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Oncologia para todas as especialidades

janeiro/fevereiro 2013 o !NOsN

Entrevista A bióloga Luisa Lina Villa e a ciência voltada para as necessidades do mundo real

Do bem Filantropia que vai além do simples assistencialismo

Capa Quais são os entraves da pesquisa clínica em câncer no Brasil

Oftalmologia Metástase intraocular, do diagnóstico à seleção terapêutica

mama | gist | fertilidade | acontece


sumário

entrevista

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capa

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O panorama da pesquisa clínica em câncer no país, com seus impasses e desafios

fertilidade

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Preservação da fertilidade em pacientes com câncer Paulo Cesar Serafini e Marcia Riboldi

oftalmologia

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Metástase intraocular, do diagnóstico à seleção terapêutica Evandro Lucena Jr. e Daniel Herchenhorn

gastrointestinal

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GIST: o exemplo de sucesso da terapia-alvo Veridiana Pires de Camargo

mama

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Tipos histológicos especiais de câncer de mama Felipe Correa Geyer e Marcus Vinicius de Nigro Corpa

do bem

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Muito além do assistencialismo, hoje a filantropia envolve pesquisa, educação da população e formação de profissionais da saúde

curtas

42

Notícias da indústria, iniciativas, parcerias: um giro pelo mundo da oncologia

acontece

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Fique por dentro do que foi destaque no mundo da oncologia

calendário

50

Programe-se: eventos e congressos para anotar na agenda

A bióloga Luisa Lina Villa fala da dimensão do HPV na saúde pública brasileira e de seu impacto em diferentes tipos de câncer


Estado, ciência e sociedade

A

s gigantes da indústria farmacêutica anunciam seus novos agentes terapêuticos, agora sob a versão das terapias-alvo. Algumas ajudam a reconstruir a história natural da doença; outras não passam ainda de promessas inalcançáveis na cura contra o câncer. Mas o que se vê na dimensão concreta do mundo real são os abismos no acesso, evidenciados pela judicialização da saúde e pelos altos custos que têm sobrecarregado os sistemas de todo o mundo, amparados por modelos de gestão que mais parecem comprometidos com o custoefetividade que com a própria vida. Questões centrais emergem desse cenário e convidam a pensar sobre o modo de fazer ciência, em especial a ciência médica voltada ao tratamento do câncer. É nessa perspectiva que a Onco& traz reportagem de capa sobre a pesquisa clínica no Brasil, com seus avanços e impasses, além de uma entrevista exclusiva com a bióloga Luisa Lina Villa, uma das estrelas do cenário da pesquisa básica e aplicada.

Os articulistas surpreendem pela importância e diversidade dos temas. Nesta edição, um artigo de revisão sobre a heterogeneidade dos subtipos moleculares de câncer de mama; a identificação de metástases oculares e abordagens terapêuticas; a delicada relação entre câncer e fertilidade, além do exemplo de sucesso do conceito de terapia-alvo no tratamento do GIST, o tumor estromal gastrointestinal. Para abrir o ano com ânimo redobrado, vamos conhecer as ações de filantropia promovidas por grandes centros de excelência em câncer, demonstrando que é possível ir muito além do assistencialismo. Boa leitura!

Valéria Hartt

* Jornalista especializada na cobertura de saúde, é editora da Onco& – Oncologia para todas as especialidades Contato: valeria@iasoeditora.com.br

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Conselho editorial Editor clínico: Sergio D. Simon

I – Cancerologia clínica Oncologia clínica: André Moraes (SP) Anelisa Coutinho (BA) Auro Del Giglio (SP) Carlos Sampaio (BA) Claudio Petrilli (SP) Clarissa Mathias (BA) Daniel Herchenhorn (RJ) Fernando Medina (SP) Gothardo Lima (CE) Igor Morbeck (DF) João Nunes (SP) José Bines (RJ) Karla Emerenciano (RN) Marcelo Aisen (SP) Marcelo Collaço Paulo (SC) Maria de Fátima Dias Gaui (RJ) Nise Yamaguchi (SP) Oren Smaletz (SP) Paulo Marcelo Gehm Hoff (SP) Roberto Gil (RJ) Sebastião Cabral Filho (MG) Sérgio Azevedo (RS) Sergio Lago (RS) Onco-hematologia: Carlos Chiattone (SP) Carmino de Souza (SP) Daniel Tabak (RJ) Jane Dobbin (RJ) Nelson Spector (RJ) Vânia Hungria (SP)

Transplante de medula: Jairo Sobrinho (SP) Luis Fernando Bouzas (RJ) Nelson Hamerschlak (SP) Yana Novis (SP)

II – Biologia molecular Ada Alves (RJ) André Vettore (SP) Carlos Gil (RJ) Helenice Gobbi (MG) José Cláudio Casali (RJ) Luísa Lina Villa (SP) Maria Isabel Achatz (SP)

III – Cancerologia cirúrgica Neurologia: Manoel Jacobsen Teixeira (SP) Marcos Stavale (SP) Cabeça e pescoço: Luis Paulo Kowalski (SP) Vergilius Araújo (SP) Tórax: Angelo Fernandez (SP) Riad Naim Younes (SP) Abdômen: Ademar Lopes (SP) José Jukemura (SP) Laercio Gomes Lourenço (SP) Marcos Moraes (RJ) Paulo Herman (SP)

Mama: Alfredo Barros (SP) Antonio Frasson (SP) Carlos Alberto Ruiz (SP) Maira Caleffi (RS) Urologia: Antônio Carlos L. Pompeu (SP) Miguel Srougi (SP) Ginecologia: Jorge Saad Souen (SP) Sérgio Mancini Nicolau (SP) Sophie Derchain (SP) Tecido osteoconjuntivo: Olavo Pires de Camargo (SP) Reynaldo J. Garcia Filho (SP)

IV – Radioterapia Ludmila Siqueira (MG) Paulo Novaes (SP) Robson Ferrigno (SP) Rodrigo Hanriot (SP) Wladimir Nadalin (SP)

V – Cuidados paliativos e dor Ana Claudia Arantes (SP) Claudia Naylor Lisboa (RJ) Fabíola Minson (SP) João Marcos Rizzo (RS) Ricardo Caponero (SP)

Ano 3 • número 15 janeiro/fevereiro 2013

Publisher Simone Simon simone@iasoeditora.com.br

Impressão: Gráfica Eskenazi Tiragem: 11 mil exemplares ISSN: 2179-0930 Jornalista responsável: Valéria Hartt (MTb 24.849)

Editorial Valéria Hartt valeria@iasoeditora.com.br Reportagem Sergio Azman sergio@iasoeditora.com.br Direção de arte/Prepress Ione Franco ione@iasoeditora.com.br Revisão Patrícia Villas Bôas Cueva Projeto gráfico Luciana Cury

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Onco&

Colaboraram nesta edição: Daniel Herchenhorn, Evandro Lucena Junior, Felipe Correa Geyer, Marcia Riboldi, Marcus Vinicius de Nigro Corpa, Milena Tutumi, Paulo Cesar Serafini, Veridiana Pires de Camargo ERRAMOS Na reportagem de capa veiculada na edição de nº 14 (A era da oncologia personalizada, nov/dez 2012), a declaração atribuída à Progenética na página 18 é na verdade opinião emitida por Marisa D’ Innocenzo, Gerente de Unidade de Negócios da Roche Molecular Diagnostics. Acrescentamos que a fonte de informação da Progenética é o oncologista Carlos Gil e não Mariano Zallis, como publicamos. Os textos já foram corrigidos na edição online. Deixamos a todos nossas desculpas. Equipe Onco&

A revista Onco& – Oncologia para todas as especialidades, uma publicação da Iaso Editora, especializada em comunicação médica, traz informações sobre oncologia a profissionais de todas as especialidades médicas. De circulação bimestral, tem distribuição nacional e gratuita por todo o território nacional. A reprodução do conteúdo da revista é permitida desde que citada a fonte. A opinião dos colaboradores não reflete necessariamente a posição da revista.

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entrevista

Do laboratório para a vida Uma das maiores referências da pesquisa básica e aplicada no Brasil mostra a importância de fazer ciência voltada para as necessidades do mundo real

Sergio Azman

Por Valéria Hartt

A

BIÓLOGA LUISA LINA VILLA ESTÁ À FRENTE DO INSTITUTO DO HPV COM A MISSÃO DE CONTRIBUIR COM A PESQUISA BÁSICA E CLÍNICA SOBRE

Luisa Lina Villa

* Diretora e pesquisadora da filial de São Paulo do Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer (2007 a 2009). É coordenadora do INCT-HPV e chefe do laboratório de Biologia Molecular do Centro de Investigação Translacional em Oncologia do Icesp. É membro titular da Academia Brasileira de Ciências e Comendadora da Ordem Nacional do Mérito Científico. Em 2010, recebeu o prêmio SCOPUS Brasil, da Elsevier, por sua contribuição científica. Contato: llvilla@incthpv.org.br

o papilomavírus humano. E não era sem tempo. O HPV é responsável por pelo menos 15% de todos os tipos de câncer por infecção viral no Brasil, o que já é suficiente para considerá-lo um grave problema de saúde pública. Em novembro, o novo centro de pesquisa ganhou sede própria e é consenso que não poderia cair em melhores mãos. A iniciativa serviu como uma luva na trajetória profissional da cientista que é nome de referência nacional e internacional quando está em pauta o papilomavírus humano (HPV). Luisa Lina Villa comandou a filial São Paulo do Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer, tem quase duas centenas de artigos publicados, é membro do grupo latino-americano de pesquisa em HPV da Organização Mundial de Saúde e em 2010 ainda recebeu da Elsevier o Prêmio SCOPUS, por sua produção científica. No mesmo ano, chegou com toda essa bagagem para assumir a direção do novo Instituto do HPV, em São Paulo. Quando agendamos a entrevista, a ideia era encontrá-la num clima asséptico de laboratório, cer-

cada daquela atmosfera que nosso imaginário constrói acerca do trabalho científico. Longe disso. Era um conjunto comercial apertado na Vila Buarque, abarrotado de caixas de papelão empilhadas por todo canto. Uma mesa, um biombo e, logo atrás, a voz forte e suave se anunciou. A cientista Luisa Lina Villa estava às vésperas da transição para a sede própria, e a logística mais parecia uma complexa força-tarefa para preparar a mudança e ainda finalizar os convites para a inauguração oficial. Deu tudo certo – a entrevista, a inauguração e, certamente, o futuro do novo Instituto, que não podia ser mais promissor.

Onco& – A senhora está à frente de um instituto voltado exclusivamente às pesquisas do HPV. O que é, afinal, essa iniciativa? Luisa Lina Villa – O Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia das Doenças do HPV, um supernome que abreviamos para Instituto do HPV, é uma iniciativa do Ministério de Ciência e Tecnologia que teve seu edital em 2008 e atraiu grupos de pesquisa e instituições de todo o país. Disso tudo, pouco mais de uma centena de institutos foi criada com o auxilio do CNPq e, em alguns casos, como o de São Onco& janeiro/fevereiro 2013

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“O câncer de colo do útero é a segunda causa de morte por câncer no país e agora passa a ser a primeira nas mulheres de 15 a 40 anos de idade”

Paulo, também com recursos da Fapesp. Essa iniciativa de investir em um instituto de pesquisa como esse é uma demonstração do reconhecimento de que as doenças causadas por HPV são prioridade em saúde pública, com um impacto importante tanto em mulheres como em homens, e causam vários tipos de câncer com muita frequência. Então, HPV é um assunto estratégico, um assunto prioritário e daí a importância de estudá-lo e de atuar em todo o espectro – profilaxia, terapêutica, educação e divulgação ao público sobre as doenças do HPV. Desde o edital de 2008, funcionamos primeiro no Instituto Ludwig, mais recentemente no Instituto de Ciências Biomédicas da USP, e agora estamos com endereço fixo, nas instalações da Santa Casa de São Paulo. Pesquisas que já vinham sendo conduzidas pelo Instituto Ludwig vieram para cá e hoje vários desses projetos estão incorporados às metas do Instituto do HPV.

aquelas que vão morrer do câncer. O que o Inca costumava divulgar e ainda divulga é um número espantoso de exames de papanicolaou realizados por ano. São muitos milhões de testes. Só que, quando você vai ver, esse sistema não consegue saber quem são essas mulheres. E a referência que vem dos serviços e dos próprios médicos é de que algumas mulheres fazem papanicolaou duas vezes ao ano. Temos então mulheres super-rastreadas e continuamos distantes de uma enorme população que ainda permanece à margem dessa cobertura. Definitivamente os testes não cobrem aquelas mulheres que mais precisam, que estão em lugares remotos e sem acesso a serviços de atenção à saúde. E é por tudo isso que as taxas de câncer continuam elevadas, assim como a mortalidade. O câncer de colo do útero é a segunda causa de morte por câncer no país e agora passa a ser a primeira nas mulheres de 15 a 40 anos de idade. São dados contundentes da Organização Mundial de Saúde.

Onco& – A infecção pelo papilomavírus continua causa importante do câncer no Brasil?

Onco& – Então o Brasil está muito reativo

Luisa Lina Villa – O impacto é enorme. Na base

quando se considera a dimensão do problema do câncer por infecção viral? Luisa Lina Villa – Estamos agora confiantes de que o ministro Padilha possa dedicar outro olhar a essa problemática, porque até então o posicionamento do governo foi catastrófico. As últimas diretrizes nacionais do Inca, sob o controle do Ministério da Saúde, foram revistas e publicadas em 2011 e dizem textualmente que não há espaço para novas tecnologias porque o HPV é muito frequente em mulheres jovens e não se consegue usar o teste para verificar risco. Com todo o respeito, é uma visão profundamente equivocada. Vários países do mundo estão aplicando testes de HPV muito mais sensíveis que o papanicolaou. Depois, o governo ainda levantou suspeitas contra as vacinas profiláticas do HPV e, portanto, não recomendou a sua adoção. Enfim, tivemos aqui diferentes entraves, mas essa nova equipe tem feito um esforço e uma das frentes de trabalho é justamente no SISCOLO, o sistema de informação sobre colo do útero. O sistema não é nominal e sabemos que estamos falhando na cobertura desse rastreamento. Mas ouvi

da pirâmide com os tipos de câncer causados por HPV, o de colo do útero é o de maior impacto na saúde porque é certamente o principal tumor causado pelo papilomavírus. Na sua totalidade, todos os cânceres de colo do útero são causados por HPV, que afeta no mundo 500 mil mulheres a cada ano. Temos meio milhão de novos casos por ano de câncer de colo do útero, dos quais 80% ocorrem em países em desenvolvimento. Só o Brasil tem em torno de 16 mil novos casos por ano, conforme o Instituto Nacional de Câncer (Inca). São estimativas, porque nossos registros de câncer não são de base populacional no país todo e, provavelmente, o número é ainda maior. Basta olhar o Globocan, da Organização Mundial de Saúde. Enfim, na América Latina, o Brasil é o país com a maior carga da doença e isso é uma questão crítica. Costumamos usar o argumento de que o Brasil faz rastreamento, faz prevenção do câncer de colo do útero. Isso é verdade? O programa atinge um grupo de mulheres, que são aquelas que sempre fazem o seu preventivo, e não atinge

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do próprio ministro que está em desenvolvimento um sistema nominal, o SISCAM, que deve ser integrado com o sistema de rastreamento de câncer de mama, e isso já está em teste. Se funcionar, é bárbaro, porque o desafio é refinar o sistema atual, para que se consigam uma intervenção e uma resposta mais efetiva. Hoje, claramente as mulheres das capitais estão fazendo mais papanicolaou em comparação às mulheres que vivem em localidades remotas. Precisamos mapear essa baixa cobertura de testes, por exemplo, entre as mulheres do sertão, em Rondônia e em tantos outros locais onde taxas de incidência e mortalidade continuam elevadas. O número oficial é de 5 mil mortes entre as 16 mil mulheres infectadas por HPV, mas provavelmente a mortalidade é bem superior ao que apontam essas estatísticas.

Onco& – É uma barreira cultural e é também por dificuldade de acesso?

Luisa Lina Villa – Ouvimos muitas histórias que por vezes carecem de uma comprovação científica, mas parece mesmo haver questões culturais, questões que vêm de um repertório cultural que é tão variado neste nosso país de dimensões continentais. Já fui a tribos indígenas, sei da realidade dessas mulheres. As que estão perto dos garimpos, coitadas dessas mulheres, porque vão acabar contaminadas pelos garimpeiros e muitas vão desenvolver o tumor. Mesmo sem registros adequados, sabemos que certamente fatores culturais de determinados grupos populacionais, mesmo em populações urbanas, representam desafios adicionais ao rastreamento, porque algumas mulheres realmente não fazem o teste, seja por vergonha, pelo medo da dor, por se sentirem invadidas e por tantas outras questões. Uma das iniciativas do Instituto do HPV é um estudo que está ocorrendo agora sobre a autocoleta. A mulher que por uma dada razão não quer se expor ao médico ou ao profissional da saúde pode coletar em casa e mandar o seu material para análise ou, então, coletar no próprio hospital ou unidade de saúde, em um toalete. Isso foi objeto de estudo, que comparou a autocoleta com a coleta feita pelos profissionais de saúde, e os primeiros resultados

foram apresentados agora no final de 2012. Para populações que têm algum tipo de restrição ao exame ou em regiões sem acesso a uma unidade básica de saúde, é uma alternativa importante. Vamos mandar um kit de coleta para o sertão paraibano, para Catolé do Rocha, por exemplo? Pronto, teremos dado um passo importante com iniciativas como essas. Existe um anseio de modificar a diretriz do Inca, que eu critiquei severamente, no sentido de contribuir com o Ministério da Saúde para pensar novas metodologias, e me parece que eles estão abertos a essa reflexão.

