Page 1

С О Д Е Р Ж А Н И Е

Организация здравоохранения №2(36) 2009

Научнопрактический журнал для педиатров и организаторов детского здравоохранения УЧРЕДИТЕЛЬ

Н.Н. ВАГАНОВ, Л.Е. КАРПИН

Основные итоги работы Российской детской

клинической больницы в 2008 году

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

О.В. ДУХАРЕВА, М.Б. АНЦИФЕРОВ, А.Г. РУМЯНЦЕВ, В.М. ДЕЛЯГИН

3

Йододефицитные

состояния у детей: контроль эффективности профилактики

. . . . . . . . .

10

Государственное учреждение

Российская детская клиническая больница www.rdkb.ru Выпускается при содействии Ассоциации детских больниц РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

Ваганов Н.Н. – председатель, Бельмер С.В., Бологов А.А., Володин Н.Н., Гуцул Н.Б., Исаков Ю.Ф., Карпин Л.Е., Короткий Н.Г., Михельсон В.А., Мухин К.Ю., Неудахин Е.В., Николаев В.В., Поляев Б.А., Поляев Ю.А., Румянцев А.Г., Савельева Г.М., Симаходский А.С., Степанов Э.А., Степанова С.М., Чистякова В.Р. РЕДАКЦИЯ

Главный редактор Н.Н. Ваганов vaganov@rdkb.ru Заместители главного редактора С.М. Степанова М.М. Долькарт Ответственный секретарь Н.С. Сметанина Ведущий редактор О.А. Васильева Дизайнмакет М.Н. Капралов Артдиректор И.С. Юдинков

Современные технологии в диагностике и лечении И.Д. УСПЕНСКАЯ

Эндогенная интоксикация и состояние биохимической

защиты у детей с муковисцидозом

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Факторы, определяющие исходы

В.М. ДЕЛЯГИН, Н.П. ЕВСИКОВА, М.Н. ТЕРЕЩЕНКО

при тяжелой бронхолегочной дисплазии

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. .

36

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44

Г.Р. МУТОВИН, С.С. ЖИЛИНА, З.Р. УМАХАНОВА

Нейроонтогенез и его нарушения

А.В. МАЛКОЧ, С.В. БЕЛЬМЕР, М.Д. АРДАТСКАЯ

Пребиотики и функции

кишечной микрофлоры

Обмен опытом Л.З. САЛТЫКОВА

Просто быть рядом

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

50

Из истории отечественной педиатрии Листая старые журналы... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

Юбилеи Ассоциации детских больниц – 10 лет! . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

ИЗДАТЕЛЬ

АДРЕС РЕДАКЦИИ

119571 Москва, Ленинский проспект, 117 Телефон: (495) 936 9404 Телефон/факс: (495) 936 9431 Email: zhurnal@infotechmed.ru « Детская больница» 2009

24

В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

ЗАО»Информационные технологии в медицине» Генеральный директор А.Г. Андрющенко direct@infotechmed.ru

©

18

В Н И М А Н И Ю

Ч И Т А Т Е Л Е Й

Журнал «Детская больница» распространяется по подписке. Индекс в каталоге»Роспечати» – 84303


C O N T E N T S

РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ

Organization of public health N.N. VAGANOV, L.E. KARPIN

Summing up the results

of the Russian Children's hospital performance in 2008 O.V. DUKHAREVA, M.B. ANTSIFEROV, A.G. RUMIANTSEV, V.M. DELYAGIN

. . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

Iodine deficiency

states in children: monitoring the efficacy of prevention

. . . . . . . . . . . . . . . .

10

Modern technologies in diagnostics and treatment I.D. USPENSKAYA

Журнал зарегистрирован в Министерстве РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций 18.11.1999 г. Регистрационный № ПИ 771150

Endogenous intoxication and the state of biochemical

protection in children with pancreatic cystic fibrosis V.M. DELYAGIN, N.P. EVSIKOVA, M.N. TERESCHENKO

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

and associated disorders

За содержание рекламных материалов редакция ответственности не несет.

Neuroontogenesis

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A.V. MALKOCH, S.V. BELMER, M.D. ARDATSKAYA

of the intestinal microflora

36

Присланные в редакцию рукописи не возвращаются.

44

Редакция внимательно работает с письмами читателей, использует их для публикаций, не вступая в переписку.

50

При перепечатке ссылка на журнал «Детская больница» обязательна.

Prebiotics and the function

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Sharing of experience Just stay close

Точка зрения авторов может не совпадать с позицией редколлегии.

24

Helping the practicing physician (lectures, reviews) G.R. MUTOVIN, S.S. ZHILINA, Z.R. UMAKHANOVA

Тираж 3000 экз.

18

Factors predictive of outcomes

in severe bronchopulmonary dysplasia

L.Z. SALTYKOVA

Борзова О.Г., РостовнаДону, Москва Боярский С.Н., Екатеринбург Зарипова Л.И., Петрозаводск Карпухин Е.В., Казань Марков Н.В., Архангельск Мартынов Н.М., Саратов Мухин Е.М., Владимир Селиверстов В.М., Иркутск Соловьева Л.А., Красноярск Хасанов Р.Ш., Уфа Шишкина Н.И., Волгоград

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

©

History of medicine Leafing through the pages of old magazines

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

« Детская больница» 2009

Children's Hospital №1(35) 2009

Jubilees and anniversaries The Association of Children's Hospitals marks its 10 th anniversary

. . . . . . .

54

Magazine of Russian Children’s Clinical Hospital, Ministry of Health and Social Development of the Rusian Federation EditorinChief Nikolay Vaganov vaganov@rdkb.ru Published by «Information Technologies in Medicine» ZAO Managing Director Alexander Andryushchenko direct@infotechmed.ru Editorial Office

119513 Moscow Leninsky Prospekt, 117 Tel: +7 (495) 936 9404 Tel/fax: +7 (495) 936 9431 Email: zhurnal@infotechmed.ru


Организация здравоохранения

Н.Н. Ваганов, Л.Е. Карпин Российская детская клиническая больница, Москва

Основные итоги работы Российской детской клинической больницы в 2008 году

В

2008 году коллектив Российской детской кли нической больницы (РДКБ) выполнял основную за дачу, стоящую перед федеральным специализирован ным медицинским учреждением: создание условий для реализации государственной программы обеспе чения доступной медицинской помощи детям Рос сийской Федерации, включая высокотехнологичные виды медицинской помощи. В таблице 1 представлены основные статисти ческие показатели работы РДКБ в 2008 году в сравне нии с периодом 2004–2007 гг. Снижение показателя среднегодовой занятости койки обусловлено проведением капитальных ре монтов в семи отделениях больницы. В эти отделе ния госпитализация не проводилась в общей слож ности в течение 135 дней. Несмотря на эти объектив ные факторы, в 2008 году в РДКБ получило лечение самое большое число больных детей за все годы ее работы – 16923 ребенка. Продолжает сокращаться средняя длительность лечения, на низком уровне сохраняется больничная летальность.

В таблице 2 отражены данные о динамике пос тупления детей с наиболее тяжелыми заболевания ми, а также заболеваниями, требующими высокотех нологичных медицинских услуг, дорогостоящего и многоэтапного лечения. Дети с такими заболевания ми составляют более 70% общего числа выбывших больных. Не снижается количество детей, которым оказывают высокоспециализированную медицинс кую помощь по такому ресурсоемкому профилю, как онкология. Имеется тенденция к росту числа детей, поступающих с заболеваниями нервной системы. Как правило, это дети с тяжелой инвалидизирующей патологией. Число детейинвалидов, получивших ле чение в РДКБ в 2008 году, составило 8940, или 53% общего числа прошедших больных. Заметно растет госпитализация детей с врожден ными пороками и наследственными заболеваниями. Анализ историй болезней детей, поступающих в РДКБ, показывает, что большинство из них страдает хроническими, рецидивирующими заболеваниями, длительно и не всегда успешно лечившимися в мест ных условиях. При лечении таких детей в РДКБ при

Та б л и ц а 1

О с н о в н ы е п о к а з а т е л и д е я т е л ь н о с т и РД К Б в 2 0 0 4 – 2 0 0 8 г г . Год

Показатель

2004

2005

2006

2007

2008

Выполнение плана койко?дней, %

101,3

97,5

98,4

95,0

94,3

Занятость койки, дни

317,0

305,1

307,9

297,3

295,2

16 909

16 621

16 766

16 526

16 923

Средняя длительность пребывания больного на койке, дни

19,4

18,9

18,9

18,4

18,1

Летальность, %

0,3

0,3

0,3

0,2

0,2

Число прошедших больных

3

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

ходится прибегать к наиболее сложным диагности ческим исследованиям, использовать протоколы лечения с максимальной стоимостью. В таблице 3 приведены сведения о динамике ока зания помощи детям с хирургической патологией. Отмечен рост числа оперированных детей, числа операций, хирургической активности. Больничная летальность в РДКБ в 2008 году сос тавила 0,27% (график). Для учреждения, в котором оказывают высокоспециализированную помощь де тям с такими тяжелыми заболеваниями, как гемо бластозы, апластическая анемия, иммунодефициты и др., а доля их в общем количестве госпитализируе мых детей растет, этот показатель характеризует вы сокий уровень и качество медицинской помощи, профессионализм медицинских работников РДКБ. В структуре больничной летальности (табл. 4) в 2006–2008 гг. преобладали онкогематологические заболевания и врожденные пороки развития (70–80%). Наибольшая летальность зафиксирована у

пациентов с заболеваниями, потребовавшими слож ных, дорогостоящих лечебных программ, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Пока наблюдается отчетливая тенденция роста летальности после ТГСК. С одной стороны, это следствие расширения показаний для нерод ственных трансплантаций, влекущих за собой более частые постоперационные осложнения, с другой – указывает на все более тяжелую степень заболева ний, при которых порой единственным способом из бежать летального исхода и добиться успешности предыдущих этапов лечения является ТГСК. РДКБ располагает мощной базой параклиничес ких служб диагностического и лечебного профиля, хорошо оснащенной современной техникой, обеспе чена расходным материалом и реагентами. В таблицах 5, 6 представлена общая картина ди агностических исследований, выполненных в лабо раториях и отделениях диагностического направле ния в 2004–2008 гг. Общая структура диагностичес

Та б л и ц а 2

Д и н а м и к а о к а з а н и я с п е ц и а л и з и р о в а н н о й п о м о щ и в РД К Б д е т я м с з а б о л е в а н и я м и , т р е б у ю щ и м и сложных комплексных методов диагностики, лечения и реабилитации в 2004–2008 гг. Год

Заболевание

2004

2005

2006

2007

2008

Врожденные пороки развития, хромосомные нарушения

3775

3938

4013

3971

4143

Болезни эндокринной системы, расстройства питания, нарушения обмена веществ

2575

2401

2382

2485

2160

Болезни органов пищеварения

1323

1239

1342

1393

1433

Злокачественные новообразования

1242

1273

1132

1127

1266

Болезни нервной системы

1230

1227

1305

1235

1411

Болезни мочеполовой системы

1173

1190

1173

1103

1137

Болезни крови

625

621

536

501

537

16909

16640

16794

16461

16860

Общее число выбывших больных Та б л и ц а 3

Число пролеченных больных хирургического профиля, проведенных операций и операционная активность в 2004–2008 гг.

Го д

Число пролеченных больных хирургического профиля и их доля среди всех прошедших больных абс. число %

Число операций

Операционная активность, %

2004

8669

52,5

5 633

63,7

2005

9 092

54,8

5 966

65,7

2006

9 036

54,6

5 893

65,1

2007

8776

53,1

5775

65,6

2008

9243

54,6

6165

66,9

4

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

График Б о л ь н и ч н а я л е т а л ь н о с т ь в РД К Б в 1 9 9 9 – 2 0 0 8 г г . , % 0,60 0,50 0,40,

0,54 0,49 0,42

0,30

0,36

%

0,32

0,35

0,31

0,34

0,20

0,26

0,27

2007

2008

0,20 0,10 0,00 1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Та б л и ц а 4

Структура больничной летальности в 2006–2008 гг., % Год

Заболевание

2006

2007

2008

Онкогематологические заболевания (лейкозы, апластическая анемия, солидные опухоли и т.д.)

35

60

60

Врожденные пороки развития

15

21

9

Врожденные и приобретенные иммунодефициты

6

9

Прочие

44

10

31

100

100

100

Итого Та б л и ц а 5

Ко л и ч е с т в о и с с л е д о в а н и й , в ы п о л н е н н ы х в д и а г н о с т и ч е с к и х о тд е л е н и я х РД К Б в 2 0 0 4 – 2 0 0 8 г г . * Год Исследования

2004

2005

2006

2007

2008

абс. число

на одного больного

абс. число

на одного больного

абс. число

на одного больного

абс. число

на одного больного

абс. число

на одного больного

Биохимические

840 184

49,8

662 997

39,8

704 723

41,9

743 556

45,0

876 993

51,0

Коагулогические

40 970

2,4

35 898

2,1

36 229

2,1

36 403

2,2

45 915

2,6

Гематологические

167 829

9,9

185 631

11,1

180 316

10,7

221 899

13,4

243 356

13,9

Иммунологические

140 881

8,3

142 051

8,5

139 126

8,3

189 280

11,4

217 730

12,4

4 486

0,2

4 364

0,2

4 948

0,3

3931

0,2

4 656

0,26

202 580

12,0

203 781

12,2

218 308

13,0

198 108

12,0

215 165

12,4

19 793

1,2

18 328

1,1

17 390

1,0

18 484

1,1

19 478

1,06

811

0,04

785

0,05

1 181

0,07

1 187

0,07

1 219

0,07

1 105

0,06

1 716

0,10

2 312

0,14

3 295

0,2

2 339

0,1

1 526

0,09

2 177

0,13

2 919

0,2

2 681

0,08

Цитологические Прочие Рентгеновские в т.ч. ангиография компьютерная томография Магнитно?резонансная томография (с 11.04 г.)

142

Эндоскопические

6 258

0.4

4 890

0,3

4 653

0,3

4 734

0,3

4 632

0,26

Функциональная диагностика (вкл. УЗИ)

88 485

5,7

90 153

6,1

87 234

5,2

91 560

5,5

105 949

5,4

89,4

1 351 335

81,2

1 415 104

84,2

1 509 371

91,3

1 736 555

99,4

Всего (из перечисленных) 1 511 466 и на одного больного

* Расчеты проведены на одного выбывшего больного.

5

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

ких исследований, в том числе в расчете на одного выписанного больного, не претерпела в 2008 году существенных изменений. Высокая частота проводимых в РДКБ исследова ний обусловлена особенностями нашего клиничес кого учреждения. Сравнительная оценка объемов проводимых исследований в РДКБ и других клини ческих центрах, крупных больницах России свиде тельствует о необходимости дополнительного анали за объемов и частоты исследований с учетом соблю дения существующих стандартов диагностики, оцен ки клинической целесообразности и экономической рентабельности. При этом особое внимание должно быть уделено обоснованности исследований в клини кодиагностической лаборатории, где проводится более 75% всех лабораторных диагностических исследований. Внестационарные услуги в РДКБ в основном ока зывают в поликлиническом отделении. В 2008 году в поликлиническом отделении получили консульта ции 37335 детей. Кроме штатного персонала, для проведения консультаций широко привлекают спе циалистов стационарных отделений. В 2008 году амбулаторным больным проведено 39387 лабораторных исследований (в 2007 году – 41413), 14013 функциональных диагностических ис следований (в 2007 г. – 13778), 1515 рентгеновских исследований (в 2007 г. – 1704), в том числе КТ – 362 (в 2007 г. – 538). Кроме того, амбулаторным больным проведено 1267 МРТ (в 2007 г. – 1503). По инициативе родителей в поликлиническое отделение было осуществлено 67% посещений; по

направлениям территориальных органов управле ния здравоохранением – 6422 посещения, или 17% их общего числа; по направлениям учреждений здра воохранения – 5779 посещений (15%). Число больных детей, направленных на госпита лизацию после амбулаторного обследования, соста вило 3106 человек (в 2006 г. – 4162, в 2007 г. – 3515). Таким образом, поликлиника обеспечила госпитали зацию 18,3% общего числа детей, поступивших на лечение в РДКБ (в 2006 г. – 24,8%; в 2007 г. – 21,2%). Показатель госпитализации на 1000 обращений сос тавил 83,2 (в 2006 г. – 126,6; в 2007 г. – 91,6). В 2008 году в поликлиническом отделении прове дены консультации и обследования детей из всех субъектов РФ, кроме УстьОрдынского Бурятского автономного округа. Доля детей из г. Москвы соста вила 30,9% (в 2007 г. – 32,5%). В 2008 году продолжена практика бригадных выездов специалистов РДКБ в регионы России. Был осуществлен выезд в Костромскую область. Проведены консультации 2112 детей, отобрано и направлено на лечение в РДКБ и другие специали зированные федеральные учреждения 173 ребенка. Выезды в регионы проводятся на спонсорские средства. В 2008 году эти средства были выделены Сбербанком России. В отделениях гематологического профиля, эндокринологии внедрена система оказания специа лизированной помощи по типу дневного стацио нара. Оказание медицинской помощи по системе «стационар одного дня» проводится в отделениях урологии, отоларингологии.

Та б л и ц а 6

О б щ е е ч и с л о и с с л е д о в а н и й , в ы п о л н е н н ы х в РД К Б Год

Показатель Число исследований на одного выписанного больного

2004

2005

2006

2007

2008

89,4

81,2

84,2

91,3

99,4

Примечание: в 1999 г. – 99,1 исследования; в 2000 г. – 87,8; в 2001 г. – 86,8; в 2002 г. – 81,4.

Та б л и ц а 7

Доля детей, получивших высокотехнологичные виды медицинской помощи, среди г о с п и т а л и з и р о в а н н ы х в РД К Б в 2 0 0 4 – 2 0 0 8 г г . Год

Показатель

2004

2005

2006

2007

2008

Ч и с л о д е т е й , п о л у ч и в ш и х л е ч е н и е в РД К Б

16 879

16 645

16 766

16 526

16 923

из них по дорогостоящим видам помощи (включая гемодиализ)

3 056

3 266

3 702*

4 460

5 102

18,1

19,6

22,1

27,0

30,1

% от общего числа лечившихся детей

* Кроме того, 24 ребенка из СНГ получили ВМП за счет страны проживания или спонсорских средств.

6

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

РДКБ – одно из крупнейших медицинских учреж дений федерального уровня, где оказывают высоко технологичные виды медицинской помощи (ВМП). За последние пять лет число и доля детей, получив ших высокотехнологичную помощь, неизменно рас тут и достигли в 2008 году 30,1% от общего числа детей, получивших лечение в РДКБ (табл. 7). Работу по оказанию ВМП в РДКБ в 2008 году проводили в со ответствии с государственным заданием, определен ным приказами Минздравсоцразвития России №812 от 28.12.2007 г., №458 н от 27.08.08 г., приказами Росздрава №481 от 14.02.08 г., №712 от 03.03.08 г., №1588 от 30.05.08 г., письмом №10–03/06–1709 от 22.02.08 г. В таблице 8 представлены сведения о динамике оказания ВМП по всем утвержденным профилям в 2006–2008 гг. За исключением офтальмологии и сердечнососудистой хирургии, по всем остальным профилям отмечен рост числа пролеченных боль ных. Профиль сердечнососудистой хирургии пре терпел изменения в директивных документах Минздравсоцразвития РФ, что привело к исключе нию из этого раздела операций на сосудах (венах) и перевод их в раздел основной деятельности РДКБ, финансируемой из основных статей бюджета. Особенно заметен рост числа больных по таким профилям, как неврология, гематология, нейрохи рургия, урология, трансплантация, травматология и ортопедия и др. РДКБ работает в тесном взаимодействии с терри ториальными органами и учреждениями здравоохра нения. Главной задачей коллектива РДКБ остается обеспечение доступности услуг в области специали зированной, в том числе высокотехнологичной, ме дицинской помощи детям из всех регионов России. Этот принцип неукоснительно соблюдается на про тяжении последних 10 лет, в его основе – основные

Та б л и ц а 8

Число пролеченных больных по высокотехнологичным видам медицинской п о м о щ и в РД К Б в 2 0 0 6 – 2 0 0 8 г г . Год

Вид медицинской помощи Абдоминальная хирургия Акушерство и гинекология Га с т р о э н т е р о л о г и я Ге м а т о л о г и я Дерматовенерология Ко м б у с т и о л о г и я

2006

2007

2008

191

199

223

1

16

27

21

15

23

206

354

422

40

80

91

1

38

55

Неврология

86

363

531

Нейрохирургия

45

73

110

Онкология

425

415

445

Оториноларингология

175

196

203

Офтальмология

39

33

35

Педиатрия

855

912

958

Ревматология

143

177

212

С е р д е ч н о ? с о с уд и с т а я х и р у р г и я

90

50

7

То р а к а л ь н а я х и р у р г и я

57

55

60

Тр а в м а т о л о г и я и о р т о п е д и я

88

120

129

Тр а н с п л а н т а ц и я

70

98

100

Тр а н с п л а н т а ц и я п о ч к и

17

32

29

Трансплантация костного мозга

53

66

71

Ур о л о г и я

217

262

486

Челюстно?лицевая хирургия

459

432

512

Эндокринология

464

572

473

ИТОГО

3673

4460

5102

Та б л и ц а 9

Ка н а л ы г о с п и т а л и з а ц и и в РД К Б в 2 0 0 4 – 2 0 0 8 г г . Год Ка н а л госпитализации МЗиСР РФ, Росздрав Тер. органы управл. здравоохранением КДЦ МЗ РФ Учр. здравоохр. (в т.ч. катамнестич. отделение) Самотек ВСЕГО

2004 абс. число

2005 %

абс. число

22

0,1

5947

2006

2007

%

абс. число

%

абс. число

10

0,06

24

0,1

33,6

6570

39,4

8674

51,8

1

0,0

3

10196

57,6

9147

54,9

7799

46,6

683

3,9

921

5,5

241

16849

100

16651

100

16739

%

%

35

0,2

16

0,09

10551

63,8

11965

70,6

5835

35,3

4856

28,7

1,4

92

0,7

104

0,6

100

16515

100

16941

100

1

7

№ 2 .

2008 абс. число

2

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

директивные и нормативные документы органов государственной власти, Минздравсоцразвития, устав РДКБ, а также система взаимодействия РДКБ и детских больниц субъектов РФ, объединенных в Ассоциацию детских больниц России, которой в 2009 году исполняется 10 лет. Данные таблицы 9 иллюстрируют эффективное взаимодействие с субъектами РФ, о чем свидетель ствует снижение числа больных, поступающих в РДКБ без направлений органов управления здраво охранением или учреждений здравоохранения. В 2008 году без направлений, то есть «самотеком», в РДКБ поступило 104 ребенка, или 0,6% всех посту пивших больных, – это в 6 раз меньше, чем в 2004 го ду. Большинство детей поступает в больницу по нап равлениям территориальных органов управления здравоохранением. Их доля в общем числе детей, поступивших в 2008 году, составила 70,6% (в 2004 г. – 33,6%). Один из источников, на основании которого принимают решение о госпитализации в РДКБ, – письменные обращения. Их число из года в год рас тет (табл. 10). Большая часть обращений поступила из территориальных органов управления здравоох ранением – 2546, из учреждений здравоохранения – 1735. Продолжает расти объем работы телемеди цинского центра. В 2008 году через ТМЦ поступили запросы о лечении, консультациях 543 детей – почти 10% от общего количества обращений в РДКБ. Контроль за сроками рассмотрения обращений в РДКБ осуществляется независимо от источника их поступлений. Более 80% писем рассматривают в сро

ки, не превышающие 7 дней. Однако 28 писем рас смотрены в сроки, превышающие один месяц, – это повод для усиления контроля со стороны админист рации за соблюдением оперативности в рассмотре нии обращений. Не всегда удовлетворяют качество и обоснованность ответов, что вызывает повторные обращения. Жалобы рассмотрены коллективно, в ос новном они признаны необоснованными и чаще все го обусловлены тем, что родителям недостаточно подробно разъяснили диагностические, лечебные или организационные решения, принятые лечащи ми врачами. С 2005 года в РДКБ совместно с общественным благотворительным фондом помощи тяжелоболь ным и обездоленным детям (президент фонда – Л.З. Салтыкова) реализуется программа «Ты не один». Из года в год растет число госпитализаций де тей, оставшихся без попечения родителей: Наиболь шее число детейсирот госпитализируют в РДКБ по поводу врожденных пороков развития, эндокринной патологии. В 2008 году бригады специалистов в рамках реализации программы «Ты не один» выезжали в Смоленскую область, где осмотрено 335 детейси рот, проведена 741 консультация, в Ивановскую область – осмотрено 144 ребенка, проведено 385 консультаций. Реализуя программу «Ты не один», мы решаем не только медицинские проблемы детейсирот. Мы ждем, что благодаря этой программе будет достигнут важнейший социальный эффект. Первые результаты получены в 2008 году. Впервые в РДКБ проведены

Та б л и ц а 1 0

И с т о ч н и к и п о с т у п л е н и я п и с е м в РД К Б в 2 0 0 4 – 2 0 0 8 г г . Год

Источник

2004

2005

2006

2007

2008

44

28

85

96

92

1594

1467

2217

2721

2546

22

20

9

8

9

Уч р е ж д е н и я з д р а в о о х р а н е н и я с у б ъ е к т о в Р Ф

1011

1263

1244

1271

1532

Частные лица

343

575

275

309

458*

34

23

54

67

58

Уч р е ж д е н и я з д р а в о о х р а н е н и я г . М о с к в ы

4

20

9

31

203

Общественные организации

71

72

36

57

21

Письма из стран СНГ и дальнего зарубежья

16

73

60

64

82

Страховые компании, фирмы

30

30

31

17

42

Те л е м е д и ц и н а

26

20

287

326

543

3195

3591

4307

4967

5586

Минздравсоцразвития, Росздрав Органы управления здравоохранением субъектов РФ О р г а н ы г о с уд а р с т в е н н о й в л а с т и

Научные медицинские учреждения

ВСЕГО * Среди них: жалобы – 9, благодарности – 13.

