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27.4 OUTUBRO/DEZEMBRO 2012

REVISTA BRASILEIRA DE CIRURGIA CARDIOVASCULAR/BRAZILIAN JOURNAL OF CARDIOVASCULAR SURGERY

VOL. 27 Nยบ 4 OUTUBRO/DEZEMBRO 2012


20 13

Qualidade e Segurança

Meta na Excelência

SBCCV

CONGRESSO DA SOCIEDADE BRASILEIRA

DE CIRURGIA CARDIOVASCULAR

3º Simpósio de Enfermagem em Cirurgia Cardiovascular 3º Simpósio de Fisioterapia em Cirurgia Cardiovascular 3º Simpósio de Perfusão em Cirurgia Cardiovascular 2º Congresso Acadêmico em Cirurgia Cardiovascular

18 A 20 DE ABRIL DE 2013 • COSTÃO DO SANTINHO RESORT • FLORIANÓPOLIS • SC • BRASIL

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RBCCV REVISTA BRASILEIRA DE CIRURGIA CARDIOVASCULAR

EDITOR/EDITOR Prof. Dr. Domingo M. Braile - PhD São José do Rio Preto - SP - Brasil domingo@braile.com.br

BRAZILIAN JOURNAL OF CARDIOVASCULAR SURGERY

EDITORES ANTERIORES/FORMER EDITORS • Prof. Dr. Adib D. Jatene PhD - São Paulo (BRA) [1986-1996] • Prof. Dr. Fábio B. Jatene PhD - São Paulo (BRA) [1996-2002]

EDITOR EXECUTIVO EXECUTIVE EDITOR Ricardo Brandau Pós-graduado em Jornalismo Científico - S. José do Rio Preto (BRA) brandau@sbccv.org.br

ASSESSORA EDITORIAL/EDITORIAL ASSISTANT Rosangela Monteiro PhD - São Paulo (BRA) rosangela.monteiro@incor.usp.br

EDITORES ASSOCIADOS/ASSOCIATE EDITORS • Antônio Sérgio Martins • Gilberto Venossi Barbosa • José Dario Frota Filho • José Teles de Mendonça • Luciano Cabral Albuquerque • Luis Alberto Oliveira Dallan • Luiz Felipe Pinho Moreira

Botucatu (BRA) Porto Alegre (BRA) Porto Alegre (BRA) Aracaju (BRA) Porto Alegre (BRA) São Paulo (BRA) São Paulo (BRA)

• Manuel Antunes • Mario Osvaldo P. Vrandecic • Michel Pompeu B. Oliveira Sá • Paulo Roberto Slud Brofman • Ricardo C. Lima • Ulisses A. Croti • Walter José Gomes

Coimbra (POR) Belo Horizonte (BRA) Recife (BRA) Curitiba (BRA) Recife (BRA) S.J. Rio Preto (BRA) São Paulo (BRA)

EDITOR DE ESTATÍSTICA/STATISTICS EDITOR • Orlando Petrucci Jr.

Campinas (BRA)

CONSELHO EDITORIAL/EDITORIAL BOARD • Adib D. Jatene • Adolfo Leirner • Adolfo Saadia • Alan Menkis • Alexandre V. Brick • Antônio Carlos G. Penna Jr. • Bayard Gontijo Filho • Borut Gersak • Carlos Roberto Moraes • Christian Schreiber • Cláudio Azevedo Salles • Djair Brindeiro Filho • Eduardo Keller Saadi • Eduardo Sérgio Bastos • Enio Buffolo • Fábio B. Jatene • Fernando Antônio Lucchese • Gianni D. Angelini • Gilles D. Dreyfus • Ivo A. Nesralla • Jarbas J. Dinkhuysen • José Antônio F. Ramires • José Ernesto Succi • José Pedro da Silva • Joseph A. Dearani

São Paulo (BRA) São Paulo (BRA) Buenos Aires (ARG) Winnipeg (CAN) Brasília (BRA) Marília (BRA) Belo Horizonte (BRA) Ljubljana (SLO) Recife (BRA) Munique (GER) Belo Horizonte (BRA) Recife (BRA) Porto Alegre (BRA) Rio de Janeiro (BRA) São Paulo (BRA) São Paulo (BRA) Porto Alegre (BRA) Bristol (UK) Harefield (UK) Porto Alegre (BRA) São Paulo (BRA) São Paulo (BRA) São Paulo (BRA) São Paulo (BRA) Rochester (USA)

VERSÃO PARA O INGLÊS/ENGLISH VERSION • Alexandre Werneck • Fernando Pires Buosi • Marcelo Almeida • Pablo Sebastian Maluf

• Joseph S. Coselli • Luiz Carlos Bento de Souza • Luiz Fernando Kubrusly • Mauro Paes Leme de Sá • Miguel Barbero Marcial • Milton Ary Meier • Nilzo A. Mendes Ribeiro • Noedir A. G. Stolf • Olivio Souza Neto • Otoni Moreira Gomes • Pablo M. A. Pomerantzeff • Paulo Manuel Pêgo Fernandes • Paulo P. Paulista • Paulo Roberto B. Évora • Pirooz Eghtesady • Protásio Lemos da Luz • Reinaldo Wilson Vieira • Renato Abdala Karam Kalil • Renato Samy Assad • Roberto Costa • Rodolfo Neirotti • Rui M. S. Almeida • Sérgio Almeida de Oliveira • Tomas A. Salerno

Houston (USA) São Paulo (BRA) Curitiba (BRA) Rio de Janeiro (BRA) São Paulo (BRA) Rio de Janeiro (BRA) Salvador (BRA) São Paulo (BRA) Rio de Janeiro (BRA) Belo Horizonte (BRA) São Paulo (BRA) São Paulo (BRA) São Paulo (BRA) Ribeirão Preto (BRA) Cincinatti (USA) São Paulo (BRA) Campinas (BRA) Porto Alegre (BRA) São Paulo (BRA) São Paulo (BRA) Cambridge (USA) Cascavel (BRA) São Paulo (BRA) Miami (USA)

órgão oficial da sociedade brasileira de cirurgia cardiovascular desde 1986 official organ of the brazilian society of cardiovascular surgery since 1986


Endereço/Address

Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular

Rua Beira Rio, 45 • 7º andar - Cj. 72 • Vila Olímpia • Fone: 11 3849-0341. Fax: 11 5096-0079. Cep: 04548-050 • São Paulo, SP, Brasil E-mail RBCCV: revista@sbccv.org.br • E-mail SBCCV: sbccv@sbccv.org.br • Site SBCCV: www.sbccv.org.br • Sites RBCCV: www.scielo.br/rbccv / www.rbccv.org.br (também para submissão de artigos)

Publicação trimestral/Quarterly publication Edição Impressa - Tiragem: 200 exemplares (*)

REVISTA BRASILEIRA DE CIRURGIA CARDIOVASCULAR (Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular) São Paulo, SP - Brasil. v. 119861986, 1: 1,2 1987, 2: 1,2,3 1988, 3: 1,2,3 1989, 4: 1,2,3 1990, 5: 1,2,3 1991, 6: 1,2,3 1992, 7: 1,2,3,4 1993, 8: 1,2,3,4 1994, 9: 1,2,3,4

1995, 10: 1,2,3,4 1996, 11: 1,2,3,4 1997, 12: 1,2,3,4 1998, 13: 1,2,3,4 1999, 14: 1,2,3,4 2000, 15: 1,2,3,4 2001, 16: 1,2,3,4 2002, 17: 1,2,3,4 2003, 18: 1,2,3,4

2004, 19: 1,2,3,4 2005, 20: 1,2,3,4 2006, 21: 1 [supl] 2006, 21: 1,2,3,4 2007, 22: 1 [supl] 2007, 22: 1,2,3,4 2008, 23: 1 [supl] 2008, 23: 1,2,3,4 2009, 24: 1 [supl]

2009, 24: 1,2,3,4 2009, 24: 2 [supl] 2010, 25: 1,2,3,4 2010, 25: 1 [supl] 2011, 26: 1,2,3,4 2011, 26: 1 [supl] 2012, 27: 1,2,3,4 2012, 27: 1 [supl]

ISSN 1678-9741 - Publicação online ISSN 0102-7638 - Publicação impressa RBCCV 44205

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SOCIEDADE BRASILEIRA DE CIRURGIA CARDIOVASCULAR BRAZILIAN SOCIETY OF CARDIOVASCULAR SURGERY DEPARTAMENTO DE CIRURGIA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA DEPARTMENT OF SURGERY OF THE BRAZILIAN SOCIETY OF CARDIOLOGY

“Valorizando o profissional em prol do paciente” DIRETORIA 2011 - 2013 Presidente: Vice-Presidente: Secretário Geral: Tesoureiro: Diretor Científico:

Walter José Gomes (SP) João Alberto Roso (RS) Marcelo Matos Cascudo (RN) Eduardo Augusto Victor Rocha (MG) Fábio Biscegli Jatene (SP)

Conselho Deliberativo:

Bruno Botelho Pinheiro (GO) Henrique Barsanulfo Furtado (TO) José Glauco Lobo Filho (CE) Rui M.S. Almeida (PR) Henrique Murad (RJ)

Editor da Revista: Editor do Site: Editores do Jornal:

Domingo Marcolino Braile (SP) Vinicius José da Silva Nina (MA) Walter José Gomes (SP) Fabricio Gaburro Teixeira (ES) Josalmir José Melo do Amaral (RN) Luciana da Fonseca (SP)

Presidentes das Regionais Afiliadas Norte-nordeste: Rio de Janeiro: São Paulo: Minas Gerais: Centro-Oeste: Rio Grande do Sul: Paraná: Santa Catarina:

Maurílio Onofre Deininger (PB) Marcelo Sávio da Silva Martins Carlos Manuel de Almeida Brandão AntonioAugusto Miana Luiz Carlos Schimin (DF) Marcela da Cunha Sales Rodrigo Mussi Milani Lourival Bonatelli Filho

Departamentos DCCVPED: DECAM: DECA: DECEN: DEPEX: DECARDIO:

Marcelo B. Jatene (SP) Alfredo Inácio Fiorelli (SP) Luiz Paulo Rangel Gomes da Silva (PA) Rui M. S. Almeida (PR) Melchior Luiz Lima (ES) Miguel Angel Maluf (SP)


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REVISTA BRASILEIRA DE CIRURGIA CARDIOVASCULAR

ISSN 1678-9741 - Publicação online ISSN 0102-7638 - Publicação impressa RBCCV 44205

Fator de Impacto: 1,239

BRAZILIAN JOURNAL OF CARDIOVASCULAR SURGERY Rev Bras Cir Cardiovasc, (São José do Rio Preto, SP - Brasil) out/dez - 2012;27(4) 503-660

SUMÁRIO/CONTENTS EDITORIAIS/EDITORIALS Renovação: processo contínuo na RBCCV Domingo M. Braile...............................................................................................................................................................................I Escores de risco: Cirurgia de Revascularização Miocárdica com e sem CEC Enio Buffolo....................................................................................................................................................................................... III A valva mitral e a endotelina-1 na homeostase cardiovascular Edmilson Moura.................................................................................................................................................................................VI Cirurgia Cardíaca, os Arquivos Brasileiros de Cardiologia e a Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular Paulo Roberto B. Evora................................................................................................................................................................... VIII Lições dos ensaios clínicos FREEDOM e SYNTAX 5-anos: novas evidências ou evidências notadas somente agora? Luciano Cabral Albuquerque........................................................................................................................................................... XII A medicina baseada em evidências e a coronariopatia Eduardo Augusto Victor Rocha........................................................................................................................................................ XV ARTIGOS ORIGINAIS/ORIGINAL ARTICLES 1416 Com ou sem CEC? Impacto dos escores de risco na cirurgia de revascularização miocárdica On-Pump or Off-Pump? Impact of risk scores in coronary artery bypass surgery Omar Asdrúbal Vilca Mejía, Luiz Augusto Ferreira Lisboa, Luiz Boro Puig, Luiz Felipe Pinho Moreira, Luis Alberto Oliveira Dallan, Fabio Biscegli Jatene........................................................................................................................................................................ 503 1417 Gene expression of endothelin receptors in replaced rheumatic mitral stenotic valves Expressão gênica de receptores de endotelina em valvas mitrais reumáticas estenóticas substituídas Sydney Correia Leão, Fernanda Maria Silveira Souto, Ricardo Vieira da Costa, Thaisa de Fatima Almeida Rocha, Yolanda Galindo Pacheco, Tania Maria de Andrade Rodrigues................................................................................................................................... 512 1418 Fatores preditores independentes de ventilação mecânica prolongada em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica Independent predictors of prolonged mechanical ventilation after coronary artery bypass surgery Raquel Ferrari Piotto, Fabricio Beltrame Ferreira, Flávia Cortez Colósimo, Gilmara Silveira da Silva, Alexandre Gonçalves de Sousa, Domingo Marcolino Braile................................................................................................................................................... 520 1419 Adultos com cardiopatia congênita submetidos à primeira cirurgia: prevalência e resultados em um hospital terciário Adults with congenital heart disease undergoing first surgery: prevalence and outcomes at a tertiary hospital Gustavo Alves de Mello, Jehorvan Lisboa Carvalho, José Augusto Baucia, José Magalhaes Filho............................................... 529 1420 Hemólise na circulação extracorpórea: correlação com tempo e procedimentos realizados Hemolysis in extracorporeal circulation: relationship between time and performed procedures Francisco Ubaldo Vieira Junior, Nilson Antunes, Reinaldo Wilson Vieira, Lúcia Madalena Paulo Álvares, Eduardo Tavares Costa................................................................................................................................................................................................ 535


1421 Efeito do exercício associado ao transplante de células-tronco sobre a função ventricular de ratos pós-infarto agudo do miocárdio Effect of exercise associated with stem cell transplantation on ventricular function in rats after acute myocardial infarction Simone Cosmo, Julio César Francisco, Ricardo Correa da Cunha, Rafael Michel de Macedo, José Rocha Faria Neto, Katherine Athayde Teixeira de Carvalho, Nelson Itiro Miyague, Luiz César Guarita-Souza.......................................................................... 542 1422 Anastomose cavo-pulmonar associada ao suporte circulatório esquerdo comparada à assistência biventricular na falência cardíaca aguda Cavo-pulmonary anastomosis associated with left ventricular in comparison with biventricular circulatory support in acute heart failure Luis Alberto Saraiva Santos, Anderson Benício, Ewaldo de Mattos Júnior, Luiz Alberto Benvenutti, Idágene Aparecida Cestari, Noedir Antonio Groppo Stolf , Luiz Felipe Pinho Moreira............................................................................................................. 552 1423 Evolução clínica e capacidade funcional de pacientes com cardiomiopatia dilatada após quatro anos do transplante Clinical and functional capacity of patients with dilated cardiomyopathy after four years of transplantation Daniela Gardano Bucharles Mont’Alverne, Lara Maia Galdino, Marcela Cunha Pinheiro, Cíntia Souto Levy, Glauber Gean de Vasconcelos, João David de Souza Neto, Juan Alberto Cosquillo Mejía........................................................................................ 562 1424 Troca valvar aórtica minimamente invasiva: uma alternativa à técnica convencional Minimally invasive aortic valve replacement: an alternative to the conventional technique Jeronimo Antonio Fortunato Júnior, Alexandre Gabelha Fernandes, Jeferson Roberto Sesca, Rogério Paludo, Maria Evangelista Paz, Luciana Paludo, Marcelo Luiz Pereira, Amélia Araujo................................................................................................................... 570 1425 Fatores de risco hospitalar para pacientes submetidos à substituição valvar com a bioprótese porcina em instituição universitária Risk factors for hospital mortality in valve replacement with porcine bioprosthesis at an universitary institution Ana Carolina Tieppo Fornari, Luís Henrique Tieppo Fornari, Juan Victor Piccoli Soto Paiva, Pauline Elias Josende, João Ricardo Michelin Sant’Anna, Paulo Roberto Prates, Renato A. K. Kalil, Ivo A. Nesralla........................................................................... 583 1426 Estudo in vivo do comportamento de bioprótese liofilizada: seguimento de 3 meses em carneiros jovens In vivo study of lyophilized bioprostheses: 3 month follow-up in young sheep Fábio Papa Taniguchi, Marina Junko Shiotsu Maizato, Rafael Fávero Ambar, Ronaldo Nogueira de Moraes Pitomb, Noedir Antônio Groppo Stolf..................................................................................................................................................................................... 592 1427 Does diabetes mellitus increase immediate surgical risk in octogenarian patients submitted to coronary artery bypass graft surgery? Diabetes mellitus aumenta risco cirúrgico imediato em pacientes octogenários submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica? Fernando Pivatto Júnior, Edemar M. C. Pereira, Felipe H. Valle, Guaracy F. Teixeira Filho, Ivo A. Nesralla, João R. M. Sant’Anna, Paulo R. Prates, Renato A. K. Kalil................................................................................................................................................. 600 1428 Evaluation of maximal inspiratory and sniff nasal inspiratory pressures in pre- and postoperative myocardial revascularization Avaliação das pressões inspiratória máxima e inspiratória nasal sniff no pré e pós-operatório de revascularização do miocárdio Juliana Paula Graetz, Antonio Roberto Zamunér, Marlene Aparecida Moreno............................................................................... 607 ARTIGO ESPECIAL/SPECIAL ARTICLE 1429 Cardiac Surgery: the infinite quest Cirurgia cardiac: a busca infinita Rodolfo A. Neirotti........................................................................................................................................................................... 614 TRABALHO EXPERIMENTAL/EXPERIMENTAL WORK 1430 Sanguineous normothermic, intermittent cardioplegia, effects on hypertrophic myocardium. Morphometric, metabolic and ultrastructural studies in rabbits hearts Efeitos da cardioplegia sanguínea normotérmica intermitente, em miocárdio hipertrófico. Estudos morfométricos, metabólicos e ultraestruturais em corações coelhos Clovis Carbone Junior, José Eduardo de Salles Roselino, Valder Rodrigues Mello, Paulo Roberto Barbosa Evora, Albert Amin Sader.................................................................................................................................................................. 621


ARTIGO DE REVISÃO/REVIEW ARTICLE 1431 Off-pump versus on-pump coronary artery bypass surgery: meta-analysis and meta-regression of 13,524 patients from randomized trials Cirurgia de revascularização miocárdica com CEC versus sem CEC: meta-análise e meta-regressão de 13.524 pacientes de estudos randomizados Michel Pompeu Barros de Oliveira Sá, Paulo Ernando Ferraz, Rodrigo Renda Escobar, Wendell Nunes Martins, Pablo César Lustosa, Eliobas de Oliveira Nunes, Frederico Pires Vasconcelos, Ricardo Carvalho Lima......................................................................... 631 COMUNICAÇÕES BREVES/SHORT COMMUNICATIONS 1432 Tratamento híbrido para correção de pseudoaneurisma após tratamento cirúrgico de coarctação aórtica Hybrid treatment for correction of pseudoaneurysm after surgical treatment of aortic coarctation João Carlos Ferreira Leal, Victor Rodrigues Ribeiro Ferreira, Valéria B. Braile Sternieri, Rodolfo Wichtendahl, Achilles Abelaira Filho, Luis Ermesto Avanci, Domingo Marcolino Braile................................................................................................................ 642 1433 Correção endovascular de aneurisma de aorta abdominal em complicação tardia de dissecção de aorta tipo A Endovascular correction of abdominal aortic aneurysm as a late complication of type A aortic dissection José Carlos Dorsa Vieira Pontes, João Jackson Duarte, Augusto Daige da Silva, Amaury Mont’Serrat Ávila Souza Dias........... 645 1434 Trajeto extrapleural, pari-hilar da artéria torácica interna esquerda pediculada nos enxertos coronarianos The positioning of the internal thoracic artery extra-pleural and perihilar in coronary artery bypass grafting Hermes de Souza Felippe, Marco Cunha, Eduardo Sérgio Bastos, Marcos Floripes da Silva, Marco Cunha................................648 CARTAS/LETTERS 1435 Cartas ao Editor Letter to the Editor........................................................................................................................................................................... 652 Revisores RBCCV 27.4.................................................................................................................................................................... 653 Normas para publicação na Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular.................................................................................... 654 Calendário de Eventos/Meeting Calendar��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 658

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Projeto Gráfico: Heber Janes Ferreira Impressão e acabamento:


SOCIEDADE BRASILEIRA DE CIRURGIA CARDIOVASCULAR BRAZILIAN SOCIETY OF CARDIOVASCULAR SURGERY E-mail: revista@sbccv.org.br Sites: www.scielo.br/rbccv www.rbccv.org.br


Editorial

Renovação: processo contínuo na RBCCV Domingo M. Braile* DOI: 10.5935/1678-9741.20120085

A

Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular/ Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery (RBCCV/BJCVS) encerra o ano de 2012 com muitas conquistas, fruto de um trabalho dedicado do Corpo Editorial, da Diretoria da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular e dos revisores, que sempre ressalto serem fundamentais para que o nível científico da nossa revista seja cada vez maior. Um exemplo é o número de citações, sempre crescente, refletindo no Fator de Impacto (FI), que passou de 0,963, em 2011, para 1,239, nesse ano. Como enfatizei no Editorial da edição 27.2 [1], a meta para 2013 é superarmos 1,599, a fim de que possamos ser classificados como “B1” sem limites nos critérios da CAPES nas Medicinas I, II e III. Para continuarmos nossa ascensão, pois na Scimago (base de dados da Scopus) nosso índice é 1,281, conforme o mostra gráfico a seguir (Fig. 1), é necessário continuarmos a ser citados, além de mantermos nosso processo de renovação. Uma delas é aumentar a visibilidade da RBCCV. Para isso, estamos finalizando os preparativos para que a revista esteja disponível no PubMed Central (PMC), um repositório on-line, de acesso livre, de publicações da área

Fig. 1 - Gráfico mostrando índice de citações da RBCCV na Scimago (base de dados da Scopus)

das Ciências da Saúde. São, atualmente, 2,5 milhões de artigos, publicados em mais de 3 mil periódicos [2]. Mas, para fazer parte do PMC, são necessários alguns requisitos. Os arquivos devem ser convertidos em formato XML e as imagens precisam ser de altíssima qualidade (Tabela 1). Sendo assim, a RBCCV vai aumentar a exigência no que diz respeito às especificações das figuras e gráficos. Tabela 1. Especificações do PubMed Central para imagens e gráficos. Tipo LineArt (imagens com linhas lineares, normalmente gráficos com texto)

Formato TIF ou JPEG

Resolução 900 a 1200dpi Largura: 2700px

Halftone (imagens, normalmente fotografias)

TIF ou JPEG

300dpi Largura: 900px

Combo (mistura de gráfico e imagem)

TIF ou JPEG

500 a 900dpi Largura: 2700px

Solicitamos que os autores prestem atenção ao submeter seus trabalhos, pois se as imagens não estiverem dentro dos padrões, o sistema não permitirá que o processo avance. Caso haja dúvidas, o Corpo Editorial da RBCCV e a equipe da GN1, empresa responsável pelo gerenciamento do site da revista (www.rbccv.org.br), estarão à disposição para o auxílio que se fizer necessário. O novo padrão de imagem estará explicitado nas Normas da Revista, que vão ser atualizadas para se adequarem à nova realidade da revista, disponível em diversas bases de dados, exigentes quanto aos padrões de qualidade, como citado acima, além de disponível em diversos formatos (HTML, PDF, e-pub e flip), além da edição impressa. Cada uma dessas bases de dados tem características próprias, para as quais a revista deve estar adequada, sob o risco de prejudicar a qualidade do produto. Também enfatizaremos a ética. De nada vale ter um visual moderno, estar na proa dos avanços tecnológicos, se tratarmos esse aspecto de forma secundária. Tenho sempre me preocupado com essa questão e, por isso, estaremos disponibilizando um link para o site da COPE (Committee On Publication Ethics), a fim de que todos possam I


conhecer com clareza os requisitos necessários para evitar problemas desagradáveis. Sugiro a autores e revisores que acessem o site (http://publicationethics.org/), que tem um vasto material que, certamente, será de muita utilidade. Concomitantemente, estamos adotando o Crossref, que opera um sistema de citação cruzada por link, que permite que um pesquisador clique numa referência citada em uma publicação do editor A e seja levado diretamente ao conteúdo citado numa publicação do editor B. O sistema para links entre referências tem como base o consenso em torno do DOI –digital object identifier– como identificador para as suas coleções [3]. Este sistema minimiza o risco de plágio, que, infelizmente, ainda é um problema sério no meio científico. O conceito de plágio é amplo. O Dicionário Caldas Aulete, em sua versão on-line, define como “Apresentação de imitação ou cópia de obra intelectual ou artística alheia como sendo de própria autoria” [4]. Entretanto, basta que trechos de um trabalho alheio não sejam citados para que se considere que há plágio. Todo o cuidado é pouco para não correr riscos e estar sujeito às penalidades que a lei impõe, além de outras sanções. Dentro desse assunto, sugiro a leitura da apresentação que fiz, juntamente com o Prof. Dr. Décio dos Santos Pinto Jr., no Fórum da Saúde, durante o Workshop de Editoração Científica promovido pela Associação Brasileira de Editores Científicos (ABEC), em novembro, em Florianópolis. O arquivo em PowerPoint está disponível no link: http://rbccv. org.br/imageBank/download/20121116_215024_forum_ de_saude.ppsx . Paralelo a isso, demos um importante passo no sentido de diminuir o tempo entre a finalização de cada edição e a disponibilização dos artigos na Thomson (ISI). Assim que cada volume estiver pronto, a Thomson será informada e irá baixar os dados diretamente do nosso site. Antes, os dados eram “capturados” da página da RBCCV na SciELO, que, por questões internas, demora mais a disponibilizar a revista. Também adquirimos um software de editoração eletrônica de última geração, que vai aumentar a qualidade da revista tanto na edição impressa como na versão on-line, além de agilizar a produção. Agradeço o apoio da Diretoria da SBCCV, que sempre tem atendido às nossas demandas. Em 2013, a SBCCV realizará seu 40º Congresso, nos dias 18 a 20 de abril, no Costão do Santinho, em Florianópolis, SC, que já abrigou o Congresso em 2007. É um local extremamente aprazível, com infraestrutura adequada para eventos desse porte. A Diretoria da SBCCV e a Comissão Local, coordenada pelo Dr. Lourival Bonatelli Filho, já estão trabalhando a fim de que o sucesso dos anos anteriores seja repetido, proporcionando enriquecimento científico e confraternização entre cirurgiões cardiovasculares e profissionais de áreas afins do Brasil e do Exterior. Na próxima edição, voltaremos ao tema. II

Os artigos disponíveis para os testes pelo sistema de Educação Médica Continuada (EMC), nesta edição, são os seguintes: "Com ou sem CEC? Impacto dos escores de risco na cirurgia de revascularização miocárdica" (pág. 503), "Fatores preditores independentes de ventilação mecânica prolongada em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica" (pág. 520), "Does diabetes mellitus increase immediate surgical risk in octogenarian patients submitted to coronary artery bypass graft surgery?" (pág. 600), "Off-pump versus on-pump coronary artery bypass surgery: meta-analysis and meta-regression of 13,524 patients from randomized trials" (pág. 631). Além dos artigos desta edição, com contribuições importantes para a prática da cirurgia cardiovascular, recomendo a leitura dos editoriais a seguir, que trazem à tona temas que servem para a reflexão e discussão. Os autores expõem seus argumentos com dados e os debatem com maestria. É esta uma das missões de uma publicação científica: fomentar o conhecimento, promovendo a discussão entre os pares, a fim de que o conhecimento possa avançar, transformando-se em benefício da comunidade. Destaco, ainda, o Artigo Especial “Cardiac surgery: the infinite quest”, escrito pelo Dr. Rodolfo Neirotti (pág. 614), dividido em três partes, que serão publicadas até a edição 28.2, no qual ele expõe algumas teorias e pontos de vista provocativos (usando suas próprias palavras) sobre a cirurgia cardíaca, demonstrando o quanto a especialidade tem a ganhar caso seus “atores” estejam dispostos a quebrar alguns paradigmas. Finalizo desejando a todos aqueles que colaboram com a RBCCV durante 2012 que 2013 seja pleno de realizações! Recebam meu abraço,

Domingo Braile Editor-Chefe - RBCCV/BJCVS

REFERÊNCIAS

1. Braile DM. Novo fator de impacto: 1,239. Meta é passar de 1,5 em 2013. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2012;27(2):I-IV. 2. PubMed Central. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/ Acesso em: 29/11/2012. 3. Brasil. Seer/Ibict. Disponível em: http://seer.ibict.br/index. php?option=com_content&task=view&id=301&Itemid=74 Acesso em: 30/11/2012. 4. Dicionário Caldas Aulete. Versão Digital. Disponível em: http://aulete.uol.com.br/ Acesso em 30/11/2012


Editorial

Escores de risco: Cirurgia de Revascularização Miocárdica com e sem CEC Enio Buffolo1 DOI: 10.5935/1678-9741.20120086

O trabalho “Com ou sem CEC? Impacto dos escores de risco na cirurgia de revascularização miocárdica” [1], publicado nesta edição, traz excelente contribuição a respeito de aspectos ainda controversos do benefício de se evitar o uso da circulação extracorpórea na revascularização cirúrgica do miocárdio. Completados agora 30 anos após sua descrição e resultados iniciais em séries sistemáticas de casos [2,3], somente anos mais tarde, a partir de 1995, com a descrição da técnica ainda menos invasiva conhecida como “MIDCABG” (Minimally Invasive Coronary Artery Bypass Graft) [4,5], a alternativa de revascularização miocárdica sem bomba (“off-pump”) recebeu consideração especial e foco internacional, passando a ocupar o principal tópico de discussão nos congressos da especialidade. A contribuição da cirurgia cardíaca brasileira nesse campo foi extensa e reconhecida internacionalmente, demonstrando a exequibilidade da técnica, seus benefícios e, posteriormente, extensão do procedimento por meio de manobras criativas para um grande grupo de pacientes [6-8]. Cumpre ressaltar que essas contribuições foram demonstradas ainda na época em que não se dispunha de estabilizadores, sendo que a facilitação do procedimento era obtida por meio de estabilização farmacológica, manobras cirúrgicas e perfusores [9]. Apesar das intuitivas vantagens em se evitar a revascularização sem circulação extracorpórea, transformando o procedimento em uma toracotomia, existem opiniões controversas quanto à indicação da técnica em diversos cenários clínicos, no que diz respeito a seleção de pacientes, resultados, perviabilidade dos enxertos, benefícios e desvantagens [10-14]. Na realidade, essas controvérsias são alimentadas por viéses na seleção de pacientes, treinamentos inadequados e curva de aprendizado mais longa. 1. Professor Titular da Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

Na literatura compulsada, os dados são comparados em estudos retrospectivos não-randomizados uni ou multicêntricos e os resultados apresentados como vantagens para um ou outro método. São escassos os estudos prospectivos e randomizados, frequentemente com tamanhos de amostra que não permitem conclusões a respeito e que, muitas vezes, trazem mais confusão que esclarecimento. A abordagem do trabalho em questão é original e criativa, pois utiliza comparações entre as alternativas de revascularização considerando escores de risco conhecidos e aprovados como o Bernstein-Parsonnet e o EuroSCORE (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation). Com base em uma curva ROC (Receiver Operating Characteristic) de risco previsto e observado, o estudo identifica os benefícios da revascularização do miocárdio sem circulação extracorpórea em pacientes de maior risco: 17,75 no Parsonnet (OR 7,4 para um P <0.0001) e > 4,5 no EuroSCORE (OR 5,4 para um P <0,0001). Os resultados são muito expressivos e conferem à revascularização “off-pump” uma vantagem indiscutível para pacientes de maior risco e não detecta diferenças significativas em pacientes sem comorbidades [15]. Nos últimos “guidelines” da European Society of Cardiology (ESC) e European Association for Cardiothoracic Surgery (EACTS), de 2010, observamos o reconhecimento do procedimento sem extracorpórea como técnica especial e preferencial em pacientes com comorbidades relevantes, particularmente insuficiência renal crônica [16,17]. O estudo dos autores é o primeiro a demonstrar em casuística expressiva que, para se detectar diferenças, temos que acrescentar ao critério de seleção o risco previsto, o que terá grande impacto no planejamento e na seleção da alternativa de revascularização, com repercussão nas estratégias do mundo real. Tem como limitações tratar-se de um estudo retrospectivo, não-aleatório e unicêntrico, mas a casuística com significativa amostragem em ambos III


Abreviaturas, acrônimos e símbolos EACTS European Association for Cardiothoracic Surgery ESC European Society of Cardiology EuroSCORE European System for Cardiac Operative Risk Evaluation MIDCABG Minimally Invasive Coronary Artery Bypass Graft ROC Receiver Operating Characteristic STS Society of Thoracic Surgeons

os grupos permite admitir que as conclusões são válidas como verdade institucional, não permitindo todavia extrapolar para outros centros nas quais as condições de estrutura e treinamento das equipes possam não ser as mesmas. Outra observação de importância diz respeito à utilização de escores de risco não atualizados: BernsteinParsonnet 2000 e o EuroSCORE logístico I – 1999, sendo que, na atualidade, os mais utilizados são o STS e o EuroSCORE II. Essa observação, todavia, não invalida a proposta do estudo, que põe em evidência uma constatação de muita qualidade em informação para o mundo real. O que poderia eventualmente mudar se utilizassem o Society of Thoracic Surgeons (STS) risk calculator ou o EuroSCORE II seria o nível de corte e não a contestação dos resultados. VEJA TAMBÉM ARTIGO ORIGINAL NAS PÁGINAS 503-511 Além disso, o trabalho abre as portas para a introdução de um risco específico para a revascularização do miocárdio sem circulação extracorpórea, que em nossa opinião seria diferente dos riscos disponíveis, que não distinguem situações entre técnicas não similares. Parabenizo aos autores, que nos oferecem um complemento valioso às suas contribuições anteriores [18,19] e introduzem uma sistemática de avaliação de procedimentos a partir de desvios de curvas ROC, com base em riscos previamente conhecidos.

REFERÊNCIAS

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IV


14. Shroyer AL, Grover FL, Hattler B, Collins JF, McDonald GO, Kozora E, et al. On-pump versus off-pump coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med. 2009;361(19):1827-37. 15. Gerola LR, Buffolo E, Jasbik W, Botelho B, Bosco J, Brasil LA, et al. Off-pump versus on-pump myocardial revascularization in low-risk patients with one or two vessels disease: perioperative results in a multicenter randomized controlled trial. Ann Thorac Surg. 2004;77(2):569-73. 16. Sajja LR, Mannam G, Chakravarthi RM, Sompalli S, Naidu SK, Somaraju B, et al. Coronary artery bypass grafting with or without cardiopulmonary bypass in patients with preoperative non-dialysis dependent renal insufficiency: a randomized study. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007;133(2):378-88.

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Editorial

A valva mitral e a endotelina-1 na homeostase cardiovascular Edmilson Moura1 DOI: 10.5935/1678-9741.20120087

A valva mitral, antes considerada estrutura inerte, com resposta meramente mecânica a demandas do fluxo intracardíaco, tem sido alvo de pesquisas que podem revelar funções diferentes daquelas que estamos acostumados a lhe atribuir. A ação de substâncias com efeito parácrino ou autócrino pode ser corresponsável pela constante adaptação em sua função e morfologia. A utilização de técnicas da biologia e farmacologia moleculares para elucidar tais questões oferece um fértil campo para pesquisa. A observação de receptores no tecido valvar revela que esse tecido pode estar sujeito a transformações. Vale ressaltar que, além de sítio passível de modificações morfogênicas, a valva mitral surge como fonte geradora de substâncias com efeitos cardiovasculares. Nesse cenário, a endotelina-1 (isoforma predominante no endotélio) parece ser bom exemplo: sua complexidade farmacológica é exibida pela diversidade de ações sob o sistema cardiovascular [1,2]. Após sua identificação, em 1988, enorme interesse em suas funções motivaram mais de 20 mil publicações científicas [3,4]. No entanto, muitas questões ainda permanecem enigmáticas. Entre elas, podemos ressaltar o envolvimento da valva mitral em determinadas doenças, ora sofrendo adaptações morfofuncionais, ora potencializando e perpetuando essas condições patológicas. Por meio de seus receptores, a endotelina-1 exerce um dos mais potentes efeitos vasoconstritores conhecidos. Afeta o inotropismo e o cronotropismo, e é coadjuvante em doenças como hipertensão pulmonar [5] e sistêmica [6] e aterosclerose [7]. Na insuficiência cardíaca congestiva, é mediadora da hipertrofia e do remodelamento cardíaco [2]. Contudo, qual é a real participação da valva mitral na fisiopatologia dessas doenças, enquanto possível fonte de endotelina-1 para os cardiomiócitos adjacentes e para sua 1. Cirurgião Cardiovascular. Médico Intensivista; Hospital de Base de Brasília. Brasília, DF, Brasil.

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própria estrutura? E qual é a ação dessas doenças sobre a morfogênese mitral, sendo essa valva sítio de receptores da endotelina-1? Tais dilemas patofisiológicos escondem potenciais respostas terapêuticas para doenças altamente prevalentes, que vitimam milhões de pessoas. A utilização de antagonistas dos receptores (A e B) de endotelina-1 já é uma realidade na prática médica [8]. Logicamente, a afinidade do antagonista pelo tipo de receptor repercute em sua ação farmacológica. Mapeando tais receptores nos diversos sítios tissulares, tipificando sua ação, estabelecendo a seletividade e os efeitos de seu bloqueio químico, seremos capazes de agir mais acertadamente no tratamento dessas doenças. VEJA TAMBÉM ARTIGO ORIGINAL NAS PÁGINAS 512-519 No entanto, muita dúvida ainda cerca a abordagem desse tema, tendo em vista a dificuldade de obtenção de tecidos valvares normais e viáveis para o estudo quantitativo comparativo. Tal pesquisa nos permitiria definir se há maior ou menor densidade de endotelina-1 e de seus receptores em valvas mitrais normais. Isso se deve a dois motivos principais: a rápida degeneração do RNA mensageiro contido no material por RNases, só permitindo sua extração in vivo (sendo essa a técnica escolhida); e a importância da estrutura valvar em indivíduos saudáveis, impedindo a remoção de amostra para quantificação dos genes da endotelina-1 e seus receptores em valvas isentas de alterações patológicas. Uma opção seria o tecido oriundo da doação de órgãos; contudo, a aquisição de amostras com essa origem carece de legislação específica [9]. Como vimos, a valva mitral já não é a mesma, como também não deve ser a abordagem de suas funções. Sua ultraestrutura, certamente, ainda oculta muitas moléculas


desconhecidas. Nessas, pode residir a resposta acerca de sua interferência em situações patológicas, e de possíveis efeitos moduladores na homeostase. Tais respostas marcarão a valva atrioventricular esquerda de forma indelével.

5. Cacoub P, Dorent R, Nataf P, Carayon A. Endothelin-1 in pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1993;329(26):1967-8. 6. Kaasjager KA, Koomans HA, Rabelink TJ. Endothelin-1induced vasopressor responses in essential hypertension. Hypertension. 1997;30(1 Pt 1):15-21.

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Editorial

Cirurgia Cardíaca, os Arquivos Brasileiros de Cardiologia e a Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular Paulo Roberto B. Evora1 DOI: 10.5935/1678-9741.20120088

No último Congresso Brasileiro de Cardiologia, houve uma mesa redonda dedicada aos Arquivos Brasileiros de Cardiologia (ABC). A interessante iniciativa do Editor, o Prof. Luiz Felipe Pinho Moreira, foi abordar as variadas linhas de artigos publicados no triênio 2010-2013 na visão de seus coeditores. A ideia foi que as apresentações dessem origem a editoriais que, em estilo analítico, fornecessem ao leitor uma análise setorial das coauditorias. No caso da nossa apresentação, adotou-se uma estratégia embasada em três tópicos: 1) Estabelecer um paralelo editorial entre os ABC e duas consagradas revistas clínicas de cardiologia; 2) Analisar o conteúdo com base nos artigos publicados; e, 3) Buscar possíveis evidências de impacto da criação da Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular (RBCCV) sobre a publicação de artigos de cirurgia cardíaca nos ABC. Paralelo editorial entre os ABC e duas consagradas revistas clínicas de cardiologia As revistas escolhidas para comparações editoriais foram o Journal of the American College of Cardiology (JACC) e o European Heart Journal (EHJ). A fonte consultada foi a MEDLINE. No triênio em questão, foram publicados um expressivo número de trabalhos: 2286 (JACC), 3299 (EHJ) e 689 (ABC). Desse total, 473/20,7% (JACC), 569/29,6 (EHJ) e 79/11,6 (ABC) são artigos relacionados à cirurgia cardíaca e entre esses foram separados os artigos de acordo com os três grupos de cardiopatias cirúrgicas mais frequentes: coronariopatias, valvopatias e cardiopatias congênitas (Figura 1). Assim, os números apurados foram: 1) Coronariopatias: 140/29% (JACC), 126/29,6% (EHJ) e 12/15,2% (ABC); 2) Valvopatias: 93/19,7% (JACC), 93/32,2% (EHJ) e 7/8,9% 1. Cirurgião Cardiovascular. Professor Titular do Departamento de Cirurgia e Anatomia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo. Editor Associado dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia. Membro do Conselho Editorial da Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular.

VIII

Fig. 1 – Número de artigos publicados nas revistas JACC, EHJ e ABC relacionados à cirurgia cardíaca de acordo com os três grupos de cardiopatias cirúrgicas mais frequentes: coronariopatias, valvopatias e cardiopatias congênitas

(ABC), e; 3) Cardiopatias congênitas:11/2,33% (JACC), 18/13,6% (EHJ) e 6/7,6% (ABC). Análise de conteúdo embasada nos artigos publicados nos ABC. Para essa análise adotou-se uma sistematização semelhante embasada nas três cardiopatias cirúrgicas mais frequentes e o transplante cardíaco. Mas, independente de qualquer estratégia editorial, com grande margem de certeza, a publicação de maior impacto foi a publicação analítica da evolução da cirurgia cardiovascular no Instituto do Coração embasada na impressionante experiência institucional e 71.305 operações realizadas entre 1984 e 2007, considerandose a tendência dos principais procedimentos e as taxas de mortalidade. O estudo apresenta os seguintes resultados: 1) O número de cirurgias de revascularização miocárdica, que na década de 1980 tinha uma média de 856/ano, aumentou


Abreviaturas, acrônimos e símbolos ABC AVC CEC CIA CIV EHJ JACC RBCCV

Arquivos Brasileiros de Cardiologia Acidente vascular cerebral Circulação extracorpórea Comunicação interatrial Comunicação interventricular European Heart Journal Journal of the American College of Cardiology Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular

para cerca de 1.106/ano; 2) Os procedimentos das valvas cardíacas passaram de 400 para 597 operações/ano, com um crescimento de 36,7% em relação à década de 1990; e 3) As correções das cardiopatias congênitas também tiveram um aumento expressivo de 50,8% em relação à última década. A mortalidade global média, que no início era de 7,5%, diminuiu para 7%, sendo de 4,9% entre os procedimentos eletivos [1]. Esse artigo mereceu um brilhante editorial, que ressalta os números apresentados, mas acima de tudo estabelece um paralelo com a evolução histórica da cirurgia cardíaca brasileira. O título do editorial fala por si só: “Evolução da Cirurgia Cardiovascular. A Saga Brasileira. Uma História de Trabalho, Pioneirismo e Sucesso” [2]. Cirurgia de revascularização do miocárdio Em relação à cirurgia de revascularização do miocárdio, dois aspectos foram abordados: a cirurgia em octogenários e a prospecção de resultados entre as cirurgias com e sem circulação extracorpórea (CEC). Foram estudados 140 casos consecutivos entre janeiro de 2002 e dezembro de 2007. Os pacientes tinham, em média, 82,5 ± 2,2 anos (80-89), e 55,7% eram do sexo masculino. Na amostra, 72,9% eram hipertensos, 26,4% apresentavam diabetes, 65,7% tinham lesão grave em três ou mais vasos e 28,6% em tronco da artéria coronária esquerda. Cirurgia associada esteve presente em 35,7% dos pacientes, sendo a valvar aórtica em 26,4% e a mitral em 5,6%. Esses resultados levaram à conclusão de que a cirurgia de revascularização em octogenários está relacionada a morbimortalidade maior do que nos pacientes mais jovens, o que, entretanto, não impede a intervenção se houver indicação pela condição clínica [3]. Uma metanálise dos estudos randomizados disponíveis demonstrou que a revascularização miocárdica sem CEC está associada à menor taxa de mortalidade e ao menor risco de ocorrência de acidente vascular cerebral (AVC). Contudo, essa aparente superioridade clínica em comparação à CEC na cirurgia de revascularização miocárdica ainda carece de demonstração em contextos clínicos particulares. Ambas as técnicas estão em evolução e apresentam vantagens e desvantagens específicas em determinados subgrupos de doentes em que os riscos e os benefícios de ambas as abordagens precisam ser

considerados, de forma que a escolha da estratégia para o doente permita maximizar o benefício em longo prazo e minimizar os riscos em curto prazo [4]. Como a revisão publicada no ABC foi bastante cautelosa, optamos pela inclusão dos conceitos obtidos de metanálise recente publicada pela Cochrane Database Systematic Review. Essa revisão sistemática não observou qualquer benefício significante da cirurgia de revascularização sem CEC em comparação à cirurgia com CEC, considerando-se a mortalidade operatória. Em contraste, observou-se melhor sobrevida no grupo submetido a cirurgia com CEC. Baseado nessa evidência, a cirurgia de revascularização com CEC deve ser o padrão adotado. A cirurgia sem CEC deve ser utilizada quando houver contraindicação para a canulação da aorta [5]. Valvopatias cardíacas Um texto da minha autoria ilustra um ponto de vista sobre a valvulopatia carcinoide como um enigma e um desafio da moderna cardiologia. Por que enigma e desafio? Alguns dados ainda enigmáticos seriam: 1) o desconhecido papel da serotonina na doença da valvulopatia; 2) contra a hipótese da presença de comunicação interatrial, como condição para as valvulopatias esquerdas, existem casos descritos de valvulopatias esquerdas sem a presença dessa comunicação; 3) a história natural da doença ainda é imprecisa e a doença poderia ser subestimada. Alguns destaques "desafiantes" seriam: 1) o diagnóstico precoce embasado em exame de imagem e biomarcadores mais precisos, 2) qual é o momento cirúrgico ideal? 3) embora haja preferência pelas biopróteses, surgiriam possíveis tratamentos que invertessem o binômio duração da prótese/sobrevida do paciente? 4) tem sentido associaremse plásticas a trocas valvulares? Ressalta-se que o número crescente de publicações sobre a doença carcinoide cardíaca pode lhe dar característica de doença emergente, merecendo maior atenção de pesquisadores básicos, clínicos e cirurgiões [6]. Cardiopatias congênitas Um trabalho teve por objetivo avaliar a viabilidade e os efeitos da correção anatômica da anomalia de Ebstein com a técnica do cone na evolução clínica dos pacientes, na função da valva tricúspide e na morfologia do ventrículo direito. Trata-se de uma técnica cirúrgica original, proposta pelos autores em 1989, denominada reconstrução cônica da valva tricúspide, visando à sua reconstrução à semelhança da valva normal. Foram comparados os dados clínicos, ecocardiográficos e radiológicos de 52 pacientes consecutivos, com idade média de 18,5 ± 13,8 anos, submetidos à técnica do cone, obtidos nos períodos préoperatório, pós-operatório imediato e em longo prazo. A técnica do cone apresentou baixa mortalidade hospitalar, IX


corrigindo a insuficiência tricúspide de maneira eficaz e duradoura, com a restauração da área funcional do ventrículo direito, permitindo o remodelamento reverso do coração e a melhora clínica na maioria dos pacientes em longo prazo [7]. A relevância do assunto motivou um editorial que ressalta 3 pontos importantes: 1) O advento da técnica do cone, como é denominada, se torna de imediato um avanço técnico de grande magnitude e de alento no manejo geral da anomalia de Ebstein; 2) A dificuldade dessa técnica do cone está expressa ainda na sua não reprodutibilidade e execução em outros centros médicos, assim, acredita-se que daqui em diante ela possa ser mais executada, estimulada pelos bons resultados demonstrados, já em período suficiente de evolução em longo prazo, e; 3) Um aspecto deveria ser mais bem enfatizado, de que a técnica poderia ser executada em pacientes com menor idade do que a atualmente realizada (18,5 ± 13,8 anos), no sentido de se poder prevenir aspectos evolutivos adversos e desfavoráveis, como a acentuada dilatação do ventrículo direito e consequente disfunção ventricular [8]. Um estudo digno de menção se propôs a identificar os fatores de risco associados à disfunção e à falência do homoenxerto pulmonar em crianças submetidas à ampliação da via de saída do ventrículo direito. A amostra final de 75 pacientes com idade mediana na cirurgia de 22 meses, variando de 1 a 157 meses, apresentou 13 (17%) pacientes que desenvolveram disfunção do homoenxerto, caracterizado por estenose ou insuficiência pulmonar grave. Os autores concluíram que o homoenxerto pulmonar de tamanho menor do que 21 mm e a valva pulmonar inadequada para idade e peso do paciente são fatores determinantes para disfunção da prótese [9]. Ainda no campo das cardiopatias congênitas, merece destaque o crescente interesse individualizado sobre as cardiopatias congênitas em adultos e, quem deve ser responsabilizado por operá-las: o cirurgião pediátrico ou o cirurgião de adultos? Dois artigos foram publicados sobre o assunto. Um deles teve o objetivo de descrever o perfil de pacientes operados com idade superior a 16 anos e analisar os fatores de risco preditivos de mortalidade hospitalar. Mil quinhentos e vinte pacientes (idade média 27 ± 13 anos) foram operados entre janeiro de 1986 e dezembro de 2010. Foram realizadas análise descritiva do perfil epidemiológico da população estudada e análise dos fatores de risco para mortalidade hospitalar, considerando escore de complexidade, ano em que a cirurgia foi realizada, procedimento realizado pelo cirurgião pediátrico ou não e presença de reoperação. Observou-se um número crescente de pacientes com idade superior a 16 anos e que, apesar do grande número de casos simples, os mais complexos foram encaminhados para os cirurgiões pediátricos, que apresentaram menor mortalidade, em especial nos anos mais recentes [10]. X

O outro trabalho teve por objetivo descrever o perfil clínico básico de adultos com cardiopatias congênitas atendidas ambulatorialmente em centro terciário. Na casuística, predominaram pacientes tratados invasivamente, residentes na região e a maioria com idade abaixo de 40 anos. Defeitos como comunicação interatrial (CIA), comunicação interventricular (CIV) e estenose pulmonar predominaram no grupo não tratado, ao passo que, nos tratados, a maioria tinha sido submetida à correção de CIA, tetralogia de Fallot, coarctação da aorta e CIV. Hipertensão arterial e arritmias foram relevantes em ambos os grupos, sendo também registrada grande diversidade de outras comorbidades [11]. Transplante cardíaco Um estudo objetivou comparar os efeitos do sildenafil e nitropussiato de sódio sobre variáveis hemodinâmicas, neurohormonais e ecocardiográficas durante teste de reatividade pulmonar. Sildenafil e nitroprussiato são vasodilatadores que reduzem, de forma significativa, a hipertensão pulmonar e a geometria cardíaca, além de melhorar a função biventricular. O nitroprussiato, ao contrário do sildenafil, esteve associado a hipotensão arterial sistêmica e piora da saturação venosa de oxigênio [12]. Uma bem elaborada metanálise conclui que os transplantes cardíacos ortotópico bicaval e total são melhores, em termos de prognóstico, que o biatrial. Assim sendo, a indicação da técnica biatrial para transplante deve ser a exceção e não a regra [13].

Fig. 2 – Número de artigos publicados nas revistas RBCCV e ABC relacionados à cirurgia cardíaca de acordo com os três grupos de cardiopatias cirúrgicas mais frequentes: coronariopatias, valvopatias e cardiopatias congênitas


Impacto da criação da RBCCV sobre a publicação de artigos de cirurgia cardíaca nos ABC Após as arbitrárias evidências acima descritas surgiu a curiosidade em saber se a publicação da RBCCV causou algum impacto no perfil de publicações em assuntos de cirurgia cardíaca nos ABC. Consultando o MEDLINE no triênio 1983-1985 (pré RBCCV), os seguintes números foram apurados: de um total de 615 trabalhos, 58 (9,43%) eram a respeito da cirurgia cardíaca. Entre esses, 9 (13,9%) eram relativos a cirurgias coronarianas, 3 (4,9%) a valvopatias, e não foram publicados artigos sobre cardiopatias congênitas. Se não houver um grosseiro viés, a Figura 2 mostra-se favorável aos ABC em relação às publicações relacionadas a valvopatias e cardiopatias congênitas. Ressaltando-se que apresentações de relatos de casos não foram consideradas, é curioso notar as quase inexistentes publicações de trabalhos sobre cardiopatias congênitas na RBCCV. Como comentário final, os trabalhos publicados nos ABC podem ser considerados compatíveis com a orientação de difundir informações que são de interesse mútuo entre clínicos e cirurgiões.

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4. Godinho AS, Alves AS, Pereira AJ, Pereira TS. On-pump versus off-pump coronary-artery bypass surgery: a metaanalysis. Arq Bras Cardiol. 2012;98(1):87-94. 5. Møller CH, Penninga L, Wetterslev J, Steinbrüchel DA, Gluud C. Off-pump versus on-pump coronary artery bypass grafting for ischaemic heart disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;3:CD007224. 6. Evora PR, Bassetto S, Augusto VS, Vicente WV. Carcinoid heart valve disease: still a puzzle and a challenge. Arq Bras Cardiol. 2011;97(5):e111-2. 7. Silva JP, Silva LF, Moreira LF, Lopez LM, Franchi SM, Lianza AC, et al. Cone reconstruction in Ebstein's anomaly repair: early and long-term results. Arq Bras Cardiol. 2011;97(3):199-208. 8. Atik E. Ebstein's anomaly. Arq Bras Cardiol. 2011;97(5):363-4. 9. Lenzi AW, Olandoski M, Ferreira WS, Sallum FS, Miyague NI. Dysfunction of the pulmonary homograft used in the reconstruction of the right ventricle exit tract. Arq Bras Cardiol. 2011;96(1):2-7. 10. Caneo LF, Jatene MB, Riso AA, Tanamati C, Penha J, Moreira LF, et al. Evaluation of surgical treatment of congenital heart disease in patients aged above 16 years. Arq Bras Cardiol. 2012;98(5):390-7. 11. Amaral F, Manso PH, Granzotti JA, Vicente WV, Schmidt A. Congenital heart disease in adults: outpatient clinic profile at the Hospital das Clínicas of Ribeirão Preto. Arq Bras Cardiol. 2010;94(6):707-13. 12. Freitas Jr AF, Bacal F, Oliveira Júnior JD, Fiorelli AI, Santos RH, Moreira LF, et al. Sildenafil vs. sodium before nitroprusside for the pulmonary hypertension reversibility test before cardiac transplantation. Arq Bras Cardiol. 2012;99(3):848-56. 13. Locali RF, Matsuoka PK, Cherbo T, Gabriel EA, Buffolo E. Should biatrial heart transplantation still be performed? A meta-analysis. Arq Bras Cardiol. 2010;94(6):829-40.