Onco& – O custo da incorporação de novas tecnologias, como a vacina quadrivalente, ajuda a explicar o veto do Ministério da Saúde à vacina do HPV? Luisa Lina Villa – No caso das novas tecnologias, o que atrapalha não é o custo, mas uma análise retrógrada. A vacina chegou com ensaios clínicos realizados inclusive no Brasil, publicados em periódicos de primeira linha – e nós estamos à frente de um deles, o Lancet Oncology de 2008, com um trabalho sem dúvida alguma muito importante. O custo inicial da vacina era elevado e o governo nem queria saber de negociar com valores naquele patamar. Mas o custo começou a cair e aí o Ministério partiu para uma outra argumentação. Começou a questionar a eficácia e deixou dúvida, por exemplo, sobre quanto tempo dura a proteção da vacina. Hoje, as evidências se acumularam, já temos estudos de custo-efetividade e o governo está satisfeito. Qual é o empecilho agora? O Ministério precisa garantir que a intervenção seja feita dentro dos princípios do Sistema Único de Saúde, para todos. Então, a transferência de tecnologia vai ter que acontecer também para essa vacina, e isso vem sendo dito há algum tempo. Não adianta apenas comprar da indústria. Eu entendo que a discussão está muito avançada com a indústria que desenvolveu a vacina quadrivalente, porque é o cenário que tenho tido oportunidade de acompanhar. Temos Bio-Manguinhos, da Fiocruz, e o Butantã como geradores de vacinas, ou por produção própria ou por transferência de tecnologia, e o Butantã parece que está

“Em uma estimativa conservadora, 15% de todos os tipos de câncer são causados por HPV, o que é evidentemente um grande problema de saúde pública”

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bastante adiantado em incorporar a tecnologia para a quadrivalente. Entendo que o ministro Padilha está animado com a evolução desse diálogo com a indústria e que não deveria tardar na decisão de consolidar essa transferência. O Programa Nacional de Imunização (PNI) é quem eu vejo um pouco tímido nesse processo, porque entendo que ele deveria caminhar de forma paralela a essa transferência tecnológica, com uma estratégia coordenada. Em novembro, participamos de uma reunião em Buenos Aires, promovida pela OPAS, a Organização Pan-Americana da Saúde, que reuniu representantes da América Latina para mostrar inclusive como medir o impacto da efetividade dessa imunização.

Onco& – Então o Ministério reconhece agora

“A vacina hoje, que pelo valor da OPAS é de 14 dólares a dose, não apenas é custo-efetiva como também promove redução nos custos da saúde pública”

que a vacina é custo-efetiva? Luisa Lina Villa – Todos os indicadores de custoefetividade reconhecem isso. Os estudos feitos em Harvard por Sue Goldie mostram que a vacina é custo-efetiva a 25 dólares a dose. Usando valores brasileiros, também temos evidências robustas. Quanto custa a vacina e quanto custa tratar o câncer de colo do útero e, mais ainda, quanto custa uma vida? A vacina hoje, que pelo valor da OPAS é de 14 dólares a dose, não apenas é custo-efetiva como promove redução nos custos da saúde pública. O Ministério encomendou um estudo a Hillegonda Maria Novaes, professora do Departamento de Medicina Preventiva da USP, que é uma expoente em estudos de efetividade de intervenções em saúde. Então, o Ministério está convencido da efetividade da vacina e sabe da importância de continuar ao mesmo tempo com ações de rastreamento. Na Austrália, todas as meninas estão sendo vacinadas e os resultados já começam a aparecer. Com a cobertura vacinal das próximas coortes, a Austrália terá certamente beneficiado grandes grupos populacionais.

Onco& – Mas se as evidências estão aí desde 2006, fica a impressão de que o SUS, na demora pela adoção da vacina como direito público, acaba promovendo sérias iniquidades, porque centros privados de imunização já oferecem faz tempo a vacina do HPV.

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Luisa Lina Villa – Isso está sendo dito e redito. Quando você hesita num governo em vacinar pelo menos algumas coortes, você está sem dúvida alguma ampliando as iniquidades. Há quem defenda a adoção da vacina onde existe maior risco, que é no centro do país e nas regiões Norte e Nordeste. Vamos vacinar então todas essas meninas? Outros dizem que o SUS não pode fazer essa seleção, que tem que assegurar a vacina para todos. Nenhum país do mundo fez isso de uma só vez, com exceção da Austrália, que vacinou toda a população feminina de 10 a 26 anos. Aqui, hesitamos, mas agora parece que estamos no caminho e espero que a perspectiva desse governo aponte para essa visão, que é puramente epidemiológica. Tenho uma trajetória de respeito e consideração pelos meus pares, mas eles entendem que eu tenho conflito – tenho e declaro – e são extremamente rigorosos nessa interpretação. A questão é que não se trata de beneficiar a indústria A ou B, mas de reconhecer a dimensão do problema. Em São Paulo, por exemplo, a taxa de incidência é de 12:100.000 casos por ano. Em Belém do Pará é de 50:100.000, um dado realmente preocupante e que merece atenção.

Onco& – Na comparação regional, o Norte brasileiro também apresenta taxas elevadas de câncer de pênis. O HPV entra nessa estatística? Luisa Lina Villa – Com certeza. Enquanto o câncer de colo do útero está na base de todos os tipos de câncer causados por HPV, o de pênis está na ponta da pirâmide e em média 30% dos tumores nesse sítio anatômico têm DNA de HPV. Temos ainda uma quantidade considerável de casos de câncer de orofaringe causados por HPV. Ocupam a segunda camada da pirâmide, com tumores que afetam os homens em proporção bem superior às mulheres, de 30% a 50% dos casos causados pelo papilomavírus, principalmente o HPV-16. Depois o câncer de canal anal, que é mais frequente em mulheres e relativamente comum em homens que praticam sexo com homens e, ainda, mais frequente em HIV positivos. E continuando na pirâmide aparece o câncer de vulva, em 40% dos


casos por HPV, e, numa incidência menor, o câncer de vagina, que é raro, mas que em 60% das vezes é causado pelo papilomavírus. Nos países desenvolvidos, começa a se fazer um rastreio com citologia anal, por exemplo. Na Califórnia, chega quase a ser um rastreio populacional, porque existe grande quantidade de homens que praticam sexo com homens e o exame lá é bastante difundido. E se as nossas taxas de câncer estão elevadas não é porque praticamos sexo de forma diferente, mas porque nossa atenção à saúde é pior, assim como o nosso rastreamento. Numa estimativa conservadora, 15% de todos os tipos de câncer são causados por HPV, o que é, evidentemente um grande problema de saúde pública.

Onco& – E em relação à pesquisa, as exigências e regulamentações que se colocam para os pesquisadores são em certa medida um entrave? Luisa Lina Villa – Atrapalha, mas a gente aprende. Penamos, sofremos um pouco, mas isso não interrompeu nada das nossas pesquisas. Que chato a tal plataforma? Que chato, mas precisamos fazer e agora sabemos como. E os comitês de ética? São muito necessários! Está ficando mais difícil ou

mais regulado, mas tudo isso é necessário. O que é verdadeiramente um entrave, na minha opinião, é o Conep, que demora muito. Agora, todas as pesquisas que envolvem humanos têm que passar pelo Conep, e uma aprovação pode levar seis, oito meses ou até mais. Um período superior a quatro meses para aprovar um protocolo atrapalha – e muito! Pela minha experiência, acho que são ineficientes. É tudo lento demais, não tem melhorado, e, quando a pesquisa envolve a disputa por outros centros, isso atrapalha e muitas vezes acabamos perdendo. O Brasil, na verdade, é que perde competitividade e perde capacidade de inovação. Acho que temos pessoas competentíssimas, pesquisadores de primeira linha, mas precisamos investir na formação de recursos humanos, que são os pesquisadores assistentes, os pesquisadores associados, aqueles que estão de fato na bancada fazendo pesquisas. Nós precisamos desses profissionais, precisamos estimulá-los, oferecer bolsas de pesquisa com valores condizentes. Precisamos ser competitivos e nos preparar para desenvolver pesquisas de ponta. Quando pudermos ter um apoio real para atrair esse pesquisador, aí definitivamente seremos mais competitivos em pesquisa.

“Quando a pesquisa envolve a disputa por outros centros, isso atrapalha e muitas vezes acabamos perdendo. O Brasil, na verdade, é que perde competitividade e perde capacidade de inovação”

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Pesquisa clínica em câncer: falta competitividade Lentidão dos processos regulatórios e excesso de burocracia ainda são barreiras para a pesquisa clínica no Brasil e dificultam a ponte entre inovação e acesso Por Milena Tutumi

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O PONTO DE VISTA DA CIÊNCIA MÉDI-

CA, A ONCOLOGIA É UMA DAS ÁREAS QUE MAIS SE DESTACAM EM PESQUISA

e inovação, incorporando novidades importantes desde a etapa do diagnóstico até abordagens terapêuticas e técnicas cirúrgicas. O desenvolvimento de novas drogas em larga escala necessita da difusão desse conhecimento e, para isso, a pesquisa clínica é a palavra-chave. Hoje o Brasil está inserido em diversos protocolos internacionais de estudos clínicos em câncer, seja por meio de grupos cooperativos, seja pelas iniciativas privadas e públicas, refletindo esforços de um trabalho que começou há cerca de 15 anos, quando estudos clínicos eram uma prática de certa forma ainda desconhecida por aqui. A evolução eminente gerou a profissionalização do setor, que acumula números em crescimento: de acordo com a Agência Nacional

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de Vigilância Sanitária (Anvisa), atualmente são mais de 650 Comitês de Ética em Pesquisa (CEPs) cadastrados. Além disso, o país segue reforçando sua participação, principalmente em estudos de fase II e III, 22% e 63%, respectivamente, e começa a despontar no cenário mundial com pesquisas próprias. No entanto, ainda há um caminho longo e sinuoso a ser percorrido para que o Brasil consiga alavancar a pesquisa clínica no mesmo ritmo dos Estados Unidos e de países europeus. A instituição da Plataforma Brasil em janeiro 2012 e a revisão da Resolução 196/96 conturbaram o cenário de pesquisa clínica em 2012. Os profissionais da área reclamam do tempo perdido com as aprovações regulatórias e entoam o coro de que o maior percalço é a morosidade dos processos, o que coloca o país em situação desfavorável e diminui a sua com-


petitividade, desmerecendo seu real potencial para a prática clínica. A Sociedade Brasileira dos Profissionais em Pesquisa Clínica (SBPPC) publicou recentemente resultados de uma pesquisa sobre a Plataforma Brasil em seu site, envolvendo mais de 700 participantes no período de junho a setembro de 2012. O objetivo da Plataforma é ser uma base unificada de registros de pesquisas envolvendo seres humanos para todo o sistema CEP/CONEP. Entretanto, ao contrário do esperado, a Plataforma não tem correspondido às expectativas e a pesquisa aponta o nível de insatisfação dos usuários. Para 62% dos participantes, a Plataforma Brasil não tem sido útil e não contribuiu para agilizar o processo em seu Centro de Pesquisa. Além disso, 71% não a consideram de fácil entendimento e manuseio. Entre os descontentes está a equipe de Cláudia Vasconcelos, coordenadora executiva do Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM), grupo cooperativo pioneiro em estudos de câncer no Brasil: “Teoricamente tudo deveria acontecer por via eletrônica, mas os problemas são muitos, em alguns momentos a Plataforma não é aderente à regulamentação, e ainda é difícil de trabalhar por questões tecnológicas”. Cláudia também enfatiza que os treinamentos dirigidos aos comitês de ética foram muito ruins e nem todos os CEPs foram contemplados com essas iniciativas de formação. Diretor do Centro de Pesquisa em Oncologia do Hospital São Lucas, no Rio Grande do Sul, o onco-

logista Carlos Barrios também chama a atenção para a burocracia e a falta de apoio institucional, mesmo ressaltando que o país possui uma legislação altamente qualificada e desenvolvida do ponto de vista de autorizações e análise ética: “Dados indicam que uma pesquisa clínica no Brasil leva entre oito e 12 meses para ser aprovada, enquanto a mesma pesquisa, com o mesmo protocolo, leva de dois a três meses nos EUA. Não porque sejamos mais éticos, mas porque somos mais burocratas, mais ineficientes e temos menos pessoas lidando com isso”. Com 15 anos de experiência em pesquisa clínica, mais de 1,4 mil pacientes randomizados em protocolos e uma equipe consolidada e experiente, Barrios acredita que o apoio institucional às pesquisas ainda não é suficiente, e por isso o Brasil acaba excluído de muitos estudos por questões de prazos. Informações apresentadas pelo oncologista apontam que os Estados Unidos são o país onde mais se faz pesquisa clínica em câncer no mundo e, mesmo assim, englobam apenas uma parcela de 3% dos pacientes em tratamento oncológico. No Brasil, certamente esse número é inferior, refletindo a baixa densidade de centros de investigação: “Nos EUA existem 88 centros de pesquisa clínica para cada milhão de habitantes. Na Europa esse número cai para 25, e na América Latina são dois centros para cada milhão”, informa. Esses números também refletem a falta de conhecimento da população sobre o assunto, outro gargalo para o crescimento da pesquisa clínica no Brasil. Uma das grandes bandeiras levantadas pela SBPPC é a difusão de conhecimento por meio de eventos e cursos Excelente 28 4% sobre o assunto, suporte proBoa 230 31% Ruim 282 40% fissional e esclarecimento à Péssima 186 25% população leiga em geral, além da participação ativa com a comunidade científica e órgãos reguladores. Para Greyce Lousana, presidente executiva da organização, a expertise adquirida com o trabalho em pesquisa clínica

“Uma pesquisa clínica no Brasil leva entre oito e 12 meses para ser aprovada, enquanto a mesma pesquisa, com o mesmo protocolo, leva de dois a três meses nos EUA”

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desde 1999 permite à Sociedade apontar que ainda há falta de entendimento por parte do sistema como um todo. Entretanto, especificamente na área oncológica, Greyce acredita que existem menos barreiras, especialmente no tocante à população, “pois o paciente enxerga a pesquisa clínica como um recurso essencial na busca pela cura”. O chefe do Serviço de Pesquisa Clínica do Instituto Nacional de Câncer (Inca), o oncologista Carlos Gil Moreira Ferreira, concorda e vai além, detalhando o impacto benéfico da pesquisa clínica na qualidade de vida do paciente: “Alguns estudos provam que os pacientes tratados no contexto de pesquisa clínica têm uma melhora na qualidade de vida e um ganho pessoal, especialmente em países emergentes, onde o acesso a tecnologias, inovações e tratamentos às vezes é limitado”. Ao longo dos anos, ao disponibilizar esse tipo de acesso no Inca, Gil percebeu que participar de um protocolo clínico é a única oportunidade de muitos pacientes utilizarem uma nova linha de tratamento.

Inovação e acesso Mas, se apenas uma minoria da população participa dos estudos clínicos, como viabilizar à grande maioria dos pacientes de instituições públicas, que não participa de estudos, o acesso às novas drogas? A presidente executiva da SBPPC enfatiza que a incorporação de novas tecnologias é uma grande barreira a ser derrubada: “Números mostram que hoje os medicamentos biológicos são utilizados por 2% a 3% de pessoas em tratamento no Sistema Único de Saúde (SUS), o que consome em torno de 40% dos recursos da instituição”. Esses números vêm ao encontro de uma das prioridades do Inca, que é conduzir estudos clínicos no Brasil que relacionem inovação e acesso. Uma das iniciativas nesse sentido foi a criação da Rede Nacional de Pesquisa Clínica em Câncer (RNPCC), em dezembro de 2011, com o intuito de

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alavancar a pesquisa clínica em oncologia no país, respondendo a perguntas estratégicas de interesse nacional. O primeiro trabalho conduzido pela Rede é um estudo de epidemiologia molecular para o câncer de pulmão, que pretende apresentar estratégias para agregar novas drogas: “Este é o grande objetivo da rede, prestar serviços gerando dados que não existem e que possam subsidiar o Ministério da Saúde na incorporação de um tratamento de alto custo e que seja realmente efetivo”, explica Gil. “Estudos como esse nada mais são que a ponte entre a inovação e o acesso”, define.