8

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

две процедуры усыновления и оформления опеки над детьми, имевшими множественные пороки развития, перенесшими серию оперативных вмеша тельств. ГУ РДКБ относится к федеральным специали зированным учреждениям, финансируемым из средств государственного бюджета. В 2008 году об щий объем государственного финансирования сос тавил 1496,3 млн руб., что на 21,5% больше, чем в 2007м. Рост выделенных бюджетных средств на основ ную деятельность составил 19,1%, на оказание ВМП – 5,3%. Государственное финансирование РДКБ в 2008 году состояло из средств, выделенных на основную деятельность, на оказание высокотех нологичных видов медицинской помощи, из средств, полученных от аренды временно свобод ных помещений, средств, выделенных на реализа цию федеральной адресной инвестиционной прог раммы «Дети России», средств на развитие новых медицинских технологий, налога на имущество. Кроме того, РДКБ получила медицинское оборудо вание на сумму 70,2 млн руб. за счет централизован ных поставок. Внебюджетное финансирование в совокупнос ти составило 245,6 млн руб. – на 31% больше, чем в 2007 году, – и включало следующие источники. 1. Безвозмездные поступления, пожертвования. 2. Средства от приносящей доход деятельно сти за оказание платных услуг, включая ДМС, обучение и пр. 3. Средства, полученные за услуги по программе ОМС. 4. Средства, полученные за возмещение эксплуа тационных, коммунальных и административно хозяйственных услуг. 5. Прочие.

В

Н

И

М

А

Н

И

Е

Доля внебюджетных средств составила 13,5%, что соответствует средним показателям предыдущих четырех лет. В общем объеме расходов 57% составляют расхо ды за счет средств основного бюджета; 26,3% нап равлены на реализацию ВМП. С учетом централизо ванных поставок оборудования расходная статья в РДКБ на 87% состоит из средств федерального бюджета, на 13% – из внебюджетных источников. В структуре расходов в 2008 году доля медикамен тов, расходного материала, реагентов составила око ло 37%, заработной платы – 30%; на капитальный ремонт и реконструкцию израсходовано 14%, на со держание имущества и коммунальные расходы – 7%. Несмотря на то что по основным направлениям деятельности РДКБ достигнуты положительные результаты, в текущем и в ближайшие дватри года необходимо завершить выполнение программы реконструкции и капитального ремонта, закончить работы по формированию единого лабораторного блока, провести комплекс работ по улучшению бытовых условий в клинических отделениях больницы, обеспечить развитие учебной базы для кафедр РГМУ, разрабатывать и внедрять новые медицинские технологии, продолжить развивать организационнометодическую и консультативную деятельность с органами и учреждениями здраво охранения субъектов Российской Федерации, разви вать работу с благотворительными общественными организациями с учетом реальной потребности в специализированной, в том числе высокотех нологичной помощи, спланировать и реализовать программу реорганизации коечного фонда РДКБ, расширить виды внестационарных услуг, в том числе в области ранней реабилитации, обеспечить выпол нение программы подготовки и переподготовки персонала больницы.

!

ПРИБОР «TIGRIS» – СВЕРХТОЧНАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕПАТИТА И ВИЧ В РДКБ В лаборатории клинической иммунологии Российской детской клинической больницы МЗиСР РФ установлен новый сверхчувствительный прибор «TIGRIS» («Chiron», США) для выявления в сыворотке крови нуклеиновых кислот вирусов гепатитов B и C и ВИЧM1 (ULTRIO HIVM1, HCV, HBV). «TIGRIS» выявляет генетические варианты ВИЧM1 (группа M: подтипы A, B, C, D, E, F, G; группа N, группа O), генетические варианты вируса гепатита С (генотипы 1, 2, 3, 4, 5, 6), генетические варианты вируса гепатита B (генотипы A, B, C, D, E, F, G).

9

№ 2 .

2 0 0 9 .

«TIGRIS» находит в сыворотке крови нуклеиновые кислоты ВИЧ, гепатитов B и C с момента заражения – при концентрации вирусов в образце 30 копий/мл. При концентрации вирусов 300 копий/мл чувствительность – 100%. Специфичность – 100%. РДКБ заключает договора с организациями и физическими лицами на проведение обследования на приборе «TIGRIS». Дополнительная информация по телефону: (495) 936M91M30

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

О.В. Духарева 1, М.Б. Анциферов 1, А.Г. Румянцев 2, В.М. Делягин 2 1 2

Московский городской эндокринологический диспансер Федеральный научноMклинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Москва

Йододефицитные состояния у детей: контроль эффективности профилактики

П

о данным Всемирной организации здравоох ранения (ВОЗ), 30% населения мира подвержено риску развития йододефицитных заболеваний (ЙДЗ). В то же время методы их профилактики прос ты и экономичны [1, 2], но требуют постоянного контроля и анализа ситуации [3–5] Наиболее эффективна для достижения стабиль ного результата массовая профилактика дефицита йода путем внедрения всеобщего йодирования соли [6, 7]. В Российской Федерации этот вопрос пока не решен, поэтому для предотвращения ЙДЗ в группах повышенного риска (дети различных возрастных групп, беременные и кормящие женщины) акцент делается на групповые и индивидуальные методы профилактики. Дети наиболее чувствительны к де фициту йода [5, 8]. В России к началу 1990 года не существовало сис темы профилактики дефицита йода. Исследования, проведенные в 1991–1997 годах, подтвердили нали чие дефицита йода практически на всей территории страны. Москва была отнесена к регионам с легким йодным дефицитом [9, 10]. Анализ эффективности профилактики ЙДЗ в Москве ранее основывался на результатах обследования населения либо отдель ных административных округов, либо небольших це левых групп в одномоментных исследованиях. Цель исследования: анализ йодной обеспеченности детского населения Москвы на основе данных мони торинга; оценка эффективность профилактики де фицита йода в Москве за 10 лет и определение основ ных направлений совершенствования профилакти ки йододефицитных заболеваний у детей.

10

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Мониторинг обеспеченности населения йодом организован в соответствии с методическими указа ниями Министерства здравоохранения РФ (МУ 2.3.7. 1064–01). Установлено, что в 1412 школах г. Москвы обучается 97 721 школьник в возрасте 10 лет. В 2002 году методом систематического выбо ра для мониторинга было сформировано 30 класте ров по 30 человек. Для повторного обследования отобрали 10 кластеров по 30 человек. По рекоменда ции ВОЗ контроль провели через два года от начала профилактики ЙДЗ в регионе, последующие иссле дования – каждые два года. С 2002 года в рамках мониторинга было обследовано 3 600 москвичей в возрасте 10 лет. Для оценки эффективности профилактики дефи цита йода в г. Москве использовали эпидемиологи ческие критерии степени тяжести йодного дефици та в популяции, рекомендованные ВОЗ: пальпатор ное и ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовид ной железы; изучение медианы йодурии у детей пре пубертатного возраста (10 лет); выявление частоты встречаемости ТТГ  5 мЕд/л у новорожденных. Зоб выявляли визуально, пальпаторно и с помощью УЗИ. Использовали классификацию зоба, рекомендован ную ВОЗ (2001), и нормативы показателей объема щитовидной железы для эпидемиологических иссле дований (ВОЗ, 1997). Полученные показатели объе ма щитовидной железы сравнивали с нормативами показателей объема щитовидной железы в соответ

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

ствии с рекомендациями ВОЗ (1997, 2001, 2003). Сонографию щитовидной железы у 125 детей прово дили с использованием сканеров Phillips SDR 2200, Aloka SSD 3500 с датчиком 7,5 мГц и Acuson 128 XP/10 с датчиками 7,5 мГц. Тиреоидный объем рас считывали с учетом коэффициента эллипсоидности: Vщ.ж. = [(дл. х шир. х толщ.) левой доли + (дл. х шир. х толщ.) правой доли] х 0,479 (мл или см3). Зобом считали все случаи превышения фактического объе ма щитовидной железы над верхней границей нор мы (97 перцентиль) по нормативам показателей объ ема щитовидной железы для эпидемиологических исследований, рекомендованных ВОЗ (1997). Концентрацию йода определяли в разовой порции мочи церийарсенитовым методом в кли никодиагностической лаборатории Эндокриноло гического диспансера Департамента здравоохра нения г. Москвы. Рассчитывали медиану йодурии (мкг/л). Для оценки частоты встречаемости ТТГ > 5 мЕд/л у новорожденных при скрининге на врожденный ги потиреоз методом сплошной выборки был проведен ретроспективный анализ данных тотального скри нинга на врожденный гипотиреоз 654 278 новорож денных г. Москвы начиная с 2001 года. Оценивали уровень ТТГ (> 5 мЕд/л) в пятне цельной крови, вы сушенной на специальном бумажном бланке (Schleich & Schuell), на 4–5е сутки после рождения у доношен ных и на 7–14й день – у недоношенных детей с по мощью флюорометрического иммуноферментного анализа с использованием наборов «hTSHNeonatal» («Delfia», Финляндия) на оборудовании фирмы «Wallak» (Финляндия). Исследования проводили в Федеральном центре неонатального скрининга (ФЦНС) Росздравнадзора РФ. Для выявления изменений в структуре тиреоид ной патологии детской популяции москвичей прове ден анализ группы диспансерного наблюдения (87845 детей) по отчетам окружных детских эндок ринологов; начиная с 1996 года изучены изменения по возрастам. Динамику распространенности заболе ваний щитовидной железы на 10000 детского населе ния оценивали с 1996 года на основании данных ок ружных детских эндокринологов (до 2000 г.) и госу дарственной статистической отчетной формы №63 (с 2001 г.). Проведен анализ данных диспансериза ции 267446 детей различных возрастных групп г. Москвы с участием эндокринолога в период 2005– 2007 гг. Влияние групповой профилактики дефицита йо да на физический статус и успеваемость детей, а так же определение наиболее приемлемых для г. Москвы сонографических нормативов показателей объема щитовидной железы для эпидемиологических иссле дований оценивали при обследовании 125 детей в

11

возрасте 10 лет, проживающих в Южном админист ративном округе Москвы и учащихся в двух соседних школах. Исследования проводили дважды с интерва лом в три месяца в двух третьих классах по 45 чело век, на фоне групповой профилактики дефицита йода препаратом «Йодбаланс» в дозе 100 мкг/сут. Наличие зоба определяли визуально, пальпаторно и при помощи УЗИ с расчетом площади поверхности тела детей. Анализировали медиану йодурии (мкг/л); исследовали соль, принесенную из дома, на наличие йода. Проводили анкетирование детей и анализ классных журналов для определения уровня успеваемости и количества дней, пропущенных по болезни. Исследование коэффициента умственного развития (IQ) проводили по стандартным тестам (тест интеллекта, свободный от влияния культуры, Р. Кеттела, модификация CF2А для детей 8–12 лет). Статистическую обработку данных вели на персо нальном компьютере с помощью статистической программы Excel с применением критерия достовер ности Стьюдента. Различия считали достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В начале проведения мероприятий по профилак тике ЙДЗ детская амбулаторная эндокринологичес кая служба Москвы представляла собой кабинеты детских эндокринологов в 32 районных поликлини ках. Через два года после начала проведения профи лактики йодного дефицита в городе был организо ван мониторинг ее эффективности. Его результаты показали снижение частоты встречаемости эндеми ческого диффузного нетоксического зоба с 9,6% в 1997 г. до 6,7% в 2002 г. на фоне повышения медиа ны йодурии в 1,3 раза (с 66,7 до 87 мкг/л) за тот же период. В 2004 году были достигнуты нормативные показатели медианы йодурии по городу (более 100 мкг/л; p < 0,05) (график 1). Средняя частота встречаемости зоба в Москве за этот же период (при оценке результатов с использо ванием нормативов показателей объема щитовид ной железы для эпидемиологических исследований, рекомендованных ВОЗ в 1997 г.) по сравнению с первоначальными показателями снизилась с 10,7% в 1992 г. до 5,2% – в 2006 г. (р < 0,05), что свидетель ствует о достижении эпидемиологических критериев, близких к нормативным (менее 5%) (график 2). В целом по городу медиана йодурии составляла 111 мкг/л, а частота зоба – 5,2%. Обращали на себя внимание колебания уровней йодурии и частоты встречаемости зоба в отдельных административных округах на фоне работы по профилактике ЙДЗ.

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

Так, по данным контрольных обследований в 2006 году, в трех из десяти административных округов (СевероВосточном, Северном и Зеленограде) отме чено снижение медианы йодурии (соответственно до 78; 44 и 94 мкг/л) и увеличение частоты зоба (со ответственно до 6,7; 6,7 и 10%) на фоне положитель ной тенденции в остальных округах. Это свидетель ство того, что не везде была налажена работа по про филактике ЙДЗ, отсутствовало структурное подраз деление, организующее и контролирующее эту рабо ту в административных округах, а потребление йоди рованной соли, по данным мониторинга, имело мес то лишь в 65–70% семей.

Значительное улучшение показателя потребле ния йода отразилось на распространенности тирео идной патологии в городе. Так, общая распростра ненность тиреоидной патологии в детской популя ции москвичей уменьшилась на 7,1% (с 58,1:10 000 до 55,4:10 000), а распространенность диффузного не токсического зоба снизилась на 26,4% (с 52,7:10 000 до 38,2:10 000) (график 3). Анализ структуры тиреоидной патологии в г. Москве в 1996–2007 гг. у детей, состоящих на дис пансерном учете у детских эндокринологов, подтвер дил влияние активно реализуемых мероприятий по профилактике йодного дефицита и значительное

График 1

График 2

Динамика медианы йодурии

Частота зоба по данным

в детской популяции.

ультразвуковых исследований.

Красная линия – начало профилактики ЙДЗ

Красная линия – начало профилактики ЙДЗ

117,5

120 100

65,5

10,7 9,6

10

87,0

8

66,7 %

мкг/л

80

12

111,0

60

6,7 5,9

6

40

4

20

2

5,2

0

0 1992

1997

2002

2004

1992

2006

1997

2002

2004

2006

Год

Год

График 3

Динамика распространенности тиреоидной патологии и диффузного нетоксического зоба за 10 лет в Москве (на 10 000 детского населения) Распространённость на 10 000 детского населения

70 60 50

58,1

58,3

59,6

52,7

52,2

51,9

40

55,2

52,9

53,3

52,8

55,8

47,7

45,6

45,2

43,0

44,1

30

53,3

55,4

38,3

38,2

2006

2006

20 10 0 1992

1997

2002

2004

2006

2006

2006

2006

Год Распространенность диффузного нетоксического зоба

Распространенность тиреоидной патологии

12

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

улучшение йодной обеспеченности москвичей. Срав нительный анализ двух периодов – 1996–2000 гг. и 2000–2006 гг. (проведение профилактики ЙДЗ) вы явил рост распространенности приобретенного ги потиреоза (ПГ) за весь анализируемый период. Это, по всей видимости, связано с улучшением диагности ки и организацией системы полномасштабного скри нинга тиреоидной патологии. Кроме того, до прове дения профилактики ЙДЗ распространенность ПГ увеличилась за 5 лет почти в 17,1 раза (с 0,07 в 1996 г. до 1,2 в 2000 г.), а на фоне профилактики йодного де фицита за 7 лет – только в 3,6 раза (с 1,2 в 2000 г. до 4,3 в 2007 г.). Распространенность диффузного ток сического зоба, узлового зоба и хронического ауто иммунного тиреоидита в 1996–2000 гг. возросла соот ветственно в 1,4; 1,7 и 2 раза. На фоне профилактики йодного дефицита в 2000–2007 гг. прирост распрост раненности этих трех заболеваний увеличился: для диффузнотоксического зоба – в 2,5 раза; для узлово го зоба – в 3,8 раза и для хронического аутоиммунно го тиреоидита – в 1,9 раза. С одной стороны, это мо жет быть связано с улучшением диагностики и дос тупностью обследования на фоне высокого интереса к проблеме йодного дефицита, а также с относитель ным увеличением их доли в общей структуре на фоне снижения регистрируемой тиреоидной патологии в целом. С другой стороны, это закономерная реакция на первом этапе профилактики ЙДЗ [11] (табл. 1). Выявленные изменения в структуре тиреоидной патологии детей г. Москвы не умаляют значения про филактики дефицита йода. Вопервых, потому, что большая часть в структуре тиреоидной патологии представлена диффузным нетоксическим зобом, до ля которого на фоне профилактики дефицита йода прогрессивно уменьшается (с 89,3% в 1996 г. до 69%

в 2007 г.). Вовторых, дефицит йода, по данным мно гочисленных исследований, имеет более тяжелые, а иногда необратимые медицинские и социальноэко номические последствия как для отдельного челове ка, так и для популяции в целом [11, 12]. Один их эпидемиологических показателей эффективности профилактики ЙДЗ – частота встре чаемости неонатальной гипертиреотропинемии (ТТГ > 5 мЕд/л) при тотальном скрининге новорож денных на врожденный гипотиреоз. Скрининг на врожденный гипотиреоз в Москве проводится с 1991 года и хорошо налажен, о чем сви детельствует соответствие частоты встречаемости врожденного гипотиреоза европейским показате лям: один случай на 3 500 новорожденных. При про ведении методом сплошной выборки ретроспектив ного анализа данных тотального скрининга на врож денный гипотиреоз 654 278 новорожденных начи ная с 2001 года выявлено достоверное снижение час тоты встречаемости уровня ТТГ > 5 мЕд/л на фоне профилактики дефицита йода в г. Москве в два раза (23% в 2001 году, 11% в 2006 г., p < 0,05). Это свиде тельствует об эффективности профилактики дефи цита йода в регионе, но указывает на необходимость продолжения работы в данном направлении (график 4). Эпидемиологическим критерием ликвидации йодно го дефицита в регионе считается уровень неонаталь ной гипертиреотропинемии менее 3%. Обследование и тестирование 125 детей в возрас те 10 лет в Южном административном округе г. Москвы в 2006 году в рамках ремониторинга ЙДЗ также подтвердило необходимость дальнейшего проведения групповой и индивидуальной профилак тики дефицита йода, несмотря на то что медиана йо дурии в группе (n=125) составила 119,6 мкг/л.

Та б л и ц а 1

Анализ структуры тиреоидной патологии детей города Москвы за 10 лет (в % от всей тиреоидной патологии) Нозологическая форма

Год 1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

3

1,9

1,6

1,8

1,9

2

2,2

2,2

2,2

2,3

2,6

2,7

Приобретенный гипотиреоз

0,2

0,5

0,7

1

2

2

2,1

2,9

4,3

5,7

6,5

7,8

Диффузный токсический зоб

0,4

0,4

0,3

0,3

0,3

0,3

0,3

0,3

0,5

0,5

0,9

0,9

Уз л о в о й з о б

0,8

1

0,9

1,1

0,9

1,2

1,1

1,5

1,9

2,6

2,6

2,8

Состояние после струмэктомии

0,2

0,1

0,1

0,2

0,2

0,2

0,2

0,2

0,2

0,2

0,2

0,3

0

0,1

0

0

0

0

0,01

0,01

0

0,02

0,01

0,01

6,5

7,1

5,6

6,1

7,7

7,9

7,7

7,7

9,5

9,5

14,2

15,7

Диффузный нетоксический зоб

89,3

89

90,7

89,5

87

86,4

86,3

85,1

81,5

79,2

72,8

69

Рак щитовидной железы

0,04

0,03

0,03

0,04

0,04

0,04

0,04

0,04

0,06

0,09

0,13

0,13

Врожденный гипотиреоз

Острый тиреоидит Х АТ *

*Хронический аутоиммунный тиреоидит.

13

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

Исследование проводили дважды с интервалом в три месяца – в феврале и мае. В двух параллельных классах (3 «Б» и 3 «В»; n=45; медиана йодурии 116,2 мкг/л) в течение трех месяцев дети получали йодид калия в дозе 100 мкг/сут («Йодбаланс 100»). Медиа на йодурии при завершении исследования составила 127,3 мкг/л. Группу контроля составили дети из дру гих классов (n=80). Количество положительных оценок («4» и «5»), причины и количество пропущенных дней в течение трех месяцев оценивали индивидуально для каждого ребенка на основании данных классных журналов. На графике 5 показано, что в группе детей, полу чавших йодид калия в дозе 100 мкг/сут ежедневно в течение трех месяцев, уменьшилось количество про пущенных по болезни дней – с 2,53 дня/чел. (исход но) до 1,95 дня/чел. (через 3 мес.). В группе контро ля за этот же период количество пропущенных по болезни дней возросло с 2,5 до 3,95 дня/чел. На графике 6 отражена статистически значимая положительная динамика успеваемости по сумме оценок «4» и «5» в группе, получавшей препараты йодида калия (р < 0,05). У этих же детей в начале исследования определя ли индекс интеллектуальности по методике Р. Кетте ла. Средний показатель IQ – 90,9 балла (70–110). Для выявления зависимости IQ от уровня йодурии были произвольно сформированы группы по уровню IQ с шагом, равным 10 баллам. На графике 7 представлены средние значения йодурии в группах с различным диапазоном IQ. Детей с IQ ниже 70 баллов в исследуемой группе не было. Наибольшее значение IQ, равное 110 баллам, наблюдалось у ребенка с йодурией 196 мкг/л.

Подтвержденное влияние уровня йодурии на интел лектуальное и физическое здоровье московских школьников свидетельствует о необходимости более широкого использования групповой профилактики йодного дефицита среди детского населения города. Для выявления основных направлений совер шенствования тиреоидологической службы в городе проанализированы данные диспансеризации детей различных возрастных групп с участием эндокрино лога за три последних года (табл. 2). По результатам диспансеризации детей в возрасте от 0 до 15 лет заболевания щитовидной железы выявлены у 4,5% из них. При пересчете этого показателя на все дет ское население г. Москвы (на 01.01.2008 г. – 1 593 739 человек в возрасте 0–15 лет) наличие тиреоидной па тологии можно предполагать у 71 718 детей. На дис пансерном учете у детских эндокринологов с заболе Та б л и ц а 2

Результаты диспансеризации детей различных возрастных групп г. Москвы с привлечением детских эндокринологов Год

Показатель

2005

2006

2007

Осмотрено детей всего, чел.

64 404

84 557

118 485

Из них: девочек

34 997

42 174 (49,8%) 60 731 (51,3%)

33 407

42 383 (50,2%) 57 754 (48,7%)

мальчиков Выявленная эндокринная патология, % Из них: с заболеваниями щитовидной железы

19,2

18,6

18,3

2 915 (4,5%) 3 636 (4,3%) 5 182 (4,4%)

График 4

График 5

Изменение частоты встречаемости уровня

Влияние профилактики дефицита йода в течение

ТТГ  5 мЕд/л при неонатальном скрининге

трех месяцев на количество пропущенных

на фоне профилактики дефицита йода в г . М о с к в е

по болезни дней у детей ЮАО г. М о с к в ы

25

23,0 Контрольная группа (через 3 мес.) Группы детей

20

%

15

11,0

10

3,95

Контрольная группа (исходно)

2,5

Исследуемая группа (через 3 мес.)

1,95

Исследуемая группа (исходно)

5

2,53

0 2001

0

2006

1

2 Кол?во дней/чел.

Год

14

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а

3

4

5


Организация здравоохранения

ваниями щитовидной железы на этот же период сос тояло 8 583 ребенка (в 9 раз меньше расчетных цифр), то есть недоучет больных – 63 135; 70% из них – с диффузным нетоксическим зобом, сформировав шимся на фоне легкого йодного дефицита. С целью совершенствования профилактики ЙДЗ в двух административных округах Москвы – ЮгоЗа падном и Западном – в 2002 году были организованы тиреокабинеты в детских районных поликлиниках. При их создании был учтен опыт работы тиреокаби нета, организованного в 2000 году в ДГП №134 ЮЗАО, где базировался детский окружной эндокри нолог. Отсутствие должного кадрового и техническо го обеспечения создавало сложности в работе по профилактике йодного дефицита. Темпы изменения ситуации оказались ниже ожидаемых. В задачи суще ствующих тиреокабинетов помимо основных направ Та б л и ц а 3

Нормативы объема щитовидной железы (мл) у детей в зависимости от пола и площади поверхности тела [13] Площадь поверхности тела (м2) Норматив 97 перцентили

Девочки

Мальчики

1,01

1,1

1,2

1997

7,1

8,3

9,5

2001

5,0

5,9

6,7

2003

3,79

4,32

4,92

1997

6,0

7,0

8,0

2001

4,2

5,0

5,7

2003

3,37

4,2

4,73

лений профилактики йодного дефицита (популяриза ция знаний о профилактике дефицита йода, проведе ние индивидуальной и групповой профилактики ЙДЗ) была включена диспансеризация детей различных воз растных групп. Это позволило улучшить выявление за болеваний щитовидной железы, повысить уровень знаний о проблеме йодного дефицита и необходимос ти его профилактики у детей и их родителей, начиная с детского сада. Появилась возможность наблюдать за детьми из групп риска в динамике. В результате с 2004 года в ЮгоЗападном и Западном администра тивных округах г. Москвы достигнуты стабильные показатели медианы йодурии (более 100 мкг/л); в 2006 году это привело к снижению частоты зоба у детей: в ЮЗАО – до 6,7%, в ЗАО – до 3,3%. Для оценки йодной обеспеченности москвичей в 2007 году был проведен сравнительный анализ эпи демиологических критериев йодного дефицита в ре гионе. Частота встречаемости ТТГ  5 мЕд/л у ново рожденных при скрининге на врожденный гипоти реоз, по данным за 2006 год, соответствовала 11% и недостаточно коррелировала с частотой зоба (по данным сонографии щитовидной железы). Для оценки объема щитовидной железы в Моск ве использованы нормативы показателей объема щитовидной железы для эпидемиологических иссле дований, рекомендованные ВОЗ в 1997 году и утвер жденные Российским консенсусом «Эндемический зоб. Терминология, диагностика, лечение и профи лактика» (2001). ВОЗ пересматривала эти нормати вы дважды – в 2001м и 2003 г.) и рекомендовала в каждом регионе оценить нормативы по степени соответствия другим эпидемиологическим показа телям йодной обеспеченности. В таблице 3 предс

График 6

График 7

Влияние профилактики дефицита йода

Зависимость показателей индекса

в течение трех месяцев на успеваемость

интеллектуальности (IQ) от йодурии

89

90

200 180 160

84

83

80

Йодурия, мкг/л

%

85

78

75

140 120 100

110,5

116,1

133,0

80–90

90–100

100–110

89,0

80 60 40 20

0

Исследуемая группа (исходно)

0 Исследуемая группа Контрольная группа Динамика положительных оценок Исследуемая группа (через 3 мес.)

Контрольная группа (исходно)

70–80

Контрольная группа (через 3 мес.)