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Editorial

Lições dos ensaios clínicos FREEDOM e SYNTAX 5-anos: novas evidências ou evidências notadas somente agora? Luciano Cabral Albuquerque1 “Muitas hipóteses em ciência estão erradas, o que é perfeitamente aceitável: elas são a abertura para achar as que estão certas” Carl Sagan “Não há nada de novo sob o sol - nihil novi sub sole” Eclesiastes 1:9

DOI: 10.5935/1678-9741.20120089

Nas últimas semanas, foram divulgadas as duas evidências científicas mais importantes e aguardadas no âmbito do tratamento da doença coronária multiarterial, após o advento dos stents farmacológicos: os resultados do estudo FREEDOM [1] e a análise de 5 anos do estudo SYNTAX [2]. Em um cenário atual, em que cada vez mais se discutem os papéis da intervenção, da cirurgia e do tratamento clínico, e no qual cada vez mais se propaga a necessidade da decisão terapêutica multidisciplinar pelo heart team, a análise crítica de estudos metodologicamente bem desenhados, que trazem uma aplicabilidade clínica mais abrangente do que os ensaios até então publicados, comparando angioplastia e cirurgia de revascularização miocárdica, se faz amplamente necessária. Entretanto, se os achados principais de ambos os estudos não surpreendem, ao reafirmar o papel da cirurgia de revascularização como preferencial nos pacientes multiarteriais, uma avaliação mais minuciosa do corpo de evidências previamente disponível nos mostrará que essas informações já se encontravam na literatura. A análise final de 5 anos de seguimento do estudo SYNTAX, apresentada no Congresso Europeu de Cirurgia Cardiotorácica, em outubro, confirmou a estratégia de revascularização cirúrgica, como mais benéfica do que o implante de stents farmacológicos, para pacientes com lesão de tronco de coronária esquerda ou doença coronária multiarterial; além disso, observou-se afastamento nas 1. Membro Titular da SBCCV e Editor Associado da RBCCV. Doutor em Cardiologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil.

XII

curvas de alguns desfechos, em relação às análises previamente publicadas, de 1 e 3 anos de seguimento. As taxas de morte cardiovascular e infarto do miocárdio, que antes não alcançavam diferença estatística, se mostraram significativamente maiores no grupo da intervenção percutânea (9,2% vs. 4,0% e 10,6% vs. 3,3%, respectivamente - P< 0,001). Por outro lado, a taxa de acidente vascular cerebral (AVC), mais elevada no grupo cirúrgico em análises prévias, se mostrou similar entre os grupos, ao final de 5 anos (3,0% vs. 3,4% - P = 0,66). Antes dessa evidência, em abril desse ano, o registro ASCERT [3] já sinalizava com resultados semelhantes. Avaliando a robusta amostra de quase 200.000 pacientes submetidos a cirurgia de revascularização (n = 86.244) ou a angioplastia com stents (n = 103.549), o estudo financiado pelo National Heart, Lung, and Blood Institute revelou, em 4 anos de seguimento, mortalidade 20% menor nos casos operados, em comparação aos casos intervidos por cateter (16,4% vs. 20,8%; RC 0,79 - IC 95% 0,76 – 0,82 P = 0,002), benefício que foi semelhante na avaliação de outras variáveis, e na comparação entre subgrupos. Ainda mais remotamente, essa informação já estava disponível na publicação dos resultados do Registro do Departamento de Saúde do Estado de Nova York [4]. Avaliando todos os casos de cirurgia de revascularização miocárdica (n = 7.437) e de implante de stens farmacológicos (n = 9.963) realizados naquele estado, entre 2003 e 2005, esse retrato do mundo real revelou diferenças nos desfechos de interesse, em 18 meses de seguimento, até então não revelados pelos ensaios clínicos. Nos pacientes com lesões em três ou mais vasos, a taxa de


Abreviaturas, acrônimos e símbolos ASCERT American College of Cardiology Foundation- The Society of Thoracic Surgeons collaboration on the Comparative Effectiveness of revascularization sTrategies AVC Acidente vascular cerebral BARI Bypass Angioplasty Revascularization Investigation EVASTENT EVAluation of active STENT EXCEL Evaluation of XIENCE PRIME™ Everolimus Eluting Stent System (EECSS) or XIENCE V® EECSS Versus Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization FREEDOM Future REvascularization Evaluation in patients with Diabetes mellitus: Optimal Management of multivessel disease MACCE Eventos cardiovasculares e cerebrovasculares maiores, do inglês major adverse cardiovascular and cerebrovascular event SYNTAX SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery

sobrevida favoreceu ao grupo cirúrgico (94% vs. 92% P =0,03), bem como a taxa de sobrevida livre de infarto do miocárdio (92% vs. 89% - P<0,001). Além disso, também no grupo com lesões em dois vasos, a mesma análise de desfechos apontou benefício com a estratégia de revascularização cirúrgica (96% vs. 94% - P=0,003 e 94,5% vs. 92,5% - P<0,001). E, como já esperado, a taxa de revascularização subsequente foi bem mais elevada no grupo submetido a angioplastia. Outra alegada “lacuna” de evidências no tratamento da doença arterial coronariana dizia respeito a que tipo de intervenção deveria ser preferencial, em pacientes multiarteriais com diabete melito. No ensaio FREEDOM, a cirurgia de coronária foi comparada à angioplastia com stents farmacológicos, em 1.900 pacientes diabéticos com doença multiarterial, randomizados em 140 diferentes instituições, em que todos receberam terapia ótima para controlar colesterol, pressão arterial e hemoglobina glicosilada. O desfecho primário foi previamente definido como morte por qualquer causa, infarto do miocárdio não-fatal e/ou AVC, e ocorreu mais frequentemente no grupo da intervenção percutânea (27% vs. 19%, P=0,005), após 5 anos de seguimento. A análise mais pormenorizada de desfechos ditos “duros” demonstrou também benefício da cirurgia quanto à menor ocorrência de infarto (P<0,001) ou morte por qualquer causa (P=0,049). Por outro lado, o AVC foi mais frequente no grupo da cirurgia (5,2% vs. 2,4%, P=0,03). Concluíram os autores que “em pacientes diabéticos com doença coronariana avançada, a cirurgia de revascularização é superior à angioplastia, por reduzir significativamente as taxas de morte e infarto do miocárdio, embora com maior taxa de AVC”. Na verdade, no subgrupo de pacientes diabéticos, a informação de que a cirurgia de revascularização

miocárdica oferece maior benefício do que a intervenção percutânea, e que, de modo particular, dentre os tipos de stents, aqueles recobertos com fármacos apresentam resultados piores nessa população, já se encontrava inclusa nos resultados de alguns outros importantes estudos. Na análise final do estudo BARI [5], que comparou o desempenho das revascularizações cirúrgica e percutânea, na doença coronária multiarterial, não houve diferença na sobrevida tardia quando avaliado o total da amostra (n= 1.829). Entretanto, no seguimento de 5 e 10 anos do subgrupo de pacientes diabéticos (n=353), houve menor mortalidade por todas as causas, menor mortalidade cardiovascular e menor taxa de infarto do miocárdio, nos casos submetidos a cirurgia de revascularização, e não a angioplastia percutânea (P=0,002). Por outro lado, no registro multicêntrico francês EVASTENT [6], 1.731 pacientes com doença coronária multiarterial, revascularizados exclusivamente com stents de sirolimus, tiveram seus desfechos aferidos no seguimento de 1 ano; embora a sobrevida global livre de eventos cardiovasculares maiores (MACCE) tenha sido excelente (98%), a avaliação dos pacientes diabéticos demonstrou resultados diversos. Enquanto em um extremo 99% dos pacientes não-diabéticos e com doença univascular estavam livres de MACCE, dentre os diabéticos multiarteriais apenas 87% não apresentaram desfechos graves em 1 ano. E um achado ainda mais importante: quando analisada apenas a mortalidade por qualquer causa, independente de o paciente ser uni, bi, ou multiarterial, a condição de ser diabético aumentou em 3,1 vezes a chance de morte – P<0,001 (Figura 1).

Fig. 1 – Estudo EVASTENT [6]: sobrevida tardia em pacientes diabéticos e não-diabéticos, após implante de stent com sirolimus

XIII


Outra revelação importante, mas não surpreendente, surge quando avaliados os desfechos ditos “duros” do implante de stents convencionais versus stents farmacológicos, como na análise conjunta de quatro ensaios randomizados, de pacientes com doença multiarterial [7]. Na população de 428 pacientes diabéticos, a taxa de sobrevida em 4 anos foi significativamente menor nos que receberam stents com sirolimus (87,8%), em comparação aos stents de metal (95,6%). Em outras palavras, a condição de o stent ser farmacológico aumentou em 2,9 a razão de chance de morte por qualquer causa, nos pacientes diabéticos, em decorrência da maior ocorrência de trombose tardia (IC 95%: 1,38-6,10 – Figura 2).

das “novas” evidências no tratamento da cardiopatia isquêmica, em especial as que se referem à controvérsia cirurgia vs. angioplastia, não é propriamente novidade, e sempre esteve ao alcance de nossos olhos; bastava querer enxergá-las.

REFERÊNCIAS

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Fig. 2 – Análise da sobrevida tardia de pacientes diabéticos, após implante de stents com sirolimus ou stents convencionais [7]

Por fim, enquanto são aguardados os resultados de novos estudos em andamento, como o EXCEL trial [8], que avalia o desempenho do stent recoberto com everolimus vs. cirurgia de revascularização, em pacientes com lesão de tronco de coronária esquerda, a leitura atenta do corpo de evidências já há algum tempo disponível na literatura pode revelar “verdades” que aparentemente só surgem agora, à luz dos achados dos grandes ensaios clínicos multicêntricos. Como refere a milenar citação inicial “Não há nada de novo sob o sol - nihil novi sub sole”, grande parte

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5. BARI Investigators. The final 10-year follow-up results from the BARI randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49(15):1600-6. 6. Machecourt J, Danchin N, Lablanche JM, Fauvel JM, Bonnet JL, Marliere S et al. Risk factors for stent thrombosis after implantation of sirolimus-eluting stents in diabetic and nondiabetic patients: the EVASTENT Matched-Cohort Registry. J Am Coll Cardiol. 2007;50(6):501-8. 7. Spaulding C, Daemen J, Boersma E, Cutlip DE, Serruys PW. A pooled analysis of data comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents. N Engl J Med. 2007;356(10):989-97. 8. The EXCEL Trial Investigators. Evaluation of Xience Prime™ Everolimus Eluting Stent System (EECSS) or Xience V® EECSS versus coronary artery bypass surgery for effectiveness of left main revascularization. Disponível em: http://www. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01205776.


Editorial

A medicina baseada em evidências e a coronariopatia Eduardo Augusto Victor Rocha1 DOI: 10.5935/1678-9741.20120090

No mês de novembro, tivemos dois trabalhos importantes apresentados que irão mudar o rumo do tratamento da doença coronariana. A apresentação do quinto ano de seguimento do estudo SYNTAX [1] e os resultados do FREEDOM [2] demonstraram a inequívoca vantagem nos resultados da cirurgia de revascularização miocárdica (CABG) sobre a intervenção coronária percutânea (PCI) com stents eluídos com drogas, em doentes diabéticos trivasculares ou com lesão de tronco de coronária esquerda. No seu quinto ano, o SYNTAX mostra que a mortalidade por causa cardíaca foi 9% para PCI e 5,3% para CABG, infarto agudo do miocárdio (IAM) em 5 anos: 3,8% para CABG e 9,7% para PCI. A necessidade de nova revascularização foi de 25,9% para PCI e 13,7% para CABG. O FREEDOM, estudo patrocinado pela indústria fabricante de stents, demonstra também uma vantagem clara dos resultados da CABG em relação à PCI. A mortalidade por qualquer causa em 5 anos foi de 18,7% na CABG e 26,6% na PCI (P= 0,005), IAM 6% para CABG e 13,9% para PCI (P<0,001). Contudo, doentes submetidos a CABG tiveram mais acidentes vasculares cerebrais (5,2% contra 2,4%). A medicina baseada em evidências vai mudar a realidade, com diversas implicações médicas e financeiras. Os planos de saúde e o SUS vão limitar as indicações de procedimentos inapropriados, para a própria sobrevivência. Nós, médicos, temos que indicar bem os procedimentos, evitando gastos desnecessários para as fontes pagadoras, para podermos conseguir remuneração adequada. A PCI parecia uma solução moderna e adequada para a insuficiência coronariana. Em 2007, o estudo COURAGE começou a mudar essa impressão, demosntrando que o 1. Mestre em Cirurgia, Cirurgião Cardiovascular dos Hospitais Vera Cruz e Hospital Universitário São José, ambos em Belo Horizonte, MG, Brasil, e do Hospital Ibiapaba, Barbacena, MG, Brasil. Professor de Cirurgia da Faculdade da Saúde e Ecologia Humana (FASEH), Vespasiano, MG, Brasil. Membro Titular da SBCCV.

tratamento clínico é a melhor que a PCI para tratamento da angina estável [3]. Contudo, apesar de sempre ouvirmos que as próteses iriam se desenvolver, e delas estarem sempre em desenvolvimento, vemos os resultados do FREEDOM e do SYNTAX, e, ficamos descrentes. Algumas multinacionais estão desestimulando a sua produção ou encerrando a linha de stents e devices, por receio de processos ou por preverem uma queda na lucratividade desse mercado. Nos Estados Unidos, alguns médicos estão sendo processados e presos por indicação inadequada de procedimentos terapêuticos. Além disso, questões éticas devem ser levantadas. Nenhum procedimento é isento de risco, se não houver indicação precisa, certamente certos pacientes perecerão ou sofrerão complicações graves, algo inaceitável. Temos observado discursos totalmente infundados usados no nosso dia-a-dia que têm influenciado na indicação de procedimentos, tal como lesão culpada. Não é fácil compreender o que é uma lesão culpada, sabemos que existem doentes com lesões graves em uma, duas ou três grandes artérias coronárias. A apresentação clínica, as características e a anatomia, além da gravidade das lesões coronarianas, são os fatores que determinam a indicação dos procedimentos de revascularização. Um artigo muito interessante foi publicado esse ano, sobre o mundo real nos Estados Unidos no tratamento das coronariopatias. O estudo demonstra que 91% dos pacientes submetidos a PCI apresentavam lesões de um ou dois vasos, sem envolvimento proximal da artéria descendente anterior, ou encontravam-se em tratamento clínico considerado insuficiente [4]. Um princípio deve existir antes mesmo da angiografia: a decisão sobre o tratamento deve ser colegiada, com um cardiologista clínico, um intervencionista e um cirurgião [5]. Essa decisão, dividida entre diversos atores do tratamento da coronariopatia, previne os conflitos de interesse e pode prover o melhor tratamento para a população. A estruturação dos serviços de Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular, com hospitais bem equipados e com XV


Abreviaturas, acrônimos e símbolos CABG

Cirurgia de revascularização miocárdica, do inglês coronary artery bypass graft COURAGE Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation FREEDOM Future REvascularization Evaluation in patients with Diabetes mellitus: Optimal Management of multivessel disease IAM Infarto agudo do miocárdio PCI Intervenção coronária percutânea, do inglês percutaneous coronary intervention SUS Sistema Único de Saúde SYNTAX SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery

treinamento adequado dos cirurgiões, intensivistas, cardiologistas e enfermagem, é fundamental. Precisamos conhecer nossos resultados e avaliar os mesmos usando critérios de risco internacionais, oferecendo serviços de excelência para nossos pacientes. Não podemos mais aceitar impressões, pressões da indústria ou retórica como argumentos para a indicação de qualquer tratamento médico. Não há outro caminho a não ser a medicina baseada em evidências, com seu melhor argumento, a verdade científica.

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REFERÊNCIAS

1. Mohr F, Redwood S, Venn G, Colombo A, Mack M, Kappetein P, et al. Final five-year follow-up of the syntax trial: optimal revascularization strategy in patients with three-vessel disease. J Am Coll Cardiol. 2012;60(17S). Doi:10.1016/j. jacc.2012.08.052 2. Farkouh ME, Domanski M, Sleep LA, Siami FS, Dangas G, Mack M, et al. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med. 2012. DOI:10.1056/ NEJMoa1211585. 3. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, Maron DJ, Kostuk WJ, et al Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007;356(15):150316. 4. Hannan EL, Cozzens K, Samadashvili Z, Walford G, Jacobs AK, Holmes DR Jr, Stamato NJ, et al. Appropriateness of coronary revascularization for patients without acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2012;59(21):1870-6. 5. Hlatky MA. Compelling evidence for coronary-bypass surgery in patients with diabetes. N Engl J Med. 2012. DOI: 10.1056/ NEJMe1212278


ARTIGO ORIGINAL

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):503-11

Com ou sem CEC? Impacto dos escores de risco na cirurgia de revascularização miocárdica On-pump or off-pump? Impact of risk scores in coronary artery bypass surgery

Omar Asdrúbal Vilca Mejía1, Luiz Augusto Ferreira Lisboa2, Luiz Boro Puig3, Luiz Felipe Pinho Moreira4, Luis Alberto Oliveira Dallan5, Fabio Biscegli Jatene6

DOI: 10.5935/1678-9741.20120091

RBCCV 44205-1416

Resumo Objetivo: Permanecem as controvérsias sobre a utilização de circulação extracorpórea (CEC) na cirurgia de revascularização miocárdica (CRM). O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto do 2000 Bernstein Parsonnet (2000BP) e EuroSCORE (EU) para escolha de CEC na CRM. Métodos: Foram submetidos à CRM 1.551 pacientes consecutivos. CEC foi utilizada em 1.121 (72,3%) pacientes. O desempenho do 2000BP e EU para a amostra foi avaliado mediante testes de calibração, discriminação e correlação. Para ambos os escores de risco, o aumento do valor do escore e a presença de CEC tiveram relação direta com maior chance de óbito (P<0,05). Portanto, com essas duas variáveis foi construído um modelo de regressão logística para cada escore de risco, com a finalidade de determinar em que valor do escore a presença de CEC aumenta significativamente a chance de óbito.

Resultados: A calibração, ao igual que a área abaixo da curva ROC para o grupo com CEC [2000BP=0,80; EU=0,78] e sem CEC [2000BP=0,81; EU=0,85] foram adequadas. A correlação de Spearman para os grupos com e sem CEC foi de 0,66 (P<0,001) e 0,62 (P<0,001), respectivamente. No 2000BP, para um valor>17,75, a presença de CEC aumentou a chance de óbito para 7,4 [IC95% (4,4-12,3), P<0,0001]. No EU, para um valor>4,5, a presença de CEC aumentou a chance de óbito para 5,4 [IC95% (3,3-9), P<0,0001]. Conclusão: Na tomada de decisões, o 2000BP>17,75 ou o EU>4,5 orientam a identificar pacientes que quando submetidos a CRM com CEC têm chance de óbito aumentada significativamente.

1. Doutor em Ciências (Cirurgia Cardiovascular) pela USP, Especialista em Cirurgia de Aorta Torácica/InCor-HCFMUSP, médico assistente da Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. Autor. 2. Livre Docente, Médico Assistente da Unidade Cirúrgica de Cardiopatias Coronariana do InCor/HC-FMUSP, São Paulo, SP, Brasil. Coautor. 3. Livre Docente, Professor Associado da FMUSP, Médico Assistente da Unidade Cirúrgica de Cardiopatias Coronariana do InCor/HC-FMUSP, São Paulo, SP, Brasil. Coautor. 4. Livre Docente, Professor Associado da FMUSP, Diretor da Unidade Cirúrgica de Pesquisa do InCor/HC-FMUSP, São Paulo, SP, Brasil. Coautor. 5. Livre Docente, Professor Associado da FMUSP, Diretor da Unidade Cirúrgica de Cardiopatias Coronariana do InCor/HC-FMUSP, São Paulo, SP, Brasil. Coautor. 6. Professor Titular da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular da FMUSP, São Paulo, SP, Brasil. Coautor.

Trabalho realizado no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

Descritores: Fatores de Risco. Circulação Extracorpórea. Ponte de Artéria Coronária. Mortalidade Hospitalar.

Endereço para correspondência: Omar Asdrúbal Vilca Mejía Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Unidade Cirúrgica de Coronariopatia Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 São Paulo, SP, Brasil – CEP 05403-000. E-mail: omarvmejia@sbccv.org.br Artigo recebido em 2 de julho de 2012 Artigo aprovado em 13 de novembro de 2012

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Mejía OAV, et al. - Com ou sem CEC? Impacto dos escores de risco na cirurgia de revascularização miocárdica

Abreviaturas, acrônimos & símbolos 2000BP 2000 Bernstein Parsonnet escore CAPPesq Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa CEC Circulação extracorpórea CRM Cirurgia de revascularização miocárdica EU EuroSCORE InCor-HCFMUSP Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo ROC Receiver operating characteristic SI3 Sistema eletrônico de prontuários do InCor- HCFMUSP SPSS Statistical Package for the Social Sciences STSscore Society of Thoracic Surgeons escore

Abstract Objective: Remain controversies about the use of cardiopulmonary bypass (CPB) in coronary artery bypass grafting (CABG). The aim of this study was to evaluate the impact of the 2000 Bernstein Parsonnet (2000BP) and EuroSCORE (EU) for choice CPB in CABG. Methods: 1.551 consecutive patients underwent CABG. CPB was used in 1.121 (72.3%) patients. The performance of

INTRODUÇÃO A cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) continua sendo o procedimento cardiovascular mais realizado no mundo [1], portanto o mais estudado. Ao longo dos anos, a circulação extracorpórea (CEC) permitiu estabelecer a CRM como um tratamento seguro e efetivo. Não entanto, sempre houve a preocupação quanto à influência da CEC no aumento da morbidade [2,3]. O pioneirismo fez com que, a partir da década de 1980, alguns grupos começassem a realizar a CRM sem CEC em pacientes selecionados [4,5]. Em seguida, surgiram controvérsias quanto à indicação da CEC na CRM. Na literatura, estudos retrospectivos em grandes populações [6,7] relataram diminuição da morbimortalidade quando a CRM foi realizada sem CEC. Entretanto, em estudos randomizados com pequenas populações, essa diferença a favor da CRM sem CEC não foi significativa [8,9]. Assim, embora existam critérios bem definidos para indicação da CRM no tratamento da doença coronariana obstrutiva, a escolha da CEC continua sendo baseada no perfil clínico do paciente e na experiência do cirurgião. Por outro lado, os escores de risco são a melhor forma de transferir o conhecimento científico para a prática clínica e sua aplicabilidade na CRM já é certificada como recomendação IIA com nível de evidência C [10]. Dentre esses escores, o 2000 Bernstein Parsonnet (2000BP) [11] 504

2000BP and EU was assessed by calibration, discrimination and correlation tests. For both risk scores, increasing the value of the score and presence of CPB were directly related to a higher risk of death (P <0.05). Therefore with these two variables was constructed a logistic regression model for each risk score, in order to determine in which value of score the presence of CPB increases significantly the risk of death. Results: The calibration, like the area under the ROC curve for the group with CPB [2000BP=0.80; EU=0.78] and without CPB [2000BP=0.81; EU=0.85] were appropriate. The Spearman correlation for groups with and without CPB was 0.66 (P<0.001) and 0.62 (P<0.001), respectively. Using the 2000BP, for a value>17.75 the presence of CPB increased the chance of death to 7.4 [CI 95% (4.4-12.3), P<0.0001]. With the EU, for a value >4.5 the presence of CPB increased the chance of death to 5.4 [CI 95% (3.3-9), P<0.0001]. Conclusion: In decision making, the 2000BP>17.75 or the EU>4.5 guide to identify patients who underwent CABG with CPB increases significantly the chance of death. Descriptors: Risk Factors. Cardiopulmonary Bypass. Coronary Artery Bypass. Hospital Mortality.

mostrou-se adequado nos pacientes submetidos a CRM com e sem CEC [12], semelhante ao EuroSCORE (EU) [13], que também foi validado para ambas as técnicas [14,15]. No Brasil, ambos os escores também foram acurados para predição de mortalidade na CRM, incluindo grupos com e sem CEC [16]. No entanto, outros escores, como o da Society of Thoracic Surgeons (STSscore), e o mais recente, o EuroSCORE II, não foram utilizados neste estudo porque ainda não foram validados na nossa realidade. Em teoria, escores que predizem mortalidade para duas técnicas utilizadas no tratamento da mesma doença conseguem comparar e escolher no pré-operatório a melhor estratégia a ser aplicada em pacientes específicos. Assim, o objetivo do estudo foi avaliar o impacto do 2000BP e EU para escolha da CEC na CRM. MÉTODOS Tamanho da amostra, critérios de inclusão e exclusão Este estudo prospectivo e observacional foi conduzido na Divisão de Cirurgia Cardiovascular do Departamento de Cardiopneumologia do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor-HCFMUSP). Na amostra, 1.551 pacientes foram submetidos sequencialmente à CRM, tanto na modalidade eletiva, urgência e emergência, no período de maio de 2008 a julho de 2010.


Mejía OAV, et al. - Com ou sem CEC? Impacto dos escores de risco na cirurgia de revascularização miocárdica

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Foram excluídas do estudo: reoperações, cirurgias associadas (incluindo valva, aorta torácica e outros) e procedimentos alternativos da insuficiência coronariana (laser, injeção de células tronco e outros).

Social Sciences (SPSS) versão 16.0 para Windows (IBM Corporation Armonk, New York). Variáveis contínuas de distribuição anormal foram descritas como a mediana. O desvio padrão e as variáveis categóricas foram descritas pelo número absoluto e a percentagem. A comparação das variáveis categóricas foi realizada pelo teste qui-quadrado. O valor de P<0,05 foi considerado significativo.

Coleta, definição e organização dos dados Os dados foram coletados pré-operatoriamente à avaliação clínica e do sistema eletrônico de prontuários do InCor-HCFMUSP (SI3) e armazenados numa planilha única. Essa planilha foi adaptada de forma a contemplar todas as variáveis descritas pelo modelo do 2000BP e do EU para cada paciente. Os pacientes foram ordenados segundo os grupos de risco estabelecidos pelos escores e colocados no banco de dados confeccionado no programa Excel com essa finalidade. Todos os pacientes foram acompanhados até a alta hospitalar. Nenhum paciente foi excluído da análise por falta de dados. O desfecho de interesse foi mortalidade intrahospitalar, definida como a morte ocorrida no intervalo de tempo entre a cirurgia e a alta hospitalar. Técnica cirúrgica Após esternotomia mediana, os pacientes foram operados com ou sem a utilização da CEC, isto por opção do cirurgião responsável pelo caso. Quando operados com uso da CEC, esta foi realizada em normotermia ou hipotermia leve e teve a canulação arterial feita na aorta ascendente e a venosa no átrio direito. A parada cardíaca foi induzida por cardioplegia sanguínea ou cristaloide, utilizando sempre a via anterógrada. Pacientes operados sem CEC precisaram do dispositivo Octopus (Medtronic). Análise estatística Para plausibilidade do estudo foi avaliada inicialmente a aplicabilidade dos escores (2000BP e EU) nos grupos com e sem CEC da amostra estudada, mediante testes de calibração e discriminação. A correlação entre ambos os escores nos grupos com e sem CEC foi analisada mediante o teste de Spearman e a presença de outliers através do box plot. A partir da relação diretamente proporcional entre o valor do escore e a presença de óbito intra-hospitalar (P < 0,001) e ao existir maior número de cirurgias com CEC no grupo dos óbitos (P < 0,05) foi construído um modelo de regressão logística com duas variáveis (valor do escore + presença/ausência da CEC) para cada escore de risco. A finalidade do estudo foi analisar se para o mesmo valor do escore (valor global representado pela soma dos pesos atribuídos a cada variável) a presença da CEC influenciaria na probabilidade estimada de óbito. Para melhor acurácia prognóstica foram obtidos pontos de corte por meio da curva Receiver operating characteristic (ROC). A análise estatística foi realizada com o uso do software Statistical Package for the

Ética e termo de consentimento Este trabalho foi aprovado pela Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo com o número 1575, sendo isentada a necessidade do termo de consentimento livre e esclarecido pelo tipo de desenho aplicado. RESULTADOS A média das idades foi de 63 ± 10 anos, sendo 27% dos pacientes do sexo feminino. A mortalidade geral foi de 5%. Na Figura 1, de forma elucidativa e não comparativa, é mostrada a prevalência das variáveis nos grupos com e sem CEC. A CRM com CEC foi realizada em 1,122 (72,3%) pacientes e a CRM sem CEC em 429 pacientes, com uma mortalidade de 5,7% e 3,2%, respectivamente.

Fig. 1 - Prevalência das variáveis nos grupos com e sem circulação extracorpórea dos pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica

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Na calibração dos modelos no grupo com CEC, o teste de Hosmer-Lemeshow apresentou um P=0,864 (χ2=3,926, df=8) para o 2000BP e um P=0,442 (χ2=5,836, df=6) para o EU. Na calibração dos modelos no grupo sem CEC, o teste de Hosmer-Lemeshow apresentou um P=0,199 (χ2=11,046, df=8) para o 2000BP e um P=0,728 (χ2=3,623, df=6) para o EU. Na discriminação (Figura 2), a área abaixo da curva ROC para o grupo com CEC foi de 0,799 [IC 95% (0,741 – 0,856), P<0,001] para o 2000BP e de 0,775 [IC 95% (0,711-0,838), P<0,001] para o EU. A área abaixo da curva ROC para o grupo sem CEC foi de 0,807 [IC 95% (0,677-0,936), P<0,001] para o 2000BP e de 0,845 [IC 95% (0,743-0,947), P<0,001] para o EU. Portanto, a aplicabilidade dos modelos na amostra geral e por grupos foi adequada. A partir dessa análise foram confeccionadas as curvas da mortalidade observada para os grupos com e sem CEC e sua relação com a mortalidade esperada pelo EU e o 2000BP (Figura 3). A correlação de Spearman entre o 2000BP e o EU foi boa em ambos os grupos, demonstrando um coeficiente de 0,657 (P<0,001) no grupo com CEC e 0,620 (P<0,001) no grupo sem CEC. No entanto, a presença de outliers foi evidenciada no grupo com e sem CEC quando valores estimados por ambos os escores de risco foram muito altos (Figura 4). Na Tabela 1, ficou demonstrada a associação da CEC

com óbito intra-hospitalar (P<0,05) e a relação diretamente proporcional entre o valor do escore e a presença de óbito (P<0,0001). Para o estudo do 2000BP e da presença de CEC como preditores de mortalidade, foi ajustado o modelo de regressão logística apresentado na Tabela 2. Nessa tabela, observa-se que, para um mesmo valor do 2000BP, os pacientes operados com CEC apresentam chance de óbito duas vezes maior do que os sem CEC [IC 95% (1,1 – 3,8), P<0,02] e a cada unidade de acréscimo do escore os pacientes têm aumento da chance de óbito de 1,1 [IC 95% (1,09 – 1,14), P<0,0001]. Para o estudo do EU e da presença de CEC como preditores de mortalidade, foi ajustado o modelo de regressão logística apresentado na Tabela 3. Nessa tabela, observamos que, para um mesmo valor do EU, os pacientes operados com CEC apresentam chance de óbito duas vezes maior do que os sem CEC [IC 95% (1,1 – 3,8), P<0,03] e a cada unidade de acréscimo do escore os pacientes têm aumento da chance de óbito de 1,4 vezes [IC 95% (1,3 – 1,4), P<0,0001]. Assim, por meio desses modelos logísticos, confeccionados utilizando o 2000BP (Figura 5) e o EU (Figura 6), pode-se calcular a probabilidade de óbito para um valor de escore em geral, e para cada uma das situações com e sem CEC.

Fig. 2 - Curva ROC (Receiver operating characteristic) do 2000 Bernstein Parsonnet (2000BP) e EuroSCORE (EU) para os grupos com e sem circulação extracorpórea dos pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica

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Fig. 3 - Mortalidade observada e esperada pelo 2000 Bernstein Parsonnet (2000BP) e EuroSCORE (EU) para os grupos com e sem circulação extracorpórea dos pacientes submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica

Fig. 4 - Diagrama mostrando a presença de outliers após aplicação do 2000 Bernstein Parsonnet (2000BP) e EuroSCORE (EU) nos grupos com e sem circulação extracorpórea dos pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica

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Tabela 1. Associação da CEC e do valor do escore com óbito intra-hospitalar.

2000BP EU CEC

Sim (n=78) 24,80 ± 10,67 7,46 ± 3,95 64 (82,1%)

Óbito

P < 0,001(1) < 0,001(1) 0,049(2)

Não (n=1473) 13,77 ± 8,16 3,53 ± 2,94 1058 (71,8%)

Odds ratio 1,80

Poder > 90%

1. Nível descritivo de probabilidade do teste t de Student 2. Nível descritivo de probabilidade do teste qui-quadrado 2000BP- 2000 Bernstein Parsonnet; EU- EuroSCORE; CEC- circulação extracorpórea; P- probabilidade

Tabela 2. Modelo de regressão logística mostrando valores de Odds ratio para o 2000BP e a presença de CEC. Odds ratio 2000 BP 1,118 CEC 2,025

LI 1,093 1,080

IC a 95%

LS 1,143 3,796

P < 0,001 0,028

Tabela 3. Modelo de regressão logística mostrando valores de Odds ratio para o EU e a presença de CEC

EU CEC

Odds ratio 1,350 2,011

LI 1,269 1,078

IC a 95%

LS 1,436 3,752

P < 0,001 0,028

2000BP- 2000 Bernstein Parsonnet; CEC- circulação extracorpórea; LI- limite inferior; LS- limite superior; Pprobabilidade

EU- EuroSCORE; CEC- circulação extracorpórea; LI- limite inferior; LS- limite superior; P- probabilidade

Fig. 5 - Modelo logístico para o 2000 Bernstein Parsonnet (2000BP) mostrando a probabilidade de óbito geral, e para cada um dos grupos com e sem circulação extracorpórea dos pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica

Fig. 6 - Modelo logístico para o EuroSCORE (EU) mostrando a probabilidade de óbito geral, e para cada um dos grupos com e sem circulação extracorpórea dos pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica

Na procura pela melhor acurácia prognóstica do 2000BP e EU foram obtidos os pontos de corte (ponto de equilíbrio entre a sensibilidade e a especificidade) através da curva ROC. Assim, no 2000BP, o valor onde temos 73% de sensibilidade e também de especificidade é 17,75 e, no EU, o valor onde temos 71% de sensibilidade e 69% de especificidade é 4,5. Para ambos os modelos, o calculo do poder da amostra em função das proporções foi > 90% (α = 0,05). A partir disso, temos que, com o 2000BP, a chance de óbito dos pacientes operados com CEC em relação aos sem CEC aumenta de 1,9 para 7,4 vezes quando o valor do 2000BP ficar acima de 17,75 [OR 7,4, IC 95% (4,40 –

12,31), P < 0,0001]. Assim mesmo, com o EU, a chance de óbito dos pacientes operados com CEC em relação aos sem CEC aumenta de 1,8 para 5,4 vezes quando o valor do EU ficar acima de 4,5 [OR 5,4, IC 95% (3,3 – 9), P < 0,0001].

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DISCUSSÃO Vários estudos [2,3] confirmam que diminuição significativa da resposta inflamatória levaria a redução da disfunção orgânica nas CRM sem CEC. O resultado de estudos observacionais baseados em banco de dados bem estruturados (mundo real) não


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supraestima a magnitude dos efeitos do tratamento quando comparado com estudos randomizados no mesmo cenário clínico [17,18]. Na CRM, análises retrospectivas em grandes populações descrevem redução significativa da morbimortalidade, principalmente intra-hospitalar, quando realizada sem CEC [6,7]. Nessa vertente, um estudo multicêntrico dos quatro maiores centros dos Estados Unidos apresentou benefício no pós-operatório imediato com a CRM sem CEC, especialmente nos pacientes considerados de alto risco [12]. Além disso, a utilização da CEC foi preditor independente de mortalidade nos centros com significativa experiência em CRM sem CEC. Assim como neste estudo, sem o artifício da randomização, foi encontrada maior chance de óbito quando os pacientes foram operados com CEC em comparação aos operados sem CEC, principalmente nos considerados de alto risco pelos escores utilizados. Da mesma forma, um estudo ímpar da autoria de Buffolo et al. [19], revelando a experiência de 30 anos da CRM sem CEC, demonstrou redução significativa nos desfechos de mortalidade hospitalar, acidente cerebrovascular, complicações pósoperatórias graves, tempo de hospitalização e diminuição de custos. Assim mesmo, foi descrita maior diferença na morbimortalidade entre pacientes de alto risco quando operados com ou sem CEC. Isto corrobora nossa análise, onde à medida que os valores dos escores aumentam (piora do perfil de risco do paciente), aumenta também o risco de óbito entre pacientes operados com ou sem CEC (Figuras 5 e 6). Uma demonstração que essa técnica é reproduzível foi publicada por Lima et al. [20], em que 95% dos pacientes submetidos à CRM foram operados sem CEC. Assim sendo, fica revelado que praticamente todos os pacientes com indicação para CRM são potenciais candidatos para CRM sem CEC. No estudo, os autores manifestam que pacientes de baixo risco e pacientes sem comorbidades também se beneficiam da CRM sem CEC, o que foi confirmado na nossa análise, embora em menor escala (Figura 5 e 6). No cenário internacional, trabalhos randomizados recentes que encontraram diferença a favor da CRM sem CEC no que diz respeito à morbimortalidade intrahospitalar também não apresentaram significância estatística [21,22]. Infelizmente, os estudos randomizados são constituídos de pacientes estáveis e de baixo risco, não refletindo a realidade do perfil atual dos pacientes encaminhados para CRM. Nesse sentido, o último trabalho de maior impacto foi o publicado por Lamy et al. [23], em que 4752 pacientes de 79 centros em 19 países foram randomizados. Nos resultados, não houve diferença significativa, até 30 dias, entre CRM com e sem CEC, em relação a morte, infarto do miocárdio, acidente cerebrovascular e disfunção renal requerendo de diálise.

Entretanto, a CRM sem CEC resultou em diminuição das taxas de transfusão, reoperação por sangramento, complicações respiratórias e falha renal aguda, embora aumento o risco de revascularização precoce. Em nível nacional, um trabalho randomizado e multicêntrico publicado por Gerola et al. [24], há quase uma década, já não tinha encontrado diferença significativa, até 30 dias, entre CRM com e sem CEC na morbimortalidade em pacientes de baixo risco. Como podemos ver, nesses estudos não foram considerados pacientes de alto risco e com comorbidades significativas, ao contrário dos pacientes incluídos na nossa amostra (mundo real). Recentemente, em estudo não-randomizado, Cantero et al. [25] publicaram uma mortalidade hospitalar de 4,3% e 4,7%, respectivamente, no grupo sem CEC e com CEC (P = 0,92). No entanto, os pacientes operados sem CEC apresentaram menor índice de complicações em relação ao infarto perioperatório (P=0,02) e ao uso de balão intraaórtico (P= 0,01). Por outro lado, os escores de risco são instrumentos de predição que podem ajudar pacientes e profissionais da saúde na tomada de decisões ao informar sobre o provável risco de complicações ou óbito. Nessa definição, dois dos procedimentos mais realizados no mundo pela cardiologia intervencionista são influenciados por escores de risco. O escore Syntax foi desenvolvido a partir de banco de dados para analisar a melhor forma de revascularização (CRM ou intervenção percutânea), baseando-se nas características angiográficas [26]. Por outro lado, o escore Wilkins foi criado para orientar os casos de estenose mitral que seriam mais bem tratados com cirurgia convencional em comparação à valvoplastia por balão [27]. Portanto, no InCor-HCFMUSP, após realizada a validação estatística dos modelos 2000BP e EU [28], mesmo em pacientes com infarto agudo do miocárdio [29], foi de interesse clínico e prático conhecer o valor do escore (ponto de corte) que teria melhor acurácia prognóstica para definir quais pacientes se beneficiariam mais da CRM sem CEC daqueles que poderiam ser tratados com segurança utilizando CEC. Para isso, teve que ser confirmado o bom desempenho dos escores de risco, tanto para pacientes com e sem CEC (Figura 2), e demonstrada boa correlação entre ambos os modelos para cada paciente da amostra. No entanto, como é esperado para amostras no mundo real, são descritos outliers para os escores 2000BP e EU em nosso estudo, confirmando uma verdade sobre a estabilidade dos escores de risco: a perda de calibração na avaliação de pacientes de alto risco (Figura 4). É importante ressaltar que, mesmo sendo subjetiva a escolha atual da CEC na CRM, ela fica respaldada nos pacientes com fração de ejeção baixa e deve ser evitada 509


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nos casos com disfunção renal grave. Esses dados que estão em consonância com o observado em nosso estudo (Figura 1). Com certeza, essa análise é uma prova mais objetiva e prática, desde o olhar dos escores de risco, que justifica a preferência pela não utilização da CEC na CRM em pacientes considerados de alto risco pelos escores 2000BP e EU. As limitações do estudo foram: 1. é um estudo realizado em um único centro, onde houve falta de distribuição aleatória entre ambos os grupos; 2. embora a mortalidade hospitalar (até 30 dias após cirurgia) pareça ser mais completa que a mortalidade intra-hospitalar (até a alta hospitalar), as definições atuais sugerem que ambas têm acurácia equivalente, sendo a mortalidade intra-hospitalar mais prática e fácil de usar [30]. Em resumo, ensaios clínicos randomizados não encontraram, em curto prazo, reduções estatisticamente significativas da morbidade e mortalidade demonstrada nos estudos observacionais. Essas discrepâncias podem ser decorrentes de diferenças na seleção de paciente e na metodologia do estudo. Estudos futuros devem concentrarse em melhorar a metodologia da pesquisa, o recrutamento de pacientes de alto risco e a coleta de dados em longo prazo. Finalmente, é importante reiterar que o tratamento médico atual deve estar integrado na experiência clínica individual e a melhor evidência externa disponível, portanto, os escores de risco não podem continuar sendo negligenciados [31].

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CONCLUSÃO Os escores 2000BP e EU demonstraram bom desempenho na avaliação de pacientes submetidos à CRM com e sem CEC. No mundo real, pacientes com 2000BP >17,75 e EU > 4,5 apresentam, respectivamente, 7,4 e 5,4 vezes maior chance de óbito quando operados com CEC em relação a sem CEC.

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ORIGINAL ARTICLE

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):512-9

Gene expression of endothelin receptors in replaced rheumatic mitral stenotic valves Expressão gênica de receptores de endotelina em valvas mitrais reumáticas estenóticas substituídas

Sydney Correia Leão1, Fernanda Maria Silveira Souto2, Ricardo Vieira da Costa3, Thaisa de Fatima Almeida Rocha4, Yolanda Galindo Pacheco5, Tania Maria de Andrade Rodrigues6

DOI: 10.5935/1678-9741.20120092

RBCCV 44205-1417

Abstract Objectives: Rheumatic fever is a highly prevalent disease in Brazil, and it poses a major public health problem. It is the leading cause of acquired heart disease in childhood and adolescence. The aim of this study was to evaluate the gene expression of ET-3 and its receptors, in replaced rheumatic mitral valves. Methods: We studied the gene expression of endothelin-3 (ET-3) and its receptors, endothelin receptor A and endothelin receptor B (ETr-A and ETr-B), in the rheumatic mitral valves of 17 patients who underwent valve replacement surgery. The samples also underwent a histological analysis. Results: Our data showed that almost all patients, regardless of individual characteristics such as gender or age, expressed the endothelin receptor genes, but did not express the genes for ET-3. In quantitative analysis, the

ETr-A/GAPDH mean ratio was 33.04 ± 18.09%; while the ETr-B/GAPDH mean ratio was 114.58 ± 42.30%. Regarding histopathological individual features, the frequency of fibrosis is 100%, 88.23% of mononuclear infiltrate, 52.94% of neovascularization, 58.82% of calcification and absence of ossification. Conclusion: The presence of receptors ETr-A and ETr-B in rheumatic mitral valves suggests its interaction with the system of circulating endothelins, particularly ETr-B (known for acting in the removal of excess endothelin) detected in a greater proportion, which could explain the lack of expression of endothelin in rheumatic mitral valve, process to be elucidated.

1. Medical student. Laboratory of Molecular Anatomy, Department of Morphology, Biological and Health Science Center, Sergipe Federal University, UFS, São Cristóvão, SE, Brazil (Bolsista PICVOL). Editing and proofreading of the manuscript. 2. Medical student. Laboratory of Molecular Anatomy, Department of Morphology, Biological and Health Science Center, Sergipe Federal University, UFS, São Cristóvão, SE, Brazil. Data collection, translation and revision of the manuscript. 3. Fellow of PROBP Master graduate program, Department of Medicine, Biological and Health Science Center, Sergipe Federal University, UFS, Aracaju, SE, Brazil. Data collection and editing of the manuscript. 4. Medical student. Laboratory of Molecular Anatomy, Department of Morphology, Biological and Health Science Center, Sergipe Federal University, UFS, São Cristóvão, SE, Brazil. Translation and revision of the manuscript. 5. Titular professor, Anatomy Department, Medicine Faculty, Brasília University, Brasília, DF, Brazil. Data collection, review of the final manuscript. 6. Adjunct professor, Department of Morphology, Biological and Health

Science Center, Sergipe Federal University, UFS, São Cristóvão, SE, Brazil. Data collection and editing of the manuscript.

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Descriptors: Rheumatic fever. Mitral valve stenosis. Endothelins.

Work carried out at Laboratory of Molecular Anatomy, Department of Morphology, Biological and Health Science Center, Sergipe Federal University, UFS, São Cristóvão, SE, Brazil. Correspondence address Sydney Correia Leão Marechal Rondon Avenue – Jardim Rosa Elze – Professor José Aloísio de Campos University City – São Cristovão, SE, Brazil. E-mail: sydneyleao@hotmail.com Financial support: National Consoling of Research (CNPq) [Universal Announcement MCT/CNPq grant number 14/2008; Universal, Process grant number 472808/2008-7, TMAR]. Article received on June 24th, 2012 Article accepted on November 12th, 2012


Leão SC, et al. - Gene expression of endothelin receptors in replaced rheumatic mitral stenotic valves

Abbreviations, Acronyms & Symbols bFGF Basic fibroblast growth factor ET-3 Endothelin type 3 ETr-A Endothelins receptors type A ETr-B Endothelins receptors type B ETr-C Endothelins receptors type C ETrs Endothelins receptors ETs Endothelins LAM Laboratory of Molecular Anatomy NO Nitric oxide PASP Pulmonary artery systolic pressure RF Rheumatic fever RT-PCR Reverse transcription polymerase chain reaction UFS Universidade Federal de Sergipe VEGF Vascular endothelial growth factor

Resumo Objetivos: A febre reumática é uma doença altamente prevalente no Brasil, e representa um importante problema de saúde pública. É a principal causa de cardiopatia adquirida na infância e adolescência. O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão gênica de ET-3 e seus receptores, em valvas mitrais reumáticas substituídas. Métodos: Estudamos a expressão gênica de endotelina-3 (ET-3) e de seus receptores,

INTRODUCTION Rheumatic fever (RF) is a serious public health problem and a strong indicator of poverty and poor health services in developing countries. It is a rheumatic and inflammatory disease with an autoimmune origin. It recurs in response to Streptococcus pyogenes (Group A betahemolytic Strep, GAS) infection. This agent is responsible for approximately 15.6 million cases of rheumatic heart disease annually across the globe, with 282,000 new cases and 233,000 deaths each year. As a result, health systems incur high costs, paying for the tests, surgeries and hospitalizations required to treat the complications of this condition. For instance, approximately 3 million patients per year are hospitalized due to congestive heart failure [1-4].We can divide the manifestations of rheumatic fever in acute and chronic. Acute rheumatic fever affects several sites such as the skin (erythema marginatum), the basal ganglia (chorea of Syndeham) and heart (rheumatic carditis). The involvement of cardiac valves (especially mitral valve) is extremely common in chronic rheumatic heart disease. There are two types of valve dysfunction on rheumatic disease: stenosis and insufficiency. These two types of

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receptor da endotelina A e receptor da endotelina B (ETr-A e ETr-B), nas valvas mitrais reumáticas de 17 pacientes que se submeteram à cirurgia de troca valvar. As amostras também foram submetidas à análise histológica. Resultados: Nossos dados mostraram que praticamente todos os pacientes, independentemente de características individuais, como sexo ou idade, expressaram os genes de receptores de endotelina, porém não expressaram os genes para ET-3. Na análise quantitativa, a média da proporção ETr-A/GAPDH foi de 33,04 ± 18,09%; enquanto que a média da proporção ETr-B/GAPDH foi de 114,58 ± 42,30%. Em relação às características histopatológicas individuais, a frequência de fibrose foi de 100%, infiltrado mononuclear de 88,23%, neovascularização de 52,94%, calcificação de 58,82% e houve ausência de ossificação. Conclusão: A presença de receptores ETr-A e ETr-B em valvas mitrais reumáticas sugere sua interação com o sistema de endotelinas circulantes, particularmente ETr-B (reconhecido por atuar na remoção do excesso de endotelina), detectado em maior proporção, o que poderia explicar a ausência da expressão de endotelina em valva mitral reumática, processo a ser elucidado. Descritores: Febre reumática. Estenose da valva mitral. Endotelinas.

dysfunction are not mutually exclusive. A patient with mitral stenosis may remain asymptomatic for long periods of time despite the gradual decrease in cardiac output and increase in pulmonary vascular resistance, which may eventually lead to a vascular morphofunctional change [57]. The symptoms usually depend on the effective valve area involved and the tissue damage level (obtained via a regular echocardiogram), although this correlation is not always reliable. In advanced disease, all of these events result from inflammatory damage to the tissue that is accompanied by neovascularization and the calcification of the mitral apparatus, which was formerly an avascular structure [8]. Increased peripheral vascular resistance is a key event in the development of heart failure, and endothelin is one of the most potent vasoconstrictors involved in this disease [9], and stimulates the secretion also of inflammatory cytokines [10]. The endothelins (ETs) are potent peptides formed by a chain of 21 amino acids. Some of their properties are well known, such as vascular tone control in both vascular and non-vascular tissues. Currently, there are three identified isopeptides encoded by three different genes: ET-1, ET-2 and ET-3. The pharmacological effects of ETs indicate the existence of three subtypes of receptors 513


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(ETrs): type A (ETr-A), type B (ETr-B) and type C (ETr-C) [11]. ETs and ETrs exhibit different affinities, and ETr-A acts as a vasoconstrictor in the smooth muscle layer (tunica media) of the arterial wall [12]. The importance of ETs and its receptors for the pathogenesis of many diseases has been the subject of intense research since its discovery [13-15]. Those diseases that involve excessive vasoconstriction and cell proliferation have been an especial focus. Over the last decade, a growing volume of research has been conducted on the actions of endothelin and its receptors, exploring its unique pharmacological response and its possible correlation with cardiovascular disease [16]. The correlation between the role of endothelin in the cardiovascular system and its proinflammatory activity has made it important to determine whether ETs participates in the pathophysiology of heart injury. However, severe pulmonary hypertension, either as a final outcome of those diseases that involve excessive vasoconstriction and cell proliferation or as perpetuating them, may also affect the influence of ETs [17]. Therefore, in this study we evaluated the expression of ET-3 and its receptors, ETr-A and ETr-B, in the rheumatic mitral valves of patients who underwent valve replacement surgery. Moreover, histological analysis in the valves was performed.

METHODS The University Hospital Ethics and Human Research Committee of the Federal University of Sergipe approved this project, which was assigned the number 0105.0.107.000-09. In addition, all experimental protocols were conducted according to Declaration of Helsinki and had signed the Informed Consent form. A histological analysis of the mitral valves was performed. The study group comprised seventeen patients (mean age 37.7 ± 13.7 years) with serious rheumatic mitral stenosis (mean valve area of 1.0 ± 0.28 cm2 and mean pulmonary artery systolic pressure (PASP) of 45.82 ± 6.45 mmHg) (Table 1) who underwent surgical treatment between the months of June 2009 and March 2010. These patients were six male and eleven female adults. The most common clinical manifestations of them were dyspnea (94.11%), chest pain (35.29%), and tachypnea (47.05%) (Table 1). Seventeen valves were collected from the Cardiothoracic Surgery Service at Cirurgia Hospital in Aracaju, Sergipe, Brazil. After the valves had been collected, samples were sent to the Laboratory of Molecular Anatomy (LAM) at the Morphology Department, Sergipe Federal University (Universidade Federal de Sergipe, UFS), where they were stored and subjected to a molecular and histological analysis.

Table 1. Echocardiographic data of patients. LAM01 LAM02 LAM03 LAM04 LAM05 LAM06 LAM07 LAM08 LAM09 LAM10 LAM11 LAM12 LAM13 LAM14 LAM15 LAM16 LAM17 Mean Std Dev

Gender F M F F F F F M M M F M F F F F M

Age 32 64 22 59 20 45 42 43 56 40 24 41 22 45 24 26 36 37.70588 13.70112

Dyspnea x x x x x x x x 0 x x x x x x x x

Chest Pain 0 x 0 x 0 0 0 x 0 x 0 0 0 x 0 0 x

Tachypnea x 0 x 0 x 0 0 x 0 0 x 0 x 0 x 0 x

Mitral Valve Area 0.8 1.5 0.6 1.3 0.9 0.7 0.6 1 0.9 1.4 0.9 0.8 1.2 0.8 1.4 1 1.2 1 0.285043856

F = female; M = male; PASP = Pulmonary Artery Systolic Pressure; Std Dev = standard deviation. X represents presence of characteristic and 0 represents absence of it

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PASP 47 35 54 39 47 50 54 46 49 38 52 50 42 55 36 44 41 45.82353 6.454023


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Molecular analysis Immediately after removal, valve tissue obtained was fragmented into three roughly equal segments (named M1, M2 and M3), the first near the mitral annulus, second in the intermediate region and the third at the end in contact with the chordae tendineae. This division intended differentiation in regions that are macroscopically distinct as to their involvement by rheumatic disease. After that, each sample valve was submerged in RNAlater® stabilizer solution (Applied Biosystems/Ambion, Austin, Texas, USA) for 24 hours at room temperature (25°C). Next, the excess solution was discarded, and the samples were stored at -80°C. The mitral fragments (100 mg) were submitted to a total RNA extraction protocol using the SV RNA Purification Kit (Promega®, Madison, Wisconsin, USA). Then, each sample of total RNA was quantified by spectrophotometry (UV-1601-UV® Spectrophotometer Shimadzu Corporation). For this purpose, it was performed dilution of 4 μL de RNA in 196 μL of Milli-Q water totalizing 200 μL of solution. The samples were placed in an appropriate cuvette and then analyzed on the spectrophotometer. The absorbance values obtained were analyzed using the following formula: [RNA (µg/mL)] = 40 x A260 x dilution / 1000 [18]. A purity assessment was performed using the ratio of the absorbance values obtained at 260 nm and 280 nm (A260/A280); only values between 1.6 and 2.6 were considered viable. The total cDNA was obtained from each analyzed sample via reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) analysis. We used the protocol provided by the manufacturer of the Reverse Transcriptase IMPROMII™ Kit (Promega®, Madison, Wisconsin, USA). From the cDNAs obtained, we amplified the target fragment using PCR [19,20]. The primers used in this technique

were ET-3 (Endothelin 3), ETr-A (receptor type A) and ETr-B (Receptor Type B) (Table 2). The constitutive gene GAPDH (Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) was analyzed as a sample control (Table 2). The programs used for amplification were optimized using different annealing temperature combinations in accordance with mean temperature data supplied by Promega®. The amplification products were analyzed via electrophoresis on 2% agarose gel stained with ethidium bromide (1 mg/ ml) and sample buffer (bromophenol blue) 6x. They were viewed using the photo documentation system (Kodak Gel Logic 100® Imaging System, Eastman Kodak Corporation, Rochester, NY, USA). Quantitative analysis of each sample was performed with software ImageJ (National Institute of Health, Bethesda, MD, USA). Quantification was performed by counting the average number of pixels of each sample (including GAPDH sample). Thereafter, it was performed a ratio between the average number of pixels in each sample by the amount found in GAPDH sample (ETr-A/GAPDH and ETr-B/GAPDH ratio).