Pesquisa translacional: o futuro Os grandes avanços em oncologia, uma das áreas que mais apresentaram progresso nos últimos anos, foram conquistados com base na pesquisa translacional, ou seja, na pesquisa laboratorial traduzida para a prática clínica. “Esse mecanismo é o futuro”, acredita Carlos Gil. Para Greyce Lousana, a pesquisa translacional precisa estar atrelada à pesquisa clínica: “É impossível falar em pesquisa clínica sem olhar para trás, sem pensar em alguém que entenda muito de biologia molecular e de genética, mas nisso o Brasil ainda deixa muito a desejar”, lamenta. Atualmente não existe no país o volume de centros habilitados que façam o estudo pré-clínico, ao contrário do que acontece nos EUA, por exemplo, que contam com a magnitude de grupos em pesquisa translacional, como o The Translational Research Working Group (TRWG), ou o grupo europeu European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), que já atua há mais de 50 anos. A experiência do grupo cooperativo Latin American Cooperative Oncology Group (LACOG) com demais grupos de estudos estrangeiros também atesta que já não se faz mais pesquisa clínica sem se atrelar à pesquisa translacional, conforme explica Gustavo Werutsky, diretor


científico do LACOG: “Isso no Brasil pode ser novo, mas em outros países, principalmente em grupos cooperativos, não existe mais a possibilidade de se fazer pesquisa clínica sem a pesquisa translacional associada. Isso é uma nova tendência que não vai mais mudar”. Werutsky explica que o foco científico do LACOG é justamente o desenvolvimento de estudos associando as duas pesquisas: “Os estudos com biomarcadores permitem a seleção de pacientes a partir de sua expressão genética ou molecular para determinada terapia, e a estratificação dos pacientes já ocorre desde o início”, ilustra o diretor. Enquanto as iniciativas com pesquisa translacional por aqui ainda engatinham, despontam os trabalhos de alguns grupos, como o do Centro de Investigação Translacional em Oncologia (CTO) do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp), coordenado por Roger Chammas. Quando foi estabelecido o plano de pesquisa do Icesp, em meados de 2011, o primeiro passo foi mapear os grupos de investigação em câncer da Universidade de São Paulo: “Ficamos surpresos com o grande número de grupos de pesquisa atuantes na área de oncologia que existem em diferentes campi na Universidade de São Paulo”. O Icesp é ligado ao campus da Faculdade de Medicina, onde há seguramente cerca de 100 grupos consolidados, cujo interesse em câncer acontece desde as áreas mais básicas, como bioquímica e biologia celular, até a pesquisa em saúde pública. “Uma das prioridades do CTO é a organização de equipamentos e tecnologias multiusuários, que serão disponibilizados aos centros para serem compartilhados por um maior número possível de grupos”, explica Chammas, que também é professor titular de oncologia básica do Icesp. A partir desse trabalho de base com diferentes grupos da USP, a ideia é prosseguir aprofundando pesquisas básicas, clínicas e translacionais. Mas esse levantamento também permitiu ao CTO perceber o grande interesse pela oncologia molecular, no trabalho pela busca de marcadores moleculares que possam auxiliar o médico a entender o prognóstico da doença ou então o preditivo que indique o melhor tratamento para o paciente. A ideia é usar a informação da molécula para melhorar a atenção ao paciente com câncer, em uma terapia mais dirigida, dentro do conceito de medicina personalizada. “Cada vez mais constatamos que as informações moleculares dos pacientes são úteis no mapeamento da melhor terapia a que o paciente com câncer será submetido”, informa Chammas. Em fevereiro, o Icesp organiza o evento “Avanços em Oncologia Molecular”, apoiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), com o objetivo de aproximar especialistas nacionais e internacionais para discutir as fronteiras desses conhecimentos. O professor Chammas costuma dizer que a pesquisa translacional é a conversa entre as áreas: “As pesquisas orientadas pelo investigador no Brasil têm claramente um viés translacional, sempre tiveram. Entretanto, a eficiência dessa tradução é pequena”. O diretor científico

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do LACOG, que compartilha a mesma opinião, acredita que um dos motivos para que essa prática ainda não tenha se solidificado de vez no país é a maior complexidade estrutural da pesquisa clínica, que envolve altos financiamentos, operações logísticas para entrega de medicamentos aos diversos centros, todos os cuidados com os pacientes, estatística e monitoria, além da parte regulatória. É o que explica o fato de a maior parte dos estudos conduzidos no Brasil ser patrocinada pela indústria farmacêutica, já com a perspectiva da investigação translacional. O diretor relata duas situações possíveis, em que há a coleta de amostras tumorais dos pacientes que são enviadas para teste molecular fora do Brasil, o que determinará se aquele paciente é candidato ao estudo, ou, numa segunda hipótese, as amostras recolhidas são guardadas em biobancos para pesquisa translacional futura. Isso acontece quando se desconhecem os marcadores que serão alterados, ou seja, quem afinal será beneficiado com aquela droga. Esses biobancos, que podem conservar uma amostra biológica por mais de 20 anos, são uma prova da importância crescente da pesquisa translacional. No CTO do Icesp já existe essa estrutura física como parte do projeto dos multiusuários, que teve início em 2004 mas que ainda aguarda a aprovação do CONEP para entrar em funcionamento, ainda sem previsão, de acordo com o coordenador Roger Chammas. Já o laboratório de pesquisa translacional do Inca tem feito estudos em parceria com a indústria farmacêutica que vão desde o pré-clínico até os ensaios clínicos, quase simultaneamente, com um curto intervalo de tempo. Para Carlos Gil existe hoje no Brasil uma desvirtuação do termo pesquisa translacional: “Não é como qualquer pesquisa que vem da bancada, qualquer estudo de viabilidade. A pesquisa translacional se apresenta em uma linha muito clara da clínica para a bancada e da bancada para a clínica”, enfatiza. Um dos planos relacionados à pesquisa translacional no Inca envolve a Rede Nacional de Desenvol-


vimento de Fármacos em Câncer (Redefac), que conta com o apoio do Ministério da Saúde e visa criar um comitê específico sobre o assunto dentro dessa Rede, gerada em outubro de 2011, cujo grande objetivo é desenvolver em dez anos um fármaco nacional para o tratamento de câncer. “Não existe nenhuma iniciativa oficial para o desenvolvimento desse tipo de pesquisa no Brasil na área de oncologia”, observa Gil.

Grupos cooperativos Uma outra vertente positiva para a pesquisa clínica são os grupos cooperativos, cuja atuação vem se tornando cada vez mais abrangente em diversas áreas da oncologia. Um dos mais expressivos no Brasil é o GBECAM, que desde 2005 tem procurado desenvolver, implementar e facilitar a realização de estudos clínicos multi-institucionais de qualidade científica e ética em câncer de mama no Brasil. “Os grupos internacionais definem protocolos e pesquisas juntamente com a indústria farmacêutica, otimizando recursos e incentivando a pesquisa clínica, e a ideia é replicar esse conceito no Brasil”, explica a coordenadora executiva, Cláudia Vasconcelos. A ideia do GBECAM é colaborar com a indústria farmacêutica, realizando estudos em parceria, mas também fazer pesquisa independente. Dos cinco estudos que estão em fase final, dois são iniciativas totalmente nacionais: o CAP neo, que envolveu 42 pacientes em estudo fase II com o uso da combinação de ciclofosfamida, doxorrubicina e cisplatina (CAP); e o Projeto Amazona, que chega agora à sua terceira fase, com um recrutamento total de 5 mil pacientes. Cláudia explica que a primeira fase desse projeto foi iniciada em 2001 com uma análise precisa dos dados de pacientes diagnosticadas com câncer de mama. Cinco anos depois fizeram a segunda atualização para que houvesse acompanhamento da sobrevida dessas pacientes e, passada uma década, a nova fase vem para atualizar os dez anos da coorte de pacientes de 2001 e cinco anos da coorte de 2006. Os dados iniciais apresentados no Projeto Amazona foram muito polêmicos, segundo a diretora do GBECAM, pois mostraram alguns indícios do tratamento ofer-

tado pelo SUS, como lentidão do atendimento, falta de acesso das pacientes aos medicamentos de ponta e pior sobrevida em decorrência do diagnóstico tardio. Agora, com dez anos de atualização, espera-se para ver os novos resultados, que serão apresentados no evento anual do GBECAM, no início de março. O oncologista Carlos Barrios é um grande entusiasta dos grupos cooperativos, com participação tanto no GBECAM como em outras frentes, como o Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica (GBOT) – ainda em fase estrutural – e o LACOG, uma iniciativa mais abrangente, fundado em 2008 a partir de um encontro de oncologistas de diversos países da América Latina. Inicialmente batizado de Grupo Latino-Americano de Investigações Clínicas em Oncologia (GLICO), o LACOG teve o nome alterado e adotou a sigla em inglês por sua atuação internacional, mas o foco continua o mesmo, que é desenvolver a pesquisa clínica em câncer na região. O diretor científico Gustavo Werutsky enfatiza que estão desenvolvendo estudos epidemiológicos devido à escassez de informação em relação a screening, diagnóstico, tratamento e prognóstico dos pacientes com câncer na América Latina. Atualmente, o grupo latino-americano possui 47 membros distribuídos em 38 centros clínicos da Argentina, Brasil, Chile, Colômbia, Equador, México, Panamá, Peru e Venezuela. Em dezembro passado, o LACOG finalizou o seu primeiro estudo de fase II em pacientes com câncer de mama metastático, do qual participaram centros do Brasil, Argentina e Peru. “Além disso, estamos em processo de aprovação regulatória de um estudo translacional para análise de genes tumorais através de microarray para avaliação de resistência em câncer de mama HR positivos”, complementa Werutsky, sobre a investigação que está sendo realizada em parceria com o Massachusetts General Hospital em Boston, nos Estados Unidos. Ambos os estudos são parte de um trabalho conjunto com o Breast International Group (BIG), o maior grupo de câncer de mama do mundo. Para avaliar a prioridade dos estudos, um comitê executivo analisa as propostas com base nas necessidades da região e oportunidades da indústria farmacêutica para o desenvolvimento de novas

“Pacientes tratados no contexto de pesquisa clínica têm uma melhora na qualidade de vida e um ganho pessoal, especialmente em países emergentes, onde o acesso a tecnologias, inovações e tratamentos às vezes é limitado”

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”Todos saem ganhando com a pesquisa clínica. Ganham os pacientes porque recebem o melhor tratamento possível, ganham os investigadores porque desenvolvem pesquisas, ganha o laboratório porque desenvolve uma nova droga”

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drogas. “Todos os membros do LACOG podem propor um estudo que é avaliado em termos de viabilidade econômica e relevância científica”, explica o diretor. A ideia do grupo colaborativo é ótima, mas todos os envolvidos concordam que as dificuldades são muito grandes, principalmente pela falta de recursos para suporte das equipes e condução do estudo. Dentro dos grupos cooperativos internacionais, a realidade em relação ao patrocínio também se mostra diferente do que ocorre por aqui, como aponta Werutsky: “Um de nossos mais importantes desafios, se não o maior, é manter um escritório central funcionando. Vivemos uma realidade diferente de outros grupos internacionais, onde há um financiamento direto de órgãos governamentais e não governamentais para sustentação dessa estrutura”. O resultado impacta diretamente na evolução da pesquisa clínica. O diretor do LACOG cita que, nos últimos sete anos, os grupos americanos patrocinados pelo National Cancer Institute (NCI) publicaram mais de 33 estudos que mudaram o tratamento do câncer e aprovaram mais de dez drogas no U.S. Food and Drug Administration (FDA) em estudos em parceria com a indústria farmacêutica. Considerando-se o perfil dos estudos clínicos conduzidos no Brasil apresentado pela Anvisa em 2011, que mostra que 70% das solicitações são feitas pelo patrocinador, ou seja, pela indústria farmacêutica, uma das grandes questões é como manter a autonomia das pesquisas, livre dos interesses apenas comerciais. Carlos Gil reconhece que o patrocínio pelas indústrias é uma realidade, mas que, assim como nos países desenvolvidos, começa a haver no Brasil uma maior autonomia por parte do investigador, que mantém o desenho, a ideia e o formato da sua pesquisa. Como exemplo, cita o estudo de câncer de pulmão iniciado em 2012 e liderado pelo Inca, o primeiro estudo de fase III conduzido de maneira independente. Apresentado em junho durante o congresso da American Society of Clinical Oncology (ASCO), o estudo reuniu mais de 200 pacientes com recursos aplicados pelo Inca, pela Fundação do Câncer e pelo laboratório Lilly. “Não estou inventando a roda, estamos conseguin-

do reproduzir no Brasil um mecanismo que já é utilizado na Europa e nos EUA há mais de dez anos”, enfatiza o especialista. As pesquisas clínicas da Bristol-Myers Squibb conduzidas no Brasil contam com a colaboração de médicos especialistas nas doenças para as quais desenvolvem novas opções de tratamento, através de renomadas instituições médicas de ensino do país: “A seleção dos médicos de forma geral leva em consideração três importantes pilares: o conhecimento médico científico do profissional que irá gerenciar a pesquisa no hospital ou clínica e sua equipe clínica e de apoio; a infraestrutura do hospital ou clínica, de acordo com as exigências do estudo; e a comprovação da existência do perfil de pacientes para cumprir o compromisso de recrutamento do centro de pesquisas”, explica Rodrigo Crispim, diretor associado de pesquisa clínica da farmacêutica. Ao longo dos anos, a Bristol-Myers Squibb lançou medicamentos como o Sprycel para leucemia mieloide crônica e tem buscado outras opções de uso para essa medicação, com estudos que também estão sendo conduzidos no Brasil. Outro exemplo é o Yervoy, para o tratamento do melanoma avançado e que também está sendo estudado para uso em outros tipos de câncer. “Também estamos participando de estudos da molécula em desenvolvimento atualmente chamada de Anti PD-1, um outro oncoimunológico”, informa Crispim. A dedicação em pesquisa e desenvolvimento nos segmentos farmacêutico e de saúde consumiu da Bayer em 2011 investimentos na casa de 1,948 milhão de euros, sendo que, de acordo com Julio Ciolfi, um dos responsáveis pela pesquisa clínica na farmacêutica, metade dos protocolos gerados é destinada à pesquisa em oncologia. O Brasil participou recrutando pacientes em quatro estudos já finalizados e aguarda para iniciar o recrutamento de novos dois estudos fase III. O primeiro), com a droga Nexavar (Sorafenib, BAY43-9006), no tratamento de carcinoma hepatocelular, e o segundo, Regorafenib, para metástase em câncer colorretal. Com uma equipe de 110 pessoas trabalhando com pesquisa clínica, a Roche investe pesado em novas drogas em oncologia em todo o mundo, com destaque para o Zelboraf, voltado ao tratamento do


melanoma avançado em pacientes com mutação genética, que faz parte da estratégia de medicina personalizada da Roche. A droga, aprovada em agosto de 2011 pelo FDA, demonstrou em estudos clínicos uma taxa de resposta 6,6 vezes superior à quimioterapia, com redução de 30% no risco de morte e de 62% nas taxas livres de progressão. Outro importante medicamento na área é o Perjeta, indicado para o tratamento de câncer de mama em mulheres com tumor HER2 positivo, responsável por cerca de 25% dos casos da doença. Testes clínicos com 880 pacientes mostraram que o uso combinado de Perjeta e Herceptin retardou em 18,5 meses em média o avanço da doença, contra os 12,4 meses em pacientes que receberam apenas Herceptin. Como pode ser comprovado, o Brasil está inserido nos protocolos das grandes farmacêuticas e sua participação tende a aumentar. Na iniciativa pública, em 2013 alguns planos também devem evoluir, como a condução de estudos em câncer do colo uterino da RNPCC. Para Carlos Gil, do Inca, “a pesquisa clínica é o motor do avanço do

tratamento do câncer”. O oncologista Carlos Barrios complementa: “Todos saem ganhando com a pesquisa clínica. Ganham as pessoas porque são treinadas, ganham os pacientes porque recebem o melhor tratamento possível, ganham os investigadores porque desenvolvem pesquisas, ganha o laboratório porque desenvolve uma nova droga, ganha a comunidade de pacientes porque eventualmente tem novas opções de tratamento, e ganha a instituição, porque desenvolver pesquisa é sempre importante para ela”. Mesmo que o país ainda não possua as facilidades para o desenvolvimento da atividade, os profissionais enxergam caminhos promissores, principalmente se existirem incentivos do governo para o amadurecimento dos prazos regulatórios, que necessitam ser compatíveis com a realidade atual da oncologia mundial, em que agilidade e acesso são fundamentais. Só dessa forma a pesquisa clínica em oncologia no Brasil pode ser definitivamente competitiva e atender às expectativas de pacientes e da comunidade científica.

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fertilidade

Preservação da fertilidade em pacientes com câncer

E

STE ARTIGO PRETENDE APRESENTAR AS ABORDA-

GENS PARA PRESERVAÇÃO DA FERTILIDADE FEMI-

Arquivo pessoal

NINA ANTES DO TRATAMENTO DO CÂNCER EM

Paulo Cesar Serafini * Médico ginecologista especialista em reprodução assistida, doutor livre-docente em ginecologia pela Universidade de São Paulo. Atualmente é codiretor da Huntington Medicina Reprodutiva e coordenador científico do Centro de Reprodução Humana “Mário Covas” do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (Brasil). Contato: paulofiv@terra.com.br

mulheres na idade reprodutiva. A estimativa do diagnóstico anual de câncer feminino nos Estados Unidos em 2012 foi de 713 mil mulheres e aproximadamente 12% delas se encontravam em idade reprodutiva, 2% entre 20 e 34 anos (Tabela 1). No Brasil, os últimos dados do IBGE mostram que a população estava composta por 190.732.694 habitantes em 2012, sendo que 100,5 milhões (51,5%) são mulheres. Destas, 40 milhões em idade reprodutiva (Gráfico 1). Atualmente, o avanço nos tratamentos contra o câncer vem permitindo a cura dessa enfermidade em inúmeros pacientes, inclusive as jovens em idade reprodutiva. Nos últimos cinco anos, as estimativas apontam que as taxas de sobrevivência aos diferentes tipos de câncer (hematológico, mamário, entre outros) têm variado entre 90% e 95% dos casos, quando diagnosticados em estágio inicial. Esses dados anunciam um futuro promissor.

Ocorrência

Entretanto, a cura do câncer avança e as suas consequências aparecem, pois geralmente esses tratamentos combinam substâncias quimioterápicas e radioterápicas com uma forte ação e são muito prejudiciais às funções reprodutivas, alterando a qualidade dos óvulos. Nos EUA, o número de pacientes em idade reprodutiva que não fazem preservação da fertilidade quando tratadas para a doença é de aproximadamente 40%, segundo Clara Garcia (2012). No Brasil, esses números não estão disponíveis, mas provavelmente o cenário é pior devido ao maior desconhecimento dos pacientes tanto em relação às sequelas como em relação às possibilidades de tratamento. Se olharmos para o desenvolvimento feminino dos gametas, poderemos entender melhor o quadro. Estima-se que a mulher nasça com todos os óvulos predeterminados em seus ovários. Conforme a idade avança, as funções ovarianas vão sofrendo uma série de modificações (ASRM guidelines 2003). A reserva ovariana é definida no quinto mês de vida intrauterina representada por cerca de 10 milhões de folículos que são produzidos pela mitose. Com o decorrer do desenvolvimento embrio-

Mortalidade

≤ 44 anos

Fase

Mama

226.870

40.000

(11,7%)

Útero

47.130

8.010

(7,6%)

Ovário

22.280

15.500

(12,3%)

Cérvix

12.170

4.220

(30,1%)

Marcia Riboldi Reprodutiva *Biomédica, doutora em ginecologia e obstetrícia pela Universidade de Valência (UV), em Valência, Espanha, e coordenadora científica do Grupo Huntington Medicina Reprodutiva, São Paulo, Brasil. Contato: marciariboldi@gmail.com

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Tabela 1. Tipos de câncer ginecológico (Fonte: Seer)


Gráfico 1. Distribuição da população brasileira por sexo (Fonte: Censo 2010)

nário, esse número vai sendo reduzido, e no momento do nascimento essa população folicular seria de aproximadamente 1 milhão. Do primeiro dia de vida até o momento da primeira menstruação, a mulher sofre outra diminuição dessa reserva, começando o período reprodutivo com aproximadamente 500 mil folículos primordiais. Após a menarca, mensalmente inúmeros folículos primordiais são recrutados para determinar o folículo predominante que cresce até atingir a maturidade e ovular, enquanto os outros sofrem atresia, sendo degenerados (Figura 1) (Domingues et al. 2010). O retrato da função ovariana é dado pela avaliação de testes de marcadores hormonais, como dosagem sanguínea do hormônio folículo estimulante (FSH), estradiol e hormônio Anti-Mulleriano (AMH), além de testes ultrassonográficos, como a mensuração do volume ovariano e a contagem de folículos antrais (AFC) (Barash, Dekel et al. 2003, Achache and Revel 2006). Atualmente, não há evidências de um efeito deletério do câncer na viabilidade do aparelho reprodutivo. Porém, inúmeros estudos revelam que, independentemente das dosagens de radiação administrada (~14-30 Gy), o efeito é comprometedor para a fertilidade feminina em geral, tanto na infância quanto na adolescência e na idade adulta, sem uma relação direta com o tipo de câncer e com sua localização (Critchley et al, 1992; Bath et al, 1999; Larsen et al, 2003; Critchley e Wallace, 2005; Green et al, 2009).