Значение IQ, баллы

15

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

Та б л и ц а 4

Оценка эпидемиологических критериев тяжести йодного дефицита с использованием сонографических нормативов, предложенных ВОЗ в 2001 г. Гр у п п а / п о к а з а т е л ь

Всего

Пальпаторные изменения щитовидной железы

18 человек (14,4%)

Зоб, по данным ультразвуковых исследований: нормативы 1997 г.

4 человека (3,2%)

нормативы 2001 г.

22 человека (17,6%)

нормативы 2003 г.

61 человек (48,8%)

ТТГ  5 мЕд/л

11%

тавлены нормативы объема щитовидной железы раз ных лет для детей 10 лет с площадью поверхности те ла от 1,01 до 1,2 м2. Нормативы 1997 года практичес ки в два раза выше, чем в 2003м. Смена нормативов при проведении эпидемиологических исследований неизбежно приведет к методологическому увеличе нию частоты зоба в популяции. Для выявления истинных показателей распрост раненности зоба в регионе было проведено расши ренное исследование в Южном административном округе г. Москвы в рамках мониторинга ЙДЗ 2006 го да. Были обследованы 125 детей в возрасте 10 лет в двух соседних школах. Медиана йодурии в группе (n=25) при первичном обследовании в феврале 2006 года составляла 119,6 мкг/л, что свидетельствовало об эффективной про филактике дефицита йода. Но частота зоба и струк турных изменений щитовидной железы, выявлен ные пальпаторно, были выше нормативных. По дан ным физикального обследования, частота зоба в по пуляции на тот период составляла 14,4%, а по резуль татам ультразвуковых исследований с использовани ем нормативов 1997 года – 3,2%. Сравнительный анализ данных пальпаторного и ультразвукового исследований щитовидной железы с учетом нормативов ВОЗ разных лет [13] и результа тов частоты неонатальной гипертиреотропинемии (ТТГ > 5 мЕд/л) как одного из критериев йодной обеспеченности свидетельствует, что сонографичес кие нормативы щитовидной железы, предложенные ВОЗ в 2001 году, более всего соответствуют другим эпидемиологическим критериям легкого йодного де фицита в регионе (табл. 4). Данные, представлен ные в таблице, показывают, что число детей с зобом, диагностированным пальпаторно (14,4%) и эхогра фически по нормативам ВОЗ 2001 года (17,6%), наи более близко числу детей (11%) с биохимическими критериями зоба (ТТГ 5 мЕд/л и более).

16

ВЫВОДЫ Актуальность изучения заболеваний эндокрин ных органов определяется не только их распростра ненностью, но и непосредственным влиянием на рост и развитие ребенка, благополучное завершение пубертата с формированием адекватного жизнен ным запросам физического, репродуктивного и ког нитивного статуса. Заболевания щитовидной желе зы по частоте занимают определяющее место в об щем спектре эндокринной патологии. Длительное время патология щитовидной железы течет бессимп томно. Ее последствия могут проявляться в отдален ные сроки, например, гипотиреозом или узловым зо бом с повышенным риском формирования карцино мы. Между потреблением йода и продолжитель ностью жизни, младенческой смертностью, раком молочной железы существует сильная обратная кор реляционная связь [14]. Йодирование соли стоит около 10–40 копеек в год на одного человека, а пос ледствия дефицита йода оказываются катастрофич ными [15]. Однако истинная распространенность патоло гии щитовидной железы в нашем регионе, наиболее частые ее варианты были неизвестны, что затрудня ет разработку и реализацию обоснованных профи лактических программ. Так, по данным Департамен та здравоохранения г. Москвы, основанным на отче тах первичных эндокринологических служб, распро страненность патологии щитовидной железы в Москве оценивалась в 5,56‰ (по отношению к обще му детскому населению), в том числе узловой зоб – 0,14‰. В других регионах, по данным специализиро ванных медицинских осмотров и отчетам областных отделов здравоохранения, частота патологии щито видной железы составляет: в Вологде – 60‰ (в том числе узловой зоб – 4,7‰), в Брянской области –

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Организация здравоохранения

4. Герасимов Г.А. Безопасность йода и йодата калия // Клиническая тиреоидология, 2004, №3, с. 10–14. 5. Delange F. Optimal iodine nutrition during pregnancy, lactation and neonatal period. Intern J Endocrinol and Metabol 2004; 89: 3851. 6. Baczyk M., Ruchado M., Pisarek M., et al. Iodine prophylax is in children population on the Wielkopolska Region area from year 1992 to 2005. Endokrynol Pol 2006; 57: 110–115. 7. Bank P. Nutrition, health and child development. Research advances and policy recommendations. Washington: PanAmerican Health Organization; 1999 8. Delange F. The disorders induced by iodine deficiency. Thyroid 1994; 4: 107–28. 9. Назаров А., Майорова Н., Свириденко Н. Современное состояние эндемии зоба в Москве и Московской области // Проблемы эндокринологии, 1994, №4, с. 11–14. 10. Никифоровский Н.К., Петрова С.В., Петрова В.Н. и соавт. // Клиническая тиреоидология, 2003, №3, с. 13–17. 11. Delange F. Iodine deficiency. In: Braverman L., Utiger R., еditors. Werner and Ingbar's The Thyroid: а fundamental and clinical text. 8 ed. Philadelphia; Lippincott, Williams & Wilkins; 2000. p. 295–316. 12. Консенсус. Эндемический зоб у детей: терминология, диагностика, профилактика и лечение // Проблемы эндокринологии, 1999, №6, с. 29–30. 13. Michael В. Zimmermann S., Hess L., et al. New reference values for thyroid volume by ultrasound in iodinesufficient schoolchildren: a World Health Organization/Nutrition for Health and Development Iodine Deficiency Study Group Report. Am J Clin Nutrit 2004; 79: 231–7. 14. Hetzel B. The story of iodine deficiency: an international challenge in nutrition. Oxford: Oxford University Press; 1989. 15. Hetzel B., Mano M. A review of experimental studies of iodine deficiency during fetal development. J Nutrit 1989; 119: 145–51.

51‰ (в том числе узловой зоб – 4,9‰), в США – 37‰ (в том числе узловой зоб – 4,8‰). Наши исследова ния доказали высокий процент недоучета детей с из менениями щитовидной железы и определили ис тинные показатели распространенности тиреоид ной патологии, ее спектр. Изучение здоровья школь ников продемонстрировало существенное влияние дефицита йода на физическое и умственное благопо лучие ребенка. Внедрение системы профилактики дефицита йода в Москве позволило значительно улучшить йодную обеспеченность москвичей. Про веденный нами широкомасштабный мониторинг йодной обеспеченности позволяет оперативно вно сить коррективы в организацию плановой работы по повышению эффективности профилактики йодо дефицитных заболеваний. Наряду с созданием подразделений и служб (например, тиреоидных кабинетов на йоддефицит ных территориях), оперативно решающих неотлож ные задачи здравоохранения, большое значение имеет методическая работа, совершенствование вза имодействия эндокринологов с педиатрами первич ного звена, участковой службой. Литература 1. Дедов И.И., Свириденко Н.Ю. Стратегия ликвидации йододефицитных заболеваний в Российской. Федерации // Проблемы эндокринологии, 2001, №47, с. 3–12. 2. Анциферов М.Б., Свириденко Н.Ю., Филатов Н.Н. Организация основных мероприятий по профилактике заболеваний, обусловленных дефицитом йода // Меди цинский научный и учебнометодический журнал, 2004, №2, с. 107–123. 3. Герасимов Г.А. О новых рекомендациях ВОЗ и ЮНИСЕФ по профилактике йододефицитных заболеваний // Клиническая и экспериментальная тиреоидология, 2008, №1, с. 2–7.

А

Н

О

Н

С

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ Руководство для врачей Под редакцией чл.Mкорр. РАМН проф. А.Г. Румянцева и проф. А.В. Гераськина Авторский коллектив: Ковалёв В.И., Ковалёв Д.В., Желудкова О.Г., Копосов П.В. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА–М», 2008, 172 с.

За последние полвека детская онкология из драматической области медицины превратилась в службу, обеспечивающую излечение семи из десяти вновь выявленных больных. Впечатляющий прогресс в улучшении исходов заболеваний связан в первую очередь с развитием химиотерапии злокачественных новообразований у детей.

17

№ 2 .

Возможность полного излечения обеспечивает высокая чувствительность опухолей детского возраста к цитостатическим агентам. Успехи химиотерапии делают возможными проведение радикальных хирургических операций и минимизацию объёмов лучевой терапии.

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

И.Д. Успенская НаучноMисследовательский институт детской гастроэнтерологии, Нижний Новгород

Эндогенная интоксикация и состояние биохимической защиты у детей с муковисцидозом

В

последние годы произведен гигантский про рыв в области изучения молекулярных основ патоге неза муковисцидоза – наиболее распространенного тяжелого моногенного заболевания, наследуемого по аутосомнорецессивному типу, с ведущими клини ческими проявлениями в виде синдрома мальабсорб ции и бронхолегочных изменений. Но, несмотря на существенные достижения в изучении генетики му ковисцидоза, постановка диагноза этого заболева ния и его прогноз – не всегда простая задача [1]. Требуется дальнейшее изучение сложных звеньев па тогенеза и участия в них, помимо генетических, дру гих факторов. В обеспечении нормальной жизнедеятельности организма определяющая роль принадлежит поддер жанию постоянства его внутренней среды, структур ного гомеостаза, в котором участвуют многочислен ные барьернозащитные звенья местного и общего уровней. С позиций системного подхода включение тех или иных звеньев происходит по принципу взаи модействия во имя достижения полезного приспосо бительного для организма результата, что можно охарактеризовать как важнейшую функциональную систему защиты. Несмотря на достаточное количество исследова ний, посвященных нарушениям обмена веществ при болезнях с синдромом мальабсорбции, в том числе и муковисцидозе, приходится признать, что в большин стве работ выявленные метаболические сдвиги рас сматриваются с позиций дефицитных состояний, а вопросам изменений течения обменных процессов с накоплением токсичных, патологических продук тов метаболизма не уделяется должного внимания.

18

Известно, что токсическая агрессия сопровожда ется неспецифическим генерализованным ответом организма в виде синдрома эндогенной интоксика ции (ЭИ) и изменением нормального гомеостаза. В свою очередь ЭИ обладает выраженным отрица тельным влиянием на течение болезни и во многом определяет развитие полиорганной недостаточнос ти [2, 3]. Наряду с клиническими проявлениями ЭИ имеет биохимические эквиваленты. Информация о состоянии метаболического гомеостаза не может считаться полной при отсутствии данных об уровне накопления в средах организма субстратов ЭИ. Повреждающее действие проникших во внутрен нюю среду организма токсичных компонентов, в том числе продуктов естественного обмена в высоких концентрациях, нейтрализуют и регулируют прежде всего механизмы детоксикации. Детоксикация, то есть инактивация и удаление повреждающих агентов из внутренней среды организма, может осущест вляться различными путями: экскрецией в неизме ненном виде через почки, желудочнокишечный тракт, легкие; связыванием с белками крови, а также посредством биотрансформации, которая эволюци онно является более совершенным механизмом [4, 5]. Установлено, что процессы биотрансформа ции наиболее интенсивно происходят в печени и протекают в две фазы: в I фазе преимущественно ли пофильные (жирорастворимые) токсические веще ства превращаются в результате реакций окисления, восстановления или гидролиза в гидрофильные (во дорастворимые) соединения, которые могут быть как менее, так и более токсичными по сравнению с исходным веществом. Поэтому чрезвычайно важна

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

роль II фазы биотрансформации, когда образуются нетоксичные водорастворимые продукты конъюга ции, легко выделяющиеся из организма. Цель исследования: определить значимость основ ных маркеров эндогенной интоксикации, особен ности II фазы биотрансформации и пути коррекции выявленных нарушений у детей при муковисцидозе.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследованы характер изменений субстанций эндогенной интоксикации и активность ферментов редокссистемы глутатиона второй фазы биотранс формации эндотоксинов и ксенобиотиков в сопос тавлении с клиническими особенностями заболева ния у 20 больных со смешанной формой муковисци доза – 11 мальчиков и 9 девочек в возрасте от одного года до 14 лет (10 – в фазе обострения, 10 – в фазе ремиссии хронического бронхолегочного процесса). Течение муковисцидоза характеризовалось ши роким диапазоном клинических проявлений со сто роны органов пищеварения, дыхания, общей симп томатики и преобладанием детей со средней сте пенью тяжести (2/3 больных) и тяжелым состояни ем (1/3). Детям с муковисцидозом были свойствен ны значительные нарушения нутритивного статуса: отставание по массе (81%), по росту (56%), сниже ние индекса пропорциональности (81%), а также выраженные астеноневротические расстройства (89%) с преобладанием симптомов астении (повы шенная утомляемость, слабость) и проявлениями интоксикации (89%). Выраженность эндогенной интоксикации ис следовали комплексом показателей, характеризую щих среднемолекулярный пул веществ. Традицион ным способом Н.И. Габриэлян и В.И. Липатовой [6] определяли в сыворотке крови содержание молекул средней массы при длине волны 254 нм (СМП1) и 280 нм (СМП2), что позволило судить о характере функционирования двух детоксикационноэлими нирующих органов – почек и печени [7]. Результа ты выражали в условных оптических единицах, или единицах экстинции (ед. э.). Параллельно в эритро цитах, плазме и моче определяли вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) методом М.Я. Малаховой [8] и олигопептиды (ОП) по мето ду Лоури [9]. Расчет конечного результата ВНСММ производили путем интегрального измерения пло щади фигуры, образованной осью абсцисс и полу ченными значениями экстинций для каждого типа определения (плазмы, эритроцитов и мочи). Результаты выражали в единицах условной площа ди (у. е.). Рассчитывали интегральный показатель – индекс интоксикации крови: ИИ крови = (ВНСММ

19

плазмы х ОП плазмы) + (ВНСММ эритроцитов х ОП эритроцитов). Состояние процессов биохимической детоксика ции оценивали по активности ферментов II фазы биотрансформации: глутатионSтрансферазы (ГТ) эритроцитов и плазмы [10], глутатионпероксидазы (ГП) эритроцитов [11], глутатионредуктазы (ГР) эритроцитов [12]. Полученные результаты сравнивали с норматив ными показателями, разработанными в Нижегородс ком НИИ детской гастроэнтерологии, и обрабатыва ли на персональном компьютере методами описатель ной статистики с использованием пакета программ параметрического и непараметрического анализа. Для оценки существенности различий средних ис пользовали параметрический критерий t (коэффици ент Стьюдента) для зависимых и независимых выбо рок и вероятность различия (достоверность – p) по распределению Стьюдента. Для установления взаи мосвязи и измерения тесноты связи между параметра ми применяли корреляционный анализ. Характер функциональной зависимости между переменными оценивали с помощью однофакторного дисперсион ного анализа и линейного регрессионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исследования, проведенные у детей с муковисци дозом, показали существенные сдвиги в содержании в биологических средах среднемолекулярных пепти дов, ВНСММ и ОП как субстратов эндогенной инток сикации (табл. 1). У больных, страдающих муковисцидозом, уста новлено повышение содержания СМП1 по сравне нию со здоровыми детьми в 1,2 раза (p < 0,01). При этом частота регистрации повышенных значений СМП1 среди больных составила 67%, что демонстри ровало функциональную перегрузку почек при выве дении субстратов ЭИ у большинства обследованных детей. Отмечено явное смещение вектора показате ля СМП1 при тяжелой степени заболевания к более высоким значениям – до 0,304±0,024 ед. э. (норма 0,23±0,01; p < 0,01), чем при средней тяжести – 0,273±0,064 ед. э. Аналогичная тенденция была установлена в от ношении данного параметра при разных фазах брон холегочного процесса. У детей с обострением СМП1 сыворотки составили в среднем 0,300±0,023 ед. э. – это существенное отклонение от нормы (p < 0,05), а при неполной клиниколабораторной ремиссии – 0,258±0,018 ед. э., что указывает на влияние поражен ных легких на эндотоксемию. Уровень сывороточных СМП2 у больных не отли чался от показателя контрольной группы. В то же

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

время его индивидуальные значения находились в рамках нормальных данных у 60% обследованных, а у 40% они были повышены, отражая перегрузку пе чени в условиях метаболической агрессии. Установ лено, что при обострении бронхолегочного процес са накопление СМП2 в сыворотке было более значи тельным, чем при ремиссии, – соответственно 0,347±0,027 и 0,281±0,018 ед. э. (p < 0,1; p > 0,05). Нап равленность в сторону более высоких значений вы явлена при тяжелом состоянии (0,375±0,035 ед. э.) по сравнению с показателями, полученными при сред ней степени тяжести заболевания (0,294±0,02 ед. э.). Итак, при муковисцидозе чаще изменяется показа тель СМП1, чем СМП2, свидетельствуя о значитель ной функциональной перегрузке почек. Тяжесть сос тояния больных и характер бронхолегочного про цесса тесно взаимосвязаны с уровнем накопления среднемолекулярных пептидов. Полученную при ис следовании СМП1 и СМП2 информацию следует от нести к «скрининговой», поскольку она не дает воз можности представить особенности распределения и выведения субстратов ЭИ. Более полную характе ристику метаболического статуса больных муковис цидозом параллельно с изучением среднемолекуляр ных пептидов дало исследование других биохими ческих субстратов ЭИ. Уровень ВНСММ на эритроцитах больных муко висцидозом превышал значение нормы в 1,2 раза (p < 0,001). Независимо от тяжести заболевания со держание эритроцитарных ВНСММ существенно отклонялось в сторону более высоких значений по сравнению с контрольной группой: при средней сте пени тяжести – 25,56±1,69 у. е. (p < 0,01), а при тяже лой форме – 25,91±0,95 у. е. (p < 0,05). Склонность к более высокому содержанию ВНСММ на эритроци тах наблюдалась при обострении бронхолегочного процесса: уровень эритроцитарных ВНСММ был ра вен 27,12±1,49 у. е. (норма 20,85±0,31; p < 0,001); при его неполной клиниколабораторной ремиссии – 24,56±1,95 у. е. относительно нормы (p < 0,1; p > 0,05), хотя достоверных различий в значении ВНСММ на эритроцитах между подгруппами в зависимости от фазы бронхолегочного процесса не установлено. Вы явлено, что повышенные значения ВНСММ на эрит роцитах были свойственны преобладающему боль шинству детей с муковисцидозом (75% наблюдений). Установлено, что повышение от уровня нормы на копления ВНСММ в плазме больных происходило с большей силой, чем на эритроцитах, хотя общий пул среднемолекулярных веществ на эритроцитах пре обладал над таковым в плазме. Уровень ВНСММ плазмы у больных, страдающих муковисцидозом, превышал значение в контрольной группе в 1,8 раза (p < 0,001). Крайне высокие значения плазменных ВНСММ (от 14 у. е. и выше) среди детей с муковисци

20

Та б л и ц а 1

Уровень СМП1, СМП2 в сыворотке крови (ед. э), содержание ВНСММ (усл. ед.), ОП (г/л) крови, мочи и индекс интоксикации (ИИ) крови у детей, больных муковисцидозом (M±m) Группа обследованных детей

Показатель

здоровые

р

с муковисцидозом

СМП 1 сыворотки n

0,230±0,010 20

0,280±0,015 15

СМП 2 сыворотки n

0,280±0,020 20

0,316±0,018 15

20,85±0,31 60

25,84±1,23 20

< 0,001

ВНСММ плазмы n

7,13±0,14 60

12,59±0,93 20

< 0,001

ВНСММ мочи n

27,01±0,75 60

35,55±6,29 20

ОП эритроцитов n

0,19±0,020 20

0,31±0,035 20

ОП плазмы n

0,11±0,010 20

0,25±0,028 20

ОП мочи n

1,35±0,08 20

1,87±0,19 20

< 0,05

ИИ крови n

4,94±0,20 20

10,98±1,24 20

< 0,001

ВНСММ эритроцитов n

< 0,01

< 0,01

< 0,001

Примечание: n – число обследованных детей; р – достоверность различий показателей между группами больных муковисцидозом и здоровых детей.

Та б л и ц а 2

Показатели активности в крови ферментов редокс?системы глу татиона у детей при муковисцидозе (M±m) Группа обследованных детей

Показатель

здоровые

ГТ эритроцитов, мкМ/мин x г Hb n ГТ плазмы, мкМ/мин x л n ГТ эритроцитов мкМ/мин x г Hb n ГП эритроцитов, мкМ/мин x г Hb n

р

с муковисцидозом

1,32±0,12

2,19±0,21

20

13

2,42±33

5,32±0,42

20

15

2,85±0,11

2,48±0,13

20

15

598±35

495,49±17,83

20

14

< 0,01

< 0,001

< 0,05

< 0,05

Примечание: n – число обследованных детей р – достоверность различий показателей между группами больных муковисцидозом и здоровых детей.

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

дозом были обнаружены в 30% случаев, независимо от состояния бронхолегочного процесса. В обеих фазах содержание ВНСММ в плазме у больных муко висцидозом превышало значение в контрольной группе: при неполной клиниколабораторной ремис сии – 10,44±1,22 у. е. (p < 0,01), а при обострении – 14,75±1,06 у. е. (p < 0,001) с достоверно наибольшим значением (p < 0,02). Тяжесть состояния детей, обусловленная в одних случаях в большей степени поражением бронхоле гочной системы, а в других – патологическим про цессом органов пищеварения, также оказывала влия ние на уровень плазменных ВНСММ при муковисци дозе. Показатель ВНСММ плазмы как при средней, так и при тяжелой степени значительно превышал уровень нормы (p < 0,001; p < 0,001). При этом накоп ление данного субстрата эндогенной интоксикации по мере утяжеления состояния возрастало – от 11,38±1,03 до 15,45±1,76 у. е. (p < 0,1; p > 0,05). Таким образом, тяжесть и фаза заболевания от четливо влияли на уровень плазменных ВНСММ при муковисцидозе. Повышение уровня ВНСММ плазмы регистрировалось у 85% детей. Доказано наличие за метной обратной взаимозависимости между ВНСММ плазмы больных муковисцидозом и содер жанием альбуминовой фракции белка, обладающей дезинтоксикационной функцией (r = 0,59±0,16; p < 0,01; уравнение регрессии: альбумин = 66,99±0,84 х ВНСММ плазмы и ВНСММ плазмы = 36,06±0,42 х альбумин). Уровень ВНСММ в моче при муковисцидозе не отличался от этого показателя у здоровых детей. В то же время индивидуальный анализ показал разнонап равленный спектр отклонений ВНСММ в моче: у 20% детей с муковисцидозом концентрация ВНСММ была в пределах нормы; у 40% – снижена и у 40% – повышена. Возможно, одна из причин повышенного уровня ВНСММ мочи при муковисцидозе – извест ный факт ускоренного метаболизма лекарственных препаратов в печени и увеличенного почечного кли ренса [13]. Вместе с тем в работах последних лет [14, 15] указывается, что до 80% детей с муковисцидо зом имеют дисметаболическую нефропатию, в осно ве которой лежит дестабилизация клеточных мемб ран. Поэтому мы не исключаем, что нарушения функ ции плазматических мембран почечной паренхимы могут приводить к нарушению выведения ВНСММ с мочой, что наблюдалось в наших исследованиях у 40% пациентов. Содержание ОП в крови у больных муковисцидо зом было повышено: на эритроцитах – в 1,6 раза от носительно нормы (p < 0,01), а в плазме – в 2,3 раза (p < 0,001). Повышенный уровень накопления ОП ре гистрировали на эритроцитах у 55% детей, а в плаз ме – у 80%. Статистически значимых различий в

21

уровне ОП на эритроцитах и в плазме в зависимости от фазы бронхолегочного процесса и степени тяжес ти больных не установлено. Обращал на себя внима ние тот факт, что накопление ОП в плазме имело сильную положительную корреляционную связь со степенью выраженности воспаления в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки: r = 0,90±0,14 (p < 0,05). При муковисцидозе установлена высокая кон центрация ОП в моче, превышающая в 1,4 раза зна чение нормы (p < 0,05). Данный фактор может быть рассмотрен с позиций компенсаторного защитного механизма поддержания гомеостаза, направленного на снижение уровня ЭИ. Повышенный уровень выве дения ОП с мочой установлен более чем в половине наблюдений (55%). Степень тяжести токсемии при муковисцидозе более объективно была подтверждена при исследо вании интегративного индекса интоксикации крови: в среднем он достигал 10,98±1,24, что в два раза вы ше нормы (p < 0,001). Мы обратили внимание на то, что независимо от фазы бронхолегочного процесса интегративный показатель токсемии повышался, значительно отличаясь от уровня у здоровых детей: при неполной ремиссии процесса – 11,25±2,12, а при обострении – 10,72±1,41. В определенной степени такая динамика показателей была связана со сменой доминирующего источника эндотоксикоза (от брон холегочной системы к органам пищеварения) и сви детельствовала о стойко высоком уровне эндогенной интоксикации и прогрессирующем течении заболе вания. У больных с тяжелым и средней степени тяжести состоянием ИИ крови не отличались – соот ветственно 10,98±1,59 и 11,02±1,80, что, вероятно, было связано с более значительным уровнем фильт рации эндотоксинов у тяжелых больных. ИИ крови при муковисцидозе был повышен у преобладающего большинства детей (85% случаев). Результаты проведенных исследований процес сов биотрансформации у детей, больных муковис цидозом, свидетельствуют об их глубоких наруше ниях (табл. 2). Исследование ферментов редокс системы глутатиона выявило разнонаправленный характер их изменений при муковисцидозе, прояв ляющийся повышением в эритроцитах, плазме активности ГТ и снижением уровня в эритроцитах ГР и ГП. Активность ГТ эритроцитов возрастала у больных в 1,7 раза по сравнению с нормой (p < 0,01); этот показатель был превышен в 85% слу чаев. У детей с муковисцидозом высокий уровень данного фермента наблюдался как при средней (2,44±0,31 мкМ/мин х г Hb), так и при тяжелой сте пени (2,02±025 мкМ/мин х Hb) состояния боль ных, а также при обострении и неполной ремиссии хронического бронхолегочного процесса (соответ № 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