Table 2. List of primers prepared for molecular analysis. Name of Oligonucleotide ET-3 Sense

Sequency 5’ CCA AAC TCT GGA CGT CAG CAG 3’ ET-3 Antisense 5’ ATT TCC TGC ATG AAA CCG GAG 3’ ETr-A Sense 5’ TTC AGA CTT CGC CAG ACA GA 3’ ETr-A Antisense 5’ CAA GCA ACT GGA ACC TGA TGT 3’ ETr-B Sense 5’ AGA CAG GAC GGC AGG ATC T 3’ ETr-B Antisense 5’ GAA CAC AAG GCA GGA CAC AA 3’ GAPDH HUMAN Sense 5’ GCT CTC TGC TCC TCC TGT TC 3’ GAPDH HUMAN Antisense 5’ GTT GAC TCC GAC CTT CAC CT 3’

Histological analysis All of the excised, fragmented valves were formalin fixed in a neutral 10% solution (pH 7.0). They were then submitted to decalcification, embedded in paraffin and cut using a microtome (Hacker Edge SL-200® Microtome, Winnsboro, USA) at a 4 µm thickness. Hematoxylin and eosin staining was then performed. Each segment was examined for the presence of fibrosis, calcification, ossification, angiogenesis and mononuclear cells. Statistical analysis For statistical analysis, it was perfomed measures of central tendency and variance. We also examined the correlation between the results obtained for the mean ratio ETr-A/GAPDH and ETr-B/GAPDH. For correlation analysis, we used Pearson’s correlation, with the significance level of 5% (P value< 0.05). RESULTS Regarding RNA extraction of mitral valves, the average concentration of nucleic acid was 7.20 ± 5.60 ng/μl. The absorbance value obtained at 260 nm was 0.18 ± 0.14 and absorbance at 280 nm was 0.09±0.06. Ratio between A260 and A280 (A260/280) was 1.81 ± 0.16 (Table 3). The expression of endothelin and its receptors in the mitral valves using the PCR of the cDNA is showed in the Figure 1. As shown in the Figure 1A, there was amplification of the 480 bp fragment corresponding with the expected ET-3 amplicon in only one sample. Figures 1B and 1C show the results for the ETr-A and ETr-B primers, respectively. Interestingly, we observed that for ETr-A and ETr-B, 515


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Table 3. Quantification of total RNA and spectophotometry from mitral valves. Sample LAM01 LAM02 LAM03 LAM04 LAM05 LAM06 LAM07 LAM08 LAM09 LAM10 LAM11 LAM12 LAM13 LAM14 LAM15 LAM16 LAM17 Mean Std. Dev

Nucleic Acid Conc. (ng/μl) 3.9 7 10.2 2.9 17.3 13.6 4.5 14.4 4 1.2 1.9 10.1 7.3 17.4 1.9 1.6 3.3 7.205882353 5.601168471

A260 0.099 0.175 0.254 0.073 0.434 0.339 0.112 0.359 0.1 0.029 0.048 0.253 0.181 0.436 0.047 0.041 0.082 0.180117647 0.140106603

A280 0.061 0.094 0.138 0.04 0.207 0.162 0.067 0.172 0.058 0.016 0.026 0.141 0.101 0.217 0.029 0.024 0.052 0.094412 0.066344

A260/280 1.61 1.86 1.84 1.8 2.09 2.08 1.66 2.09 1.72 1.78 1.85 1.79 1.8 2.01 1.62 1.67 1.57 1.814118 0.169524

Std Dev = standard deviation

Fig. 1 - Amplification of the ET-3, ETR-A and ETR-B encoding genes - Total RNA from 17 valve samples was reverse-transcribed to obtain cDNA and subsequent PCR using our primers for amplification of the genes analyzed. Figure 1A: ET-3; 1B: ETR-A; 1C: ETR-B

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Table 4. Densitometric analysis of the amounts of the amplified ETr-A and ETr-B genes after normalization with the GAPDH gene (ETr-A/GAPDH and ETr-B/GAPDH ratio).

the amplicons were present in 94.11% and 100% of the reactions, respectively, with different degrees of intensity. All experiments were performed in duplicate to confirm the reliability of the data obtained using this technique. In quantitative analysis, the ETr-A/GAPDH mean ratio is 33.04 ± 18.09%; while the ETr-B/GAPDH mean ratio is 114.58 ± 42.30% (Table 4). Pearson’s correlation (R) between ETr-A/GAPDH and ETr-B/GAPDH of each sample is 0.73 (P= 0.0004), which is strongly positive. In histological analysis on mitral valves, there were enormous amounts of fibrocytes, dense connective tissue, type I collagen (eosinophilic) and extracellular ground substance. The inflammatory process exhibited high cellularity, tissue vascularization with permeating capillaries, and transformed or neoformed collagen (Figure 2). It was also possible to observe fibroblasts, lymphocytes, and dystrophic calcification areas (tissue necrosis with deposits). Regarding histopathological individual features, fibrosis is found in all of the 17 samples (100%), mononuclear infiltrate in 15 samples (88.23%), neovascularization in nine samples (52.94%), calcification in ten samples (58.82%) and ossification in any sample (Table 5).

Number LAM01 LAM02 LAM03 LAM04 LAM05 LAM06 LAM07 LAM08 LAM09 LAM10 LAM11 LAM12 LAM13 LAM14 LAM15 LAM16 LAM17 Mean Std. Dev

ETr-A/GAPDH 44.94% 69.83% 18.90% 28.57% 36.06% 0.00% 24.93% 19.80% 38.89% 19.91% 61.05% 21.34% 63.41% 27.54% 32.67% 23.36% 30.47% 33.04% 18.09%

Std Dev = standard deviation

ETr-B/GAPDH 136.47% 200.24% 113.79% 107.22% 116.40% 98.45% 72.11% 59.86% 109.75% 115.43% 113.94% 83.15% 219.42% 77.93% 98.89% 80.09% 144.82% 114.58% 42.30%

Fig. 2 - Rheumatic mitral valves present neovascularization and an increase of mononuclear infiltrates Longitudinal cuts were done and then fixed and stained with hematoxylin and eosin (HE) and analyzed by optical microscopy (40x). A: The arrows indicate neovascularization and tissue breakdown of collagen fibers. B and C: The arrows indicate the presence of fibroblasts. D: Photomicrograph showing inflammatory infiltrate, fibrosis and some neoformed vessels.

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Table 5. Histopathological individual features of 17 rheumatic mitral valves. LAM01 LAM02 LAM03 LAM04 LAM05 LAM06 LAM07 LAM08 LAM09 LAM10 LAM11 LAM12 LAM13 LAM14 LAM15 LAM16 LAM17

Fibrosis x x x x x x x x x x x x x x x x x

Infiltrate x x x 0 x x x x x x x x x 0 x x x

Neovascularization x 0 x 0 x x x x 0 x 0 0 x 0 0 x 0

Calcification x x 0 x 0 x 0 x x x x 0 0 0 x 0 x

Ossification 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

X represents presence of characteristic and 0 represents absence of it

DISCUSSION Our data suggest that the expression of ET-3 has no significant relation to rheumatic mitral valve disease in situ, because the amplification of the corresponding fragment was not visible in the gel. We also visualized the amplification of the ETr-A and ETr-B gene fragments in almost 100% of the samples. Moura et al. [21], studying 37 mitral valves, demonstrated that endothelin receptors (ETr-A and ETr-B) were present in this type of human tissue. However there were differences in the intensity of the amplified bands, which suggests that the receptors displayed different expression levels. The presence of ETr-A in the samples is interesting result but expected because in addition to being the predominant receptor in cardiac myocytes, this receptor is involved in inflammatory processes, mitogenesis and pathological vasoconstriction which are exuberant in rheumatic disease during the exudative and proliferative stages [16,21]. On the other hand, the presence of ETr-B in the samples in a higher proportion than ETr-A (114.58 ± 42.30% vs. 33.04 ± 18.09%) is not expected, because this receptor presents vasodilating properties, mediated by the release of nitric oxide (NO) and prostacyclin, which inhibits production of endothelin [16]. Beside vasodilator function, ETr-B, has an important role in removing excess of endothelin, being responsible for the maintenance of normal plasma levels of this peptide [22,23]. This paradoxical behavior of endothelin receptors is also found in some pathological conditions, such as chronic heart failure and myocardial ischemia [22]. Endothelin has some influence on histopathological 518

features encountered in our seventeen mitral valves, such as neoangiogenesis (through the expression of ETR-A receptors that lead to increased vascular endothelial growth factor - VEGF) and calcification (by increasing the gene expression of osteocalcin and osteopontin) [24,25]. Regarding fibrosis, endothelin stimulates type I collagen production, inhibition of collagenase activity and abnormal production of extracellular matrix promoting a reactive fibrosis [25-27]. This mechanism can be mediated for basic fibroblast growth factor (bFGF), which upregulates the expression of ETr-A and perhaps of ETr-B [22]. Endothelin also actives neutrophils, mast cells and stimulates monocytes to release some cytokines, such as TGF-beta and TNF-alfa [22]. The present data are preliminary but may be of great value because they may form the foundation for further investigation in this area, especially given the scarcity of studies of endothelins and its receptors in the context of rheumatic valve disease. In this study, the different patients may have different levels of intensity of expression of these receptors because they were experiencing different stages of rheumatic valve disease. Histological data are important indicators of the degree of valve involvement and suggest an interaction between neovasculogenesis and inflammatory molecular events. The presence of receptors ETr-A and ETr-B in rheumatic mitral valve suggests their interaction with the system circulating endothelins, particularly ETr-B (known for acting in the removal of excess endothelin), detected in a greater proportion, which could explain the absence of expression of endothelin in rheumatic mitral valve, process to be elucidated.


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ARTIGO ORIGINAL

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):520-8

Fatores preditores independentes de ventilação mecânica prolongada em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica Independent predictors of prolonged mechanical ventilation after coronary artery bypass surgery

Raquel Ferrari Piotto1, Fabricio Beltrame Ferreira2, Flávia Cortez Colósimo3, Gilmara Silveira da Silva4, Alexandre Gonçalves de Sousa5, Domingo Marcolino Braile6 DOI: 10.5935/1678-9741.20120093

RBCCV 44205-1418

Resumo Objetivo: Determinar os fatores preditores independentes de ventilação mecânica prolongada em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica. Métodos: Foram incluídos prospectivamente em um banco de dados eletrônico informações de pacientes submetidos ao procedimento de cirurgia de revascularização miocárdica no Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, no período de julho de 2009 a julho de 2010. O total da amostra do estudo foi de 2952 pacientes, dos quais 77 permaneceram em ventilação mecânica por mais de 48 horas. Os pacientes foram divididos em dois grupos, baseados na duração da ventilação mecânica, o grupo com ventilação prolongada e o grupo sem ventilação prolongada. Resultados: Após os ajustes dos fatores de confusão foi realizada análise multivariada, que identificou os seguintes fatores como preditores independentes de ventilação mecânica prolongada: idade (OR 1,06 IC 95% 1,03-1,09; P<0,001), insuficiência renal crônica (OR 3,52 IC 95% 1,846,74; P<0,001), doença pulmonar obstrutiva crônica (OR 2,65

IC 95% 1,38-5,09; P=0,004), cirurgia de revascularização miocárdica associada a outros procedimentos (OR 3,33 IC 95% 1,89-5,58; P<0,001) e tempo de pinçamento (OR 1,01 IC 95% 1,00-1,02; P=0,018). Conclusão: A identificação desses fatores possibilita o desenvolvimento de estratégias preventivas que diminuam o tempo de ventilação invasiva, uma vez que os pacientes em ventilação mecânica prolongada apresentam maior morbidade e mortalidade.

1. Pós-Doutoranda - Supervisão Centro de Ensino e Pesquisa - Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. Autor Principal. 2. Doutorado; Médico Assistente da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP, Brasil. Coautor. 3. Doutoranda; Enfermeira de Pesquisa - Centro de Ensino e Pesquisa Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. Coautor. 4. Especialista; Enfermeira de Pesquisa- Centro de Ensino e Pesquisa Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. Coautor. 5. Especialista em Cardiologia; Médico Pesquisador - Centro de Ensino e Pesquisa - Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. Coautor. 6. Pró-reitor de Pós-Graduação da Faculdade Regional de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP), São José do Rio Preto, SP, Brasil. Editor-chefe da Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular. Coautor.

Trabalho realizado no Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

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Descritores: Revascularização miocárdica. Respiração artificial. Unidades de terapia intensiva. Abstract Objective: To determine independent predictors of prolonged mechanical ventilation in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Methods: Data of patients undergoing coronary artery bypass graft surgery were included prospectively from July 2009 to July 2010. All data were input into an electronic

Endereço para correspondência Raquel Ferrari Piotto Rua Maestro Cardim, 769 – Bela Vista São Paulo, SP, Brasil – CEP: 01323-900 E-mail: raquelfpiotto@yahoo.com.br Trabalho apresentado no 67º Congresso Brasileiro de Cardiologia – Recife, PE, Brasil, no período de 14 a 17 de setembro de 2012. Artigo recebido em 31 de agosto de 2012 Artigo aprovado em 8 de novembro de 2012


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Abreviaturas, acrônimos & símbolos CEC CRM DPOC IC IMC IRC STS SUS UTI VM

Circulação extracorpórea Cirurgia de revascularização do miocárdio Doença pulmonar obstrutiva crônica Insuficiência cardíaca Índice de massa corporal Insuficiência renal crônica Society for Thoracic Surgeons Sistema Único de Saúde Unidade de terapia intensiva Ventilação mecânica

database. The resulting cohort included a total of 2952 patients of which 77 remained more than 48 hours on mechanical ventilation. Patients were divided into two groups: 1) a prolonged ventilation group, needing mechanical ventilation for more than 48 hours and 2) not prolonged ventilation group, undergoing a successful extubation within 48 hours.

INTRODUÇÃO O envelhecimento da população é um fenômeno mundial. Estimativas apontam que o número de idosos no Brasil ultrapasse os 30 milhões de pessoas nos próximos 20 anos, o que representará quase 13% da população do país [1]. A doença arterial coronariana aumenta sua frequência com a idade e, nos dias de hoje, é uma condição de grande prevalência populacional em todo o mundo [2]. Segundo Beaglehole [3], a doença isquêmica do coração é a principal causa de morte nos países desenvolvidos, responsável por 30% dos óbitos por ano. O tratamento dessa condição por cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) tem aumentado significativamente a sobrevida [4]. Além disso, tem sido cada vez mais realizada em pacientes com idade avançada, os quais apresentam acometimento coronário mais extenso, artérias mais tortuosas, rígidas e calcificadas; entre outros fatores [5]. Desde a sua primeira descrição por Favaloro [6] e Garrett et al. [7], a CRM revolucionou o tratamento da doença coronariana e se tornou o procedimento cirúrgico de grande porte mais estudado e executado da história. O desenvolvimento de pesquisas nesse campo confere grande embasamento científico aos procedimentos de CRM, com a definição precisa de suas indicações, manejo intraoperatório e cuidados pós-operatórios, o que otimiza muito seus resultados [8]. O aperfeiçoamento contínuo e o avanço tecnológico, bem como a elevada prevalência da doença coronária no mundo, fizeram com que o procedimento tomasse propulsão. Atualmente, são realizadas, no Brasil,

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Results: After adjustment for confounding factors a multivariate analysis identified the following factors as independent predictors of prolonged mechanical ventilation: age (OR 1.06 95% CI 1.03 -1.09; P <0.001), chronic renal failure (OR 3.52 95% CI 1.84 - 6.74; P <0.001), chronic obstructive pulmonary disease (OR 2.65 95% CI 1.38 -5.09; P = 0.004), coronary artery bypass graft associated with other procedures (OR 3.33 95 % CI 1.89 - 5.58; P <0.001) and clamping time (OR 1.01 95% CI 1.00 -1.02; P = 0.018). Conclusion: The identification of these predictors allows the development of preventive strategies that could reduce invasive ventilation time, since patients on prolonged mechanical ventilation present greater morbidity and mortality rates. Descriptors: Myocardial revascularization. Respiration, artificial. Intensive care units.

aproximadamente 350 cirurgias cardíacas por milhão de habitantes por ano, número que inclui também os implantes de marcapassos e desfibriladores. Esse índice é ainda menor que o dos Estados Unidos da América, com 2.000 cirurgias cardíacas por milhão de habitantes por ano, e do Reino Unido e Europa, com mais de 900 cirurgias cardíacas por milhão de habitantes por ano; o que sugere o potencial de crescimento futuro desses procedimentos no Brasil [8]. Apesar dos grandes avanços já alcançados nas CRMs, estudos ainda demonstram significativas taxas de complicações pós-operatórias, as quais aumentam o tempo de permanência hospitalar, elevam os custos e impactam em maior mortalidade [9]. A identificação dos fatores que possam influenciar a evolução clínica desses pacientes pode auxiliar na indicação cirúrgica, bem como prevenir complicações pós-operatórias. No Brasil, a taxa de mortalidade após cirurgia cardiovascular em hospitais vinculados ao Sistema Único de Saúde (SUS) é de aproximadamente 8% [10]. Já nos Estados Unidos da América, encontra-se ao redor de 4%, segundo a Society for Thoracic Surgeons (STS) [11]. As complicações pulmonares são a principal causa de morbidade e mortalidade no pós-operatório de CRM. Fatores como procedimentos anestésicos, incisão cirúrgica, circulação extracorpórea (CEC), tempo de isquemia, técnica cirúrgica e drenos pleurais podem predispor o paciente à alteração da função pulmonar no pós-operatório. Além disso, a permanência em ventilação mecânica (VM) prolongada é um fator que contribui para essas complicações [12]. 521


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Pacientes submetidos à cirurgia cardíaca são geralmente capazes de retomar a ventilação espontânea logo que se recuperam da anestesia. No entanto, cerca de 2,6% a 22,7% dos pacientes necessitam de VM prolongada [13]. Aqueles que permanecem em VM no pós-operatório e com insucesso na remoção do suporte ventilatório apresentam mais complicações, como as infecções respiratórias, e maior mortalidade a curto e médio prazo; além do aumento do tempo de internação e elevação dos custos [14-16]. Logo, o conhecimento dos fatores preditores de VM prolongada nos pacientes submetidos a CRM é de fundamental importância para aperfeiçoar a condução desses casos. O objetivo do presente estudo foi determinar os fatores preditores independentes de VM prolongada em pacientes submetidos à CRM.

de CEC, tempo de permanência na unidade de terapia intensiva (UTI), comorbidades adquiridas após a cirurgia e complicações operatórias e pós-operatórias. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, sob o parecer de número 657-10.

MÉTODOS Foram incluídos prospectivamente em um banco de dados eletrônico, informações de pacientes submetidos ao procedimento de CRM no Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, com 18 anos idade ou mais, no período de julho de 2009 a julho de 2010. Esse banco contém dados de 3010 pacientes submetidos a CRM, o que contempla 69,6% do total de cirurgias realizadas no período. Esse percentual de perda de inclusão de pacientes no banco de dados ocorreu aleatoriamente, sem preferência por dia, horário, período, equipe, cirurgião ou condições dos pacientes. A ficha de coleta de dados apresenta 243 variáveis com dados coletados de todas as catorze equipes de cirurgia cardíaca da Instituição. A equipe que mais contribuiu apresentou 81,4% dos seus pacientes incluídos, ao passo que a equipe que menos ofertou doentes teve 59,5% dos seus pacientes incluídos no banco. Todas as informações foram mantidas em caráter confidencial, assim como a identidade dos pacientes. Para a proposta desse estudo, foi realizado um levantamento retrospectivo desse banco de dados. A VM prolongada foi definida como ventilação invasiva por mais de 48 horas. Os pacientes foram divididos em dois grupos, com base na duração da VM, o grupo com ventilação prolongada e o grupo sem ventilação prolongada. Foram excluídos 58 pacientes do total do banco, pois estes faleceram em um período inferior a 48 horas. Portanto, o total da amostra do estudo foi de 2952 pacientes, dos quais 77 permaneceram em VM por mais de 48 horas. Neste estudo foram selecionadas as seguintes variáveis do banco de dados: sexo, idade, tempo de internação, índice de massa corporal (IMC), comorbidades prévias, indicação de cirurgia (eletiva ou urgência), tempo operatório, tempo 522

Considerações estatísticas Inicialmente, todas as variáveis foram analisadas descritivamente. Para as variáveis quantitativas, essa análise foi feita pela observação dos valores mínimos e máximos, e do cálculo de médias e desvios padrão. Para as variáveis qualitativas, calcularam-se frequências absolutas e relativas. O teste t de Student foi utilizado para a comparação das médias entre dois grupos. Quando a suposição de normalidade dos dados foi rejeitada, foi utilizado o teste não-paramétrico de Mann-Whitney [17]. Para se testar a homogeneidade entre as proporções foi utilizado o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher (quando ocorreram frequências esperadas menores de 5) [17]. O modelo de regressão logística multivariado foi utilizado para a obtenção dos fatores prognósticos de VM prolongada [18]. O nível de significância utilizado para os testes foi de 5%. RESULTADOS A idade média dos pacientes da amostra foi de 62,2 anos, sendo 69,9% dos pacientes do sexo masculino, 15,3% tabagistas, 82,8% hipertensos e 36,6% diabéticos. As características clínicas pré-operatórias são descritas na Tabela 1. Os pacientes em VM prolongada, quando comparados aos demais, apresentaram idade mais avançada e maior prevalência de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), insuficiência cardíaca (IC), doença cerebrovascular e insuficiência renal crônica (IRC); além de maior tempo de internação pré-operatória. A Tabela 2 apresenta as características intraoperatórias. Os pacientes no grupo de VM prolongada apresentaram proporção menor de casos com CRM isolada e maior tempo de pinçamento, quando comparados ao grupo dos extubados em menos de 48h (P<0,001). A Tabela 3 apresenta uma análise univariada das variáveis pré-operatórias e intraoperatórias consideradas clinicamente relevantes como preditoras de VM prolongada. Foram considerados como fatores preditores de VM prolongada: idade, IC, doença cerebrovascular prévia, IRC, creatinina, DPOC, tempo de pinçamento, e CRM associada a outros procedimentos, inclusive valvulares.


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Tabela 1. Resultados descritivos das variáveis demográficas pré-operatórias e sua distribuição nos grupos. Variável Idade, média + DP (anos) IMC, média + DP (kg/m2) Creatinina, média + DP (mg/dL) PA sistólica, média + DP (mmHg) PA diastólica, média + DP (mmHg) Internação pré op., média + DP (dias) IRC, n (%) HAS, n (%) DPOC, n (%) DAC, n (%) Diabetes mellitus, n (%) Dislipidemia, n (%) Insuficiência arterial, n (%) Doença cerebrovascular, n (%) IC, n (%) Angina, n (%) Arritmia, n (%) Cirurgia valvar, n (%) Angioplastia, n (%) Tabagismo, n (%) Sim Não Prévio

Tempo de VM ≤ 48h > 48h 62,0 + 9,5 67,3 + 9,1 27,0 + 4,1 26,0 + 4,3 1,3 + 0,7 1,6 + 1,4 132,4 + 20,1 136,5 + 20,6 80,4 + 11,7 81,6 + 12,4 2,7 + 3,3 3,4 + 3,5 146 (5,1) 16 (20,8) 2375 (82,6) 69 (89,6) 193 (6,7) 14 (18,2) 856 (29,8) 15 (19,5) 1048 (36,5) 30 (39) 1292 (44,9) 31 (40,3) 136 (4,7) 7 (9,1) 49 (1,7) 4 (5,2) 73 (2,5) 7 (9,1) 2138 (74,4) 54 (70,1) 152 (5,3) 7 (9,1) 7 (2,2) 1 (1,3) 255 (8,9) 4 (5) 1284 (44,7) 35 (45,5) 438 (15,2) 12 (15,6) 1153 (40,1) 30 (39)

Valor P < 0,001(1) 0,036(1) 0,050(1) 0,104(1) (NS) 0,434(1) (NS) 0,033(2) < 0,001(4) 0,108(3) (NS) < 0,001(3) 0,051(3) (NS) 0,652(3) (NS) 0,415(3) (NS) 0,097(4) (NS) 0,048(4) 0,004(4) 0,402(3) (NS) 0,191(4) (NS) 0,183(4) (NS) 0,055(4) (NS) 0,980(3) (NS)

(1) nível descritivo de probabilidade do teste t de Student; (2) nível descritivo de probabilidade do teste não-paramétrico de Mann-Whitney; (3) nível descritivo de probabilidade do teste qui-quadrado; (4) nível descritivo de probabilidade do teste exato de Fisher; IMC – índice de massa corpórea; PA – pressão arterial; IRC – insuficiência renal crônica (creatinina > 2 mg/dL); HAS – hipertensão arterial sistêmica; DPOC – doença pulmonar obstrutiva crônica; DAC – doença arterial coronariana; IC – insuficiência cardíaca; VM – ventilação mecânica; NS – não significativo, DP – desvio padrão

Tabela 2. Resultados descritivos das variáveis intraoperatórias e sua distribuição nos grupos. Variável Tipo de cirurgia, Eletiva n (%) Urgência Uso de ATI, n (%) CRM isolada, n (%) Valvular associada, n (%) Suporte CEC, n (%) Tempo de pinçamento, média + DP (min) Temperatura Hipotermia (≤34° C) n (%) Normotermia (>34°C)

Tempo de VM ≤ 48h > 48h 2849 (99,1) 75 (97,4) 26 (0,9) 2 (2,6) 2530 (88,0) 65 (84,4) 2596 (90,3) 51 (66,2) 116 (4,0) 15 (19,5) 2527 (87,9) 70 (90,9) 46,1+ 21,8 60,2 +39,0 1697 (67,1) 53 (75,7) 830 (32,9) 17 (24,3)

Valor P 0,165(4) (NS) 0,341(3) (NS) < 0,001(3) < 0,001(4) 0,422(3) (NS) < 0,001(1) 0,136(3) (NS)

(1) nível descritivo de probabilidade do teste t de Student; (2) nível descritivo de probabilidade do teste não-paramétrico de Mann-Whitney; (3) nível descritivo de probabilidade do teste qui-quadrado; (4) nível descritivo de probabilidade do teste exato de Fisher; ATI – artéria torácica interna; CRM – cirurgia de revascularização do miocárdio; CEC – circulação extracorpórea; VM– ventilação mecânica; NS – não significativo, DP – desvio padrão

Baseados nas Tabelas 1 e 2, tomamos as variáveis com P < 0,25 para compor o conjunto de variáveis candidatas a fatores preditores de VM > 48 horas. Utilizando-se o modelo de regressão logística com processo de seleção de

variáveis “stepwise”, observamos que: as variáveis idade, IRC, DPOC, CRM associada a outros procedimentos e tempo de pinçamento são preditoras independentes de VM 48> horas. A Tabela 4 apresenta esses resultados. 523


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Tabela 3. Análise univariada das variáveis clinicamente relevantes para VM prolongada. Variável Idade IMC Creatinina PA sistólica Internação pré op. IRC HAS DPOC DAC Insuficiência arterial Doença cerebrovascular IC Arritmia Cirurgia valvar prévia Angioplastia Indicação cirúrgica urgência CRM isolada Cirurgia valvular associada Tempo de pinçamento

OR 1,07 0,94 1,29 1,01 1,04 4,90 1,82 3,09 0,57 2,02 3,16 3,84 1,79 5,39 0,56 2,92 0,21 5,76 1,02

Lim. Inf. 1,04 0,88 1,11 1,00 1,00 2,76 0,87 1,70 0,32 0,91 1,11 1,71 0,81 0,66 0,20 0,68 0,13 3,18 1,01

IC a 95%

Lim. Sup. 1,09 1,00 1,50 1,02 1,09 8,71 3,80 5,61 1,01 4,46 8,99 8,64 3,96 44,36 1,55 12,54 0,34 10,42 1,03

Valor P < 0,001 0,035 < 0,001 0,104 (NS) 0,074 (NS) < 0,001 0,113 (NS) < 0,001 0,054 (NS) 0,085 (NS) 0,031 0,001 0,150 (NS) 0,117 (NS) 0,267 (NS) 0,149 (NS) < 0,001 < 0,001 < 0,001

OR “Odds Ratio” - razão de chance; IMC – Índice de massa corpórea; PA – pressão arterial; IRC – insuficiência renal crônica (creatinina > 2 mg/dL); HAS – hipertensão arterial sistêmica; DPOC – doença pulmonar obstrutiva crônica; DAC – doença arterial coronariana; IC – insuficiência cardíaca; CRM – cirurgia de revascularização do miocárdio; NS – não significativo, VM – ventilação mecânica; IC – intervalo de confiança, Lim. Inf. – limite inferior, Lim. Sup. – limite superior

Tabela 4. Análise multivariada das variáveis associadas à VM prolongada. Variável Idade IRC DPOC CRM associada a outros procedimentos Tempo de pinçamento

OR 1,06 3,52 2,65 3,33 1,01

IC a 95% Lim. Inf. Lim. Sup. 1,03 1,09 1,84 6,74 1,38 5,09 1,89 5,88 1,00 1,02

Valor P < 0,001 < 0,001 0,004 < 0,001 0,018

OR “Odds Ratio” – razão de chance; IRC – insuficiência renal crônica (creatinina > 2 mg/dL); DPOC – doença pulmonar obstrutiva crônica; CRM – cirurgia de revascularização do miocárdio; IC – intervalo de confiança, Lim. Inf. – limite inferior; Lim. Sup. – limite superior

A Tabela 5 apresenta a distribuição das complicações pós-operatórias dos casos dispostos quanto a VM dividida em 48h. Observa-se que os pacientes em VM prolongada apresentaram proporção maior de complicações, quando comparados aos extubados em menos de 48h. DISCUSSÃO A realização da CRM necessita de suporte organizacional adequado [8]. Os resultados dependem das condições clínicas do paciente, experiência da equipe cirúrgica, cuidados de terapia intensiva e equipe multidisciplinar treinada; além de seguimento adequado 524

no pós-operatório, a fim de se obter sucesso, com uma estadia curta e sem complicações [19]. Como reportado por Vincent A. Gaudiani: “O objetivo de um programa de cirurgia cardíaca é promover aos pacientes a mais segura e menos ameaçadora jornada pelo hospital” [20]. São essenciais para o sucesso desse procedimento, o tipo de doença cardíaca, seleção criteriosa de casos, o diagnóstico pré-operatório preciso, adequado preparo préoperatório, equipe de anestesia especializada, cuidados intensivos pós-operatórios adequados, equipamentos específicos em bom estado de funcionamento, equipe multidisciplinar treinada, laboratórios rápidos e precisos, e banco de sangue capaz de atender demandas rápidas [8].


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Tabela 5. Resultados descritivos das complicações e sua distribuição nos grupos. Complicações Reoperação, n (%) IAM peri-operatório, n (%) Neurológicas, n (%) AVE, n (%) Renal, n (%) Infecciosa, n (%) Pulmonar, n (%) SARA, n (%) Embolia pulmonar, n (%) Pneumonia, n (%) Outras pulmonares, n (%) Vascular, n (%) Gastrointestinal, n (%) Cardiorrespiratória, n (%) Arritmia, n (%) IC, n (%) Choque cardiogênico, n (%) Falência múltipla de órgãos, n (%) Outras complicações, n (%)

Tempo de VM ≤ 48h > 48h 59 (2,1) 18 (23,4) 28 (1) 5 (6,5) 204 (7,1) 37 (48,1) 40 (1,4) 13 (16,9) 100 (3,5) 36 (46,8) 235 (8,2) 42 (54,6) 372 (12,9) 73 (94,8) 6 (0,2) 5 (6,5) 7 (0,2) 0 141 (4,9) 44 (57,1) 12 (0,4) 3 (3,9) 16 (0,6) 5 (6,5) 128 (4,5) 41 (53,3) 58 (2,0) 30 (39) 498 (17,3) 46 (59,7) 82 (2,9) 16 (20,8) 25 (0,9) 11 (14,3) 4 (0,1) 9 (11,7) 73 (2,5) 10 (13)

Valor P < 0,001(2) < 0,001(2) < 0,001(2) < 0,001(2) < 0,001(2) < 0,001(1) < 0,001(1) < 0,001(2) 1,000(2) < 0,001(2) 0,006(2) < 0,001(2) < 0,001(2) < 0,001(2) < 0,001(1) < 0,001(2) < 0,001(2) < 0,001(2) < 0,001(2)

(1) nível descritivo de probabilidade do teste qui-quadrado; (2) nível descritivo de probabilidade do teste exato de Fisher; IAM – infarto agudo do miocárdio; AVE – acidente vascular encefálico; SARA – síndrome da angústia respiratória do adulto; IC – insuficiência cardíaca; VM – Ventilação Mecânica

A VM prolongada após CRM ainda é comum nas UTIs, apesar dos grandes avanços conquistados nos últimos anos. No presente estudo, VM prolongada foi definida, de acordo com evidências científicas, como ventilação invasiva por mais de 48 horas [21-23]. Vários estudos demonstram que a incidência de VM prolongada nesses casos varia de 3,0 a 9,9% [24]. Dos 2952 pacientes incluídos neste estudo, apenas 77 (2,6%) permaneceram em VM por mais de 48 horas, taxa menor às encontradas na literatura. A VM prolongada tem grande relevância clínica, pois está correlacionada com o aumento da morbidade e mortalidade; além de grande impacto econômico, devido ao aumento do tempo de internação e consequente elevação dos custos. O tempo de internação dos pacientes com VM prolongada pode ultrapassar 2 a 3 semanas e sua mortalidade hospitalar pode exceder em 40% à daqueles extubados mais precocemente [13]. Em um estudo realizado na Alemanha, o custo efetivo dos pacientes em VM por mais de 4 dias foi 18 vezes maior que o daqueles retirados da VM mais precocemente [25]. Logo, a identificação dos fatores preditores de VM prolongada é de extrema importância, pois permite a otimização daqueles pacientes com maior risco antes mesmo do início da cirurgia e auxilia o médico na gestão clínica pósoperatória, visando minimizar essa complicação [26]. Quanto às características pré-operatórias, os pacientes com VM prolongada apresentavam idade mais avançada.

Esse grupo também teve maior tempo de internação préoperatória, decorrente de sua condição clínica mais grave. Esses pacientes apresentaram maior prevalência de DPOC, IC, IRC e doença cerebrovascular, assim como observado em outros estudos (Tabela 1) [13,21,24,27-32]. A análise univariada demonstrou como fatores preditores de VM prolongada idade, IC, doença cerebrovascular prévia, IRC, creatinina > 2 mg/dL, DPOC, tempo de pinçamento e CRM associada a outros procedimentos, inclusive valvulares. Outros estudos também demonstraram esses fatores como preditores para VM prolongada (Tabela 3) [13, 24,27,29,30-32]. Pacientes com maior IMC apresentaram menor chance para VM prolongada (OR 0,94 IC 95% 0,88 – 1,00; P=0,035), o que é contrário aos dados de outros estudos. Jin et al. [33] observaram que a chance de VM prolongada aumenta significativamente com o aumento do IMC, e Wigfiel et al. [34] afirmaram que a obesidade é fator de risco para VM prolongada [21]. As médias de IMC dos pacientes da amostra estudada quando divididos em grupos quanto ao tempo de VM foram de 26 + 4,3 kg/m2 para o grupo com VM prolongada, e de 27 + 4,1 kg/m2 para o grupo com VM ≤ 48h (P=0,036). Essa diferença, embora estatisticamente significante, não é clinicamente relevante, considerando-se a grande semelhança das médias de IMC dos dois grupos. Após os ajustes dos fatores de confusão, foi realizada 525


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análise multivariada que identificou os seguintes fatores como preditores independentes de VM prolongada: idade, IRC, DPOC, CRM associada a outros procedimentos e tempo de pinçamento (Tabela 4). O envelhecimento é um dos mais importantes fatores de mau prognóstico em CRM, geralmente associado a aumento de morbidade e mortalidade. Como demonstrado neste estudo, a idade é um fator preditor de VM prolongada, com odds ratio de 1,06. Esse resultado está de acordo com a maioria dos estudos publicados nessa área [21,27-30]. A IRC foi definida como creatinina sérica > 2,0 mg/ dL, independente de os pacientes serem dependentes ou não de diálise. Sua incidência foi de 20,8% nos pacientes com VM prolongada, e de apenas 5,1% naqueles retirados da VM em menos de 48 horas. E foi o fator preditor mais forte encontrado neste estudo (OR 3,52 IC 95% 1,84 – 6,74; P<0,001). Outros estudos também demonstraram resultados semelhantes [26,27,29,32]. A DPOC é apontada na literatura como um forte preditor de VM prolongada [22,26,27,31] assim como em nosso estudo (OR 2,65 IC 95% 1,38 – 5,09; P=0,004). Estudos apontam que pacientes com DPOC têm taxa de mortalidade proporcionalmente maior [27]. Esses pacientes apresentam condição pró-trombótica, em decorrência do aumento da viscosidade sanguínea e da disfunção endotelial. Além disso, frequentemente compartilham comorbidades como aterosclerose, tabagismo e doença vascular sistêmica; e apresentam maior predisposição a complicações no pósoperatório [35-37]. Entretanto, alguns estudos não apontam a DPOC como preditor de VM prolongada [24,28-30,32]. A CRM associada a outros procedimento foi também um fator preditor de VM prolongada. Quanto à realização de procedimentos associados à CRM, o grupo de VM prolongada apresentou taxa de 33,8%, já o outro grupo, de 9,7% (P<0,001). Dentre esses procedimentos associados, as cirurgias valvulares foram as mais frequentes, correspondendo a 42,9% dos mesmos. Branca et al. [29] também constataram que a CRM associada a outros procedimentos aumenta o risco de VM prolongada. E Rajakaruna et al. [38] observaram aumento de 8,5 vezes no risco de VM prolongada em pacientes que realizaram cirurgia aórtica associada à CRM. Os pacientes do grupo com VM prolongada apresentaram tempo de pinçamento significantemente maior, com média de 60,2 + 39,0 min, quando comparados aos do outro grupo, com 46,1 + 21,8 min (P<0,001). Esse também foi um fator preditor de VM prolongada (OR 1,01 IC 95% 1,00 – 1,02; P= 0,018). Diversos outros estudos confirmam essa associação [22, 24,29-32]. Como já demonstrado na literatura, os pacientes que permanecem em VM prolongada apresentam maior morbidade e mortalidade [22,24,26-32]. Neste estudo, esses pacientes apresentaram significativamente maior

taxa de reoperação e maior incidência de complicações. Dentre estas, figuram como as mais relevantes, as complicações pulmonares, arritmias, infecciosas, gastrointestinais, neurológicas e renais. O tempo de permanência desses pacientes na UTI foi, em média, de 14,1 + 13,1 dias, enquanto os pacientes que foram retirados da VM em menos de 48 horas ficaram, em média, apenas 2,1 + 3,5 dias (P<0,001). Além disso, a mortalidade desses pacientes foi significativamente maior, com uma taxa de 58,44%, enquanto a mortalidade daqueles com VM menor de 48h foi de apenas 2,26% (P<0,001); o que representa uma chance de óbito 25,5 vezes maior nos pacientes com VM prolongada. Outros estudos também demonstram altas taxas de mortalidade nos pacientes com VM por mais de 48 horas, com valores de 18,5% [27], 22,3% [29] e 36,3% [32]. Diversas publicações anteriores avaliaram os fatores preditores de VM prolongada. Entretanto, em sua maioria, esses estudos são retrospectivos e com período de coleta de dados extenso (duração média de 4 a 5 anos), a fim de obter uma amostra significativa. Essas características podem levar ao acúmulo de vieses decorrentes de modificações no perfil dos pacientes durante o período de coleta, e variações de funcionamento do próprio serviço. O presente estudo, por sua vez, obteve uma amostra significativa, de 3010 pacientes, em apenas um ano de coleta, o que minimiza esses efeitos. Até onde seja do nosso conhecimento, não há nenhum estudo publicado com essas dimensões que tenha avaliado os fatores preditores de VM prolongada em pacientes submetidos à CRM em um período de avaliação tão curto (base de dados PubMed e LILACS). A natureza retrospectiva do presente estudo pode conferir limitações inerentes ao seu desenho. Além de possíveis vieses de seleção, a interpretação dos resultados não permite determinar a causalidade das associações entre as variáveis. Embora o percentual de perda de inclusão de pacientes no banco de dados tenha ocorrido aleatoriamente, o mesmo também confere uma limitação do estudo, pois pode ter contribuído para um viés de seleção da amostra.

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CONCLUSÃO São fatores preditores independentes de ventilação mecânica prolongada: idade, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência renal crônica, tempo de pinçamento e cirurgia de revascularização do miocárdio associada a outros procedimentos. A identificação desses fatores possibilita o desenvolvimento de estratégias preventivas que diminuam o tempo de ventilação invasiva, uma vez que os pacientes em ventilação mecânica prolongada apresentam maior morbidade e mortalidade.


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Adultos com cardiopatia congênita submetidos à primeira cirurgia: prevalência e resultados em um hospital terciário Adults with congenital heart disease undergoing first surgery: prevalence and outcomes at a tertiary hospital

Gustavo Alves de Mello1, Jehorvan Lisboa Carvalho2, José Augusto Baucia3, José Magalhaes Filho4

DOI: 10.5935/1678-9741.20120094

RBCCV 44205-1419

Resumo Introdução: O tratamento cirúrgico da cardiopatia congênita em adultos apresentou importante crescimento nos últimos anos. Contudo, ainda assim, o número de pacientes que atingem a idade adulta sem tratamento cirúrgico adequado permanece elevado. Objetivo: Avaliar os resultados hospitalares e diagnósticos dos pacientes adultos com cardiopatia congênita submetidos à primeira operação. Métodos: Estudo retrospectivo, que analisou prontuários de pacientes operados para correção de cardiopatia congênita com idade maior ou igual a 18 anos. O critério de exclusão foi cirurgia para reoperação. Foi analisado o período entre dezembro de 2007 e dezembro de 2010, com inclusão de 79 pacientes. Resultados: Os defeitos do septo atrial foram os mais prevalentes (53,1%), seguidos de comunicação interventricular (15,2%), coarctação da aorta (6,3%) e canal atrioventricular parcial (6,3%). Treze (16,4%) pacientes apresentavam doença associada adquirida e 14 pacientes (17,7%), congênita. Trinta e três (41,8%) pacientes apresentavam hipertensão pulmonar. O tempo médio de internamento em UTI e hospitalar foi de 3,9 e 14,5 dias, respectivamente. Complicações ocorreram em 18 (22,8%)

pacientes, sendo as infecciosas as mais comuns. A mortalidade hospitalar foi de dois (2,5%) pacientes. Conclusão: O tratamento da cardiopatia congênita em adultos como primeira cirurgia apresentou resultado bastante favorável. Contudo, em nossa série, houve maior tempo de internamento em UTI e hospitalar.

1. Membro especialista - SBCCV. Cirurgião Cardiovascular HAN; Professor substituto. Cirurgião assistente. Autor. 2. Doutor em medicina - UFBA. Coordenador de Cirurgia Cardiovascular HAN. Coautor. 3. Doutor em tecnologia Nuclear - USP. Professor adjunto da FAMEDUFBA. Cirurgião Cardiovascular HAN. Coautor. 4. Mestre em medicina - Faculdade Bahiana de Medicina. Cardiopediatra HAN Coordenador do ambulatório de cardiopatia congênita no adulto – HAN. Coautor.

Trabalho realizado no Hospital Ana Nery, Salvador, BA, Brasil.

Descritores: Adulto. Cardiopatias Procedimentos cirúrgicos cardiovasculares.

congênitas.

Abstract Introduction: Surgical treatment of congenital heart disease in adults showed a significant growth in recent years. But even so, the number of patients who reach adulthood without adequate surgical treatment remains high. Objective: To demonstrate the results and hospital diagnoses of adult patients with congenital heart disease underwent the first surgery. Methods: A retrospective analysis of records of patients operated for correction of congenital heart disease and age greater than or equal to 18 years. The exclusion criterium was surgery for reoperation. Period analyzed was from December 2007 to December 2010 with inclusion of 79 patients.

Endereço para correspondência: Gustavo Alves de Mello Rua Hilton Rodrigues, 394/902-A – Pituba – Salvador, BA, Brasil CEP 41830-630. E-mail: mellomd@ig.com.br Artigo recebido em 24 de agosto de 2012 Artigo aprovado em 23 de outubro de 2012

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Abreviaturas, acrônimos & símbolos BAVT CCA CIA CIV DPO FA SUS UTI

Bloqueio atrioventricular total Cardiopatia congênita em adultos Comunicação interatrial Comunicação interventricular Dia de pós-operatório Fibrilação atrial Sistema Único de Saúde Unidade de terapia intensiva

Results: The atrial septal defects were the most prevalent (53.1%), followed by VSD (15.2%), the coarctation (6.3%) and partial atrioventricular canal (6.3%). Thirteen (16.4%)

INTRODUÇÃO O tratamento cirúrgico da cardiopatia congênita em adultos (CCA) apresentou importante crescimento nas últimas décadas [1,2], com previsões de que em poucos anos o número de pacientes vivos adultos e crianças com cardiopatia congênita será igualado [3]. Isto se deve ao avanço no tratamento e diagnóstico alcançado, contudo, ainda assim persiste um problema multifatorial: a existência de uma parcela significativa de pacientes tratados cirurgicamente na fase adulta que deveriam ter sido corrigidos na infância ou adolescência. Em nosso meio, os fatores socioeconômicos estão inseridos em uma parcela significativa do problema. Porém, nações que superaram a barreira financeira continuam mostrando seus resultados com uma percentagem importante de pacientes tratados como primeira cirurgia na idade adulta [4]. Outro fator que interfere no tratamento adequado desse grupo de doentes é que atualmente se reconhece a necessidade de acompanhamento dos pacientes com CCA em centros especializados neste tipo de enfermidade, que difere do cardiopata adquirido adulto e da criança com cardiopatia congênita [3]. O objetivo deste estudo é avaliar os resultados hospitalares e diagnósticos de pacientes adultos tratados cirurgicamente com cardiopatia congênita como primeira cirurgia, em um hospital terciário, com estruturação recente em cardiologia e cirurgia cardiovascular. MÉTODOS Estudo retrospectivo por meio da análise de prontuários dos pacientes operados como primeira cirurgia e cardiopatia congênita com idade maior ou igual a 18 anos. Pacientes que foram reoperados no mesmo internamento da primeira 530

patients had associated disease acquired and 14 (17.7%) congenital disease. Complications occurred in 18 (22.8%) patients, with infections being the most common. The average hospital stay in ICU and hospital were 3.9 and 14.5 days, respectively. Thirty-three (41.8%) patients had pulmonary hypertension. The hospital mortality was two (2.5%) patients. Conclusion: The treatment of congenital heart disease in adults as first surgery has very favorable results. However, in our series, there was an increased length of stay in ICU and hospital. Descriptors: Adult. Heart defects, Cardiovascular surgical procedures.

congenital.

cirurgia, assim como os pacientes tratados com doenças adquiridas associadas à cardiopatia congênita, não foram excluídos. O critério de exclusão adotado foi o paciente admitido para reoperação. Não foram analisados os pacientes operados para correção da valva aórtica bicúspide, pois o diagnóstico ecocardiográfico e intraoperatório muitas vezes não foi documentado, o que levaria a um dado que não representaria a realidade. O diagnóstico de hipertensão pulmonar foi considerado quando existia pressão média maior que 25 mmHg, ou pressão sistólica maior que 30 mmHg [5]. Foram analisados os prontuários no período entre dezembro de 2007 e dezembro de 2010, com inclusão 79 pacientes neste estudo. RESULTADOS Houve predomínio do sexo feminino com 49 (62%) pacientes. A média de idade foi de 34 anos (variando de 18 a 63 anos), com 23 (29,1%) pacientes acima dos 40 anos. Na Tabela 1, estão os diagnósticos, sendo considerada como principal a doença congênita que motivou a cirurgia. Como diagnóstico secundário considerou-se a doença associada (congênita ou adquirida), que também foi tratada no mesmo internamento. Os defeitos do septo atrial foram os mais prevalentes com 53,1% (42 pacientes). Dois casos apresentavamse com átrio único fisiológico, contudo em ambos ainda existia um resquício de septo na região do anel tricúspide, não sendo, por isso, classificados como átrio único anatômico. A associação de comunicação interatrial (CIA) com a estenose mitral esteve presente em dois (2,5%) pacientes, o que caracteriza a síndrome de Lutembacher.


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Tabela 1. Diagnósticos. Diagnóstico principal CIA ostium secundum CIA tipo seio venoso Canal atrioventricular parcial Canal atrioventricular intermediário Aneurisma de septo interatrial Comunicação interventricular Persistência do canal arterial Coarctação aórtica Interrupção do arco aórtico I Membrana subaórtica Estenose supra-aórtica Aneurisma de seio de Valsalva Cor triatriatum Tetralogia de Fallot Estenose pulmonar

N (%) 40 (50,6) 2 (2,5) 5 (6,3) 1 (1,3) 1 (1,3) 12 (15,2) 1 (1,3) 5 (6,3) 1 (1,3) 2 (2,5) 1 (1,3) 2 (2,5) 1 (1,3) 4 (5,1) 1 (1,3)

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Diagnóstico secundário (N) EM (2), IT (5), EP (4), IAo (1) e DAC (1) CIA OS (1) BAVT pré-operatório (1) IT EP (5), IAo (2), IM (1), Endoc.(2) IAo (1) e DAC (1) EAo CIV (1) Sd. Williams CIV (1) EP, Situs inversus -

CIA= comunicação interatrial, EM= estenose mitral, IT= insuficiência tricúspide, EP= estenose pulmonar, IAo= insuficiência aórtica, DAC= doença aterosclerótica coronariana, BAVT= bloqueio atrioventricular total, Endoc.= endocardite, EAo= estenose aórtica e CIV= comunicação interventricular, Sd.: síndrome

A segunda doença congênita mais prevalente foi a comunicação interventricular (CIV), sendo em todos os casos classificada como perimembranosa. Apenas uma paciente apresentava associação de CIV perimembranosa com outro defeito tipo muscular. Em dois pacientes, com defeitos pequenos e discreta repercussão hemodinâmica, a cirurgia foi realizada pela presença de endocardite. Em um deles houve importante acometimento da valva tricúspide, que necessitou de plastia, persistindo com insuficiência moderada no pós-operatório. A tetralogia de Fallot foi tratada em quatro pacientes e a ampliação transanular foi empregada em dois casos. Um dos pacientes tinha CIV duplamente relacionada, caracterizando o Fallot do Oriente. A presença de doença associada ocorreu em 27 (34,2%) pacientes, sendo a estenose pulmonar a doença congênita associada mais frequente (10 pacientes; 12,6%). A insuficiência tricúspide foi a doença adquirida mais frequente, ocorrendo em cinco (6,3%) pacientes. O acometimento da valva aórtica estava presente em cinco doentes, porém apenas um com diagnóstico de valva bicúspide. Em outro paciente com CIV, o mecanismo foi o desabamento do folheto não-coronariano. Os demais não tiveram etiologia definida. O tempo médio de internamento hospitalar foi de 14,3 dias, variando de 5 a 99 dias. O tempo médio de permanência em unidade de terapia intensiva (UTI) variou de 2 a 29 dias, com média de 3,9 dias. Na Tabela 2, estão relacionadas as complicações hospitalares. Estas ocorreram em 18 (22,8%) pacientes, contudo com mais de um evento por paciente, em alguns casos. As mais comuns foram as infecciosas (nove casos – 11,4%). Seis doentes foram submetidos à reoperação, sendo

Tabela 2. Complicações hospitalares. Complicação Infecção respiratória Reoperação* Fibrilação atrial Derrame pericárdico moderado-grave Derrame pleural Sangramento pós-operatório BAVT provisório BAVT permanente Mediastinite Infecção da ferida cirúrgica Infecção urinária AVCI Pneumomediastino

N 7 6 5 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1

(*)= estão inclusos os sangramentos e mediastinite, BAVT = bloqueio atrioventricular total, AVCI= acidente vascular-cerebral isquêmico

dois por sangramento e um por mediastinite. Em outros dois pacientes, foi necessária a troca valvar por plastias insatisfatórias (mitral e aórtica) e um caso de rotura do patch da CIV e instabilidade hemodinâmica no 4º dia de pós-operatório (DPO) em um paciente corrigido com Fallot, que, até então, estava com evolução bastante favorável. Este foi reoperado de urgência, apresentando excelente evolução. As complicações relacionadas ao ritmo cardíaco ocorreram em oito (10,1%) pacientes, sendo a fibrilação atrial (FA) a mais comum. Nos dois casos de bloqueio atrioventricular total (BAVT) provisório, o primeiro foi revertido na chegada à UTI, em um paciente que havia sido submetido à correção de CIV. O segundo BAVT teve início no 1º DPO, em uma doente submetida à correção de CIA tipo ostium secundum, sendo revertido no 3º DPO. 531


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Nos pacientes que apresentaram derrame pericárdico, em dois foi necessária drenagem. Dentre os pacientes com derrame pleural, foi necessária a realização de toracocentese em um. Um paciente que apresentou déficit neurológico com diagnóstico de isquemia confirmado por tomografia. Este doente já havia apresentado evento pré-operatório classificado como acidente isquêmico transitório, contudo no pós-operatório a nova alteração persistiu por mais de 48 h. No entanto, o paciente recebeu alta hospitalar com quadro neurológico resolvido, sem déficit. Em 76 (96,2%) pacientes, o ritmo pré-operatório era sinusal, dois apresentavam FA e um BAVT. Na alta hospitalar, os dois pacientes com FA pré-operatória e um com FA pós-operatória mantiveram a arritmia. A paciente com BAVT pré-operatório implantou marcapasso e o outro caso de BAVT permanente foi a óbito. Então, à alta hospitalar, 94,9% dos pacientes apresentavam ritmo sinusal (excluída a paciente que foi a óbito). Cianose esteve presente em apenas cinco (6,3%) pacientes nesta série, com um deles apresentando policitemia importante e hematócrito acima de 65%. A hipertensão pulmonar foi diagnosticada em 33 (41,8%) pacientes. O cateterismo foi empregado em 36 (45,6%) doentes, com objetivo de complementação diagnóstica e/ou coronariografia. Em cinco (6,3%) pacientes, a angiotomografia foi utilizada. A mortalidade foi de dois (2,5%) pacientes. A primeira foi uma paciente jovem com CIA ostium secundum e hipertensão pulmonar leve, que teve uma cirurgia sem intercorrências, contudo evoluiu com pulmão de síndrome da angústia respiratória do aguda no 1º DPO e piora progressiva. Exames pós-operatórios não identificaram causas cardiovasculares. Foi a óbito no 23º DPO por insuficiência respiratória. O segundo caso foi uma doente com canal atrioventricular parcial e gravíssimo aumento cavitário das quatro câmaras cardíacas. A paciente foi operada e realizado fechamento de ampla fenda mitral. A valva ficou insuficiente, então foi reoperada e realizada troca. Apresentou BAVT até o 1º DPO, seguido de FA com resposta adequada, não tendo sido indicado marcapasso. Porém, após um curso pós-operatório prolongado, já em recuperação, apresentou bradicardia grave no 28º DPO, não tendo acesso para marcapasso provisório. Essa paciente foi o único caso que necessitaria de marcapasso definitivo como complicação nesta série (1,3%).

acompanhamento desses pacientes [3]. Nosso hospital é uma unidade terciária com atendimento exclusivo ao Sistema Único de Saúde (SUS), e início de suas atividades em cardiologia, cardiopediatria e cirurgia cardiovascular em agosto de 2006. A partir de dezembro de 2007, houve interesse maior no tratamento da CCA. Então, no final do ano de 2010, foi criado um ambulatório específico para esses doentes. Tendo uma meta inicial de operar 4 a 8 doentes por mês a partir de 2008, foi alcançada apenas a média de 2,4 casos/mês nos últimos três anos. Diversos são os fatores implicados nesse déficit e essa discussão foge ao objetivo desse trabalho. Porém, ressalta-se que duas grandes séries europeias [4,6] foram divulgadas recentemente, com incidência de 69% e 75% de primeiras cirurgias no tratamento da CCA. Com isso, fica claro que graves problemas socioeconômicos, como ocorrem em nosso meio, não são os únicos fatores responsáveis pela grande número de pacientes com CCA sem tratamento cirúrgico inicial. No ano de 2007, um estudo europeu foi divulgado com 2012 pacientes de 19 diferentes centros [4]. Destes, em 1509 pacientes, o tratamento da CCA foi oferecido como primeira cirurgia. Porém, neste estudo foram analisadas as doenças congênitas da valva aórtica (10,7%), o que não ocorreu em nossa série. Dessa forma, foi realizada uma comparação dos diagnósticos encontrados no nosso trabalho e no estudo europeu, contudo excluindo a percentagem de pacientes tratados da valva aórtica nesse último. Houve uma semelhança em prevalência dos diagnósticos de forma geral, sendo a CIA tipo ostium secundum o defeito do septo atrioventricular parcial e a coarctação aórtica as doenças mais prevalente nos dois estudos, com percentagem deles e nossa, respectivamente de: 48,2% versus 50,6%, 7,2% versus 6,3% e 4% versus 6,3%. As comunicações interventriculares também foram frequentes, porém apresentaram diferença maior em percentagem (15,2% versus 7,3%), ficando nosso grupo com uma percentagem elevada desse tipo de doença. Inicialmente justifica-se essa diferença por ser uma doença com manifestação precoce e por isso tratada na infância. Mas, em nosso meio a realidade ainda é diferente, ficando muitos pacientes sem tratamento. Outra explicação estaria nas doenças associadas, que em nossa série têm a estenose pulmonar diagnosticada em quase metade dos pacientes que apresentavam CIV. Ocorreram ainda dois casos de CIVs pequenas e discreta repercussão, tratadas por endocardite. Ou seja, dos 12 pacientes com CIV tratados em nosso estudo, em sete existia a evolução não habitual das comunicações amplas, o que talvez esteja relacionado à possibilidade de tratamento na fase adulta. O estudo europeu não faz referência individualizada à presença de doença associada. Trabalhos sobre o tratamento da tetralogia de Fallot

DISCUSSÃO O tratamento cirúrgico da cardiopatia congênita em adultos vem aumentando e com isso existe a necessidade de uma equipe multidisciplinar especializada para 532


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demonstram, inclusive em nosso meio, que a maioria dos doentes que são tratados na fase adulta apresenta boa evolução e doenças de anatomia mais favorável [7,8]. Porém, em nossa série, dos quatro pacientes operados, em dois houve a necessidade de ampliação transanular, elevando a percentagem de pacientes com anatomia desfavorável, o que pode ser devido ao pequeno número de doentes nesta análise. Devemos então aguardar resultados futuros com maior número de doentes para a confirmação ou não dessa realidade em nossa população. Todos tiveram evolução favorável. O índice de complicações do nosso grupo foi de 22,8%, estando as infecções como mais prevalentes. As arritmias cardíacas também foram muito frequentes com 10,1% e as reoperações com 7,6%. Estes dados estão em conformidade com os achados do estudo de Padalino et al. [6], em uma série de 628 pacientes submetidos à primeira cirurgia e CCA. Apenas a incidência de infecção não foi relatada pelo grupo. No entanto, o grupo de Putman et al. [9], em uma experiência de 17 anos com 830 pacientes com CCA, relatou morbidade hospitalar de 33,1%, com a arritmia cardíaca sendo a mais frequente. Esse resultado é mais elevado que o nosso, mas o grupo de Putman avaliou a permanência em ventilação mecânica como complicação e isso não foi feito por nós. Outro fator, para explicar essa diferença, foi a presença de casos complexos no estudo de Putman et al. [9], que certamente estão relacionados à maior morbidade, apesar dessa inferência não ter sido relatada no trabalho. A taxa de infecção deles foi de 2,8%, estando abaixo da apresentada neste estudo. A taxa de permanência em UTI nesta série foi maior quando comparada aos resultados de Padalino et al. [6] (1,3 versus 3,9 dias) e do estudo europeu [4] (2,4 versus 3,9 dias). O mesmo ocorrendo com nossa taxa de internamento hospitalar (10,5 versus 14,4 dias) [4]. A curva de aprendizado e a adequação de um serviço inicial estão fortemente implicadas nesta diferença, além disso, a incidência de infecção nesta série (11,4%) com necessidade maior de antibioticoterapia pode estar associada a esse maior tempo de internamento. Uma grande preocupação no tratamento dos pacientes com CCA é a presença de hipertensão pulmonar, na medida em que o hiperfluxo pulmonar com possibilidade de desenvolvimento de hiper-resistência pulmonar fixa ocorre nesses doentes. Trabalhos demonstram que 10% a 15% desses pacientes desenvolverão hipertensão pulmonar em vários graus [10,11]. No presente estudo, a hipertensão pulmonar esteve presente de 33 (41,8%) doentes. Mas, mesmo nesses pacientes, não houve maior dificuldade no pós-operatório. Então, uma interessante referência é o trabalho de Sachweh et al. [12], que demonstrou em uma série de adultos com CIA e hipertensão pulmonar, que mesmo os pacientes portadores de hipertensão grave no

pré-operatório, tiveram um ótimo curso pós-operatório, não sendo encontrada relação entre pressão pulmonar pré-operatória, biopsia pulmonar e morbimortalidade cirúrgica. Este trabalho traz à luz uma discussão sobre os métodos e resultados da avaliação da hipertensão pulmonar, como também a evolução destes doentes em um tipo específico de doença. Isso foge ao objetivo do nosso estudo, principalmente pela heterogeneidade do nosso grupo com hipertensão pulmonar, contudo é pertinente a observação de que os nossos doentes também tiveram boa evolução. A avaliação diagnóstica pré-operatória da cardiopatia congênita é feita em grande número de pacientes com o uso da ecocardiografia associada ao Doppler, principalmente no estudo de doenças de pequena a média complexidade. Porém, quando isso ocorre na CCA, outros fatores, como a necessidade de coronariografia ou avaliação de hipertensão pulmonar, tornam necessário o uso do cateterismo cardíaco. Em nosso grupo, apesar de não apresentar casos complexos, a utilização do cateterismo foi de 45,6% (36 doentes), o que corresponde a uma percentagem maior do que foi encontrado em outros trabalhos [4,6]. Mesmo com 29,1% dos nossos doentes tendo idade maior que 40 anos, ainda assim consideramos alta a indicação do cateterismo. Uma explicação pode estar na falta de uniformidade nas condutas com nossos doentes que eram preparados por médicos diferentes e alguns deles sendo encaminhados de outra unidade hospitalar com estudo pré-operatório realizado. Entretanto, com o ambulatório específico em CCA, esperamos reduzir esse número ou mesmo confirmar uma necessidade aumentada desse método em nossa população. Os pacientes com CCA, por serem operados mais tardiamente, quando as alterações estruturais cardiopulmonares são mais acentuadas, deveriam apresentar maior mortalidade. Contudo, vários autores demonstram baixa mortalidade hospitalar, inclusive em nosso meio [1,4,6,9,13-16], mesmo quando excluídos os pacientes tratados por CIA tipo ostium secundum, por esses representarem uma doença mais simples e de baixa mortalidade. Em nosso grupo também houve mortalidade baixa (2,5%), ressaltando-se que se trata de um serviço relativamente recente. Entretanto, não foram tratadas cardiopatias complexas ou realizadas cirurgias paliativas nesta série, configurando essas, sobretudo os corações de fisiologia univentricular, como fatores de risco para mortalidade hospitalar [6]. Limitações do estudo A principal limitação deste trabalho é o fato de ser retrospectivo, com todos os vieses desse tipo de pesquisa. A falta de dados do acompanhamento ambulatorial também dificulta uma análise mais aprofundada dos resultados, 533


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porém em nosso meio, com uma grande parcela de doentes oriundas do interior do estado, a perda de seguimento ainda é muito comum. Mas, com a implantação do ambulatório de CCA em nosso hospital, estamos confiantes que esse acompanhamento possa ser realizado de forma mais sistemática.

