las variantes rs2981582, rs2420946, rs1219648, rs2981579 y rs11200014 (localizados también en el intrón 2 del gen FGFR2) han sido objeto de estudio por diversos autores (10, 15, 16, 17, 18). El gen MAP3K1 se ubica en la región cromosómica 5q11.2 y codifica para la proteína MAP3K1 (proteína activadora de mitógenos quinasa 1). Esta quinasa inicia la vía de señalización de las proteínas quinasa activadoras de mitógenos (MAPK) que incluye Ras, Raf, Mek, y Erk, responsable de regular la transcripción de genes importantes en el cáncer. La relación del gen MAP3K1 se ha descrito en dos GWAS, específicamente la variante polimórfica rs889312 (10, 15).
Actualmente, la literatura plantea que el modelo poligénico es el que mejor explica el riesgo de CM en los casos con agregación familiar de la enfermedad (8).
Algunos autores han descrito la asociación entre el SNP rs889312 y el riesgo para CM (19, 20). En su mayoría, los estudios relacionados con las variantes del gen FGFR2 y MAP3K1, se han realizado en poblaciones de diversas etnias. Sin embargo, es desconocida la contribución de estas variantes al CM en mujeres suramericanas.
Este modelo plantea que la susceptibilidad genética al CM se explica por mutaciones en BRCA1/2 y por un número mucho mayor de mutaciones en genes de moderada y baja penetrancia.
Por otro lado, muchos estudios incluyen casos de CM de inicio temprano sin historia familiar para CM (21).
Los genes de moderada y baja penetrancia se asocian
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En población chilena, 18% de los casos de CM BRCA1/2 tienen historia familiar para CM o cáncer de ovario
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