ственно 2,20±0,19 и 2,18±0,49 мкМ/мин х г Hb). Это свидетельствует о высоком напряжении меха низмов детоксикации с участием ГТ, осуществляе мых в реакциях конъюгации, а также путем некова лентного связывания фермента с огромным количе ством гидрофобных веществ в клетке, в том числе антибиотиков, и ковалентного – с сильными элект рофилами – активными метаболитами многих кан церогенов [4]. Усиление активности ГТ, контроли рующей ПОЛ на этапе разветвления свободноради кальной цепи, направлено также на обезврежива ние токсичных продуктов свободнорадикальных реакций [16]. Одновременно с повышением уровня исследуемого фермента в эритроцитах наблюда лось его возрастание в плазме с превышением нор мы в 2,2 раза (p < 0,001). Индуцирование ГТ плазмы отмечено у всех детей с муковисцидозом. Зависи мость уровня фермента от тяжести состояния боль ных, как и от фазы бронхолегочного процесса, уста новить не удалось. Считаем, что высокий уровень детоксикационного фермента ГТ у детей с муковис цидозом является механизмом адаптации и компен сации в условиях агрессивного воздействия продук тов эндогенной интоксикации. Доказано, что нали чие «нулевого» генотипа глутатионSтрансферазы М1 (GSTM 10/0) утяжеляет клинику муковисцидоза [17]. На фоне роста активности ГТ в крови отмеча лось снижение ГР эритроцитов до 2,45±0,13 мкМ/мин х г Hb при норме 2,85±0,11мкМ/мин х г Hb (p < 0,05). Дефицит ГР эритроцитов был уста новлен у 60% больных муковисцидозом. В 40% наб людений активность фермента не выходила за гра ницы колебаний у здоровых детей. Падение уровня ГР при муковисцидозе – повидимому, следствие низ кой обеспеченности организма рибофлавином. Поскольку у больных муковисцидозом снижение ГР, регенерирующей восстановленный глутатион, происходит на фоне повышения ГТ, полагаем, что реакции, использующие глутатион, преобладают над его синтезом. Данный дисбаланс свидетельствует о напряженности механизмов биохимической защиты организма. Активность другого фермента редокссистемы глутатиона – ГП – у детей с муковисцидозом была в 1,2 раза ниже нормы (p < 0,05). Отмечено, что сте пень активности ГП эритроцитов зависела от фазы бронхолегочного процесса. Самый низкий по срав нению с нормой (598±35 мкМ/мин х г Hb) показа тель был отмечен при обострении процесса – 469,37±25,02 мкМ/мин х г Hb (p < 0,01); в фазе ремис сии уровень энзима повышался до 530,32±18,28 мкМ/мин х г Hb (p < 0,1; p > 0,05), но не достигал нор мы. Угнетение активности ГП, ответственной за ути лизацию липопероксидов и перекиси водорода, неб

22

лагоприятно, так как поддерживает накопление ток сических продуктов в клетке и дестабилизирует сос тояние клеточных мембран. Полагаем, что снижен ная активность ГП при муковисцидозе в первую оче редь связана с недостаточной обеспеченностью ор ганизма больных селеном. С другой стороны, извест но, что ГП И ГТ находятся в конкурентных отноше ниях, поэтому на фоне активации ГТ возможно неко торое ингибирование ГП. У детей с муковисцидозом по сравнению со здо ровыми детьми выявлены значительные отклоне ния в содержании биохимических субстратов эндо генной интоксикаци. Обнаружена тесная взаимо связь выраженности эндогенной интоксикации с клиническими особенностями заболевания – его фазой, тяжестью. Это позволяет использовать параметры ЭИ в диагностике, прогнозе, оценке эф фективности лечения и его совершенствовании. Развитие эндогенной интоксикации при данной па тологии определяется многими факторами, в том числе ранее выявленными глубокими нарушения ми барьерной функции пищеварительного тракта [18], а также установленной недостаточностью де токсикационной и синтетической функции печени и выделительной способности почек. Выявленные выраженные изменения процессов биотрансфор мации на всех этапах течения муковисцидоза лежат в основе инициирования и поддержания постоян но высокого уровня эндогенной интоксикации у данной категории больных. Кроме того, к перечис ленным механизмам при муковисцидозе присоеди няется угнетение нереспираторных функций лег ких. Известно, что по нереспираторным функциям легкое рассматривается как орган детоксикации, экскреции и метаболической коррекции сред орга низма [19]. У детей, страдающих муковисцидозом, поврежденное легкое становится источником токсемии.

ВЫВОДЫ Полученные в ходе исследования данные показы вают, что одним из путей оптимизации лечения му ковисцидоза представлялся поиск лечебных средств с широким эффектом восстановительного действия, направленного прежде всего на стимуляцию соб ственных защитных механизмов организма ребенка. Применение в комплексной терапии детей с муко висцидозом вобензима, препарата системной энзи мотерапии, наряду с положительным влиянием на клиническую симптоматику сопровождалось (на уровне достоверных различий – p < 0,05) детокси цирующим воздействием и позитивными сдвигами процессов биотрансформации. № 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

Литература

12.

1. Капранов Н.И. Новые аспекты муковисцидоза // Вопро сы детской диетологии, 2004, т. 2, №1, с. 34–37.

13. Муковисцидоз (современные достижения и актуальные проблемы): методические рекомендации (изд. 2е, пере раб. и доп.). Сост. Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, А.Ю. Воронкова и др. (Под ред. Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской). – М., 2005, 104 с.

2. Добротина Н.А., Копытова Т.В. Эндоинтоксикации организма человека: методологические и методические аспекты (Учеб. пособ.). – Н. Новгород: Нижегородский гос. унт им. Н.И. Лобачевского, 2004, 62 с.

14. Алексеева Н.В. и др. Суточный ритм изменений функции почек у детей с муковисцидозом (Материалы X юбилейно го конгресса детских гастроэнтерологов) // Русский мед. журнал, 2003, т. 11, № 3, с.189.

3. Симбирцев С.А., Беляков Н.А. Патофизиологические аспекты эндогенной интоксикации // Эндогенные интоксикации: тезисы международного симпозиума (С.Петербург, 14–16 июня 1994 г.). – СПб.: Исследователь СпбМАПО, 1994, с. 5–9.

15. Толстова В.Д. и др. Характер поражения почек у детей, больных муковисцидозом / VII Национальный конгресс по муковисцидозу: сб. статей и тезисов (Воронеж, 5–6 ап реля 2005 г.). – М., 2005, с. 79–82.

4. Переслегина И.А. Роль нарушений процессов биотранс формации и перекисного гомеостаза в патогенезе хронических заболеваний органов пищеварения / В кн.: Ключи к проблеме гастроэнтерологических заболеваний у детей (Под ред. А.И. Волкова). – Н. Новгород: Изд.во ВолгоВятской академии гос. службы, 1997, с. 40–71.

16. Переслегина И.А. Клиникопатогенетическое значение нарушений перекисного окисления липидов и антиокси дантной защиты организма при хроническом гастродуо дените и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Дисс. … дра мед. наук. Нижегородский научно исследовательский педиатрический инт. – М., 1991, 295 с.

5. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты // Вестник РАМН, 1995, № 3, с. 9–13.

17. Иващенко Т.Э., Баранов В.А. Биохимические и молеку лярногенетические основы патогенеза муковисцидоза. – СПб.: Интермедика, 2002, 256 с.

6. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей // Лабораторное дело, 1984, № 3, с.138–140.

18. Успенская И.Д., Шабунина Е.И., Соколова И.Л. Особен ности морфофункционального состояния интестиналь ной слизистой оболочки при муковисцидозе у детей / Статьи и тезисы VIII Национального конгесса по муко висцидозу (Ярославль, 5–6 июня 2007 г.). М., 2007, с.164–165.

7. Сулейманова З.Я. Клиническое значение эндотоксине мии при повторных острых респираторных заболевани ях у детей дошкольного возраста // Автореф. дис. … канд. мед наук. – Казань, Казанский гос. мед. унт, 1999, 20 с. 8.

Pinto R.E., Bartley V. The effect of age and sex on glutathione reductase and glutathione peroxidase activities. J Biochem 1969; 112: 109–15.

19. Бяловский Ю.Ю. и др. Изменения недыхательной функ ции легких при действии дополнительного сопротивле ния дыханию // Клиническая лабораторная диагности ка, 2000, №10, с. 32–33.

Малахова М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации (сообщение 1е) // Эфферен тная терапия, 1995, том 1, № 1, с. 61–64.

9. Малахова М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации (сообщение 2е) // Эфферен тная терапия, 1995, том 1, № 2, с. 61–64. 10. Habig W.H., Pabst M.J., Jacobi W.B. Glutathione – Strans ferases. J Biological Chem 1974; 249: 7130. 11. Пахомова В.А., Козлянина Н.П., Крюкова Г.Н. Способ определения активности глутатионпероксидазы в биоло гических тканях / А.с. 922637 СССР, МКИ G 01 №33/48. – 1985, 3 с.

23

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

В.М. Делягин 1, Н.П. Евсикова 1, М.Н. Терещенко 2 Федеральный научноMклинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии 2 Российская детская клиническая больница, Москва 1

Факторы, определяющие исходы при тяжелой бронхолегочной дисплазии*

Б

ронхолегочная дисплазия (БЛД) – важней шая проблема современной педиатрии. Заболевание сопровождается высокой смертностью в ближайшие сроки после манифестации. У выживших детей не редко формируется тяжелая хроническая патология, в частности, обструктивная болезнь легких. В США БЛД преобладает в структуре хронических заболева ний легких у детей [1]. Предполагают, что одно из основных условий развития БЛД – токсическое действие избытка кислорода во вдыхаемой смеси [2]. Но доказательных исследований по соотноше нию концентрации кислорода во вдыхаемой смеси с другими патогенетическими факторами, а также по определению порогового значения концентрации кислорода на показатели выживаемости недостаточ но. Внутриутробное инфицирование, после рожде ния переходящее в развернутый инфекционный процесс, а также постнатальные инфекции сказыва ются на формировании и прогрессировании БЛД у недоношенных младенцев [3]. В то же время в лите ратуре недостаточно изучено влияние инфекции на выживаемость детей с БЛД. В последнее время взгляды на патогенез БЛД существенно трансформируются. Ее рассматривают как интерстициальное заболевание легких с отчетли вым воспалительным компонентом. Эта теория объ ясняет назначение ингаляционных противовоспали тельных препаратов [4]. Но причины формирова ния интерстициальной пневмонии (ИП) у детей с БЛД и выживаемость детей при развитии интерсти циального воспаления легких освещены в литерату ре слабо, а отдаленные последствия кортикостероид

ной терапии прослежены не полностью. При выха живании младенцев с БЛД внимание специалистов приковано к показателям витальных функций, дина мике массы тела, питанию и т.п. Анемия, к сожале нию, остается вне поля зрения большинства врачей. Но наличие анемии – не просто фактор ухудшения качества жизни, а проблема, ставящая под вопрос са му жизнь. При всей остроте этой проблемы влияние анемии на развитие БЛД не изучено. Новорожденные с БЛД нуждаются в интенсив ной терапии, как правило, более 120 дней. Стои мость медицинской помощи одному такому ребенку в США достигает 170 тыс. долларов в год и более. Кро ме того, этим пациентам может потребоваться кис лородотерапия в домашних условиях еще в течение 92 дней (более 5000 долл./год). Если возникает необ ходимость в повторных госпитализациях, то цена увеличивается до 45–50 тыс. долл. Полная стоимость лечения детей с БЛД в США – 2,4 млн долл. [1]. В России стоимость лечения БЛД изучается споради чески. Цель исследования: выявить факторы, определяю щие выживаемость детей с БЛД и отдаленные исхо ды заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности течения и исходов БЛД оценили на примере 120 пациентов. Гестационный возраст обследуемых детей составил 28–40 недель (35±4,2); масса тела при рождении 1100–3900 г (2250±953);

*Авторы выражают благодарность врачам Тульской областной детской больницы и Городской клинической больницы Св. Владимира г. Москвы за помощь в сборе материала.

24

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

длина тела 35–53 см (44±12,7). Мальчиков было 47, девочек – 53, двоен – 5. Все дети с БЛД были разделе ны на две группы: 35 – с пороками развития внутрен них органов, 85 – без пороков. Катамнестическое наблюдение вели за 51 ребенком до трехлетнего воз раста. Диагноз БЛД устанавливали согласно крите риям A. Jobe [5], E. Bancalari [6], принятым Нацио нальным институтом здоровья США. Всем пациентам проводили искусственную вен тиляцию легких (ИВЛ) дыхательными смесями с концентрацией кислорода (FiO2) выше 60% с поло жительным давлением на вдохе (PIP) 10–30 см водно го столба. Большая часть детей (71 пациент) находи лась на аппаратном дыхании с первых суток жизни, из них с первых часов – 20. Длительность искусствен ной вентиляции варьировала от 5 до 265 дней. Всем детям было выполнено рентгенографичес кое исследование органов грудной клетки начиная с первых суток нахождения ребенка на ИВЛ, в даль нейшем – еженедельно и по показаниям. Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводили на аппарате фирмы «Aloca500», Япония (частота излучения 3,5 и 5 МГц) с целью выявления врож денных пороков развития внутренних органов, по ражения центральной нервной системы, определе ния величины отношения времени достижения пи ка пульсдопплеровской кривой с меткой, стоящей в токе крови выходного отдела правого желудочка, ко времени изгнания правого желудочка AсT/RVET (Acceleration time/right ventricular ejec tion time) как показателя уровня давления в легоч ной артерии. График 1

Результаты микробиологического исследования бронхоальвеолярной лаважной жидкости Str. virtel, Str. saproph

5,17

Ps. cepacia, Str. haemolit Enterobacter E. coli, St. aureus

13,79

Str. epiderm

18,96

St. epiderm

22,41

Ps. aeruginosa

27,58

Kl. pneumonia, Canadida

0

5

10

15

20

25

30

%

25

У 35 детей имелись пороки развития: изолиро ванные пороки – у 20 новорожденных; у 12 детей диагностированы пороки желудочнокишечного тракта (ЖКТ); у двоих – центральной нервной систе мы (ЦНС); у двоих – почек; у троих – сердечнососу дистой системы и у одного – легких. У 13 детей отмечены комбинированные пороки развития. Признаки органического поражения ЦНС обнару жились у 18 детей в виде внутрижелудочковых и субрахноидальных кровоизлияний с формирова нием в дальнейшем перивентрикулярной лейкомаля ции. Легочная гипертензия была выявлена у 24 детей с БЛД. Для выявления инфекции проводили микроби ологическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) у 22 пациентов. Наи более часто (график 1) обнаруживали K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e (у 16 детей), P s e u d o m o n a s a e r u g i n o s a (у 13), Ca n d i d a a l b i c a n s (у 16). У 23 пациентов об наружили несколько видов возбудителей: у 15 паци ентов выделено по два микроорганизма; у 8 – соче тание трех возбудителей. Внутриутробное инфици рование новорожденного ребенка подтверждалось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР, качественный анализ обнаружения вирусной ДНК) и методом иммуноферментного анализа (ИФА, выявление специфических иммуноглобулинов классов G и М). Наличие осложнений диагностировали в ходе клинического наблюдения за детьми с БЛД. Исходы определяли при выписке, повторных госпитализа циях или морфологическом исследовании, которое проводили всем умершим детям с БЛД. Образцы тканей исследовали на наличие бактерий, грибков. Кроме того, проводили гистологическое исследова ние, электронную микроскопию, иммунофлюорес ценцию. Оценивали медикаментозную терапию де тей с тяжелой БЛД при первичной госпитализации. Закупочную стоимость препаратов определяли по Фармацевтическому бюллетеню как среднее по трем прайслистам фирмыдистрибьютера («Столичные аптеки»), представленным в сети Интернет на момент середины срока исследования. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью статистического пакета прик ладных программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, USA). Статистические различия сравниваемых парамет ров оценивали методами χ2Пирсона, Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Вероятностные кривые общей выживаемос ти (overall survival – OS) пациентов строили по мето ду Каплан–Майера. Потерь в наблюдении не было. Различия между кривыми выживаемости определя ли, используя lograng тест, считая их статистически значимыми при p < 0,05.

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

Вероятно, современные методы диагностики и лечения урогенитальных инфекций в подавляющем большинстве случаев позволяют сохранить беремен ность, но не всегда предупреждают внутриутробное поражение плода и развитие в дальнейшем дыха тельных нарушений, в том числе воспалений, спо собствующих формированию БЛД не только у недо ношенных, но и у рожденных в срок детей. Статистически значимых различий (p > 0,05) по течению беременности (угроза прерывания, токси коз, острая респираторная инфекция, инфекция мо чевыводящих путей, анемия, мало и многоводие) у матерей в этих группах мы не обнаружили. Ослож ненное течение анте и интранатального периода оказалось неспецифичным фактором развития БЛД у недоношенных и доношенных новорожденных. Сравнительный анализ течения интранатального пе риода (табл. 2) не выявил статистически значимых

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Группа пациентов с БЛД и сопутствующими поро ками развития (35 детей) была разделена на две груп пы: группа I – 17 детей, родившихся на 28–36й неде ле гестации; группа II – 18 детей – на 37–40й неделе. Распределение детей в группах сравнения по полу, массе тела при рождении и оценке по шкале Апгар представлено в таблице 1. Анализ данных акушерско гинекологического анамнеза показал, что урогени тальные инфекции (уреаплазмоз, хламидиоз, микоп лазмоз, сифилис, трихомониоз) с большей частотой преобладали в группе II, а мертворождения и при вычные невынашивания были отмечены в анамнезе у матерей недоношенных новорожденных, что впол не объясняет рождение этих детей раньше срока (график 2). Та б л и ц а 1

Распределение детей в группах сравнения по полу, массе тела при рождении и оценке по шкале Апгар I группа ГВ 28–36 недель n = 17

II группа ГВ 37–40 недель n = 18

мальчики

7 (41,19%)

10 (55,56%)

девочки

10 (58,82%)

8 (44,44%)

диапазон

1100–2580

2040–4450

М±sd

1678±463

3145±714

диапазон

2–7

4–8

М±sd

5±1,4

6,5±1,0

диапазон

4–8

5–9

М±sd

6,5±0,7

7,3±1,0

Гр у п п а

Пол

Масса, г

Апгар, 1 мин

Апгар, 5 мин

График 2

Распределение детей с тяжелой БЛД и пороками развития по течению антенатального периода в зависимости от гестационного возраста (ЦМВ – цитомегаловирусная инфекция) 38,89

40

38,89 35,29 33,33

35 30 Недели

25

17,67

20 15

11,76

11,76

10

5,56 5

0

0

0 Урогенитальные инфекции

Мертворождение

Привычное невынашивание 28–36 недель

26

ЦМВИ, герпес, гепатит С, ВИЧ

Хламидиоз, уреплазмоз, микоплазмоз

37–40 недель

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

различий между группами (p > 0,05). Асфиксию сред нетяжелой и тяжелой степеней статистически чаще (p = 0,01) перенесли новорожденные гестационного возраста 28–36 недель (график 3). Эти дети нужда лись в проведении реанимационных мероприятий на первых минутах жизни, что приводило к барот равме и предрасполагало в дальнейшем к развитию БЛД. Течение раннего неонатального периода ос ложнялось развитием респираторного дистресс синдрома, мекониальной аспирацией. При сравнении групп по частоте встречаемости аспирации, множественных пороков развития внут ренних органов, язвеннонекротического энтероко

лита статистически значимых различий не обнару жено (p > 0,05). Задержка внутриутробного развития достоверно чаще наблюдалась у новорожденных с гестационным возрастом 28–36 недель (64,71%; p = 0,01). Пери и интравентрикулярные, а также субарахноидальные кровоизлияния преобладали в группе недоношенных детей с БЛД (9 vs 3), а форми рование легочной гипертензии (ЛГ) чаще наблюда лось у доношенных детей с БЛД (8 vs 1; p = 0,0007). Сохранение ЛГ к концу 1й недели жизни можно рас сматривать как прогностический признак неблагоп риятного исхода легочной патологии. Осложненное течение раннего периода адаптации, наличие сопут

Та б л и ц а 2

Распределение детей в группах сравнения по особенностям течения анте? и интранатального периодов беременности I группа ГВ 28–36 недель n = 17

II группа ГВ 37–40 недель n = 18

Угроза прерывания беременности

7 (41,2%)

6 (33,3%)

Токсикоз

7 (41,2%)

5 (27,8%)

Острая респираторная вирусная инфекция

4 (23,5%)

5 (27,8%)

Хроническая фетоплацентарная недостаточность

2 (28,6%)

2 (11,1%)

Инфекция мочевыводящих путей

1 (5,9%)

4 (22,2%)

Анемия

2 (28,6%)

4 (22,2%)

Маловодие

0 (0%)

2 (11,1%)

Многоводие

6 (35,3%)

5 (27,8%)

Преждевременное излитие околоплодных вод

3 (17,7%)

4 (22,2%)

Отслойка плаценты

3 (17,7%)

0 (0%)

Длительный безводный промежуток

4 (23,5%)

2 (11,1%)

Показатель

График 3

Распределение детей с тяжелой БЛД и пороками развития по течению раннего неонатального периода в зависимости от гестационного возраста 70 60

64,71 52,94

Недели

50

44,44

40

47,06

35,29

30

22,22 20

22,22

16,67

10 0 Синдром дыхательных расстройств

Задержка внутриутробного развития 28–36 недель

27

Аспирация

Язвенно?некротический энгероколит

37–40 недель

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

ствующей патологии требовали длительного пребы вания детей в отделении реанимации и интенсивной терапии. Клинически тяжесть состояния была обус ловлена сердечнолегочной недостаточностью, что у 71% новорожденных требовало реанимационных мероприятий в первые сутки жизни. Как недоношен ные, так и доношенные новорожденные практичес ки в одинаковой степени находились на ИВЛ с пер вых суток. Дети группы I чаще требовали проведе ния интенсивной терапии с первых часов жизни, но различия не достигали статистической значимости. Мы не обнаружили статистически достоверных раз личий во времени начала проведения ИВЛ (p > 0,05) в исследуемых группах. Длительность нахождения на ИВЛ детей в группе I составила 56,4±21,8 сут, в группе II – 40,5±20,1 сут. Статистически значимых различий в длительности проведения вентиляцион ной терапии и концентрации кислорода в ингалиру емой смеси не обнаружено (p > 0,05). Однако дли тельность нахождения детей с тяжелой БЛД и сопут ствующими пороками развития на аппаратном дыха нии, продолжительность кислородной терапии бы ли выше, чем у новорожденных с тяжелой БЛД, но родившихся без пороков (64±50 дн. vs 20±7 дн.; p < 0,01). Клинические проявления БЛД (одышка, цианоз, тахипноэ, втяжение уступчивых мест груд ной клетки, разнокалиберные влажные хрипы, кре питация) и рентгенологические изменения (участки вздутия легочной ткани с дальнейшим формирова нием эмфиземы, воспалительная инфильтрация, пе рибронхиальные изменения, пневмосклероз, участ ки гиповентиляции, деформация интерстициально го и легочного рисунка, кардиомегалия, формирова ние булл и пневмоторакс) оказались неспецифичны

ми в обеих группах (p > 0,05). Несмотря на проводи мую терапию, из 35 детей с тяжелой степенью БЛД и сопутствующими пороками развития внутренних органов, включенных в исследование, умерли 24. Общая летальность составила 68,57%. Статистичес ки значимо (p < 0,05) летальность в группе детей с со путствующими пороками развития оказалась выше (умерли 24, живы 11), чем у новорожденных с тяже лой БЛД без пороков (умерли 20, живы 45). Общая выживаемость больных БЛД с пороками развития составила 0,31±0,08 при медиане наблю дения 1704 дня (диапазон от 10,8 до 2 606,4). Медиана выживаемости – 109,5 дня. Летальность среди недоношенных детей – 82,35%; в группе доношенных – 55,56%. Для детей группы I выжива емость составила 0,18±0,09 (n=17); медиана выжи ваемости – 59 дней (диапазон – от 31 до 93,25). В группе II: выживаемость – 0,43±0,12 (n=18); медиана выживаемости – 183,81 дня (диапазон – от 44,5 до 303,7) (график 4). Выживаемость детей с тяжелой БЛД и сопутствующими пороками развития в зависимости от концентрации кислоро? да в подаваемой смеси при искусственной вентиляции легких. Токсическое действие избытка кислорода во вдыхае мой смеси считают одним из ведущих условий разви тия БЛД. В зависимости от концентрации О2 во вды хаемой смеси пациенты были распределены на две группы. В 1ю группу включили 17 пациентов с FiО2 = 60–79%; во 2ю – 18 пациентов с FiО2 = 80% и более. Среди новорожденных без асфиксии преоб ладала группа с FiО2 = 60–79%. Длительность ИВЛ, проводимой в группе детей с концентрацией кисло рода во вдыхаемой смеси 60–79%, составила 51,6±23,3 сут (пределы колебаний – от 14 до 86 дней);

График 4 Выживаемость детей с БЛД и пороками развития в зависимости от гестационного возраста p = 0,11577

100 90

Выживаемость, %

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

300

600

900

1200

1500

1800

2100

2400

Дни I группа (28–36 недель): 0,18±0,09

28

II группа (37–40 недель): 0,43±0,12

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а

2700

3000


Современные технологии в диагностике и лечении

в группе детей с FiО2 = 80% и более – 45,1±21,2 сут (диапазон – от 10 до 84 дней). Мы выявили, что концентрация кислорода в подаваемой смеси не за висела от массы тела при рождении, срока геста ции, наличия асфиксии в родах, пола, наличия или отсутствия пороков развития, изолированного или комбинированного порока и сопутствующей пато логии (респираторного дистресссиндрома, заде ржки внутриутробного развития, аспирационной пневмонии, сепсиса, язвеннонекротического энте роколита). Дети, получавшие кислород в различ ной концентрации, были равномерно распределе ны вне зависимости от пола, массы тела при рожде нии, наличия или отсутствия порока развития, асфиксии в родах, сопутствующей патологии. Сле довательно, концентрация кислорода во вдыхае мой газовой смеси оказалась независимым факто ром, что позволило перейти к выяснению влияния этого фактора на выживаемость детей с БЛД. Для 1й группы (n=17) выживаемость составила 0,53±0,12 мес при медиане наблюдения 65,4 мес (диапазон – от 10,2 до 86,88); для 2й группы (n=18) – 0,11±0,07 мес при медиане наблюдения 40,8 мес (диа пазон – от 0,36 до 56,88). Сравнив выживаемость в двух группах в зависимости от содержания кислоро да в дыхательной смеси с помощью logrank теста, мы получили статистически значимое различие: р = 0,0256 (график 5). Таким образом, концентрация кислорода не зави села от указанных факторов и оказалась регулируемым фактором, существенно сказывающимся на выжива нии детей. При одних и тех же условиях выживае мость детей, получавших ингаляции кислорода в кон центрации 60–79%, оказалась достоверно выше, чем