Sabe-se que a exposição à quimioterapia ou a radioterápicos tem ação direta sobre os ovários. O efeito do tratamento esgota o número de folículos ali armazenados. A ação das drogas utilizadas causa um dano grave tanto no sistema endócrino como na função reprodutiva folicular. A destruição desses folículos pode causar parto prematuro, falência ovariana ou menopausa precoce (Wallace et al, 2005; Donnez et al, 2006). A reprodução assistida pode auxiliar as pacientes, antes ou depois do início do tratamento do câncer, e trazer uma nova perspectiva de futuro. As técnicas indicadas variam de acordo com cada caso, e as mais em voga hoje são:

Criopreservação de óvulos (oócitos) O congelamento dos óvulos, hoje em dia, é uma técnica mundialmente utilizada e deveria ser a preferencial devido aos seus inúmeros benefícios. Antes do processo de congelamento dos óvulos, a paciente passa por um período de indução da ovulação, com o objetivo de recrutamento e crescimento folicular, seguido de aspiração e identificação microscópica dos oócitos para a vitrificação dos gametas maduros. As medicações indutoras da ovulação são usadas em um intervalo que varia de sete a 15 dias. No caso de óvulos imaturos, eles também podem ser criopreservados após passar por um processo de maturação in vitro, realizado antes ou após a preservação (Fasano et al., 2012). Onco& janeiro/fevereiro 2013

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Figura 1. Reserva ovariana modificada de Johnston e Wallace (2009)

“A reprodução assistida pode auxiliar as pacientes, antes ou depois do início do tratamento do câncer, e trazer uma nova perspectiva de futuro”

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Os óvulos podem ser criopreservados por tempo indeterminado. Atualmente as taxas de sobrevivência ao descongelamento aproximam-se de 80% com as técnicas de vitrificação (Cobo et al., 2008). Após esse procedimento os óvulos são fertilizados no laboratório, e com três a cinco dias de desenvolvimento os embriões são então transferidos para o útero para que ocorram a implantação e a futura gestação. Todavia, nem todas as mulheres podem passar por esse tipo de procedimento. Infelizmente, em muitos casos a urgência para iniciar a quimioterapia e a falta de informações sobre os procedimentos, tanto pela paciente como pelos oncologistas, não permitem a realização da criopreservação. Há também o fato de que as medicações hormonais podem ser contraindicadas em alguns tipos de câncer. Entretanto, na maioria das induções da ovulação se usa uma combinação de fármacos que inclui o Letrozole®, um antiestrogênico que asseguraria níveis de estrogênios próximos aos atingidos durante o pico ovulatório, na tentativa de negar o efeito potencialmente prejudicial de outros indutores.

Finalmente, a criopreservação de oócitos permite o congelamento de gametas, o que mitiga futuros problemas como paternidade no caso de divórcios, morte do parceiro e da própria paciente. Os aspectos jurídicos nessa opção são menos desgastantes para a família.

Criopreservação de embriões A criopreservação de embriões é uma das maneiras mais comuns de preservar a capacidade da paciente ou do casal de conceber no futuro. Antes do congelamento dos embriões, a paciente deve passar por um procedimento de fertilização in vitro (FIV). No entanto, após a coleta, os embriões são produzidos pela união do óvulo e do espermatozoide em laboratório. Os embriões morfologicamente viáveis serão criopreservados no segundo ou terceiro dia de vida extracorpórea, ou alternativamente no quinto dia em estágio de blastocisto. Com isso, após o final do tratamento do câncer, se a paciente decidir ter filhos, é possível transferir os embriões para o útero após um ciclo ovulatório ou com o auxílio de um preparo hormonal do endométrio mimetizando um ciclo ovulatório. Atual-


mente, as taxas de sobrevivência embrionária ao processo de congelamento e descongelamento são elevadas, e com o aperfeiçoamento das técnicas de vitrificação chegam a níveis superiores a 80%.

Porém, esse procedimento apresenta algumas desvantagens, como a necessidade de várias cirurgias. Outra desvantagem é a existência, mesmo que pequena, da possibilidade da contaminação de células malignas preexistentes nesse tecido transplantado.

Criopreservação de tecido ovariano Conclusão

Um novo procedimento, ainda em âmbito experimental, é o congelamento de tecido ovariano (Donnez et al., 2010). Nessa técnica, um pequeno fragmento do tecido ovariano é cirurgicamente retirado e congelado antes do início do tratamento do câncer. Existem várias técnicas de congelamento para esse procedimento, e entre as mais utilizadas estão o congelamento lento e a vitrificação. Após o término do tratamento oncológico – e dependendo do estado de saúde e do desejo da paciente (e do cônjuge) de engravidar –, é feito o descongelamento de pequenos fragmentos ovarianos para o transplante, que poderá ser autotópico (implante no ovário remanescente) ou heterotópico (inserção de fragmento(s) ovariano(s) no plano subcutâneo do braço e abdômen) (Silber et al., 2005). Após o transplante e a comprovação do funcionamento do tecido, a gestação pode ser espontânea ou, caso necessário, ainda temos o auxílio das técnicas de FIV.

Diante dos estudos e resultados obtidos sobre os efeitos e consequências dos tratamentos contra o câncer no sistema reprodutor feminino, a melhor forma de modificar o panorama atual é iniciar a conscientização da população e de colegas e estabelecermos diálogo entre os oncologistas e os médicos de reprodução humana. A oferta de informações à paciente, antes do início do tratamento, deve ser priorizada para possibilitar a opção consciente pela preservação da fertilidade de uma maneira segura e correta. Estimular a preservação da fertilidade pode dar uma nova perspectiva ao futuro daquelas pessoas que hoje se deparam com uma doença que possui um estigma. O auxílio de especialistas em reprodução assistida é fundamental para guiar na escolha da melhor técnica a ser empregada, criando uma parceria em prol do futuro familiar das pacientes sobreviventes de câncer.

Leitura recomendada: Achache, H. and A. Revel (2006). “Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation. “ Hum Reprod Update 12(6): 731746. Barash, A., N. Dekel, S. Fieldust, I. Segal, E. Schechtman and I. Granot (2003). “Local injury to the endometrium doubles the incidence of successful pregnancies in patients undergoing in vitro fertilization. “ Fertil Steril 79(6): 1317-1322. Cobo A, Kuwayama M, Perez S, Ruiz A, Pellicer A, Remohi J. Comparison of concomitant outcome achieved with fresh and cryopreserved donor oocytes vitrified by the Cryotop method. Fertil Steril 2008;89:1657–64. Domingues, T. S., A. M. Rocha and P. C. Serafini (2010). “Tests for ovarian reserve: reliability and utility. “ Curr Opin Obstet Gynecol 22(4): 271-276. Donnez J, Jadoul P, Squifflet J, Van Langendonckt A, Donnez O, Van Eyck AS, et al. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation in cancer patients. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2010;24:87–100. Fasano G et al. In-vitro maturation of human oocytes: before or after vitrification? J Assist Reprod Genet, 2012

Fertility Preservation and Beyond: Current State of Practice . ASRM, San Diego, CA . October 20, 2012. Garcia, C. Preservação da fertilidade e abordagem clinica da oncofertilidade. SBRA , Guarujá, São Paulo, 2012. Gracia CR Cancer Treat Res 2010; 156: 3-9. Giovanna Fasano & Isabelle Demeestere & Yvon Englert In-vitro maturation of human oocytes: before or after vitrification? J Assist Reprod Genet (2012) 29:507–512. IBGE – Disponível em: http://www.censo2010.ibge.gov.br/sinopse/index.php?dados=12&uf=00) Johnston, R. J. and W. H. Wallace (2009). “Normal ovarian function and assessment of ovarian reserve in the survivor of childhood cancer. “ Pediatr Blood Cancer 53(2): 296-302. Lee et al., 2006 ASCO Guideline Summary. Journal of Clinical Oncology. Seer - Disponível em: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html Silber SJ, Lenahan KM, Levine DJ, Pineda JA, Gorman KS, Friez MJ, et al. Ovarian transplantation between monozygotic twins discordant for premature ovarian failure. N Eng J Med 2005;353:58–63.

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oftalmologia

Arquivo pessoal

Metástase intraocular, do diagnóstico à seleção terapêutica

Evandro Lucena Jr. * Médico oftalmologista responsável pela Clínica de Oncologia Ocular do Instituto Nacional do Câncer (Inca); ex-fellow Harvard Medical School/Massachusetts (Eye and Ear Infirmary)

Divulgação

Contato: elucena@yahoo.com

Daniel Herchenhorn * Oncologista clínico do Serviço de Oncologia Clínica do Hospital do Câncer; Instituto Nacional de Câncer; Centro de Oncologia D'Or; Oncologistas Associados; Doutor em oncologia pela USP Contato: herchenhorn@hotmail.com

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S TUMORES METASTÁTICOS INTRAOCULARES FO-

Características clínicas

RAM HISTORICAMENTE CONSIDERADOS RAROS E

Os sintomas variam de acordo com a localização do tumor, mas visão borrada, moscas volantes e fotopsias são sinais importantes e podem estar relacionados à presença da massa em si ou a descolamento exsudativo da retina provocado pelo tumor. Grandes lesões metastáticas do corpo ciliar ou íris podem levar a comprometimento do eixo visual com obscurecimento da visão. Até 25% dos pacientes apresentam lesões bilaterais e a grande parte apresenta focos múltiplos. Tais lesões estão preferencialmente localizadas em polo posterior, e a mácula encontra-se comprometida em 42% dos casos. Os tumores metastáticos da coroide podem ser relativamente planos, pigmentados ou não e podem apresentar lesão arredondada com forma de domo. O descolamento exsudativo da retina ocorre na maior parte dos casos e provoca o borramento da visão e as fotopsias.

O

A MAIOR PARTE DOS OFTALMOLOGISTAS CARAC-

terizava o melanoma uveal como sendo o tumor intraocular mais comum. Nos últimos 40 anos, múltiplos estudos revelaram, entretanto, que os tumores metastáticos uveais são, de fato, muito mais frequentes. Em geral, o oftalmologista é o primeiro médico a detectar a disseminação neoplásica que pode ser observada ao exame oftalmológico comum, sob midríase, em paciente com sintomas oculares. Estudos anatomopatológicos de autópsia revelam que as metástases oculares são observadas em aproximadamente 10% dos casos fatais de câncer1-3. Outro dado que merece atenção é que 25% dos pacientes que apresentam lesões metastáticas oculares detectadas ao exame oftalmológico não têm história de câncer. Após avaliação sistêmica subsequente, 10% desses pacientes com doença metastática intraocular apresentam tumor primário indetectável (oculto). Dessa forma, é imperativo que o médico generalista, o oftalmologista e especialmente o oncologista conheçam as manifestações clínicas da doença metastática intraocular3, 4. Através da via hematogênica, as células neoplásicas alcançam as estruturas oculares e comumente se instalam no trato uveal, que é a túnica vascular do olho. Mais de 90% das metástases ocorrem na coroide, e os 10% restantes no corpo ciliar e na íris3, 4, 6. Grande parte dos tumores metastáticos para o trato uveal nas mulheres se origina de carcinomas da mama. Entre os homens, do carcinoma de pulmão, que ocorre em cerca de 25% dos casos. Menos frequentes, com prevalência abaixo de 5% dos casos, estão os carcinomas do trato gastrointestinal, carcinomas renais, tireoide, próstata, carcinoide brônquico e melanoma de pele. Sarcomas raramente metastatizam para as estruturas intraoculares1-4.

Diagnóstico O diagnóstico é geralmente realizado através de uma boa anamnese, dando destaque à história prévia de câncer, e de um exame oftalmológico cuidadoso tanto na lâmpada de fenda quanto à oftalmoscopia sob midríase (Figuras 1, 4 e 5). Exames complementares oftalmológicos, tais como a ultrassonografia ocular e a angiofluoresceinografia, são de grande importância. A ultrassonografia ocular scan B é especialmente útil nos casos onde há grande descolamento exsudativo de retina e dificuldade na avaliação da massa com oftalmoscopia. Frequentemente observamos ao ultrassom uma refletividade acústica interna aumentada, descolamento seroso da retina e sombreamento posterior leve a moderado (Figura 3). A angiofluoresceinografia demonstra a vascularização atípica nas fases venosas mais tardias e aspecto moteado, com


Figura 1 - Tumor metastático de coroide localizado na região superior ao disco ótico. A massa apresenta áreas internas de neovascularização, exsudação moderada, descolamento seroso da retina que se insinua inferiormente.

são realizadas com agulha de 25G e seringa de 10 ml. A vitrectomia posterior diagnóstica via pars plana com 23G tem se revelado bastante segura e eficaz, e sempre realizada com a presença em sala do médico anatomopatologista, garantindo a quantidade e a viabilidade da amostra para diagnóstico citológico e, modernamente, testes genéticos7.

Tratamento

um bloqueio inicial da fluorescência (Figura 2). Os exames de imagem como a tomografia ou a ressonância magnética de órbitas são úteis na detecção da massa intraocular, embora não diferenciem massas intraoculares primárias de lesões secundárias. O exame de PET-CT apresenta sensibilidade para lesões maiores de 10 mm e ainda não tem valor clínico para diagnóstico de lesões intraoculares. Nos casos mais complexos, quando o diagnóstico não pode ser assegurado através de outros métodos menos invasivos, a biópsia intraocular pode ser indicada. Muitas técnicas têm sido advogadas, incluindo desde biópsia com agulha fina transescleral ou via pars plana até vitrectomia diagnóstica. As biópsias transesclerais com agulha fina (FNAB) Figura 2 - Aspecto fluoresceinográfico da lesão observada na Figura 1. Note a presença de descolamento de retina e o vazamento de corante que ocorre na área intralesional.

O tratamento e a decisão de se tratar deverão, sempre que possível, envolver uma equipe multidisciplinar, com oftalmologista, oncologista clínico e radioterapeuta. Inicialmente uma avaliação sistêmica determina quais órgãos e sistemas estão envolvidos e direciona o tratamento para a patologia de base. Entre as opções de tratamento sistêmico observamos quimioterapia, terapia hormonal para tumores hormoniodependentes, imunoterapia, terapia antiangiogênica e cuidados paliativos nos casos que se apresentam fora de possibilidades terapêuticas. Em casos seletos de metástases intraoculares como nos carcinomas de mama8, evidências científicas revelam que apenas tratamento quimioterápico sistêmico pode ser suficiente para a completa resolução.

Radioterapia A radioterapia foi considerada tratamento padrão, e diversos estudos clínicos revelaram a eficácia do tratamento radioterápico com feixe externo9,10. O procedimento padrão envolve campos laterais assimétricos ou bilaterais gerados por acelerador linear ou multiplanar tipo IMRT com dose-alvo de 35-50 Gy em 20 a 25 frações. Complicações incluem

“Os sintomas variam de acordo com a localização do tumor, mas visão borrada, moscas volantes e fotopsias são sinais importantes”

Figura 3 - Ultrassonografia ocular modo B revelando massa hiperecoica localizada em quadrantes inferiores da cavidade posterior. Observe o descolamento seroso de retina que se estende inferiormente.

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conjuntivite actínica, catarata, irite e lesões retinianas, especialmente retinopatia radiativa e papilopatia radiativa. Outras modalidades de radioterapia têm sido aplicadas em casos mais selecionados, como radiocirurgia, feixe de prótons ou braquiterapia com placas11.

Figura 4 - Tumor metastático de coroide localizado na região macular com comprometimento importante da fóvea e da acuidade visual do paciente. A massa apresenta áreas internas de exsudação, descolamento seroso da retina que se insinua inferiormente e proliferação sub-retiniana.

Figura 5 - Tumor metastático de coroide em paciente com primário pulmonar. A massa brancacenta apresenta elevação importante sub-retiniana e descolamento de retina seroso.

Termoterapia e terapia fotodinâmica O uso da termoterapia transpupilar com laser de diodo e a terapia fotodinâmica com verteporfina vêm aumentando exponencialmente em casos selecionados graças aos resultados preliminares encorajadores8. Tumores únicos ou múltiplos, localizados em polo posterior ou região equatorial e até 4 mm de elevação, sem acúmulo de líquido podem ser tratados de forma segura e eficaz. A termoterapia transpupilar utiliza um laser de diodo de 810 nm a uma potência de 300 mJ e spot de 3 mm por ao menos 5 minutos, o que eleva a temperatura do tecido-alvo a aproximados 65 graus centígrados. Isso provoca uma reação subcoagulativa (não necrótica) local. Proteínas de choque tipo hsp90 e sistema de caspases são ativadas e levam à reação irreversível de dano celular e apoptose. A terapia fotodinâmica utiliza um fotossensibilizador (verteporfina) que é ativado por um laser de baixa potência de 690 nm. A ativação da verteporfina intracelular provoca ativação das cascatas do ácido aracdônico e do complemento e lesão direta do DNA nuclear, levando as células à necrose celular. Temos utilizado com muito sucesso ambos os tratamentos, reservando a terapia fotodinâmica para as lesões que estão localizadas na região macular, devido ao fato de o dano tecidual retiniano ser menor e a recuperação visual maior. Referências bibliográficas 1- Nelson CC, Hartzberg BS, Klintworth BK. A clinicopathological study in 716 unselected eyes in patients with cancer at the time of death. Am J Ophthalmol 1983; 95: 788-793. 2- Ferry AP. Metastatic carcinoma of the eye and adnexa. Int Ophthalmol Clin 1967; 7: 615-658. 3- Shields CL, Shields JA, Gross N. Survey of 520 uveal metastases. Ophthalmology 1997; 104: 1265-1276. 4- Shields JA. Metastatic neoplasms to the intraocular structures. Clin Experimental Ophthalmol 2007; 35: 504-505. 5- Mewis L, Young SE. Breast carcinoma metastatic to the choroid. Analysis of 67 patients. Ophthalmology 1982; 89: 147-151.