7. Moraes RC, Rodrigues JV, Gomes CA, Tenório EA, Neto FM, Santos CL, et al. Tratamento cirúrgico da Tetralogia de Fallot em Adultos. Rev Bras Cir Cardiovasc. 1991;6(2):80-4.

CONCLUSÃO O tratamento da CCA como primeira cirurgia apresenta um resultado bastante favorável. Contudo, nesta série, houve maior tempo de internamento hospitalar e UTI.

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ARTIGO ORIGINAL

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Hemólise na circulação extracorpórea: correlação com tempo e procedimentos realizados Hemolysis in extracorporeal circulation: relationship between time and procedures

Francisco Ubaldo Vieira Junior1, Nilson Antunes2, Reinaldo Wilson Vieira2, Lúcia Madalena Paulo Álvares3, Eduardo Tavares Costa4

DOI: 10.5935/1678-9741.20120095

RBCCV 44205-1420

Resumo Introdução: A circulação extracorpórea (CEC) é indispensável para a maioria das operações cardíacas, mas causa danos significantes ao sangue, dentre eles a hemólise. Objetivo: Quantificar as taxas de hemólise em diferentes tempos nas operações para revascularização do miocárdio com uso de CEC. Métodos: Foram medidas as taxas de hemólise de 22 pacientes em 6 tempos distintos durante a revascularização do miocárdio com uso de CEC: T0 - antes do início da CEC, T1 - 5 minutos após o início da CEC, T2 - com 30 minutos de CEC, T3 - imediatamente antes do despinçamento da aorta, T4 - imediatamente antes da passagem do volume residual para o paciente e T5 - 5 minutos após o término da passagem do volume residual para o paciente. Foram calculadas as taxas de hemólise entre os intervalos de tempo: T0-T1; T1T2; T2-T3; T3-T4 e T4-T5. Resultados: Os primeiros 5 minutos após a CEC demonstraram maior taxa de hemólise (P = 0,0003) em comparação às outras taxas calculadas, representando 29%

da hemólise total até T4 (imediatamente antes da passagem do volume residual para o paciente). Conclusão: Não foram observadas variações significantes nas taxas de hemólise durante a aspiração na raiz da aorta (P > 0,38) nem com o procedimento utilizado para a passagem do volume residual de sangue no circuito para os pacientes.

1. Doutor; Instituto Federal de São Paulo (Professor) - Todos os envolvidos tiveram a mesma contribuição. 2. Doutor; Universidade Estadual de Campinas. 3. Enfermeira Perfusionista. 4. Doutor; University of London.

Endereço para correspondência: Francisco Ubaldo Vieira Jr Rua Alexander Fleming, 105 – Cidade Universitária Zeferino Vaz – Campinas, SP, Brasil – CEP 13083-970. E-mail: fubaldo@terra.com.br

Trabalho realizado na Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil.

Artigo recebido em 29 de maio de 2012 Artigo aprovado em 30 de agosto de 2012

Descritores: Circulação extracorpórea. Hemólise. Sangue. Abstract Introduction: Extracorporeal circulation (EC) is very important in cardiac surgery but causes significant damage to the blood, including hemolysis. Objective: To quantify the rate of hemolysis at different times during EC in elective coronary artery bypass grafting. Methods: We measured rates of hemolysis of 22 patients at 6 different times during myocardial revascularization during EC: T0 - before the start of EC, T1 - five minutes after of the EC initiation, T2 - 30 minutes of EC, T3 - immediately before

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Abreviaturas, acrônimos & símbolos CEC Circulação extracorpórea HLp Hemoglobina livre no plasma Ht Hematócrito PVC Polivinilcloridro RPM Rotações por minuto Tx Taxa de hemólise TxG Taxa de hemólise global

the aortic unclamping, T4 - immediately before passage of the residual volume to the patient and T5 - five minutes after the passage of the residual volume to the patient. Rates of

INTRODUÇÃO A circulação extracorpórea (CEC) é a tecnologia que possibilitou o grande avanço da cirurgia cardíaca. Embora seja uma técnica imprescindível para correções da maior parte das doenças cardíacas que necessitam de correção cirúrgica, ainda traz consigo particularidades intrínsecas que promovem dano ao organismo. Dentre essas alterações destacamos a lesão aos elementos figurados do sangue, em especial a hemólise. A hemólise é encontrada em todos os procedimentos cirúrgicos que utilizem circuitos extracorpóreos, como demonstrado em vários estudos que identificam níveis crescentes de hemoglobina livre no plasma e diminuição dos níveis de haptoglobina durante e após a CEC [1]. A hemólise pode ocorrer de três formas distintas: por seleção natural do baço, por desequilíbrio físico-químico (geralmente patológico), ou pela exposição das células a condições não-fisiológicas de solicitação mecânica [2]. No caso de CEC, a hemólise acontece por solicitação mecânica, seja pelo efeito de trauma direto pela passagem do sangue pelos roletes ou pela exposição a diferentes superfícies sobre diferentes velocidades. Os aspectos hemolíticos têm sido estudados por diversos pesquisadores, na tentativa de entender e isolar os fatores causadores da hemólise [2-5]. Experimentalmente, as hemácias podem ser danificadas durante o fluxo por dois fatores atuando ao mesmo tempo: o nível de tensão de cisalhamento e o tempo de exposição da célula a essa tensão [2,6,7]. Em fluxos com tensão de cisalhamento alta e tempo de exposição relativamente baixo, esperase baixa taxa de hemólise. Por outro lado, encontraremos taxa de hemólise alta quando o fluxo apresentar baixa tensão de cisalhamento, mas com tempo de exposição suficientemente longo. Por isso, um dos requisitos básicos para desenvolvimento de bomba cardíaca é um 536

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hemolysis were calculated between the intervals of time: T0T1; T1-T2; T2-T3; T3-T4 and T4-T5. Results: The first 5 minutes after the EC showed the highest rate of hemolysis (P = 0.0003) compared to the others calculated rates, representing 29% of the total haemolysis until T4 (Immediately before passage of the residual volume to the patient). Conclusion: There were no significant changes in the rate of hemolysis during the suction in the aortic root (P> 0.38), nor with the procedure used for the passage of the residual volume of blood in the circuit to the patient. Keywords: Extracorporeal circulation. Hemolysis. Blood.

compromisso ótimo entre tensão de cisalhamento e tempo de exposição. Na bomba de CEC dois roletes excursionam dentro de um leito rígido (caçapa), comprimindo um tubo flexível para promover o deslocamento de fluido (sangue). O ajuste das bombas de roletes é um fator importante nas taxas de hemólise. A calibração é a técnica de ajuste da distância entre o rolete e o leito rígido (oclusão), e tem como finalidade determinar o ponto onde o rolete apenas colapsa internamente o tubo, sem comprimir suas paredes. O método estático ou medida de velocidade de queda é o mais utilizado no Brasil [8] e consiste em observar a queda de uma coluna líquida, representando a resistência contra a qual a bomba irá trabalhar. Convencionalmente, a oclusão é ajustada para permitir uma velocidade de queda de 2,5 cm/min, a partir de uma coluna de aproximadamente 1.000 mm de solução fisiológica. Contudo, poucos profissionais usam efetivamente a metodologia preconizada na literatura [6]. Essa técnica também apresenta dificuldades operacionais para uso em centro cirúrgico aliada à falta de reprodutibilidade quando realizada com tubos de silicone [3,9]. A hemodiluição é desejável em CEC e hematócritos entre 20% a 30% são aceitos como adequados para manutenção de fornecimento de oxigênio para os tecidos e por promoverem efeito protetor, impedindo o contato entre as hemácias e lise ao passar pelos roletes. Estudos demonstram que a aspiração, durante procedimentos envolvendo CEC, é responsável por hemólise importante [10,11] e que a pressão negativa e a exposição do sangue ao ar, quando atuando isoladamente, não produziram hemólise, mas sim com a combinação dos dois fatores [12]. As peculiaridades de cada serviço nos procedimentos de CEC também podem influenciar nas taxas de hemólise (aspiração na raiz da aorta para prevenção de embolia


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aérea e a passagem do volume residual do sistema de CEC para o paciente). O objetivo deste estudo foi quantificar as taxas de hemólise em diferentes tempos associados a procedimentos de CEC em operações para revascularização do miocárdio.

veia safena magna, que foi cateterizada depois de retirada da mesma no campo cirúrgico. Para tanto, foi utilizado o circuito de cardioplegia com prévia ligação realizada com a tubulação de saída do reservatório venoso. O sangue foi aspirado do reservatório venoso e bombeado pelo rolete de cardioplegia, passando pelo reservatório de cardioplegia até atingir a rede venosa do paciente. Essa infusão não ultrapassou o fluxo de 200 ml/min. A bomba de roletes foi ajustada conforme o seguinte procedimento: o circuito da bomba foi preenchido, realizada a retirada de ar, retirada de volume e substituição para formação do prime. Com a bomba parada, a linha arterial e a linha de cardioplegia foram pinçadas. Foi mantida aberta apenas a linha de recirculação que comunica a câmara de oxigenação com o reservatório venoso, que tem comprimento de aproximadamente 50 cm. O rolete A foi posicionado no local de maior oclusão, verticalmente ao centro do leito rígido. O ajuste foi realizado permitindo queda do líquido na velocidade de 15 cm/min pela linha de recirculação. O procedimento foi repetido para o rolete B. Durante o procedimento, foram coletadas 6 amostras de sangue de 3 ml cada, nos seguintes tempos: T0 - antes do início da CEC, T1 - 5 minutos após o início da CEC, T2 - com 30 minutos de CEC, T3 - imediatamente antes do despinçamento da aorta, T4 - imediatamente antes da passagem do volume residual para o paciente e T5 - 5 minutos após o término da passagem do volume residual para o paciente. Durante as coletas foram registrados os valores de: hematócrito, hemoglobina, temperatura nasofaríngea, pressão arterial superior e rotação da bomba arterial. A hemoglobina livre no plasma (HLp) foi calculada pelo método de Drabkin & Austin [13] com o auxílio de um espectrofotômetro Bioplus 200F (Bioplus, São Paulo, Brasil). O hematócrito (Ht) foi medido simultaneamente à retirada das amostras de sangue para gasometria (Radiometer ABL3, Copenhagen) e os dados relativos à medida da HLp no instante t foram “corrigidos” para a hemodiluição de acordo com a fórmula:

MÉTODOS Este trabalho mediu o grau de hemólise durante a CEC em operações para revascularização do miocárdio em hospital público do estado de São Paulo – Brasil. Este estudo foi previamente submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição, tendo sido aprovado sob o nº 0749.0.146.000-08. Foram analisados 22 pacientes adultos no período de março a agosto de 2010. Foram incluídos na pesquisa pacientes maiores de 18 anos, sem restrição ao gênero, a serem submetidos à revascularização do miocárdio isolada. Foram excluídos portadores de problemas cognitivos, pacientes grávidas e pacientes que se recusaram a assinar o consentimento informado. Foi utilizada para a movimentação do sangue uma bomba de roletes tipo “De Bakey” (um módulo bomba arterial, dois módulos bomba aspiradores e um módulo bomba de cardioplegia sanguínea), e oxigenação foi realizada com o auxílio de um oxigenador de membrana, todos fabricados por Braile Biomédica Ltda. A tubulação usada em todas as cirurgias foi de polivinilcloridro (PVC) com 3/8 polegada de diâmetro interno arterial e 1/2 polegada de diâmetro interno para a drenagem venosa e 1/4 polegada de diâmetro interno para os aspiradores. Foi utilizado tubo de silicone com 1/2 polegada de diâmetro interno para movimentação do sangue pela bomba de roletes. No circuito de CEC, utilizou-se o filtro do reservatório venoso do oxigenador com capacidade de filtração de partículas maiores que 100 micrômetros e, na linha arterial, um filtro de 40 micrômetros, fabricados por Braile Biomédica Ltda. A lavagem do circuito extracorpóreo foi realizada utilizando-se solução de ringer lactato, que foi desprezado após efetiva circulação, sendo substituído por novo volume da mesma solução, conforme técnica padronizada. A formação do prime levou em conta o valor do hematócrito prévio do doente, calculando hemodiluição entre 25% e 30%. O prime foi composto por ringer lactato com albumina ou misto (ringer lactato + albumina + concentrado de hemácias), quando os cálculos de hemodiluição demonstrassem hematócrito abaixo do desejado. Ao final da CEC, o volume residual do oxigenador e circuito arterial foi transferido para o reservatório venoso, pela inversão da tubulação do leito rígido (caçapa) do rolete arterial da bomba de roletes e, infundido na flebotomia da

Equação 1

O valor de Htbase foi considerado a média do hematócrito de todos os pacientes (27,8%). Foram calculadas as taxas de hemólise (Tx) para os intervalos de tempo descritos abaixo: 537


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Equação 2. Primeiros 5 minutos de CEC

Equação 3. 25 minutos de CEC

Equação 4. Tempo decorrido para procedimentos

Equação 5 Aspiração na raiz da aorta (uso intensivo de aspirador no momento de liberação da pinça da aorta)

Foram registrados os pacientes que receberam concentrado de hemácias durante os procedimentos cirúrgicos, bem como o tempo de armazenamento do concentrado no banco de sangue. Analise estatística Foi utilizado o teste de Shapiro-Wilk para verificação de normalidade dos dados e a análise de variância foi calculada pelo método de Kruskal-Wallis. A diferença entre os grupos foi calculada pelo método de StudentNewman-Keuls. O teste de Mann-Whitney foi utilizado para comparação entre médias. Em todas as análises, o valor P < 0,05 foi considerado como estatisticamente significante. RESULTADOS A Tabela 1 apresenta os dados demográficos dos 22 538

Equação 6. Passagem de volume residual (manobra de bomba de roletes)

Equação 7. Taxa de hemólise global (período de CEC)

Equação 8. Taxa de hemólise global dos pacientes que receberam concentrado de hemácias (n = 8)

Equação 9. Taxa de hemólise global dos pacientes que não receberam concentrado de hemácias (n = 14)

pacientes, tempo médio de CEC, temperatura média corpórea e hematócrito durante as cirurgias. A Tabela 2 lista a média dos seis tempos medidos durante a CEC, os respectivos valores calculados de hemoglobina livre no plasma e as taxas de hemólise.

Tabela 1. Dados demográficos dos 22 pacientes e tempo de circulação extracorpórea, temperatura média corpórea e hematócrito. Valores expressos como média e desvio padrão. Idade (anos) Área corpórea (m2) Gênero (M/F) Tempo CEC (min) Temperatura (°C) Hematócrito (%)

60 ± 9 1,8 ± 0,2 11/11 83,5 ± 23,5 35,3 ± 0,4 27,8 ± 2,7


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Tabela 2. Tempos registrados durante a CEC com respectivas medidas de hemoglobina livre no plasma e taxas de hemólise. Valores listados como média ± desvio padrão. Tempo (min) T0 T1 T2 T3 T4 T5 0±0 5,0 ± 0,3 30,5 ± 2,4 64,5 ± 24,3 86,0 ± 31,2 97,0 ± 20,9 HLp (mg/dl) HLp0 HLp1 HLp2 HLp3 HLp4 HLp5 8,2 ± 2,5 23,2 ± 7,2 32,8 ± 10,2 48,5 ± 20,4 58,4 ± 23,2 51,5 ± 19,2 Taxa de hemólise (mg/dl/min) Tx1 Tx2 Tx3 Tx4 Tx5 TxG 2,9 ± 1,7 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,5 0,6 ± 0,8 – 0,7 ± 1,0 0,6 ± 0,2

Oito pacientes receberam concentrado de hemácias durante o procedimento cirúrgico com tempo de permanência em banco de sangue antes do uso de 1,1 ± 0,4 dias. Cada paciente recebeu apenas uma bolsa de concentrado com 338 ± 22 ml. A taxa de hemólise geral dos pacientes que receberam concentrado de hemácias (TxG1) foi de 0,6 ± 0,2 (mg/dl/min). Nos quatorze pacientes que não receberam concentrado de hemácias, a taxa de hemólise geral (TxG2) foi de 0,6 ± 0,3 (mg/dl/min). Não houve diferenças estatísticas entre os grupos (P > 0,82). A Tabela 3 demonstra a comparação entre as taxas médias de hemólise (ANOVA) entre os cinco grupos com respectivos valores de probabilidade (P-valor). Os dados não apresentaram distribuição normal (P < 0,05). DISCUSSÃO Está bem definido que os procedimentos cirúrgicos que utilizem CEC promovem dano aos elementos figurados do sangue, em especial às hemácias, identificando níveis crescentes de hemoglobina livre no plasma e diminuição dos níveis de haptoglobina durante e após a CEC [1]. Operações cardíacas com uso de CEC expõem o sangue a uma solicitação física importante, promovendo destruição de células do sangue, com destaque para a hemólise. A hemólise acontece por inúmeros fatores, que podem ou não estar associados: bomba de roletes sobre oclusão excessiva [14], forças de cisalhamento [2,6,7,15], interface ar-sangue e pressão negativa [12] e superfícies artificiais [14]. Esse trabalho procurou identificar as taxas de hemólise em operações para revascularização do miocárdio com uso de CEC, utilizando o método de calibração estática adaptado às condições do serviço. Essa adaptação foi realizada pela limitação operacional de seu uso em centro cirúrgico e por não ser uma técnica que tenha repetitividade quando usada com tubos de silicone como demonstrado em recentes estudos [3,9]. Também procurou identificar a influência do uso do aspirador de forma mais

Tabela 3. Comparações das taxas de hemólise entre os grupos: Tx1, Tx2, Tx3, Tx4 e Tx5. Grupos P-valor Tx1 e Tx2 < 0,0001 Tx1 e Tx3 < 0,0001 Tx1 e Tx4 0,0003 Tx1 e Tx5 < 0,0001 Tx2 e Tx3 0,78 Tx2 e Tx4 0,38 Tx2 e Tx5 0,0003 Tx3 e Tx4 0,55 Tx3 e Tx5 < 0,0001 Tx4 e Tx5 < 0,0001

intensa (no momento do despinçamento da aorta, com a finalidade de retirar o ar da câmara ventricular esquerda) e da passagem do volume residual do circuito de CEC, nas taxas de hemólise. A taxa de hemólise Tx1 foi calculada considerando a evolução da hemólise durante os primeiros 5 minutos de CEC e foi a taxa mais alta dentre os intervalos medidos (Tabela 3). Durante o início da CEC, a hemodiluição é feita com o auxílio do reservatório venoso onde é armazenado o prime. De forma simultânea, o sangue começa a ser drenado para o reservatório venoso e o prime é infundido ao paciente, pelo acionamento da bomba arterial, até que haja uma mistura completa de prime e sangue. Esse procedimento inicial prevê uma pequena fração de tempo onde o sangue passa pelos roletes sem estar diluído. Esse procedimento favorece a quebra das células vermelhas do sangue. Outra consideração importante é que algumas hemácias, já fragilizadas ou envelhecidas e com suas membranas menos flexíveis, ao serem solicitadas mecanicamente pela ação dos roletes são quebradas, aumentando ainda mais as taxas de hemólise. Diversos trabalhos demonstraram a grande influência do uso de aspiradores de sangue na hemólise [10-12], sendo considerado por alguns a maior causa de destruição das hemácias quando realizada conjuntamente ar-sangue. 539


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Em artigo publicado em 1958, McCaughan et al. [16] demonstraram que a aspiração de ar misturado com sangue contribuía para maior elevação dos níveis de hemólise quando comparado à aspiração intermitente de sangue sem essa interface. Pohlmann et al. [12] demonstraram em estudo in vitro que a hemólise não é causada por exposição ao ar ou pressão negativa isolados, mas pela combinação desses fatores. O aumento da hemólise está diretamente relacionado com o aumento da pressão negativa aplicada na interface gás-sangue. Em recente estudo, Vieira et al. [17], estudando a espessura da parede do tubo de silicone utilizado na caçapa dos roletes, verificaram que maiores espessura de parede promovem maior força de sucção e, consequentemente, maiores pressões de aspiração e tubos de menor espessura apresentaram limitação de fluxo a partir de 60 rotações por minuto (RPM). Nesse caso, a hemólise pode ocorrer nas duas situações acima descritas. A primeira pelo excesso de rotação, possibilitando trauma mecânico provocado por maior rotação, sem aumento respectivo de fluxo. O segundo caso são as elevadas diferenças de pressão proporcionadas por uma espessura de parede maior, o que acarreta tensões de cisalhamento mais acentuadas. As taxas Tx2, Tx3 e Tx4 não mostraram diferenças quanto às taxas de hemólise. Havia uma expectativa de que a Tx4, associada ao uso intensivo de aspirador, tivesse uma taxa maior de hemólise quando comparada às taxas Tx2 e Tx3, mas isso não foi observado. Uma hipótese para a igualdade das taxas Tx4, quando comparadas às taxas Tx2 e Tx3, foi que as medidas de Tx4 se caracterizaram principalmente pela aspiração contínua da raiz da aorta. A cânula foi submersa quase totalmente e durante a aspiração a interface ar-sangue foi reduzida. Essa explicação encontra respaldo nos resultados obtidos por Pohlmann et al. [12], contudo, independente de não haver controlado a espessura dos tubos nas caçapas dos aspiradores, esperávamos maior hemólise pela intensidade de uso dos aspiradores, o que não se verificou. Outro ponto de interesse do estudo foi avaliar a influência da passagem do volume residual de sangue na hemólise. A taxa Tx5 foi calculada entre os instantes: imediatamente antes da passagem do volume residual para o paciente (T4) e 5 minutos após o término da passagem do volume residual para o paciente (T5). A taxa Tx5 medida foi negativa (– 0,7 ± 1,0) durante o intervalo de tempo compreendido entre T5 e T4, com média calculada dos 23 pacientes de 16,3 ± 3,3 minutos (média ± desvio padrão). Nesse intervalo, houve recuperação nas taxas de hemólise realizada pelo organismo. Os resultados não indicaram aumento nas taxas de hemólise em consequência do procedimento de passagem do volume residual. Alguns autores destacam que a transfusão de células vermelhas armazenadas durante mais de 2 semanas

está associada com o aumento de complicações pósoperatórias e redução da sobrevivência a curto prazo e a longo prazo após cirurgia cardíaca [18]. Outros autores destacam que o tempo de armazenamento das hemácias não é um fator de risco para mortalidade precoce e tardia em pacientes que se submetem à cirurgia de revascularização do miocárdio [19]. No nosso estudo, o grupo que recebeu concentrado de hemácias entre um e dois dias de armazenamento em banco de sangue (n = 8) e o grupo que não recebeu concentrado de hemácias (n = 14) não apresentaram diferenças (P > 0,70) nas taxas de hemólise globais (TxG).

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CONCLUSÃO Os 5 primeiros minutos de CEC demonstraram maior taxa de hemólise (P = 0,0003) e corresponderam a 29% do total de hemólise medida até a passagem do volume residual para os pacientes. A aspiração na raiz da aorta para prevenção de embolia aérea não demonstrou variações significantes nas taxas de hemólise (P > 0,38). Não foram observadas variações nas taxas de hemólise com o procedimento utilizado para a passagem do volume de sangue residual no circuito para os pacientes.

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ARTIGO ORIGINAL

Efeito do exercício associado ao transplante de células-tronco sobre a função ventricular de ratos pós-infarto agudo do miocárdio Effect of exercise associated with stem cell transplantation on ventricular function in rats after acute myocardial infarction

Simone Cosmo1, Julio César Francisco2, Ricardo Correa da Cunha3, Rafael Michel de Macedo4, José Rocha Faria-Neto5, Rossana Simeoni6, Katherine Athayde Teixeira de Carvalho7, Marcia Olandoski8, Nelson Itiro Miyague9, Vivian Ferreira do Amaral10, Luiz César Guarita-Souza11

DOI: 10.5935/1678-9741.20120096

RBCCV 44205-1421

Resumo Objetivo: Avaliar o efeito da associação terapêutica entre o transplante autólogo de células-tronco e o exercício físico aquático, sobre a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de ratos com disfunção ventricular pós-infarto agudo do miocárdio (IAM). Métodos: Foram induzidos ao IAM, por ligadura da artéria coronária esquerda, 21 ratos Wistar. Os animais foram submetidos à ecocardiografia para avaliação da FEVE (%) e dos volumes diastólico e sistólico finais do ventrículo esquerdo (VDF, VSF, ml), randomizados e ao transplante das células-tronco mononucleares. Os animais foram divididos em quatro grupos: grupo sedentário sem células (n=5), sedentário com células (n=5), treinado sem células (n=5) e treinado com células (n=6). O treinamento físico foi iniciado 30 dias após o IAM e realizado em piscina adaptada durante 30 dias. No início e no final do protocolo de treinamento físico,

foram realizadas dosagens de lactato. Os animais foram submetidos a nova ecocardiografia após 60 dias do IAM. Resultados: Comparação dos valores de FEVE 30 dias e 60 dias pós-IAM, respectivamente: sedentário sem (35,20 ± 7,64% vs. 22,39 ± 4,56% P=0,026), com células (25,18 ± 7,73% vs. 23,85 ± 9,51% P=0,860) e no treinado sem (21,49 ± 2,70% vs. 20,71 ± 7,14% P=0,792), treinado com células (28,86 ± 6,68 vs. 38,43 ±7,56% P=0,062). Identificou-se a diminuição de fibras colágenas, nas regiões de fibrose miocárdica no grupo treinado com e sem células. Conclusão: A associação terapêutica entre exercício físico e o transplante autólogo de células-tronco foi benéfica contra as ações do remodelamento ventricular.

1. Bióloga, aluna do Mestrado da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR), Curitiba, PR, Brasil. Execução do projeto. 2. Bioquímico da PUCPR. Execução do projeto, coleta de sangue da medula óssea. 3. PhD, Universidade Positivo, Curitiba, PR, Brasil. Orientação da metodologia da atividade física aquática. 4. PhD, PUCPR, Curitiba, PR, Brasil. Desenvolvimento da metodologia e discussão. 5. PhD, PUCPR, Curitiba, PR, Brasil. Revisão do artigo, metodologia e discussão. 6. PhD, PUCPR, Curitiba, PR, Brasil. Isolamento das células mononucleares. 7. MD, PhD; Pequeno Príncipe Faculty Institute e Paraná Federal University, Curitiba, PR, Brasil. Auxílio na metodologia do isolamento das células. 8. PhD, PUCPR, Curitiba, PR, Brasil. Análise estatística. 9. MD, PhD, PUCPR, Curitiba, PR, Brasil. Realização dos exames ecocardiográficos.

10. PhD, PUCPR, Curitiba, PR, Brasil. Discussão do artigo. 11. PhD, Professor Adjunto, PUCPR, Curitiba, PR, Brasil. Orientação do projeto.

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Descritores: Infarto do miocárdio. Transplante de célulastronco. Exercício.

Trabalho realizado na Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR, Brasil. Endereço para correspondência: Luiz César Guarita-Souza Rua Rosa Kaint Nadolny, 190 – 5º andar Curitiba, PR, Brasil - CEP: 81200-525 E-mail: guaritasouzalc@hotmail.com Apoio: CNPq Artigo recebido em 8 de maio de 2012 Artigo aprovado em 27 de setembro de 2012


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Abreviaturas, acrônimos & símbolos ANOVA Análise de variância FEVE Fração de ejeção do ventrículo esquerdo H&E Hematoxilina-eosina IAM Infarto agudo do miocárdio IMDM Iscove’s Modified Dulbecco’s Media PUCPR Pontifícia Universidade Católica do Paraná rpm Rotações por minuto SBF Soro bovino fetal SD com Grupo infartado sem exercício, sedentário, com células SD sem Grupo infartado sem exercício, sedentário TR com Grupo infartado treinado, com células TR sem Grupo infartado treinado, sem células VDF Volume diastólico final VE Ventrículo esquerdo VSF Volume sistólico final

Abstract Objective: To analyze the functional and anatomicalpathological effect of transplantation of bone marrow mononuclear cells associated to aquatic physical activity after myocardial infarction in rats. Methods: Twenty-one rats were induced by myocardial infarction, through left coronary artery ligation. After a week, the animals were subjected to echocardiography

INTRODUÇÃO As doenças cardiovasculares, principal causa de morte no mundo, constituem-se nas principais causas de morbimortalidade, sendo o infarto agudo do miocárdio (IAM) a mais frequente dentre as doenças isquêmicas do coração. Os avanços tecnológicos na terapêutica e no diagnóstico têm aumentado muito a sobrevida dos pacientes, contudo as opções disponíveis para o tratamento do IAM ainda são paliativas e limitadas, evidenciando a necessidade de desenvolvimento de novas modalidades terapêuticas [1,2]. Apesar de alguns autores sugerirem que haja divisão mitótica do coração, a grande maioria dos cardiomiócitos não tem capacidade de regeneração após o IAM e, quando isto ocorre, existe deterioração da atividade contrátil e, sendo a área do IAM extensa, pode ocorrer o remodelamento ventricular e a insuficiência cardíaca [3]. Estudos experimentais indicam a possibilidade de regeneração miocárdica por meio de transplante de célulastronco, como alternativa para o tratamento dessa enfermidade. Em modelos experimentais de isquemia miocárdica aguda e crônica, o implante de células mononucleares de medula óssea foi capaz de melhorar a contração e a perfusão miocárdica. Tais resultados foram reproduzidos em estudos clínicos recentes em humanos [4,5].

for evaluation of left ventricle ejection fraction (LVEF, %) and dyastolic and end systolic volume of the left ventricle (EDV, ESV, ml), randomized and the transplantation of mononuclear stem cells. The animals were divided into four groups: sedentary group without cells (n=5), sedentary with cells (n=5), trained without cells (n=5) and trained with cells (n=6). The physical training was started 30 days after infarction and held in swimming during 30 days. At the beginning and at the end of the physical training protocol were held assay of lactate. The animals have been subjected to new echocardiography after 60 days of myocardial infarction. Results: Two months after the transplant, were observed decrease in FE in the control group (35.2 to 23.54 P=0.022) and addition of LVEF and stabilization of ventricular remodeling in the group trained with cells (29.85 to 33.43% P=0.062 and 0.71 to 0.73 ml, P=0.776, respectively). Identified the reduction of collagen fibers, myocardial fibrosis regions in the group trained with and without cells. Conclusion: The group trained with cells improves ventricular function compared to the control group, suggesting the benefit of associated cell therapy will physical activity. Descriptors: Myocardial transplantation. Exercise.

infarction.

Stem

cell

Exercícios físicos sistematicamente realizados resultam em grande parte em mudanças no organismo. As mudanças têm o seu lugar ao nível das estruturas celulares, dos tecidos e do corpo como um todo. As mudanças estendem-se desde os processos metabólicos celulares com seus mecanismos moleculares até a capacidade funcional das estruturas celulares dos órgãos e de seus sistemas. Alterações pronunciadas têm sido encontradas em relação aos mecanismos de controle das funções corporais e dos processos metabólicos, incluindo os níveis de autorregulação celular, hormonal e neural [6]. Dessa forma, buscamos avaliar se a atividade física aquática associada ao transplante de células mononucleares da medula óssea também no IAM apresenta esse mesmo benefício. O objetivo deste estudo é analisar o efeito funcional e anatomopatológico do transplante de célulastronco da medula óssea associada à atividade física aquática pós-IAM com disfunção ventricular em ratos Wistar. MÉTODOS A pesquisa foi realizada no Centro de Cirurgia e Diagnóstico do Laboratório Experimental de Técnica Cirúrgica da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR), após ter sido aprovada pelo Comitê de Ética 543


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em Pesquisa (registro no CEUA/ PUCPR n° 434), com animais provenientes do biotério da PUCPR, segundo os princípios do Colégio Brasileiro de Experimentação Animal [7]. Foram utilizados 30 ratos Wistar machos, pesando entre 260 e 300 g. Os ratos foram mantidos agrupados e armazenados em gaiolas de polipropileno em ambiente com temperatura (22ºC – 24ºC) e luz controladas, sob ciclos claro/escuro (12/12h), e água ad libitum. Todos os animais foram submetidos a indução do IAM. Após sete dias, os mesmos foram submetidos a análise ecocardiográfica e os animais que apresentavam fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo de 35% foram incluídos no estudo (n=21). Os demais nove animais morreram em decorrência de IAM extenso. Nesse momento, os animais foram randomizados e divididos em quatro grupos experimentais, a seguir relacionados: • Grupo I: Infartado sem exercício, sedentário (SD sem). Os animais foram acompanhados por 60 dias (n = 5); • Grupo II: Infartado sem exercício, sedentário, com células (SD com). Os animais foram transplantados com células mononucleares da medula óssea e acompanhados por 60 dias (n = 5); • Grupo III: Infartado treinado sem células (TR sem). Os animais foram submetidos a atividade física durante 15 minutos, três vezes por semana e acompanhados por 60 dias (n = 5); • Grupo IV: Infartado treinado com células (TR com). Os animais foram transplantados com células mononucleares da medula óssea e submetidos a atividade física durante 15 minutos, três vezes por semana e acompanhados por 60 dias (n = 6). A atividade física teve início 30 dias após indução do IAM, após um período de adaptação aquática.

USA) para animais de pequeno porte, com oxigênio a 21% (ar ambiente). O pericárdio foi aberto para luxação e melhor visualização da área a ser abordada. Após a exteriorização do coração, a aurícula esquerda foi afastada e a artéria coronária esquerda ligada com fio de sutura polipropileno azul monofilamentar não absorvível 7.0, entre a via saída da artéria pulmonar e o átrio esquerdo. A região infartada foi imediatamente visualizada pela diferença de coloração da área afetada. Em seguida, o coração foi reposicionado ao tórax, os pulmões hiperinsulflados e a parede torácica suturada por planos com fio de sutura mononáilon monofilamentar não absorvível 4.0. Após a recuperação da anestesia, os animais foram mantidos em gaiolas, alimentados com ração comercial padrão e livre acesso à água.

Descrição do procedimento Todos os ratos do experimento foram submetidos a anestesia geral com a associação de ketamina e xilazina (50 mg/kg), por via intramuscular. Após indução anestésica, foi observada ausência do reflexo ocular palpebral. Com o relaxamento do animal, foi obtida uma via aérea definitiva através da intubação orotraqueal com cateter venoso periférico número 14. Após cada procedimento cirúrgico, a patência da via aérea foi verificada, conectando-se o cateter ao sistema de ventilação mecânica com volume de 2,5 ml (O2/min.) e frequência de 50 ciclos por minuto, observando-se a expansão dos pulmões. Em seguida, foram realizadas antissepsia do tórax com iodopovidona tópica e toracotomia lateral esquerda, no terceiro espaço intercostal. Após abertura da pleura esquerda, o animal foi conectado ao sistema de ventilação mecânica. Foram utilizados respiradores a volume (Harvard®, Inc., respirador modelo 683, Massachusetts, 544

Ecocardiografia Os animais foram analisados com equipamento de ecocardiografia bidimensional modelo Sonos 5500 (Hewlet Packard, USA), com transdutores setorial S12 (5-12 mHz) e linear 15L6 (7-15 mHz).Todos os animais, independente do grupo a que pertenciam, foram anestesiados com ketamina e xilazina, na dose de 25 mg/kg e 5 mg/kg, via intramuscular, para a realização do exame. Todos os animais foram submetidos a ecocardiografia no 7º, 30º e 60º dias pós-lesão miocárdica, com o intuito de acompanhar a evolução do IAM. Todos os animais foram monitorizados nas derivações periféricas com eletrodos pediátricos, obtendo-se a frequência cardíaca com visualização cardioscópica. O transdutor foi colocado na porção ventrolateral esquerda da parede torácica, as imagens foram vistas em duas dimensões, e as câmaras ventriculares visualizadas em dois cortes, transversal e longitudinal. No corte longitudinal, foi obtida visão axial do ventrículo esquerdo (VE), incluindo valva mitral, valva aórtica, parede anterior, posterior e ápice do VE; enquanto que, no corte transversal, observou-se a parede septal, anterior, lateral e posterior na região basal média e apical do VE. Os parâmetros analisados foram: FEVE (%), volume diastólico final (VDF) do VE e volume sistólico final (VSF) do VE. As medidas foram obtidas pelo método de Simpson, utilizando o software do computador, tanto na sístole como na diástole. Todas as medidas foram feitas três vezes pelo mesmo observador, de forma cega, tendo como resultado final a média das três. Obtenção do sangue da medula óssea Após 7 dias do IAM, foi realizada a obtenção do sangue da medula óssea. Para tal, foi utilizado o método de punção-aspiração na medula óssea dos ratos de forma autóloga, sempre precedida de anestesia: ketamina (50 mg/ kg) e xilazina (10 mg/kg). Os animais foram colocados em posição de decúbito lateral, com a perna superior flexionada


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e a inferior reta. A punção-aspiração foi realizada na crista ilíaca posterior do fêmur com seringa descartável (BDPlastipak®) de 5 mL, com 0,2 mL de heparina (5.000 UI/ mL), com agulha 25X8 21 mm G1 (BD- Precision Glide®); foi coletado cerca de 1 mL do sangue da medula óssea de cada rato, seguida de identificação das seringas [8].

entre o IAM e o miocárdio íntegro, na parede anterior do VE. A infusão foi de 15 μl de células, na concentração de 5 x 106, usando seringa de Hamilton (1701 LT, Hamilton Bonaduz AG).

Isolamento das células da medula óssea, fração mononuclear Para o isolamento da fração mononuclear utilizou-se o gradiente de densidade (d=1, 077 g/m3) (Ficoll-Hypaque -Sigma, St. Louis, MO) de acordo com Böyum, em meio de Dulbecco modificado por Iscove (IMDM-GIBCO BRL) suplementado com 1% de antibiótico (penicilina e estreptomicina) e 20% de solução tampão. O material coletado de cada rato foi colocado em tubo estéril de centrífuga de plástico de 15 mL. Logo após, completado esse tubo até 12 ml, com meio de cultura IMDM (Iscove’s Modified Dulbecco’s Media), suplementado com solução tampão 4% e antibiótico (penicilina e estreptomicina) 1% e homogeneizado. Em um tubo de plástico de 15 mL, foram colocados 3 mL de solução de separação por gradiente densidade (d: 1,077) (Ficoll-Hypaque) e, logo em seguida, adicionado o homogeneizado contendo a medula óssea do animal e meio de cultura IMDM, cuidadosamente para que esta não se misturasse [8,9]. Esse tubo foi levado à centrífuga e submetido a 1400 rotações por minuto (rpm), durante 40 minutos, a 22°C. Logo após, levado a fluxo novamente, e retirado o anel formado entre o meio e o gradiente. Esse homogeneizado foi retirado, onde se encontravam as células-tronco mononucleares, foram colocados em outro tubo de plástico de 15 mL. Foi completado com meio IMDM até 15 mL e centrifugado novamente por 1500 rpm, por 10 minutos, a 22°C. Após retirada do tubo da centrífuga, foi realizado descarte rapidamente do sobrenadante. Observou-se um precipitado no fundo do frasco, sendo este as células-tronco mononucleares. Repetida a etapa anterior e colocando 13 mL de meio no tubo, o precipitado foi ressuspendido e centrifugado novamente a 1500 rpm, por mais 10 minutos, a 22°C. Após essa fase, foi descartado o sobrenadante, colocados 3 mL de meio no tubo e ressuspendidas as células, para contagem destas. Essa contagem foi realizada em câmara de Neubauer e analisada em microscópio óptico Olympus® CX31 em objetiva de 40X [8]. Transplante das células As células derivadas da medula óssea, fração mononuclear foram suspensas no IMDM, contendo 20% de soro bovino fetal (SBF, Gibco BRL, Grand Island, NY) e 1% de antibiótico (100 μg/mL de penicilina e 100 μg/mL estreptomicina). O transplante das células foi realizado no mesmo dia da punção da medula óssea, na área de transição

Exercício Protocolo de adaptação A atividade física com natação foi realizada em ambiente com temperatura controlada a 30°C, usando uma piscina de 85 cm de comprimento por 30 cm de largura por 50 cm de altura. Os animais foram adaptados antes do treinamento durante 10 minutos em três diferentes níveis de coluna de água: primeiro dia com 20 cm, segundo dia 30 cm e último dia 40 cm [10]. Protocolo de treinamento A atividade física com natação ocorreu por 30 dias nos grupos treinados. Os animais se exercitaram durante 15 minutos por dia, durante três dias por semana. O início da atividade ocorreu após 30 dias do IAM. O mesmo tempo foi respeitado para o grupo de animais controle, ou seja, sem exercício [10]. Análise sanguínea do lactato As amostras de sangue (25 µL) foram coletadas da cauda do animal, para quantificação do exercício. As coletas foram realizadas em dois períodos: no primeiro dia da atividade física, sendo considerados dados basais e 30 dias após as atividades físicas. Os ratos que se exercitaram foram submetidos ao teste imediatamente antes e depois da atividade física. Foram analisados os grupos treinados com e sem células. A concentração de lactato foi determinada através do lactímetro portátil (Accutrend). Os grupos sedentários com e sem células passaram pela análise da concentração do lactato, com objetivo de ampliar o controle da amostra. Eutanásia Todos os animais que foram submetidos à eutanásia receberam a dose letal (DL50) (148 mg/kg) do anestésico ketamina [11]. As amostras foram enviadas para análise anatomopatológica. Estudo anatomopatológico Os corações foram preservados em frascos contendo formol 10%, durante 24 horas. Após esse período, os corações foram clivados em quatro partes iguais transversais no micrótomo (Leica modelo RM2145), com espessura de 5 mm. Foi realizada desidratação dos cortes, sendo estes submetidos a banhos sucessivos em álcool 70%, 80%, 90%, três banhos em álcool 100% (Leica modelo TP1020), durante uma hora. Logo após, impregnada 545


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parafina líquida nos cortes através de três banhos a 65°C, no mesmo aparelho. Em seguida, os cortes histológicos foram montados em lâminas e corados com solução de hematoxilina-eosina (H&E) e Picrosirius Red. De cada fragmento foram realizadas duas lâminas com os quatro cortes e com as colorações citadas.

23,85 ± 9,51% P=0,860 e 21,49 ± 2,70% vs. 20,71 ± 7,14% P=0,792, respectivamente). Com relação ao grupo treinado com células, identificou-se aumento desse parâmetro de 29,85 ± 6,68% vs. 33,43±7,56%, P=0,246 (Figura 1). Com relação ao VS, identificou-se aumento desse parâmetro nos grupos sedentário sem e com células e no grupo treinado sem células 60 dias após o IAM (0,39 ± 0,15 ml vs. 0,65 ± 0,12 ml P=0,020; 0,50 ± 0,07 ml vs. 0,98 ± 0,12 ml P=0,018; 0,50 ± 0,09 ml vs. 0,64 ± 0,05 ml P=0,014, respectivamente). Com relação ao grupo treinado com células, identificou-se diminuição desse parâmetro de 0,61 ± 0,14 ml vs. 0,59 ± 0,22 ml (P=0,872). Com relação ao VDF, identificou-se aumento desse parâmetro nos quatro grupos estudados 60 dias após o IAM: sedentário sem e com células e treinado sem e com células (0,59 ± 0,19 ml vs. 0,83 ± 0,13 ml P=0,117; 0,89 ± 0,13 ml vs. 1,25 ± 0,20 ml P=0,033 0,70 ± 0,14 ml vs. 0,82 ± 0,09 ml P=0,058; 0,71 ± 0,13 ml vs. 0,73 ± 0,06 ml P=0,776, respectivamente).

Análise morfométrica A análise morfométrica foi realizada no 60º dia após o IAM, uma vez que os marcadores estavam direcionados para fase crônica da cicatrização. Foi realizada análise do colágeno, corando-se os cortes histológicos pela técnica de H&E e examinou-se em microscopia óptica. Examinaram-se as lâminas com conhecimento da identificação conhecida, em microscópio óptico (Olympus BX40), aumento de 200 X, acoplado a uma câmera Sony® e a um computador. Utilizou-se um software de análise de imagens digitais Image Pro-plus® for Windows. As imagens das lâminas foram capturadas para posterior análise em computador e, com auxílio do programa Image pro-plus®, as áreas selecionadas de interesse foram mensuradas. Com a ferramenta “conta gotas”, selecionaram-se os objetos de interesse e o programa automaticamente gerou a medida. Uma vez que a área total do exame era constante, selecionou-se a estatística do programa que fornecia o percentual da área ocupada pelo objeto do estudo, ou seja, o colágeno. Mediram-se dez campos por cortes histológicos em cada lâmina na área do IAM, obtendo-se, então, uma média da leitura daqueles cortes. Análise estatística Para comparar os momentos pré e pós dentro de cada grupo, foi usado o teste t de Student para amostras pareadas. Para a comparação dos grupos em relação aos resultados da avaliação pré, foi usado o modelo de análise de variância (ANOVA) com um fator. Para a comparação dos grupos em relação aos resultados da avaliação pós e em relação às diferenças entre pré e pós, foi usada a análise de covariância, considerando-se a medida pré e o resultado de lactato como covariáveis. Valores de P<0,05 indicaram significância estatística. Os dados foram organizados em planilha Excel e analisados com o uso do programa computacional Statistica v.8.0. RESULTADOS Análise ecocardiográfica intragrupo Com relação à FEVE, identificou-se diminuição desse parâmetro nos grupos sedentário sem e com células e no grupo treinado sem células 60 dias após o IAM (35,20 ± 7,64% vs. 22,39 ± 4,56% P=0,026 e 25,18 ± 7,73% vs. 546

Fig. 1. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo

Análise ecocardiográfica intergrupos Comparando-se os quatro grupos entre si, foi identificada diferença estatisticamente significativa dos valores ecocardiográficos de 30 dias após o IAM nos parâmetros de FEVE e VDF do VE. Com relação à FEVE 30 dias após o IAM, identificouse que os grupos não eram homogêneos (P=0,022), dessa forma foi utilizada uma análise de covariância. Quando analisados os resultados em 60 dias após o IAM, identificou-se diferença estatisticamente significativa apenas quando se compararam os grupos sedentários sem células com os treinados com células (P=0,031) e os grupos treinados com e sem células (P=0,015).


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Tabela 1. Lactato. Variável Lactato basal

Lactato 30 dias

Grupo

n

Média

Desvio padrão

SD sem cel SD com cel TR sem cel TR com cel SD sem cel SD com cel TR sem cel TR com cel

5 5 5 6 5 5 5 6

2,50 4,28 3,70 4,50 3,28 3,00 3,40 5,98

1,28 1,04 0,80 0,67 0,64 1,27 1,46 1,83

Tabela 2. Lactato. Comparação dos grupos dois a dois SD sem x SD com SD sem x TR sem SD sem x TR com SD com x TR sem SD com x TR com TR sem x TR com

Pré 0,009 0,065 0,003 0,354 0,710 0,187

0,019

Fig. 2. Colágeno

DISCUSSÃO A atividade física pode produzir alterações na perfusão miocárdica. O fluxo coronariano é inversamente proporcional à resistência vascular exercida em grande parte pelos vasos situados na microcirculação. O aumento do metabolismo

Análise do lactato Os valores obtidos após a dosagem de lactato são apresentados nas Tabelas 1 e 2.

Grupo SD sem cel SD com cel TR sem cel TR com cel

0,016

Análise do colágeno Com relação à análise do colágeno na área do IAM, os resultados em 60 dias revelaram que houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos treinado com e sem células (Tabela 3 e Figura 2).

Pós 0,762 0,897 0,007 0,666 0,003 0,009

Com relação ao parâmetro do VDF 30 dias após o IAM, identificou-se que os grupos também não eram homogêneos (P=0,040), dessa forma, foi utilizada análise de covariância. Quando analisados os resultados em 60 dias observaram-se diferenças estatisticamente significativas entre os grupos sedentário com e sem células (P<0,001), sedentário com células e treinado sem células (P<0,001) e sedentário e treinado com células (P<0,001). Com relação ao parâmetro do VSF 30 dias após o IAM, identificou-se que os grupos eram homogêneos (P=0,052). Após 60 dias observaram-se diferenças estatisticamente significativas entre os grupos sedentários com e sem células (P=0,008), sedentário com células e treinado sem células (P=0,007) e sedentário e treinado com células (P=0,002).