при концентрации кислорода в ингалируемой смеси от 80% и выше. Летальность в 1й группе составила 47,06%, во 2й – 88,89% (р = 0,0077). Влияние интерстициального воспаления на ближайшие исходы БЛД. В нашем исследовании 12 детей с тяже лой БЛД и сопутствующими пороками развития имели катаральнодесквамативную интерстициаль ную пневмонию – они были включены в 1ю группу сравнения. Во 2ю группу вошли 23 пациента с тя желой БЛД и серозногнойной пневмонией, гной ным трахеобронхитом. Интерстициальную пнев монию диагностировали на основании клинико рентгенологических признаков и по результатам гистологического исследования легких умерших пациентов. Были отмечены следующие клинико рентгенологические особенности: одышка, цианоз в покое, усиливающийся при нагрузке, низкая сату рация при достаточной оксигенации. Рентгеновс кая картина интерстициального поражения легких характеризуется симптомом «мутного стекла», яче истой деформацией интерстициального рисунка легочной ткани, нодулярной или ретикулонодуляр ной инфильтрации. Учитывались признаки ЛГ, подтвержденной при УЗИ сердца. При изучении факторов, влияющих на формиро вание катаральнодесквамативной интерстициаль ной пневмонии у детей с тяжелой БЛД, мы выявили, что статистически значимыми оказались масса при рождении и задержка внутриутробного развития плода (р < 0,05). Для уточнения природы интерсти циального воспаления в легких детей с тяжелой БЛД мы проанализировали влияние инфекционного про цесса на формирование данной патологии. Антена тальная и постнатальная инфекции чаще преоблада

График 5 Выживаемость детей с тяжелой степенью бронхолегочной дисплазии в зависимости от концентрации кислорода в дыхательной смеси при искусственной вентиляции легких p = 0,02567

100 90

Выживаемость, %

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

12

24

36

48

60

72

84

Месяц FiO 2 =80–100% 0,11±0,07 (n=18)

FiO 2 =60–79% 0,53±0,12 (n=17)

29

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а

96


Современные технологии в диагностике и лечении

ли у детей 2й группы. Выявлено, что концентрация кислорода в подаваемой смеси, время начала и дли тельность проведения ИВЛ, гестационный возраст, наличие сепсиса, респираторного дистресссиндро ма, инфекции у матери во время беременности, внут риутробной инфекции плода, высева различных воз будителей при исследовании БАЛ, наличие врожден ных пороков развития не оказывают влияния на формирование интерстициальных заболеваний лег ких у детей с тяжелой БЛД. Выживаемость детей с интерстициальной пнев монией была ниже – 0,08±0,08; во 2й группе – 0,42±0,1 (г р а ф и к 6 ). Летальность в 1й группе соста вила 91,67% (умерли 11, живы 1), во 2й – 56,52% (умерли 13, живы 10; р = 0,033). Влияние инфекционного процесса на выживаемость детей с тяжелой БЛД и сопутствующими пороками развития. Микробиологическое исследование лаважной жид кости проводили 22 пациентам. У 19 из них был от мечен рост микрофлоры – они вошли в 1ю группу. Три ребенка с отрицательным результатом посева составили 2ю группу. Статистически значимо (р = 0,03) оказалась ниже выживаемость в 1й группе – 0,3±0,1; во 2й – 1,0±0,1. Летальность в 1й группе сос тавила 68,42% (умерли 13, живы 6); во 2й – 0% (р = 0,0251). Учитывая сочетание нескольких возбудителей, мы оценили влияние количества видов высеянной микрофлоры на выживаемость детей с тяжелой БЛД. Все пациенты с положительным результатом высева были разделены на две группы: 1я – 6 пациен тов с высевом одного вида возбудителя, 2я – 13 детей с высевом двух и более видов микроорганизмов. В 1й группе выживаемость детей составила

0,67±0,19; во 2й – 0,1±0,09 (график 7). Летальность в 1й группе – 22,22% (умерли двое, живы семеро); во 2й – 84,62% (умерли 11, живы двое; p = 0,0034). Достаточно часто у матерей в данной группе больных во время беременности обнаруживали ЦМВИ, гепатит С, ВИЧ и их сочетания. Учитывая этот факт, все дети были разделены на две группы: 1я – 7 пациентов от матерей с ЦМВИ, гепатитом С, ВИЧинфекцией или их комбинацией; 2я группа – 28 детей, рожденных от матерей с другой инфекцией или без нее. Летальность в 1й группе – 100% (умер ли 7, живы 0); во 2й – 60,71% (умерли 17, живы 11). Различия в летальности между двумя группами были статистически значимы (p = 0,0452). Анемия у детей с тяжелой БЛД. В нашем исследова нии анемия наблюдалась у 61,1% новорожденных со сроком гестации 37–40 нед. и у 47,1% с гестацион ным возрастом 28–36 нед. Падение концентрации ге моглобина на 1–3и сутки жизни чаще отмечалось у доношенных новорожденных. Аналогичная тенден ция наблюдалась до 1го мес. жизни. В дальнейшем низкие значения гемоглобина превалировали в груп пе недоношенных новорожденных (график 8). К 3му мес. жизни у детей с гестационным возрастом 28–36 нед. чаще регистрировали анемию среднетя желой и тяжелой степеней, а среди доношенных но ворожденных – легкой степени. Более низкие значе ния эритроцитов наблюдались у недоношенных но ворожденных на 3–7е сутки жизни (3,84±0,41) по сравнению с доношенными (4,1±0,75). Ко 2й неделе жизни низкие показатели количества эритроцитов превалировали в группе доношенных новорожден ных (3,56±0,58 vs 4,3±1,2). В дальнейшем, начиная с 1го месяца жизни, уменьшение количества эритроци

График 6 Выживаемость детей с БЛД в зависимости от наличия или отсутствия интерстициальной пневмонии (ИП) p = 0,1485

100 90

Выживаемость, %

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

300

600

900

1200

1500

1800

2100

2400

Дни ИП есть: 0,08±0,08

ИП нет: 0,42±0,1

30

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а

2700

3000


Современные технологии в диагностике и лечении

График 7 Выживаемость детей с тяжелой БЛД в зависимости от высева одного или двух и более видов микроорганизмов p = 0,01787

100 90

Выживаемость, %

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

300

600

900

1200

1500

1800

2100

2400

2700

Дни Один вид микроорганизмов 0,67±0,19

Два и более видов микроорганизмов 0,1±0,09

График 8 Динамика концентрации гемоглобина у детей с тяжелой БЛД в зависимости от гестационного возраста 180

Гемоглобин

160

140

120

100

80

3?и су тки жизни

7?е су тки жизни

14?е су тки жизни

1 месяц

28–36 недель

2 месяца

3 месяца

37–40 недель

График 9 Динамика количества эритроцитов у детей с тяжелой БЛД в зависимости от гестационного возраста 5,50 5,00

Эритроциты

4,50 4,00 3,50 3,00 2,50 3?и су тки жизни

7?е су тки жизни

14?е су тки жизни

1 месяц

28–36 недель

2 месяца

37–40 недель

31

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а

3 месяца

3000


Современные технологии в диагностике и лечении

тов чаще регистрировали у детей с гестационным воз растом 28–36 нед. (3,34±0,76 vs 3,88±0,59)(график 9). Легочная гипертензия и выживаемость детей с тяжелой БЛД. Величина отношения времени достижения пика пульсдопплеровской кривой с меткой, стоящей в то ке крови выходного отдела правого желудочка, ко времени изгнания крови из правого желудочка AсT/RVET (A c c e l e r a t i o n t i m e / r i g h t v e n t r i c u l a r e j e c t i o n t i m e ) как показатель давления в легочной артерии определялась у 34 пациентов. У 12 пациен тов данный показатель был равен или менее 0,3, что соответствует уровню давления в легочной артерии, равному 40–50 мм рт. ст. У 19 детей была установлена нормальная величина AсT/RVET (0,35), что соответ ствует давлению в легочной артерии, равному 20 мм рт. ст. У троих детей зафиксированы промежуточные значения этого показателя. Достоверно выше леталь ность оказалась в группе детей с AсT/RVET  0,3 (58,33% vs 4,55%; р = 0,0004). Выживаемость в группе детей с нормальным уровнем давления в легочной артерии статистически значимо была выше (p < 0,05) и составила 100%. Влияние кортикостероидной терапии на отдаленные последствия БЛД. Большинство выживших новорож денных с БЛД имели существенные легочные ослож нения: ателектазы, трахеобронхомаляцию, рециди вирующие респираторные инфекции и бронхооб структивный синдром. Катамнестические наблюде ния проводили за 51 ребенком с тяжелой БЛД, из них 17 получали беклометазон в виде ингаляций, у 5 применяли сурфактантную терапию. Дети с БЛД и интерстициальным воспалением легочной ткани находились на противовоспалительной гормональ ной терапии дольше, чем пациенты без интерстици

альной пневмонии. Длительная ИВЛ и кислородоте рапия статистически значимо (p = 0,04678) способ ствовали в дальнейшем формированию бронхооб структивного синдрома, который по течению отли чался от бронхиальной астмы и мог трактоваться как хроническое обструктивное поражение легких. Дли тельная вентиляция (p = 0,04) и продолжительная кислородотерапия (p = 0,02) способствовали форми рованию бронхообструктивного синдрома именно у детей с массой тела при рождении менее 1500 г. Можно предположить, что воздействие повреждаю щих факторов на незрелые структуры легких более опасно в отношении развития различных осложнений. В структуре осложнений (график 10) первое мес те занимало поражение центральной нервной систе мы, затем – ретинопатия недоношенных, бронхооб структивный синдром и ларингит. Применение инга ляционной кортикостероидной терапии у детей с массой при рождении менее 1500 г снижает риск раз вития легочных осложнений, но неблагоприятно влияет на неврологический исход (график 11), види мо, за счет склонности к отеку на фоне применене ния кортикостероидов. Стоимость медикаментозной терапии детей с тяжелой бронхолегочной дисплазией в условиях стационара. Средняя продолжительность госпитализации соста вила 54±50,3 дня. В нашем исследовании длитель ность госпитализации не зависела от массы при рож дении, гестационного возраста, концентрации кис лорода в подаваемой смеси, оценки по шкале Апгар, задержки внутриутробного развития, респираторно го дистресссиндрома, сепсиса, множественных по роков развития внутренних органов, аспирацион ной пневмонии как отдельно взятых факторов.

График 10

Структура осложнений тяжелой БЛД у детей в зависимости от массы тела при рождении (ППЦНС – постгипоксическое поражение центральной нервной системы, БОС – бронхообструктивный синдром) 50

47,36

45

41,67

40

Недели

35

36,84 33,30

30

25,00

25

21,05

20 15

8,33

10 5 0

0 ППЦНС

Ретинопатия

БОС

1200–1500 г

32

Ларингит

1520–2500 г

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

Средние затраты на лечение, средняя стоимость лечения в месяц ребенка с тяжелой БЛД зависели от длительности нахождения ребенка на аппаратном ды хании и количества видов микрофлоры, высеянной из бронхоальвеолярной лаважной жидкости. Средние затраты при первичной госпитализации на медика ментозную терапию ребенка с БЛД составили 53277 руб./2131,08 долл. (от 8993/ 359,72 до 198247/7929,88), что намного ниже затрат на лечение детей с БЛД в Турции (4345 долл.) [7] и США (26871 долл.) [8]. Стоимость медикаментозного лечения в день одного ребенка с тяжелой БЛД, по данным наше го исследования, составила 918,17 руб./36,73 долл., а по данным исследователей в Турции – 250 долл.,

в США – 2006 долл. Вероятно, такое различие в затра тах связано с недостаточным финансированием здра воохранения в России, нечастым применением сур фактанта, низким доходом на душу населения, что зна чительно снижает выживаемость детей.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Выживаемость детей с тяжелой БЛД зависит от наличия сопутствующей патологии и заметно снижа ется при развитии анемии, ЛГ и формировании интерстициального воспаления легочной ткани (график 12).

График 11

Частота развития бронхообструктивного синдрома и неврологических осложнений у детей с тяжелой БЛД и массой при рождении менее 1500 граммов в зависимости от применения беклометазона (БОС – бронхообструктивный синдром; ЦНС – центральная нервная система)

58,33

60 50

41,67 40 %

33,33 30

25,00

25,00

20

16,67

10

0

0

0 БОС есть

БОС нет

Поражение ЦНС есть

Беклометазон есть

Поражения ЦНС нет

Беклометазона нет

График 12

Летальность детей с тяжелой БЛД в зависимости от сопутствующей патологии (ВПР – врожденный порок развития; ИП – интерстициальная пневмония; ЛГ – легочная гипертензия) 100 90 80

89,66

28,57

91,18

100

100

10,34

71,43

8,82

100

Анемия есть

Анемии нет

ВПР есть

ВПР нет

ИП есть

41,67

95,45

58,33

4,55

ЛГ есть

ЛГ нет

70

%

60 50 40 30 20 10 0

Умерли

ИП нет

Живы

33

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

Среди факторов, способствующих развитию БЛД, можно выделить неуправляемые и управляе мые. К неуправляемым мы отнесли низкую массу те ла при рождении, пороки развития, к управляемым факторам – режим искусственной вентиляции и кон центрацию кислорода в ингалируемой смеси. С од ной стороны, при дыхательной недостаточности возникает необходимость в искусственной вентиля ции легких с повышенным содержанием кислорода, с другой – эти же факторы могут способствовать раз витию БЛД и усугублять ее течение [9, 10]. В нашей выборке дети, получавшие кислород в различной концентрации, равномерно распредели лись вне зависимости от пола, массы тела при рожде нии, наличия или отсутствия порока развития. Сле довательно, концентрация кислорода не зависела от указанных факторов и оказалась регулируемым фак тором, существенно сказывающимся на выживании детей. При одних и тех же условиях выживаемость детей, получавших ингаляции кислородом в концен трации 60–79%, оказалась статистически значимо выше, чем при концентрации кислорода в ингалиру емой смеси, равной 80% и более. Известно, что инга ляция кислородом высокой концентрации вызывает гибель альвеолярного эндотелия и эндотелия альвео лярных капилляров, что создает условия для капил лярной дисплазии, подавления альвеоляризации, развития фиброза и ЛГ [11–13]. При воздействии повреждающих факторов на незрелые легкие проис ходит воспаление интерстициальной ткани легких, приводящее к хронизации процесса, формированию фиброза, развитию хронической интерстициальной болезни легких [14]. Воспаление интерстициальной ткани легкого с последующим фиброзом ведет к уменьшению количества альвеол и прекращению их дальнейшего образования, что усугубляет течение БЛД и приводит к летальному исходу. Кроме того, незрелость системы сурфактанта легких недоношен ных новорожденных не обеспечивает должной анти микробной защиты, способствуя проникновению бактериальных агентов в легкие, запуская воспали тельный процесс. Как выяснилось, именно у мало весных новорожденных, а также незрелых (по геста ционному возрасту) с тяжелой БЛД чаще развивает ся интерстициальная пневмония, что усугубляет прогноз и заметно снижает выживаемость. Низкая масса тела и недоношенность оказались, по нашему мнению, независимыми факторами, которые влия ют при изолированном действии. Прочие факторы (инфекция матери и плода, длительность искус ственной вентиляции легких и сроки ее начала) при изолированном рассмотрении не оказывают сущест венного влияния. Видимо, в какойто мере это объяс няется тем, что данные факторы управляемы: напри мер, инфекция, лечение которой хорошо разработа

34

но. Хотя, безусловно, при сочетанном действии на фоне незрелости, малой массы тела они оказывают отрицательное влияние. Выживаемость детей с тя желой БЛД при наличии инфекционного процесса, особенно при колонизации дыхательных путей нес колькими микроорганизмами, заметно снижается. Многочисленные исследования показали, что колонизация дыхательных путей новорожденных такими микроорганизмами, как Chlamydia trachoma tis [15], Ureaplasma urealyticum [16], Mycoplasma hominis, цитомегаловирус, и их комбинация, ассоци ируется с высоким риском развития БЛД. Указанные возбудители могут вызывать хорионамнионит, а так же легочные поражения (воспаление, сопровождаю щееся гиперреактивностью бронхов, инактивацию сурфактанта). В наших наблюдениях антенатальная инфекция и наличие у матери C.trachomatis, или M.hominis, или Ur.urealyticum, или их комбинации как отдельно взятые факторы не влияли на выживае мость детей с тяжелой БЛД. В литературе роль этой инфекции также трактуется неоднозначно. Многими авторами показано ее значение в развитии БЛД, но при анализе больших выборок роль этой инфек ции выглядит менее значимой [17]. В то же время на личие у матерей во время беременности цитомегало вирусной инфекции, или гепатита С, или вируса иммунодефицита человека, или их сочетания приво дит к увеличению смертности пациентов с тяжелой БЛД. Пре и постнатальные инфекции, вероятно, могут стимулировать инициальную пульмональную воспалительную реакцию, которая через другие повреждающие факторы, такие как искусственная вентиляция и образование свободных радикалов, трансформируется в хронический воспалительный процесс [18]. Анемия у детей с БЛД требует отдельного обсуж дения. Новорожденные с низкой массой при рожде нии, задержкой внутриутробного развития плода продуцируют низкое количество эритропоэтина в ответ на гипоксию. Свободные радикалы кислорода при проведении ИВЛ, незрелая антиоксидантная система приводят к нарушениям матричной и барь ерной функции мембран эритроцитов, их гемолизу, способствуя развитию анемии [19]. Недостаточную эффективность гемотрансфузий можно объяснить низкой концентрацией собственного эритропоэти на, не обеспечивающего стабильную концентрацию гемоглобина. Возможно, альтернативное лечение анемии – использование рекомбинантного эритро поэтина [20]. Анемия у детей с БЛД имеет, безуслов но, сложный генез. Это может быть железодефицит ная анемия, анемия недоношенных, анемия при хро ническом заболевании, но поскольку мы проводили ретроспективное исследование, определить причи ны синдрома анемии оказалось невозможно. Это № 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Современные технологии в диагностике и лечении

9. Богданова А.В., Бойцова Е.В., Старевская С.В. Клини ческие особенности и течение бронхолегочной диспла зии // Пульмонология, 2002, № 1, с. 28–32. 10. Thomas W., Speer C. Bronchopulmonale dysplasie fruehge borener: epidemiologie, pathogenese und therapie. Monatsschrift Kinderheilkunde 2005; 153: 211–9. 11. Coalson J. Pathology of chronic lung disease of early infancy. In: Bland R., Coalson J., editors. Chronic lung disease in early infancy. New York: Marcel Dekker; 2000. p. 85–124. 12. Albertine K., Jones G., Starcher B., et al. Chronic lung iInjury in preterm lambs. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 945–58. 13. Saugstad O. Resuscitation of Newborn Infants with room air or oxygen. Seminars in Neonatology 2001: 6: 233–9. 14. Yoon B., Romero R. A systemic fetal inflammatory response and the development of bronchopulmonary dysplasia. Am J Obstetric and Gynecol 1999; 181: 773–9. 15. Евсюкова И.И. Хламидийная инфекция у новорожден ных детей, диагностика и лечение // Вопросы современ ной педиатрии, 2003, № 3, с. 88–91. 16. Cassell G., Waites K., Crouse D. Association of Ureaplasma urealyticum infection of the lower respiratory tract with chronic lung disease and death in verylowbirthweight infants. Lancet 1988; 2: 240–50. 17. Schelonka R., Katz B., Whites K., et al. Critical appraisal of the role of Ureaplasma in the development of bronchopul monary dysplasia with metaanalytic techniques. Pediatr Infect Dis 2005; 24: 1033–9. 18. Jobe A., Ikegami M. Antenatal infection/inflammation and postnatal lung maturation and injury. Respir Res 2001; 2: 27–32. 19. Дегтярев Д.Н., Курмашева Н.А., Володин Н.Н. Совре менные представления о патогенезе и лечении анемии у недоношенных детей. Лекции каф. неонатологии ФУВ РГМУ. – М., 1997. 20. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропо этин в диагностике, профилактике и лечении анемий. – М., 2003, 568 с. 21. Овсянников Д.Ю., Дегтярева Е.А. Клиникофармакоэко номический анализ терапии бронхолегочной дисплазии у детей первых 3 лет жизни // Российский педиатричес кий журнал, 2008, № 4, с. 10–16.

предстоит сделать в будущих исследованиях. Но мы считаем, что результаты нашей работы обосновыва ют необходимость неотложных мер при выявлении анемии у детей с БЛД. Наличие анемии в 1й месяц жизни преимущественно у доношенных новорож денных создает, как нам кажется, благоприятные ус ловия для формирования БЛД. В условиях недоста точной транспортной системы кислорода для под держания адекватного уровня оксигенации крови при проведении ИВЛ у этих детей использовали вы сокие концентрации кислорода – а это один из опре деляющих факторов формирования БЛД. Стоимость лечения детей с БЛД в России значи тельно ниже, чем в зарубежных странах. Затраты на лечение этих детей заметно повышаются при присо единении комбинированной госпитальной флоры и наличии пороков развития мочевыделительной системы. Неотъемлемая часть комплексного лечения БЛД – гормональная терапия, улучшающая дыхатель ную механику [21]. Применение системных препара тов, а в дальнейшем, при выписке ребенка из стацио нара, – ингаляционных кортикостероидов уменьша ет риск развития бронхообструктивного синдрома. Однако сведения о возможных неблагоприятных неврологических исходах стимулируют планирова ние дальнейших исследований.

Литература 1 Health Newsflash Bronchopulmonary dysplasia 2005; http://www.healthnewsflash.com/conditions/bronchopul monary_dysplasia.php#intro. 2. Овсянников Д.Ю., Петрук Н.И., Кузьменко Л.Г. Бронхо легочная дисплазия у детей // Педиатрия, 2004, №1, с. 91–94. 3. Смагин А.Ю. Бронхолегочная дисплазия у недоношен ных новорожденных детей // Дисс…. к.м.н., М., 2004, с. 14–23. 4. Hagood J. Children's interstitial lung disease. eMedicine, Last Updated 16 January 2008; http://www.emedicine.com/ ped/topic1950.htm 5. Jobe A., Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Medicine 2001; 163 (7): 1723–9. 6. Bancalari E., Claure N., Sosenko I. Bronchopulmonary dysplasia: changes in pathogenesis, epidemiology and defini tion. Semin Neonatol 2003; 8: 63–71. 7. Akman U., Cebeci D., Ö zek E. Effects of perinatal factors on the duration and cost of hospitalisation for preterm infants in a neonatal intensive care unit in Istanbul. Turk J Med Sci 2002; 32: 159–63. 8. Jijon C., Jijon L. Perinatal predictors of duration and cost of hospitalisation for premature infants. Clin Pediatr 1995; 34: 79–85.

35

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

Г.Р. Мутовин 1, С.С. Жилина 1, З.Р. Умаханова 2 1

Российский государственный медицинский университет, Москва

2

Дагестанская государственная медицинская академия, Махачкала

Нейроонтогенез и его нарушения

Н

ейроонтогенез – это генетически детермини рованные структурные и функциональные преобра зования нервной ткани с момента рождения до мо мента смерти организма [1–3]. Нейроонтогенез на чинается антенатально, прерывается на время ро дов, восстанавливается в раннем постнатальном пе риоде, продолжается и наиболее интенсивно проте кает в первом десятилетии жизни. Адаптационный период структурного и функционального созревания нервной ткани под действием факторов среды посте пенно переходит к ее оптимальному функциониро ванию и медленно завершается инволюционной ста дией. Этот процесс жестко контролирует генная сеть нервной системы, изучение которой продолжа ется до сих пор [4, 7]. Эволюция генома как основа эволюции нервной системы. На молекулярном уровне специфичность любой соматической клетки, включая нейрон, обес печена составом белков, формирующих ее функции. Этот последовательно идущий процесс поддержива ет экспрессия, или работа генов. В каждой клетке экспрессируются не все гены, а только небольшая их часть. Обычно для построения любого органа человека требуется экспрессия 3–7% генов его генотипа. Мозг человека – это орган, экспрессирующий наибольшее число генов. Счита ется, что для формирования мозга требуется работа около 20 тыс. генов, или 50% генотипа, а для его об служивания – около 70%. Именно гены строят мозг [4–6]. В нейронах одновременно работают не менее 2500 генов [5, 6]. В нейронах филогенетически моло дых отделов мозга, например, ассоциированных зон коры больших полушарий, экспрессируется 35,6% генов, а в нейронах проекционных зон – только 30,8% [4, 12]. Эти различия лежат в основе специа лизации разных отделов мозга на ранних этапах его развития. Например, если у 22недельного эмбриона в нейронах активны только 8% генов, то у взрослых людей их уже более 25%.

