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Antipsicóticos de primera generación

Dr. Luis Daniel Ávila Gámez R1 Psiquiatría


Generalidades


Generalidades •

El término “antipsicótico” comúnmente es utilizado como sinónimo de “neuroléptico” o “tranquilizante mayor”.

“Neuroléptico” implica que toma control del sistema nervioso.

“Tranquilizante mayor” es incorrecto debido a que su función no es tranquilizar, sino llevar a cabo efectos específicos en los síntomas cardinales de la psicosis, como los delirios y alucinaciones.


Historia


Historia •

Antes de la introducción del tratamiento antipsicótico en los años 50, el tratamiento para los trastornos psicóticos consistía primordialmente en la contención y cuidados de soporte.

Un uso empírico de medicamentos en el tratamiento de la psicosis está documentado en el Ayurveda (Sistema médico tradicional hindú originado hace 5,000 años), con el empleo de la rauwolfia serpentina (reserpina) para el tratamiento de “unmada” (psicosis).


Historia •

La clorpromazina, el primero de los antipsicóticos “clásicos”, fue heraldo de una revolución farmacológica en psiquiatría tras ser introducida en 1952. Su descubrimiento fue debido a la necesidad de las fuerzas aliadas en la segunda guerra mundial de encontrar un tratamiento sintético antimalaria, ya que el acceso a las áreas donde se producía quinina en el mundo se encontraban bajo el dominio japonés. Paul Ehrlich encontró en 1981 que el azul de metileno, un derivado de las fenotiazinas, trataba con efectividad los síntomas de la malaria. A partir de entonces se realizaron experimentos descubriendo nuevos grupos de sustancias sintetizadas a partir de la sustitución de cadenas del átomo de nitrógeno central del anillo de fenotiazina, encontrando que estos componentes si bien no eran activos contra la malaria, tenían importantes efectos antihistamínicos.


Historia •

En 1949, Henri Laborit, anestesiólogo y cirujano de la marina francesa, comenzó a experimentar con antihistamínicos sintéticos (prometazina) y encontró que estos potenciaban el efecto anestésico disminuyendo la morbimortalidad del shock inducido por las cirugías en el campo de batalla.

Paul Charpentier, químico y especialista en las fenotiazinas, sintetizó la clorpromazina, la cual fue utilizada por Laborit quien observó que los pacientes que recibían este medicamento disminuían el riesgo de presentar emésis inducida por morfina, obtenía un sueño barbitúrico más profundo, y algunos de ellos se observaban muy relajados e incluso indiferentes a lo que les ocurría, sin perder el estado de conciencia (lobotomía química).


Historia •

Posteriormente Laborit recomendó la droga a sus colegas psiquiatras en Francia, quienes observaron una remisión exitosa de los pacientes maniacos, por lo que en marzo de 1952 iniciaron ensayos clínicos en grupos de pacientes psicóticos a base de clorpromazina. En junio del mismo año reportaron remisiones sorprendentes en estos pacientes.

Después del éxito de la clorpromazina, se sintetizaron y probaron un gran número de fenotiazinas, así como otras drogas que tenían estructuras ligeramente diferentes de las fenotiazinas pero sin embargo eran efectivas como antipsicóticos (haloperidol y tiotixeno), creando lo que hoy conocemos como los antipsicóticos clásicos, típicos o de primera generación.


Clasificaci贸n estructural


Clasificación Según su estructura se clasifican en: • Derivados de las fenotiazinas 1. Fenotiazinas alifáticas 2. Fenotiazinas piperazílicas 3. Fenotiazinas piperidínicas

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Derivados de tioxantenos Derivados de butirofenonas Derivados de dibenzoxacepinas Derivados de dihidroindoles Derivados de difenilbutilpiperidinas Agentes iminodibencil y benzamidas


Fenotiazinas • Cadenas alifáticas (agentes de potencia baja/media): Clorproetazina, clorpromazina, triflupromazina.

ciamemazina,

levomepromazina,

promazina,

• Cadenas piperidínicas (agentes de potencia baja/media): Mesoridazina, periciazina, piperacetazina, pipotiazina, propericiazina, sulforidazina, tioridazina.

• Cadenas piperazínicas (agentes de potencia baja/media): Acetofenazina, butaperazina, dixirazina, flufenazina, perazina, proclorperazina, tiopropazato, thioproperazina, trifluoperazina.

perfenazina,


Cadenas alifáticas • La clorpromazina es la fenotiazina prototípica de este grupo y la mas usada en todo el mundo. Tiene un potente efecto sedativo debido a sus potentes efectos sobre los sistemas adrenérgico e histamínico.


Cadenas piperidínicas • Son nombradas así por la presencia de un anillo piperidina en su décimo carbón. Comparados con las demas fenotiazinas este grupo tiene un potente efecto en los receptores D2 sobre todo en la región nigroestriada, así como mayores niveles de actividad anticolinérgica y consecuentemente menores EEP. • La tioridazina y mesoridazina son los únicos antipsicóticos disponibles en América y su uso se ha restringido debido a sus efectos cardiovasculares (prolongación del intervalo QT).