Tabela 3. Colágeno. Variável Área IAM

Valor de P (comparação dos 4 grupos)

n 5 5 5 6

Média 4,2 4,2 9,7 3,8

Desvio padrão 3,8 2,5 2,7 3,5

Valor de P

<0,001

IAM = infarto agudo do miocárdio

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cardíaco produzido pelo exercício promove a diminuição do tônus vascular (microcirculação), melhorando por consequência a perfusão miocárdica. Essa melhora pode ser considerada expressiva, quando considerados ainda outros componentes envolvidos no processo, como função endotelial, microcirculação, regressão das lesões ateroscleróticas coronarianas, aumento da circulação colateral, redução da viscosidade do sangue e aumento do tempo de perfusão diastólica [12,13]. O transplante de células-tronco mononucleares da medula óssea na cardiomiopatia isquêmica vem sendo realizado com resultados que sugerem melhora funcional do miocárdio, principalmente pelo seu mecanismo de angiogênese no local do transplante [14]. A atividade física também apresenta potencial de vasodilatação regional nas regiões próximas ao IAM, o que possibilita melhora da perfusão do miocárdio infartado e também recuperação global da função do VE. Essas duas opções de tratamento vêm sendo aplicadas em pacientes com insuficiência cardíaca associada. Neste estudo, foi utilizado em um modelo experimental semelhante, pois foram incluídos animais com fibrose estabelecida e disfunção ventricular esquerda grave. A associação entre as duas terapias demonstrou tendência de melhor controle sobre os fatores deletérios do remodelamento ventricular, uma vez que não houve diferença significativa dos valores de FEVE obtidos antes e 60 dias pós-treinamento. Inclusive em valores absolutos houve aumento. Com relação à análise funcional no período prétransplante, os quatro grupos apresentaram os parâmetros da FEVE e VDF do VE com diferença estatística entre si; dessa forma, os parâmetros de FEVE e VDF foram analisados como covariância, na tentativa de homogeneizar os mesmos. O grupo controle, ou seja, sedentário sem células, apresentou deterioração importante de FEVE após 60 dias do IAM, comprovando o efeito da necrose muscular e, como consequência, o desenvolvimento da insuficiência cardíaca, o que já era de se esperar. Foi identificada pequena queda da FEVE, tanto no grupo sedentário com células como no grupo treinado sem células, sugerindo estabilização da função cardíaca. Essa estabilização pode ser justificada pelo próprio benefício da atividade física no grupo treinado e pela ação das células-tronco mononucleares da medula óssea no grupo sedentário, o que também já foi identificado em outros trabalhos [15]. Com relação ao grupo treinado com células, identificou-se benefício funcional, que pode ser justificado pela ação tanto das células-tronco mononucleares como da atividade física, pelos mecanismos acima justificados. Na comparação entre os grupos sedentário sem célula (controle) com treinado com células, esse resultado foi

evidente. Entretanto, na comparação entre os grupos treinado com e sem células também foi identificado benefício no grupo com células, sugerindo que o benefício das células-tronco mononucleares da medula óssea possa ter sido mais significativo. Analisando-se apenas os animais que foram submetidos à atividade física, ou seja, os treinados, identificou-se que os animais que receberam as células-tronco mononucleares da medula óssea apresentaram efeito protetor do miocárdio em relação aos animais que não receberam células. É verdade que quando analisado o parâmetro da FEVE intragrupo, mesmo no grupo treinado sem células, houve estabilização da FEVE, pois um decréscimo de 21,49% para 20,71% é considerado irrelevante. Dessa forma, sugere-se o efeito protetor da atividade física nesse modelo, apesar de ter sido identificada maior porcentagem de colágeno, ou seja, fibrose miocárdica, nesse grupo. Quando analisamos os animais sedentários, observouse que os animais que não receberam células podem ser considerados grupo controle, pois os mesmos foram infartados, não praticaram atividade física e também não receberam células. No grupo sedentário que recebeu células, identificamos diminuição da FEVE de 25,18% para 23,85%, variação também considerada sem significância, sugerindo um mecanismo protetor miocárdico das células transplantadas. Com relação ao VDF do VE, os quatro grupos estudados apresentaram aumento dos seus valores após 60 dias do IAM. No grupo controle, em consequência de deterioração da função ventricular pós-IAM, já havia uma previsão que ocorreria remodelamento ventricular. Entretanto, o grupo sedentário com células apresentou dilatação ventricular estatisticamente significativa, o que também foi identificado em um estudo publicado pelo mesmo grupo [14]. Com relação ao grupo treinado com células, apesar da dilatação ventricular identificada, considerou-se que houve estabilização do remodelamento ventricular. Com relação ao VSF do VE, os grupos sedentários com e sem células e o grupo treinado sem células apresentaram aumento dos seus valores nesse mesmo período, sugerindo perda da capacidade contrátil, entretanto no grupo treinado com células identificou-se diminuição desse parâmetro. Apesar de não ter sido significativa, sugerese uma capacidade de proteção funcional do tratamento combinado proposto. Como foram incluídos no estudo animais com FEVE inferior a 35% e como já existia disfunção ventricular importante, com aumento dos volumes ventriculares previamente ao transplante, é difícil de compreender que o transplante de células possa exercer um mecanismo antirremodelamento, pois o tratamento é apenas regional. Acredita-se que o benefício da atividade física associado possa justificar esses resultados.

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De acordo com Ferraz et al. [16], a insuficiência cardíaca não deve ser considerada como um doença simples e pura, mas sim como uma síndrome complexa que envolve: disfunção endotelial, alteração da composição das fibras musculares estriadas esqueléticas periféricas, anormalidades do fluxo sanguíneo e do controle quimiorreflexo ventilatório. Todas essas alterações resultam em menor tolerância ao exercício e em menor capacidade funcional. Guimarães et al. [17] descreveram os efeitos limitantes ao exercício em pacientes portadores de insuficiência cardíaca, destacando o comportamento de quimiorreceptores centrais e periféricos. Nesses pacientes, ocorre aumento da sensibilidade em quimiorreceptores periféricos, que resulta em maior ativação do sistema nervoso simpático, aumentando a pressão arterial, a ventilação e a resistência vascular periférica. Esse fenômeno é descrito como mecanorreflexo. Além disso, durante a realização de exercícios, pacientes portadores de insuficiência cardíaca apresentam precoce fadiga muscular ventilatória, que resulta em maior demanda de estímulos aferentes ao sistema nervoso central pelas fibras do nervo frênico, ativando o sistema nervoso simpático e desencadeando vasoconstrição periférica e menor tolerância ao exercício. Esse fenômeno foi descrito como metaborreflexo [17,18]. Em decorrência do mecanorreflexo e do metaborreflexo, ocorre uma alteração na composição das fibras musculares periféricas de pacientes portadores de insuficiência cardíaca. De acordo com Schulze et al. [19], pacientes portadores de insuficiência cardíaca sofrem atrofia das fibras tônicas, em decorrência da redução do número de mitocôndrias e mioglobinas presentes nessas fibras por consequência da menor circulação sanguínea permitida pelo aumento da resistência vascular periférica. Assim sendo, as fibras musculares tipo II (fásicas) passam a ser mais ativadas, sendo a glicólise anaeróbia a principal forma de fornecimento de energia para a realização de movimentos, resultando em maior acidose lática e em menor tolerância ao exercício. Dessa forma, portadores de insuficiência cardíaca tendem a apresentar maior produção de lactato em repouso, quando comparado a pacientes sem disfunção ventricular. Esse comportamento é similar em ratos. O exercício aeróbio e ou o treinamento muscular ventilatório reduzem os efeitos provocados pelo metaborreflexo e pelo mecanorreflexo. Chiappa et al. [20] demonstraram que indivíduos que fizeram treinamento muscular ventilatório reduziram a resistência vascular periférica, melhorando a perfusão em decorrência de um melhor condicionamento diafragmático e inibição da ação do sistema nervoso simpático. Ferraz et al. demonstraram que pacientes treinados aerobicamente apresentam similar resposta [16-20].

Assim sendo, neste trabalho esperava-se que, com o treinamento aeróbio, os animais apresentassem redução nos valores de lactato de repouso, de acordo com Li et al. [21]. Além disso, com a injeção de células-tronco mononucleares e possível melhora da função ventricular, os efeitos da insuficiência cardíaca poderiam ser minimizados e a composição das fibras musculares periféricas reorganizadas de maneira adequada, permitindo melhor aproveitamento oxidativo como substrato energético [21]. O que chama atenção é que os ratos que receberam células e treinaram aumentaram o lactato de repouso, o que pode ser um sinal de que nesse grupo os efeitos provocados pelo metaborreflexo e pelo mecanorreflexo não foram controlados. A diferença entre os valores de lactato de repouso antes e após 30 dias de atividade física foi significativa com P= 0,019, porém é importante ressaltar que em dois grupos houve aumento nos valores de repouso. Com relação à comparação dos grupos dois a dois no parâmetro do lactato, foram encontradas diferenças significativas quando comparados o grupo sedentário sem células com o grupo treinado com células. Esse resultado sugere uma readaptação ao sistema oxidativo de fontes de energia das fibras musculares periféricas do grupo que recebeu células. Outra diferença significativa foi encontrada entre o grupo sedentário que recebeu células e o que foi treinado com células. Essa diferença foi significativa, uma vez que o valor de lactato de repouso dos ratos sedentários que receberam células reduziu, enquanto que o dos que foram treinados aumentou. Isso demonstra favorável adaptação periférica das fibras dos ratos que receberão células, enquanto que no grupo que recebeu treinamento não houve melhora da perfusão sanguínea periférica. Ferraz et al. [16] demonstraram que pacientes submetidos a treinamento de baixa intensidade (intensidade equivalente ao limiar anaeróbio) apresentaram melhora da capacidade aeróbia superior àqueles que treinaram em alta intensidade (próximo ao ponto de compensação ventilatório). Isto pode ter acontecido, pois o grupo treinado com células treinou durante o período em uma intensidade acima do limiar de lactato, ou limiar anaeróbio. Um fator limitante deste estudo foi o fato de não ter sido determinado o ponto de limiar de lactato ou fase estável de exercício. Assim sendo, os ratos podem ter sido treinados constantemente em anaerobiose, o que pode ter resultado em pequena melhora da tolerância ao exercício ou níveis de lactato em repouso. Por meio da técnica da análise morfométrica foram feitas avaliações quantitativas do colágeno nos corações após 60 dias do IAM. O principal resultado deste estudo com relação à análise do colágeno na área do IAM foi observada uma quantidade significativamente menor no 549


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grupo treinado com células. Acredita-se que os fatores liberados devido ao efeito parácrino das células-tronco possam promover redução da área de fibrose, sugerindo recuperação da função ventricular esquerda, que pode ser corroborada com a melhora da FEVE e a limitação do remodelamento ventricular. Esses dois mecanismos podem também ser explicados pelo potencial angiogênico das células-tronco mononucleares da medula óssea, previamente descritos em outros trabalhos e pelos mecanismos de vasodilatação produzidos pela atividade física [14,15]. Um estudo realizado por Bolli et al. [22] demonstrou, após injeção direta de células-tronco mesenquimais em corações isquêmicos, decréscimo da fibrose, apoptose, além de aumentar a FEVE. Em outro estudo realizado por Xu et al. [23] demonstrouse que, em ratos infartados e treinados, após atividade física precoce, a porcentagem de colágeno no grupo treinado foi significativamente maior no grupo sedentário, sugerindo que o treinamento físico precoce pós-IAM reduz a expressão de metaloproteinases. No presente estudo, esse dado não foi identificado, pois houve maior presença de colágeno no grupo treinado sem células. Entretanto, foi identificada redução da expressão do colágeno quando associado ao transplante das células mononucleares. Esses resultados sugerem que o treinamento físico com auxílio das células-tronco mononucleares da medula óssea melhorou a capacidade física e a função desses animais.

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CONCLUSÃO Com base no estudo realizado podemos concluir que, após 60 dias do IAM, observou-se que o transplante de células mononucleares da medula óssea associado ao exercício físico minimizou os efeitos deletérios do remodelamento ventricular.

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ARTIGO ORIGINAL

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):552-61

Anastomose cavo-pulmonar associada ao suporte circulatório esquerdo comparada à assistência biventricular na falência cardíaca aguda Cavo-pulmonary anastomosis associated with left ventricular in comparison with biventricular circulatory support in acute heart failure

Luis Alberto Saraiva Santos1, Anderson Benício2, Ewaldo de Mattos Júnior3, Luiz Alberto Benvenutti4, Idágene Aparecida Cestari5, Noedir Antonio Groppo Stolf6, Luiz Felipe Pinho Moreira7 DOI: 10.5935/1678-9741.20120097

RBCCV 44205-1422

Resumo Objetivo: Este estudo avaliou o desempenho hemodinâmico e as alterações miocárdicas decorrentes do emprego de dispositivos de assistência ventricular esquerda (DAVE), associado ou não à descompressão do ventrículo direito por meio de derivação cavo-pulmonar, sendo esses achados comparados ao emprego de assistência circulatória biventricular. Métodos: Vinte e um suínos foram submetidos à indução de insuficiência cardíaca através de fibrilação ventricular, sendo a atividade circulatória mantida por DAVE durante 180 minutos. No grupo controle, foi apenas implantado o DAVE. No grupo derivação, além do DAVE foi realizada cirurgia de derivação cavo-pulmonar. No grupo biventricular, foi instituída assistência biventricular. Foram monitoradas

as pressões intracavitárias por 3 horas de assistência e amostras do endocárdio dos dois ventrículos foram coletadas e analisadas à microscopia óptica e eletrônica. Resultados: O lactato sérico foi significativamente menor no grupo biventricular (P=0,014). A diferença observada entre o fluxo do DAVE nos grupos derivação e controle (+55±14 ml/kg/min, P=0,072) não foi significativa, enquanto que o fluxo no grupo biventricular foi significativamente maior (+93±17 ml/kg/min, P=0,012) e se manteve estável durante o experimento. A pressão arterial média (PAM) se manteve constante apenas no grupo biventricular (P<0,001), que também apresentou diminuição significativa das pressões em câmaras direitas. Na análise ultraestrutural, notou-se menor presença edema miocárdico no ventrículo direito no grupo biventricular (P=0,017).

1. Universidade Federal do Amazonas; Médico cirurgião cardíaco. Autor principal. 2. Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Doutor em ciências (Cirurgia Torácica e Cardiovascular) pela Universidade de São Paulo, professor colaborador médico da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 3. Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Pesquisador colaborador do Departamento de Bioengenharia do Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 4. Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Médico do Serviço de Patologia do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 5. Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Diretora de Pesquisa e Desenvolvimento da Divisão de Bioengenharia do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. 6. Doutor em ciências pela Universidade de São Paulo; Professor emérito da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular do Instituto do Coração da Universidade de São Paulo. Autor colaborador.

7. Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Professor Livre Docente pela Universidade de São Paulo Professor Associado da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

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Trabalho realizado no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. Endereço para correspondência: Luis Alberto Saraiva Santos Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – 2º andar, bloco 2, sala 13 São Paulo, SP, Brasil – CEP 05403-000. E-mail: l_saraiva@ig.com.br Apoio: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). Artigo recebido em 8 de maio de 2012 Artigo aprovado em 5 de setembro de 2012


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Abreviaturas, acrônimos & símbolos AE DAVE FV ME MO PAE PAM PAP PTFE PVC PVD VD VE

Átrio esquerdo Dispositivos de assistência ventricular esquerda isolada Fibrilação ventricular Microscopia eletrônica de transmissão Microscopia óptica Pressão de átrio esquerdo Pressão arterial média Pressão de artéria pulmonar Politetrafluoroetileno expandido Pressão venosa central Pressão de ventrículo direito Ventrículo direito Ventrículo esquerdo

Conclusão: Os resultados apresentados demonstram que o desempenho hemodinâmico da assistência ventricular esquerda associada à derivação cavo-pulmonar, neste modelo experimental, não foi superior ao observado com a assistência de ventrículo esquerdo isolada e não substituiu a assistência biventricular de maneira efetiva. Descritores: Coração auxiliar. Insuficiência cardíaca. Disfunção ventricular direita. derivação cardíaca direita. Suínos. Abstract Objective: Right ventricular (RV) failure during left ventricular assist device (LVAD) support can result in severe hemodynamic compromise with high mortality. This study investigated the acute effects of cavo-pulmonary anastomosis on LVAD performance and RV myocardial compromise in

INTRODUÇÃO A falência cardíaca tem sido associada com prognóstico ruim e alta morbidade e, apesar do tratamento clínico otimizado, permanece com taxas de mortalidade inaceitavelmente altas, fato que justifica a busca de tratamentos alternativos. Nesse contexto, estão inseridos os dispositivos de assistência circulatória mecânica, que proporcionam para esse grupo de doentes melhor qualidade e expectativa de vida [1-3]. Uma das principais complicações do implante de dispositivos de assistência ventricular esquerda isolada (DAVE) é a disfunção circulatória do ventrículo direito (VD), que tem incidência que pode variar entre 13% e

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comparison with biventricular circulatory support, in a model of biventricular failure. Methods: LVAD support was performed by centrifugal pump in 21 pigs with severe biventricular failure obtained by FV induction. Animals were randomized to be submitted to cavo-pulmonary anastomosis, to biventricular circulatory support or to control group. They were maintained under circulatory support and hemodynamic monitoring for 3h. Venous lactate and cytokines serum levels were also obtained. Endocardium samples were analyzed by electronic microscopy. Results: FV maintenance was responsible for acute LVAD impairment after 180 min in the control group. cavo-pulmonary anastomosis resulted in non-significant improvement of LVAD pump flow in relation to control group (+55±14 ml/kg/min, P=0.072), while animals under biventricular support maintained higher LVAD flow (+93±17 ml/kg/min, P=0.012). Mean arterial pressure remained constant only in biventricular group (P<0.001), which also presented decrease of right atrial and ventricular pressures. Similar increases in lactate and cytokines levels were observed in the three groups. Ultra-structural analysis documented low levels of myocardial swelling in the biventricular group (P=0.017). Conclusion: The concomitant use of cavo-pulmonary anastomosis during LVAD support in a pig model of severe biventricular failure resulted in non-significant improvement of hemodynamic performance and it did not effectively replace the use of biventricular support. Descriptors: Heart-assist devices. Heart failure. Ventricular dysfunction, right. Heart bypass, right. Swine.

44% [1,3,4]. Apesar de controverso, a maioria dos autores relata que a instituição de assistência biventricular deve ser realizada o mais precoce possível, se a falência do VD for hemodinamicamente importante [4,5]. Porém, com o dobro de “sites” de canulação e bombas, aumentam os efeitos adversos dessa modalidade de assistência circulatória [6]. Outra alternativa que tem sido sugerida recentemente para a falência aguda de VD é o emprego da cirurgia de descompressão volumétrica do mesmo por meio da derivação cavo-pulmonar [7,8]. A eficácia desse procedimento foi comprovada previamente em estudos experimentais [9] e existe na literatura um relato de paciente que obteve sucesso clínico do desmame do 553


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dispositivo de assistência circulatória de VD, facilitado pela confecção de derivação cavo-pulmonar, quando em uso de dispositivo de assistência biventricular [8]. O objetivo deste estudo foi avaliar o desempenho hemodinâmico e as alterações miocárdicas decorrentes do emprego de DAVE, associado ou não a descompressão do VD por meio da anastomose cavo-pulmonar em modelo experimental de disfunção biventricular aguda em suínos, bem como comparar esses efeitos aos observados com o emprego de assistência circulatória biventricular. Foi também avaliada a influência dos tipos de assistência circulatória instituídos sobre resposta inflamatória e perfusão tecidual dos animais.

kg, endovenosa) e fentanil (0, 005 mg/kg, endovenosa). Doses adicionais de fentanil foram administradas conforme necessário. Foi realizada intubação orotraqueal com cânula de 6,5 Fr e, em seguida, instituída ventilação mecânica (ventilador Harvard 708, South Natik, MA, USA). Antes do procedimento cirúrgico, eletrodos foram colocados no animal, para registro contínuo do eletrocardiograma. Uma linha venosa (veia femoral direita) foi acessada para coleta de amostras séricas e, se necessário, realizada infusão adicional de volume. Foi estabelecida para infusão de fluidos, uma quantidade máxima de 100 ml/kg, no intuito de manter a pressão venosa central (PVC) em valores normais (10-14 mmHg). A temperatura foi obtida por meio de sensor inserido no reto; o débito urinário foi aferido por sondagem vesical, através de cistostomia. Não foram utilizadas neste protocolo drogas vasoativas. Uma linha arterial (artéria femoral direita) foi obtida para monitorização da pressão arterial média (PAM) e avaliação de gases sanguíneos e a veia jugular interna direita foi dissecada para monitorização da PVC. A exposição do coração foi obtida através de esternotomia mediana e, após abertura do saco pericárdico, foram confeccionadas suturas em bolsa no átrio esquerdo (AE) e no VD e inseridos micromanômetros (5F, modelo PC-350; Millar Instruments, Inc. Houston, USA), para monitorização contínua de pressões intracavitárias. Todas as suturas em bolsas foram realizadas com fio prolene 4.0, com exceção da ponta do VE, que foi confeccionada com fio polifilamentar de Mersilene 2.0. Após o término da monitorização e canulação dos animais, foi induzida a FV, que foi mantida por si só pelo fato de não ser revertida por meio de desfibrilação elétrica. O fluxo mantido foi o maior possível, tomando-se como parâmetro a pressão do AE, a qual teve como meta o valor próximo a zero, conotando assim bom retorno sanguíneo para o território pulmonar e boa drenagem do VE. No grupo biventricular, o início da assistência do lado direito do coração foi simultâneo ao lado esquerdo e neste o fluxo foi mantido em valores 20% menores que os do lado esquerdo.

MÉTODOS Vinte e um suínos, com peso variando entre 25 a 35 kg, foram submetidos à indução de falência biventricular aguda, obtida a partir do desencadeamento do ritmo de fibrilação ventricular (FV) por contato direto com bateria com carga elétrica de 12 volts com a parede anterior do coração. A atividade circulatória foi mantida pela instituição de DAVE. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética da instituição como protocolo de pesquisa (SDC1649/00/10) e todos os animais foram operados de acordo com as normas estabelecidas no “Manual Sobre Cuidados e Usos de Animais de Laboratório” e na “Convenção Europeia de Cuidados Animais”. Protocolo de experimentação animal Os animais foram randomicamente divididos em três grupos de sete suínos, denominados grupo controle, grupo derivação e grupo biventricular. A preparação cirúrgica foi similar nos três grupos. No grupo controle, foi instalado DAVE com bomba centrífuga (Biopump, Medtronic, Inc.), com canulação da aorta, com cânula arterial aramada angulada de 12 Fr (Medtronic, Inc.) e da ponta do ventrículo esquerdo (VE), com cânula venosa aramada, estágio único de 24 Fr (Medtronic, Inc.). No grupo derivação (Figura 1A), além da biopump do lado esquerdo do coração, foi realizada confecção de anastomose cavo-pulmonar entre a veia cava superior e o tronco da artéria pulmonar com tubo de politetrafluoroetileno expandido (PTFE) não-aramado nº 16, o qual foi confeccionado antes da assistência circulatória. No grupo biventricular (Figura 1B), além do suporte circulatório esquerdo, foi instalada também biopump do lado direito do coração, através da canulação do tronco da artéria pulmonar e do apêndice atrial direito, com cânulas semelhantes às anteriormente descritas. Preparação anestésico-cirúrgica Os animais foram submetidos à anestesia geral com ketamina (30 mg/kg, intramuscular), midazolan (0,2 mg/ 554

A

B

Fig. 1 - Desenho esquemático da preparação cirúrgica. A: grupo derivação; B: grupo biventricular


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Avaliação hemodinâmica O ritmo de FV foi mantido por 180 minutos e, durante esse período, foram registradas PAM, PVC, pressão de VD (PVD) e pressão de átrio esquerdo (PAE) em intervalos de 30 minutos, até o final do protocolo.

edema celular e edema mitocondrial, corpos elétrondensos e lise de miofilamentos, sendo as duas primeiras consideradas lesões de intensidade leve a moderada, e as duas últimas, lesões de intensidade moderada a grave. O edema celular foi caracterizado pela presença de uma ou mais áreas de nítida separação das organelas por edema. O edema mitocondrial foi definido pela presença de áreas irregulares de vacuolização da matriz mitocondrial, por vezes com ruptura de cristas, presentes em várias mitocôndrias. Os corpos elétron-densos foram definidos pela presença de múltiplos corpúsculos elétron-densos na matriz mitocondrial e, por fim, a lise de miofilamentos foi caracterizada pela presença de múltiplas áreas de dissolução dos miofilamentos dos sarcômeros. Para evitar o aparecimento de lesões post-mortem, que poderiam falsear a análise do material após a retirada do coração, foi estipulado o tempo máximo de 15 minutos entre a exérese do órgão e a fixação do material em glutaraldeido.

Avaliação da perfusão tecidual e resposta inflamatória As alterações da perfusão tecidual e do miocárdio foram analisadas antes do início do procedimento e, a cada 30 minutos, através de coletas de amostras sanguíneas para análise dos gases arteriais, hematócrito e lactato. Foram colhidas amostras para análise das alterações da resposta inflamatória no momento inicial do preparo e, posteriormente, a cada 60 minutos, durante o período de assistência circulatória. Foram realizadas dosagens sanguíneas das citocinas TNF α, interleucina1β e interleucina-6 através de anticorpos específicos para porcos (Duo-set; R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). Avaliação ultramicroscópica As alterações das células miocárdicas foram analisadas nos três grupos através da microscopia óptica (MO) e da microscopia eletrônica de transmissão (ME). As amostras foram colhidas na parede livre do VD, no septo interventricular e na parede livre do VE, obtidas ao final do experimento através da retirada do coração. O examinador foi “cego” para os grupos analisados, após o resultado/laudo do patologista responsável, os grupos foram revelados e o resultado final desse dado foi então confeccionado. As amostras foram analisadas ao microscópio óptico, sendo notado que poderiam ser agrupadas em 3 padrões distintos, de gravidade progressiva, abaixo descritas: • Grau 0/+: Miocárdio preservado ou apresentando pequenos e esparsos focos de necrose recente dos cardiomiócitos, caracterizada por hipereosinofilia citoplasmática, bandas de contração e picnose nuclear, presentes apenas na região subendocárdica, que não apresenta hemorragia intersticial. • Grau ++: Múltiplos focos de necrose recente dos cardiomiócitos em região subendocárdica, englobando grupos de células, caracterizada por hipereosinofilia citoplasmática, bandas de contração e picnose nuclear, com ou sem focos pequenos, esparsos, de necrose na camada médio-mural. É usual a presença de focos de hemorragia no subendocárdio. • Grau +++: Múltiplos focos de necrose recente dos cardiomiócitos em região subendocárdica e médiomural, englobando grupos de células, caracterizada por hipereosinofilia citoplasmática, bandas de contração e picnose nuclear. Focos de hemorragia no subendocárdio e nítido edema intersticial. À ME, foi analisada a presença ou ausência de

Análise estatística A análise estatística foi obtida com auxílio do software Graphpad Prism 5.2. Os dados obtidos foram submetidos à análise estatística, de acordo com o tipo de distribuição das variáveis. As variáveis paramétricas foram expressas em média ± erro padrão da média e foram analisadas por meio do teste de análise de variância de duplo fator, com medidas repetidas no fator “tempo”, complementado pelo teste t de Bonferroni. As variáveis de distribuição nãoparamétrica foram expressas em medianas e percentis, e foram analisadas por meio da análise de perfil. O nível de significância foi estabelecido em 5%. RESULTADOS Após a fase de padronização do protocolo, foram conduzidos 21 experimentos completos, sendo sete em cada grupo. O peso dos animais variou de 25 a 32 kg, sendo em média de 29 ± 3 kg, 30 ± 3 kg e 27 ± 4 kg, nos grupos controle, derivação e biventricular, respectivamente. Comparável quantidade de fluidos foi administrada nos três grupos. Os valores dos gases arteriais, hematócrito e hemoglobina foram similares entre os grupos. O lactato sérico foi significativamente menor nos animais do grupo biventricular (Tabela 1). Avaliação do desempenho hemodinâmico Os dados hemodinâmicos estão apresentados na Tabela 2. Os fluxos observados no DAVE foram semelhantes nos grupos controle e derivação cavo-pulmonar, ao passo que se observou fluxo significativamente mais elevado nos animais do grupo biventricular durante todo o experimento (Figura 2). 555


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Tabela 1. Resultado do lactato sérico.

Controle Derivação Biventricular

Pré 0,81±0,06 1,20±0,50 0,72±0,34

1 hora 2,47±2,06 3,55±3,59 1,60±1,31

Lactato 2 horas 3,31±2,90 4,34±4,11 1,75±1,36

P=0,014

3 horas 3,62±2,87 5,21±4,76 1,98±1,61

Controle = grupo controle; Derivação = grupo derivação, Biventricular = grupo biventricular Tabela 2. Resultados hemodinâmicos. PAM Controle Derivação Biventricular

Pré

30’

60’

90’

120’

150’

180’

51,99 ± 7,53 58,95 ± 9,81 58,19 ± 5,03

42,66 ± 14,49 45,49 ± 12,21 53,80 ± 11,13

38,93 ± 15,24 43,51 ± 10,89 55,03 ± 11,97

36,97 ± 15,02 44,66 ± 13,49 52,55 ± 14,34

37,63 ± 14,12 42,58 ± 13,81 53,24 ± 11,43

3607 ± 15,87 42,07 ± 12,91 51,43 ± 12,68

32,52 ± 15,61 42,02 ± 11,92 51,12 ± 12,84

PVC Controle Derivação Biventricular

5,20 ± 1,37 5,60 ± 2,99 5,20 ± 1,13

10,68 ± 2,98 13,19 ± 5,35 9,03 ± 2,14

10,97 ± 1,94 13,54 ± 4,39 8,55 ± 3,12

11,21 ± 2,04 13,48 ± 3,14 8,08 ± 3,28

10,88 ± 2,44 13,26 ± 3,04 10,37 ± 2,42

11,08 ± 2,72 13,39 ± 2,85 9,60 ± 3,92

10,37 ± 3,00 13,48 ± 2,98 8,89 ± 3,71

PAE Controle Derivação Biventricular

7,78 ± 2,84 8,35 ± 2,59 8.15 ± 1,98

3,09 ± 3,25 2,57 ± 3,13 2,87 ± 2,96

2,71 ± 3,33 3,45 ± 3,23 2,50 ± 1,38

1,39 ± 1,86 3,84 ± 3,44 3,58 ± 2,16

2,44 ± 2,34 3,21 ± 3,66 4,13 ± 2,36

2,61 ± 2,77 3,01 ± 3,05 3,42 ± 2,74

2,87 ± 2,84 1,72 ± 2,60 3,29 ± 3,02

PVD Controle Derivação Biventricular

12,14 ± 2,63 11,09 ± 3,68 9,77 ± 3,45

13,89 ± 5,45 13,31 ± 6,07 11,66 ± 2,74

14,84 ± 5,84 14,01 ± 4,94 12,09 ± 2,69

13,75 ± 5,62 14,12 ± 3,79 12,51 ± 2,13

15,32 ± 6,38 14,01 ± 3,62 12,32 ± 2,05

15,82 ± 5,28 14,00 ± 3,20 12,35 ± 2,05

16,74 ± 5,64 14,02 ± 3,47 11,54 ± 2,10

Controle = grupo controle; Derivação = grupo derivação; Biventricular = grupo biventricular; PAM = pressão arterial média; PVC = Pressão venosa central; PAE = pressão de átrio esquerdo; PVD = pressão de ventrículo direito

Fig. 2 - Fluxo do dispositivo de assistência ventricular. Fluxo do Dispositivo de Assistência Ventricular Esquerda (DAVE). Valores em média ± erro padrão da média. Diferença entre grupos: P=0,012

O estudo do comportamento das pressões na circulação esquerda demonstrou a manutenção de níveis normais da PAM durante todo o período de assistência circulatória apenas no grupo biventricular, enquanto que os outros grupos apresentaram queda progressiva desse parâmetro. 556

Essa queda, no entanto, não foi estatisticamente significativa e demonstra a manutenção de níveis ainda satisfatórios ao final dos experimentos nos três grupos de estudo (Figura 3A). A avaliação da PAE demonstrou o desempenho efetivo da assistência ventricular esquerda em todos os experimentos (Figura 3B). Em relação ao comportamento das pressões em câmaras direitas, observou-se a existência de valores mais baixos apenas no grupo biventricular, sendo observados valores semelhantes da pressão em veia cava superior e no VD dos animais dos grupos controle e derivação cavopulmonar (Figuras 4A e 4B). Avaliação da resposta inflamatória Os resultados da avaliação da resposta inflamatória por meio da dosagem das citocinas séricas são apresentados em medianas e percentis. Embora tenha sido observada a tendência a valores mais elevados do TNFα com a manutenção da assistência circulatória por períodos mais longos no grupo biventricular, essa diferença não foi significativa do ponto de vista estatístico. Também não


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foram observadas diferenças significativas entre os grupos em relação aos valores das interleucinas 6 e 1β (Figura 5).

Os resultados das alterações observadas na ME são apresentadas na Tabela 4. Pode-se observar a ocorrência de maior número de casos com a presença de edema celular e de edema mitocondrial nos grupos controle e derivação cavo-pulmonar em relação ao grupo biventricular na parede livre do VD. A maior presença de edema celular no septo interventricular também observada nos grupos controle e derivação cavo-pulmonar, porém não foi significativa do ponto de vista estatístico.

Avaliação das alterações das células miocárdicas A Tabela 3 demonstra as alterações observadas à MO nos grupos. Não foram observadas diferenças significativas no grau de lesão das fibras miocárdicas no VE e no VD, enquanto que o grupo biventricular apresentou menor quantidade de alterações consideradas de maior gravidade na região septal.

3A

3B

Fig. 3 - Pressões lado esquerdo do coração. Figura 3A. Pressão Arterial Média (PAM). Valores em média ± erro padrão da média. Diferença entre grupos: P=0,074. Figura 3B. Pressão Média de Átrio Esquerdo (PAE). Valores em média ± erro padrão da média. Diferença entre grupos: P=0,665

4A

4B

Fig. 4 - Pressões do lado direito do coração.Figura 4A. Pressão de Ventrículo Direito (PVD). Valores em média ± erro padrão da média. Diferença entre grupos: P=0,341. Figura 4B. Pressão Venosa Central (PVC). Valores em média ± erro padrão da média. Diferença entre grupos: P=0,043

Fig. 5 - Marcadores de resposta inflamatória

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Tabela 3. Resultados da microscopia óptica. Padrão de alterações celulares Ventrículo Direito Septo Ventrículo Esquerdo

Controle

Derivação

Biventricular

Grau 0/+ (5) Grau ++ (1) Grau +++ (1) Grau 0/+ (3) Grau ++ (0) Grau +++ (4) Grau 0/+ (1) Grau ++ (2) Grau +++ (4)

Grau 0/+ (4) Grau ++ (1) Grau +++ (2) Grau 0/+ (1) Grau ++ (3) Grau +++ (3) Grau 0/+ (1) Grau ++ (2) Grau +++ (4)

Grau 0/+ (4) Grau ++ (2) Grau +++ (1) Grau 0/+ (5) Grau ++ (0) Grau +++ (2) Grau 0/+ (3) Grau ++ (0) Grau +++ (4)

P = 0,885 P = 0,053 P = 0,462

Números indicam os casos positivos (total de casos)

Tabela 4. Alterações de microscopia eletrônica. Controle Ventrículo Direito Septo Ventrículo Esquerdo

6 (7) 6 (7) 2 (7)

Ventrículo Direito Septo Ventrículo Esquerdo

2 (7) 4 (7) 2 (7)

Ventrículo Direito Septo Ventrículo Esquerdo

0 (7) 2 (7) 1 (7)

Ventrículo Direito Septo Ventrículo Esquerdo

0 (7) 2 (7) 0 (7)

Derivação Edema Celular 5 (7) 5 (7) 5 (7) Edema Mitocondrial 4 (7) 2 (7) 2 (7) Corpos Elétron-densos 1 (7) 0 (7) 3 (7) Lise Miofibrilar 0 (7) 0 (7) 3 (7)

Biventricular 1 (7) 2 (7) 5 (7)

P=0,017 P=0,072 P=0,173

0 (7) 1 (7) 4 (7)

P=0,061 P=0,223 P=0,446

1 (7) 1 (7) 4 (7)

P=0,575 P=0,311 P=0,243

1 (7) 1 (7) 2 (7)

P=0,349 P=0,311 P=0,159

Números indicam os casos positivos (total de casos)

DISCUSSÃO A falência de VD ocorre em 13% a 44% dos pacientes submetidos ao implante de dispositivos de DAVE isolada, sendo a maior causa de mortalidade no pós-operatório desse procedimento [1]. O uso de assistência uni ou biventricular é a chave do sucesso terapêutico no tratamento de pacientes em falência cardíaca [10,11]. Porém, é difícil predizer quais os pacientes que têm maior risco de desenvolver falência de VD, pois não existe consenso sobre critérios de risco pré-operatório entre esses estudos [10-12]. A anastomose cavo-pulmonar parece ser capaz de aumentar o fluxo pulmonar efetivo, pois descomprime 558

volumetricamente o VD, restabelecendo a forma geométrica do mesmo [7,13]. Existem na literatura sugestões clínicas [8] e experimentais [7,9] de que a exclusão parcial do VD traz benefícios no tratamento da falência direita. Danton et al. [9] demonstraram, em modelo experimental de infarto agudo do miocárdio em porcos, a eficácia da anastomose cavo-pulmonar na descompressão volumétrica do VD. Succi et al. [7] obtiveram êxito ao demonstrar em modelo experimental em cães que a anastomose cavo-pulmonar é capaz de proporcionar suporte adequado ao VD, quando associada à assistência mecânica ao VE, na falência biventricular. No entanto, apesar da melhora hemodinâmica atestada neste trabalho,


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os autores receberam críticas importantes em relação a certos aspectos técnicos, como o local de drenagem do sistema esquerdo, que foi feita pelo AE, o tempo curto em que o animal foi mantido em falência (90 minutos), além de questionamentos sobre a escolha do uso de bombas de fluxo contínuo e não de fluxo pulsátil. No presente estudo, quando a anastomose cavopulmonar associada ao DAVE foi comparada à DAVE isolada, ao contrário do estudo anterior, não foi observada melhora hemodinâmica significativa com o uso do método em relação ao controle, sendo ambos inferiores à assistência circulatória biventricular. Talvez mudanças técnicas na realização da anastomose cavo-pulmonar, como a anastomose no tronco da artéria pulmonar e a utilização de tubo sintético ao invés de tecido autólogo, tenham influenciado no resultado. A anastomose cavo-pulmonar clássica já demonstrou clinicamente sua eficácia na vigência de assistência circulatória, em situação em que foi útil em caso de paciente portador assistência biventricular e teve o desmame do suporte circulatório direito facilitado por esse tipo cirurgia [8]. A opção pela realização da anastomose cavo-pulmonar modificada foi motivada por dificuldades técnicas na realização da forma clássica. Como consequência optou-se pela utilização de tubo sintético (PTFE nº 16), que, apesar de ter calibre adequado, especula-se que tenha complacência inferior ao tecido nativo da veia cava. Danton et al. [9] realizaram estudo experimental de falência aguda de VD e obtiveram descompressão satisfatória dessa câmara, quando realizaram anastomose cavo-pulmonar modificada utilizando veia cava inferior autóloga, demonstrando a eficácia do método em descomprimir o VD na falência aguda deste. Outro fator que deve ser considerado é novamente o tempo, pois apesar de os animais terem sido expostos no presente estudo à FV o dobro do tempo em relação ao protocolo realizado previamente no estudo de Succi et al. [7], não ocorreu deterioração hemodinâmica importante no período de observação, e talvez por isso a descompressão da anastomose cavo-pulmonar não tenha demonstrado a eficácia hemodinâmica esperada. Deve ser também levado em questão que, no presente estudo, o local escolhido para drenagem esquerda foi o VE, que é definido como local padrão para esse tipo de assistência [14], talvez contribuindo para a falência hemodinâmica menos acentuada observada nesse modelo. O uso de suínos nesse experimento, ao invés de cães, influenciou diretamente o resultado final, pois são espécies diferentes com comportamento fisiológicos e respostas diferentes ao trauma. Inúmeras são as causas de falência da cirurgia de Glenn, entre elas variações na pressão arterial pulmonar, além de elevada resistência vascular pulmonar figuram

entre as principais. Nesse sentido existem recomendações, não consensuais, de se realizar esse tipo de cirurgia só em casos onde a pressão de artéria pulmonar (PAP) for menor que 18 mmHg, e idealmente menor que 15 mmHg, com resistência vascular pulmonar menor que 2.0 U Wood [13]. No presente estudo, foram utilizados animais jovens sem doenças prévias, fato que torna pouco provável que os mesmos tenham algum tipo de doença vascular pulmonar nativa. Além disso, foi mensurada previamente a PAP em todos os animais, a qual estava dentro dos limites da normalidade. Por outro lado, sabe-se que a assistência biventricular é eficaz em descomprimir o VD dilatado, quando o mesmo entra em falência e existem sugestões na literatura que tal conduta deve ser instituída o mais precocemente possível, a fim de se evitar lesões irreversíveis em órgãos “alvo” [14,15]. Porém, apesar da melhora hemodinâmica observada, sabe-se que, nesse tipo de assistência, a despeito dos avanços tecnológicos proporcionados pelos novos dispositivos, ainda permanece alta a incidência de complicações [7,14,16]. Nesse intuito, inúmeros são os estudos arrolados na tentativa de elucidar quais os critérios que poderiam prever quais pacientes estão em maior risco de desenvolver falência de VD após a instituição de DAVE. No modelo experimental aqui apresentado, a assistência circulatória foi instituída através de bomba centrífuga. Esse sistema está amplamente disponível no meio especializado, tem baixo custo, é de fácil manuseio e na literatura existem diversos relatos do seu uso clínico com sucesso. No entanto, existem orientações que o seu uso não deve ser prolongado, pois esse tipo de mecanismo de assistência exacerba a resposta inflamatória com o decorrer do tempo [17]. Tal afirmativa é controversa e alguns estudos afirmam que o hipofluxo resultante do colapso circulatório, comum no momento da instituição desse tipo de assistência, seria o principal responsável por essa exacerbação, e de tal modo demonstraram com êxito que, após a normalização da perfusão tecidual obtida com a assistência, há decréscimo das citocinas inflamatórias [18]. Essa observação corrobora os achados deste protocolo, onde não houve aumento significativo das citocinas inflamatórias estudadas, assumindo dessa maneira que houve adequada perfusão tissular no período do experimento. Com relação à avaliação das células miocárdicas, já foi demonstrado em modelo experimental de infarto em porcos que as lesões ultraestruturais irreversíveis se iniciam em apenas 15 minutos e que, em 30 minutos, ocorre destruição mitocondrial, caracterizando dessa forma morte celular [19]. Além disso, é amplamente aceito que durante o infarto agudo do miocárdio a isquemia miocárdica se propaga da região subendocárdica para a região epicárdica, fenômeno chamado de “Wavefront Phenomenon” [20]. Também já 559


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foi demonstrado que na miocardiopatia dilatada ocorrem alterações ultraestruturais precoces, caracterizadas por degeneração mitocondrial e lise miofibrilar [21]. Partindo desses conceitos, foram avaliadas à MO e ME amostras coletadas da região subendocárdica do VD, VE e septo. À ME observou-se diminuição da ocorrência de edema celular e mitocondrial no VD no grupo biventricular. Tal fato pode ser explicado pela adequada drenagem proporcionada com esse tipo de assistência, o que diminui a chance de lesão endocárdica por aumento de tensão intracavitária. Os resultados demonstrados neste estudo estão sujeitos a uma série de limitações. Novamente, o curto período de observação figura como uma das principais destas. Além disso, problemas técnicos, como a assistência proporcionada por bombas centrifugas e as cânulas utilizadas nos experimentos que não foram manufaturadas com essa finalidade, podem ter influenciado sobremaneira na qualidade da assistência circulatória proporcionada no modelo. Vale ressaltar que estas estão mais próximas da realidade vivenciada pela maioria dos centros especializados no nosso país. Métodos de avaliação funcional, como ecocardiograma, têm na literatura sua eficácia comprovada na avaliação cardíaca funcional em porcos e seriam úteis neste protocolo [22]. Somado a esses métodos, recentemente foi demonstrado que as bombas de fluxo pulsátil são tão efetivas quanto as de fluxo contínuo em relação à performance hemodinâmica, porém com menor ativação de uma parte do sistema inflamatório [23]. Outro fator de suma importância seria a mensuração direta da PAP, através da qual seria possível o cálculo da resistência vascular pulmonar, o que pode ter influenciado o adequado funcionamento da derivação cavo-pulmonar. Os resultados deste estudo demonstraram que a descompressão volumétrica do VD através da anastomose cavo-pulmonar modificada na falência aguda biventricular, durante o uso de mecanismos de DAVE isolada, não foi superior ao observado pela instituição de assistência biventricular e, portanto, não deve ser usada como rotina na prática cirúrgica. No entanto, mais estudos são necessários para definir o uso da assistência biventricular como conduta padrão na vigência de falência aguda do VD.

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ARTIGO ORIGINAL

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Evolução clínica e capacidade funcional de pacientes com cardiomiopatia dilatada após quatro anos do transplante Clinical and functional capacity of patients with dilated cardiomyopathy after four years of transplantation

Daniela Gardano Bucharles Mont'Alverne1, Lara Maia Galdino2, Marcela Cunha Pinheiro2, Cíntia Souto Levy3, Glauber Gean de Vasconcelos4, João David de Souza Neto5, Juan Alberto Cosquillo Mejía6

DOI: 10.5935/1678-9741.20120098

RBCCV 44205-1423

Resumo Objetivo: Avaliar a evolução do paciente miocardiopata após transplante (Tx) cardíaco, analisando sua sobrevida, complicações trans e pós-operatórias e respostas cardiovasculares após cerca de quatro anos do procedimento cirúrgico. Métodos: A pesquisa foi realizada no período de fevereiro a maio de 2011, com pacientes submetidos a Tx cardíaco no Hospital Dr. Carlos Alberto Studart Gomes - Hospital de Messejana (HDM). A amostra foi composta de todos os pacientes transplantados no ano de 2007 no referido hospital. Inicialmente, foi aplicada uma ficha de avaliação, coletando dados dos prontuários, sobre a evolução do paciente no período trans e pós-operatório até a alta hospitalar. Após a coleta dessas informações, os pacientes foram submetidos ao teste da caminhada dos seis minutos (TC6). Os valores encontrados na distância percorrida foram comparados aos

valores de referência esperados para a população utilizando a equação de Enright e Sherrill. Resultados: Do total de 24 pacientes que realizaram Tx cardíaco no HDM no ano de 2007, 14 foram avaliados e 10 excluídos do estudo. Com relação às complicações, no período transoperatório, a mais evidenciada foi a disfunção do ventrículo direito (64,3%) e, no pós-operatório, quadro de taquicardia (64,3%). Analisando o TC6 observou-se diminuição de 11,6% na distância percorrida quando comparada à distância estimada (486 ± 55 m, 550 ± 59 m, respectivamente). Conclusão: Os resultados obtidos neste estudo perante o TC6 evidenciam que as respostas cardiovasculares dos pacientes avaliados estão abaixo do estimado, contudo dentro da faixa de normalidade estabelecida.

1. Doutora em Ciências pela Universidade de São Paulo (USP), Chefe da Divisão de Pesquisa da Universidade de Fortaleza (UNIFOR), Professora do Curso de Fisioterapia da UNIFOR. (Chefe da Divisão de Pesquisa) – Orientadora, Fortaleza, CE, Brasil. 2. Fisioterapeuta, Graduada pela Universidade de Fortaleza, Fortaleza, CE, Brasil. 3. Especialista em Fisioterapia Cardiorrespiratória pela Universidade de Fortaleza, Fortaleza, CE, Brasil. 4. Especialista em Cardiologia e em Ergometria pela Sociedade Brasileira de Cardiologia, Médico da Unidade de Transplante e Insuficiência Cardíaca do Hospital de Messejana Dr. Carlos Alberto Studart Gomes, Fortaleza, CE, Brasil. 5. Especialista em Cardiologia e Terapia Intensiva. Diretor de Ensino e Pesquisa e Coordenador da Unidade de Transplante e Insuficiência Cardíaca do Hospital de Messejana Dr. Carlos Alberto Studart Gomes, Fortaleza, CE, Brasil.

6. Mestre em Clínica Médica pela Universidade Federal do Ceará, Coordenador cirúrgico da Unidade de Transplante, Insuficiência Cardíaca e Suporte Circulatório do Hospital de Messejana Dr. Carlos Alberto Studart Gomes, Fortaleza, CE, Brasil.

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Descritores: Cardiomiopatias. Cardiomiopatia dilatada. Transplante de coração. Caminhada.

Trabalho realizado no Hospital de Messejana Dr. Carlos Alberto Studart Gomes e na Universidade de Fortaleza, Fortaleza, CE, Brasil. Endereço para correspondência Daniela Gardano Bucharles Mont'Alverne Rua Marcos Macedo, 1255/301 – Fortaleza, CE, Brasil – CEP: 60150-190 E-mail: daniela.gardano@globo.com Artigo recebido em 15 de março de 2012 Artigo aprovado em 5 de setembro de 2012


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Abreviaturas, acrônimos & símbolos BIA CEC DVD FE HDM

Balão intra-aórtico Circulação extracorpórea Disfunção do ventrículo direito Fração de ejeção Hospital de Messejana – Dr. Carlos Alberto Studart Gomes ICC Insuficiência cardíaca congestiva IMC Índice de massa corporal MCP Miocardiopatias MMII Membros inferiores NO Óxido nítrico PO Pós-operatório SOLVD Studies Of Left Ventricular Dysfunction SRIS Síndrome da resposta inflamatória sistêmica TC6 Teste da caminhada dos seis minutos Tx Transplante

Abstract Objective: To evaluate patient with cardiomyopathy's progress after cardiac transplant, by analyzing his survival, complications and cardiovascular responses after nearly four years of surgery. Methods: The survey was conducted from February to May 2011, with patients undergoing cardiac transplantation at Dr. Carlos Alberto Studart Gomes Hospital - Messejana

INTRODUÇÃO As miocardiopatias (MCP) compõem um conjunto de doenças do miocárdio associadas com disfunção mecânica e/ou elétrica. Essa disfunção é acompanhada frequentemente de dilatação ou hipertrofia ventriculares inapropriadas e falência cardíaca [1]. Pacientes com esse acometimento podem evoluir para insuficiência cardíaca progressiva que, consequentemente, pode levar a morte de origem cardiovascular ou incapacidade física [2]. Quando a MCP atinge uma fase avançada de insuficiência cardíaca (classes funcionais III e IV), o transplante (Tx) cardíaco torna-se uma forma de tratamento capaz de restaurar as funções hemodinâmicas, melhorar a qualidade de vida e a sobrevida do paciente, com retorno à classe funcional I [3]. Portanto, é indicado para pacientes cujos sintomas não respondem a terapêuticas medicamentosas ou cirúrgicas de outra natureza [4]. O Tx cardíaco, por ser uma cirurgia de grande porte, pode acarretar uma série de complicações. Entre elas destacam-se o sangramento e a embolia gasosa, coronária ou sistêmica, por manobras de retirada de ar das cavidades cardíacas, inicialmente ineficientes (reperfusão). Além disso, pode haver alterações decorrentes da circulação extracorpórea (CEC) prolongada, como hipotensão, diminuição do débito cardíaco, distúrbios de coagulação,

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Hospital (HDM). The sample consisted of all transplanted patients in 2007 in this hospital. Initially an evaluation form developed by the researchers, which was based on collected data from patients' medical records, was applied, about trans and postoperative period. After collecting these informations, patients underwent the six-minute walk test (6WT). The marks found in walking distance were compared with reference marks expected for this population by using Enright and Sherrill's equation. Results: From all the 24 patients who underwent cardiac transplantation in HDM in 2007, 14 were evaluated and 10 were excluded. Regarding the complications, in the transoperatory period, the most evident was the right ventricular dysfunction (64.3%) and tachycardia (64.3%) was more evident on the postoperative period. Analyzing the 6WT it was observed a decrease of 11.6% in walking distance when compared with the estimated distance (486 ± 55 m, 550 ± 59 m, respectively). Conclusion: Survival of heart transplant patients was equivalent to about 70%. The results of this study before the 6WT showed that patients' cardiovascular responses are below the estimated, nevertheless within the normal range established. Descriptors: Cardiomyopathies. Cardiomyopathy, dilated. Heart transplantation. Walking.

disfunção da mecânica pulmonar, rejeições imunológicas, falha de enxerto por inúmeras causas, dentre outros [5,6]. A falha de enxerto por diferentes causas é considerada a primeira causa de morte no pós-operatório (PO) do Tx e, na fase imediata, predominam as infecções hospitalares associadas à contaminação intraoperatória; posteriormente, são comuns as infecções oportunistas. Outra das principais causas de mortalidade precoce é a disfunção do ventrículo direito no PO imediato, que constitui 50% de todas as complicações [6,7]. Na cirurgia do Tx, o coração do doador é completamente desconectado da inervação simpática e parassimpática, sendo a denervação do coração uma complicação do PO imediato, em que se observam bradiarritmias. A hipertensão arterial também é comum após o Tx cardíaco e afeta 50% a 95% dos receptores devido ao uso da ciclosporina. Episódios de rejeição, resultado da resposta do sistema imune do receptor ao coração do doador, são mais frequentes e graves nos primeiros meses após o Tx, tornando-se mais esporádicos e benignos posteriormente [8]. Quanto à qualidade de vida após o Tx cardíaco, a maioria dos pacientes volta às suas atividades e trabalhos habituais, com poucas restrições, ficando praticamente sem dispneia aos esforços (classe funcional I). Alguns estudos têm comparado a qualidade de vida dos pacientes 563


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antes e após o Tx cardíaco, evidenciando que o sucesso do procedimento significa não apenas garantir a melhora dos sintomas e a sobrevida dos pacientes em fase final de cardiopatia, mas permitir-lhes alcançar bons níveis de capacidade física e qualidade de vida [9-11]. Após a indicação clínica de Tx cardíaco para pacientes miocardiopatas, o acompanhamento terapêutico na fase pré-transplante é delicado e oneroso, devendo ser feitas avaliações e acompanhamento da capacidade funcional de forma periódica. A avaliação cardiopulmonar é o método de maior acurácia, porém a sua realização periódica é de difícil execução, inviabilizando assim um possível controle mais detalhado do paciente que se encontra em condições graves [12]. No entanto, o teste da caminhada dos seis minutos (TC6) pode ser indicado como uma alternativa de avaliação da tolerância ao exercício, sendo este um método simplificado, reprodutível, de baixo custo e de fácil aplicabilidade, podendo fornecer indícios quanto ao estadiamento clínico, resposta a intervenções, capacidade funcional, condicionamento cardiorrespiratório, classe funcional, prognóstico cardiovascular e qualidade de vida [12]. Além disso, o tipo de esforço que o teste requer pode ser considerado como um exame submáximo, pois se assemelha mais às atividades do cotidiano do que um teste de consumo máximo [13]. A partir de 1980, houve um crescimento da utilização do TC6 na prática clínica, sobretudo na insuficiência cardíaca. No estudo SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction), a distância da caminhada durante seis minutos foi identificada como variável independente e indicadora de mortalidade e de morbidade em pacientes com insuficiência cardíaca em classes funcionais II e III [13]. O surgimento desse estudo permitiu várias correlações e melhor compreensão do valor do TC6 [14]. Devido a todas as complicações que podem surgir em um paciente após Tx cardíaco, a importância deste estudo está relacionada ao aprimoramento do atendimento para esses pacientes, uma vez que identificadas as principais complicações no período PO e a condição funcional do paciente tardiamente, técnicas mais efetivas podem ser utilizadas para minimizar essas complicações em outros casos. Dessa forma, o objetivo dessa pesquisa foi avaliar a evolução do paciente miocardiopata após Tx cardíaco, analisando sua sobrevida, complicações trans e pósoperatórias e respostas cardiovasculares após cerca de 4 anos do procedimento cirúrgico.

cardíaco no Hospital de Messejana – Dr. Carlos Alberto Studart Gomes (HDM), na cidade de Fortaleza, CE. Esta pesquisa foi aprovada pelo comitê de ética da instituição (Parecer Nº 104/2011) e seguiu os preceitos éticos segundo a resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, que estabeleceu os princípios para pesquisa em seres humanos [15], sendo que todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. A amostra desta pesquisa foi composta de todos os pacientes transplantados no ano de 2007 no referido hospital. Como critérios de inclusão consideraram-se: idade superior a 18 anos, independente do sexo, diagnóstico pré-operatório de MCP com evolução para insuficiência cardíaca classe funcional IV, ter realizado o Tx cardíaco no ano de 2007, apresentar condições e disponibilidade para colaborar voluntariamente com o estudo. Foram excluídos do estudo pacientes transplantados que se encontravam hemodinamicamente instáveis no período da coleta de dados, definido por uso de drogas vasoativas por via endovenosa, estando, portanto em internamento, aqueles que apresentaram sequela motora ou neurológica que impossibilitava a marcha e os que foram a óbito até a realização da pesquisa. Inicialmente, foi aplicada uma ficha de avaliação elaborada pelos pesquisadores, com base em coletas de dados dos prontuários dos pacientes transplantados no HDM no ano de 2007. Essa ficha continha itens como sexo, idade, peso, altura, índice de massa corporal (IMC), tempo de CEC, diagnóstico pré-operatório, fração de ejeção (FE) anterior, comprometimentos transoperatórios, comprometimentos pós-operatórios, idade, sexo do doador, relação peso doador/ receptor e tempo de isquemia. Foram coletadas, também, informações referentes ao esquema de imunossupressão e resistência vascular pulmonar. Após a coleta dessas informações, os pacientes eram submetidos ao TC6 segundo protocolo preconizado por Ferreira et al. [16]. Os parâmetros mensurados foram distância percorrida, escala de Borg de dispneia e de membros inferiores (MMII) em repouso e após seis minutos do teste. Os valores encontrados na distância percorrida foram comparados com os valores de referência esperados para a população utilizando a equação de Enright & Sherrill [17].