36

Рассчитав количество экспрессирующихся в ней ронах мозга генов, К.В. Анохин попытался опреде лить общий объем «усилий эволюции», затраченных на его создание, и пришел к выводу, что эволюция ге нома человека в значительной мере направлена на выполнение задач по генетическому обеспечению организации структур и функций его мозга [4]. Такой вывод придает новый смысл высказыванию французского палеонтолога П.Т. де Шардена, сде ланному в 1965 году: «История жизни есть по сущест ву развитие сознания, завуалированное морфологи ей» [14]. Этому ученому удалось отметить одно из главных направлений эволюции мозга – связь с гене тической эволюцией [4]. Иными словами, в ходе естественного отбора создаются структуры и форми руются функции мозга, увеличивающие возможнос ти организма, направленные на выживаемость и размножение, а также происходят популяционные изменения частот генов [5, 6, 9, 10]. К.В. Анохин отмечает, что не только мозг, но и вообще любой орган (равно как и его функции), возникший в ходе эволюции, должен создаваться внутри эволюционного цикла [4]. Если в качестве примера рассматривать психику (поведение) челове ка и оценивать ее как функцию динамической орга низации морфологических структур мозга, то снача ла следует ответить на вопрос: каким образом соот ветствующие структуры мозга возникли в ходе его морфологической эволюции? Понимание этого процесса потребует анализа эволюции эмбриональ ного развития. В целом проблема происхождения адаптивных функций психики (поведения) как проблема эволю ции нуждается в комплексном подходе с учетом возможностей эмбриологии, морфологии, физиоло гии, психологии, молекулярной генетики и психоге нетики. По Р.С. Левонтину, регуляция функций мозга мог ла бы осуществляться в процессах обучения и разви тия, включая формирование врожденного поведе № 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

ния [10]. Однако в отличие от генов, контролирую щих развитие других органов человека, многие гены мозга могут снова активироваться в ситуациях новиз ны обучения, но это происходит только после завер шения созревания мозга [11, 12]. Созревание и адап тивные модификации функций мозга тесно связаны между собой на уровне механизмов регуляции экспрессии генов, находящихся под воздействием когнитивных (психических) процессов в ходе эволю ции[2, 13]. Следовательно, развитие – это многосту пенчатый динамический процесс с постоянно меня ющимися спектрами экспрессирующихся генов в за висимости от стадии эмбриональной дифференци ровки. На разных стадиях дифференцировки фор мируются многообразные закладки типов специали зированных клеток [7]. В 1991 году S.F. Gilbert пока зал [3], что в смены таких закладок вовлечены сотни и тысячи генов, а это предполагает четкую координа цию их экспрессии в течение всего онтогенеза, значит, речь идет об общей генетической программе на основе потенциала молекулы ДНК. Современные взгляды на молекулярногенети ческие механизмы обучения и памяти базируются на учении о кратковременной и долговременной фор мах хранения молекулярной информации в мозге. В основе этого учения лежит открытие Г. Мюллера и А. Пильзекера, сделанное еще в 1900 году: они обна ружили переход из кратковременной (легко наруша емой) памяти в долговременную, устойчивую па мять. Такой переход происходил в течение первого часа после получения новой информации и был наз ван консолидацией памяти [7]. В середине 1960х го дов было показано, что переход памяти из кратков ременной в долговременную форму требует синтеза новых молекул мРНК и белков. Интенсивность син теза новых белков в нейронах мозга совпадала с пе риодом консолидации памяти, а химическая блокада экспрессии генов в этот период нарушала долговре менную память. Данный факт хорошо согласовывался с гипоте зой об участии механизмов клеточного роста и изме нений морфологии синапсов в долговременной памяти [4, 7]. Установлено, что при обучении мозга активируются гены транскрипционных факторов, или гены раннего развития [6, 11, 12]. Индукция транскрипции этих генов происходила, несмотря на введение ингибиторов синтеза белка, то есть строи лась на врожденных механизмах памяти, заранее подготавливающих мозг для восприятия экстракле точных стимулов, что было впоследствии отнесено к феномену геномной памяти [12]. Спустя еще два десятилетия, в середине 1980х, в мозге обучающихся взрослых экспериментальных животных была обнаружена экспрессия специфичес кого гена cfos. При этом подавление трансляции

37

мРНК cfos в нейронах соответствующих структур мозга нарушало долговременную, но не кратковре менную память при разных моделях обучения у раз ных видов животных [4]. На молекулярногенетичес ком уровне процессы постоянного обучения и разви тия мозга составляют единый континуум. В нейро нах сначала происходит рассогласование текущей ситуации с имеющимся опытом, что запускает акти вацию каскада генов раннего развития в группах кле ток, участвующих в процессе обучения. В свою оче редь продукты генов раннего развития индуцируют экспрессию генов позднего развития, или эффектор ных генов, в том числе синтезирующих сигнальные молекулы, которые являются ключевыми участника ми морфогенеза, контролируемого генами раннего развития [5, 6, 9, 11]. Затем уже эффекторные гены стабилизируют участие нейронов в новой функцио нальной системе клеток, сложившейся в результате обучения. Иными словами, основные генетические элемен ты и этапы молекулярного каскада клеточной диф ференцировки чрезвычайно сходны при обучении и развитии [2, 11, 14]. Можно сделать вывод, что на молекулярном уровне процесс обучения мозга – это непрекращающийся процесс его развития. Вместе с тем процессы регуляции экспрессии генов при обу чении имеют чрезвычайно важное отличие от сход ных процессов в развитии мозга: на системном уров не организации активность генов мозга при обуче нии переходит под когнитивный контроль [2, 13]. Следовательно, взаимоотношение процессов обуче ния и развития мозга требует анализа на разных уровнях организации – молекулярногенетическом и системном. В обоих случаях дифференцировка ней ронов зависит от активации в них транскрипцион ных факторов, часть из которых кодируется генами раннего развития. Вслед за экспрессией таких факторов наступает вторая волна активации эффекторных генов, бел ковые продукты которых выполняют различные функции в нервных клетках. Например, молекулы клеточной адгезии и другие синаптические белки изменяют связи нейрона, устанавливая его функци ональную специализацию в системе межклеточных отношений [11]. Морфологический и функциональный субстрат нервной ткани. Нервная система интегрирует рабо ту всех систем организма [4, 15, 16]. Нейроны в пост натальном онтогенезе не делятся – их размножение происходит исключительно внутриутробно, к мо менту рождения организма создается резерв из 150 млрд нейронов. Подсчитано, что в среднем за 70 лет жизни человека утрачиваются (гибнут) 3% нейро нов. Число синапсов, приходящихся на один нейрон, достигает 104, а общее количество синапсов – 1014.

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

Неполноценные нейроны имеют меньше контактов, поэтому утрачиваются. Их функции дополнительно забирают себе полноценные нейроны, компенсируя эту утрату [2, 15, 16]. Эффективность работы синап сов обширной межнейронной сети зависит от сохра нения стабильности молекулярногенетических ме ханизмов, времени прохождения нервных импуль сов и числа контактов у одного нейрона. Головной мозг – это сверхсистема, объединяю щая макросистемы и микросистемы организма, сформированные в ходе эволюции на основе обшир ной сети межнейронных связей [2, 16]. Макросисте мы – это морфофункциональные образования высо кого уровня. Основная макросистема – кора больших полушарий головного мозга. Функциональная роль коры мозга огромна. Благодаря ассоциативным свя зям она интегрирует и контролирует на молекуляр ном уровне все процессы жизнедеятельности орга низма, называемые обменом веществ, или метабо лизмом. Основные функции мозга: двигательные, интеллектуальные, коммуникативные, перцептив ные [2, 13, 16]. Ствол головного мозга включает центры жизнен но важных функций, поддерживающих общий тонус и контролирующих потребности и мотивации орга низма, побуждающие его к действию (голод, жажда, оборона, речь, стресс и др.), а также другие функции. Особая роль в регуляции вегетативных функций и высших поведенческих реакций принадлежит лим бической макросистеме [2, 13, 16]. Спинной мозг как макросистема обеспечивает прохождение нервных импульсов, восходящих к ко ре головного мозга (афферентные, или центростре мительные пути) и нисходящих от него к ядрам спин ного мозга (эфферентные, или центробежные пути). Вегетативная нервная система – автономная макро система, объединяющая две микросистемы – симпа тическую и парасимпатическую [2, 15, 16]. Микро системы регулируют только определенные (отдель ные) функции. К периферической нервной системе относятся чувствительные ганглии и идущие от них нервные стволы, волокна и окончания [15, 16]. Основные события антенатального этапа развития Для антенатального этапа нейроонтогенеза характерны: миграция нейронов из перивентрикулярной области мозга к местам своего назначения; начало роста аксонов к клеткаммишеням и образование синапсов; начало роста дендритов и их ветвление; эти процессы наблюдаются за несколько недель до начала родов и останавливаются в случае патологического действия факторов среды;

38

начало миелинизации нервных волокон и окончаний; глиальная дифференцировка, трофическое и иммунное обеспечение структур нервной системы. Формирование основных структур Нервная трубка – это эмбриональный зачаток всей нервной системы. Начиная с 25го дня развития головной конец нервной трубки последовательно проходит стадии трех и пяти мозговых пузырей, из которых на третьем месяце беременности образуют ся основные структуры мозга: продолговатый, зад ний (мост и мозжечок), промежуточный (диэнце фальная область) и конечный мозг (ствол головного мозга и кора больших полушарий), а полости мозго вых пузырей становятся полостями желудочков моз га. Обращенная к полости внутренняя зона мозговых пузырей вместе с околожелудочковой зоной – это пе ривентрикулярная область мозга (ПВО) [2, 16]. Утолщение стенок мозговых пузырей обусловлено форсированным размножением нейронов ПВО, их радиальной миграцией и размещением в краевой (наружной) зоне стенок желудочков мозга – будущей коре больших полушарий. Краевая зона мозга вместе с корковой пластин кой образуют серое вещество мозга – это поверхно стные слои коры больших полушарий и коры мозжечка, а также центральные ядра мозжечка и ядра ствола головного мозга в составе чувствитель ных, ассоциативных и двигательных нейронов. Одновременно с формированием серого вещества между корковой пластинкой с наружной стороны и субвентрикулярной зоной с внутренней стороны желудочков мозга образуется промежуточная зона, в которой постепенно уменьшается количество нейронов, и их место занимают нервные волокна, формирующие белое вещество головного мозга. Нейроны серого вещества спинного мозга развива ются из нейробластов. В центре продолговатого мозга расположена ретикулярная формация, распространяющаяся до промежуточного мозга и состоящая из мелких муль типолярных нейронов. Ретикулярная формация как макросистема связана с корой больших полушарий, корой мозжечка, гипоталамической областью мозга и спинным мозгом. Миграция и размещение нейронов. Уникальная особенность нервной системы – высокая точность формирования сети межнейронных связей. Такая точность обеспечивается целенаправленным ростом каждого нейрона только к своей клеткемишени и созданием синапсов в определенном месте, при этом рост аксона достигает 50 см [3, 11]. В основе столь точного пути – химическое сродство, выраженное в № 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

наличии на поверхности клеткимишени химичес ких меток (хемотоксических ориентиров), позволя ющих аксонам узнавать их. В этом процессе важна роль топографических взаимоотношений нейронов и хронологической последовательности созревания их функциональных связей. Миграция молодых ней ронов в кору головного мозга осуществляется цент робежно к краевой зоне. Молодые нейроны не име ют аксона и дендритов, но на месте будущего аксона у них есть конус роста, находящийся в постоянном движении, «ощупывая пространство», и определяю щий направление миграции. Конус роста аксона име ет аппарат узнавания хемотоксических ориентиров, находящихся в стенках желудочков мозга, – это гли копротеидные факторы. Мигрируя по стволу ради альной глии, молодые нейроны один за другим отп равляются к будущей коре больших полушарий, в конце пути собираясь в нейронные модули, или ко лонки. Чем позже нейрон добрался до своей колон ки, тем ближе он к ее поверхностности, занимая мес то над ранее пришедшими нейронами. Для других отделов нервной трубки, из которых формируются структуры ствола головного и спинно го мозга, характерны миграция, размещение и кон центрация нейронов не в колонках, а в пластах, рас полагающихся в краниальных и спинальных гангли ях. Хотя размещение нейронов в строго определен ных местах генетически детерминировано, сущест вует возможность формирования аксонами ложных межнейронных связей, тогда неполноценные нейро ны, занимающие «не свои места», утрачиваются. Механизмы их гибели – либо некроз, либо апоптоз [3, 11]. Рост аксонов и дендритный спраунинг. Ско рость роста аксона к клеткемишени определяется скоростью перемещения цитоскелета аксона, кото рая не превышает 2 мм/сут. Одновременно к встре че с конусом роста «готовится» клеткамишень, фор мирующая на своей поверхности рецепторное поле для образования точечного контакта при этой встре че [11, 12]. Время роста аксона соответствует време ни созревания рецепторного поля – это генетически детерминированный процесс. При образовании точечного контакта щупальца конуса роста с клет коймишенью в этом месте формируется терминаль ное утолщение, участвующее в образовании полно ценного синапса. Дендритный спраунинг – это арборизация (ветв ление) дендритов нейронов и образование дендрит ного дерева [2, 12]. Первые дендритные отростки появляются в начале перинатального периода онто генеза вскоре после завершения миграции и разме щения нейронов в коре и подкорковых структурах мозга. Затем рост дендритов прерывается на период родов и восстанавливается в раннем постнатальном

39

периоде. В это время расширение дендритной сети идет в основном за счет процесса ветвления. Под тверждением этому служит рост массы головного мозга. Мозг новорожденного весит 350–400 г, в 9 ме сяцев его масса удваивается, в 3–5 лет – утраивается, в 18–20 лет мозг весит 1500–1600 г, а у взрослого человека его масса достигает 2000 г. Возобновлением строительства дендритного дерева, формированием нервных окончаний и следу ющим за ними синаптогенезом мозг начинает после довательно отражать нарастающее действие на него факторов среды и адаптироваться к такому действию. Миелинизация нервных волокон – это их обвола кивание в миелиновые оболочки, состоящие из гли альных (шванновских) клеток, содержащих миелин (жироподобный пигмент из липидов и пептидов) [11, 16]. Начало миелинизации нервных волокон и окончаний приходится на антенатальный этап и завершается в первом десятилетии жизни. Среди причин, нарушающих миелинизацию, выделяют перивентрикулярную энцефалопатию и лейкомаля цию, в ходе которых активируются факторы некроза опухолей (ФНО), инициирующие аутоиммунный процесс в белом веществе с дисмиелинизацией и атрофией нервной ткани. Переход к постнатальному этапу. На антена тальном этапе развития мозг плода благодаря росту аксонов значительно увеличивается в объеме, перед родами его масса составляет 350–400 г. Это обуслов ливает повышение потребности мозга в кислороде, что приводит к росту физиологической гипоксии плода, которая служит сигналом к завершению внут риутробного этапа развития и вызывает роды. Непосредственно перед родами в материнском организме повышается концентрация биологически активных веществ пептидной и липидной природы [17]. Этот «материнский коктейль» проникает через плаценту и вызывает в организме плода состояние готовности к рождению: снижение температуры те ла, трофики и обмена веществ, замедление нервной, эндокринной и иммунной активности, уменьшение частоты сердечных сокращений, ослабление дыха ния и активных движений. Постнатальный этап. Мозг новорожденного наиболее подготовлен к существованию в постна тальной жизни. Однако это относится не столько к функционированию мозговых структур, сколько к их дальнейшему развитию и адаптации к новым услови ям существования. Адаптация начинается с периода первичной настройки жизненно важных функций (дыхание, кровообращение, пищеварение). Сразу после рождения на мозг обрушивается воздействие факторов среды. В первые секунды вык лючаются старые механизмы дыхания и кровообра

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

щения через плаценту и включаются новые механиз мы дыхания и кровообращения через легкие. Резко изменяются условия гравитации. Появляются и быстро нарастают потоки афферентной (сенсор ной) информации в виде зрительных, слуховых и тактильных раздражителей. В течение первых часов постнатальной жизни нейтрализуется действие «ма теринского коктейля». К концу первых суток подав ляются базовые врожденные автоматизмы (кроме ав томатизмов сосания и шагового). Затем исчезают врожденные способности удерживать голову, имити ровать движения матери или врача, то есть развива ется «феномен обнуления» [2, 9]. Вместе с тем час тично сохраняются остаточные функциональные возможности «уходящего» этапа онтогенеза, и на их фоне формируются новые (или обновленные) функ ции. Например, при сохранении автоматизма соса ния развиваются и закрепляются функции захвата материнского соска, активного сосания, жевания и проглатывания. Долговременный адаптационный период. Мозг ребенка постепенно приспосабливается к новым условиям среды и увеличивается в объеме. Начиная со второй недели жизни возобновляется (после «консервации» на период родов) рост аксонов и дендритов, служащий базой для развития межней ронных сетей (спраунинга). Продолжается миелини зация аксонов и дендритов, идет глиальная диффе ренцировка, трофическое и иммунное обеспечение нервной ткани. В первые два месяца жизни начинают ветвиться отростки пространственно отдаленных нейронов, формируя межнейронные сети. В течение 3–18 меся цев жизни идет интенсивное развитие связей сен сорной системы и двигательных навыков ребенка – начинается процесс «обучения» [10], в ходе которо го последовательно осваиваются активное видение и слух, навыки держания головы, ползания, сидения, стояния, хождения, понимание обращенной речи, произношение отдельных слов. Благодаря отсрочен ному и последовательному спраунингу масса каждого нейрона возрастает в 3–5 раз. Установлено, что в формировании функции зре ния участвуют не менее 9 генов, а в формировании обонятельного анализатора описано участие около 100 генов [4]. Апоптоз неполноценных нейронов – это их программированная гибель. Путем апоптоза уничто жаются до 15 млрд нейронов (3%). В апоптозе участ вуют ФНО и интерлейкины, выполняющие роль переносчиков информации, или нейротрансмитте ров [7]. С помощью этих цитокинов регулируются метаболические, трофические, иммунные и другие процессы в нейронах.

40

ФНО продуцируются в перивентрикулярной области и гипоталамусе при участии микроглии и астроцитов. Одновременно они выступают как факторы роста, факторы отторжения и нейроимму номодуляторы [17], во многих случаях становясь причинами развития патологии мозга. Их высокое содержание вызывает тяжелые нарушения трофики в виде некроза, некротического шока и кахексии, приводит к угнетению (реже – к усилению) пролифе рации нейронов [1]. В конце внутриутробного периода ФНО стимули руют синтез простагландинов и могут вызвать преж девременные роды. Цепь молекулярных событий при апоптозе до конца не ясна. Повидимому, в их основе лежит механизм получения нейроном молекулярной информации о своем несоответствии генетической программе онтогенеза. Молекулярные механизмы формирования меж# нейронных связей. Экспрессия генов обусловливает развитие сети межнейронных связей в разных отделах мозга. Основные механизмы развития этих связей – генерация и проведение нервного импульса, внутриклеточный транспорт элементов цитоплаз мы. Механизм генерации и проведения нервного импульса заключается в появлении и быстром расп ространении (перемещении) реакции локальной де поляризации мембраны осевого цилиндра по длине нервного волокна. Нервный импульс – это быстрая реакция [16]: для толстых волокон в среднем – 5–120 м/с, для тонких – 1–2 м/с. При передаче импульса через миелиновые волокна скорость выше, чем через безмиелиновые волокна. Молекулярная организация работы синаптичес кого аппарата сложна. Нейроны, способные выде лять в синаптическую щель один и тот же медиатор, объединяются в эргические системы, которые связа ны между собой трактами, соединяющими специфи ческие синапсы [2]. Внутриклеточный транспорт – это механизм прохождения молекулярной информации к аксону и дендритам нейрона, или транспорт элементов цитоплазмы [2, 16]. Транспортируемые элементы: лизосомы и пероксисомы; митохондрии; микротру бочки с тубулином, выполняющим роль транспорт ных путей; синаптические пузырьки с различными медиаторами и регуляторными ферментами; «строи тельные материалы» белковой, липидной и другой природы; продукты распада молекул. В отличие от нервного импульса аксональный транспорт – это медленные реакции. Их средняя ско рость не превышает 2 мм/сут [2, 16].

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

Закономерности информационного обеспечения и основное свойство коры больших полушарий мозга Закономерности обеспечения коры мозга: многоуровневое прохождение молекулярной информации; прерывистость прохождения молекулярной информации в синапсах между этажами; постоянство активности коры мозга (при избытке информации ретикулярная субстан ция ее аккумулирует, создавая резервы, а при недостатке – добавляет из резервов); дублирование информационных каналов. Рецепторы сети межнейронных связей располо жены во всех частях организма. Они воспринимают разную по содержанию и назначению информацию одной направленности. Например, положение тела в пространстве контролируется с помощью потоков информации, поступающей в кору мозга одновре менно от зрительного, вестибулярного и слухового анализаторов, а также рецепторов мышц, кровенос ных сосудов, рук, ног, туловища и головы. Поэтому в случае ошибок приема и переключения информации кора мозга всетаки получает необходимую информа цию и дает правильный ответ. Указанные закономерности обеспечивают спо собность коры мозга отражать (запечатлять) резуль таты действия факторов среды. В случае нормально го нейроонтогенеза это свойство проявляется на морфологическом уровне как специфическая карти на зрелой межнейронной сети с особенностями ци тоархитектоники и миелоархитектоники. На физио логическом уровне это свойство выражается как про явление обычного сознания и реализация основных нервных и высших психических функций организма. Признаки отражения и адаптации коры к факторам окружающей среды: готовность в критические периоды развития к функциональным переменам и последовательной смене старых функций и навыков на новые; полноценное развитие функций и навыков при минимальных энергетических затратах; восполнение утрачиваемых элементов нерв ной ткани и выбор наиболее эффективных межней ронных сетей при их интенсивной работе; пластичность (компенсаторность) функцио нирования структур мозга в изменяющихся условиях среды и одновременне сохранение их автономности. Нарушения нейроонтогенеза – одна из нере шенных проблем нейрогенетики. Их систематиза ция представляет значительные трудности, посколь ку нервная система участвует практически во всех па тологических процессах. Это относится как к наслед ственной, так и к ненаследственной патологии [18]. Еще во времена С.Н. Давиденкова было известно,

41

что наиболее жизнеспособные классификации бо лезней нервной системы – это классификации, основанные на генетических закономерностях. Поражения нервной системы могут быть не толь ко первичными, но и вторичными на фоне пораже ния других систем организма либо одновременно с ними в результате общих механизмов. Классификация и примеры первичных нейрогенетических болезней Первичные нейрогенетические заболевания (ПНГЗ) подразделяют на две группы [2, 16]. Первая группа – болезни нейрона и элементов его цитоплаз мы, дефекты которых нарушают механизмы возбуж дения и проведения нервного импульса в мембранах нейронов и внутриклеточного транспорта в аксонах и дендритах. Вторая группа – болезни клеток ней роглии, нарушающие гематоэнцефалический и лик вороэнцефалический барьеры, а также опорную, трофическую, иммунную и секреторную функции. По другой молекулярногенетической классифи кации [18] к ПНГЗ относятся: болезни метаболизма и катаболизма белков, липидов и углеводов, формирующих клеткипредше ственники, сами нейроны и клетки глии; болезни структуры и функционирования ли зосом, пероксисом и митохондрий, обеспечиваю щих хранение и переработку «отходов» и энерго снабжение клетки; болезни структуры и функционирования эн доплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, контролирующих формообразующие, трофические, секреторные, регенеративные и другие процессы, связанные с синтезом, сортировкой и рассылкой раз ных молекул по назначению («молекулярная почта»). Вторая классификация ПНГЗ – рабочая, не пре тендующая на полноту охвата их спектра. Вместе с тем она дает возможность неограниченно дополнять ее новыми группами заболеваний, например, болез нями синаптогенеза, болезнями, связанными с нару шениями переработки внутриклеточных отходов и последующим производством из них «строительных материалов», болезнями рецепции молекулярной информации, болезнями кринирования нейромеди аторов [20]. В последние годы к ПНГЗ отнесли [19]: болезнь Альцгеймера, или старческое слабо умие (4 генокопии: 1q31–q42, 17q11.2, 19q13.2 и 21q21.3q22.05) и один вариант прионной болезни [6]; псевдогипертрофические мышечные дистро фии Дюшенна (MIM:310200) и Бекера (MIM:300376), кардиомиопатия дилатационная Хсцепленная (MIM:310200) – Хр21.2, ген DMD, белок – дистро финодин из членов спектрин/альфаактинового

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

суперсемейства белков цитоскелета, связывающий Fактин с внеклеточным матриксом через дистро финассоциированный комплекс белков; аподистро фины; болезнь центрального стержня (MIM:117000) – 19q13.1, ген RYR, кодирующий белок рецептор 1 рионадина – кальций высвобождающий канал сар коплазматического ретикулума скелетных мышц; ми опатия немалиновая 1 (MIM: 609284) – 1q22, ген TPM3, кодирующий тропомиозин 3 – главный белко вый компонент латеральных Zдисков; центронуклеарная или миотубулярная миопа тия 1,Хсцепленная (MIM: 310400) – Xq 28, ген МТМ, кодирующий миотубулярин – мышечная тирозинсе ринфосфатаза, участвующая в дифференцировке мышечных клеток; аксональные полиневропатии: тип 2А1 (MIM: 1182109) – 1p36.2, ген KIF2B, кодирующий кинесин 1В – моторный белок N – терминального типа, участ вующий в дифференцировке белков нервной систе мы; тип 2А2 (MIM: 609260) – 1p36.2, ген MNF2, коди рующий митофузин – ГТФаза, участвующая в биоге незе и слиянии митохондрий; тип 2В1 (MIM: 605588) – 1q21.2q21.3, ген LMNA, кодирующий ламин А/С, относящийся к классу промежуточных филамент, структурный белок ядерной ламины; тип 2D (MIM:601472) – 7p15, ген GARS, кодирующий глицил тРНКсинтетазу – фермент аминоацилирования тРНК, тип 2F (MIM:606595) – 7q11–q21, ген HSPB1, кодирующий 27 кД белок1 теплового шока, содержа щий кристаллиновый домен – супрессор полиглута минопосредуемой клеточной гибели; тип 2L (MIM:608673) – 12q24, ген HSPB8, кодирующий эст роген индуцируемый 22кД белок8 теплового шока, содержащий кристаллиновый домен; тип 2К (MIM:607831) – 8q21, ген GDAP1, кодирующий ганг лиозид – индуцируемый белок, участвующий в диф ференцировке тканей мозга; болезни трех рецепторов соединительной ткани, включая: дефекты фактора роста фиброблас тов – синдромы Апера, БираСтивенсона (10q25.3–q26), MIM:101200,101400 , Пфайффера (8р12), MIM:101600, ахондроплазию (MIM:100800), танатоформную дисплазию и изолированный кранио стеноз (4р16.3); болезни рецепторов андрогенов (Хq11–q12), включая синдром тестикулярной феминизации Мор риса, синдром Ренфейнштейна с мужским псевдогер мафродитизмом (MIM:300068,MIM:312300), спиналь нобульбарная амиотофия Кеннеди (MIM:313200); болезни гликокортикоидных рецепторов (5q31), включая гомозиготный вариант болезни Аддисона с отсутствием реакции на АКТГ (18р11.2); болезни ацетилхолиновых рецепторов мышц, объединенных общим названием – миастения.