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Cirurgia Para os tumores metastáticos intraoculares, a única cirurgia em uso corrente é a enucleação. Deve ser empregada como forma de tratamento em pacientes que apresentem olho com complicações mais severas e complexas, como olho doloroso com glaucoma neovascular, atrófico (phthisis bulbi) e/ou cego, observando sempre que os pacientes com metástases oculares apresentam sobrevida curta e que os métodos possíveis de conservação ocular devem ser empregados.

Conclusão Apesar de o prognóstico desses pacientes ser reservado, com a mediana de sobrevida em torno de sete meses após o diagnóstico da doença intraocular, o tratamento com radioterapia ou com laser vem sendo empregado com resultados cada vez mais expressivos, promovendo a manutenção ou restaurando acuidade visual e conservando o globo ocular com importante impacto na qualidade de vida do paciente oncológico. 6- Shields JA. Metastatic tumors to the uvea. Int Ophthalmol Clin 1993 Summer; 33: 155-161. 7- Augsburger JJ. Diagnostic biopsy for selected intraocular tumors. Am J Ophthalmol 2005; 140: 1094-1095. 8- Chen J, McCoy AN, Brahmer J. Emerging treatments for choroidal metastasis. Surv Ophthalmol 2011; 56: 511-521. 9- Wiegel T, Bottke D, Kreusel KM. External Beam Radiotherapy of choroidal metastasis - final results of a prospective study of the German Cancer Society. Radiother Oncol 2002; 64: 13-18. 10- dAbbadie I, Arriagada R, Spielman M. Choroidal metastases: Clinical features and treatment of 123 patients. Cancer 2003; 98: 12321238. 11- Shields CL, Shields JA, De Potter P. Plaque radiotherapy for the managment fo choroidal metastasis. Arch Ophthalmol 1997; 115: 203-209.


gastrointestinal

GIST: o exemplo de sucesso da terapia-alvo

O

S TUMORES ESTROMAIS GASTROINTESTINAIS

Arquivo pessoal

(GIST)

Veridiana Pires de Camargo * Oncologista clínica do Hospital Sírio-Libanês e do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo

Contato: veripcamargo@yahoo.com.br

SÃO NEOPLASIAS MESENQUIMAIS QUE

AFETAM PRINCIPALMENTE O ESTÔMAGO E O INtestino delgado, mas podem ocorrer em qualquer região do trato gastrointestinal. A incidência anual nos Estados Unidos é de 5 mil a 6 mil casos por ano, sendo que 85% deles ocorrem no estômago1. A maior parte dos casos ocorre de forma esporádica em pacientes acima de 50 anos de idade, sendo raros os hereditários e em pacientes abaixo dos 40 anos. O diagnóstico de GIST muitas vezes é realizado de forma acidental durante um exame de rotina ou uma cirurgia abdominal. Os sintomas costumam ser inespecíficos, sendo os mais comuns o sangramento no trato gastrointestinal e a presença de massa abdominal em 40% dos casos .O diagnóstico das lesões passíveis de ressecção é feito na maior parte das vezes após a cirurgia, sendo a biópsia desnecessária nesses casos para evitar o risco de ruptura da cápsula tumoral. Nos casos de doença avançada ou irressecável, a biópsia guiada por ultrassom é o método mais seguro. Até o ano 2000, o tratamento do GIST metastático era feito com quimioterapia endovenosa baseada em antraciclina, como no restante dos sarcomas de partes moles. A sobrevida mediana da maior parte dos pacientes tratados nesse período era menor que um ano. A identificação do antígeno CD117 na maioria dos casos possibilitou a análise molecular dessa neoplasia. Em 78,5% dos casos de

GIST ocorre a mutação da proteína quinase ckit e em 7,5% dos casos a mutação ocorre na proteína PDGFR alpha2. Os demais casos não apresentam nenhuma das mutações e são classificados como ckit selvagem. Em 2001, foi descrito um caso de uma paciente com GIST metastático tratada com imatinibe, um inibidor de tirosino-quinase. As tomografias mostraram uma resposta dramática e sustentada das metástases hepáticas com apenas um mês de tratamento3. A partir desse relato, novos estudos com imatinibe foram realizados nos pacientes com GIST avançado, demonstrando sua inequívoca atividade nesse tipo de tumor, até então sem nenhum tratamento ativo. Em estudo fase II com 147 pacientes que receberam 400 mg ou 600 mg de imatinibe via oral diariamente, observou-se 54% de resposta radiológica em seis meses de tratamento sem diferença entre as doses. A diminuição de captação documentada por PET foi observada após 24 horas do início da medicação, demonstrando o papel da PET como importante método de avaliação de resposta nesses pacientes. Os principais efeitos colaterais foram leves a moderados, incluindo náuseas e diarreia em 50% dos casos, retenção hídrica com edema periorbitário em 75% dos casos, além de cãimbra e fadiga em 40% e 35%, respectivamente. A sobrevida mediana no estudo foi de 57 meses, sendo que mais de 50% dos pacientes fizeram uso de imatinibe por mais de cinco anos4. Onco& janeiro/fevereiro 2013

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“O aparecimento de resistência tumoral às terapias-alvo permanece o maior desafio da medicina atual”

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Em dois estudos fase III a dose de 400 mg/dia foi comparada à dose de 800 mg/dia, não demonstrando diferença em sobrevida global entre os grupos. Na análise de subgrupo, os pacientes com mutação de ckit no éxon 9 tiveram aumento da sobrevida livre de progressão com a dose de 800 mg/dia em relação àqueles com a mesma mutação no grupo que tomou 400 mg/dia5,6. A partir desses estudos pôde-se traçar o perfil molecular dos pacientes com GIST, com evidências de um maior benefício com o uso de imatinibe nos pacientes com mutação de ckit localizada no éxon 11. Neste grupo, o tumor está mais frequentemente no estômago e costuma apresentar um melhor prognóstico, com sobrevida mediana maior do que três anos. O imatinibe foi aprovado pelo FDA para o tratamento do GIST avançado em fevereiro de 2002 e desde então vem sendo utilizado como primeira linha na doença metastática. A dose inicial de 400 mg/dia contínua até a progressão de doença independentemente do tipo de mutação no gene ckit é considerada padrão na maioria dos centros. Os pacientes com mutação de PDGFR alpha (5%) ou aqueles sem mutação de ckit ou PDGFR alpha (15%) apresentam pouca ou nenhuma resposta ao imatinibe. Entretanto, costumam apresentar tumores mais indolentes. O aparecimento de resistência tumoral às terapias-alvo permanece o maior desafio da medicina atual. A resistência primária ao imatinibe é rara e ocorre dentro dos primeiros meses de tratamento, sendo mais comum em GIST de intestino delgado, reto e outras localizações menos frequentes. Já a resistência secundária acontece na maior parte dos casos em torno de 18 a 24 meses do início do tratamento com imatinibe 400 mg/dia. A principal causa de resistência secundária é o aparecimento de novas mutações no tumor não mais sensíveis ao imatinibe. A conduta nesses casos é aumentar a dose para 800 mg/dia até a progressão de doença7.

Novas drogas foram e estão sendo testadas nos pacientes resistentes ao imatinibe. A primeira delas foi o sunitinibe, um inibidor de ckit, PDGFR e VEGFR usado no tratamento do carcinoma renal de células claras, tumores pancreáticos neuroendócrinos, tumores de tireoide, entre outros. Em estudo fase III em pacientes com GIST metastático refratário ao imatinibe, o uso de sunitinibe foi comparado a placebo pela ausência de outros tratamentos eficazes neste cenário. Após um seguimento de 42 meses, houve um claro benefício em sobrevida livre de progressão e sobrevida global apesar da baixa taxa de resposta (7%) a favor do sunitinibe. Entre as principais toxicidades encontradas estão hipertensão, náuseas, vômitos, diarreia, neutropenia, hipotireoidismo, mucosite, hipopigmentação capilar e cutânea8. A dose aprovada pelo FDA é de 50 mg por quatro semanas, com duas semanas de descanso. A maioria dos pacientes não costuma tolerar por muito tempo essa dose, sendo necessária sua redução para 37,5 mg/dia continuamente até a progressão da doença. O nilotinibe, inibidor potente de ckit e PDGFR, foi testado em estudo fase III comparado a placebo em pacientes com GIST metastático refratários a imatinibe e sunitinibe. O benefício em sobrevida global foi documentado apenas nos pacientes refratários a um dos regimes anteriores em análise de subgrupo. O nilotinibe não está aprovado para o tratamento do GIST metastático9. Outros inibidores de tirosina quinase foram testados neste cenário, como o dasatinibe, o motesanibe e o vatalanibe, com resultados ainda pouco animadores de estudos pequenos. O sorafenibe, outro inibidor de ckit, PDGFR e VEGF, foi testado em estudo fase II apresentado na ASCO de 2011 e demonstrou controle da doença de 68% e sobrevida livre de progressão de 5,2 meses em pacientes refratários a imatinibe e sunitinibe. Segundo os guidelines do NCCN, o sorafenibe deve ser considerado uma opção viável em pacientes com GIST metastático refratário a outros agentes.


Na ASCO de 2012 foi apresentado resultado preliminar de estudo fase III com pacientes refratários a pelo menos imatinibe e sunitinibe, avaliando a eficácia do regorafenibe, outro inibidor de tirosina quinase semelhante ao sorafenibe. Houve um aumento da sobrevida livre de progressão de maneira significativa nos pacientes que fizeram uso do regorafenibe, com perfil de toxicidade aceitável. Diante disso, o regorafenibe, quando comercialmente disponível no Brasil, torna-se outra opção viável no tratamento dos pacientes com GIST metastático refratário às principais drogas.

bal, sem aumento de toxicidade. Diante disso, o imatinibe está aprovado até o momento para o tratamento adjuvante por três anos em pacientes com GIST de alto risco. Outros estudos com imatinibe adjuvante estão em andamento e aguardam a maturação dos resultados para serem publicados. A partir dos resultados dos estudos acima, observou-se que o tipo de mutação presente no tumor deve ser testado antes de indicar o tratamento com imatinibe adjuvante. Apenas aqueles com a mutação de ckit ou PDGFR alpha (excluindo a do éxon 18 D842V) devem receber o tratamento pós-operatório por três anos.

Imatinibe na doença inicial O alto índice de recidiva em pacientes com GIST localizado de alto risco estimulou a realização de estudos que testaram o imatinibe no cenário adjuvante, com o objetivo principal de diminuir a sua ocorrência. O primeiro deles testou o agente por um ano comparado a placebo em pacientes com tumores maiores que 3 cm e demonstrou uma diminuição de 15% de recorrência com um ano de tratamento a favor do imatinibe. Em estudo escandinavo de fase III foram randomizados 400 pacientes com alto risco de recidiva, ou seja, com tumor superior a 5 cm e alto índice mitótico, para receber três anos versus um ano de imatinibe após a cirurgia. Houve um claro benefício a favor do tratamento por três anos, tanto em sobrevida livre de progressão como em sobrevida glo-

Conclusão As drogas-alvo cada vez mais estão sendo incorporadas ao arsenal terapêutico dos diversos tipos de neoplasia. O imatinibe já estava sendo utilizado com sucesso no tratamento da leucemia mieloide crônica quando foi testado nos pacientes com GIST metastático. O grande desafio do tratamento com as drogasalvo é a resistência tumoral, através do aparecimento de novas mutações que tornam algumas áreas do tumor não mais sensíveis à terapia inicial. Em alguns casos a combinação de drogas se faz necessária. Outra opção é trocar o agente em uso por uma medicação que iniba diferentes alvos. Diversas moléculas estão sendo testadas em pacientes com GIST metastático refratários ao imatinibe.

“Diversas moléculas estão sendo testadas em pacientes com GIST metastático refratários ao imatinibe”

Referências bibliográficas 1. Am J Gastroenterol. 2005;100(1):162. 2. Corless & Heinrich. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586. 3. N Engl J Med. 2001;344(14):1052. 4. N Engl J Med. 2002;347(7):472. 5. Lancet. 2004;364(9440):1127.

6. J Clin Oncol. 2008;26(4):626. 7. J Clin Oncol. 2008;26(4):626. 8. Lancet. 2006;368(9544):1329. 9. Ann Oncol. 2012;23(7):1680. 10. Lancet. 2009;373(9669):1097. 11. JAMA. 2012 Mar;307(12):1265-72.

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mama

Tipos histológicos especiais de câncer de mama

O

CÂNCER DE MAMA É UMA DOENÇA HETERO-

GÊNEA COMPOSTA POR MÚLTIPLOS SUBGRUPOS

características moleculares e na relação com os subtipos moleculares de câncer de mama.

Sergio Azman

ASSOCIADOS A CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS E

Felipe Correa Geyer * Departamento de Patologia, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil Contato: felipe.geyer@einstein.br

Marcus Vinicius de Nigro Corpa * Departamento de Patologia, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil Contato: marcusvnc@einstein.br

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histológicas distintas, com diferentes formas de apresentações clínicas e padrões de resposta às terapias vigentes. Tradicionalmente, os patologistas têm subdividido os carcinomas de mama em categorias clinicamente relevantes com base nos seus achados morfológicos. A classificação histológica do carcinoma mamário invasivo1 comporta uma categoria predominante denominada carcinoma mamário invasivo de tipo não especial, e os chamados tipos histológicos especiais. Embora diversos sistemas de classificação tenham sido desenvolvidos com concordância limítrofe, os tipos especiais apresentam um comportamento clínico relativamente uniforme e sua identificação está atrelada a algumas implicações clínicas. Apesar de a patologia reconhecer há muito tempo a diversidade dos tumores mamários, o conceito da heterogeneidade do câncer de mama foi de fato incorporado à pesquisa e à prática clínica após a publicação dos importantes estudos de expressão gênica por microarrays que mostraram a existência de múltiplos subtipos moleculares2,3. Essa classificação gerou grande interesse devido a sua significativa associação com prognóstico, resposta a terapia e consequente potencial para definir o tratamento de pacientes com câncer de mama. Nesta revisão discutiremos os tipos histológicos especiais de câncer de mama, com ênfase em suas

Classificação histológica Recentemente foi publicada a quarta edição da classificação de tumores de mama da Organização Mundial de Saúde (OMS). Em relação aos tumores invasivos, são reconhecidos o carcinoma mamário invasivo de tipo não especial e mais de 20 tipos histológicos especiais definidos predominantemente por critérios morfológicos (Tabela 1). Usualmente identificado na prática médica como carcinoma ductal invasivo (CDI), o carcinoma mamário invasivo de tipo não especial corresponde a cerca de 70% dos casos, sendo definido como uma neoplasia epitelial mamária invasiva que não preenche critério para nenhum tipo especial. Portanto, por definição, constitui um grupo de tumores bastante heterogêneo. Já os tipos histológicos especiais, dos quais o carcinoma lobular invasivo (CLI) é o mais prevalente (~15%), são mais homogêneos, com critérios diagnósticos mais rígidos. É importante frisar que não é incomum uma mesma neoplasia apresentar áreas com diferentes morfologias, sendo consideradas neoplasias de padrão misto. A classificação histológica do câncer de mama apresenta fragilidades2. Além da subjetividade dos critérios diagnósticos, ao aplicá-la, cerca de 85% dos casos acabam por pertencer às duas categorias principais de CDI ou CLI. Assim, o sistema peca por agrupar tumores com um amplo espectro biológico


Tabela 1: Classificação histológica do carcinoma mamário invasivo (OMS, 2012)

Carcinoma invasivo de tipo não especial Carcinoma lobular invasivo Carcinoma tubular Carcinoma cribriforme Carcinoma com características medulares Carcinoma metaplásico Carcinoma com diferenciação apócrina Carcinoma adenoide cístico Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma polimorfo Carcinoma mucinoso e carcinoma com células em anel de sinete Carcinoma com características neuroendócrinas Carcinoma papilífero invasivo Carcinoma micropapilífero invasivo Carcinoma secretor Carcinoma oncocítico Carcinoma sebáceo Carcinoma rico em lipídeos Carcinoma de células claras rico em glicogênio Carcinoma de células acinares

e de comportamento clínico dentro das mesmas categorias onde a graduação histológica e a avaliação imuno-histoquímica para receptor de estrógeno (RE), receptor de progesterona (RP) e HER2 passam a ter um papel fundamental para aumentar o valor discriminatório entre os diferentes casos. Mesmo o tradicional conceito de que o CLI constitua um grupo de prognóstico melhor quando comparado ao CDI tem sido desafiado2. Embora nos primeiros cinco anos pacientes com CDIs apresentem maior taxa de recorrência em relação a pacientes com CLIs, as curvas de sobrevida tendem a se igualar aos dez anos de seguimento. No entanto, é na correta identificação dos tipos histológicos especiais, os quais refletem características biológicas e clínicas bastante homogêneas, que reside a maior importância da tipagem histológica1,2. Um bom exemplo é o carcinoma tubular, que invariavelmente expressa receptores hormonais e é caracterizado por um prognóstico excelente. Pacientes com carcinoma tubular apresentam uma expectativa de vida similar à população geral e podem, de acordo com alguns autores, ser poupados de terapia adjuvante endócrina. Por outro lado, o carcinoma metaplásico apresenta na maioria dos casos um fenótipo triplo negativo (RE-, RP-, e HER2-negativo) e indica um comportamento agressivo e resistência à quimioterapia.