MÉTODOS Foi realizado estudo quantitativo, do tipo coorte retrospectivo e um estudo transversal, no período de fevereiro a maio de 2011, com pacientes submetidos a Tx 564

Características demográficas e cirúrgicas Do total de 24 pacientes que realizaram Tx cardíaco no HDM no ano de 2007, 14 foram avaliados e 10 foram excluídos do estudo, sendo que dois estavam hemodinamicamente instáveis, um tinha idade inferior a 18 anos e sete foram a óbito. Destes, três foram a óbito no PO imediato, um após 5 meses da cirurgia por quadro de rejeição e três após 1, 2 e 3 anos da cirurgia, respectivamente, por quadro de disfunção cardíaca. Dentre


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os avaliados, 12 eram do sexo masculino e 2 do sexo feminino, com idade média de 55 ± 11 anos, peso de 71 ± 12 kg, altura de 1,66 ± 0,05 m e IMC de 25 ± 4 kg/m². Os pacientes apresentaram média de FE do ventrículo esquerdo antes do Tx de 23 ± 4%. O diagnóstico préoperatório dos participantes da pesquisa variou em três tipos de MCP dilatadas: idiopática (nove pacientes), isquêmica (três pacientes) e chagásica (dois pacientes). Em relação ao sexo dos doadores, 12 eram do sexo masculino e apenas dois do sexo feminino, e apresentaram uma média de idade de 32 ± 8 anos. Todos os receptores apresentavam resistência vascular pulmonar menor que 5 wood após teste farmacológico (nitroprussiato de sódio ou oxido nítrico inalatório), critério este utilizado para indicação de transplante. A relação entre o peso doador e do receptor foi de 1,1 ± 0,5. O tempo de CEC durante o Tx teve uma média de 157 ± 36 minutos e o período de isquemia variou de 20 a 69 minutos, com média de 46 ± 12 minutos. O esquema de imunossupressão utilizado no período hospitalar foi Ciclosporina A (com dose guiada pela ciclosporinemia), micofenolato mofetil (720 mg/dia) e prednisona. No período da avaliação dos pacientes (após 4 anos do transplante), a medicação permanecia a mesma com excessão da prednisona. Os dados obtidos foram analisados por meio de estatística descritiva com valores médios, desvios padrões e percentual por meio do programa estatístico SPSS, versão 16.0. Para estatística inferencial foi utilizado o teste t de Student pareado quando observado normalidade da amostra. Nas variáveis que não apresentaram distribuição de normalidade foi aplicado o teste de Mann-Whitney para normalização dos dados. Foi considerado como estatisticamente significante quando valor de P <0,05.

apresentou bloqueio atrioventricular total e apenas um paciente não teve nenhuma complicação transoperatória, conforme descrito na Tabela 1.

RESULTADOS Complicações transoperatórias Os pacientes apresentaram como complicação transoperatória mais frequente a disfunção do ventrículo direito (DVD), totalizando nove (64,3%) pacientes com essa intercorrência, dos quais cinco (35,7%) fizeram uso de óxido nítrico (NO), e apenas um (7,1%) apresentou disfunção no ventrículo esquerdo, sendo utilizada dobutamina. Essas alterações eram diagnosticadas por visualização direta do órgão e confirmadas pela medida da pressão da artéria pulmonar pelo cateter de Swan-Ganz. Dois (14,3%) pacientes tiveram dificuldade para saída da CEC e três (21,4%) tiveram sangramento durante essa saída. Dois pacientes apresentaram hipertensão e dois hipotensão, dois necessitaram de marcapasso provisório, um apresentou a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), um teve parada cardiorrespiratória, um

Tabela 1. Complicações transoperatórias dos 14 pacientes transplantados avaliados. Complicações Número total (%) Disfunção do ventrículo direito 9 (64,3%) Uso de óxido nítrico 5 (35,7%) Disfunção do ventrículo esquerdo 1 (7,1%) Dificuldade para sair da CEC 2 (14,3%) Sangramento durante a saída da CEC 3(21,4%) Hipertensão 2 (14,3%) Hipotensão 2 (14,3%) Marcapasso provisório 2 (14,3%) SRIS 1 (7,1%) Parada cardiorrespiratória 1 (7,1%) Bloqueio atrioventricular total 1 (7,1%)

Complicações pós-operatórias Todos os pacientes apresentaram complicações pósoperatórias, tais como: taquicardia, alteração do nível sensório, quadro de baixo débito, derrame pericárdico, bradicardia súbita, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), hipotensão, hipertensão, uso de balão intra-aórtico (BIA), plaquetopenia, rejeição, sepse, reoperação por sangramento (mediastinostomia exploradora), disfunção renal e necessidade de hemodiálise (Tabela 2). Tabela 2. Complicações pós-operatórias dos 14 pacientes transplantados avaliados. Complicações Número total (%) Taquicardia 9 (64,3%) Alteração do nível sensório 4 (28,6%) Baixo débito cardíaco 1 (7,1%) Derrame pericárdico 7 (50%) Bradicardia súbita 1 (7,1%) Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) 2 (14,3%) Hipotensão 7 (50%) Hipertensão 3 (21,4%) Balão intraórtico (BIA) 1 (7,1%) Plaquetopenia 3 (21,4%) Rejeição 2 (14,3%) Reoperação por sangramento 2 (14,3%) Sepse 1 (7,1%) Disfunção renal 3 (21,4%) Hemodiálise 1 (7,1%)

Alguns pacientes apresentaram também complicações pulmonares, como: derrame pleural, atelectasia, infecção respiratória, infarto pulmonar, insuficiência respiratória e necessidade de reintubação, demonstrado na Tabela 3. 565


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Tabela 3. Complicações respiratórias no pós-operatório dos 14 pacientes transplantados avaliados. Complicações Número total (%) Derrame pleural 6 (42,9%) Atelectasia 8 (57,1%) Infecção respiratória 2 (14,3%) Infarto pulmonar 1 (7,1%) Insuficiência respiratória 3 (21,4%) Reintubação 2 (14,3%)

No estudo de Mejia et al. [19], foi utilizado o NO em um grupo de cinco pacientes transplantados cardíacos que apresentavam crise hipertensiva pulmonar e DVD e que não responderam bem à terapêutica empregada. Foi identificado no grupo um maior tempo de CEC, superior a 120 minutos, em comparação aos demais transplantados. Nesta pesquisa, a DVD também foi a complicação que teve maior porcentagem (64,3%) entre todas as complicações ocorridas no PO imediato. Dos nove (64,3%) pacientes que apresentaram DVD, cinco (55,5%) fizeram uso de terapia vasodilatadora com NO e todos estes também tiveram um tempo de CEC prolongado, superior a 120 minutos, o que explica tais intercorrências. Muitos fatores durante a CEC, como a exposição do sangue a superfícies e condições não fisiológicas e a alteração do fluxo pulsátil por um fluxo contínuo, resultam no desenvolvimento da SRIS [20]. Essa limitada biocompatibilidade dos materiais ocasiona a disfunção sistêmica multiorgânica pós-perfusão, expressa por depressão miocárdica, disfunção vasomotora, insuficiências respiratória, renal e hepática, desajustes cognitivos e de regulação térmica e sangramento por coagulopatia, o que caracteriza a SRIS. Ela é a causa da morbimortalidade da CEC, manifestando-se em diferentes graus e em diferentes órgãos, sendo que suas maiores manifestações afetam o coração e o pulmão [21]. Todos esses fatores podem justificar a ocorrência das diversas complicações pós-operatórias encontradas nesta pesquisa. A distribuição da incidência dos processos infecciosos acompanha a curva de rejeição, sendo mais frequente e mais grave nos primeiros meses após o Tx, pois nessa fase a imunossupressão é mais intensa [3]. A despeito dos avanços na terapia imunossupressora na última década, a rejeição celular aguda do coração transplantado permanece um importante fator associado à morbidade e à mortalidade de longo prazo [22]. Entre as complicações mais tardias, como rejeição e infecção, as relacionadas à doença vascular do enxerto ou a efeitos colaterais dos agentes imunossupressores, podem afetar o funcionamento dos rins e do fígado e aumentar a pressão arterial. No estudo realizado por Moraes Neto et al. [23], observou-se que, dos 35 pacientes transplantados cardíacos acompanhados, sete (20%) foram a óbito no PO imediato e 13 (37,1%) apresentaram complicações nãofatais, incluindo rejeição (cinco casos), infecção (quatro casos), insuficiência renal que exigiu hemodiálise (quatro casos) e sangramento com necessidade de exploração cirúrgica (três casos). No presente estudo, os resultados foram similares: verificou-se que, do total de 24 pacientes transplantados cardíacos no HDM em 2007, sete (29%) foram a óbito e 14 (58,3%) apresentaram complicações não fatais, tais como rejeição (dois casos), infecção respiratória (três casos),

Teste da caminhada dos seis minutos Analisando o TC6 observou-se uma diminuição de 11,6% na distância percorrida quando comparada à distância estimada calculada com o uso da equação de Enright & Sherrill [17] (486 ± 55 m e 550 ± 59 m, respectivamente), sendo esse resultado estatisticamente significante (P = 0,011). Na análise da escala de Borg de MMII, verificouse que houve alteração, com aumento de 69,2% quando comparado o repouso com os 6 minutos do teste (0,4 ± 0,7 e 1,3 ± 1, respectivamente), apresentando, portanto, significância estatística (P = 0,016). Na escala de Borg de dispneia também se observou alteração, com aumento de 85,7% quando comparado o repouso com os 6 minutos do teste (0,2 ± 0,7 e 1,4 ± 1,2 respectivamente), tendo significância estatística (P = 0,004). Em relação ao estudo SOLVD, a média dos resultados obtidos com o TC6 foi de 3,6 ± 0,4, sendo que todos os pacientes atingiram o nível 3 ou 4, classificando-os como classe funcional I ou II. DISCUSSÃO A expectativa de vida dos pacientes transplantados cardíacos tem melhorado bastante, tendo em vista os resultados muito favoráveis do Tx cardíaco nos últimos anos, com atual sobrevida de 80%, 70% e 60% em um, cinco e dez anos, respectivamente [18]. Este estudo corrobora essa estimativa, uma vez encontrado o valor de 70,8% de sobrevida após cerca de quatro anos do Tx cardíaco. Dentre as complicações ocorridas no PO imediato de Tx cardíaco, a crise hipertensiva pulmonar e DVD secundária a esta são preocupantes, pois apresentam porcentagem elevada (até 50%), o que pode favorecer elevada taxa de mortalidade e diminuição da vida útil do enxerto. Em casos mais graves, quando há ausência de resposta adequada à terapia empregada e persistência de crise hipertensiva pulmonar grave, o NO é utilizado de forma inalatória por ser um vasodilatador pulmonar seletivo. Esse gás tem o intuito de reduzir a pressão arterial pulmonar e, consequentemente, melhorar a performance do ventrículo direito [19]. 566


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insuficiência renal aguda (três casos, sendo que um deles necessitou de hemodiálise) e reoperação por sangramento (dois casos). As complicações pulmonares pós-operatórias são fatores que contribuem para a morbidade e mortalidade em qualquer tipo de cirurgia torácica ou abdominal alta. A insuficiência respiratória no período PO pode ser desencadeada pela anestesia e pela depressão do sistema nervoso central, provocada por ela, pela ineficácia da tosse, pela limitação da ventilação devido à dor e pelo uso de próteses de ventilação mecânica [24]. Com histórico comum de Tx cardíaco em 2007 e diagnóstico pré-operatório de MCP com evolução para insuficiência cardíaca classe funcional IV, os indivíduos deste estudo apresentaram importante melhora da função cardiovascular, avaliada a partir do resultado do TC6, concentrando-se atualmente nas classes funcionais I e II (média de 3,6 ± 0,4 quanto ao nível do estudo SOLVD). O estudo SOLVD foi o primeiro a demonstrar forte correlação entre a distância caminhada no TC6 e a mortalidade. Com a avaliação de 898 pacientes com disfunção no ventrículo esquerdo ou evidência radiológica de congestão pulmonar com acompanhamento por um período médio de 242 dias, um subestudo do grupo SOLVD demonstrou que a mortalidade foi de 10,23% em pacientes que caminharam menos que 350 m no TC6 (nível 2), comparado com os 2,99% (P < 0,01) dos pacientes que caminharam mais de 450 m no teste (nível 4) [25]. No mesmo sentido, o estudo de Cipriano Júnior et al. [12] utilizou o TC6 na avaliação pré-transplante cardíaco, em que a análise da relação entre o TC6 e o estadiamento clínico e prognóstico cardiovascular revelou primariamente que, apesar de pertencerem a um grupo aparentemente homogêneo, ambos igualmente já elegíveis para o Tx cardíaco, estes apresentavam uma capacidade funcional, estimada pela distância percorrida, muito diversificada, principalmente para quatro pacientes que percorreram uma distância inferior a 300 metros [26]. Enright & Sherrill [17] propuseram uma equação de referência para indivíduos saudáveis para prever a distância percorrida no TC6, considerando variáveis como idade, sexo, peso e altura. Entretanto, há escassez de trabalhos que verifiquem quanto o grau de descondicionamento compromete o desempenho físico dos indivíduos transplantados cardíacos. Com relação às distâncias percorrida e prevista, neste estudo observou-se diferença entre elas para os pacientes transplantados cardíacos. Contudo, apesar de essa diferença ter sido estatisticamente significante (P = 0,011), a média da distância percorrida (486 ± 55 m) encontrou-se dentro da margem de normalidade estabelecida pela equação (média de 399 ± 69 m), isto é, os pacientes caminharam 21,8% acima do limite

inferior definido como normal de acordo com o cálculo estabelecido por Enright & Sherrill [17]. Conforme esperado, os resultados da Escala de Borg de MMII e dispneia sofreram aumento quando comparado o repouso com os seis minutos do teste, tendo ambos significância estatística (P = 0,016 e P = 0,004, respectivamente). Todavia, esse acréscimo não chega a ter relevância clínica, variando apenas de muitíssimo leve para algo entre muito leve e leve na escala de MMII, e de algo entre nenhum e muitíssimo leve para algo entre muito leve e leve na escala de dispneia. Os pacientes pós-transplante cardíaco apresentam melhora da qualidade de vida. Porém, frequentemente apresentam também descondicionamento físico, atrofia e fraqueza dos músculos e menor capacidade aeróbia [27]. A atividade física regular tem papel importante pós-transplante, devendo ser iniciada precocemente para o restabelecimento da capacidade física, possibilitando aos transplantados voltarem a realizar a maioria de suas atividades diárias e também as recreativas. Ao implementar-se um programa básico de mobilização e fisioterapia respiratória, indivíduos transplantados cardíacos conseguiram recuperar os valores de volumes e capacidades pulmonares e melhorar a capacidade funcional útil [28]. Recentemente, alguns estudos demonstraram a utilidade do TC6 na área de Tx de órgãos sólidos, e os resultados dos estudos variaram. O Tx de órgãos é a intervenção ideal para várias doenças terminais que afetam múltiplos órgãos, como o coração, os pulmões, os rins, o pâncreas e o fígado. Embora pacientes transplantados possam sobreviver à cirurgia, todos apresentam capacidade reduzida de exercício. Mesmo sendo um teste de esforço submáximo, o TC6 auxilia na tomada de medidas terapêuticas mais adequadas [24]. Além disso, apresenta-se como uma ferramenta promissora na área de pesquisa médica, de modo que especialistas em Tx também deveriam estar cientes das suas vantagens tanto no período pré como no pós-operatório [29]. Apesar de o presente estudo ter contemplado todos os pacientes transplantados cardíacos no HDM no ano de 2007, salvos os critérios de exclusão, mostrou-se limitado pelo número de pacientes participantes, de modo que a população avaliada correspondeu a um total de 58,3% de todos os pacientes transplantados em 2007 no referido hospital. Sabe-se que este fato pode ter favorecido ou não os resultados encontrados. Dessa forma, acredita-se que novos estudos devam ser realizados com esse perfil de pacientes no futuro, para que eles possam ter sua sobrevida aumentada com melhor qualidade de vida. Para isso, faz-se necessária a implantação de um programa de reabilitação cardíaca no Estado, o mais precocemente possível. 567


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CONCLUSÃO A complicação mais evidenciada no período transoperatório foi a disfunção do ventrículo direito e, a mais observada no pós-operatório, foi a taquicardia. Os resultados do teste da capacidade funcional submáxima, avaliada pelo TC6, após quatro anos de transplante estão abaixo do estimado, contudo dentro da faixa de normalidade estabelecida. AGRADECIMENTOS Nossos sinceros agradecimentos à equipe de Reabilitação Pulmonar e ao secretário do setor de Transplante Cardíaco do Hospital de Messejana, Antônio Igor Sobral de Andrade, pela presteza e todo o apoio durante a coleta de dados desta pesquisa.

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artigo original

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Troca valvar aórtica minimamente invasiva: uma alternativa à técnica convencional Minimally invasive aortic valve replacement: an alternative to the conventional technique

Jeronimo Antonio Fortunato Júnior1, Alexandre Gabelha Fernandes2, Jeferson Roberto Sesca2, Rogério Paludo3, Maria Evangelista Paz4, Luciana Paludo5, Marcelo Luiz Pereira6, Amélia Araujo7

DOI: 10.5935/1678-9741.20120099

RBCCV 44205-1424

Resumo Objetivo: Demonstrar o uso da cirurgia minimamente invasiva para tratamento da valva aórtica e comparar seus resultados com o método tradicional. Métodos: Entre 2006 e 2011, 60 pacientes foram submetidos à cirurgia na valva aórtica, após consentimento escrito, destes 40 pela técnica minimamente invasiva com acesso por minitoracotomia ântero-lateral direita (Grupo 1/G1)e 20 por esternotomia mediana (Grupo 2/G2). Comparamos os tempos operatórios e a evolução pós-operatória intra-hospitalar. Resultados: Os tempos médios de circulação extracorpórea (CEC) e pinçamento aórtico no G1 foram, respectivamente, 142,7 ± 59,5 min e 88,6 ± 31,5 min e, no G2, 98,1 ± 39,1 min e 67,7 ± 26,2 min (P<0,05), uma diferença nas medianas de 39 minutos no tempo de CEC e 23 minutos no pinçamento aórtico foram observados a favor da técnica convencional. A

perda sanguínea pelos drenos torácicos foi significativamente menor no grupo minimamente invasivo: 605,1 ± 679,5 ml (G1) versus 1617 ± 1390 ml (G2) (P<0,05). Os tempos médios de internamento em UTI e hospitalar foram menores em G1: 2,3 ± 1,8 dias e 5,5 ± 5,4 dias versus 5,1 ± 3,6 dias e 10 ± 5,1 dias em G2 (P<0,05), respectivamente. O uso de drogas vasoativas no pós-operatório também foi menor no grupo minimamente invasivo 12,8% em G1 versus 45% em G2. Conclusão: Troca valvar aórtica com o uso de técnicas minimamente invasivas, apesar de demonstrar maiores tempos intraoperatórios, não afeta os resultados pósoperatórios, que nesta casuística mostraram-se melhores quando comparado ao método tradicional.

1. Hospital da Cruz Vermelha Brasileira - filial do Paraná Universidade Positivo; Cirurgião cardíaco, Mestre em Clínica Cirúrgica, Professor de Cirurgia Cardiovascular e Torácica da Universidade Positivo. Demonstração de técnica alternativa à cirurgia cardíaca convencional. 2. Hospital da Cruz Vermelha Brasileira - filial do Paraná Universidade Positivo; Residente em Cirurgia Cardíaca. 3. Hospital da Cruz Vermelha Brasileira - filial do Paraná Universidade Positivo; Perfusionista. 4. Hospital da Cruz Vermelha Brasileira - filial do Paraná Universidade Positivo; Instrumentadora cirúrgica. 5. Hospital da Cruz Vermelha Brasileira - filial do Paraná Universidade Positivo; Anestesiologista. 6. Hospital da Cruz Vermelha Brasileira - filial do Paraná Universidade Positivo; Cirurgião assistente.

7. Hospital da Cruz Vermelha Brasileira - filial do Paraná Universidade Positivo; cardiologista. Acompanhamento pré e pós-operatório.

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Descritores: Procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos. Valva aórtica/cirurgia. Doenças das valvas cardíacas.

Trabalho realizado no Hospital da Cruz Vermelha Brasileira Filial do Paraná / Universidade Positivo, Curitiba, PR, Brasil. Endereço para correspondência: Jeronimo Antonio Fortunato Júnior Rua Amaury GG Matei, 50 – Santo Inácio Curitiba, PR, Brasil – CEP 82010-620. E-mail: jfjunior@uol.com.br Artigo recebido em 9 de maio de 2012 Artigo aprovado em 3 de outubro de 2012


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Fortunato Júnior JA, et al. - Troca valvar aórtica minimamente invasiva: uma alternativa à técnica convencional

Abreviaturas, acrônimos & símbolos AVC Acidente vascular cerebral BIS Índice biespectral CCVA Cirurgia cardíaca minimamente invasiva CEC Circulação extracorpórea G1 Grupo 1 G2 Grupo 2 HTK Histidina-triptofano-cetoglutarato Min Minutos PVC Pressão venosa central TEE Ecocardiografia transesofágica UTI Unidade de terapia intensiva

Abstract Objectives: To demonstrate the use of minimally invasive surgery for aortic valve replacement and compare your results with the traditional method. Methods: Between 2006 and 2011 sixty patients underwent surgery on aortic valve, after written consent, these 40 by minimally invasive technique with right anterior minithoracotomy access (Group 1/G1) and 20 by median

INTRODUÇÃO A cirurgia cardíaca minimamente invasiva (CCVA) tem aumentado em popularidade nos últimos 15 anos. As pequenas incisões têm sido associadas a bom efeito estético e menor trauma cirúrgico, consequentemente menor dor e rápida recuperação pós-operatória. Durante algum tempo, mesmo esses argumentos não atraiam a atenção da população médica. Com a maior divulgação da técnica e melhores resultados em relatos recentes, esse conceito vem se modificando. Os benefícios das mínimas incisões se sustentaram principalmente com a confirmação da redução dos custos hospitalares, sem prejudicar os resultados já alcançados com esternotomia mediana [1-3]. Também nos últimos anos, utilizando acessos alternativos, desenvolveu-se o implante percutâneo ou transapical de valva aórtica e os dispositivos endovasculares, desde endopróteses para aorta até anéis de redução anular para valva mitral e dispositivos para oclusão de defeitos congênitos interatriais ou interventriculares [4-8]. Mesmo assim, a esternotomia mediana ainda é o acesso tradicional para tratamento cirúrgico das doenças do coração, pois permite excelente controle de todas as estruturas cardíacas e afirma-se como uma técnica segura, com baixa morbimortalidade.

sternotomy (Group 2/G2). Compare the operating times and postoperative evolution intra-hospital. Results: The average times of bypass and aortic crossclamp in G1 were, respectively, 142.7 ± 59.5 min and 88.6 ± 31.5 min and, in G2, 98.1 ± 39.1 min and 67.7 ± 26.2 min (P < 0.05), a difference in medians of 39 minutes in bypass time and 23 minutes in aortic cross-clamp were observed in favour of conventional technique. The blood loss by the thoracic drains was significantly lower in the Group: minimally invasive 605.1 ± 679.5 ml (G1) versus 1617 ± 1390 ml (G2) (P < 0.05).The average time of ICU and hospital stay were shorter in G1: 2.3 ± 1.8 and 5.5 ± 5.4 days versus 5.1 ± 3.6 and 10 ± 5.1 in G2 (P < 0.05), respectively. Vasoactive drug use was also less post-operative at 12.8% in minimally invasive group G1 versus 45% in G2. Conclusion: Aortic valve replacement through minimally invasive techniques, although intraoperative times larger, not demonstrate affect postoperative results that this case proved best when compared to the traditional approach. Descriptors: Surgical procedures, minimally invasive. Aortic valve/surgery. Heart valve diseases.

Nosso objetivo é demonstrar o uso da cirurgia minimamente invasiva para tratamento da valva aórtica e comparar seus resultados com o da técnica convencional (esternotomia mediana). MÉTODOS Este é um trabalho retrospectivo e reuniu todos os pacientes submetidos à cirurgia na valva aórtica no período de 2006 a 2011. Sessenta pacientes foram submetidos à cirurgia valvar, destes 40 com a técnica minimamente invasiva e acesso preferencialmente por toracotomia ânterolateral direita (Grupo 1/G1) e 20 por esternotomia mediana (Grupo 2/G2). As características clínicas pré-operatórias estão descritas na Tabela 1. Na seleção dos dados da Tabela 1, optou-se pela apresentação da disfunção valvar aórtica predominante: estenose ou insuficiência que definiam o quadro clínico e a indicação cirúrgica, seja pelo gradiente transvalvar ou refluxo aórtico na ecocardiografia. Os critérios de exclusão para procedimento minimamente invasivo incluíram: reoperações, necessidade de revascularização miocárdica concomitante ou em pacientes que optassem pela técnica convencional. Todos os pacientes do G1 assinaram autorização para realização do procedimento alternativo. 571


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Tabela 1. Características clínicas pré-operatórias dos grupos cirúrgicos. Variáveis Sexo masculino Idade Fração de ejeção Hipertensão Diabetes Fibrilação atrial pré-operatória Disfunção valvar predominante Insuficiência Estenose

Acesso minimamente invasivo 30/75% 52,4±15,1 60,5±9,3 27/67,5% 2/5% 5/12,5%

Esternotomia mediana 15/75% 58,6±14,3 55,4±11,8 16/80% 3/15% 3/15%

Valor de P Ns Ns Ns Ns Ns Ns

19/47,5% 21/52,5%

6/30,0% 14/70%

Ns Ns

Ns = não significante

Avaliação ecocardiográfica, coronariografia e Doppler vascular de artérias carótidas foram realizados em todos os pacientes, enquanto Doppler vascular periférico e de aorta abdominal somente em pacientes submetidos à circulação extracorpórea (CEC) periférica (G1). Todos os pacientes desta casuística foram submetidos a protocolo específico de anestesia, utilizado sistematicamente na instituição, com o intuito de extubação imediata na sala cirúrgica. A técnica utilizou o aparelho para análise de eletroencefalografia contínua (BIS®), com cálculo do índice biespectral, para avaliar a profundidade anestésica e sua superficialização ao final da cirurgia. Os anestésicos ramifentanil® e propofol® foram utilizados. Foram extubados na sala cirúrgica pacientes com: BIS acima de 60, nível de consciência responsiva, ventilação pulmonar adequada e estabilidade hemodinâmica em tempo médio de 15 a 30 minutos (min) após a sutura da pele. No G1, foi realizada uma minitoracotomia direita (± 5 cm) no 2° ou 3° espaço intercostal direito ou miniesternotomia superior em J. A CEC periférica foi realizada pelos vasos femorais [9,10] todos os procedimentos de G1 foram realizados com o apoio da videoscopia torácica. Na CEC periférica, foi utilizado um manômetro com pressão negativa, para drenagem venosa a vácuo. Os kits de canulação femoral arterial (17 French) e venosa (21 French), idealizados para CEC periférica, foram utilizados em todos esses casos (DLP®, Medtronic Inc., Minneapolis, USA). Cardioplegia sanguínea fria intermitente foi realizada em raiz de aorta ou óstios coronários, nos primeiros 20 casos do G1 e nos 20 casos do G2. Nos últimos 20 casos do G1, foi utilizada a solução de histidina-triptofano-cetoglutarato (HTK) ou comercialmente conhecida como Custodiol®, na infusão de 20 ml/kg de peso em dose única. Ecocardiografia transesofágica (TEE) foi realizada em todos os pacientes do G1, tanto para introdução das cânulas arterial e venosa como para o acompanhamento e confirmação do resultado cirúrgico. Os instrumentais utilizados no G1 envolveram um toracoscópio com diâmetro de 5 ou 10 mm, conforme a necessidade de campo visual e angulação de lente 572

de 30°. Os instrumentais (ESTECH® Inc, Califórnia, USA) idealizados especificamente para cirurgia cardíaca, incluíram: afastador de tórax, tesouras, empurradores de nó, pinça de aorta (Chitwood®), porta agulha e contra porta agulha. Outros instrumentos, como pinças, eletrocautério, câmeras de vídeo e fonte de luz, foram os mesmos utilizados nas laparoscopias convencionais. No G2, utilizou-se uma esternotomia mediana e CEC com canulação de aorta e átrio direito, ambos pela técnica convencional. Pinçamento transtorácico e cardioplegia sanguínea intermitente foram realizados em todos os pacientes. Técnica cirúrgica para acesso minimamente invasivo 1. Em todos os casos do G1, foi realizada intubação orotraqueal com cânula de Carlens® ou Portecs®, para oclusão do pulmão direito durante a cirurgia. Nos casos de miniesternotomia, onde não se abria a pleura direita, essa oclusão não foi necessária. 2. Após a introdução da cânula, assegurou-se a efetiva oclusão unilateral direita e manutenção da oxigenação com um único pulmão. 3. Punção de vaso central, jugular ou subclávio para infusão de drogas e monitoração da pressão venosa central (PVC). Foi preferível sempre a punção do lado direito, pois uma complicação como pneumotórax, não diagnosticada no lado esquerdo poderia ser gravíssimo e impedir a oclusão do pulmão direito. 4. Utilizamos como rotina um protocolo para extubação imediata na sala cirúrgica. A combinação de ramifentanil® e propofol® foi utilizada e a profundidade anestésica avaliada pelo Índice Biespectral (BIS). 5. Pás adesivas para desfibrilação transtorácica foram coladas na região torácica esquerda, anterior e posterior. 6. A CEC foi montada de forma convencional, testada a rede de vácuo, com o uso de um manômetro de pressão negativa conectado ao reservatório venoso do oxigenador. Esse teste foi feito durante o preenchimento do circuito e retirada de bolhas. Variações de 40 a 100 mmHg foram utilizadas para permitir drenagem venosa adequada.


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7. Foi dissecada a artéria femoral esquerda e puncionada a veia femoral direita, ainda antes da heparinização (Figura 1). Os tubos de CEC direcionados para o campo operatório, posicionados sob os membros inferiores. 8. A minitoracotomia ântero-lateral direita foi utilizada em pacientes com insuficiência aórtica ou estenose com pequena ou moderada calcificação. Realizou-se uma incisão no bordo esternal direito estendendo-a lateralmente com 5 cm de comprimento, o intercosto foi incisado até se observar a artéria mamária direita. O 2º intercosto foi acessado em pacientes brevilíneos ou com tórax pequeno na radiografia torácica e o 3º espaço intercostal nos demais pacientes (Figura 2). 9. Miniesternotomia superior em J foi utilizada marcando-se o 3º intercosto e realizando-se uma incisão de 5 cm, que teve início neste ponto, seguindo cranialmente.

A esternotomia foi realizada desde a fúrcula esternal até o terceiro espaço intercostal para a direita, procurando-se não afetar a artéria mamária direita. Esse último acesso foi utilizado em todos os pacientes que apresentavam grave calcificação valvar e anular (Figura 3). 10. A videotoracoscopia foi utilizada em todos os pacientes, sendo introduzida no 2º intercosto, lateralmente à incisão torácica, seja por minitoracotomia ântero-lateral ou miniesternotomia. Essa opção de visualização ampliou o campo visual e auxiliou na visualização e canulação do óstio coronário direito nos casos de cardioplegia ostial, na observação do ventrículo esquerdo em casos de distensão dessa cavidade (cardioplegia em raiz aórtica) e na visualização e limpeza do interior do ventrículo esquerdo na busca de êmbolos de cálcio ou debris (Figura 4). 11. Um afastador torácico ESTECH® com uma única lâmina metálica de 4 cm de largura foi usado para exposição da cavidade em ambas as técnicas alternativas. O afastador de “Finochietto” pediátrico foi utilizado como boa opção em alguns casos, mas o tamanho curto das lâminas impediu seu uso mais rotineiro. 12. Seguiu-se a dissecção e identificação do pericárdio. Abriu-se o pericárdio sobre a aorta ascendente desde a deflexão pericárdica até o encontro da aurícula direita. Pontos de exposição foram usados para manter o pericárdio aberto e tracionados na parede torácica. 13. Após heparinização plena, realizou-se a canulação dos vasos femorais, primeiramente a veia femoral direita, que já puncionada, introduziu-se um guia metálico rígido que progredia até o átrio direito, confirmado com TEE. Dilatadores foram introduzidos sequencialmente para dilatar o vaso até que a cânula, com dilatador oclusivo, fosse introduzida até o átrio direito, novamente sendo necessário assegurar sua posição com TEE. Depois de posicionada a cânula venosa, esta foi fixada na pele e conectada ao tubo venoso da CEC. 14. O mesmo procedimento foi feito com a canulação arterial, somente neste caso, a progressão da cânula seguiu até seu comprimento máximo, na aorta abdominal. Conectada ao segmento arterial no tubo de CEC, se testava a permeabilidade e pulso. 15. Uma incisão de 2 cm foi realizada no 2º espaço intercostal com linha axilar anterior, para colocação da pinça transtorácica de Chitwood® nos pacientes submetidos a minitoracotomia ântero-lateral, a videoscopia auxiliou o pinçamento da aorta realizado de forma lateral junto à deflexão pericárdica. O pinçamento transtorácico na miniesternotomia foi realizado através da incisão torácica com pinça convencional (DeBakey®) (Figura 5A). 16. Nesse momento, iniciou-se a CEC. A necessidade de maior ou menor drenagem foi orientada pelo cirurgião, que solicitava variações na pressão do vácuo, avaliando o completo esvaziamento do átrio direito.

Fig. 1 - Posição do paciente, campo operatório e acessos periféricos para CEC. A: visão panorâmica do campo operatório; B: incisão de 2 cm em região inguinal esquerda para exposição arterial e punção percutânea de veia femoral direita

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Fig. 2 - Minitoracotomia ântero-lateral direita e uso de afastador de Finochietto pediátrico ou ESTECH®. A: panorâmica; B: pinçamento aórtico lateral com pinça de Chitwood®; C: exposição da aorta via minitoracotomia; D: videotoracoscopia com visualização de valva aórtica calcificada; E: implante da prótese aórtica, sendo possível observar o tamanho da incisão proporcional ao diâmetro da prótese: F: prótese metálica implantada

Fig. 3 - Miniesternotomia superior em J, desde o 3º intercosto até a fúrcula esternal. A: exposição com afastador rígido e exposição da aorta ascendente após abertura do pericárdio. Trocater para videoscopia posicionado lateralmente à direita, por contraincisão; B: pinçamento transtorácico, com observação da ótica no campo operatório e início de infusão cardioplégica em raiz de aorta com cânula rígida; C: observação de distensão do ventrículo esquerdo durante cardioplegia em raiz aórtica; D: aortotomia transversa; E: cardioplegia realizada em óstios coronários; F: prótese metálica implantada

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Fig. 4 - Observação do coração por videotoracoscopia. A: visualização do óstio e folheto coronariano direito; B: observação do ventrículo esquerdo; C: visualização do interior do ventrículo esquerdo na busca de êmbolos de cálcio ou debris

Fig. 5 - Pinçamento aórtico nos procedimentos minimamente invasivos. A: colocação da pinça transtorácica de Chitwood® nos pacientes submetidos a toracotomia ântero-lateral, a videoscopia auxiliou no pinçamento realizado lateralmente à aorta junto ao recesso pericárdico, entre aorta e artéria pulmonar; B: aortotomia transversa com pontos equidistantes, colocados na face anterior da aorta para exposição; C: o pinçamento transtorácico na miniesternotomia foi realizado através da incisão torácica com pinça convencional (DeBakey®), e cardioplegia em raiz aórtica

17. Previamente ao pinçamento transtorácico, confeccionou-se uma bolsa na raiz aórtica para introdução da cânula de cardioplegia, que foi usada ao final do procedimento também para retirada de ar das cavidades esquerdas. Essa mesma cânula foi retirada sempre em CEC e com baixo fluxo, para diminuir os riscos de dissecção da aorta. 18. Cardioplegia sanguínea hipotérmica 4/1 foi realizada a cada 15 minutos e a CEC mantida entre 28 e 30 graus. Nos casos em que foi utilizada solução de HTK (Custodiol®), somente uma infusão (20 ml/kg de peso) foi feita na raiz aórtica para realizar todo o procedimento, os óstios coronários foram canulados nos casos de insuficiência aórtica predominante ou onde se observa (pela videoscopia) distensão do ventrículo esquerdo. Nesses casos, mais rigor em manter 28º foi solicitado ao perfusionista, pois a solução de HTK mantém seu máximo efeito [12]. 19. Nesse momento, abria-se a cavidade cardíaca através de aortotomia transversal. Foram utilizados somente fios para exposição da valva aórtica: dois pontos de poliéster equidistantes, nas faces ântero-lateral e ântero-medial da aorta proximal (Figura 5B). 20. Nenhuma aspiração de ventrículo foi usada

alternativamente para drenar o ventrículo esquerdo, para esse fim foi utilizada uma cânula de aspiração introduzida pela aortotomia até o ventrículo esquerdo e, após a colocação da prótese valvar, através de seus folhetos. 21. Seguiu-se a troca da valva aórtica em todos os casos de forma convencional. 22. Após finalização do tempo cirúrgico principal, procurou-se ter muita atenção para máxima retirada de ar das cavidades cardíacas, também orientada pelo TEE. O primeiro passo foi realizar a posição máxima de Trendelenburg. A cânula de cardioplegia, instalada na raiz aórtica, foi suficiente para aspirar todo o ar residual no ventrículo esquerdo. Nesse momento, o TEE confirmava a completa eliminação do ar das cavidades cardíacas, antes da saída de CEC. Períodos de interrupção de CEC com aspiração constante de raiz aórtica ajudavam na deaeração. 23. Fios de marcapasso (2) foram colocados no ventrículo direito ainda em CEC, com o coração drenado. 24. Após revisão da hemostasia, iniciou-se solução de protamina (1/1) por infusão contínua. Antes de se completar, a reversão da heparina, retirava-se a cânula venosa. Já que a introdução foi percutânea, somente compressão local foi realizada. 575


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25. Depois de revertida a anticoagulação, uma bolsa com fio prolene 4-0 “em U”, foi confeccionada na artéria ao redor da cânula femoral, para oclusão após sua retirada. 26. Um dreno torácico foi suficiente para drenagem, colocado em posição subxifoide nas miniesternotomias ou no 5º intercosto com linha axilar anterior nos casos de minitoracotomia ântero-lateral. 27. Terminadas todas as suturas, superficializava-se a anestesia, conforme protocolo anestésico. Foram extubados na sala cirúrgica pacientes com: BIS acima de 60, nível de consciência responsiva, ventilação pulmonar adequada e estabilidade hemodinâmica em tempo médio de 15 a 30 minutos após a sutura da pele.

superior em J para a direita foi realizada em dez pacientes, por apresentarem calcificação valvar grave e dilatação da aorta ascendente, nos demais casos 75% (30/40 casos), realizamos uma minitoracotomia anterolateral direita através do 2º (5/30 casos) ou 3º espaço intercostal (25/30 casos) (Figura 6). Dentre os 20 pacientes do G2, sete receberam prótese biológica (Braile Biomédica®) e treze uma prótese metálica (St. Jude Medical System®), esternotomia mediana foi realizada em todos os pacientes. Os tempos médios de CEC e pinçamento aórtico no G1 foram, respectivamente: 142,7 ± 59,5 min e 88,6 ± 31,5 min e, no G2, 98,1 ± 39,1 e 67,7 ± 26,2 (P<0,05), uma diferença nas medianas de 39 min no tempo de CEC e 23 min no pinçamento aórtico foi observada a favor da técnica convencional. Em nosso serviço, utilizamos sistematicamente a tentativa de extubação imediata, ou seja, ainda na sala de cirurgia. 92,5% dos pacientes do G1 foram extubados logo após o término da cirurgia e somente 75% foram extubados em G2 (Tabela 2). A perda sanguínea total pelos drenos torácicos foi significativamente menor no grupo minimamente invasivo: 605,1 ± 679,5 ml (G1) contra 1617 ± 1390 ml (G2) (P<0,05). Os tempos médios de internamento em unidade de terapia intensiva (UTI) e hospitalar foram menores em G1: 2,3 ± 1,8 e 5,5 ± 5,4 dias versus 5,1 ± 3,6 e 10 ± 5,1 em G2 (P<0,05), respectivamente. O uso de drogas vasoativas no pós-operatório também foi menor no grupo minimamente invasivo 12,8% em G1 contra 45% em G2 (Tabela 3). Dois (5%) pacientes foram a óbito no grupo submetido ao procedimento minimamente invasivo e um (5%) no grupo de esternotomia mediana, sem significância estatística. Complicações pós-operatórias foram observadas em ambos os grupos e não demonstraram diferença significativa, sendo relatadas na Tabela 4.

Análise estatística Dados contínuos foram expressos em média ± desvio padrão e categorias avaliadas em frequências e percentagens. Para comparação de variáveis contínuas o teste t ou exato de Fisher foram utilizados. O valor de P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. RESULTADOS As cirurgias realizadas por esternotomia mediana antecederam a experiência da equipe cirúrgica com procedimentos minimamente invasivos em valva aórtica (13 pacientes) e também foram realizados nos casos que necessitaram alguma intervenção além da troca valvar: 1) três casos de revascularização concomitante da artéria descendente anterior; 2) três casos de reoperação valvar e 3) um paciente que optou pelo procedimento aberto. No G1, a troca valvar aórtica foi realizada em todos os pacientes (40 casos). Optamos em 33 casos pelo implante de prótese metálica (St. Jude Medical System®). Sete pacientes com idade superior a 70 anos receberam implante de prótese biológica (Braile Biomédica®). Miniesternotomia

Fig. 6 - Opções de acesso das minitoracotomias para tratamento cirúrgico da valva aórtica. Minitoracotomia ântero-lateral direita: A: acesso no 2º espaço intercostal direito; B: 3º espaço intercostal direito e hemiesternotomia superior; C: acesso da fúrcula até o 3º intercosto em J

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Tabela 2. Tempos cirúrgicos. Variáveis Tempo de CEC (minutos) Mediana Média +desvio padrão Pinçamento aórtico (minutos) Mediana Média+desvio padrão Extubação na sala cirúrgica Tipo de válvula Biológica Metálica Ns = não significante

Acesso minimamente invasivo

Esternotomia mediana

Valor de P

127,0 142,7±59,5

88,0 98,1±39,1

0,004

80,0 88,6±31,5 37/92,5%

57,0 67,7±26,2 15/75,0%

0,012 0,031

7/17,5% 33/82,5%

7/35,0% 13/65%

Ns Ns

Esternotomia mediana 2-14 3,5 5,1±3,6 4-20 8,0 10,0±5,1 300-5000 925 1617,5±1390,8 40 1,5 2,0±1,9 9 45%

Valor de P

Esternotomia mediana 1/5% 1/5% 2/10% 2/10% 3/15% 1/5% 1/5% 1/5% 2/10% __

Valor de P Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns

Tabela 3. Variáveis pós-operatórias. Acesso minimamente invasivo Variáveis 1-10 Unidade de terapia intensiva (dias) 2,0 Mediana 2,3±1,8 Média +desvio padrão 2-25 Internação hospitalar (dias) 3,5 Mediana 5,5±5,4 Média+desvio padrão 100-2850 Drenagem torácica total (ml) Mediana 300 605,1±679,5 Média+desvio padrão 45 Hemoderivados (unidades) 0,3 Mediana 1,13±1,54 Média+desvio padrão 5 Drogas vasoativas (número) 12,8% Média+desvio padrão

0,001 0,002 0,002 0,029 0,002

Tabela 4. Complicações pós-operatórias. Variáveis Mortalidade Eventos neurológicos Nova fibrilação atrial Insuficiência renal Insuficiência respiratória Derrame pleural Infecção de ferida operatória Reoperação por sangramento Dissecção de aorta ascendente Conversão para esternotomia

Acesso minimamente invasivo 2/5% 3/7,5% 3/7,5% 2/5% 2/5% 2/5% 0/0% 3/7,5% 3/7,5% 2/5%

Ns = não significante

DISCUSSÃO O conceito de mínimas incisões para cirurgias no coração ocorreu em meados dos anos noventa. Nesse início, introduziram-se as incisões menores para acesso às válvulas mitral, aórtica e coronária, como as hemiesternotomias superior ou inferior com transecção do esterno e as toracotomias laterais [11,12]. Toracotomia esquerda para revascularização única de artéria descendente anterior e

direita para acesso a valva mitral ou coronária direita. A toracotomia ântero-lateral direita já tinha sido utilizada no passado com preferência nas doenças mitrais, mas foi descontinuada a partir dos melhores resultados com as toracotomias medianas ou esternotomias [13-15]. À exceção da revascularização miocárdica sem CEC, a cirurgia minimamente invasiva, principalmente sob a valva aórtica, chegou a ser considerada impeditiva diante da alta taxa de morbimortalidade, quando comparada à técnica 577


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convencional. Bridgewater et al. [16] demonstraram 43% de morbimortalidade na cirurgia minimamente invasiva contra 7% nas cirurgias convencionais para tratamento da valva aórtica. Mesmo quando outros centros demonstravam resultados mais animadores, ainda assim não atraiam a atenção dos cirurgiões cardíacos no mundo [17,18]. Atualmente, a cirurgia cardíaca minimamente invasiva tem demonstrado seus melhores resultados quando utiliza o auxílio da videotoracoscopia. Além desses equipamentos de vídeo, também foi implementado o acesso extratorácico para CEC, ou seja, o chamado “port-access technology”, uma técnica inovadora para acesso vascular periférico e endopinçamento aórtico [9,18]. A inclusão do pinçamento transtorácico não modificou a ideia da técnica. Brinkman et al. [19] apresentaram a experiência favorável do uso de port-access no tratamento cirúrgico da valva aórtica, utilizando pinçamento transtorácico com pinça flexível de Cosgrove®. Desde 1995 são apresentados estudos multicêntricos para demonstrar a eficácia desse novo método. Galloway et al. [10], em 1999, reuniram dados de 121 centros, e incluíram 1.063 pacientes operados pelas técnicas minimamente invasivas, apresentando resultados similares aos da cirurgia convencional, com a vantagem da menor agressão, dor e uso de hemoderivados, além da alta hospitalar e retorno às atividades habituais muito mais precoces. Em 2009, o mesmo Dr. Galloway reportou seus dados de uma década de experiência com o método [2]. Também Grossi et al. [20] e Greco et al. [21], em 2002, e Mishra et al. [22], em 2005, relataram as experiências altamente favoráveis da técnica videoassistida. Especificamente em valva aórtica, Tabata et al. [23] apresentaram sua experiência com 1005 pacientes submetidos a técnica minimamente invasiva para tratar as doenças da aorta, incluindo desde a simples troca valvar como também procedimentos sob a aorta ascendente, raiz aórtica e reoperações, referindo excelentes resultados pós-operatórios. Cunningham et al. [24], em 2011, reportaram após 101 pacientes uma curta curva de aprendizado e resultados semelhantes aos encontrados com a técnica convencional, quando tratou a valva aórtica por minitoracotomia. No Brasil, Jatene et al., em 1997, Souto et al., em 2000, e Salerno et al., também em 2000, relataram suas primeiras experiências com cirurgia videoassistida, mas ainda na periferia do coração. Mulinari et al. [25], em 1997, apresentaram suas experiências com miniesternotomia sob visão direta, incluindo, entre outros, também procedimentos sobre a valva aórtica e concluíram que a miniesternotomia é acesso seguro e cursa com baixa morbimortalidade. Dias et al. [26], em 2001, reportaram sua experiência positiva com miniesternotomia no tratamento da valva aórtica. Também outros autores nacionais utilizaram as

miniesternotomias para tratar a valva aórtica e definiram a técnica alternativa como comparável ao procedimento tradicional. Nessas casuísticas, a CEC era usada de forma convencional e não assistida a vácuo, bem como a canulação era transtorácica, ocupando o mesmo campo operatório. Essa opção cirúrgica exigia maiores incisões torácicas, diminuindo o beneficio estético e a esperada redução do desconforto pós-operatório [27-29]. Somente a partir de 2005 com o início de nossa experiência [30-32] e da experiência de Poffo et al., em 2006 [33], iniciou uma nova fase da cirurgia cardíaca minimamente invasiva em nosso meio, incluindo a cirurgia videoassistida, os procedimentos intracavitários através de CEC periférica, a assistência a vácuo e as minitoracotomias. A minitoracotomia ântero-lateral direita foi a mais utilizada nesta casuística, realizada no 2º ou 3° espaço intercostal, com incisão variável entre 4 e 7 cm e auxílio da cirurgia videoassistida permitiu adequada visibilização da valva aórtica, tornando possível a sua troca. Gersak et al. [34], em 2003, realizaram pioneiramente troca valvar aórtica sob visão totalmente indireta, ou seja, por cirurgia videoassistida. Para tanto, utilizaram uma incisão submamária de 3 cm, na altura do 3º espaço intercostal esquerdo, o que permitia visão perpendicular da valva aórtica e impedia qualquer auxílio por visão direta. Plass et al. [35] utilizaram a minitoracotomia ântero-lateral na maioria dos seus casos e definiram o melhor espaço intercostal pela análise tridimensional da tomografia. A videocirurgia é mais utilizada nas afecções atrioventriculares e auxilia em várias atitudes cirúrgicas intratorácicas. Apesar de não enfatizadas nos procedimentos mínimos para tratamento da valva aórtica, observamos, em nossa casuística, que a utilização da videoscopia amplia o campo visual em vários momentos. A visualização do óstio coronário direito é difícil mesmo nas grandes incisões, bem como a cúspide coronariana direita. A limpeza do ventrículo esquerdo pode ser realizada com mais segurança quando utilizamos a visão assistida hoje realizada de forma indireta, inclusive na cirurgia convencional. Todos esses procedimentos podem ser implementados com o auxílio da videocirurgia. O procedimento videoassistido também auxilia no pinçamento transtorácico na minitoracotomia direita, pois permite excelente visualização da aorta, da artéria pulmonar e da aurícula esquerda, diminuindo o risco de lesão dessas estruturas, como já é observado quando tratamos as doenças das valvas atrioventriculares [19]. Na maioria dos nossos pacientes (30/40 casos), utilizamos o acesso via minitoracotomia ântero-lateral direita de 5 cm, no 3º espaço intercostal. Em dez (25%) pacientes com doença aórtica, o acesso foi realizado com hemiesternotomia em J. Optamos por esse acesso nos casos em que a aorta ascendente era muito dilatada ou a valva aórtica muito calcificada, já que com essa técnica a visão

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direta facilita o pinçamento aórtico e o manuseio da valva comprometida. Outros acessos como hemiesternotomia em “T invertido” “H”ou “L para a esquerda” também têm sido sugeridos por alguns autores, mas estão associados a maior trauma, menor benefício estético e/ou antiálgico [36-38]. Os tempos de CEC e anóxia miocárdica foram maiores no G1, semelhantes aos encontrados na literatura, porém sem prejudicar os benefícios da técnica [19,39]. Outros autores têm demonstrado que, com a maior experiência com o método, esses tempos se tornam quase similares aos da esternotomia [23,40,41]. Em nossa série, no grupo de acesso mínimo, demonstramos tempos de CEC e pinçamento aórtico, respectivamente: 142,7 ± 59,5 min e 88,6 ± 31,5 min. Esses dados foram comparáveis aos apresentados por Plass et al. [35], em artigo publicado sobre o tema em 2009, ou seja, maiores do que com a esternotomia mediana, mas semelhantes em relação à morbimortalidade [42,43]. Os tempos de evolução pós-operatória reduzidos no grupo minimamente invasivo desta série também foram confirmados por outros autores [44]. Esses autores sugerem que o menor contato com a cavidade torácica mantém a expansibilidade e a função pulmonar, facilitando a extubação mais precoce e recuperação pós-operatória mais acelerada. Este fato, também foi identificado quando demonstramos o alto índice de extubação imediata em nosso G1 (92,5%). Provavelmente essa manutenção da função pulmonar, a maior estabilidade torácica associada à redução da dor pós-operatória são os responsáveis pelos melhores tempos hospitalares, quando comparamos aos tempos de recuperação após a esternotomia mediana [45,46]. A necessidade de suporte inotrópico foi maior no G2 (42%) e somente 12% nos casos de procedimentos minimamente invasivos. Esse fato é pouco discutido nos trabalhos apresentados na literatura, mas foi referido por Moustafa et al. [46], comparando 0% contra 50% de inotrópicos usado somente nos casos de esternotomia convencional. Também Szwerc et al. [47] compararam a esternotomia parcial e total na cirurgia de valva aórtica e também observaram redução no uso de inotrópicos no procedimento alternativo. Sangramento cirúrgico principalmente no pós-operatório foi muito reduzido no G1 comparado ao procedimento convencional (P<0,05). O uso de hemoderivados também foi menor em nossa série. Esses são elementos muito enfatizados por vários autores que referem, além dos menores tempos hospitalares, redução das perdas sanguíneas e uso de hemoderivados nos casos de cirurgias minimamente invasivas [11,48,49]. Reoperação por sangramento foi baixa e similar em ambos os grupos analisados (7,5% vs. 5%). Vanoverbeke et al. [41] evidenciaram 7,5% de reexploração por sangramento no grupo minimamente invasivo sem diferença ao comparar com a técnica convencional e Brinkman et al. [19], em

2010, 8,1% de reoperações por sangramento nos pacientes submetidos a port-access. O uso do acesso via femoral considerado como complicador nas cirurgias minimamente invasivas não foi associado a maiores complicações em nossa casuística. Somente 1 paciente do G1 apresentou complicações no sítio de canulação arterial, sendo submetido a reexploração. A canulação femoral (extratorácica) facilita o uso das mínimas incisões, pois não ocupa espaço no campo cirúrgico. Comentários sobre custos adicionais, entre cânulas e instrumentais, foram contestados por muitos autores, que confirmaram a redução dos custos hospitalares totais, quando utilizam os mínimos acessos [44,45,50]. A conversão para esternotomia ocorreu em 2 (5%) casos do G1, ambos por dissecção em aorta ascendente impossível de ser tratada pelas mínimas incisões. Um terceiro caso de dissecção foi corrigido com sucesso, pela minitoracotomia. Notamos que quando usamos a minitoracotomia encontramos maior dificuldade nas correções de pequenos sangramentos na sutura de aorta, evoluindo algumas vezes para dissecções maiores. Refletindo sobre essas complicações, um cuidado complementar foi utilizado por nossa equipe, com pinçamento da aorta em baixas pressões, ráfia da aortotomia em dois planos, retirada da cânula de cardioplegia e controle de sangramentos (mesmo que mínimos) sempre em CEC e baixas pressões. Uma meta-análise publicada em 2009 [48] incluiu 4856 pacientes submetidos à troca de valva aórtica por procedimentos mínimos ou convencional, referindo 3% de conversão para esternotomia. Neste mesmo relato não houve diferença na mortalidade, apesar de tempos de CEC e pinçamento aórtico superiores. Três (7,5%) pacientes evoluíram com acidente vascular cerebral (AVC) no G1 e 1 (5%) no G2, sem diferença significativa entre os grupos e, em ambos, foi observada relação direta da complicação à grave calcificação da valva aórtica sem sugerir relação com embolia aérea. Somente um paciente do G1 evoluiu com sequela permanente. Também Modi et al. [51] referiram 2,6% de AVC, em 12 anos de uso das cirurgias minimamente invasivas. Outras complicações menores, como fibrilação atrial, derrame pleural e outros, foram semelhantes em ambos os grupos. Em relação a mortalidade e complicações pós-operatórias, observamos que a morbimortalidade não foi diferente nos grupos estudados. Um relato de 2009, publicado pela associação europeia de cirurgia cardiotorácica, Scarci et al. [49] revisaram 115 artigos e confirmaram que os procedimentos minimamente invasivos não aumentam os riscos de morte ou outras complicações maiores, e fica na preferência do paciente ou na experiência da equipe cirúrgica o uso do método. Seis pacientes do grupo de cirurgia aberta (esternotomia) apresentavam procedimentos concomitantes. Nos três casos de revascularização associada da artéria coronária 579


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descendente anterior, devido ao mínimo acréscimo no tempo cirúrgico, não consideramos fator de influência nos resultados perioperatórios. As reoperações poderiam ser encaradas como viés neste trabalho, mas o número reduzido de casos aparentemente não interferiu nos resultados. Muitos autores internacionais têm utilizado as mínimas incisões também em reoperações de valva aórtica, mas optamos por não utilizá-la neste início de experiência [23]. A maior ênfase deste trabalho foi demonstrar a viabilidade do método e a semelhança nos resultados pós-operatórios, principalmente no que se refere à morbimortalidade.