42

К ПНГЗ следует также отнести гликогенозы, мукополисахаридозы, муколипидозы, сфинголипи дозы, болезни, связанные с нарушениями транс мембранного транспорта ионов, включая гипо калиемический (1q31–q32) и гиперкалиемический (17q23.1–q25.3) периодический паралич, парамиото нию Эйленбурга (тот же локус – 17q23.1–q25.3), врожденную миотонию Томсена (MIM:160800) – 7q35, ген CLC1, контролирующий хлорный канал скелетных мышц и др. В свою очередь к болезням нейроглии относится синдром Картагенера (MIM:244400) 9p21–p13; ген DNA11, DNAH5 (5p15–p14); DNAH11 (7p21). Другие примеры заболеваний этого класса – различные ти пы моторносенсорных нейропатий, в частности, нейропатия Хсцепленная (MIM: 302800) – Xq13–q21, в основе которой лежат множественные мутации гена CX32, контролирующего синтез бета коннексина 32, участвующего в образовании щеле вых соединений и ионных каналов в леммоцитах ми елиновых оболочек. Кроме перечисленных нозологий в качестве причин поражения мозга выделены транзиторные ишемии с дистрофическими изменениями нейро нов, а также макро и микроглии. Оказалось, что транзиторные ишемии глиальных элементов могут компенсироваться и не вызывать отрицательных последствий, а могут привести к запуску пролифе рации клеток, усилению активности макрофагов и других гуморальных реакций, приводящих к тяже лым изменениям, вплоть до расширения желудоч ков мозга, атрофии коры больших полушарий, червя и коры мозжечка, а также ствола мозга.

ВЫВОДЫ Развитие и функционирование нервной систе мы, реализация высших психических и основных нервных функций человека базируются на особен ностях строения и функционирования его генома. Однако идентификация части генов, участвующих в нейроонтогенезе, не дает полного представления о физиологии и патологии развивающегося мозга, поэтому невозможен глубокий молекулярный анализ нарушений развития психоневрологических функций. Вместе с тем имеются определенные успехи в изучении способности нейрона генерировать нерв ный импульс. Большое достижение молекулярной медицины – открытие генетически детерминирован ной химической специализации нейронов. Если учесть, что число всех синапсов у человека составля ет 1014, а генов в генотипе только 40 тыс., то химичес кая (медиаторная) специализация нейронов,

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

повидимому, каждый раз кодируется какимто одним или несколькими генами, тогда как целе направленный рост аксона нейрона к своей клетке мишени обусловлен общими регуляторными меха низмами. Медиаторная специализация нейронов проявля ется в строении их секреторного аппарата, обеспе чивающего синтез белковферментов, соответствую щих поступающей к ним молекулярной информа ции. Соотношения медиаторов в разных нейронах в разные периоды нейроонтогенеза определяет время экспрессии нейрональных генов. Важную роль игра ет избыточность (резерв) нейронов. При этом гибель нейронов исключает дальнейший постнаталь ный рост их числа. Избыточность и элиминация ней ронов – это два сопряженных механизма функциони рования коры мозга. Интенсивный и избыточный синаптогенез происходит в течение первых 10–15 лет жизни. Параллельно (по мере «выбраковки» неполноценных нейронов) уменьшается общее количество контактов между ними, достигая ти пичного для взрослого организма количества. При чем сохраняются только те контакты, которые бы ли непосредственно вовлечены в проведение моле кулярной информации, – это прямой результат отражения корой мозга опыта взаимодействия со средой, или результат ее обучения (адаптации) такому взаимодействию. Избыточность межнейронных контактов особен но заметна у детей, наиболее приспособленных к обучению. Именно поэтому следует учитывать ком пенсаторные возможности головного мозга детей при назначении им корректирующей терапии раз ных психоневрологических нарушений. Таким образом, развитие структур мозга, их соз ревание и адаптация к действию факторов среды базируются на молекулярногенетических и биохи мических механизмах, составляющих сущность сов ременной эволюционной неврологии.

5. Конюхов Б.В. Генетика развития позвоночных. – М., 1980, 320 с.

Литература

18. Селиванова Е.А. и др. Врожденные и наследственные заболевания нервной системы у детей (систематизация, диагностика, реабилитация). Учебнометодическое посо бие РГМУ (Под ред. И.А. Скворцова, Г.Р. Мутовина). – М.: ИРИК Тривола, 1998, 54 с.

6. Корочкин Л.И. Взаимодействие генов в развитии. – М., 1984. 7. Вайсман Н.Я. Генный и хромосомный уровни контроля развития (Yandexhttp://www.maps.su/htm/846.htm). 8. Де Шарден П.Т. Феномен человека. – М., 1965. 9. Иорданский Н.Н. Эволюция жизни. – М.: Академия, 2001, 425 с. 10. Левонтин Р. Человеческая индивидуальность: наслед ственность и среда (Пер. с англ.). – М., 1993. 11. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биоло гия (Учеб. пособ. для вузов). Пер. с англ. (Под ред. А.И. Арчакова). – М.: Наука/Интерпериодика, 2002, 444 с. 12. Plotkin H. Evolution in mind. An introduction to evolution ary psychology. London: 1997. 13. РевичЩербо И.В., Марютина Т.М., Григоренко Е.Л. Психогенетика. Учебник для вузов (Под ред. И.В. Ревич Щербо). – М.: Аспектпресс, 2000, 448 с. 14. Шмальгаузен И.И. Пути и закономерности эволюционно го процесса. – М., 1983. 15. Гистология. Учебник для вузов (Под ред. В.Г. Елисеева и др.). – М.: Медицина, 1972, 616 с. 16. Бадалян Л.О. Невропатология. Учебник для вузов. – М.: Просвещение, 1982, 352 с. 17. Lemke H., Tanasa R.I., Trad A., Lange H. Плюсы и минусы материнского иммунного импринтинга / В кн.: Иммуно физиология. – М., 2008, с.121–131.

1. Егорова М.С., Марютина Т.М. Онтогенетика индивиду альности человека // Вопросы психологии, 1990, №3. 2. Скворцов И.А. Развитие нервной системы у детей (нейро онтогенез и его нарушения). – М.: Тривола, 2000, 208 с.

19. McKusic V.A. Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disordes – OMIM (http://WWW.ncbi.nlm.hit.gov/).

3. Gilbert S.F. Developmental biology. 3 rd ed. Sunderland (Massachoset): Sinauer Association; 1991.

20. Шварцман А.Л. Болезнь Альцгеймера и современные подходы к ее коррекции / В кн.: Молекулярнобиологи ческие технологии в медицинской практике. – Новоси бирск: Альфа Виста, 2005, с. 29–38.

4. Анохин К.В. Психофизиология и молекулярная генетика мозга. Основы психофизиологии (Под ред. Ю.И. Алек сандрова). – СПб., 2001.

43

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

А.В. Малкоч 1, С.В. Бельмер 1, М.Д. Ардатская 2 1

Российский государственный медицинский университет, Москва

2

УчебноMнаучный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва

Пребиотики и функции кишечной микрофлоры

М

икрофлора кишечника – составляющая организма человека, которая выполняет многочис ленные жизненно важные функции. У здоровых людей в кишечнике насчитывается более 500 видов микроорганизмов. Общая масса микрофлоры кишеч ника составляет от 1 до 3 кг. Распределение микроорганизмов по ходу желу дочнокишечного тракта (ЖКТ) имеет достаточно строгие закономерности и тесно коррелирует с сос тоянием пищеварительной системы. Условно счита ется, что главная микрофлора толстой кишки пред ставлена анаэробными бактериями, тогда как аэроб ные бактерии – это сопутствующая микрофлора. Облигатных и факультативных анаэробов в толстой кишке всегда на порядок больше, чем аэробов, при чем строгие анаэробы адгезированы на эпителиоци тах; в слизи и просвете кишки располагаются факуль тативные анаэробы и аэробные микроорганизмы. Таким образом, анаэробные бактерии (в основном бифидобактерии и бактероиды, их суммарная доля – около 60% общего количества анаэробных бакте рий) – наиболее постоянная и многочисленная группа микрофлоры кишечника, выполняющая основные функции. Вся совокупность микроорганизмов и макроорга низм представляет своеобразный симбиоз, где каж дый извлекает выгоды для своего существования и оказывает влияние на партнера. Функции кишечной микрофлоры по отношению к макроорганизму реа лизуются как локально, так и на системном уровне. При этом разные виды бактерий вносят свой вклад в это влияние. Взаимоотношения микро и макроорганизма сложны и происходят на метаболическом, регуля торном, внутриклеточном и генетическом уровнях. Однако нормальное функционирование микрофло ры возможно только при хорошем физиологическом состоянии организма, в первую очередь при нормальном питании.

44

Процесс пищеварения условно можно разделить на собственное (дистанционное, полостное, аутоли тическое и мембранное), осуществляемое фермента ми организма, и симбионтное, реализуемое при содействии микрофлоры. Микрофлора кишечника человека участвует в ферментации нерасщепленных компонентов пищи, главным образом углеводов – таких как крахмал, олиго и полисахариды (в том числе целлюлоза), а также белков и жиров. Белки и углеводы, не всосавшиеся в тонкой киш ке, подвергаются в слепой кишке более глубокому бактериальному расщеплению преимущественно кишечной палочкой и анаэробами. Конечные про дукты, образующиеся в результате процесса бактери альной ферментации, оказывают различное влияние на состояние здоровья человека. Питание микроорганизмов, населяющих кишеч ник, обеспечивается преимущественно за счет нутриентов, поступающих из вышележащих отделов ЖКТ, которые не перевариваются собственными ферментативными системами и не всасываются в тонкой кишке. Эти вещества необходимы для обес печения энергетических и пластических потребнос тей микроорганизмов. Способность использовать нутриенты для своей жизнедеятельности зависит от ферментативных систем различных бактерий. Условно выделяют бактерии с преимущественно сахаролитической активностью, основной энергети ческий субстрат которых – углеводы (характерно для сапрофитной флоры), с преимущественно протеоли тической активностью, основной энергетический субстрат которых – белки (характерно для большин ства представителей патогенной и условнопатоген ной флоры) и со смешанной активностью. Соответ ственно преобладание в пище тех или иных нутриен тов, нарушение их переваривания будут стимулиро вать рост различных микроорганизмов. Углеводные нутриенты особенно необходимы для жизнедеятельности нормальной кишечной микро

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

флоры. Раньше эти компоненты пищи называли «бал ластными», предполагая, что они не имеют какого либо существенного значения для макроорганизма, однако по мере изучения микробного метаболизма стало очевидно их значение не только для роста кишеч ной микрофлоры, но и для здоровья человека в целом. Согласно современному определению пребиоти6 ками называют частично или полностью неперева риваемые компоненты пищи, которые избирательно стимулируют рост и/или метаболизм одной или нескольких групп микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, обеспечивая нормальный состав кишечного микробиоценоза. Свои энергетические потребности микроорганизмы толстой кишки обес печивают за счет анаэробного субстратного фосфо рилирования, ключевой метаболит которого – пиро виноградная кислота (ПВК). Она образуется из глю козы в процессе гликолиза. При восстановлении ПВК образуется от одной до четырех молекул АТФ. Последний этап этих процессов обозначается как брожение, которое может идти разными путями с образованием различных метаболитов. Гомоферментативное молочное брожение сопро вождается образованием преимущественно молоч ной кислоты (до 90%). Оно характерно для лактобак терий и стрептококков толстой кишки. Гетерофер ментативное молочное брожение, при котором об разуются и другие метаболиты (в том числе уксусная кислота), присуще бифидобактериям. Спиртовое брожение, ведущее к образованию углекислого газа и этанола, – побочный метаболический путь у некото рых представителей Lactobacillus и Clostridium. Отдельные виды энтеробактерий (E. coli) и клостри дий получают энергию в результате муравьинокисло го, пропионового, маслянокислого, ацетонобутило вого или гомоацетатного видов брожения. В результате микробного метаболизма в толстой кишке образуются молочная кислота, короткоцепо чечные жирные кислоты (С2 – уксусная, С3 – пропио новая, С4 – масляная/изомасляная, С5 – валериано вая/изовалериановая, С6 – капроновая/изокапроно вая), углекислый газ, водород, вода. Углекислый газ в значительной степени преобразуется в ацетат, водород всасывается и выводится через легкие, а органические кислоты (в первую очередь жирные короткоцепочечные) утилизируются макроорганиз мом. Нормальная микрофлора толстой кишки, пере рабатывая непереваренные в тонкой кишке углево ды, производит короткоцепочечные жирные кисло ты (КЖК) с минимальным количеством их изоформ. В то же время при нарушении микробиоценоза и уве личении доли протеолитической микрофлоры ука занные жирные кислоты начинают синтезироваться из белков преимущественно в виде изоформ, что отрицательно влияет на состояние толстой кишки.

45

Помимо этого, различные представители сапро фитной флоры нуждаются в определенных нутриен тах, что объясняется особенностями их метаболиз ма. Так, бифидобактерии расщепляют моно, ди, олиго и полисахариды, используя их как энергети ческий и пластический субстрат. При этом они могут ферментировать белки, в том числе для энергетичес ких целей. Они нетребовательны к поступлению с пищей большинства витаминов, но нуждаются в пантотенатах. Лактобактерии также используют различные углеводы для энергетических и пластических целей. Однако они плохо расщепляют белки и жиры, поэто му нуждаются в поступлении извне аминокислот, жирных кислот и витаминов. Энтеробактерии расщепляют углеводы с образо ванием углекислого газа, водорода и органических кислот. При этом существуют лактозонегативные и лактозопозитивные штаммы. Они могут утилизи ровать белки и жиры, поэтому мало нуждаются во внешнем поступлении амино, жирных кислот и большинства витаминов. Очевидно, что питание сапрофитной микрофло ры и ее нормальное функционирование принципи ально зависит от содержания непереваренных угле водов (ди, олиго и полисахаридов), необходимых для энергетического обеспечения, а также от содер жания белков, аминокислот, пуринов и пиримиди нов, жиров, углеводов, витаминов и минералов, тре бующихся для пластического обмена. Залог поступ ления к бактериям необходимых нутриентов – раци ональное питание макроорганизма и нормальное течение пищеварительных процессов. Хотя моносахариды могут быть легко утилизи рованы микроорганизмами толстой кишки, их не от носят к пребиотикам. В нормальных условиях ки шечная микрофлора не потребляет моносахариды, которые должны полностью всасываться в тонкой кишке. К пребиотикам относят некоторые дисахари ды, олигосахариды, полисахариды и достаточно ге терогенную группу соединений, в которой присут ствуют поли и олигосахариды и которую обозначи ли как пищевые волокна. Из пребиотиков в женском молоке присутствуют лактоза и олигосахариды. Лактоза (молочный сахар) – это дисахарид, сос тоящий из галактозы и глюкозы. В норме лактоза расщепляется лактазой тонкой кишки до мономе ров, которые практически полностью всасываются в тонкой кишке. Лишь незначительное количество нерасщепленной лактозы у детей первых месяцев жизни попадает в толстую кишку, где утилизируется микрофлорой, обеспечивая ее становление. В то же время дефицит лактазы приводит к избытку лактозы в толстой кишке, значительному нарушению состава кишечной микрофлоры и осмотической диарее.

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

Олигосахариды – это линейные полимеры глю козы и других моносахаров с общей длиной цепи не более 10. По химической структуре выделяют галак то, фрукто, фукозилолигосахариды и др. Концент рация олигосахаридов в женском молоке относи тельно невелика – не более 12–14 г/л, однако их пре биотический эффект весьма значителен. Именно олигосахариды сегодня рассматривают как основ ные пребиотики женского молока, обеспечивающие как становление нормальной микрофлоры кишечни ка ребенка, так и ее поддержание в дальнейшем. Важно то обстоятельство, что олигосахариды прису тствуют в значимых концентрациях только в женс ком молоке и отсутствуют, в частности, в коровьем. Следовательно, в состав адаптированных молочных смесей для искусственного вскармливания здоровых детей следует добавлять пребиотики (галакто и фруктоолигосахариды). Полисахариды – это длинноцепочечные углево ды, в основном растительного происхождения. Инулин, содержащий фруктозу, в больших количест вах присутствует в артишоках, клубнях и корнях георгинов и одуванчиков. Он утилизируется бифидо и лактобактериями, способствует их росту. Кроме того, инулин повышает всасывание кальция и влияет на метаболизм липидов, снижая риск развития атеросклероза. Пищевые волокна – большая гетерогенная груп па полисахаридов. Наиболее известные из них – целлюлоза и гемицеллюлоза. Целлюлоза – неразветв ленный полимер глюкозы, гемицеллюлоза – полимер глюкозы, арабинозы, глюкуроновой кислоты и ее метилового эфира. Помимо функции субстрата для питания лакто и бифидофлоры и опосредованно – поставщика короткоцепочечных жирных кислот для колоноцитов, пищевые волокна оказывают и другие важные эффекты. Они обладают высокой адсорбци онной способностью и удерживают воду, что приво дит к повышению осмотического давления в полос ти кишки, увеличению объема фекалий, ускорению пассажа по кишечнику, обуславливая слабительный эффект. В средних количествах (1–1,9 г/100 г продукта) пищевые волокна содержатся в моркови, сладком перце, петрушке (в корне и зелени), редьке, репе, тыкве, дыне, черносливе, цитрусовых, бруснике, фасоли, гречневой, перловой крупе, «Геркулесе», ржаном хлебе. Высокое содержание (2–3 г/100 г продукта) пищевых волокон характерно для чеснока, клюквы, красной и черной смородины, черноплодной ряби ны, ежевики, овсяной крупы, хлеба из белковоотруб ной муки. Наибольшее их количество (более 3 г/100 г про дукта) содержится в укропе, кураге, клубнике, мали

46

не, чае (4,5 г/100 г), овсяной муке (7,7 г/100 г), пше ничных отрубях (8,2 г/100 г), сушеном шиповнике (10 г/100 г), жареном кофе в зернах (12,8 г/100 г), овсяных отрубях (14 г/100 г). Пищевые волокна не содержатся в рафинированных продуктах! Несмотря на очевидную значимость пребиоти ков для питания микрофлоры, благополучия желу дочнокишечного тракта и всего организма в целом, в современных условиях отмечается дефицит преби отиков в питании во всех возрастных группах. В частности, взрослый человек должен съедать в сутки примерно 20–35 г пищевых волокон, тогда как реально европейский житель потребляет не более 13 г в сутки. Уменьшение доли естественного вскармливания у детей первого года жизни приводит к недостатку пребиотиков, содержащихся в женском молоке. Лактулоза – дисахарид, состоящий из галакто зы и фруктозы; в молоке (женском или коровьем) отсутствует, однако в небольших количествах может образовываться при нагревании молока до температуры кипения. Лактулоза не переваривает ся ферментами желудочнокишечного тракта. Она ферментируется лакто и бифидобактериями, слу жит им субстратом для энергетического и пласти ческого обмена, в результате чего способствует нормализации состава микрофлоры, увеличению объема биомассы и каловых масс, что обуславлива ет ее слабительный эффект. Кроме того, установле на антикандидозная активность лактулозы и ее угнетающий эффект на сальмонелл. Полученная синтетическим путем лактулоза (Дюфалак, S o l vay P h a r m a , Германия) широко используется как эффективное слабительное средство, обладающее пребиотическими свойствами. С пребиотической целью Дюфалак назначают детям в низких дозах, не оказывающих слабительного эффекта (по 1,5– 2,5 мл два раза в день в течение 3–6 нед.). Мы наблюдали 27 детей в возрасте от одного года до 16 лет с дисбиозом кишечника различной сте пени тяжести, которым в качестве пребиотика был назначен Дюфалак в дозе 4–5 мл/сут в два приема в течение 3–4 нед. У всех больных оценивали общее состояние, частоту стула, его характер (согласно Бристольской шкале форм кала), наличие примесей в стуле, а также характер и выраженность абдоми нального синдрома (боль, урчание, объем живота). Наряду с клиническими данными оценивали копро грамму, исследовали состав фекальной микрофлоры и спектр короткоцепочечных жирных кислот в кале методом газожидкостной хроматографии. Оценку вышеназванных показателей проводили в трех точках: до начала монотерапии Дюфалаком; сразу после ее окончания и через один месяц после монотерапии Дюфалаком.

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

различной степени: 1й – у 6 пациентов; 2й – у 17; 3й – у 4. На фоне терапии Дюфалаком нормализовал ся состав фекальной микрофлоры у 5 детей с 1й степенью дисбиоза, у остальных – значительно улуч шился, причем 3я степень дисбиоза уже не опреде лялась. Позитивные изменения фекальной микроф лоры сохранились и через месяц после окончания терапии Дюфалаком. Так, нормальные показатели фекальной микрофлоры мы констатировали у 13 детей, а доля дисбиоза 2й степени снизилась по сравнению с показателями во 2й точке исследова ния сразу после курса Дюфалака. У большинства пациентов до лечения Дюфала ком было отмечено снижение абсолютного содержа ния отдельных короткоцепочечных жирных кислот и их суммарного количества в кале. Это свидетель ствовало как об уменьшении утилизации данных кислот колоноцитами вследствие нарушения мотор ноэвакуаторной функции кишечника, так и об изме нении активности и численности различных популя ций микроорганизмов индигенной толстокишечной микрофлоры.

На фоне терапии Дюфалаком у всех детей улуч шилось общее самочувствие, у большинства пациен тов были купированы признаки абдоминального синдрома, у остальных значительно снизилась их интенсивность (график 1). У детей улучшился характер стула, причем не только для 1го и 2го типов по Бристольской шкале, но и для 6го типа (кашицеобразный стул). Этот эффект сохранялся и через месяц после окончания терапии Дюфалаком (график 2). У большинства пациентов нормализовалась частота стула. Если до начала терапии у 17 детей отмечались запоры или склонность к ним, то после применения Дюфалака у большинства детей дефе кация происходила каждые 24 ч, у некоторых – каждые 36 ч. Характерным было то, что и у пациен тов с частой дефекацией (2–3 раза и более в сутки) отмечалось уменьшение частоты стула до 1–2 раз за 24 ч. Положительная динамика выявлена нами в отно шении состава фекальной микрофлоры. В начале исследования у всех детей был отмечен дисбиоз График 1

Д и н а м и к а к л и н и ч е с к и х п р о я в л е н и й у д е т е й н а ф о н е л е ч е н и я п р е п а р а т о м л а к т ул о з ы ( Д ю ф а л а к ) 25

25

15

10

5

0

До начала исследования

После окончания лечения Урчание

Боли

Через один месяц после окончания лечения

Стул один раз

График 2

Динамика характера стула (в баллах по Бристольской шкале) у детей на фоне лечения препаратом лактулозы (Дюфалак) 30 25 25 15 10 5 0

До начала исследования

После окончания лечения 1?й тип

2?й тип

47

3–4?й типы

№ 2 .

Через один месяц после окончания лечения 5–6?й типы

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

После проведенного курса лечения наблюдалась тенденция к нормализации абсолютного содержа ния уксусной, пропионовой и масляной кислот, вно сящих основной вклад в общий пул КЖК. Данный факт свидетельствует о восстановлении функцио нальной активности и численности толстокишечной микрофлоры вследствие нормализации моторноэва куаторной функции кишечника, что соответствует динамике клинических симптомов. Результаты исследования абсолютного содержа ния отдельных КЖК и их суммарного количества в кале до и после приема Дюфалака представлены в таблице 1. Результаты изучения профилей С2–С4, вносящих основной вклад в общий пул КЖК, и значения анаэ

робных индексов (АИ – отношение суммы концент раций С восстановленных кислот к менее восстанов ленным Спропионовая + Смасляная/Суксусная) на фоне лече ния представлены в таблице 2. Профиль КЖК в норме не зависит ни от количе ства продуцирующих и утилизирующих метаболиты микроорганизмов, ни от числа клеток (эпителиоци тов) всасывающей поверхности. Исходно у наших пациентов было отмечено дос товерное повышение относительного содержания пропионовой и масляной кислот при снижении доли уксусной кислоты в пуле кислот с длиной атомов углерода С2–С4 по сравнению с группой здоровых лиц. Возрастание уровня данных кислот свидетель ствует о повышении численности и активности анаэ

Та б л и ц а 1

Абсолютное содержание КЖК в кале до и после приема Дюфалака и у практически здоровых лиц, мг/г Фракции КЖК

Норма

До лечения

После лечения

Ук с у с н а я С 2

5,88–1,22

2,15–0,44

3,96–1,19

Пропионовая С3

1,79–0,55

0,89–0,21

1,30–0,7

Изомасляная Iso C4

0,25–0,11

0,14–0,08

0,201–0,04

Масляная C4

1,72–0,55

1,02–0,21

1,27–0,16

Изовалериановая Iso C5

0,40–0,11

0,22–0,05

0,35–0,05

Валериановая C5

0,34–0,12

0,16–0,05

0,25–0,07

Изокапроновая Iso C6

0,01–0,01

0,010–0,001

0,012–0,004

Ка п р о н о в а я C 6

0,14–0,06

0,057–0,009

0,11–0,04

Сумма КЖК

10,51–2,5

4,64–1,05

7,56–2,1

Та б л и ц а 2

Харак тер изменений профилей С2–С4, значений анаэробных индексов, суммарного относительного содержания и з о к и с л о т р ( и з о С n ) , о т н о ш е н и я с о д е р ж а н и я о тд е л ь н ы х и з о к и с л о т к к и с л о т а м с н е р а з в е т в л е н н о й ц е п ь ю ( iCn/Cn) в кале до и после приема Дюфалака и у практически здоровых лиц Профиль С2–С4

Норма

До лечения

После лечения

Ук с у с н а я к и с л о т а ( С 2 )

0,625–0,004

0,528–0,011

0,608–0,009*

Пропионовая кислота (С3)

0,191–0,005

0,224–0,009

0,198–0,009*

Масляная кислота (С4)

0,184–0,004

0,246–0,010

0,194–0,008*

?0,599–0,009 ед.

?0,917–0,011 ед.

?0,645–0,011 ед.*

АИ ДАИ (лечение)

0,272 ед.

ДАИ (N)

?0,318 ед.

?0,046 ед.