Cadenas piperazínicas • Presentan una sustitución de un grupo piperazina en el décimo carbón. Este grupo tiene un bloqueo D2 importante y una baja afinidad a los receptores muscarínicos, adrenérgicos e histaminérgicos. • Algunos de los antipsicótiocs mas potentes disponibles (flufenazina, perfenazina y trifluoperazina) pertenecen a este grupo. • La proclorperazina, a pesar que es aprobada para el tratamiento de la psicosis, es usada como antiemético.


Tioxantenos • Son agentes de potencia baja/media. • A este grupo pertenecen clorprotixeno, clopentixol, flupentixol, tioxiteno, zuclopentixol. • Son estructural y farmacológicamente similares a las fenotiazinas.


Butirofenonas • Son agentes de alta potencia. • En este grupo se encuentran: Benperidol, bromperidol, droperidol, fluanisona, haloperidol, melperona, moperona, pipamperona, timiperona, trifluperidol. • El fármaco más conocido de este grupo es el haloperidol, un antagonista potente a los receptores dopaminérgicos con leve potencia antimuscarínica, antihistaminérgica y antiadrenérgica.


Dibenzoxacepinas • Son agentes de potencia baja/media. • Pertenecen a este grupo clotapina y loxapina. • El único fármaco de este grupo aprobado por la FDA es loxapina, el que presenta un bloqueo intermedio D2, así como cierto antagonismo 5-HT2. Loxapina es considerado el mas “atípico” de los antipsicóticos típicos ya que su estructura es similar a la dibenzodiacepina clozapina. Otra característica de la loxapina es que uno de sus metabolitos (amoxapina) tiene propiedades antidepresivas así como efectos antipsicóticos.


Dihidroindoles • Son agentes de potencia baja/media. • Pertenecen a este grupo molindona y oxipertina. • Molindona es el único fármaco disponible en los EU. Comparte una estructura similar con las indolaminas (serotonina). Tiene la característica de ser el único antipsicótico típico que no esta relacionado con aumento de peso o disminución del umbral convulsivo.


Difenilbutilpiperidinas • Son agentes de alta potencia. • Pertenecen a este grupo fluspireleno, penfluridol, y pimozida. • Pimozida, el único fármaco de este grupo disponible en América, está aprobado solamente para el manejo del síndrome de Tourette y tiene como característica una alta selectividad y potencia para los receptores D2. • Incrementa significativamente el intervalo QT. • Los fármacos de este grupo comparten muchas características con las butirofenonas.


Iminodibencil y benzamidas •

Los fármacos del grupo iminodibencil son de potencia baja, mientras que las benzamidas son de potencia media.

Pertenecen a el grupo iminodibencil la nemonaprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida. A el grupo benzamida pertenecen la clocapramina, mosapramina.

La benzamida prototípica es la sulpirida, un antagonista D2 relativamente selectivo y tiene escasa actividad colinérgica, histaminérgica y noradrenérgica. Debido a esto presentan escasos EEP, lo que lo hace uno de los antipsicóticos típicos mas usados en Europa. Es estructuralmente similar a metoclopramida y tiene efectos en el tratamiento de vértigo y úlcera péptica.

No hay ningún fármaco de estos grupos disponibles en América.


Perfil farmacol贸gico


Goes Here de los receptores dopamin茅rgicos en SNC Distribuci贸n


Your Topic Goes Here DOPAMINA NEURONA DOPAMINÉRGICA SIGNOS POSITIVOS Y NEGATIVOS SEROTONINA NEURONA SEROTONINÉRGICA RECEPTOR EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES


FarmacocinĂŠtica


Absorción • La mayoría de los antipsicóticos están disponibles en presentaciones orales e intramuscular. • La administración intravenosa de la forma parenteral de clorpromazina y otros antipsicóticos, aunque ha sido utilizada en el pasado no está aprobada por la FDA. La administración oral de los antipsicóticos convencionales resulta en una absorción adecuada pero variable. • Los calcioantagonistas, antiácidos, café y uso intenso de nicotina puede disminuir la absorción en el tracto gastrointestinal. Los picos de niveles plasmáticos de las preparaciones orales se alcanzan generalmente de 1-4 horas.


Absorción •

Todos estos medicamentos son altamente lipofílicos, generando una distribución aumentada en tejido cerebral en relación con el plasma.

Las preparaciones orales son extensamente metabolizadas en el hígado durante su efecto de primer paso a través de la circulación portal pasando por varios procesos que incluyen gluroronilación, oxidación, reducción y metilación.

La administración intramuscular presenta una absorción mas rápida, con picos plasmáticos a los 30-60 minutos y una eficacia clínica a los 15 minutos. Los niveles plasmáticos pueden ser hasta cuatro veces mayores que los de la vía oral por el metabolismo de primer paso.