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CONCLUSÃO As maiores vantagens da técnica minimamente invasiva foram observadas no mínimo trauma cirúrgico, na menor dor pós-operatória e na reduzida perda sanguínea, em consequência verificou-se menor uso de hemoderivados e curtos períodos de recuperação pós-operatória, estatisticamente menor quando comparados aos encontrados com a técnica convencional. Nesta amostra pudemos demonstrar que a técnica minimamente invasiva pode ser utilizada com segurança e eficácia nos casos de cirurgia para tratamento valva aórtica, sem modificar os resultados já encontrados com a esternotomia mediana. O acesso por miniesternotomia em casos de estenose aórtica gravemente calcificada é uma boa opção à técnica por minitoracotomia direita, mantendo-se assim a ideia das mínimas incisões.

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ARTIGO ORIGINAL

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):583-91

Fatores de risco hospitalar para pacientes submetidos à substituição valvar com a bioprótese porcina em instituição universitária Risk factors for hospital mortality in valve replacement with porcine bioprosthesis at an universitary institution

Ana Carolina Tieppo Fornari1, Luís Henrique Tieppo Fornari1, Juan Victor Piccoli Soto Paiva1, Pauline Elias Josende1, João Ricardo Michelin Sant’Anna2, Paulo Roberto Prates3, Renato A. K. Kalil3, Ivo A. Nesralla4

DOI: 10.5935/1678-9741.20120100

RBCCV 44205-1425

Resumo Objetivo: Identificar fatores de risco hospitalar em pacientes submetidos ao implante de bioprótese porcina no Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Métodos: Estudo retrospectivo, com informações de prontuário, de 808 pacientes submetidos ao implante de pelo menos uma bioprótese porcina St. Jude Medical Biocor, no período entre 1994 e 2009. Foi analisada a relação entre mortalidade hospitalar e características clínicas e demográficas definidas em estudos reconhecidos, visando identificar fatores de risco. Foram utilizados testes qui-quadrado, t de Student e regressão logística uni e multivariável (P≤0,05).

Resultados: Ocorreram 80 (9,9%) óbitos hospitalares. Fatores de risco identificados na regressão logística univariável foram: plastia tricúspide (odds ratio 6,11); lesão mitral (OR 3,98); fração de ejeção de ventrículo esquerdo < 30% (OR 3,82); diabete melito (OR 2,55); fibrilação atrial (OR 2,32); hipertensão pulmonar (OR 2,30); creatinina ≥ 1,4 mg/dL (OR 2,28); cirurgia cardíaca prévia (OR 2,17); hipertensão arterial sistêmica (OR 1,93); classe funcional III e IV (OR 1,92); revascularização miocárdica (OR 1,81); idade ≥ 70 anos (OR 1,80); insuficiência cardíaca congestiva (OR 1,73); e sexo feminino (OR 1,68). Pela regressão logística multivariável, para fatores independentes, identificados: lesão mitral (OR 5,29); plastia tricúspide (OR 3,07); diabete

1. Acadêmico de Medicina e Bolsista do Fundo de Amparo à Pesquisa do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC), Porto Alegre, RS, Brasil. 2. Doutorado IC/FUC, Orientador, Porto Alegre, RS, Brasil. 3. Cirurgião Cardiovascular da Equipe de Cirurgia Cardiovascular do IC/ FUC, Porto Alegre, RS, Brasil. 4. Chefe da Equipe de Cirurgia Cardiovascular do IC/FUC e DiretorPresidente da Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS, Brasil.

Endereço para correspondência João Ricardo Michelin Sant’Anna Av. Princesa Isabel, 395 – Azenha – Porto Alegre, RS Brasil – CEP 90620-000 E-mail: santana.pesquisa@cardiologia.org.br

Trabalho realizado no Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia. Porto Alegre, RS, Brasil.

Artigo recebido em 23 de julho de 2012 Artigo aprovado em 5 de setembro de 2012

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Fornari ACT, et al. - Fatores de risco hospitalar para pacientes submetidos à substituição valvar com a bioprótese porcina em instituição universitária

Abreviaturas, acrônimos & símbolos CRM DM FA FEVE HAS IC ICC NYHA OR

Cirurgia de revascularização miocárdica Diabete melito Fibrilação atrial Fração de ejeção de ventrículo esquerdo Hipertensão arterial sistêmica Intervalo de confiança Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association Odds ratio

melito (OR 2,72); idade ≥ 70 anos (OR 2,62); revascularização miocárdica (OR 2,43); cirurgia cardíaca prévia (OR 1,82); e hipertensão arterial sistêmica (OR 1,79). Conclusões: A mortalidade observada nesta casuística é compatível com literatura. Fatores de risco preponderantes são reconhecidos e devem motivar programas específicos de neutralização. Descritores: Fatores de risco. Implante de prótese. Implante de prótese de valva cardíaca. Próteses e implantes. Procedimentos cirúrgicos cardíacos. Abstract Objective: Study designed to identify characteristics of patients related to increased hospital mortality after valve replacement, assumed as risk factors. Methods: Retrospective study including 808 patients submitted to the implant of St. Jude Biocor porcine

INTRODUÇÃO A cirurgia de substituição valvar é terapêutica aceita na doença valvar cardíaca estrutural, representa aproximadamente 20% de todas as cirurgias cardíacas realizadas e responde por 30% da mortalidade cirúrgica total [1]. A taxa de mortalidade documentada pela literatura para esse tipo de cirurgia oscila de 1% a 15%, independente do tipo de prótese implantada [2-9]. A variabilidade no resultado é justificável por diferenças nas características demográficas e clínicas dos pacientes considerados para cirurgia, nas técnicas operatórias, na posição do implante 584

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bioprosthesis between 1994 and 2009 at Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Primary outcome was hospital death and hospital mortality was related to demographic and surgical characteristics. Statistics include t-test, qui-square test and logistical regression analysis. Results: There were 80 (9.9%) hospital deaths. Risk factors identified with univariable logistical analysis (and respective odds-ratio) were: tricuspid surgery (OR 6.11); mitral valve replacement (OR 3.98); left ventricular ejection fraction < 30% (OR 3.82); diabetes mellitus (OR 2.55); atrial fibrillation (OR 2.32); pulmonary arterial hypertension (OR 2.30); serum creatinine ≥ 1,4 mg/dL (OR 2.28); previous cardiac surgery (OR 2.17); systemic arterial hypertension (OR 1.93); functional class III e IV (OR 1.92); coronary bypass (OR 1.81); age ≥ 70 years-old (OR 1.80); congestive heart failure (OR 1.73); e female gender (OR 1.68). Multivariable logistic regression for independent factors identified preponderant risk factors mitral valve replacement (OR 5,29); tricuspid surgery (OR 3.07); diabetes mellitus (OR 2.72); age ≥ 70 years-old (OR 2.62); coronary bypass (OR 2.43); previous cardiac surgery (OR 1.82); e systemic arterial hypertension (OR 1.79). Conclusions: Mortality rate is within values found in literature. Identification of risk factors could contribute to changes in surgical indication and medical management in order to reduce hospital mortality. Descriptors: Risk factors. Prosthesis implantation. Heart valve prosthesis implantation. Prostheses and implants. Cardiac surgical procedures.

valvar, nos procedimentos cirúrgicos associados [9,10] e nos cuidados de pós-operatório. Estudos retrospectivos com grande número de pacientes foram efetuados para identificar as características que podem afetar o resultado da cirurgia e criar modelos de estratificação de risco individual aplicáveis a diferentes instituições [2-5,11]. A importância desses estudos reside na perspectiva de se identificar os pacientes com maior risco cirúrgico, mediante avaliação de suas características demográficas, clínicas e operatórias, possibilitando neutralizar ou minimizar os fatores de risco, a fim de reduzir a mortalidade e morbidade cirúrgica, bem como o custo do atendimento [12].


Fornari ACT, et al. - Fatores de risco hospitalar para pacientes submetidos à substituição valvar com a bioprótese porcina em instituição universitária

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):583-91

São realizadas anualmente no Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul cerca de 500 cirurgias valvares. As biopróteses porcinas são utilizadas em aproximadamente 40% dos pacientes submetidos ao implante de substitutos valvares biológicos; contudo, os resultados desses procedimentos ainda não foram avaliados, distintamente do que ocorreu com as cirurgias de substituição valvar com próteses de pericárdio bovino [13,14] e mecânica [15], cuja análise vem permitindo estratificar o risco cirúrgico do implante e diminuir a mortalidade operatória. O objetivo deste trabalho é caracterizar a população de pacientes submetidos ao implante de um modelo de prótese valvar biológica porcina no Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul, avaliar a ocorrência de óbitos e identificar os fatores de risco para mortalidade hospitalar.

foram conduzidos à sala de recuperação, na qual receberam cuidados intensivos por período mínimo de 24 horas; a alta hospitalar ocorreu após o quinto dia de pós-operatório [16]. Após a alta hospitalar, os pacientes foram referidos ao clínico assistente ou acompanhados no ambulatório da instituição. Do total de 808 pacientes operados, 605 (74,9%) foram submetidos à primeira operação cardíaca, 178 (22%) já haviam realizado uma cirurgia cardíaca prévia e 25 (3,1%), duas ou mais cirurgias cardíacas anteriormente. Foram realizados 193 (23,9%) implantes isolados de bioprótese mitral, 552 (68,3%) implantes isolados de bioprótese aórtica e 63 (7,8%) implantes associados de biopróteses mitral e aórtica. As cirurgias de substituição valvar foram combinadas com cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) em 156 (19,3%) pacientes e com plastia da valva tricúspide em 21 (2,6%). Foram submetidos à reoperação durante a internação hospitalar para a intervenção cirúrgica, 52 (6,4%) pacientes.

MÉTODOS Desenho do estudo Estudo de coorte retrospectivo. População Foram incluídos todos os pacientes submetidos ao implante de pelo menos uma bioprótese porcina St. Jude Medical Biocor, no período de janeiro de 1994 a dezembro de 2009, no Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul - Fundação Universitária de Cardiologia, totalizando 808 doentes. Destes, 351 (43,4%) eram do sexo feminino e 457 (56,6%), do sexo masculino. A idade variava entre 16 e 90 anos, com média de 66,5 anos e desvio-padrão de ± 11,3 anos. A classe funcional, segundo os padrões da New York Heart Association (NYHA), era I em 75 (10,3%) pacientes, II em 247 (34%), III em 279 (38,4%) e IV em 125 (17,2%). Quanto à fração de ejeção de ventrículo esquerdo (FEVE), era superior a 50% em 620 (81,4%) pacientes, entre 30 e 50% em 124 (16,3%) e inferior a 30% em 18 (2,4%). Apresentavam insuficiência cardíaca congestiva (ICC) 137 (17%) pacientes, fibrilação atrial (FA), 179 (22,2%), hipertensão arterial sistêmica (HAS), 442 (54,8%), hipertensão pulmonar, 212 (26,5%), e diabete melito (DM), 116 (14,4%). O valor da creatinina sérica foi < 1,4 mg/dL em 702 (87,4%) pacientes e ≥ 1,4 mg/ dL em 101 (12,6%). Cirurgia valvar Os procedimentos cirúrgicos e os cuidados de pósoperatório foram realizados conforme rotinas previamente descritas. Todos os pacientes foram operados com circulação extracorpórea, oxigenador de membrana, variável nível de hemodiluição e hipotermia e preservação miocárdica mediante cardioplegia cristaloide hipotérmica com solução St. Thomas II. Após a cirurgia, os pacientes

Desfechos e definição de fatores de risco Foi considerado como desfecho primário o óbito no período de internação hospitalar para a cirurgia de substituição valvar com a bioprótese porcina. Os óbitos foram classificados de acordo com os fatores preponderantes em: de causa cirúrgica (como sangramento), de causa cardíaca (como infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca) ou de causa nãocardíaca (como infecção e complicações dos sistemas neurológico, renal e pulmonar). As características demográficas, clínicas e operatórias analisadas foram: sexo, idade, classe funcional (de acordo com o modelo proposto pela NYHA), FEVE, ICC, ACFA, HAS, hipertensão arterial pulmonar (pressão arterial sistólica pulmonar superior a 100 mHg), DM, creatinina sérica, cirurgia cardíaca prévia, lesão valvar (mitral, aórtica ou mitro-aórtica), CRM associada, plastia tricúspide associada e reoperação na internação. As características associadas significativamente com mortalidade hospitalar aumentada foram consideradas como fatores preditores de risco. Considerações éticas O projeto de pesquisa referente a este trabalho foi submetido à Unidade de Pesquisa do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul e aprovado para execução pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição, sendo registrado sob Nº 3734/05. Na sua realização foram respeitadas normas relativas à privacidade dos pacientes e sigilo no manuseio de informações médicas. Os dados utilizados neste trabalho foram obtidos em registros do Serviço de Cirurgia Cardiovascular e em prontuários hospitalares. 585


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Coleta e análise de dados A realização desta pesquisa baseou-se em quatro fases: seleção de pacientes, revisão de prontuários com registro de dados, tabulação de dados e análise estatística. Esta última compreendeu a distribuição das características demográficas, clínicas e operatórias na população em estudo, a determinação do percentual de óbitos, a relação da mortalidade com as características selecionadas e a identificação dos fatores de risco para mortalidade hospitalar. Foi utilizada análise estatística univariável e multivariável pelo programa SPSS for Windows, versão 14.0, para determinar preditores de risco de mortalidade hospitalar predominantes e independentes. Para tanto, foram utilizados os testes qui-quadrado, t de Student e regressão logística. Na análise multivariável, as variáveis foram utilizadas na forma em que apresentavam maior poder discriminatório. Todas as características significativas (P ≤ 0,05) na análise univariável foram consideradas para análise multivariável. Foram consideradas características de risco aquelas que tiveram associação significativa com mortalidade hospitalar, para um alfa crítico de 0,05. O odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% foi obtido pela análise da regressão logística, visando estimar o risco relativo de cada característica avaliada.

clínicas e operatórias analisadas, sua distribuição na população em estudo e a associação com mortalidade hospitalar. Essas variáveis foram associadas significativamente (P<0,05) com mortalidade hospitalar aumentada, excetuando-se a reoperação durante a internação (P=0,064; n.s.). Características associadas com maior mortalidade absoluta foram procedimento associado de plastia valvar tricúspide (38,1%), FEVE menor que 30% (27,8%) e a presença de lesão valvar mitral (21,2%), conforme pode ser observado na Tabela 1. Para aumentar o poder discriminatório da análise estatística, as variáveis com múltiplas categorias (idade, classe funcional, FEVE, lesão valvar e cirurgia cardíaca prévia) foram transformadas em variáveis dicotômicas, sendo sua distribuição e associação com a mortalidade hospitalar expressas na Tabela 2.

RESULTADOS Caracterização da doença valvar Dos 808 pacientes incluídos neste estudo, 65 (8%) eram portadores de doença valvar reumática e 14 (1,7%), de alteração valvar congênita, sendo a valva aórtica bicúspide a mais comum; 31 (3,8%) pacientes apresentavam lesão valvar determinada por endocardite infecciosa e 14 (1,7%), por doença isquêmica; 684 (84,6%) pacientes não apresentavam a etiologia da lesão valvar identificada no prontuário médico. Os sinais e sintomas mais comumente apresentados pelos pacientes no momento da internação hospitalar foram, em ordem decrescente de frequência: dispneia (57,9%), angina/dor torácica (31,3%), síncope (10,3%), cansaço (8,7%), tontura (6,8%), palpitação (3%), edema de membros inferiores (1,4%) e febre (1,3%). Cerca de 4% do total de pacientes submetidos à cirurgia de substituição valvar eram assintomáticos. Mortalidade hospitalar Ocorreram 80 (9,9%) óbitos hospitalares. Quanto às causas de óbito, 10% foram de causa cirúrgica, 46% de causa cardíaca e 44% de causa não-cardíaca. Fatores de risco A Tabela 1 apresenta as características demográficas, 586

Estimativa do risco relativo Por meio da análise da regressão logística, foram obtidos os valores de OR, a fim de se estimar o risco relativo das características consideradas. A Tabela 3 apresenta os valores de OR e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC 95%). Os fatores de risco para mortalidade hospitalar com OR elevado (OR > 3) foram grupos etários superiores a 60 anos (OR variáveis, mas superiores a 3), plastia da valva tricúspide associada (OR 6,111, IC 95% 2,451 – 15,235), lesão valvar mitral (OR 3,984, IC 95% 2,481 – 6,396) e FEVE menor que 30% (OR 3,824, IC 95% 1,323 – 11,048), ainda que demais características tenham demonstrado OR > 1, valor considerado significante. Fatores de risco independentes As características que apresentaram associação significativa com o aumento da mortalidade hospitalar na análise univariável foram consideradas para a análise multivariável, que buscou mostrar fatores de risco independentes. As variáveis foram utilizadas na sua forma dicotômica, a qual apresentou maior poder discriminatório na análise estatística. Foi utilizada regressão logística múltipla, pelo método Backward Stepwise, com P de entrada de 0,05 e P de saída de 0,10, restando no último passo do método as seguintes características, expressas em OR decrescente: lesão valvar mitral (OR 5,291, IC 95% 2,898 – 9,615), plastia da valva tricúspide associada (OR 3,074, IC 95% 1,013 – 9,327), DM (OR 2,722, IC 95% 1,437 – 5,157), idade maior ou igual a 70 anos (OR 2,620, IC 95% 1,478 – 4,646), CRM associada (OR 2,435, IC 95% 1,290 – 4,596), cirurgia cardíaca prévia (OR 1,816, IC 95% 1,005 – 3,281) e HAS (OR 1,791, IC 95% 0,991 – 3,237) (Figura 1).


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Tabela 1. Mortalidade hospitalar conforme características demográficas, clínicas e operatórias. Característica Frequência Sexo Feminino 351 Masculino 457 Grupo etário < 50 anos 57 50 a 59 anos 133 60 a 69 anos 280 70 a 79 anos 268 ≥ 80 anos 70 Classe funcional (NYHA) I 75 II 247 III 279 IV 125 FEVE > 50% 620 30 - 50% 124 < 30% 18 Insuficiência cardíaca congestiva Ausente 668 Presente 137 Fibrilação atrial Ausente 626 Presente 179 Hipertensão arterial sistêmica Ausente 364 Presente 442 Hipertensão arterial pulmonar Ausente 587 Presente 212 Diabete melito Ausente 691 Presente 116 Creatinina sérica < 1,4 mg/dL 702 ≥ 1,4 mg/dL 101 Lesão valvar Mitral 193 Aórtica 552 Mitro-aórtica 63 Cirurgia cardíaca prévia Não 605 1 cirurgia 178 2 cirurgias ou mais 25 Revascularização miocárdica associada Não 652 Sim 156 Plastia tricúspide associada Não 787 Sim 21 Reoperação na internação Não 756 Sim 52

%

Óbitos

%

P

43,4 56,6

44 36

12,5 7,9

0,028

7,1 16,5 34,7 33,2 8,7

1 7 28 32 12

1,8 5,3 10 11,9 17,1

0,012

10,3 34 38,4 17,2

5 17 30 20

6,7 6,9 10,8 16

0,032

81,4 16,3 2,4

52 16 5

8,4 12,9 27,8

0,009

83 17

60 20

9 14,6

0,045

77,8 22,2

50 30

8 16,8

0,001

45,2 54,8

25 55

6,9 12,4

0,008

73,5 26,5

45 34

7,7 16

< 0,001

85,6 14,4

58 22

8,4 19

< 0,001

87,4 12,6

61 18

8,7 17,8

0,004

23,9 68,3 7,8

41 35 4

21,2 6,3 6,3

< 0,001

74,9 22 3,1

48 28 4

7,9 15,7 16

0,005

80,7 19,3

57 23

8,7 14,7

0,024

97,4 2,6

72 8

9,1 38,1

< 0,001

93,6 6,4

71 9

9,4 17,3

0,064 n.s.

NYHA: New York Heart Association; FEVE: fração de ejeção de ventrículo esquerdo

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Tabela 2. Mortalidade hospitalar conforme variáveis modificadas. Característica Frequência % Idade < 70 anos 470 58,2 ≥ 70 anos 338 41,8

Óbitos

%

P

36 44

7,7 13

0,012

Classe funcional (NYHA) I / II III / IV

322 404

44,4 55,6

22 50

6,8 12,4

0,013

FEVE ≥ 30% < 30%

744 18

97,6 2,4

68 5

9,1 27,8

0,008

Lesão valvar Mitral Aórtica / Mitro-aórtica

193 615

23,9 76,1

41 39

21,2 6,3

< 0,001

Cirurgia cardíaca prévia Não Sim

605 203

74,9 25,1

48 32

7,9 15,8

0,001

NYHA: New York Heart Association; FEVE: fração de ejeção de ventrículo esquerdo

Tabela 3. Odds ratio e intervalos de confiança de 95% (OR + IC95%) para fatores de risco. Característica

Odds ratio

Intervalo de confiança 95% Sexo feminino 1,676 1,053 2,667 50 a 59 anos 3,111 0,374 25,888 60 a 69 anos 6,222 0,829 46,697 70 a 79 anos 7,593 1,016 56,759 ≥ 80 anos 11,586 1,458 92,074 Classe funcional II 1,035 0,369 2,905 Classe funcional III 1,687 0,631 4,509 Classe funcional IV 2,667 0,956 7,437 FEVE 30 – 50% 1,618 0,891 2,94 FEVE < 30% 4,201 1,441 12,245 Insuficiência cardíaca congestiva 1,732 1,006 2,982 Fibrilação atrial 2,319 1,425 3,775 Hipertensão arterial sistêmica 1,927 1,175 3,161 Hipertensão pulmonar 2,301 1,429 3,705 Diabete melito 2,554 1,494 4,368 Creatinina sérica ≥ 1,4 mg/dL 2,279 1,285 4,043 Lesão valvar mitral 3,984 2,451 6,478 Lesão valvar mitro-aórtica 1,001 0,344 2,917 1 cirurgia cardíaca prévia 2,166 1,314 3,57 Cirurgias prévias > 2 2,21 0,729 6,701 Revascularização miocárdica 1,805 1,074 3,034 Plastia tricúspide associada 6,111 2,451 15,235 Reoperação na internação 2,019 0,945 4,313 FEVE: fração de ejeção de ventrículo esquerdo

588

Fig. 1 - Fatores de risco para mortalidade hospitalar, com expressão em valor do odds ratio e limite de confiança 95%

DISCUSSÃO A identificação dos fatores de risco para pacientes submetidos à cirurgia de substituição valvar é objeto de estudo há mais de 20 anos [17]. A quantificação dos fatores identificados e sua neutralização mediante medidas clínicas e operatórias vêm permitindo redução no risco da cirurgia [18]. Pacientes com valvulopatia de gravidade e repercussão sistêmica menores estão sendo considerados para cirurgia, pela tendência em se intervir em estado


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mais precoce da doença, traduzindo menor prevalência/ intensidade dos fatores de risco reconhecidos e, com isso, resultando em menor mortalidade hospitalar [19]. Mas, se algumas das características demográficas ou operatórias, que no passado aumentavam a mortalidade e morbidade cirúrgicas, podem hoje ter sua influência minimizada, a indicação cirúrgica progressivamente aumentada de pacientes mais idosos (e com mais comorbidades), nas diferentes séries cirúrgicas, pode também induzir modificações no perfil dos pacientes considerados para cirurgia valvar [20]. Desse modo, se justifica estudo periódico de fatores de risco e a atualização do tema. O estudo dos fatores de risco se inicia pela seleção de caraterísticas demográficas e operatórias que caracterizam a população avaliada e os procedimentos realizados. De modo genérico, pode-se dizer que a experiência cirúrgica confirma a influência de características como idade avançada, baixo índice de massa corporal, insuficiência renal, baixa FEVE, indicação cirúrgica emergencial, cirurgia cardíaca prévia e outras na mortalidade hospitalar aumentada de pacientes valvares e estas devem receber maior atenção por parte dos médicos envolvidos no seu manejo clínico e cirúrgico [21-23]. Na presente investigação, foram utilizadas características reconhecidas em estudos da literatura [3,4,9,17,18], com enfoque naquelas apresentadas por Ambler et al. [2]. Essa atitude é justificada pela pronta disponibilidade das informações médicas consideradas, pois fazem parte do registro hospitalar, e pelo fato de que já foram utilizadas previamente pelos autores [13-15]. Optou-se por incluir como fator adicional hipertensão arterial pulmonar, mas foram excluídos outros fatores reconhecidos, como doença pulmonar obstrutiva crônica e doença vascular periférica [3], nem sempre corretamente referidas ou quantificadas no registro hospitalar. Os fatores de risco identificados foram sexo feminino, idade maior ou igual a 70 anos, classe funcional III e IV, FEVE inferior a 30%, insuficiência cardíaca congestiva, FA, HAS, hipertensão pulmonar, DM, creatinina sérica maior ou igual a 1,4 mg/dL, lesão valvar mitral, cirurgia cardíaca prévia e CRM ou valvar tricúspide associadas. É interessante observar que esses fatores participam com escore próprio no modelo de estratificação de risco para cirurgia valvar proposto por Ambler et al. [2]. Estes autores destacam a realização de cirurgia cardíaca prévia (independente do tipo), cirurgia de emergência, idade superior a 79 anos e insuficiência renal com diálise como fortes preditores de mortalidade aumentada. Para Nowicki et al. [24], em estudo sobre fatores de risco independentes para cirurgia de troca valvar aórtica, cirurgia cardíaca prévia representou fator de risco associado, juntamente com idade superior a 70 anos, pequena superfície corpórea, creatinina elevada,

NYHA classe IV, parada cardíaca prévia, ICC, FA, caráter emergencial e CRM associada. Já na cirurgia de valva mitral, foram estatisticamente significativas as seguintes características: sexo feminino, idade avançada, DM, CRM, AVC prévio, creatinina elevada, NYHA classe IV, caráter emergencial e ICC. Roques et al. [25], no estudo EuroSCORE, que configura programa com escore preditor de mortalidade hospitalar, observaram que cirurgia cardíaca prévia e CRM concomitante estavam associadas à elevação do risco cirúrgico. Outras variáveis significativamente associadas à mortalidade elevada foram: idade avançada, creatinina, baixa FEVE, ICC, hipertensão pulmonar, caráter emergencial, múltipla troca valvar ou procedimento tricúspide. Edwards et al. [26] identificaram como fatores de risco independentes para cirurgia isolada de troca valvar, caráter emergencial, insuficiência renal e parada cardíaca, além da necessidade de reoperação. Esta foi igualmente identificada por Jamieson et al. [3], assim como cirurgia de emergência, insuficiência renal (estando ou não em diálise), baixa FEVE e classe funcional IV (NYHA). A necessidade de reoperação durante internação hospitalar não foi identificada no presente estudo como fator de risco. O emprego da razão de chance ou OR, como recurso para análise estatística, tornou possível estimar o risco cirúrgico determinado por cada uma das características avaliadas [27]. Os preditores de maior risco neste estudo, em ordem decrescente, quanto a características clínicas foram FEVE inferior a 30%, DM, FA e hipertensão pulmonar e quanto a características operatórias foram cirurgia valvar tricúspide concomitante, lesão valvar mitral e cirurgia cardíaca prévia. É interessante observar que a idade igual ou superior a 70 anos, embora contribua para mortalidade aumentada, seja quantificada em valor reduzido de OR, se comparada a outros fatores. Ainda que valvopatas idosos possam mostrar acometimento cardíaco ou sistêmico mais grave (e as comorbidades podem contribuir individualmente como fatores de risco), se torna difícil negar a terapêutica cirúrgica, de modo que cuidados perioperatórios específicos devem ser desenvolvidos. Isto vem propiciando redução na mortalidade, conforme indicado em experiências cirúrgicas com grupos de pacientes de idade superior a 70 [28] ou 80 anos [29]. É possível que a difusão de intervenções valvares percutâneas venha a modificar a indicação cirúrgica de pacientes mais idosos e possa contribuir para melhorar a mortalidade cirúrgica. Entretanto, a consideração de idade como fator de risco a ser atentado fica ilustrada quando se comparam os resultados atuais com os de estudo realizado pelos autores referente à definição do risco hospitalar para implante de prótese valvar mecânica [15], no qual foi 589


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observada mortalidade hospitalar de 3,9%, favorável à da presente série, de 9,9%. É possível que características demográficas diversas determinem essa diferença de mortalidade, sendo marcante a média de idade dos pacientes referidos para implante de prótese mecânica e de bioprótese, superior nesse último grupo (46,8 anos e 66,5 anos, respectivamente). Estudos comparando resultados com implante de bioprótese ou prótese mecânica em populações de pacientes superponíveis quanto a características clínicas, em analogia ao realizado por Feguri et al. [30], podem definir se as diferenças observadas em relação à mortalidade e aos fatores de risco se devem ao tipo de substituto valvar ou a características diversas das populações com indicação para as diferentes valvas cardíacas.

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CONCLUSÕES A mortalidade hospitalar observada neste estudo (9,9%) é compatível com a demonstrada pela literatura. Os fatores de risco para mortalidade hospitalar identificados (plastia da valva tricúspide associada, lesão valvar mitral, FEVE menor que 30%, DM, FA, hipertensão pulmonar, creatinina sérica maior ou igual a 1,4 mg/dL, cirurgia cardíaca prévia, HAS, classe funcional III e IV, CRM associada, idade igual ou superior a 70 anos, ICC e sexo feminino) já haviam sido referidos por outros autores. A possível neutralização dos fatores de risco, por meio de alteração em critérios de indicação cirúrgica, melhor compensação clínica pré-operatória ou modificação em rotinas operatórias, poderá contribuir para a redução da morbidade e mortalidade cirúrgicas, bem como dos custos do atendimento.

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ARTIGO ORIGINAL

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Estudo in vivo do comportamento de bioprótese liofilizada: seguimento de 3 meses em carneiros jovens In vivo study of lyophilized bioprostheses: 3 month follow-up in young sheep

Fábio Papa Taniguchi1, Marina Junko Shiotsu Maizato2, Rafael Fávero Ambar3, Ronaldo Nogueira de Moraes Pitombo4, Adolfo Alberto Leiner5, Luiz Felipe Pinho Moreira5, Idágene Aparecida Cestari6, Noedir Antônio Groppo Stolf7

DOI: 10.5935/1678-9741.20120101

RBCCV 44205-1426

Resumo Objetivo: Para melhorar as propriedades mecânicas e imunogênicas, o glutaraldeído é utilizado no tratamento do pericárdio bovino que é utilizado em biopróteses. A liofilização do pericárdio bovino tratado com glutaraldeído diminui os radicais aldeído, com provável redução do potencial para calcificação. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da liofilização em biopróteses valvares de pericárdio bovino como mecanismo protetor na diminuição da disfunção estrutural valvar. Métodos: Foi realizado o implante de biopróteses de pericárdio bovino tratado com glutaraldeído, liofilizadas ou não, em carneiros de 6 meses de idade, sendo os animais eutanasiados com 3 meses de seguimento. As biopróteses foram implantadas em posição pulmonar, com auxílio de circulação extracorpórea. Um grupo controle e outro grupo liofilizado foram avaliados quanto ao gradiente ventrículo direito/artéria pulmonar (VD/AP) no implante e explante;

análise quantitativa de cálcio; inflamação; trombose e pannus. O nível de significância estabelecido foi de 5%. Resultados: O gradiente médio VD/AP, no grupo controle, no implante, foi 2,04 ± 1,56 mmHg e, no grupo de liofilização, foi 6,61 ± 4,03 mmHg. No explante, esse gradiente aumentou para 7,71 ± 3,92 mmHg e 8,24 ± 6,2 mmHg, respectivamente, nos grupos controle e liofilização. O teor de cálcio médio, após 3 meses, nas biopróteses do grupo controle foi 21,6 ± 39,12 µg Ca+2/mg de peso seco, em comparação com um teor médio de 41,19 ± 46,85 µg Ca+2/mg de peso seco no grupo liofilizado (P = 0,662). Conclusão: A liofilização de próteses valvares com pericárdio bovino tratado com glutaraldeído não demonstrou diminuição da calcificação neste experimento.

1. Hospital do Servidor Público Estadual – IAMSPE; Pós-Doutor em Cirurgia Torácica e Cardiovascular – USP, São Paulo, SP, Brasil. 2. Instituto do Coração – HCFMUSP; Doutor em Engenharia – Unicamp, São Paulo, SP, Brasil. 3. Hospital do Servidor Público Estadual – IAMSPE; Médico Residente de Cirurgia Geral, São Paulo, SP, Brasil. 4. Faculdade de Química - Universidade de São Paulo; Professor Titular, São Paulo, SP, Brasil. 5. Instituto do Coração – HCFMUSP; Professor Livre Docente, São Paulo, SP, Brasil. 6. Instituto do Coração – HCFMUSP; Doutor em Ciências Biológicas pela UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil. 7. Instituto do Coração – HCFMUSP; Professor Emérito de Cirurgia Cardiovascular, São Paulo, SP, Brasil.

Trabalho realizado no Instituto do Coração – HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil.

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Descritores: Experimentação animal. Bioprótese. Procedimentos cirúrgicos cardíacos. Liofilização.

Endereço para correspondência Fábio P. Taniguchi Rua Itapeva, 202 – conj 91 – São Paulo, SP, Brasil – CEP: 01332-001 E-mail: taniguchi@sbccv.org.br Apoio: FAPESP (processo nº 04/0566-8) Artigo recebido em 8 de maio de 2012 Artigo aprovado em 27 de agosto de 2012


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Abreviaturas, acrônimos & símbolos BPBL CEC CIA SPSS TCA VD VD/AP

Bioprótese de pericárdio bovino liofilizado Circulação extracorpórea Comunicação interatrial Statistical Package for the Social Sciences Tempo de coagulação ativado Ventrículo direito Ventrículo direito / artéria pulmonar

Abstract Objective: Glutaraldehyde is currently used in bovine pericardium bioprosthesis to improve mechanical and immunogenic properties. Lyophilization is a process that may decrease aldehyde residues in the glutaraldehyde treated pericardium decreasing cytotoxicity and enhancing resistance to calcification. The aim of this study is to evaluate bioprosthetic heart valves calcification in adolescent sheep and to study the potential of lyophilization as a mechanism to protect calcification. Methods: Two groups were evaluated: a control group in which a bovine pericardium prosthetic valve was implanted in pulmonary position and a lyophilized group in which

INTRODUÇÃO As biopróteses são utilizadas em cirurgia cardiovascular por serem alternativas viáveis no tratamento das valvas cardíacas quando apresentam disfunção morfológica e funcional significativas. As biopróteses devem apresentar longa durabilidade no desempenho da função, porém a disfunção estrutural valvar pode ocorrer precocemente pela calcificação dos tecidos biológicos [1-3]. A necessidade de reoperação por disfunção estrutural valvar tem sido inferior a 5%, em 5 anos; inferior a 10%, em 10 anos, e superior a 70%, em 15 anos. Quando ocorre essa disfunção estrutural valvar é necessária a substituição da bioprótese, com aumento da morbimortalidade cirúrgica [1,4,5]. A liofilização é um processo de secagem de um produto previamente congelado onde o solvente é removido por sublimação. Por meio desse processo podem ser obtidos produtos desidratados de alta qualidade, preservando-se as estruturas e minimizando a perda de produtos voláteis que não são observados durante a secagem por meios convencionais. Tecidos biológicos liofilizados para implante em animais e humanos já foram utilizados. Na década de 1960, heteroenxertos de válvula aórtica liofilizados foram utilizados, porém os resultados foram desfavoráveis [6,7].

the bovine pericardium prosthetic valve was lyophilized and further implanted. Sixteen sheeps 6 months old were submitted to the operation procedure. After 3 months the sheeps were euthanized under full anesthesia. Results: Six animals of the control group reached 95.16 ± 3.55 days and six animals in the lyophilized group reached 91.66 ± 0.81 days of postoperative evolution. Two animals had endocarditis. Right ventricle/pulmonary artery (RV/PA) mean gradient, in the control group, at the implantation was 2.04 ± 1.56 mmHg, in the lyophilization group, the RV/PA mean gradient, at the implantation was 6.61 ± 4.03 mmHg. At the explantation it increased to 7.71 ± 3.92 mmHg and 8.24 ± 6.25 mmHg, respectively, in control and lyophilization group. The average calcium content, after 3 months, in the control group was 21.6 ± 39.12 μg Ca+2/mg dry weight, compared with an average content of 41.19 ± 46.85 μg Ca+2/mg dry weight in the lyophilization group (P=0.662). Conclusion: Freeze drying of the bovine pericardium prosthesis in the pulmonary position could not demonstrate calcification mitigation over a 3 month period although decreased inflammatory infiltration over the tissue. Descriptors: Animal experimentation. Bioprosthesis. Cardiac surgical procedures. Freeze drying.

Trabalhos anteriores de nosso grupo com o protocolo de annealing demonstraram que o processo de liofilização não altera significativamente as características mecânicas do pericárdio bovino tratado com glutaraldeído [8], mas diminui significativamente a quantidade de aldeídos residuais que pela citotoxicidade relacionam-se aos processos inflamatórios e calcificação do tecido [9]. Foi delineado um protocolo no qual biopróteses de pericárdio bovino tratadas com glutaraldeído foram liofilizadas e implantadas em modelo animal crônico. O implante foi realizado em carneiros jovens, pois é conhecido que esse modelo possibilita o estudo dos processos biológicos inerentes à calcificação e consequente disfunção estrutural valvar em meses após o implante [10]. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da liofilização com annealing em biopróteses de pericárdio bovino tratadas com glutaraldeído em modelo animal crônico. MÉTODOS Todos os animais utilizados neste estudo foram tratados de acordo com o "Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório”, publicado pelo Instituto Nacional de Saúde dos EUA (NIH publicação 85-23, revisado em 1996). A Comissão de Ética do Instituto do Coração da

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Universidade de São Paulo aprovou o estudo (protocolo n° 994/05).

sangue venoso e filtro arterial (Braile Biomédica, São José do Rio Preto, SP) foram utilizados.

Definição dos grupos Dois grupos foram constituídos. Um grupo denominado controle, no qual uma bioprótese de pericárdio bovino (Braile Biomédica, São José do Rio Preto, SP) foi implantada, e um grupo denominado bioprótese de pericárdio bovino liofilizado (BPBL), no qual uma bioprótese de pericárdio bovino (Braile Biomédica, São José do Rio Preto, SP) foi liofilizada e, posteriormente, implantada.

Procedimento cirúrgico Foi realizada toracotomia ântero-lateral esquerda, no quarto espaço intercostal, para exposição do coração após a pericardiotomia. Heparina sódica foi administrada (4 mg/ kg) para alcançar um tempo de coagulação ativado (TCA) superior a 480s. Para a realização do desvio circulatório do átrio direito para tronco da artéria pulmonar, uma cânula arterial 20F foi posicionada na artéria pulmonar, 1 cm abaixo do ramo esquerdo, e uma cânula venosa 34F foi posicionada no átrio direito. Não foi realizada parada cardíaca e foi mantida a ventilação pulmonar. A artéria pulmonar foi pinçada, procedendo-se à arteriotomia longitudinal no tronco pulmonar com secção do anel valvar e via de saída do ventrículo direito. As cúspides pulmonares foram retiradas. A bioprótese foi implantada no anel valvar com sutura contínua de polipropileno 5-0. Um patch de pericárdio bovino tratado com glutaraldeído não-liofilizado foi utilizado para ampliar a via saída do ventrículo direito e artéria pulmonar. Todos os animais receberam implante de prótese de válvula de pericárdio bovino n°23 (Braile Biomédica, São José do Rio Preto, SP). Previamente ao implante, as biopróteses do grupo controle e BPBL foram lavadas com solução salina por 30 minutos. A CEC foi interrompida e todo o volume foi infundido para atingir pressão arterial média de 80 mmHg. Sulfato de protamina não foi administrado em qualquer animal.

Bioprótese de pericárdio bovino liofilizado (BPBL) Inicialmente, a bioprótese de pericárdio bovino foi lavada em solução salina para remover todo o excesso de aldeído. A bioprótese foi liofilizada em um FTS Systems, modelo TDS-00209-A (Dura-Stop, Dura-DryMP, STF Systems, Stone Ridge, NY, EUA). O processo de congelamento foi iniciado colocando-se a bioprótese em um ultrafreezer por 2 horas a -50°C. Na sequência, foi aquecida a -20°C durante 1 hora. Finalmente, as biopróteses foram resfriadas a -50°C e liofilizadas. O secamento primário foi realizado a -5°C com pressão atmosférica de 160 mTorr. Para o secamento secundário, a temperatura foi aumentada para 25°C na mesma pressão atmosférica. Implante cirúrgico Foram utilizados carneiros da raça Santa Inês neste estudo. Dezesseis carneiros com 6 meses de idade e peso médio de 36,53 ± 3,42 kg (28,5 kg a 42 kg) foram submetidos ao procedimento de operação com sucesso. Anestesia Os animais permaneceram por 36 horas em jejum. A anestesia foi induzida com ketamina (8 mg/kg) e midazolan (0,5 mg/kg). Isoflurano e fentanil (5 mg/kg) foram utilizados na manutenção da anestesia. Na indução, cefuroxima (750 mg) foi administrada por via intravenosa como antibiótico profilático.

Gradiente de pressão Na avaliação do gradiente transvalvar puncionou-se o tronco pulmonar e via de saída do ventrículo direito (VD) com uma agulha de 0,9 mm conectada a um analisador multiparamétrico (5900 CAGE Signal Conditioner, Gould Inc., Valley View, Ohio, EUA). Foram analisados 10 ciclos com um sistema de software (WINDAQ v.2.19, DATAQ Instruments, Inc., Akron, OH, EUA), que utilizou a média das pressões sistólicas em 10 ciclos para análise. O mesmo procedimento foi realizado no momento da eutanásia.

Circulação extracorpórea (CEC) O circuito da CEC foi preenchido com 400 mL de ringer lactato, 50 mL de manitol 20%, 10 mL de gluconato de cálcio 10%, 10 mL de sulfato de magnésio 10%, 500 mg de hidrocortisona, 750 mg de cefuroxima e 5000 UI de heparina. Normotermia a 36ºC foi empregada durante a circulação com fluxo não-pulsátil arterial de 2,4 L/min/m2 com uma bomba centrífuga (FlowPump 6000S, IBC, Austin, Texas, EUA) para manter a pressão de perfusão entre 60 a 80 mmHg. Um conjunto de tubos, reservatório infantil de

Exérese da prótese Após três meses, os animais foram eutanasiados sob anestesia geral. O coração foi dissecado e através do átrio direito todo o sangue foi drenado. A excisão da prótese foi realizada com um segmento da artéria pulmonar, parede anterior do ventrículo direito e o patch de pericárdio bovino não liofilizado. Cada cúspide protética foi nomeada de acordo com a relação anatômica com a aorta, o átrio esquerdo e o patch não liofilizado. Posteriormente, as cúspides da prótese foram removidas, divididas em duas partes

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simétricas para a realização de exames histológicos com coloração por hematoxilina e eosina, coloração de von Kossa e determinação da quantidade de cálcio por espectrofotometria de absorção atômica. O patch de pericárdio bovino não-liofilizado também foi analisado pelos métodos descritos.

partir do primeiro dia de pós-operatório. Os animais não apresentaram quaisquer sintomas de insuficiência cardíaca ou problemas de saúde geral no decorrer do estudo.

Avaliação macroscópica Cada bioprótese foi cuidadosamente examinada post mortem para a avaliação morfológica após o implante. Foram avaliados mobilidade das cúspides, lacerações, pannus, calcificação, vegetações e formação de trombos. Avaliação microscópica Foram realizados exames anatomopatológicos com hematoxilina-eosina e coloração de von Kossa para análise específica de cálcio. Nos segmentos examinados, foram avaliadas inflamação, presença de trombo e pannus e intensidade da calcificação. Foi utilizada como critério a intensidade, sendo classificada em ausente; (+) detecção rara; (++) dispersa, porém consistente; (+++) presente com uniformidade; e (++++) distribuição generalizada.

Gradiente ventrículo direito / artéria pulmonar (VD/AP) No grupo controle, o gradiente médio VD / AP no implante foi de 2,04 ± 1,56 mmHg, variando de 0 a 4,38 mmHg. No explante, houve aumento para 7,71 ± 3,92 mmHg, variando de 3,25 a 11,95 mmHg. No grupo BPBL, o gradiente médio VD/AP no implante foi de 6,61 ± 4,03 mmHg, variando de 4,55 a 11,84 mmHg No explante, houve aumento para 8,24 ± 6,25 mmHg, variando de 3,78 a 17,48 mmHg. A Figura 1 apresenta a evolução do gradiente para cada animal do grupo controle e BPBL. Neste gráfico, não são apresentados os animais excluídos.

Quantificação do cálcio A determinação da quantidade de cálcio foi realizada após hidrólise ácida em um espectrofotômetro de absorção atômica por chama (Analytik Jena, AAS Vario 6, Jena, Alemanha). Análise estatística Dados de espectroscopia de absorção atômica foram expressos como média ± desvio padrão. Os grupos foram comparados utilizando-se o Teste de Mann-Whitney. Escores para cálcio, trombo, pannus e inflamação foram avaliados por meio de uma escala contínua. O nível de significância estabelecido foi de 5%. Foi utilizado o programa Statistical Package for the Social Sciences v.11.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA). RESULTADOS Dentre os 16 animais submetidos à cirurgia, 12 apresentaram a sobrevida prevista de 90 dias. Seis animais do grupo controle atingiram 95,1 ± 3,5 dias (91 a 99 dias) de evolução pós-operatória. Dois animais morreram nos dias 37 e 48, ambos por pneumonia. Um animal que sobreviveu por 91 dias não foi considerado na análise para quantificação de cálcio, pois foi evidenciada presença de endocardite. No grupo BPBL, seis animais atingiram 91,6 ± 0,8 dias (91 a 93 dias), dois animais deste grupo morreram com 51 e 68 dias, em decorrência de pneumonia e endocardite. Clinicamente, todos os animais que completaram o estudo apresentaram atividade física na normalidade a

Fig. 1 – Análise do gradiente transvalvar VD/AP

Observações post mortem Na eutanásia, todos os animais apresentavam aderências firmes entre a pleura, o pericárdio e o coração. O patch de pericárdio bovino encontrava-se flexível, com pontos de calcificação dispersos. Avaliação macroscópica Não foi observada presença de trombos ou lacerações em qualquer bioprótese implantada. As cúspides dos dois grupos apresentavam mobilidade parcial prejudicada, com focos de calcificação não-homogêneos. Todas as próteses no grupo controle e liofilizado desenvolveram pannus. Avaliação microscópica Houve desenvolvimento significativo de pannus nas biopróteses em ambos os grupos. Foi observada, descritivamente, maior intensidade de inflamação nas biopróteses do grupo controle em relação às do grupo BPBL (Figura 2), que apresentaram menor infiltrado inflamatório (Tabela 1). 595


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Fig. 2 – Calcificação nas próteses valvares evidenciada pelo método de von Kossa

Fig. 3 – Infiltrado inflamatório nas biopróteses

Tabela 1. Alterações histológicas observadas após o implante das biopróteses. Bioprótese implantada Controle 1 Controle 2 Controle 3 Controle 4 Controle 5 Controle 6 Liofilizada 1 Liofilizada 2 Liofilizada 3 Liofilizada 4 Liofilizada 5 Liofilizada 6

Formação de panus

Inflamação na prótese

Inflamação no RP

++++ ++++ ++++ ++++ +++++ ++++ +++++ ++ +++ ++++ ++++ +++

+++ +++ +++ + + + +

++++ ++++ ++++ ++++ ++++ + + + + ++ +++

(-)=ausente; (+) = raro; (++) = disperso; (+++) =uniforme; (++++) = generalizado

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A presença de calcificações foi evidenciada nas próteses do grupo controle e grupo de BPBL (Figura 3). Análise quantitativa de cálcio A quantidade média de cálcio nas cúspides no grupo controle foi 21,60 ± 39,12 µg Ca+2/mg de peso seco, em comparação com uma quantidade média de 41,19 ± 46,85 µg Ca+2/mg de peso seco no grupo BPBL (P = 0,818). O animal excluído do grupo controle em decorrência de endocardite tinha uma quantidade média de cálcio nas cúspides de 11,63 ± 6,45 µg Ca+2/mg de peso seco e 0,63 ± 0,01 µg Ca+2/mg de peso seco no patch de pericárdio. No grupo controle, a média de quantidade de cálcio no patch foi de 1,52 ± 0,98 µg Ca+2/mg de peso seco e, no grupo BPBL, 1,14 ± 0,51 µg Ca+2/mg de peso seco. Não houve diferença estatística entre os grupos (P = 0,662). A Tabela 2 apresenta a quantidade média de cálcio (µg Ca+2/mg de peso seco) nas cúspides e no patch de pericárdio, grupos controle e BPBL.


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Tabela 2. Determinação de cálcio pela espectrofotometria de absorção atômica.

calcificação no tecido fixado, remoção ou modificação dos componentes calcificantes, modificação no processo de fixação e utilização de outros agentes fixantes [1820]. O desenvolvimento de métodos de extração para os derivados de glutaraldeído demonstraram que o processo de calcificação repousa nos dialdeídos e nos produtos da sua polimerização [20,21]. Nesse sentido, nosso grupo avaliou a possibilidade de uma bioprótese valvar de pericárdio bovino, quimicamente tratada com glutaraldeído, que quando submetida ao processo de liofilização por annealing poderia apresentar menor calcificação no seguimento, uma vez que se considera como fator de calcificação o glutaraldeído residual. Apesar de existirem trabalhos da década de 1960 referentes à liofilização de homoenxertos com resultados desfavoráveis [6,7], este estudo diferencia-se por utilizar bioprótese de pericárdio bovino tratado com glutaraldeído e posteriormente liofilizado por técnica que incorpora o processo de annealing. No septo interatrial, após a criação de uma comunicação interatrial (CIA) em cachorros, e implante de um patch de pericárdio bovino tratado com glutaraldeído liofilizado foi relatada a formação de discreto pannus [22]. Em nosso estudo, a formação de pannus foi relevante nas biopróteses liofilizadas ou não. Embora tenhamos utilizado próteses biológicas e Santibáñez-Salgado et al., patch no septo interatrial, consideramos que a formação do pannus em nosso estudo possa estar relacionada à baixa pressão no átrio direito e à artéria pulmonar. Nas biopróteses de pericárdio bovino, a presença de células inflamatórias relaciona-se ao aumento da degeneração estrutural valvar, resultando em lacerações das cúspides [23]. Neste estudo, observouse que o grupo controle apresentou maior intensidade da resposta inflamatória quando comparado ao grupo BPBL, evidenciando possível mecanismo protetor do processo de lioflização na resposta inflamatória. Em um experimento com cinco meses de pósoperatório após implante em posição mitral com prótese de pericárdio bovino (Arbor Surgical Technologies Inc, Irvine, CA), houve média de 1,05 µg Ca+2/mg de peso seco (intervalo 0,65 - 2,58 µg Ca+2/mg de peso seco), sendo que na prótese de Carpenier-Edwards Perimount (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, EUA) a média era de 3,23 µg Ca+2/mg de peso seco (intervalo de 1,52 - 23,8 µg Ca+2/mg de peso seco) [10]. Em nosso experimento com implante por três meses em posição pulmonar, houve maior quantidade média de cálcio com 21,60 ± 39,12 µg Ca+2/mg de peso seco (intervalo de 0,92 - 91,43 µg Ca+2/mg de peso seco) no grupo controle. Não foi observado, neste experimento, que a liofilização diminuísse a calcificação, pois a quantidade média de cálcio foi 41,19 ± 46,85 µg Ca+2/mg de peso seco na

Determinação de cálcio (µgCa+2/mg de peso seco ) Grupo controle 1 2 3 4 5

Cúspides

Patch de pericárdio

91,43 ± 55,77 1,72 ± 0,79 0,92 ± 0,35 5,37 ± 8,34 8,87 ± 7,32

0,67 ± 0,04 1,66 ± 0,01 2,83 ± 0,02 2,00 ± 0,20 0,44 ± 0,01

Grupo BPBL 1 2 3 4 5 6

1,93 ± 0,71 114,60 ± 38,63 65,60 ± 69,64 60,9 ± 75,46 1,23 ± 0,28 2,89 ± 0,75

0,75 ± 0,03 1,34 ± 0,09 0,70 ± 0,03 1,92 ± 0,03 0,67 ± 0,01 1,47 ± 0,03

DISCUSSÃO As biopróteses são alternativas viáveis no tratamento das valvas cardíacas em pacientes com disfunção valvar morfológica e funcional significativa [1,2]. Mesmo com os avanços tecnológicos na técnica de processamento e manuseio dos tecidos biológicos, os estudos clínicos continuam demonstrando que os pacientes ainda sofrem com a deterioração estrutural da bioprótese [11-14]. Estudos anteriores do nosso grupo demonstraram que a liofilização do pericárdio bovino tratado com o glutaraldeído promove a redução de resíduos de aldeídos, provenientes do tratamento tecidual com glutaraldeído [9]. Como é conhecido, o glutaraldeído é utilizado no pericárdio bovino como uma das alternativas de tratamento de tecidos biológicos, a fim de melhorar as propriedades mecânicas e imunogênicas, pois estabiliza a estrutura do colágeno, aumenta a resistência à degradação enzimática, reduz a trombogenicidade e diminui a antigenicidade [15,16]. A desvantagem desse processo é que, durante o processo de fixação com glutaraldeído, há perda de células endoteliais, de viabilidade celular intersticial e de processos inibidores da calcificação, pois a fragmentação das membranas celulares cursa com a liberação de fosfolipídios que permitem a deposição de fosfatos de cálcio. Infelizmente, tais processos aumentam a calcificação dos tecidos biológicos [15,16]. Além disso, os grupos aldeídos livres e os fosfolipídios em combinação com íons de cálcio da circulação podem induzir a calcificação [11,17]. Diferentes estratégias para prevenir a calcificação foram relatadas, incluindo utilização de inibidores de

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BPBL (intervalo de 1,93 - 114,60 µg Ca+2/mg de peso seco). Também é relevante que o gradiente final, através das biopróteses, durante o período de três meses demonstrou resultados semelhantes entre os grupos (7,71 ± 3,92 versus 8,24 ± 6,25 mmHg), apesar da diferença no implante (2,04 ± 1,56 mmHg versus 6,61 ± 4,03 mmHg). Entendemos que o significado é pelo fato das BPBL não terem sido totalmente hidratadas durante os 30 minutos de lavagem com solução salina, causando maior rigidez de suas cúspides na fase inicial. Neste estudo há alguns fatores limitantes. Tratase de estudo experimental que foi conduzido com uma amostra inicial reduzida de animais. A sobrevida tardia envolveu múltiplas variáveis no tratamento dos animais que ficaram sobre vigilância veterinária rigorosa, porém não padronizada. O seguimento no pós-operatório para avaliação da calcificação da bioprótese, apesar de discutível, poderia contemplar maior tempo para observação. Também, o implante em posição pulmonar avaliou as biopróteses em sistema com menor pressão, o que reduziu os processos de degeneração estrutural valvar. Apesar deste estudo não ter conseguido demonstrar que a liofilização protegeu quanto à calcificação, ela sinalizou uma melhora no aspecto inflamatório, o que a nosso ver é uma vantagem no aspecto de degeneração estrutural das biopróteses. Aliado a isso, tem a vantagem de fácil manipulação e preservação, pois a bioprótese pode ser armazenada seca e esterilizada por meios convencionais como a radiação gama. Cabe melhorar o aspecto da hidratação das biopróteses, alterando alguns parâmetros da liofilização com annealing, para que a completa hidratação ocorra em menor tempo. O fato de não ter havido diferença estatística quanto à calcificação no grupo controle e liofilizado pode também significar que o fator calcificação nas biopróteses de pericárdio bovino devido ao glutaraldeído residual proveniente do tratamento das membranas de pericárdio não seja a grande causa para a calcificação ou não das biopróteses. CONCLUSÃO Finalmente, concluímos que este estudo não conseguiu demonstrar o mecanismo protetor da liofilização como agente anticalcificante do pericárdio bovino tratado com glutaraldeído. A avaliação histológica evidenciou menor processo inflamatório dos tecidos liofilizados, mas necessita de estudos mais aprofundados. AGRADECIMENTOS Este projeto recebeu apoio financeiro da FAPESP (processo n º 04/0566-8). 598

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ORIGINAL ARTICLE

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Does diabetes mellitus increase immediate surgical risk in octogenarian patients submitted to coronary artery bypass graft surgery? Diabetes mellitus aumenta risco cirúrgico imediato em pacientes octogenários submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica?