Tipos histológicos especiais versus subtipos moleculares Há pouco mais de dez anos, Perou e Sorlie3,4 demonstraram que os carcinomas mamários podem ser classificados de acordo com a expressão dos chamados genes intrínsecos em pelo menos quatro subtipos moleculares, denominados luminal A, luminal B, HER2 e basalsímile. Resumidamente, os tumores luminais expressam receptor de estrógeno e outros genes associados à via do receptor de estrógeno, e são classificados em A ou B predominantemente, de acordo com os níveis de proliferação celular. Os subtipos HER2 e basal-símile apresentam baixos níveis de expressão de RE; enquanto o subtipo HER2 hiperexpressa HER2 e outros genes localizados no amplicon do HER2, o subtipo basal-símile é negativo para HER2 e expressa genes tipicamente expressos pelas células basais/mioepiteliais da glândula mamária normal. Dada a sua consistente associação com prognóstico, essa taxonomia molecular gerou muito interesse e passou a ser incorporada não só na pesquisa como também na prática médica. No entanto, os trabalhos que levaram ao seu desenvolvimento focaram no tipo histológico mais prevalente de câncer de mama, o CDI, e pequeno percentual de CLI. Portanto, a informação fornecida pela tipagem histológica foi negligenciada nos estudos iniciais de expressão gênica e por um tempo não estava clara a correlação entre a classificação molecular e os tipos histológicos especiais. Há cerca de cinco anos, Weigelt et al.5 analisaram por microarrays os perfis de expressão gênica de 113 tumores, incluindo 11 tipos histológicos especiais, e demonstraram que cada tipo histológico especial é mais homogêneo do que CDIs ao nível transcriptômico e geralmente comporta apenas um subtipo molecular. Dados desse e de outros estudos que fizeram uso de marcadores imuno-histoquímicos para a classificação molecular permitem concluir que carcinomas tubulares, cribriformes, papilíferos, lobulares clássicos, mucinosos e neuroendócrinos são em sua grande maioria de subtipo luminal, enquanto carcinomas metaplásicos, medulares, adenoide císticos e secretórios são consistentemente classificados como de subtipo basal-símile6. Em conclusão, a classificação molecular pode ser adequadamente aplicada aos tipos especiais, com algumas exceções como os carcinomas secretórios e adenoide cístico, que, embora sejam classificados como basal-símile, são lesões de bom prognóstico e caracterizados por alterações genéticas bastante distintas das observadas em CDIs de mesmo subtipo molecular. Uma vez que os tipos especiais podem ser em grande parte alocados nas categorias moleculares de forma clinicamente relevante, pode-se questionar a real necessidade de considerálos “especiais” e de sua identificação na prática clínica. No entanto, diversos estudos subsequentes comparando diretamente tipos especiais com CDIs de mesmo subtipo molecular e grau histológico demonstraram a presença de diferenças significativas entre eles, que podem não só justificar o padrão morfológico como também algumas das associações com prognóstico e resposta às terapias sistêmicas.

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Nas últimas recomendações de St. Gallen, a categorização dos carcinomas invasivos em subtipos moleculares através da imuno-histoquímica foi recomendada para definição da terapia sistêmica de pacientes com câncer de mama. No entanto, é notável que a tipagem histológica tenha sido também incorporada nas recomendações. Por exemplo, foi valorizada a identificação dos tipos especiais endócrino-sensíveis incluindo os carcinomas tubulares, cribriformes e mucinosos, para os quais a terapia sistêmica com agentes citotóxicos pode ser evitada. Há também evidência para a valorização da tipagem histológica no contexto de tumores triplo-negativo. Recentemente, Montagna et al. mostraram diferentes taxas de sobrevida numa série de tumores triplo-negativo de acordo com o tipo histológico, sugerindo que a tipagem histológica deva ser incorporada em algoritmos terapêuticos para esse subgrupo de carcinomas mamários.

Caracterização dos tipos histológicos especiais A Tabela 1 lista os tipos histológicos de carcinoma mamário reconhecidos na última classificação da OMS. A correlação entre os tipos especiais e o perfil fenotípico é de tal forma estreita que, embora o perfil imuno-histoquímico não constitua critério diagnóstico formal e haja exceções à regra, os tipos especiais podem ser amplamente divididos entre aqueles RE-positivo e aqueles RE-negativo. As características dos tipos especiais mais relevantes são descritas a seguir.

Tipos especiais predominantemente RE-positivo O carcinoma tubular é um tipo especial de excelente prognóstico, podendo ser considerado o carcinoma mamário invasivo mais bem diferenciado. É caracterizado por túbulos bem formados e de baixa complexidade arquitetural, com lúmens abertos e revestidos por camada única de células com baixo grau de atipia. Esse padrão deve estar presente em mais de 90% do tumor para ser considerado puro. Rakha et al.9, comparando 102 carcinomas tubulares com 212 CDIs grau 1 histológico, demonstraram que, aplicando-se critérios morfológicos rigorosos, o carcinoma tubular apresenta melhor sobrevida livre de doença e sobrevida câncer-

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específica, sendo que no período estudado (mediana de 127 meses) não houve nenhum óbito relacionado a carcinoma tubular, e a taxa de recorrência nesse grupo foi de 6,9%, contra 25,1% no grupo de CDIs. Assim, ainda que ambos sejam considerados carcinomas de perfil luminal A, a distinção entre eles é justificada. Uma análise de expressão gênica mostrou diferenças sutis entre carcinomas tubulares e CDIs grau 1 histológico, levantando a hipótese de que o comportamento menos agressivo dos carcinomas tubulares ocorra devido a uma maior ativação da via do receptor de estrógeno e a uma ativação menos robusta da via PI3K. O carcinoma cribriforme invasivo, que apresenta morfologia semelhante aos carcinomas intraductais de mesmo padrão, é muito semelhante ao carcinoma tubular tanto do ponto de vista clínico como molecular. Esse padrão deve estar presente em 90% do tumor para ser considerado puro, ou, ainda, aceitase um componente tubular inferior a 50% do tumor. Os carcinomas mucinosos são caracterizados pela presença de mucina extracelular envolvendo as células neoplásicas, as quais tendem a se organizar em pequenos blocos. Podem ser subtipados em tipo A (hipocelular) ou tipo B (hipercelular). Da mesma forma como o carcinoma tubular, esse padrão deve estar presente em mais de 90% do tumor para ser considerado puro. Clinicamente, a distinção entre carcinomas mucinosos puros e mistos (geralmente com CDI ou menos frequentemente carcinoma micropapilífero) é importante já que o prognóstico é significativamente pior nas lesões de padrão misto. Hiperexpressão e amplificação de HER2 ocorrem raramente. Lacroix-Triki et al.7 demonstraram que esses tumores, quando comparados com CDIs, pareados por status de RE e grau histológico, apresentam proporção significativamente menor de alterações cromossômicas numéricas. Adicionalmente, a análise de agrupamento hierárquico revelou que as duas categorias segregaram-se em dois blocos distintos. Os autores ainda observaram que os carcinomas mucinosos apresentaram incidência inferior de perdas em 16q e de ganhos em 1q, alterações estas tipicamente associadas aos CDIs de baixo grau. Esses dados sugerem que carcinomas mucinosos evoluem através de uma via molecular distinta da observada em carcinomas mamários de baixo grau RE-positivo.


Os carcinomas neuroendócrinos da mama apresentam aspectos morfológicos similares àqueles descritos nos tumores neuroendócrinos do pulmão e trato gastrointestinal, acrescidos da expressão de ao menos um marcador neuroendócrino em mais que 50% das células neoplásicas. Analogamente aos tumores daqueles sítios, esses carcinomas variam desde tumores similares aos carcinoides até carcinomas de pequenas células (“oat cell”). Expressão de HER2 é bastante rara. Sabe-se que carcinomas mucinosos podem apresentar variados graus de diferenciação neuroendócrina, especialmente aqueles casos com maior celularidade (tipo B). Weigelt et al.8 analisaram 18 carcinomas mucinosos e 6 carcinomas neuroendócrinos da mama, comparando-os com 24 CDIs. Realizando-se o agrupamento hierárquico das amostras, os autores verificaram que os mucinosos de tipo A formavam um grupo distinto, enquanto os mucinosos do tipo B e neuroendócrinos se entremeavam em um segundo agrupamento. Quando comparados com os CDIs, contudo, esses três tipos especiais se mostraram mais similares entre si do que em relação aos CDIs, sugerindo que possam refletir um espectro de diferenciação. Carcinomas micropapilíferos são compostos por agregados celulares circundados por halo claro, cujas células têm polaridade invertida. É muito raro na forma pura, ainda que a classificação da OMS não tenha estipulado um percentual necessário para estabelecer esse diagnóstico. Os dados em relação à expressão de HER2 são conflitantes, com prevalência de hiperexpressão variando de 10% a 100%. Clinicamente, são associados a alta freqüência de metástase linfonodal e consequente estádio avançado na apresentação e pior prognóstico1. Estudos moleculares mostraram que são em sua grande maioria classificados como luminal B. Há dados disponíveis sugerindo que formam um subgrupo distinto dentro dos tumores luminais e apresentam alterações cromossômicas numéricas também distintas das encontradas em CDIs pareados por status de RE e grau histológico11. Os carcinomas papilíferos apresentam células organizadas sobre eixos fibrovasculares, em arquitetura papilar, sem a presença de uma camada de células mioepiteliais. Reconhecem-se atualmente três variantes desse tipo histológico: o carcinoma papilífero encapsulado, o carcinoma papilífero só-

lido e o carcinoma papilífero invasivo, este último muito raro. Estudos recentes12 confirmam seu perfil tipicamente luminal, com o já mencionado perfil genômico típico dos carcinomas de baixo grau (16q-, 16p+ e 1q-). A avaliação através de agrupamento hierárquico, em conjunto com CDIs pareados, falhou em demonstrar um agrupamento específico para os carcinomas papilíferos. Observase ainda uma elevada prevalência de mutações de PIK3CA.

Tipos especiais predominantemente RE-negativo Os carcinomas adenoide císticos são virtualmente idênticos à contrapartida de glândulas salivares, sendo compostos por células basaloides organizadas em estruturas tubulares e/ou cribriformes, associadas à produção de material membrana basal-símile. Os carcinomas secretórios são compostos por nódulos parcialmente circunscritos de células organizadas em padrões sólido, microcístico ou tubular. A característica mais marcante deste subtipo é a presença de citoplasma granular ou vacuolado e de material secretório eosinofílico extracelular. A despeito de serem categorizados como carcinomas basal-símile, apresentam um bom prognóstico1 e características genéticas diversas das observadas em CDIs de mesmo subtipo molecular. É interessante observar que esses dois tipos histológicos são caracterizados por translocações cromossômicas recorrentes específicas6. Carcinomas secretórios apresentam a translocação t(12;15) (p13;q25), que causa a fusão gênica ETV6-NTRK3 e, embora seja também encontrada em neoplasias de outros sítios anatômicos, no contexto de carcinomas mamários é uma translocação específica deste tipo histológico. Já carcinomas adenoide císticos, independentemente do sítio de origem, apresentam a translocação t(6;9)(q22-23;p23-24), que leva à fusão dos genes MYB e NFIB. Os carcinomas metaplásicos apresentam grande variabilidade morfológica, sendo caracterizados pela presença de focos de diferenciação para células escamosas e/ou elementos mesenquimais, incluindo células fusiformes, condroides ósseas e/ou rabdmioides. O último consenso da OMS determina uma subclassificação descritiva em: carcinoma adenoescamoso de baixo grau, carcinoma

“Recentemente, estudos mostraram diferentes taxas de sobrevida numa série de tumores triplo-negativo de acordo com o tipo histológico, sugerindo que a tipagem deva ser incorporada em algoritmos terapêuticos para esse subgrupo de carcinomas mamários”

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fibromatose-símile, carcinoma de células escamosas, carcinoma fusocelular e carcinoma com diferenciação mesenquimal. A quase totalidade dos casos apresenta fenótipo triplo-negativo e perfil basal-símile, condição esta reforçada pela presença de disfunção das vias do BRCA1. Weigelt et al.10 analisaram o perfil de expressão gênica de 20 carcinomas metaplásicos em relação a 79 CDIs de perfil basal. Além de confirmar os achados já mencionados, observou-se que não formam um agrupamento distinto em uma análise de clusterização hierárquica. Contudo, algumas diferenças foram observadas, em especial quanto à maior prevalência de perda de função da via do BRCA1 e dos genes PTEN e TOP2A, achados que podem ter correlação com a pobre resposta desses tumores aos esquemas quimioterápicos tradicionais, baseados em antraciclinas. O termo carcinoma com características medulares se refere a tumores que apresentam acentuada atipia citológica, padrão sincicial, bordas compressivas e infiltrado linfocitário proeminente. A recomendação do último consenso da OMS1 é de que esse termo passe a substituir os termos “carcinoma medular”, “carcinoma medular atípico” e CDI com características medulares, tendo em vista a grande

variabilidade interobservador na aplicação desses critérios. O perfil imuno-histoquímico é tipicamente triplo-negativo e o perfil gênico é basal-símile. Esses carcinomas, apesar dos achados morfológicos, estão associados a um comportamento menos agressivo. No entanto, é consenso que o melhor prognóstico está restrito aos casos com histológica clássica. Foi sugerido que esse diferencial se deva à menor expressão de genes relacionados a invasão e à maior expressão de genes relacionados a resposta imune do tipo TH16.

Referências bibliográficas

the breast is genomically distinct from invasive ductal carcinomas of no special type. 8. Weigelt B et al. 2009. Mucinous and neuroendocrine breast carcinomas are transcriptionally distinct form invasive ductal carcinomas of no special type. Mo Pathol 22 1401-1414 9. Rakha EA et al 2010. Tubular carcinoma of the breast: Further evidence to support its excellent prognosis. J Clin Oncol 28 99-104 10. Weigelt B et l. 2009. Metaplastic breast carcinomas are basal-like cancers: a genomic profiling analysis. Breast Cancer Res Treat 117: 273-280 11. Marchio, C. et al., 2008. Genomic and immunophenotypical characterization of pure micropapillary carcinomas of the breast. J. Pathol. 215, 398-410. 12. Duprez R et al. 2012. Immunophenotypic end genomic characterization of papillary carcinomas of the breast. J Pathol 226 427-441.

1. Ellis, I. et al., WHO Classification of Tumours Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon Press, Lyon. 2. Viale G. 2012. The current state of breast cancer classification. Ann Oncol 23 supl 10 3. Sorlie, T. et al., 2003. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 8418-8423. 4. Perou, C.M. et al., 2000. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406, 747-752. 5. Weigelt, B. et al., 2008. Refinement of breast cancer classification by molecular characterization of histological special types. J. Pathol. 216, 141-150. 6. Weigelt B. et al., 2010. Histological types of breast cancer: How special are they?. Mol Oncol 4, 192-208. 7. Lacroix-Tricki M, et al 2010. Mucinous carcinoma of

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Conclusão Em conclusão, dados disponíveis na literatura sugerem que a taxonomia molecular pode ser adequadamente aplicada aos tipos histológicos especiais. É inegável que a classificação histológica perdeu muito do seu valor na última década, mas o estudo desses tumores mamários demonstra claramente a existência de considerável heterogeneidade dentro de cada subtipo molecular. Portanto, se porventura a classificação molecular por expressão gênica for de fato implementada na prática clínica, é mais provável que ela venha a ser um dado complementar, e não um substituto para a classificação histológica atualmente em uso.


do bem

Muito além da caridade Ações de filantropia de hospitais e instituições de referência no tratamento do câncer vão muito além do simples assistencialismo. Hoje, a área envolve também pesquisa, educação da população e formação de profissionais da saúde Por Sergio Azman

E

M

2004, LÚCIA PADILHA MESQUITA,

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Arquivo pessoal

ANOS, LEVOU A SOGRA AO POSTO DE SAÚDE PERTO

DE SUA CASA, NO BELÉM VELHO, UM BAIRRO simples da zona sul de Porto Alegre. Dona Edite Mesquita, com 79 anos na época, tinha sentido um nódulo na mama. No posto, ao fazer a apalpação, a ginecologista também desconfiou da possibilidade de câncer. “A médica disse que existia um projeto de câncer de mama do Hospital Moinhos de Vento, em conjunto com a prefeitura, e perguntou se podia incluíla”, conta Lúcia. O projeto em questão é o Núcleo de Mama Porto Alegre, projeto de pesquisa da Associação Hospitalar Moinhos de Vento em parceria com a Secretaria Municipal de Saúde (SMS) e com apoio do Instituto da Mama (Imama), que faz o rastreamento mamográfico de 9.218 mulheres de 15 a 69 anos, predominantemente residentes na zona sul de Porto Alegre, que se caracteriza por propriedades simples, rurais. A ideia é fazer um acompanhamento por dez Lúcia Padilha Mesquita e sua sogra, Edite Mesquita anos para identificar os fatores de risco

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da doença. “Nosso objetivo é que após 2014 ele vire um programa no Hospital da Restinga, que faz parte da filantropia do Moinhos de Vento. Como é uma pesquisa, o grupo de mulheres acompanhado é fechado. Quando for instituído o programa, outras mulheres terão oportunidade de entrar”, conta Gabriela Herman, nutricionista do Hospital Moinhos de Vento e coordenadora administrativa do projeto. Dona Edite deu sorte. O Núcleo de Mama estava começando e ela pôde ser incluída. Fez os exames, a cirurgia. O acompanhamento, que começou trimestral, já é feito anualmente. E ela, hoje com 87 anos, vai muito bem, obrigada. Como acompanhou sua sogra e preenchia os requisitos para participar, Lúcia também entrou no projeto. Fazia o acompanhamento anual, sempre tranquila. Em 2010, após a ligação de uma enfermeira cobrando sua presença, ela foi fazer o exame. “A médica achou um nódulo e da consulta já fui encaminhada para a mamografia e a ecografia. Disseram que eu estava com um nódulo maligno e teria que retirar a mama esquerda. Foi um choque, perdi o chão.” Segundo Gabriela, uma das premissas do projeto é promover agilidade máxima entre os processos. Afinal, quanto menor o tempo entre o diag-


Filantropia não é só caridade

de abordar os exames necessários para a detecção precoce do câncer. Com uma média de duas palestras/mês, podendo chegar a quatro no período, a aceitação ao programa tem sido grande. “Tem bastante procura. Dependendo da época, não conseguimos atender todas. O foco sempre é prevenção, mas às vezes é solicitado, por exemplo, um enfoque mais nutricional ou psicológico, por exemplo, e nos adequamos àquela demanda.” No primeiro semestre de 2012, o Programa atingiu 1.514 pessoas em diferentes cidades do estado do Rio Grande do Sul. Desse universo, 89% acreditavam que poderiam repassar os conhecimentos adquiridos para familiares e amigos. O Hospital A.C.Camargo, em São Paulo, também acredita na educação sobre o câncer para estimular a prevenção e o diagnóstico precoce. Segundo Lino José Rodrigues, superintendente jurídico de patrimônio, a base é primeiro dar informação. “Comunidades, escolas públicas, hospitais, onde tem comunidade, tem gente carente, realizamos palestras sobre mudança de hábitos. Nós damos a palestra e deixamos o hospital à disposição para exames. E muita gente vem”, afirma. Ele conta que há dois ou três anos o número de atendimentos era 8 mil, 9 mil. Hoje já são mais de 30 mil, e a estimativa no próximo ano é chegar a 60 mil pessoas que receberão informação e estarão cadastradas para fazer exames de diagnóstico precoce. “A população é sedenta de informação. Às vezes vamos a uma escola pública, por exemplo, e a diretora avisa os alunos anteriormente sobre a palestra. No dia, aparecem 300, 400 pais de alunos. Nós fazemos o papel que o poder público deveria fazer mas não faz”, diz.