P(изоСn)

0,059–0,015

0,192–0,014

0,069–0,008*

 изоСn/ Cn

0,430–0,140

0,329–0,011

0,401–0,010

 m для p  0,05 *Примечание: M

48

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


В помощь практикующему врачу (лекции, обзоры)

робного звена микрофлоры, представленного в основном популяциями микроорганизмов родов Bacteroides, Clostridium, эубактерий, фузобактерий и др. (в основном их факультативных и условнопато генных штаммов). После курса лечения отмечено формирование нормального профиля содержания КЖК, что свидетельствует о восстановлении актив ности и численности облигатных штаммов микроор ганизмов, в частности, представителей молочнокис лой флоры (бифидо и лактобактерий), облигатных штаммов бактероидов и др. Представленные данные соответствуют динами ке результатов бактериологического исследования кала, свидетельствующих о повышении численности облигатной флоры, снижении количества (или ис чезновении) условнопатогенных микроорганизмов. До лечения наблюдается смещение значений АИ в область более отрицательных показателей по срав нению с нормой (0,917±0,011 ед. при норме 0,599±0,009 ед.). В данной зоне перестают работать терминальные ферредоксинсодержащие ферменты облигатных анаэробов, что приводит к блокирова нию их жизнедеятельности. На этом фоне начинают активно размножаться условнопатогенные штаммы анаэробных микроорганизмов, что отражается на изменении профиля С2–С4 кислот. После курса лечения наблюдается смещение АИ в область нормальных значений – из более отри цательной в менее отрицательную область (соответ ственно с 0,917 до 0,645 ед., ∆АИ (лечение) – 0,272 ед.), что обеспечивает условия для нормальной и эффективной жизнедеятельности облигатной микрофлоры. Изомеры КЖК образуются в результате жизнеде ятельности микроорганизмов, утилизирующих пеп тиды. Кишечные палочки, фекальные стрептококки, некоторые бациллы рассматриваются как сильней шие протеолитические агенты. Некоторые виды анаэробов (бактероиды, клостридии) также метабо лизируют белки, однако они обладают несколько сниженной протеолитической активностью. Исходно у больных было отмечено повышение суммарного относительного количества изокислот р(изоСn). На фоне приема Дюфалака значения дан ного показателя снижались. Данный факт объясняет ся уменьшением протеолитической активности не которых видов факультативных и условнопатоген ных а и анаэробных микроорганизмов (в частности, Е. coli с измененными свойствами, стрептококков, Bacteroides fragilis, Bacteroides ruminocola, Bacteroides melaninogenicus, представителей отдельных видов и штаммов рода Сlostridium), что соответствует экспе риментальным данным, указывающим на угнетение условнопатогенных протеолитических штаммов микроорганизмов под воздействием Дюфалака.

49

Анализ изменений соотношения продукции изо кислоты/короткоцепочечные жирные кислоты ( изоСn/ Cn) свидетельствует об увеличении изучаемого показателя на фоне приема Дюфалака, а значит, о восстановлении приэпителиального гликокаликсного слоя защиты. Отдельно было исследовано содержание свобод ных КЖК (Н+R) до и после курса лечения Дюфала ком. Отмечено нарастание свободных кислот после лечения с 3,64 до 6,23 мг/г, что свидетельствует об ацидификации кишечного содержимого. Таким образом, на фоне приема Дюфалака не только происходило улучшение клинических показателей, частоты и характера стула, но и наблю дались положительные изменения толстокишечного микробиоценоза, выраженные в нормализации состава фекальной микрофлоры, снижении содержа ния условнопатогенных анаэробов (в частности, протеолитических и гемолитических штаммов). При этом нормализовался баланс аэробно/анаэроб ных популяций микроорганизмов, что привело к изменению состава и спектра КЖК. В результате терапии Дюфалаком значительно менялась внутриполостная среда толстой кишки, которая обеспечивает условия для нормальной, эффективной жизнедеятельности облигатной мик рофлоры – об этом свидетельствует динамика значе ний АИ и повышение уровня свободных кислот. Кроме того, прием Дюфалака способствовал восста новлению приэпителиального гликокаликсного слоя защиты, что вело к изменению соотношения продук ции изокислоты/короткоцепочечные жирные кислоты. Таким образом, лактулоза оказывает значитель ный пребиотический эффект. Ее можно использо вать в качестве монотерапии дисбиозов кишечника легкой степени, а при более тяжелых нарушениях кишечной микрофлоры – в сочетании с другими препаратами.

ВЫВОДЫ Пребиотики обеспечивают благополучие микрофлоры толстой кишки. Они необходимы для здоровья человека благодаря существенным метабо лическим эффектам. Для преодоления дефицита пребиотиков человеку требуется рациональное питание во всех возрастах – от новорожденного до преклонного. При необходимости с лечебной целью можно назначать лактулозу в составе лекарственных препаратов (Дюфалак), хорошо заре комендовавшую себя как фактор, эффективно и безопасно нормализующий состав кишечного микробиоценоза.

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Обмен опытом

Л.З. Салтыкова Руководитель Службы милосердия при РДКБ

Просто быть рядом

С

лужба милосердия и благотворительности, работающая при Российской детской клинической больнице, была создана в 1989 году известным правос лавным священником о. Александром Менем и стала одной из первых благотворительных организаций в новой российской истории. За прошедшие два деся тилетия наша служба стала неотъемлемой частью больницы, по существу одним из ее подразделений. С самого начала мы поняли, что основное – это помощь в лечении, и значит, наша задача – независи мо от стоимости лечения сделать его доступным каж дому пациенту. Мы помогаем всем нуждающимся любой национальности и вероисповедания. Наша служба концентрируется вокруг храма Покрова Пресвятой Богородицы, открытого в 1994 году в по мещении бывшего конференцзала РДКБ.

В 1997 году при больничной Службе милосердия зарегистрирован Региональный общественный бла готворительный фонд помощи тяжелобольным и обездоленным детям. С декабря 1998 года Фонд ведет сбор средств на лечение пациентов РДКБ через сайт www.deti.msk.ru – это первый благотвори тельный интернетпроект в России. Фонд закупает медикаменты и оборудование, участвует в финансировании программ развития новых медицинских технологий. За неполных два десятилетия работы в больнице нам удалось помочь уже не одной тысяче тяжелобольных детей, больши нство из которых при отсутствии современной высо котехнологичной медицинской помощи неизбежно должны были погибнуть или остаться глубокими инвалидами.

Главный врач РДКБ Н.Н. Ваганов и руководитель Службы милосердия при РДКБ Л.З. Салтыкова

50

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Обмен опытом

Все эти годы волонтеры Службы милосердия были рядом с тяжелобольными детьми и их родите лями, тесно сотрудничали с администрацией больни цы. Не секрет, что любая больница, а тем более детс кая, в советское время была сугубо закрытым учреж дением. Работа Службы милосердия оказалась удиви тельной моделью «смягчения» этой жесткой структу ры: приходящие в больницу добровольцы постепен но стали для врачей настоящими помощниками и единомышленниками, доверие, возникшее между ни ми, позволило решить многие тяжелые проблемы – и материальные, и психологические. В настоящее время наши волонтеры входят в сплоченную команду единомышленников: врачи, медсестры, администрация больницы, дети, родите ли. Но если родителей не выбирают, то волонтеров выбирают: они проходят строгий отбор, получают подробный инструктаж, принимают на себя обяза тельство соблюдать правила работы и этический кодекс больничного волонтера. Важным этапом в становлении междисциплинар ной команды стали проведенные в течение несколь ких лет (1999–2001) на базе РДКБ семинары и обще российская конференция с французскими коллега ми, что позволило сверить наш опыт работы с много летними традициями европейской благотворитель ности. Материалы этих семинаров опубликованы, их можно посмотреть на сайте www.deti.msk.ru. Последние годы волонтерская служба насчитыва ет около 50 человек. При такой численности, с од ной стороны, нам «хватает рук», а с другой – действия команды хорошо скоординированы. За эти

51

годы сменилось много людей: ктото ушел по семей ным обстоятельствам, ктото просто не выдержал… Ведь врачам хорошо известен «синдром сгорания», касающийся в первую очередь их самих. Волонтеры, конечно, тоже претерпевают подобные состояния. Все доктора хорошо знают простую истину: лучший «друг» болезни и главный враг больного ребенка – скука. Ребенок в больнице оказывается вырванным из нормальной детской жизни, разлу ченным с домом, друзьями, любимыми занятиями и играми. Серые, однообразные дни, заполненные бо лезненными процедурами, слезами, тревогой, кажут ся бесконечными, пропадают силы и желание сопро тивляться болезни. И тогда любые самые современ ные медикаменты могут оказаться бессильны… А потому маленьким пациентам остро необходи мы… «нарушители спокойствия»! Ребятишек и их родителей постоянно поддержи вают наши волонтеры – музыканты, художники, арт терапевты, клоуны, фотографы, мультипликаторы и просто добрые друзья. Это общение понастоящему целительно для детей. В больнице есть свой Доктор Клоун Костя, разносящий по отделениям «витамины радости» и «бациллы счастливого смеха». Теперь он не один: с ним целая «бригада скорой помощи от скуки» – команда больничных клоунов, выпускников нашей клоунской школы. А еще в больнице есть дядя Вова – «человек оркестр». Он играет на всех инструментах и знает все на свете детские песни. А если какойто очень нужной песни еще никто не написал, то дядя Вова прямо тут же ее и придумывает вместе с ребятами.

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Обмен опытом

Когда приходит дядя Вова, «средняя температура творчества» в больнице резко подскакивает, заметно повышая у детей сопротивляемость болезни. Доку ментально подтверждено, что после активного об щения с музыкой и интенсивной творческой работы анализы у детей улучшаются. Тяга к творчеству – в любой форме: сочинения стихов, рисования и лепки, разнообразного рукоде лия – у пациентов больницы огромна. Когда жизнен ное пространство и физические возможности ребен ка резко ограничены изза болезни, всевозможные «художества» – самая органичная форма выплеска жизненной энергии и лучший канал психологичес кой разгрузки. Понимая это, с самого начала работы в больнице наши волонтеры уделяют особое внима ние творческим занятиям с детьми. Работы больничной изостудии многократно участвовали в выставках детского творчества и были отмечены наградами. В архивах фонда – огромная коллекция картин, выполненных ребятами. Руками маленьких пациентов РДКБ созданы также три заме чательных мультипликационных фильма, ставших призерами конкурсов и фестивалей (все это можно увидеть на наших сайтах: w w w. d e t i . m s k . r u и w w w. d e t i . o rg ). В дни занятий кружков прикладного искусства и мягкой игрушки за огромным столом не всегда уме щаются все желающие создать маленький шедевр своими руками… Направления работы волонтеров все время развиваются, подключаются сотрудники крупных компаний, которые создают вместе с нами свои проекты. Например, сотрудники компании Microsoft разработали программу и проводят обуче ние больных детей компьютерной грамотности. По окончании полного курса ребята, успешно ос воившие весь объем знаний и навыков, смогут по лучить соответствующий сертификат от компании Microsoft. Но и для тех, кто не справится со всей премудростью, работа под руководством настоя щих компьютерных «спецов» станет важным и по лезным опытом.

52

Особый предмет внимания волонтерской служ бы – забота о детяхсиротах. С 2005 года реализуется программа помощи детям, оставшимся без попече ния родителей, «Ты не один». Организована практи ка выезда врачей в регионы для осмотра детей в домах ребенка и интернатах с последующей госпи тализацией в РДКБ. Фонд предоставляет услуги нянь нуждающимся в этом детям. Сейчас одновременно в разных отделениях больницы, как обычно, находят ся на лечении не менее 20 человек. За время работы программы «Ты не один» прошли лечение более 300 детей из 69 регионов России. Десятки из этих детей уже обрели семью. И теперь все эти регионы в лице врачей и работников детских домов и боль ниц примкнули к нашей команде, регулярно поддер живают с нами связь, обращаясь за помощью и приглашая нас к себе на различные праздники и мероприятия. Недавно мы получили приглашение от Курского специализированного дома ребенка: «С большим удовольствием приглашаем вас как самых лучших и близких друзей на торжественный День открытых дверей, где вы можете лично поздравить детей… Представители детских учреждений нашей области очень хотят познакомиться и начать сотрудничать с вами». Но все это нельзя было бы сделать без труда команды – десятков волонтеровдобровольцев, рабо тающих в этой программе, людей разного возраста, материального положения и социального статуса, которых привел сюда личный опыт сострадания и сопереживания чужой боли и одиночества – зов сердца. Этот регулярный труд, не ждущий благодар ности и восхищения, помогает детям, поддерживает их дружеским вниманием, участием и заботой. Неравнодушные сердца этих людей делятся с сирота ми душевным теплом и дарят им уверенность в себе и своих силах. К примеру, две молодые женщины, Катя и Даша, обремененные работой и семьями, в течение трех лет находят время для ухода за тяжелобольной, уже 8 лет лежащей неподвижно девочкой из Абхазии. Она потеряла родителей в грудном возрасте, чудом оставшись в живых на руках погибшей от взрыва матери. Катя и Даша ухаживают за девочкой, согре вают ее материнским теплом. «Когда я прихожу к больному ребенку, в этот момент оказывается, что все проблемы мира, все проблемы жизни человечества концентрируются в нем – в этом маленьком мальчике или девочке», – говорил недавно скончавшийся настоятель больнич ного храма отец Георгий Чистяков. Он очень любил повторять: «Мы – одна семья». И каждый знает, что главное в любой семье – быть всегда рядом, чтобы прийти на помощь в любую минуту.

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Из истории отечественной педиатрии

Листая старые журналы... Более 100 лет назад в периодической печати России вопросам оказания медицинской помощи детям уделяли значительное внима ние. Перелистав подшивки журналов тех лет, мы представляем нашим читателям подборку некоторых интересных фактов, которые дают представление о педиатрии конца ХIХ – начала ХХ веков. Орфографию, принятую в то время, мы сохранили максимально.

Мальчик?лев «Мозаика», приложение к журналу «Новь», 1897 г., № 1, с. 53 Недавно в музее Костана в Берлине показывался мальчиклев по имени Стефан Зельдмайер (он же Бибровский). Этот мальчикфеномен представляет большой интерес. Лицо его сплошь заросло волоса ми, оставляющими свободными лишь красные губы и верхние веки глаз. Белокурые волосы на голове растут от самых бровей, нос густо покрыт длинными белокурыми блестящими волосами, благодаря чему голова мальчика становится похожей на голову пин чера. Это сходство еще усиливается карими неспо койными глазами и большим ртом с неправильно растущими зубами. Тело и конечности также покры ты волосами, особенно становой хребет. В осталь ном мальчик вполне правильно и крепко сложен. По умственным способностям он нисколько не отли чается от своих сверстников и обладает симпатич ным характером. Мальчик вполне владеет как немец ким языком, так и родным польским. Родом он из Варшавской губернии.

Об устройстве санатория для детей в Алупке «На помощь матерям», 1901 г., № 4, с. 77 Профессор А. Бобров пишет в «Русских ведо мостях», что в качестве хирурга ему часто приходи лось наблюдать, как в 3–4 месяца слабые и золотуш ные дети поправлялись на южном берегу. Черное море действует быстрее Балтийского. Бобров обра тился к опекунскому управлению майоратного владения кн. Воронцова и гр. Шувалова и встретил в нем полное сочувствие отвести бесплатно участок земли в Алупке на берегу моря. Мысль такого обще ства может быть осуществима. П. Цветков обещал 15 тыс. руб. из капитала А. Медведниковой. По про екту санатория должна состоять из отдельных домиков. В санаторию должны приниматься дети 3–14летнего возраста.

53

Влияние уроков вязания на дыхание «Здравие семьи», 1911 г., № 12, с. 143 Научными исследованиями доказано важное значение усиленной вентиляции грудной клетки для подрастающей молодежи, так как глубокое дыхание является важным предохранительным средством против туберкулеза легких. На основании этого фак та профессор Гельсингфорский доктор OkerBlоm предпринял ряд исследований, для того чтобы уста новить, какое влияние оказывают различные школь ные занятия, например, вязание, на проветривание верхней части легких. В результате оказалось, что продолжительное сидение девочек во время вязания оказывает доволь но значительный вред верхним легочным долям, в особенности левой, которая вообще сильнее ды шит, чем правая. Для противодействия этому вредно му влиянию OkerBlom предлагает временно прер вать работу и производить дыхательные упражнения. Также упражнения имеют важное значение в смысле предупреждения искривления позвоночника.

Детский сад для глухонемых «Вестник благотворительности», 1902 г., № 9, с. 83 С разрешения комитета попечительства госуда рыни императрицы Марии Федоровны о глухоне мых с предстоящего октября членами совета сего по печительства докторами медицины М. Богдановым Березовским и Е. Боришпольским в С.Петербурге открывается детский сад для глухонемых детей школьного возраста и при нем специальный класс для больных с расстройством речи. Детский сад будет находиться в ведении и непо средственном покровительстве попечительства государыни императрицы Марии Федоровны о глухонемых. Подготовил И.В. Корнеев, историк#архивист № 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


Юбилеи

Ассоциации детских больниц – 10 лет! В мае 1999 года в Российской детской клинической больнице состоялось первое совещание глав ных врачей областных, краевых, республиканских детских боль ниц, в ходе которого родилась идея создать общественную неком мерческую организацию – Ассоци ацию детских больниц России (АДБ). Было проведено учреди тельное собрание, единогласно поддержавшее идею создания АДБ. В течение 1999 года была проведена организационная рабо та по подготовке и утверждению правоустанавливающих докумен тов. 29 февраля 2000 года Устав «Ассоциации детских больниц» зарегистрирован Московской регистрационной палатой. АДБ создана для координации действий специалистоворганиза торов здравоохранения в области медицинской помощи детям Рос сии, изучения, обобщения и расп ространения передового опыта ра боты, реализации Концепции раз вития здравоохранения и меди цинской науки в части больничной помощи детям, содействия разви тию и внедрению научных иссле дований в области стационарной помощи детям, оказания организа ционнометодической помощи специалистаморганизаторам больничной помощи детям в Рос сии, развития и укрепления связей с общественными организациями специалистов смежных отраслей науки и практики. Учредителями АДБ стали коллективы 61 детской

больницы, а их главные врачи – полномочными представителями в Ассоциации. Ответственность возглавить работу АДБ взяла на се бя Российская детская клиничес кая больница. Первой и основной задачей мы определили обеспечение доступ ности специализированной, в том числе высокотехнологичной меди цинской помощи с приоритетом оказания ее детям, проживающим вне столицы России – Москвы. Этот принцип неукоснительно соб людался все годы со дня основания АДБ. Естественно, что основную задачу по решению проблемы дос тупности с первых месяцев работы АДБ взяла на себя РДКБ. Во все детские больницы были направлены информационные ма териалы – сборник, в котором раз мещены сведения обо всех клини ческих и параклинических подраз делениях РДКБ с подробными све дениями о спектре оказываемых медицинских услуг, кадровом по тенциале, порядке госпитализа ции, телефоны заведующих отделе ниями и др. Кроме того, во все больницы был разослан телефон

ный справочник РДКБ. Налажен практически ежедневный контакт между специалистами территори альных больниц и РДКБ. С 2000 го да начал выходить научнопракти ческий журнал «Детская больница» – издание, ставшее доступным для всех детских больниц страны, мак симально ориентированное на зап росы специалистов практического здравоохранения, организаторов больничной помощи в стране. Нас тоящая статья размещена в 36м но мере журнала «Детская больница». Один из красноречивых показа телей эффективности работы АДБ, свидетельствующий о реализации принципа доступности и взаимо действия между РДКБ и членами АДБ, – рост числа госпитализиро ванных детей. Если до организации АДБ в РДКБ ежегодно госпитализи ровали не более 10,3 тыс. детей – за 10 лет (1989–1998) в среднем 9,3 тыс. ежегодно, то в период с 1999го по 2008 год число госпита лизируемых детей достигло почти 17 тыс. в год, в среднем – 15,7 тыс. детей ежегодно. При этом рост чис ла госпитализаций шел в основном за счет тяжелых и сложных заболе ваний, требующих комплексных диагностических исследований и дорогостоящего, зачастую много этапного лечения: злокачествен ные новообразования, врожден ные пороки развития, иммуноде фицитные состояния, заболевания крови, болезни нервной системы, эндокринной системы, нарушения обмена веществ.

Та б л и ц а

Основные показатели работы областных, краевых, республиканских окружных детских больниц в 1999–2008 гг. (на 1.01.09 г.) Показатель Число ОКРОДБ

1999

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

63

62

63

63

64

66

67

69

69

26,0

25,1

25,5

25,6

26,1

27,3

27,6

28,2

28,6

563

575

588

623

658

677

701

722

Средняя длительность лечения, дни

14,3

13,9

13,9

13,7

13,3

12,8

12,7

12,5

12,2

11,8

Больничная летальность, %

0,50

0,51

0,44

0,49

0,46

0,43

0,39

0,36

0,39

0,40

54

№ 2 .

2 0 0 9 .

Число коек в них, тыс. Число поступивших больных, тыс. чел.

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а

68


Юбилеи

За прошедшее десятилетие роль и значение детских больниц в системе специализированной медицинской помощи детям суще ственно возросли (табл.). В 1998 году доля детских коек, развернутых в ОКРОДБ, среди всего детского коечного фонда страны составляла 10,8%, к 2009 году их доля возросла до …..%. В период 1999–2008 гг. появи лись детские больницы, находящи еся в подчинении административ ных органов субъектов Российс кой Федерации – в Ивановской, Псковской, Владимирской, Ярос лавской областях, Республике Чеч ня, ХантыМансийском националь ном округе, Республике Бурятия. Вторые детские больницы субъек тового уровня организованы в Чите, Воронеже, Саранске. В то же время в Приморском крае КДКБ преобразована в Центр охраны здоровья матери и ребен ка; в Хабаровске КДКБ №2 реорга низована в Перинатальный центр. Начиная с 1999 года АДБ ежегодно проводит совещания (конферен ции) главных врачей ОКРОДБ – как правило, на базе крупных мно гопрофильных детских больниц, обладающих хорошей клиничес кой и материальнотехнической базой, квалифицированными кад рами, имеющими положительный опыт работы в области стационар ной помощи детям, результаты ко торой служат основанием для об мена опытом. Совещания АДБ проводились в Москве (1999, 2000, 2001), Казани (2002), СанктПетер бурге (2003), Ульяновске (2004), РостовенаДону (2005), Иркутске (2006), Уфе (2007), Краснодаре (2008).

В 2003 году впервые был прове ден конкурс на звание «Лучшая детская больница» по итогам 2002 года. Победителями 1го конкурса стали детские больницы Татарста на, Ростовской, Омской, Ульянов ской, Пермской, Белгородской, Саратовской, Архангельской об ластей, Башкортостана, Карелии. В 2009 году будет проведен 7й кон курс на звание «Лучшая детская больница». Ежегодно издается информа ционноаналитический обзор о ра боте ОКРОДБ на основании ста тистических отчетов и поясни тельной записки унифицирован ной формы. Во многих субъектах РФ детс кие больницы являются одними из лучших медицинских учреждений региона, имеют множество общероссийских и региональных наград. Лауреатами международной премии «Профессия–жизнь» стали Архангельская ОДКБ (гл. врач И.О. Багдасарян), ОДКБ Ханты Мансийского автономного округа Югры (гл. врач В.П. Мананников), ДРКБ Республики Татарстан (гл. врач Е.В. Карпухин), Краснодарс кая КДКБ (гл. врач И.А. Луговая), ОДБ Еврейской АО (гл. врач П.П. Кузьмичев), Хабаровская КДКБ №2, ныне Перинатальный центр (гл. врач В.С. Ступак), Свердловс кая ОДКБ (гл. врач С.Н. Боярс кий), РДКБ Минздравсоцразвития России (гл. врач Н.Н. Ваганов). РДКБ республик Башкортоста на, Чувашии, ОДКБ Смоленской области неоднократно были признаны лучшими медицинскими учреждениями своего субъекта РФ.

55

№ 2 .

2 0 0 9 .

Иркутская ОДКБ (гл. врач В.М. Селиверстов) – многократный по бедитель выставки «Сибирское здравоохранение». Пермская ОДКБ (гл. врач В.И. Батурин) в 2003 году удостоена звания «Больница доброжелательного отношения к ребенку» (Диплом ВОЗ/ЮНИСЕФ). РДКБ Минздравсоцразвития (гл. врач Н.Н. Ваганов) и Оренбур гская ОДКБ (гл. врач Н.В. Смоля гина) в 2008 году удостоены Дипло ма лауреата Российской общенаци ональной премии «Российские созидатели – 2008» в номинации «Медицинское учреждение» (по результатам реализации нацио нального проекта «Здоровье»). Многие главные врачи имеют почетное звание «Заслуженный врач России», правительственные и региональные награды. Десять лет – срок небольшой, однако за это время АДБ завоевала определенное общественное приз нание, является ассоциированным членом крупнейшей в России об щественной медицинской органи зации – Союза педиатров России. От имени Правления АДБ поздравляю с юбилеем всех членов нашей организации, надеюсь на ее дальнейшее развитие и долголе тие. Детским больницам желаю не останавливаться на достигну том, создавать условия для оказа ния медицинской помощи детям на самом высоком современном уровне. Председатель Правления АДБ, главный врач РДКБ, д.м.н., профессор, заслуженный врач России Н.Н. Ваганов

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а


И

Н

Ф

О

Р

М

А

Ц

И

Я

4?й Европейский конгресс педиатров Europaediatrics 2009 3–6 июля 2009 года Москва, Центр Международной торговли Девиз Московского конгресса: Восток и Запад, Север и Юг – сбалансированное детское здравоохранение в Европе Уважаемые организаторы, делегаты и гости Конгресса! Во все времена и у всех народов общество и государство уделяли особое внимание охране детства. Дети как наиболее незащищенная часть общества нуждаются в первоочередной защите от болезней, физических и психических травм, увечий и все более возрастающего агрессивного воздействия среды обитания. Все болезни, которыми страдает взрослый человек, заложены в детском возрасте. Сберечь и сохранить здоровье всего населения можно только при условии оказания педиатрической помощи детям. ВрачиMпедиатры всегда в авангарде борьбы за сохранение и укрепление здоровья подрастающего поколения, поэтому педиатрию можно в большей степени считать профилактической отраслью медицины, обеспечивающей сохранность здоровья всех слоев населения, чем сферой деятельности, задача которой – лечение детских болезней. Развитие и повсеместное внедрение современных органиM зационных, профилактических, диагностических, медицинских и реабилитационных технологий – приоритетное направлением работы педиатрической науки и практики. Желаю всем участникам Конгресса успешной и плодотворной работы в решении этой трудной, но благородной задачи. Профессор А.А. Баранов, Председатель Национального оргкомитета

4th Europaediatrics 2009 East and West, North and South: Balanced Paediatric Care in Europe Organized by: THE UNION OF PAEDIATRICIANS OF RUSSIA Tel: +7 (499) 134?13?08 +7 (916) 664?07?13 Fax: +7 (499) 134?70?01 E?mail: ep2009@nczd.ru

European Paediatric Association

56

№ 2 .

2 0 0 9 .

Д е т с к а я

б о л ь н и ц а

rdkb2  

РДКБ, журнал