Absorción •

Cerca de 10 de los antipsicóticos están disponibles en presentaciones de liberación prolongada. Estas presentaciones requieren de 3 a 6 meses de administración para lograr niveles plasmáticos estables, y son eliminados lentamente por el organismo, con concentraciones plasmáticas detectables por varios meses posteriores a la descontinuación del medicamento.

La biodisponibilidad es dos veces mayor comparado con la vía oral.


Distribución •

La mayoría de los antipsicóticos típicos están altamente unidos a proteínas (85-90%), por lo que hay que tener precaución con el uso concomitante de medicamentos que compartan estas características por el riesgo elevado de toxicidad.

El hecho que los medicamentos sean altamente lipofílicos permite que las porciones libres crucen la barrera hematoencefálica llegando a tener concentraciones en SNC dos veces mayores que en la circulación general. Estos medicamentos cruzan la barrera placentaria fácilmente. Dichas características lipofílicas permiten que se almacenen grandes cantidades de medicamento en los tejidos corporales, permitiendo altos volúmenes de distribución, lo que complica el remover los medicamentos del organismo por diálisis en caso de sobredosis.


Metabolismo •

Los antipsicóticos típicos son metabolizados en el hígado por hidroxilación y desmetilación a formas más solubles y libres que puedan ser excretadas por el riñon.

Estos medicamentos sufren procesos de glucoronización y permanecen sus metabolitos activos como antagonistas a receptores de dopamina.

La mayoría de los antipsicóticos son metabolizados por el citocromo P450 principalmente por la enzima 2D6.


Eliminación •

Las rutas de eliminación de los antipsicóticos típicos son principalmente orina y heces (circulación enterohepática). También se excretan por sudor, saliva, lágrimas y leche materna. En pacientes ancianos se requieren dosis menores de antipsicóticos por el aclaramiento renal reducido.


Dosis GRUPO FARMACOLÓGICO

DOSIS MEDIAS

Fenotiacinas: •Clorpromazina •Levopromazina •Perfenazina •Tioproperazina •Tioridazina •Trifluoperazina Butirofenonas: •Haloperidol Difenilbutil piperidinas: •Pimozida Tioxantenos: •Flupentixol •Zuclopentixol Benzamidas: •Sulpirida

  100-800 mg/día 50-300 mg/día 12-24 mg/día 30-120 mg/día 100-600 mg/día 5-15mg/día   5-25 mg/día   2-20 mg/día   6-18 mg/día 25-150 mg/día   200-800 mg/día

       

     

 


Mecanismo de acción •

Las hipótesis iniciales se centran en el rol de la dopamina como el factor más importante en la fisiopatología de la psicosis.

Carlsson y Lindgvist en 1963 demostraron por primera vez un incremento en los niveles de dopamina posterior a el manejo antipsicótico como resultado de un bloqueo dopaminérgico.

Los agonistas dopaminérgicos exacerban los síntomas psicóticos y el bloqueo lo aminora.

El mayor efecto se observa a nivel de el receptor D2, siendo la clorpromazina el fármaco con mayor afinidad hacia este receptor.


Complicaciones REACCIÓN

SÍNTOMAS

TRATAMIENTO

Disminuir dosis, administrar  anticolinérgicos de acción central Disminuir dosis, administrar  Acatisia 5-60 días anticolinérgicos de acción central 5-40 días (Puede  Temblor, rigidez, trastornos de  ocurrir después  Disminuir dosis, administrar  Parkinsonismo la marcha, bradicinesia de la primera  anticolinérgicos de acción central dosis) Síndrome del Temblor peribucal Meses o años Anticolinérgico de acción central conejo Síndrome confusional,  Suspender antipsicótico, reposición  Síndrome hipertermia, catatonia,  de líquidos, control tensional,  neuroléptico mioglobinemia, hipertensión,  Variable antiparkinsonianos, dantroleno,  maligno deshidratación (Alta  bromocriptina, benzodiacepinas mortalidad) Discinesia bucofacial,  Discinesia coreoatetosis o distonía  Prevención (El tratamiento es  Meses o años tardía generalizada (Empeora al  insatisfactorio) suspender el medicamento) Distonía aguda

Espasmos musculares (Cara,  lengua, cuello, dorso) Inquietud motora (Desc.  Ansiedad o agitación)

TIEMPO DE PRESENTACIÓ N 1-5 días


Conclusiones


Beneficios de la terapia neuroléptica • Reducen el número de enfermos hospitalizados • Mejoran algunos de los síntomas (positivos) • Facilitan el desarrollo de programas de rehabilitación individual y comunitaria • Permiten al enfermo pensar con mas claridad y relacionarse mejor con su medio ambiente


Limitaciones de la terapia neuroléptica • Continúa habiendo recaídas a pesar de mantener el tratamiento • Hay síntomas que no responden y aspectos de la conducta que no mejoran. • Provocan reacciones adversas que complican o perturban la vida del enfermo


Gracias‌


Antipsicóticos de primera generación