Hoje em dia, a filantropia não é mais restrita à assistência social. Os projetos de hospitais e centros de referência no tratamento oncológico contemplam também pesquisa e educação. O projeto do Hospital Moinhos de Vento, por exemplo, além de ser um projeto de pesquisa, tem um caráter assistencial. Atende pacientes de comunidades simples, promove ações educativas, palestras e eventos de conscientização da saúde da mama junto com a comunidade. Outro programa, também de Porto Alegre, que visa difundir o conhecimento para a população e promover o diagnóstico precoce do câncer é o Programa de Educação em Oncologia, do Instituito do Câncer do Hospital Mãe de Deus, que coordena palestras e eventos no estado. Maíra Perez, nutricionista do instituto e integrante do programa, conta que as ações começaram formalmente em 2010, mas que diferentes iniciativas já eram desenvolvidas. “Em 2008, nos dez anos do Instituto do Câncer, fizemos um grande evento com a comunidade, que teve uma aceitação muito grande. Com isso começou a surgir a ideia de oferecer educação continuada para várias comunidades do Rio Grande do Sul, incluindo região metropolitana de Porto Alegre, litoral e interior”, diz. São basicamente palestras educativas sobre prevenção, oferecidas gratuitamente a centros comunitários, empresas e escolas, para tratar de assuntos como métodos para parar de fumar, alimentação saudável, ne- Integrantes do Núcleo de Mama Porto Alegre, do cessidade de exercícios físicos regulares, além Hospital Moinhos de Vento

“Quando eu conto, as pessoas não acreditam. É tratamento de rainha. Isso ajuda a equilibrar o choque da situação”

Divulgação - Hospital Moinhos de Vento

nóstico e a cirurgia, melhor. “Nós temos metas, nunca ultrapassamos 35 dias entre a palpação e a cirurgia, se necessário”, diz. No caso de Lúcia, a meta foi cumprida. Ela recebeu o diagnóstico em 28 de agosto, dia do aniversário de seu filho. A cirurgia foi realizada em 21 de setembro. “Quando eu conto, as pessoas não acreditam que a gente tem um atendimento tão bom assim. É tratamento de rainha. Isso ajuda a equilibrar o choque da situação”, conta. Após fazer cirurgia, quimioterapia e reconstrução mamária, hoje faz o acompanhamento semestralmente. “Fui agora, no início de novembro. Fiz todos os exames, está tudo bem”, comemora.

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Divulgação - Hospital A.C.Camargo

Atividade do hospital A.C.Camargo no CEU Tiradentes

A instituição, conhecida por seu trabalho de assistência social, não perdeu essa característica. A projeção de atendimentos realizados para o SUS em 2012 chega a quase 2 milhões. “Sem diferenciação de tratamento, com as mesmas instalações, equipamentos e médicos dos tratamentos particulares e de convênios”, afirma Lino. Além disso, o A.C.Camargo auxilia na manutenção de projetos de apoio a crianças carentes, como a Casa de Apoio à Criança Carente com Câncer e a Fundação Carolina Tamandaré, e oferece ajuda aos pacientes que precisam de medicamentos e materiais especiais. “A própria equipe médica e de enfermagem, quando vê um paciente que precisa de algum tipo de material, de assistência, já encaminha para o serviço social. Tem paciente que sai daqui e precisa de fralda, por exemplo. Fralda é caro, como eles vão comprar? A gente procura dar um pouco mais de dignidade social no curso do tratamento, não apenas na fase de hospitalização”, explica Lino.

Rastreamento populacional O Hospital Israelita Albert Einstein possui projetos de apoio ao SUS de caráter assistencial e de pesquisa. “Dar o peixe e ensinar a pescar”, explica a enfermeira Cláudia Toledo, coordenadora de Projetos e Parcerias. O hospital possui um projeto de rastreamento de câncer de mama na comunidade carente do M´Boi Mirim, em São Paulo, que começou em junho de 2010. “São dois mamógrafos para fazer rastreamento de câncer de mama, um no Hospital Dr. Moysés Deutsch e outro na UBS Cidade Ipava. Nós cadastramos 1,2 mil agentes comunitários de saúde na região para fazer uma consulta ativa dessas mulheres e incluí-las no sistema de agendamento da prefeitura”, explica Cláudia. O Einstein também tem outro projeto de rastreamento que envolve o atendimento gratuito a pacientes, desta vez para câncer de pulmão. Ainda em fase inicial, o projeto pretende recrutar, ao longo de 2013, mil fumantes entre 55 e 74 anos que não apresentem sintomas sugestivos do câncer de pulmão (tosse com sangramento, dor torácica de início recente, emagrecimento importante nos últimos seis meses) e

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fumem há mais de 30 anos, em média um maço por dia. Pacientes que tenham parado de fumar há menos de 15 anos e que fumavam a quantidade exigida para a inclusão no estudo também são candidatos. O objetivo do estudo é comparar a eficácia do rastreamento para câncer de pulmão entre a tomografia computadorizada de baixa dosagem (TCBD) e o raio x de tórax. O estudo norte-americano National Lung Screening Trial (NLST) mostrou um benefício grande em realizar essa tomografia para diagnóstico precoce quando comparado com o raio x de tórax. Houve uma diminuição da mortalidade por câncer de pulmão em torno de 20% em quem foi acompanhado com tomografia anual. “Foram 50 mil pessoas, aproximadamente 25 mil em cada braço, radiografia vs. tomografia. O grupo que foi acompanhado com tomografia teve um benefício, uma redução na mortalidade específica por câncer de pulmão ao redor de 20%”, conta Ricardo Sales dos Santos, cirurgião torácico e coordenador da pesquisa. O estudo é realizado em parceria com o Ministério da Saúde, a Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e o Programa de Orientação e Atendimento a Dependentes (Proad). “Os indivíduos vão entrar no estudo via ambulatório da Unifesp. Uma das coisas mais importantes do projeto, no âmbito da prevenção, é que todos os indivíduos que irão participar desse estudo também serão engajados no programa de cessação de tabagismo.” Como é um estudo inédito no Brasil, Ricardo espera que os resultados possam servir ao Ministério da Saúde para subsidiar a adoção de políticas públicas. Afinal, hoje esse rastreamento é feito de forma aleatória. “O que o estudo propõe é normatizar a procura desses casos no grupo de risco específico, e normatizar o que é um achado positivo e negativo, o que fazer com os achados positivos e estabelecer formas de acompanhar esses indivíduos”, diz. Segundo ele, do ponto de vista do clínico geral, se uma pessoa com mais de 50 anos que fuma há décadas chega ao hospital com uma pneumonia, é obrigatório pensar em câncer de pulmão. “Não pode dar um antibiótico e mandar para casa sem fazer o seguimento subsequente. Precisa ser investigado. Na fase inicial, o câncer de pulmão não emite sintomas e ainda é curável. Mais de 80% dos pacientes que são diagnosticados nessa fase são curados apenas com a cirurgia”, explica.

Transmissão de conhecimento No triênio que terminou em 2011, o Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo, realizou uma transição em sua atuação filantrópica, de acordo com a nova legislação das entidades beneficentes de assistência social (Lei N 12.101, de 27 de novembro de 2009). O hospital, que realizava filantropia através da assistência, migrou para direcionar a entrega de projetos de ensino, pesquisa, desenvolvimento e apoio de gestão ao SUS. “Hoje eu tenho uma ação de filantropia que não é puramente assistencial. A tendência é atuarmos muito mais na área de ensino e pesquisa do que na assistência. Podemos fazer muito mais formando pessoas”, afirma Sérgio Zanetta, diretor de filantropia do Hospital Sírio-Libanês.


Divulgação - Instituto do Câncer do Hospital Mãe Deus

Ainda assim, o hospital mantém projetos de assistência, como é o caso das cirurgias de câncer de mama pelo SUS realizadas lá mesmo. São 22 cirurgias por mês, número estabelecido em comum acordo com o Ministério da Saúde. O hospital recebe o paciente com suspeita, com alguma evidência, o caso é avaliado e, se for indicada, é realizada a cirurgia. “Fazemos também a reconstrução mamária e o seguimento por cinco anos. A quimioterapia e a radioterapia, quando necessárias, são realizadas no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp).

Ação do Instituto do Câncer do Hospital Mãe de Deus em comemoração ao Outubro Rosa

O hospital também mantém projetos de pesquisa, como um banco público de cordão umbilical e células placentárias. A coleta dos cordões é realizada na maternidade Amparo Maternal, em São Paulo. “Já temos quase mil cordões armazenados, disponíveis para consultas e transplantes em todo o Brasil pela rede BrasilCord – Banco público de sangue de cordão umbilical. O banco guarda esse tipo de célula, ainda com uma baixa diferenciação, e dependendo das características do tecido ele pode ser utilizado. Temos um pool genético bastante diferenciado, muito útil no câncer e em doenças hematológicas muito graves”, explica. Além disso, nesse último triênio o hospital formou cerca de 50 mil profissionais do Sistema Único de Saúde, entre médicos, enfermeiros e gestores. Para Zanetta, transferir o conhecimento aprendido talvez seja o principal legado hoje da filantropia. “O Hospital Sírio-Libanês ensina o que sabe e aprende muito sobre o sistema. Hoje, fazer filantropia não é mais fazer caridade. É ter uma responsabilidade social que se traduz em sustentabilidade, das ações e das instituições”, finaliza.

“A tendência é atuarmos muito mais na área de ensino e pesquisa do que na assistência. Podemos fazer muito mais formando pessoas”

Ampliação dos serviços de radioterapia Muito se fala da situação da radioterapia no Brasil. Conforme divulgado no Relatório do Tribunal de Contas da União (2010) sobre a Política Nacional de Atenção Oncológica, o país apresenta um déficit de cerca 140 máquinas de radioterapia para suprir a demanda por esse tipo de tratamento. Para ajudar a minimizar esse problema, o Hospital Beneficência Portuguesa, em São Paulo, oferece o exame como atividade assistencial para pacientes do SUS. “Somos credenciados pelo SUS para atender a população. O serviço de radioterapia do hospital oferece radioterapia e braquiterapia, cuja indicação principal é o tumor de colo uterino, bastante prevalente na população feminina do Brasil, principalmente entre as pacientes do SUS”, afirma Robson Ferrigno, responsável pelo serviço de radioterapia do hospital. Segundo ele, o hospital tem capacidade para atender 70 pacientes de radioterapia por dia, e nos próximos meses essa capacidade deve dobrar. “Adquirimos uma nova máquina, de alta tecnologia, que além de dobrar nossa capacidade de atendimento vai aprimorar a qualidade dos serviços. Não vamos resolver o problema da demanda reprimida, nem em São Paulo nem no Brasil. Mas podemos contribuir ampliando a oferta de serviços”, afirma.

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Doses mais altas de fulvestranto aumentam a sobrevida em pacientes com câncer de mama avançado Nova unidade do Alta Excelência Diagnóstica terá área exclusiva para mulheres Uma área exclusiva para as mulheres realizarem exames com total privacidade para triagem e acompanhamento diagnóstico. Esse é um dos diferenciais da nova unidade do Alta Excelência Diagnóstica, que será inaugurada em fevereiro no Parque do Ibirapuera, em São Paulo. Na área onde serão oferecidos exames específicos para o público feminino, a mamografia digital e a punção de mamas serão realizadas na mastologia. Já os exames para diagnóstico e acompanhamento de câncer de útero e ovário devem acontecer na ginecologia. Outra novidade da unidade será a tomossíntese mamária, aplicação avançada da mamografia digital que permite uma avaliação tridimensional da mama. O exame possibilita a visualização de finas imagens da mama, analisadas em uma estação de trabalho dedicada, com monitores de alta resolução. Além dos exames e espaço específicos para as mulheres, a nova unidade do Alta Excelência Diagnóstica contará também com exames de diversas especialidades, como oncologia, cardiologia, endocrinologia e análises clínicas. A ressonância magnética, que possui equipamento 3 Tesla de última geração, com capacidade para 240 quilos, e a área do PET-CT, liderada por Carlos Alberto Buchpiguel, diretor do Serviço de Medicina Nuclear e Imagem Molecular do Instituto de Radiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, também são destaques da nova unidade.

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Dados atualizados do estudo CONFIRM apresentados no San Antonio Breast Cancer Symposium, realizado de 4 a 8 de dezembro de 2012, mostraram que o aumento da dose de fulvestranto de 250 mg para 500 mg melhorou a mediana de sobrevida global em mulheres com câncer de mama localmente avançado ou metastático receptor de estrogênio (ER) positivo. A comparação de Faslodex em câncer de mama recorrente ou metastático (CONFIRM) é um estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, multicêntrico, fase III com mulheres pós-menopausadas com receptores de estrogênio (ER) positivo para câncer de mama avançado, com recidiva da doença ou progressão após a terapia endócrina. A melhora na sobrevida com a maior dose de fulvestranto foi alcançada com o perfil de toxicidade igual à dose de 250 mg. Entre fevereiro de 2005 e agosto de 2007, pesquisadores randomizaram aleatoriamente 736 mulheres de 128 centros em 17 países para 250 mg ou 500 mg de fulvestranto. No momento da análise, 554 pacientes haviam morrido, 63 tiveram o seguimento perdido e 16 se retiraram do estudo. Entre a população total investigada, a dose de 500 mg foi associada com um aumento clinicamente relevante de 4,1 meses na mediana da sobrevida global em comparação com a dose mais baixa: 26,4 meses no grupo de 500 mg e 22,3 meses no grupo de 250 mg. Os pesquisadores também observaram uma redução de 19% no risco de morte no grupo de 500 mg em comparação com o grupo de 250 mg. Os acontecimentos adversos graves ocorreram em 8,9% dos pacientes que receberam a dose de 500 mg e em 6,7% dos pacientes do grupo de 250 mg. Para as mulheres pós-menopausadas com câncer de mama ER-positivo recorrente ou progressivo, fulvestranto se mostra como tratamento de escolha, e os resultados indicam que esse padrão deve ser modificado para uma dose de 500 mg e não mais de 250 mg. A próxima etapa será estudar 500 mg de fulvestranto na combinação com agentes biológicos como inibidores de PI3K ou agentes anti-HER2, que podem reverter a resistência à terapia endócrina.


Tratamento com tamoxifeno adjuvante por dez anos reduz o risco de recorrência tardia de câncer de mama e melhora a sobrevida Segundo o estudo internacional ATLAS (Adjuvant Tamoxifen – Longer Against Shorter), dez anos de tratamento adjuvante com tamoxifeno protegem as mulheres com câncer de mama receptor estrogênio positivo contra a recorrência e morte pela doença em comparação com o padrão atual de cinco anos de tamoxifeno. Os resultados foram apresentados no San Antonio Breast Cancer Symposium, e simultaneamente publicados no Lancet. “Cinco anos de tamoxifeno adjuvante já é um excelente tratamento, que reduz substancialmente o risco de 15 anos de recorrência e morte por câncer de mama receptor de estrogênio-positivo (ER). O estudo ATLAS mostra que dez anos de tamoxifeno é ainda mais eficaz”, disse Christina Davies, coordenadora da Unidade de Estudos Clínicos da Universidade de Oxford, no Reino Unido. Segundo Christina, o principal benefício de continuar o tratamento com tamoxifeno é reduzir a mortalidade durante a segunda década após o diagnóstico. “Nós já sabíamos que cinco anos de tamoxifeno reduzem a mortalidade do câncer de mama no período final em quase um terço em comparação com não tamoxifeno. Agora, sabemos que dez anos de tamoxifeno é ainda melhor, reduzindo cerca de metade da mortalidade por câncer de mama durante a segunda década após o diagnóstico.” Os investigadores registraram 6.846 mulheres com câncer de mama ER-positivo entre 1996 e 2005. Metade tinha a doença nódulo-positivo. Todas as mulheres estavam usando tamoxifeno durante cinco anos, e os pesquisadores designaram aleatoriamente algumas delas para continuar o tratamento por mais cinco anos ou parar imediatamente. Após cerca de oito anos de acompanhamento, os pesquisadores observaram 1.328 recorrências de câncer de mama e 728 mortes após a recidiva. A alocação de tratamento teve pouco efeito sobre as taxas de recorrência ou taxas de mortalidade durante o período de cinco a nove anos após o diagnóstico. No entanto, durante a segunda década após o diagnóstico, as mulheres que continuaram o tratamento com tamoxifeno tiveram uma taxa de recorrência 25% mais baixa e uma taxa de mortalidade por câncer de mama 29% menor em comparação com as que interromperam o tamoxifeno após cinco anos. O risco de morte por câncer de mama de 5 a 14 anos após o diagnóstico foi de 12,2% entre aquelas que continuaram o uso vs. 15% entre aquelas que pararam – um ganho absoluto de 2,8%. Os pesquisadores observaram que o maior benefício foi entre 10 e 14 anos após o diagnóstico. Muitas mulheres com câncer de mama ER-positivo tomam tamoxifeno ou algum outro tratamento endócrino adjuvante, mas a recomendação atual é suspender o uso depois de cinco anos. “O ATLAS mostrou que a proteção contra a recorrência do câncer de mama e de morte é maior com dez anos do que com cinco anos de uso do tamoxifeno. As mulheres e seus médicos devem estar cientes dessa evidência ao decidir quanto tempo continuar com o tamoxifeno ou qualquer outro tratamento endócrino”, afirmou Christina.

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Quimioterapia adjuvante para câncer de mama: os resultados do Grupo B 40101 Câncer e Leucemia

União Europeia aprova Avastin para tratamento de mulheres com câncer de ovário recorrente sensível à platina A cada ano, cerca de 230 mil mulheres são diagnosticadas com câncer de ovário em todo o mundo, e aproximadamente 140 mil morrem da doença1. Em mais de uma década, poucos foram os avanços no tratamento para pacientes com câncer de ovário sensível à platina. Aprovado na Europa para o tratamento de estágios avançados de alguns tipos de câncer, como mama, colorretal, pulmão não pequenas células, renal e câncer de ovário, o medicamento Avastin (bevacizumabe) agora foi aprovado pela Comissão Europeia (CE) como tratamento para mulheres com a primeira recorrência de câncer de ovário sensível à platina em combinação com a quimioterapia padrão (carboplatina e gemcitabina). É o primeiro tratamento biológico para o câncer de ovário recorrente e recém-diagnosticado aprovado pela CE como tratamento de primeira linha para essas pacientes. O câncer de ovário está associado com altas concentrações do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma proteína associada com o crescimento e disseminação do tumor. Avastin é um anticorpo que tem como alvo a inibição do VEGF para controlar o câncer. O medicamento foi aprovado com base nos dados do estudo de fase III OCEANS, que mostrou que as mulheres com câncer de ovário recorrente sensível à platina que receberam Avastin em combinação com quimioterapia viveram significativamente mais tempo sem piora da doença (sobrevida livre de progressão), em comparação com aquelas que receberam apenas quimioterapia (HR = 0,48, p <0,0001). Referências: 1 - WHO, IARC GLOBOCAN, Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008

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A duração ideal da quimioterapia adjuvante para pacientes com menor risco primário de câncer de mama não é conhecida. O estudo 40101 Câncer e Leucemia Grupo B foi conduzido utilizando um desenho fatorial de fase III para definir se seis ciclos de um regime de quimioterapia são superiores a quatro ciclos. Procurou-se também determinar se o paclitaxel (T) é tão eficaz como a doxorubicina/ ciclofosfamida (AC), mas com uma toxicidade reduzida. Entre 2002 e 2008, o estudo envolveu mulheres com câncer de mama operável e com zero a três linfonodos positivos. Os pacientes foram aleatoriamente designados para quatro ou seis ciclos de AC ou T. Os estratificadores do estudo foram receptor de estrogênio/ progesterona (ER/PgR), receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) e menopausa. O endpoint primário foi a sobrevida livre de recidiva (RFS). Um total de 3.171 pacientes foi inscrito, sendo que 94% eram linfonodo negativo e 6% tinham de um a três linfonodos positivos. Em um acompanhamento médio de 5,3 anos, a RFS em quatro anos foi de 90,9% e 91,8% para seis e quatro ciclos, respectivamente. A hazard ratio (HR) de seis a quatro ciclos sobre RFS foi de 1,03 (95% CI, 0,84-1,28, P 0,77). A sobrevida global (OS) de quatro anos foi de 95,3% e 96,3% para seis e quatro ciclos, respectivamente, com uma HR de seis-quatro ciclos de 1,12 (IC de 95%, 0,84-1,49, P 0,44). Não houve interação entre a duração do tratamento e o regime de quimioterapia, ER/PgR, ou status HER2 na sobrevida livre de recidiva ou sobrevida global. Para as mulheres com câncer de mama primário ressecado e zero a três linfonodos positivos, o estudo não encontrou evidência de que a extensão dos regimes de quimioterapia de AC ou agente único T de quatro a seis ciclos melhore o resultado clínico.


Simone Simon

Mieloma múltiplo na pauta da ASH 2012 As conquistas e os desafios envolvidos no diagnóstico e tratamento do mieloma múltiplo estiveram na pauta da ASH 2012, o congresso anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH), realizado em Atlanta, de 8 a 11 de dezembro. A International Myeloma Foundation promoveu um workshop para os jornalistas presentes em Atlanta, transmitido por webcast simultaneamente para mais de 20 países. O encontro teve o apoio e a participação da IMF Latin America e da Myeloma Canadá, e reuniu grandes ícones da especialidade para debater o cenário atual do mieloma múltiplo, entre eles os médicos Brian G.M. Durie, Paul Richardson, do Dana-Farber Cancer Center, Robert Orlowski, do MD Anderson, no Texas, e Xavier Leleu, do Hopital Claude Huriez, na França. Susie Novis, presidente da IMF, lembrou que o mieloma múltiplo não pode mais ser uma patologia exclusivamente associada a pacientes idosos. Nos Estados Unidos, 40% dos doentes de mieloma têm abaixo de 64 anos, e o Brasil diagnosticou em período recente um primeiro caso de mieloma em paciente pediátrico, um menino de apenas 8 anos. Ao apresentar na ASH um panorama global da evolução do tratamento, Susie falou da desigualdade do acesso aos modernos regimes terapêuticos em países como o Brasil, onde as inovações para o tratamento do mieloma estão disponíveis para pacientes de alguns planos privados de assistência à saúde, mas não estão acessíveis para o conjunto dos pacientes do sistema público. O tratamento do mieloma múltiplo tem acumulado avanços importantes com a introdução de novos agentes que, em pouco tempo, ajudaram a transformar o cenário da doença. Entre as novas drogas estão imunomoduladores modernos, como a lenalidomida, e inibidores de proteassoma, como o bortezomibe. “São agentes que têm contribuído para aumentar a sobrevida global e melhorar a qualidade de vida”, disse Richardson, do Dana-Farber Cancer Institute, sobre o impacto das novas terapias.

Impacto das novas terapias Os avanços no tratamento do mieloma múltiplo, o segundo tipo de câncer mais comum no mundo, com aproximadamente 1 milhão de pacientes, foi um dos destaques do congresso. Dos 224 trabalhos sobre a doença, 78 abordaram o papel da lenalidomida no aumento da sobrevida, no controle da doença e na melhoria da qualidade de vida dos pacientes. A lenalidomida, já aprovada em mais de 80 países, é considerada fundamental no tratamento de pacientes, “principalmente os que tiveram recaída da doença ou que não melhoraram com outras terapias”, avalia Vânia Hungria, médica e professora da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, que também faz parte do seleto grupo de pesquisadores conhecido como International Myeloma Working Group. Vânia participou de uma série de mesas-redondas na ASH 2012 e criticou severamente a posição da agência reguladora brasileira, a Anvisa, que há quatro anos nega a aprovação do medicamento lenalidomida (Revilimid) no país. O Velcade® (Bortezomibe), também amplamente usado no mundo, é outro agente com uso restrito no Brasil, indisponível, por exemplo, a pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS). A ASH apresentou ainda trabalhos sobre o carfilzomibe, aprovado em julho de 2012 pelo FDA para o tratamento do mieloma, além de pesquisas sobre a pomalidomida, cuja aprovação nos EUA está prevista agora para o mês de fevereiro. A pomalidomida vem sendo usada há quatro anos em estudos clínicos que comprovaram a sua eficácia e é tida como a terceira geração de imunomoduladores.

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START confirma eficácia do hipofracionamento na RT adjuvante Entre 1999 e 2002, 4.451 mulheres com câncer de mama submetidas à cirurgia conservadora (T1-3, N0-1, M0), provenientes de 23 centros do Reino Unido, foram randomizadas como parte do estudo britânico START (Standardization of Breast Radiotherapy Trials). O estudo foi destaque em San Antonio e demonstrou segurança e eficácia de doses menores no tratamento de radioterapia do câncer de mama, em dez anos de seguimento. Randomizado, o START concebeu dois grupos. No grupo A reuniu 2.236 pacientes e comparou o tratamento de radioterapia com doses padrão de 50 Gy em cinco frações ao longo de cinco semanas, com doses menores, de 41,6 Gy ou 39 Gy, em 13 frações, por cinco semanas. No grupo B, com 2.215 pacientes, a dose de 50 Gy em 25 frações de 2 Gy por cinco semanas foi comparada com 40 Gy em 15 frações de 2,67 Gy ao longo de três semanas. O START foi um dos destaques do Breast Cancer Symposium em San Antonio e demonstrou segurança e eficácia de doses menores e do hipofracionamento na radioterapia adjuvante do câncer de mama. Na comparação, o grupo A registrou 139 recaídas em um seguimento de 9,3 anos. No grupo B foram 95 recaídas por uma média de 9,9 anos. Em dez anos, as taxas de recidiva locorregionais foram de 7,4% entre as pacientes que receberam 50 Gy; 6,3% na dose de 41,6 Gy e 8,8% entre as tratadas com 39 Gy. “A longo prazo, o estudo demonstra que doses menores, distribuídas em porções maiores, são tão eficazes quanto a dose padrão para mulheres com câncer de mama”, disse John Yarnold, do Instituto de Pesquisa do Câncer em Londres.

FDA aprova novo agente para tratamento de LMC Nos Estados Unidos, o FDA aprovou em dezembro o uso do ponatinibe (Iclusig) para o tratamento de pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) na fase crônica, acelerada ou blástica da doença. O novo agente é indicado para pacientes que progrediram, com resistência ou intolerância ao uso de outros inibidores de tirosino-quinase, e é indicado também no tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA) e para pacientes com cromossomo Philadelphia positivo (CP). A aprovação foi baseada nos resultados do estudo PACE (Ponatinibe Ph+ ALL

and CML Evaluation), um ensaio que envolveu 449 pacientes e previu como endpoint tanto a resposta hematológica como a citogenética. Ponatibine segue o conceito de terapia- alvo e foi desenhado para inibir a atividade enzimática da proteína BCR-ABL, presente, por exemplo, na fase blástica da LMC. O perfil de tolerância merece atenção, com alerta para risco de trombose e toxicidade hepática. Entre as reações adversas mais comuns relatadas no estudo clínico estão hipertensão, erupção cutânea, dor abdominal, fadiga, dor de cabeça, pele seca, prisão de ventre, febre, dor nas articulações e náusea. Os resultados de eficácia demonstraram altas taxas de resposta e estão disponíveis no endereço www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_ docs/label/2012/203469lbl.pdf

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mundo virtual

Onco& recomenda A seção Mundo Virtual ajuda a selecionar o que é ou não relevante e confiável na internet. A cada edição, sites e aplicativos sobre oncologia voltados tanto para médicos, com novidades e informações sobre a área, como para pacientes, com dicas de prevenção e assistência ao doente.

A.C.Camargo lança aplicativo sobre condutas e rotinas terapêuticas em uro-oncologia Plataforma é voltada a médicos e demais profissionais de saúde envolvidos no tratamento do câncer urológico Para difundir conhecimento qualificado sobre oncologia, o Hospital A.C.Camargo lançou pela Apple Store o Manual de Condutas e Rotinas Terapêuticas em Uro-Oncologia. Produzido em parceria com a RGR Publicações, o manual é o primeiro aplicativo para iPhone e iPad lançado pelo hospital, e na sua primeira semana já foi um dos dez produtos gratuitos mais baixados na categoria Medicina.

Voltado aos profissionais envolvidos no suporte interdisciplinar ao paciente em tratamento de doenças urológicas, como urologistas e cirurgiões oncológicos, a ferramenta oferece um conteúdo amplo e atualizado, dividido em protocolos para câncer de próstata, bexiga, rim, testículo, pênis e outras doenças, como infecções do trato alto urinário, incontinência urinária, disfunção erétil e complicações actínicas nos órgãos pélvicos. Os usuários têm acesso a informações sobre tipos histológicos e patológicos, descritivos do estadiamento (estágios do câncer), orientações sobre seguimento dos pacientes e indicação de exames para acompanhar a evolução do quadro clínico. O manual descreve ainda os perfis de pacientes de cada grupo de risco (baixo, intermediário, alto ou muito alto, de acordo com o estádio clínico e o tipo de câncer). A tecnologia oferece também orientações sobre protocolos de quimioterapia, radioterapia, cirurgia e tratamentos adjuvantes, condutas no pré, intra e pós-operatório, riscos de recidiva e condutas específicas para doenças metastáticas. O aplicativo está disponível em: https://itunes.apple.com/br/app/rotinasterapeuticas-hospital/ id571776048?mt=8

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acontece

Fique por dentro dos congressos, simpósios, encontros de atualização e outros tantos eventos do mundo da oncologia. Confira aqui o que foi destaque:

35º Simpósio Anual de Câncer de Mama – San Antonio (SABCS)

HEMO 2012

Simone Simon

Especialistas em câncer de mama e pesquisadores de todo o mundo se reuniram em San Antonio, Texas, para a 35a edição do San Antonio Breast Cancer Symposium, principal conferência anual sobre câncer de mama, que aconteceu entre os dias 4 e 8 de dezembro. O evento traz as principais novidades em pesquisas e tratamentos para a doença. Entre os vários estudos importantes apresentados este ano, destaque para o ATLAS (Adjuvant Tamoxifen, Longer Against Shorter), que compara o uso de tamoxifeno por cinco ou dez anos em mulheres com câncer de mama receptor de estrogênio positivo (ER); o estudo britânico START (Standardization of Breast Radiotherapy Trials), que compara a segurança e a eficácia da radioterapia hipofracionada vs radioterapia padrão no tratamento do câncer de mama locorregional inicial; e para o estudo CALOR (Chemotherapy as Adjuvant for Locally Recurrent Breast Cancer), que avalia o uso da quimioterapia em pacientes submetidos a tratamento cirúrgico para câncer de mama local e/ou com recidiva locorregional.

Com o objetivo de acompanhar a evolução da hematologia no Brasil, o HEMO se consolida como um dos grandes eventos científicos da especialidade. A edição de 2012 aconteceu no Rio de Janeiro, que de 8 a 11 de novembro esteve de braços abertos para receber os grandes destaques da área hematológica do Brasil e do exterior, além de antecipar tendências que ajudam a pavimentar os novos caminhos da especialidade. Clarisse Lobo esteve à frente da edição deste ano, que inovou ao lançar um sistema de acreditação com padrão internacional para aperfeiçoar os serviços brasileiros de hemoterapia, públicos e privados. O HEMO 2012 também contou com a participação da Sociedade Internacional de Hematologia Laboral (ISHL, na sigla em inglês) em uma programação científica de alto nível, que contemplou temas como hemovigilância, doenças onco-hematológicas e novas técnicas para diagnósticos e tratamento.

54º Encontro Anual da Sociedade Americana de Hematologia – ASH 2012 Depois do sucesso do HEMO, a área de hematologia foi a Atlanta conferir a programação da ASH 2012, que de 8 a 11 de dezembro sediou o tradicional encontro anual da especialidade. O Brasil surpreendeu pela participação científica na edição deste ano. Foram ao todo 61 trabalhos brasileiros, sendo nove apresentações orais e 52 pôsteres. “O Brasil já não é mais um mero espectador nos congressos internacionais e sim um participante ativo pelo número de especialistas presentes e trabalhos inscritos”, disse Carmino de Souza, presidente da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (ABHH). Mesmo com motivos para celebrar a performance brasileira na ASH, o presidente da ABHH expressou críticas em nome do grupo brasileiro de hematologistas. “É um grande constrangimento essa dificuldade atual nas questões regulatórias“, diz. “O Brasil não aprova drogas novas com eficácia comprovada e com isso promove gastos elevados com a judicialização do tratamento”, acrescentou. Na foto, o presidente da ABHH (à direita) e integrantes da diretoria, durante a 54ª edição da ASH, em Atlanta.

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calendário 2013

Evento

Data

V Curso de Verão de Pesquisa em Oncologia

21 de janeiro a 1 de fevereiro Rio de Janeiro, RJ

www.inca.gov.br/ie_eventos/

IV Congresso Internacional de Uro-Oncologia

28 de fevereiro a 2 março

São Paulo, SP

www.rvmais.com.br/uro_onco/

7ª Conferência Brasileira de Câncer de Mama –

1 e 2 de março

São Paulo, SP

http://apoiotihost.com/gbecam/ FormEvento/ficha-inscricao2.html

XXI Simpósio Internacional de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular

22 e 23 de março

São Paulo, SP

www.einstein.br/eventos

IV Simpósio Internacional de Câncer

5 e 6 de abril

São Paulo, SP

www.eventus.com.br/uro_oncologia/

III Congresso Latino-Americano de Enfermagem Oncológica

10 a 12 de abril

São Paulo, SP

www.sbeonet.com.br

I Congresso Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica

2 a 4 de maio

Cumbuco, CE

www.sponcologia.pt/archives/2233

XII Congresso Brasileiro de Psico-Oncologia

15 a 18 de maio

Belo Horizonte, MG

www.sbpo.org.br

ASCO 2013

31 de maio a 4 de junho

Chicago, EUA

http://chicago2013.asco.org/

V Congresso Brasileiro de Nutrição Integrada (CBNI) e Ganepão 2013

19 a 22 de junho

São Paulo, SP

www.ganepao.com.br/

I Congresso Multidisciplinar em Oncologia do Instituto do Câncer do Hospital Mãe de Deus

21 e 22 de junho

Porto Alegre, RS

www.icmd2013.com.br

Inter American Oncology Conferences

10 e 11 de outubro

Buenos Aires, AR

www.oncologyconferences.com.ar

XI Congresso da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica

17 a 19 de outubro

São Paulo, SP

www.congressosbco.com.br

XVIII Congresso Brasileiro de Oncologia Clínica

23 a 26 de outubro

Brasilia, DF

www.sboc2013.com.br

Local

Enfoque San Antonio

Informações

Calendário de eventos de 2013 completo e atualizado:

50 janeiro/fevereiro 2013

Onco&

Onco& ed.15, ano III  

Pesquisa clínica em câncer no Brasil, metástase ocular, preservação da fertilidade, o exemplo de sucesso da terapia-alvo para GIST, tipos hi...

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