Fernando Pivatto Júnior1, Edemar M. C. Pereira2, Felipe H. Valle3, Guaracy F. Teixeira Filho3, Ivo A. Nesralla4, João R. M. Sant’Anna4, Paulo R. Prates3, Renato A. K. Kalil5

DOI: 10.5935/1678-9741.20120102

RBCCV 44205-1427

Abstract Introduction: Diabetes is a well known risk factor for early and late adverse outcomes in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery (CABG); however, few studies have investigated the impact of this risk factor in the group of older patients, especially octogenarians. Objectives: To compare in-hospital mortality and morbidity of diabetic and nondiabetic patients aged ≥ 80 years submitted to CABG. Methods: A total of 140 consecutive cases were studied, of whom 37 (26.4%) were diabetics, in a retrospective crosssectional study, that included all patients aged ≥ 80 years submitted to isolated/associated CABG. The patients’ mean age was 82.5 ± 2.2 years and 55.7% were males. Results: The hospital mortality rate did not significantly differ in multivariate analysis: 16.2% diabetic x 13.6% nondiabetic (P = 0.554), as well as morbidity: 43.2% x 37.9%, respectively (P = 0.533). Regarding to operative morbidity, the occurrence of stroke was significantly higher in diabetic patients in the univariate analysis (10.8% x 1.9%, P = 0.042). In multivariate analysis, however, the incidence of stroke was not associated with the presence of diabetes (P = 0.085), but it

was associated with atrial fibrillation (P = 0.044). There was no significant difference related to other complications. Conclusion: In this small consecutive retrospectively analyzed series, there was no significant increase in hospital mortality and morbidity related to diabetes for CABG in octogenarian patients. The impact of the results of this study is limited by the sample size and might be confirmed by future randomized clinical trials.

1 - MD, Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC) – Main author 2 - MD, Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC) and Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) - Co-authorship 3 - MD, Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC) - Co-authorship 4 - MD, PhD, Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC) - Co-authorship 5 - MD, PhD, Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia (IC/FUC) and Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) - Co-authorship

From the Post-Graduation Program in Cardiology of Instituto de Cardiologia / Fundação Universitária de Cardiologia (IC / FUC), Porto Alegre, Brazil.

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Descriptors: Myocardial revascularization. Aged. Aged, 80 and over. Diabetes mellitus. Resumo Introdução: O diabetes é um fator de risco conhecido para eventos adversos precoces e tardios em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica (CRM); entretanto, poucos estudos investigaram sua influência no grupo de pacientes mais idosos, especialmente nos octogenários. Objetivos: Comparar a mortalidade e a morbidade hospitalar de pacientes com idade ≥ 80 anos diabéticos e nãodiabéticos submetidos à CRM.

Correspondence address: Renato A. K. Kalil – Research Unit of IC/FUC. Av. Princesa Isabel, 370 – Porto Alegre, RS, Brazil – Zip Code: 90620-000 E-mail: kalil@cardiologia.org.br Article received on June 25th, 2012 Article accepted on September 23rd, 2012


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Pivatto Júnior F, et al. - Does diabetes mellitus increase immediate surgical risk in octogenarian patients submitted to coronary artery bypass graft surgery?

Abbreviations, acronyms & symbols ADA CPB CABG HbA1c IC/FUC IABP LVEF NYHA ROC

American Diabetes Association Cardiopulmonary bypass Coronary artery bypass grafting Glycosilated hemoglobin Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul Intra-aortic balloon pump Left ventricle ejection fraction New York Heart Association Receiver operating characteristic

Métodos: Foram estudados 140 casos consecutivos, sendo 37 (26,4%) diabéticos, em um estudo transversal retrospectivo incluindo todos os pacientes com idade ≥ 80 anos submetidos à CRM isolada/associada. A idade média dos pacientes foi de 82,5 ± 2,2 anos e 55,7% eram do sexo masculino. Resultados: A taxa de mortalidade hospitalar não diferiu de maneira significativa na análise multivariada entre os

INTRODUCTION Diabetes is a well-known risk factor for ischemic heart disease. Coronary artery disease is not only more prevalent in diabetic patients (55%) compared with the rest of the population (2% to 4%) but tends to be more extensive, involving multiple vessels and being rapidly progressive. Moreover, diabetes is also a significant risk factor for early and late adverse outcomes after myocardial revascularization with coronary artery bypass grafting (CABG) [1]. Approximately 20% of patients who undergo CABG have diabetes mellitus. Diabetes has been associated with higher perioperative morbidity as well as decreased survival after this procedure. Diabetic patients who undergo surgical revascularization of coronary arteries represent a large and complex subgroup of bypass patients [2]. The elderly are expected to have a higher rate of morbid outcomes after surgery than younger patients, despite recent advancements in technology, pharmacotherapy, and perioperative management that are improving postoperative outcomes. Coronary artery disease is increasingly prevalent in the elderly population. With advances in surgical technique, the incidence of CABG surgery performed in elderly patients has been increasing over recent years [3]. Octogenarians are an expanding group of patients

grupos, 16,2% diabéticos x 13,6% não-diabéticos (P=0,554), assim como a morbidade pós-operatória, 43,2 x 37,9%, respectivamente (P=0,533). Em relação à morbidade, a ocorrência de acidente vascular cerebral foi significativamente maior em pacientes diabéticos na análise univariada (10,8% x 1,9%; P = 0,042). Na análise multivariada, no entanto, a incidência dessa complicação não foi associada com a presença de diabetes (P=0,085), mas com a presença de fibrilação atrial (P=0,044). Não se observou nenhuma diferença significativa em relação às outras complicações. Conclusão: Nessa pequena série de casos retrospectiva, não houve um aumento significativo da morbimortalidade hospitalar no grupo de pacientes octogenários diabéticos. O impacto dos resultados desta série é limitado pelo tamanho amostral e poderá ser confirmado por futuros ensaios clínicos randomizados. Descriptors: Revascularização miocárdica. Idoso. Idoso de 80 anos ou mais. Diabetes mellitus.

referred for cardiac surgery. Patients in this age group tend to have higher rates of comorbidities and risk factors, which may result in more frequent and severe complications, and higher mortality rates [4]. Few studies [5] have investigated the impact of diabetes in the group of older patients, especially octogenarians. This study aimed to compare mortality and morbidity in diabetic and nondiabetic octogenarian patients undergoing CABG. METHODS This retrospective cross-sectional study included consecutive patients aged 80 years or older who were submitted to CABG at Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul (IC/FUC). The variables analyzed were age, gender, hypertension, severe 3-vessel or left main artery disease, New York Heart Association (NYHA) heart failure functional class, previous myocardial infarction, urgency/emergency surgery, left ventricle ejection fraction (LVEF), atrial fibrillation, renal dysfunction, previous CABG, associated surgery performed, cross-clamp and cardiopulmonary bypass (CPB) times. Diabetes mellitus diagnosis was performed in order to American Diabetes Association (ADA) guidelines [6]: glycosilated hemoglobin (HbA1c) ≥ 6.5%, or fasting serum glycemia ≥ 126 mg/dL, or serum glycemia ≥ 200 601


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mg/dL after ingestion of 75 g of glucose, or random serum glycemia ≥ 200 mg/dL accompanied by symptoms atributed to hyperglycemia. In the absence of unequivocal hyperglycemia, the first three criteria mentioned before, should be repeated to seal diagnosis. Renal dysfunction, both pre- and postoperative, was defined as serum creatinine level ≥ 2 mg/dL. Coronary artery disease was considered severe if reduction of luminal area exceeded 70% in a coronary artery or 50% in the left main coronary artery. The involvement of the three main coronary arteries and their branches was analyzed to categorize the number of vessels involved. Low cardiac output was considered all hemodynamic instability requiring vasoactive drugs or intra-aortic balloon pump support (IABP). Focal neurological deficits or changes in level of consciousness for a period exceeding 24 hours were defined as stroke. Hospital mortality was defined as the occurrence of death during hospitalization, regardless of its duration. Operative morbidity was defined as the occurrence of any of the following complications: trans-operative myocardial infarction, low cardiac output, need for IABP support, sepsis, operative wound or lower limb infection, renal dysfunction, stroke, bleeding requiring reoperation or prolonged mechanical ventilatory support (over 48 hours). Cardiopulmonary bypass was performed in all cases, and it was established by cannulation of the ascending aorta and right atrium and maintained under mild hypothermia of 34ºC. Distal anastomosis were carried out under aortic clamping and myocardial protection using cardioplegic crystalloid solution model St. Thomas II, injected

anterogradaly through puncture of the ascending aorta. Topycal hypothermia was performed during the ischemic phase with frozen saline solution and/or amorphous ice made of saline solution, that was put into pericardial cavity. The proximal aorta anastomosis were carried out under partial ascending aortic clamping with Lambert-Kay type clamp, performed during rewarming. Data were collected directly from patients’ records, and analyzed with the SPSS 15.0 software. The descriptive analysis for qualitative variables was performed from the distribution of absolute and relative frequency, and the quantitative as mean and standard deviation. The comparison of groups was performed by Student’s t test for quantitative variables and by chi-square for categorical variables. In situations of low frequency, we used the Fisher exact test. Multivariate analysis was performed by logistic regression: there were included in the regression, all variables that showed P < 0.30 in univariate analysis, The level of significance in all tests was 5%. This study is a subanalysis of a previous study [7] that was submitted to and approved by the local Research Ethics Committee, approved in January of 2008. RESULTS The sample included 140 patients aged 80 years or greater of whom 37 (26.4%) were diabetics. In the diabetic group, nine (24.3%) patients were in use of insulin therapy. The demographic characteristics are described in Table 1: no significant difference in variables between the two groups was observed.

Table 1. Demographic baseline characteristics of diabetic and nondiabetic patients. Variable Mean age (±SD) Male (%) Hypertension (%) Severe 3-vessel disease (%) NYHA functional class III/IV (%) Severe left main artery disease (%) Previous MI (%) Non-elective surgery (%) LVEF < 50% (%) Atrial fibrillation (%) Renal dysfunction (%) Previous CABG (%) Associated CABG (%) Cross-clamp time ≥ 90 min (%) CPB bypass time ≥ 120 min (%)

Diabetic (n=37) 82.7 ± 2.5 21 (56.8) 31 (83.8) 25 (67.6) 13 (35.1) 8 (21.6) 11 (29.7) 6 (16.2) 5 (13.5) 4 (10.8) 1 (2.7) 1 (2.7) 13 (35.1) 5 (13.5) 4 (10.8)

Nondiabetic (n=103) 82.4 ± 2.1 57 (55.3) 71 (68.9) 67 (65.0) 32 (31.1) 32 (31.1) 26 (25.2) 16 (15.5) 9 (8.7) 4 (3.9) 6 (5.8) 2 (1.9) 37 (35.9) 8 (7.8) 10 (9.7)

Total

P value

82.5 ± 2.2 78 (55.7) 102 (72.9) 92 (65.7) 45 (32.1) 40 (28.6) 37 (26.4) 22 (15.7) 14 (10.0) 8 (5.7) 7 (5.0) 3 (2.1) 50 (35.7) 13 (9.3) 14 (10.0)

0.388 1.000 0.127 0.940 0.803 0.379 0.754 1.000 0.523 0.208 0.675 1.000 1.000 0.328 1.000

SD, standard deviation; NYHA, New York Heart Association; MI, myocardial infarction; LVEF, left ventricle ejection fraction; CABG, coronary artery bypass graft; CPB, cardiopulmonary bypass

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From the 140 CABG surgeries performed, 90 were isolated and 50 associated with other procedures. The implantation of an aortic bioprosthesis was the major associated procedure. The list of procedures performed is described in Table 2.

The hospital mortality rate was slightly higher in diabetic patients, as well as morbidity; however, this difference was not significant in univariate and multivariate analysis. The results of these analyses are described in Figure 1. In regard to operative morbidity, the occurrence of stroke was significantly higher in diabetic patients in the univariate analysis: no significant difference in relation to other complications was observed. In multivariate analysis, the incidence of stroke was not associated with the presence of diabetes, but it was associated with the presence of atrial fibrillation (P = 0.044). The occurrence of complications that were summarized in the surgical morbidity endpoint is described in Table 3.

Table 2. Surgical procedures performed. Surgery Isolated CABG Associated CABG Aortic bioprosthesis Carotid endarterectomy Aortic valvuloplasty Mitral valve repair Mitral bioprosthesis Aortic bioprosthesis + Aortoplasty Aortic bioprosthesis + Mitral valve repair Endoaneurysmorrhaphy Patent ductus arteriosus correction

n (%) 90 (64.3) 50 (35.7) 28 (20) 5 (3.6) 5 (3.6) 3 (2.1) 3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) 1 (0.7) 1 (0.7)

CABG - coronary artery bypass graft

Fig. 1 - Comparison of diabetic and nondiabetic patients regarding to the occurrence of mortality and morbidity outcomes. *Univariate analysis; **Multivariate analysis: adjusted for hypertension and atrial fibrillation

DISCUSSION In this relatively small series of patients, it was not observed higher rate of fatal or nonfatal outcomes in diabetics, as compared to nondiabetic octogenarian patients, similarly to other previous studies that are cited in this section. However, the majority of these studies did not analyze specifically octogenarian patients, beyond it did not specifically evaluate the impact of diabetes as a preoperative risk factor. The reported incidence of postoperative complications after coronary artery bypass procedures in diabetic patients has varied. Fietsam et al. [8] found an increase in morbidity among diabetic patients; however, they did not find any increase in the occurrence of reoperation, stroke, or perioperative myocardial infarction, iin agreement with our findings in this series. In contrast, Kuan et al. [9] reported that diabetics had an increased risk of stroke, hemorrhage, and perioperative myocardial infarction [2]. Brazilian studies observed association of diabetes with general infections in the post-operative period [10],

Table 3. Comparison of diabetic and nondiabetic patients for the occurrence of postoperative morbidity. Complication Low cardiac output (%) Renal dysfunction (%) Mechanical ventilation > 48h (%) IABP support (%) Bleeding requiring reoperation (%) Peri-operative MI (%) Sepsis (%) Stroke (%) Operative wound infection (%) Lower limb infection (%)

Diabetic (n=37) 13 (35.1) 4 (10.8) 6 (16.2) 2 (5.4) 2 (5.4) 1 (2.7) 1 (2.7) 4 (10.8) 2 (5.4) 1 (2.7)

Nondiabetic (n=103) 26 (25.2) 10 (9.7) 7 (6.8) 8 (7.8) 6 (5.8) 6 (5.8) 6 (5.8) 2 (1.9) 3 (2.9) 2 (1.9)

Total

P value*

39 (27.9) 14 (10.0) 13 (9.3) 10 (7.1) 8 (5.7) 7 (5.0) 7 (5.0) 6 (4.3) 5 (3.6) 3 (2.1)

0.348 1.000 0.105 1.000 1.000 0.675 0.675 0.042 0.608 1.000

P value**

0.085

IABP, intra-aortic balloon pump; MI, myocardial infarction. * Univariate analysis. ** Multivariate analysis: adjusted for hypertension and atrial fibrillation

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sternal wound infection [11] and mediastinitis [12,13]. In this series, there was not higher incidency of sepsis, sternal wound infection or lower limb wound infection, probably due to lack of statistical power, due to its relatively small sample to show such relation. Thourani et al. [2] found that diabetic patients had worse in-hospital and long-term outcome after CABG. Diabetic patients had a higher incidence of postoperative death (3.9% versus 1.6%) and stroke (2.9% versus 1.4%) (both, P < 0.05). Diabetics had lower survival (5 years, 78% versus 88%; 10 years, 50% versus 71%; both, P < 0.05) and lower freedom from percutaneous transluminal coronary angioplasty (5 years, 95% versus 96%; 10 years, 83% versus 86%; latter, P < 0.05). In our report, although there was numerically higher mortality in diabetic patients, it was not observed statistically significant difference in regard to mortality. In relation to the higher incidence of stroke in the diabetic patients observed initially, it was shown further, in multivariate analysis, that it was in fact related to atrial fibrillation. Herlitz et al. [14] reported that diabetic patients undergoing CABG more frequently required reoperation and had a higher incidence of peri- and postoperative neurological complications. In addition, they observed that diabetic patients during the 2 years after CABG had 2-fold increase in mortality rate compared to nondiabetic patients, both early and late after surgery: 30-day mortality was 6.7% in diabetic patients and 3.0% in nondiabetics (P < 0.01) and between 30 days and 2 years 7.8% and 3.6%, respectively (P < 0.01). Postoperative glycemic control in this series (150-200 mg/dL) was not aggressive. In relation to this issue, two recent randomized clinical trials observed no benefit of aggressive glycemic control (90-120 mg/dL) compared with moderate glycemic control (120-180 mg/dL) [15,16]. In an interesting study performed by Halkos et al. [17], an elevated hemoglobin A1c level was strongly associated with adverse events after CABG, suggesting that a preoperative hemoglobin A1c testing may allow for more accurate risk stratification in patients undergoing this procedure. An elevated hemoglobin A1c level predicted in-hospital mortality after CABG: odds ratio 1.40 per unit increase (P = 0.019). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis revealed that hemoglobin A1c greater than 8.6% was associated with a 4-fold increase in mortality. For each unit increase in hemoglobin A1c, there was a significantly increased risk of myocardial infarction and deep sternal wound infection. On the other hand, regarding specifically to octogenarian patients undergoing CABG, Bardakci et al. [3] did not observe the presence of diabetes as an independent risk factor for hospital mortality, similar to data observed in this study. Previous studies involving octogenarian patients

undergoing cardiac procedures had already described the lack of association of diabetes with this outcome [1824]. Studying even older patients, Speziale et al. [25] described the non-elective surgery and the existence of previous myocardial infarction as predictors of mortality in nonagenarian patients undergoing cardiac procedures, not observing the presence of diabetes as a risk factor for this outcome. In a Brazilian study performed by Alves Júnior et al. [26], including patients 70 years or greater submitted to CABG or heart valve surgeries, diabetes was not associated with increased risk for in-hospital mortality. In the other hand, Iglézias et al. [27], while analyizing patients also with 70 years or greater, that had been submitted to CABG, found that diabetes was associated with surgical mortality. In a study that included patients aged 80 years or more, similarly to this, Guimarães et al. [28] also did not observed diabetes as a predictor of mortality; although, this study was not designed with this objective. In this study, there was no association of diabetes with increase in the incidence of postoperative complications. López-Rodríguez et al. [29], when analyzed patients older than 75 years, did not observe this association as well. Ji et al. [5] reported that diabetic patients aged over 70 years had a higher rate of deep sternal wound infection, while sharing similar rates for other morbidities compared with nondiabetic patients aged over 70 years. Nagpal et al. [4], when analyzed octogenarian patients undergoing CABG with or without cardiopulmonary bypass, described that diabetes was not as a risk factor for the occurrence of the combined endpoint of death and major complications. Patients aged 80 years and over have a significantly higher risk for any complication with cardiac surgery, including neurologic events, pneumonia, dysrhythmias, and wound infection. Independent predictors of cerebrovascular accident, coma, or stupor are proximal aortic atherosclerosis, history of neurologic disease, age greater than 70 years, and history of pulmonary disease. The strongest predictor of focal cerebrovascular accident (4-fold increase in risk) is proximal aortic atherosclerosis as judged by surgeons’ intraoperative palpation. Older age also seems to be a predictor of more subtle neurologic injury, such as memory deficit and cognitive decline [30]. Regarding to pre-operative atrial fibrillation as a risk factor for stroke, Tarakji et al. [31] in a recent study reported an odds ratio of 2.4 (95% confidence interval 1.38-4.2) for intra-operative stroke and 3.0 (95% confidence interval 1.64 -5.4) for stroke in the postoperative period. Risk factors common to both intraoperative and postoperative stroke were older age, smaller body surface area, previous stroke, preoperative atrial fibrillation, and on-pump CABG with hypothermic circulatory arrest. In relation to long-term survival, the literature is

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inconsistent in defining diabetes as an unfavorable prognostic factor in octogenarian patients undergoing cardiac procedures. Kohl et al. [20] noted that octogenarian patients undergoing cardiac procedures did not have lower survival compared to nondiabetics. On the other hand, Peterson et al. [21], in a large study involving 24,461 patients undergoing CABG, reported that the presence of complicated diabetes was a risk factor for mortality in 3 years. Long term survival of patients included in this report is being analyzed, and it will be reported further.

6. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2011. Diabetes Care. 2011;34(Suppl 1):S11-61.

CONCLUSIONS In this small consecutive retrospectively analyzed study, there was no significant increase in in-hospital mortality for CABG in octogenarian diabetic patients and the rate of nonfatal complications was similar to nondiabetic octogenarians. The impact of the results found in this report is limited by its small sample size and might be confirmed by future clinical trials. Other limitations of this report are its retrospective method and to be done in a single center; however, results found in this study suggest, based on previous findings, that CABG may be performed in diabetic octogenarians without increase of risk related to diabetes.

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ORIGINAL ARTICLE

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Evaluation of maximal inspiratory and sniff nasal inspiratory pressures in pre- and postoperative myocardial revascularization Avaliação das pressões inspiratória máxima e inspiratória nasal sniff no pré e pós-operatório de revascularização do miocárdio

Juliana Paula Graetz1, Antonio Roberto Zamunér2, Marlene Aparecida Moreno3

DOI: 10.5935/1678-9741.20120103

RBCCV 44205-1428

Abstract Objective: The objective of this study was to evaluate and correlate inspiratory muscle strength using maximal inspiratory pressure (MIP) and sniff nasal inspiratory pressure (Pnsn) in patients with coronary artery disease in pre- and postoperative of myocardial revascularization surgery. Methods: Thirty-eight men were studied, divided into a control group (CG) comprised of healthy individuals (n=18), age 55.52 ± 7.8 years and a myocardial revascularization group (MRG), comprised of patients with coronary artery disease submitted to myocardial revascularization (n=20), age 58.44 ± 9.3 years. All volunteers were submitted to MIP and Pnsn measurement, and the MRG was evaluated in the preoperative period and on the first postoperative day (PO1). Results: MRG presented MIP (80.60 ± 26.60 cmH2O) and Pnsn (74.70 ± 31.80 cmH2O) values inferior to CG (MIP: 112.22 ± 32.00 cmH2O; Pnsn: 103.70 ± 34.10 cmH2O), and there was significant reduction of these values on PO1 (MIP: 40.05 ± 15.70 cmH2O; Pnsn: 40.05 ± 16.60 cmH2O). There was correlation and concordance between evaluation methods in both groups studied, as well as in pre- and postoperative MRG conditions.

Conclusions: The results showed that the studied patients presented reduced MIP and Pnsn pre- and post-operative myocardial revascularization. Also, the Pnsn correlated with MIP and can be considered suitable for assessing inspiratory muscle strength in this population.

1. Master of Physical Therapy, Physiotherapist, Physical Therapist, Hospital Fornecedores de Cana de Piracicaba, Piracicaba, SP, Brazil. 2. Master of Physical Therapy, Federal University of São Carlos, São Carlos, SP, Brazil. 3. PhD, Professor, Postgraduate Program in Physical Therapy, Methodist University of Piracicaba, Piracicaba, SP, Brazil.

Correspondence address: Marlene Aparecida Moreno Rodovia do Açúcar, km 156 – Taquaral – Piracicaba, SP Brazil – Zip Code: 13.400-901 E-mail: ma.moreno@terra.com.br

Work performed at Universidade Metodista de Piracicaba, Piracicaba, SP, Brazil.

Descriptors: Myocardial revascularization. Muscle strength. Respiratory muscles. Coronary Artery Disease.

Resumo Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar e correlacionar a força muscular inspiratória, pelas medidas da pressão inspiratória máxima (PImáx) e pressão inspiratória nasal sniff (Pnsn), em pacientes com doença arterial coronariana no pré e pós-operatório de revascularização do miocárdio. Métodos: Foram estudados 38 homens, divididos em grupo controle (GC), composto por indivíduos saudáveis (n=18), idade 55,52 ± 7,8 anos, e grupo revascularização do miocárdio (GRM), composto por pacientes com doença arterial coronariana submetidos à revascularização do miocárdio (n=20), idade 58,44 ± 9,3 anos. Todos os voluntários

Article received on May 18th, 2012 Article accepted on July 20th, 2012

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Abbreviations, acronyms & symbols CAD BMI CG COPD CS FCR IMS MIP MR MRG Pnsn PO1

Coronary artery disease Body mass index Control group Chronic obstructive pulmonary disease Cardiac surgery Functional residual capacity Inspiratory muscle strength Maximal inspiratory pressure Myocardial revascularization Myocardial revascularization group Sniff nasal inspiratory pressure First postoperative day

foram submetidos à mensuração da PImáx e da Pnsn, sendo o GRM avaliado no pré (pré-op) e primeiro pós-operatório (PO1).

INTRODUCTION Cardiovascular diseases are the main causes of morbimortality and currently represent the highest costs for the health care system. Among these diseases, coronary artery disease (CAD) stands out. Alterations in muscular function have been described in cardiac patients, particularly in those with congestive heart failure, and include reductions in resistance and respiratory muscle strength that can lead to muscle failure [1-3]. Cardiac surgery (CS) has been used to treat these patients and presents expressive postoperative complication rates [4,5], particularly respiratory complications such as decreased oxygenation, pulmonary function and respiratory muscle strength, which increases the risk of postoperative morbi-mortality [6-8]. Respiratory mechanics are also affected in postoperative CS and may promote mechanical disadvantage which, being associated with pain, reduces the ability of respiratory muscles to generate tension [9]. In addition, this factor, which is promoted by reflex inhibition of the phrenic nerve and diaphragmatic paresis, is associated with diaphragmatic dysfunction and impairs respiratory function [10]. Maximal inspiratory pressure (MIP), which is used to measure inspiratory muscle strength (IMS), is an objective measurement of diaphragmatic dysfunction [11]. Alterations in ventilatory mechanics and IMS may cause difficulties in performing this procedure and, consequently, lead to inadequate results [12,13]. Sniff nasal inspiratory pressure (Pnsn) is a noninvasive, accurate and reproducible alternative for evaluating IMS [14]. Some studies has used this technique for the evaluation of 608

Resultados: O GRM apresentou valores de PImáx (80,60 ± 26,60 cmH2O) e Pnsn (74,70 ± 31,80 cmH2O) inferiores ao GC (PImáx: 112,22 ± 32,00 cmH2O; Pnsn: 103,70 ± 34,10 cmH2O), ocorrendo ainda redução significativa destes valores no PO1 (PImáx: 40,05 ± 15,70 cmH2O; Pnsn: 40,05 ± 16,60 cmH2O). Houve correlação e concordância entre os métodos de avaliação nos dois grupos estudados, assim como nas condições pré e pós-operatória do GRM. Conclusão: Os resultados demonstraram que os pacientes estudados apresentaram redução da PImáx e da Pnsn no pré e pós-operatório de revascularização do miocárdio, e que a Pnsn correlacionou-se com a PImáx, sendo adequada para avaliar a força muscular inspiratória nessa população. Descritores: Revascularização miocárdica. Força muscular. Músculos respiratórios. Doença da artéria coronariana.

different populations, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), spinal cord injuries and neuromuscular diseases because It is a simple measurement and requires no sustained effort, thus allowing muscle recruitment [13, 15-17]. However, no reports were found in the literature regarding IMS measurement by means of Pnsn in cardiac patients submitted to myocardial revascularization (MR). Therefore, the objectives of the present study were to evaluate and compare IMS obtained using the MIP and Pnsn measurements of volunteer cardiac patients in preand postoperative stages of MR surgery and to evaluate the concurrent validity of Pnsn for measuring IMS by correlating it with MIP. METHODS This study was approved by the Research Ethics Committee of the Methodist University of Piracicaba (protocol 75/09). Volunteer selection was based on sample calculations performed in GraphPad StatMate, v.1.01i and applied to the MIP variable. For a confidence level of 95% and a power of 85%, the number of volunteers suggested for each group was 18. Thirty-eight male volunteers participated in the study (Table 1) in Hospital Fornecedores de Cana de Piracicaba and were divided into two groups: a control group (CG) including 18 apparently healthy volunteers, and a MR group (MRG) including 20 volunteers with CAD who were scheduled for MR. There was a sample loss of two MR group volunteers in the post-operative period due to hemodynamic instability, and so the total number of participants in this group was 18. CG volunteers were selected from the


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community and evaluated in the institution’s laboratory where the study was carried out. Volunteers with CAD were selected based on the weekly surgery map provided by the hospital unit where the patients were admitted and evaluated. Inclusion criteria for the CG were: a body mass index (BMI) between 18 and 29.9 kg/m², a sedentary life style according to the International Physical Activity Questionnaire [18], no history of respiratory and respiratory disorders, assessed by spirometry, no cardiac or neuromuscular diseases, no thoracic deformities, rhinitis or sinusitis, no nasal septal deviation, no fever for at least three weeks and no cold/flu in the week previous to the evaluation, as well as no use of oral corticosteroids, central nervous system depressants, barbiturates or muscle relaxants. Subjects who were smokers or were incapable of performing the procedures were excluded from the study. Inclusion criteria for the GRM comprised, in addition to those described for GC: coronary insufficiency diagnosed by scintigraphy and confirmed by catheterization, elective MR surgery and clinical and hemodynamic stability. Exclusion criteria included: the development of postoperative respiratory complications, and difficulty understanding the procedures. Application of the evaluation methods was randomized. At the end of the first measurement, the subject rested for 15 minutes before proceeding to the next method. CG patients were evaluated once and MRG patients were evaluated twice: once during the preoperative period and again on the first postoperative day (PO1). MIP was measured in cmH2O using an MVD 300 digital vacuum gauge (GlobalMed, Porto Alegre, RS, Brazil) according to the methodology proposed by Black & Hyatt [19]. Measurements for CG and MRG during the preoperative period were carried out with volunteers seated on a chair. On PO1 of the MRG, the measurements were taken with the volunteers seated on their beds since they could not be moved for the evaluation. Their nostrils were occluded with a nose clip to prevent air leakage. MIP was measured during maximal inspiratory effort, which was based on functional residual capacity (FRC) [13]. Volunteers performed at least five technically satisfactory maximal inspiratory efforts, i.e., without nasal air escape and with similar values among efforts (≤ 10%). The highest value in which inspiration was maintained for at least one second was used for analysis [19,20]. Inspiratory pressure generated at nose level was measured using the same equipment and with the volunteers in the same position. Measurement was carried out with one nostril occluded by a silicone nasal plug, which was connected to the vacuum gauge by an approximately 1 mm diameter catheter [21]. The maneuver consisted of a

maximal sniff performed by the contralateral (free) nostril with the mouth closed, and was based on FRC values. The sniff test included ten repetitions [22] with a 30-second interval between each. A sniff was considered acceptable when there was gradual elevation of pressure until a peak lasting between 0 and 5 seconds was reached [13]. All values were recorded in each individual’s file and the highest pressure value was used for data analysis. The predicted values of MIP were calculated using the equation proposed by Neder et al. [20]: Predicted MIP = (-0.8 x age) + (0.48 x weight) + 119.7; and for the predicted values of Pnsn, the equation proposed by Uldry & Fitting [13] was used: Pnsn predicted = -0.42 x age + 126.8. Data distribution analysis was performed with the Shapiro-Wilk test. The hypothesis of normality was rejected for all variables, so non-parametric tests were used: Mann-Whitney for unpaired samples and Wilcoxon for paired samples. Spearman’s correlation coefficient was used to verify the relation between variables and the Bland-Altman method [23] was used to analyze the agreement between methods. The significance level for all statistical tests was 5%. Statistical procedures were carried out with GraphPad InStat v.3.05 and Medcalc v.11.5.0. RESULTS Table 1 presents the characteristics of the volunteers studied in the CG and the MRG in the preoperative period. There is no significant difference for any variable. MIP and Pnsn values obtained were below predicted values only in the MRG (Table 2). Table 1. Baseline characteristics of participants. Characteristics CG (n=18) 55.52±7.8 Age (years) Anthropometric characteristics 81.34±15 Body mass (kg) Height (cm) 171.76±7.8 BMI (kg/m2) 27.4±3.5 Risk factors Smoking (n, %) SAH (n, %) Diabetes Mellitus (n, %) Life style IPAQ irregularly active Medications Beta-blockers (n, %) ACE inhibitors (n, %) Hypolipidemics (n, %) Hypoglycemics (n, %) Diuretics (n, %) Antiplatelet (n, %)

RMG Pre (n=20) 58.44±9.3 77.00±11.3 171.94±7.6 25.98±3.7 3 (15) 8 (40) 8 (40) irregularly active 11 (55) 10 (50) 9 (45) 3 (15) 1 (5) 18 (90)

BMI: body mass index; SAH: systemic arterial hypertension; IPAQ: international physical activity questionnaire; ACE: angiotensin converting enzyme. Mann-Whitney test

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Table 2 also shows that there was no significant difference between the MIP and Pnsn variables in the intragroup analysis. In the intergroup analysis, the MRG evaluated in the preoperative period presented lower MIP and Pnsn values than the CG.

Comparing the preoperative and PO1 periods, the MRG presented a significant decrease in MIP and Pnsn values. However, when MIP and Pnsn variables were compared, both in the preoperative period and on PO1, no significant differences were observed (Table 3). The values obtained between MIP and Pnsn presented positive and significant correlation in both groups studied. For the MRG, the relation was present in both the preoperative and postoperative conditions (Figures 1 to 3).

Table 2. Predicted and obtained values of maximal inspiratory pressure (MIP) and sniff nasal inspiratory pressure (Pnsn) for the control group (CG) and myocardial revascularization group (MRG) during the preoperative period. Values expressed in mean and standard deviation. Variables GC (n=18) RMG (n=20) Predict MIP (cmH2O) 114.30±9.8 109.66±10.2 Obtained MIP (cmH2O) 112.22±32 80.60±26.6*# Predict Pnsn (cmH2O) 103.47±3.2 101.82±3.9 Obtained Pnsn (cmH2O) 103.70±34.1 74.70±31.8*# * P<0.05 predicted vs. obtained values (Wilcoxon test). # p<0.05 values obtained for the CG vs. values obtained for the RMG (Mann-Whitney test)

Table 3. Values of maximal inspiratory pressure (MIP) and sniff nasal inspiratory pressure (Pnsn) of the myocardial revascularization group (MRG) (n=18), in the preoperative period (Pre) and on the first postoperative day (PO1). Variables Pre MIP (cmH2O) 82.61±27.3 Pnsn (cmH2O) 76.77±32.7 * P<0.05 Pre vs. PO1 (Wilcoxon test)

Fig 1 - A: Graph representing correlation analysis between the variables maximal inspiratory pressure (MIP) and sniff nasal inspiratory pressure (Pnsn). B: scatter graph for the difference and average between the variables MIP and Pnsn of the control group (CG)

Fig 2 - A: Graph representing correlation analysis between the variables maximum inspiratory pressure (MIP) and sniff nasal inspiratory pressure (Pnsn). B: scatter graph for the difference and average between the variables MIP and Pnsn of the myocardial revascularization group on the preoperative period (MRG Pre)

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PO1 40.05±15.7* 40.05±16.6*


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Fig 3 - A: Graph representing correlation analysis between the variables maximum inspiratory pressure (MIP) and sniff nasal inspiratory pressure (Pnsn). B: scatter graph for the difference and average between the variables MIP and Pnsn of the myocardial revascularization group on the first postoperative day (MRG PO1)

DISCUSSION This results of this study revealed lower IMS in the MRG than the CG in the preoperative period and showed agreement between the MIP and Pnsn evaluation methods. In the preoperative period, the MIP and Pnsn values in MRG were lower than both the predicted values and those of the CG. The findings of this study are further reinforced by the significant negative correlation between MIP and Pnsn and the presence of CAD, suggesting that the disease can lead to decreased values of the variables studied. MRG patients presented ischemic cardiomyopathy, particularly acute myocardial infarction (50% of the patients) and multivessel disease. Of the volunteers in this group, 18.75% had been submitted to unsuccessful angioplasty, which led to the recommendation of MR surgery. Thus, a probable justification for the reduced IMS found in this study is decreased blood supply to skeletal musculature in cardiopathies, including respiratory muscles [1,24], due to impairment of myocardial perfusion by coronary problems [1] and to reduced myocardial contraction, which is caused by myocardial ischemia [25]. Despite the lack of investigations on respiratory muscle strength in CAD patients, our results agree with those of studies on congestive heart failure, in which reduced IMS was observed in this population [1,26]. Furthermore, the literature reports that reductions in capillary density and oxidative enzymes in cardiopathies can lead to generalized muscular hypotrophy [25] and can even compromise the diaphragm muscle [27]. Another relevant factor is the chronic systemic inflammatory process caused by atherosclerosis and present in ischemic cardiomyopathy. This process can affect the respiratory system and lead to decreased respiratory function [28].

The significant decrease of both MIP and Pnsn after MR compared to preoperative values could have been due to direct or indirect injury of respiratory muscles during the surgery, as well as to diaphragm dysfunction as a result of phrenic nerve injury, which can be detected by x-ray and electromyography [6]. Such injury can promote reflex inhibition and diaphragm paresis, which impair ventilatory dynamics and pulmonary function [6,9,10,29,30]. According to Borghi-Silva et al. [9], respiratory mechanics presents damage after CS, which may lead to mechanical disadvantage that, being associated with pain, reduces the capacity of respiratory muscles to generate tension. Another negative factor is the low cardiac output found after MR, which can cause muscle fatigue, decreased thoracic mobility and superficial breathing [30]. General anesthesia should also be considered as a contributing factor because it depresses the respiratory system and can lead to alveolar hypoventilation, decreased FRC, alveolar collapse, and development of atelectasis during the postoperative period [6,9,31]. These factors are associated with median sternotomy and the presence of chest drains and may cause unsatisfactory performance of the MIP measurement maneuver [12]. For this reason, in order to minimize the difficulties of measuring IMS in postoperative MR patients, new evaluation methodologies should be proposed for situations in which conventional measurement is difficult for the patient. Pnsn is among the measurement methods used and validated for evaluating IMS. It is a simpler technique than that used to measure MIP, involving less risk of fatigue since it is a natural, easy and short maneuver that demands less time at peak pressure [32]. Several studies have applied this methodology to 611


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healthy subjects [13] and to patients with neuromuscular diseases [14,17,22], spinal cord injury [16] and chronic obstructive pulmonary disease [17,33]. However, no studies measuring the IMS of CAD and postoperative MR patients by means of Pnsn were found. Pnsn correlated with a simultaneous criterion, MIP, which was used as a parameter to analyze the accuracy of Pnsn, for concurrent validity. MIP was used because it is a noninvasive reference standard for measuring IMS. The high correlations between MIP and Pnsn and the agreement between methods demonstrated by the BlandAltman [23] analysis identify Pnsn as an accurate method for measuring the IMS of these volunteers. The results of this study, in demonstrating that IMS is better expressed by esophageal pressure during a maximal sniff (sniff POES) than by MIP [13], make an important contribution to the literature. However, even though sniff POES has limited clinical use because it is invasive and demands an esophageal balloon catheter system, Uldry & Fitting [13] demonstrated that it can be estimated in a noninvasive form by means of Pnsn. Even though no studies with cardiac patients were found in the literature, Prigent et al. [32] affirm that Pnsn can be used as a first-choice method for evaluating IMS in healthy subjects due to the fact that it reproduces predicted values. Therefore, the relation between MIP and Pnsn values is advantageous for IMS measurement, particularly in postoperative CS patients. Whereas MIP demands sustained effort, Pnsn requires only a quick effort, and its performance is easy and natural. Furthermore, Nava et al. [34] demonstrated in a study of diaphragm muscle peak EMG amplitude in both methods that Pnsn allows recruitment of 100% of the diaphragm muscle fibers, whereas only 61% are recruited in MIP performance. It is important to point out the significant correlation between the MIP and Pnsn values obtained on PO1, considering that when Plmax values are low, Pnsn provides a way to distinguish inspiratory muscle weakness from difficulty performing sustained and continuous effort against an occluded airway [13]. Therefore, we can infer from this that pre- and postoperative CAD patients, in fact, presented reduced maximum inspiratory pressure since the values were reduced even during a maneuver that demanded less effort. This study also gathered patient feedback about Pnsn. Their responses indicated that Pnsn was more comfortable and easier to perform than MIP, which reinforces its advantages, particularly in postoperative MR. However, scales for evaluating pain and the degree of satisfaction were not applied. Thus, we suggest that these variables be investigated in future studies. The results demonstrate that both methodologies

present similar values when evaluating this population. This study, therefore, can serve as starting point for other investigations.

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CONCLUSION In conclusion, the results demonstrated that the patients evaluated in this study showed reduced IMS in pre-and post-operative myocardial revascularization, and that the Pnsn correlated with MIP, which can be considered, therefore, the first-choice method when it aims to assess IMS in this population.

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SPECIAL ARTICLE

Cardiac surgery: the infinite quest Cirurgia cardíaca: a busca infinita

Rodolfo A. Neirotti1

DOI: 10.5935/1678-9741.20120104

INTRODUCTION Man’s Search for Meaning “The secret of life is to have a task, something you devote your whole life to, something you bring everything to every minute of the day for your whole life. And the most important thing is — it must be something you cannot possibly do!” Henry Moore What are these series of articles about? Hopefully the readers can find in them a series of concepts and their potential applications to daily practice — some borrowed from my previous work and some from others, in an attempt to expand the horizon of my knowledge. Although I have already presented and written on these subjects, the aim in returning to some of them, as well as adding new ones, is not just to offer new information but more importantly to propose some provocative viewpoints and theories for everyone involved with each and every encounter. I am challenging the reader in the belief that a continuous reassessment of our thoughts and convictions by defying reality can be helpful to verify the sustainability of previous judgments: “By studying how new observations led to the revision of important theories one can see that science is not about immutable laws but provisional explanations that get revised when a better one comes along.” The

1. MD, MPA, PhD, FETCS, Honorary Member of the Brazilian Society of Cardiovascular Surgery.

RBCCV 44205-1429

repeated `trial` of a certain event is precisely what leads to new understandings — which in turn can instigate even newer understandings [1]. When Albert Einstein wrote “The significant problems we face cannot be solved at the same level of thinking we were at when we created them” he was suggesting that if we always think the way we have always thought, we will always do what we have always done, and if we advocate and do what we have always done, we will get what we have always gotten — stagnation of thinking. In addition, his observation remains us of the need to reflect on the issues, challenges, and opportunities in front of the profession and specialty — a future that most likely will be quite different from the recent past. “History is where the future begins” [2]. “You only look to the past to create a solution for the future. If you look down, you can only see a few feet, but if you look up, the view is infinite” [3]. As J. Matloff put it, “The future of medicine would evolve almost entirely as a function of leadership and management capabilities. Beyond whether this evolution could happen, concern was expressed having to do with where that leadership would emerge from government, business, or medicine” [4]. Therefore, it is important that physicians and health professionals take an active role in the political, economic, and social aspects of society — social cure — in order to defend the interests of those suffering. The time has come when those involved have to decide if they will continue to be a part of the problem, or

Correspondence address: 1199 Beacon St, Unit 2. Brookline, MA 02446 USA Email: RA_Neirotti@ksg06.harvard.edu Article received on September 10th, 2012 Article accepted on December 13th, 2012

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Abbreviations, Acronyms and Symbols OECD

Organization for Economic Co-operation and Development

whether they will be part of the solution delving more into potential answers to improving their institutions and as a result the troubled health care system. In recent visits to some leading centers I was able to perceive that they are already applying many of the concepts that will be discussed in the different sections. Like in the universe, in the world of pediatric cardiac surgery there are visible galaxies emitting light and five times as much dark matter. The purpose of introducing theories and ideas from other disciplines attempts to lighting up — if that is the appropriate word — the dark matter of our specialty and if possible contribute to diminish its size. Because of its length, the manuscript will be divided in three parts that will be published in consecutive issues of the Journal, following the suggestion of the Editor. PART I Approaching our profession and specialty in new and different ways Ultramini-abstract: Thinking of the big picture matters because the health care is multidimensional and therefore it is affected by the economy, social issues and politics, particularly in the developing world. An array of topics will be discussed for the sake of a better understanding of subtleties and depths of the problem. The purpose of combining a mix of ideas and perspectives intended to avoid a piece structured around narrow fields of view. THE CHALLENGE How do we generate the necessary cohesion to implement reforms? We need to transform exogenous ideas into endogenous dreams through leadership, persuasion, and empowerment. By breaking down complexity into individuals, activities, connections, and pathways, it should be possible to act on the different levels, particularly on individuals to build the system of work required in successful organizations. Since institutions are defined not by buildings, endowments, or traditions but by people with vision, an effort should be made to attract the most talented people that can be found, never ending the pursuit of that perfect candidate. I invite the reader to share my vision rejecting the formalism that continuously hinders our perception and at the same time I encourage them to keep their eyes open. In general, people with the ideas do not have the power

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to implement them, whereas the people with the power are so embedded in the system that they are unlikely to come up with new thoughts. In addition, it is important to bear in mind the principle-policy/implementation gap — an important barrier to modernization nicely explained by the public choice theory, which results in fewer implementations — just 10% of good ideas. Often, people tend to agree when principles and policies are discussed but the support diminishes when those bearing the costs — interest groups, more influential than those who would benefit from action — have rational incentives to do precisely what they are doing even though the want of the greater part is differing. "The politician becomes a statesman when he thinks of the next generation and not in the next election." Winston Churchill (1874 – 1965) Thoughts on changes brings possibilities - but also pains “Inflexible mentality remains the biggest stumbling block to change” Mikhail Gorbachev In almost every system — country, government, community, organization — there is something broken, flawed or maladaptive. The diagnostic challenge of leadership is to establish what aspects of the system are broken, defective, or maladaptive and the extent to which those features exist in the values, habits, practices and priorities of the people [5]. What is it about how our brains are wired that resists change so tenaciously? Why do we fight even what we know to be in our own vital interests? Resistance of people to change and human nature’s tendency to apply the “minimal risk” and “least effort” strategies that result in incomplete adaptive work allowing subsistence but no optimal result, explain the frequency and persistence of maladaptive practices. Maladaptive practices eventually become permanent adaptive challenges that do not subside with the application of technical skills provided by a profession because people are unwilling to probing their values, habits, practices and priorities. The values and practices that might be viewed as weaknesses are those values and practices that people adhere to and in doing so stay away from dealing with reality. Instead of scrutinizing these features, they prefer to look outside their structure for the cause of what is erroneous. Yet, solutions often reside not in the executive suite but in the collective intelligence of employees at all levels, who need to use one another’s resources, and learn their way to those solutions. The answer is leadership, an important component of the leadership/ management philosophy that fosters transformation by encouraging creative thinking, challenging the status quo, 615


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removing barriers and promoting “bottom up” changes. To think creatively means to think “outside the box.” That kind of thinking needs role models, whom we count on to bring us new visions and possibilities [5]. It is difficult to discuss the future with people who live in the present, but even more so if they live in the past. Cultural stagnation, based on the sameness of world view caused by social, intellectual, educational, and professional inbreeding, is a real problem and a barrier to progress. These are people who travel in the same circles, go to the same parties, talk to the same people, compare their ideas to people with the same ideas, and develop a standard view on issues that make any deviation from them seem somehow marginal, or even weird. Everybody must believe the same things they do — thinking stagnation without diversity of thoughts — or their contributions will not be constructive. Opposite poles have always more to say to each other than people who share exactly the same views. “You don't make peace with friends. You make it with very unsavory enemies.” Isaac Rabin, former Prime Minister of Israel. Suggestion: be receptive to changes and new ideas — allow yourself to be changed! Complex change requires vision, skills, incentives, resources, and an action plan. In addition, a framework for problem diagnostics may be necessary to identify the changes and adaptive work required according to context throughout the system. When goals and objectives have been achieved, and successful change has occurred, it is important for the institution to recognize, celebrate, and if possible reward these accomplishments. In summary, “It is not the strongest of the species that survive, nor the most intelligent, but the one most responsive to change”— Charles Darwin The Health Care Public health is a system of systems: The health care system goes beyond the care supply system which includes doctors, nurses and hospitals. It also brings in government infrastructure, business, university circles, society and media. It seems to be difficult to get all of those involved to agree on the best way to improve this intricate milieu. Reinventing ourselves can contribute to the reinvention of the public health domain. The “Fine Art of Reinvention” means specifically taking something that already exist and seeing what it can become. That is, what can happen when circumstances permit you to evolve or, perhaps, force you to evolve? In my end is my beginning, leading to constant redefinition: re-think, re-imagine, re-discover, and reinvent yourself and/or your institution. Improving the quality of health care and reducing its costs, requires real innovation with leaders focused less on treating disease and more on systemic changes, i.e., 616

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considering health care as an integrated whole calling for revamping by means of innovation [6]. Innovations: Considering innovations in the health care is essential, as the technological opportunities for improved health, the search for better and more equitable services, and the ever swelling costs of health, threaten the economic and social stability of nations worldwide. “It is unlikely that the existing institutions will solve the current problems of the health care. They have to get people who actually know about public health in positions of power” [7]. Continuous Innovation Requires: As Persaud has so aptly put it, in order sciences to continue to improve, we must have 1) Knowledge development adding value by processing existing information to create new knowledge which could be used to define and solve problems. 2) Cross-fertilization of ideas — networking & physical proximity among well informed people. New knowledge comes from people with time and resources to discuss, think, and experiment. 3) Strong university-industry linkages. 4) Good governance — especially with regards to the legal protection of innovations [8]. A word of caution about expanding too far the lessons from the industry; hospitals do not manufacture anything and the raw material — patients — are defective to start with. Although concepts from non medical sources will be applicable —such as the business value added process, when a patient is admitted and discharged after a sequence of tests and/or procedures are performed— they should be patient centered. Technology and human capital: The general belief that buildings are important has resulted in new facilities spread around in many towns, schools, universities, hospitals, research centers and even convention centers, without realizing that the quality of the crew — less visible — is the real determining factor for progress. The belief, that increasing buildings and machinery is the fundamental determinant of growth, is sometimes called “capital fundamentalism” by the economists. The conventional wisdom that investing in buildings and machinery is the key to long-run development is another panacea that has not met expectations unless it is combined with human capital — attributes gained by a worker through education and experience. As I have written elsewhere, societies can grow rapidly by relying on a well-trained, educated, hardworking, and conscientious labor force that makes excellent use of modern technologies [9]. Crossing Boundaries, Collaborating for Solutions: Improvement in health care performance requires stakeholders to understand the problems and the need of partnerships among hospitals and with business adopting pathways that can result in clinical solutions for the patient’s well-being, as well as combining evidence-based


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standard medicine with complementary care. Translational research and cooperation among sciences, establishing communication vessels, and removing barriers to interdisciplinary alliances, can contribute to finding answers by the exchange of knowledge. The following examples show that medicine is not unique in benefiting from a multidisciplinary environment with its vast quantity of knowledge: Network Science examines network representations and interconnections in complex systems, of physical, biological, and social phenomena, developing product space maps and analyzing structures of production. It seeks for common principles, and tools that govern network behavior, in order to increase collaboration across disciplines by sharing knowledge. Research is searching for mathematical models to predict performance, according to network size, complexity, and environment [10]. There are several areas outside medicine that can contribute to solving our problems. For example the aviation and space industry provide tools for safety in medicine and rescue operations, etc. Engineering and technology’s contribution to the progress of precision medicine and its impact on quality is undeniable. In addition, “Clinical Economics” is a new approach, introducing diagnostic tools from Clinical Medicine for international aid to developing countries in the quests for improvements and grow [11]. And finally, economists, in the wake of the recent global financial crisis, are borrowing tools from other sciences — mathematics, biology, and medicine — in the search for certainty to explain and predict complex systems behavior. To prevent another meltdown, financial regulators may need to focus on the health of networks, not individual banks by thinking more like epidemiologists [12]. Innovative Reforms in Education “The commonwealth requires the education of the people as the safeguard of order and liberty”, inscription at the Boston Public Library emphasizing the value of education in society. The Importance of Teaching, training and learning: Needless to say, the intellectual, cultural, and moral benefits of education for individuals and society are undeniable, particularly if it is based in quality rather than quantity. Formal advanced education does not by itself speak to success; it is always what one does with education (or lack thereof) that counts, not the degree itself. “Education is a substantial determinant of success — one of the most relevant — but it is less important than most people think. If everyone had the same education, the inequality of achievements would persist. The consequence of focusing on education alone is to neglect the myriad of other factors that determine people’s future” [13]. It would be easy to give a list of many famous and

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influential people with basic schooling. With this truth in mind, it is important to judge people on the basis of their ability and if possible, without bias. Nevertheless, to prosper, a nation needs a well educated workforce. Efforts to accomplish it should start early before students move forward to university. The countries that get excellent scores in reading, mathematics and science tests — OECD, a club of rich countries — are not necessarily those that spend more. “The variation in achievement cannot be explained by how much is spent but rather to how it is spent. High achieving countries have classes taught by great teachers. They have raised teacher’s status by making it harder to become and remain one. Their salaries are according to their quality” [13]. When people are not properly paid, the workplace philosophy inspires: “they pretend to pay us, while we pretend to work.” Which are the industries, professions and professionals that will be needed in the 21st century? is a question that no one seems able to answer. It is important for societies to attempt to anticipate which sectors are expected to offer the best prospect for the future, therefore, it is the right time to work on the jobs yet to come and thinking seriously about how to prepare our institutions and professionals. This is a challenge not only for Medical Schools, Schools of Public Health and Medical Centers but also for many other disciplines since we are educating young people for jobs that do not even exist just yet with programs of study from the previous century. Potential new path to success: “In America, only three in 10 young people earn a bachelor’s degree by the age of 22, while 40 percent never attend a community college or university. In addition, high schools do not offer alternatives that prepare students to enter the working world. Therefore in a recent report called “Pathways to Prosperity” the authors reason that students could benefit from vocational training to learn the job skills they will need down the road. Just as high schools encourage students to consider college, they should also prepare their graduates to enter apprenticeships, certificate programs, or community colleges that can teach those jobs skills.” This pathway could results in a better educated workforce in high-demand fields generating advances in science, health and society that benefit all of us [14]. Education of Health Care Professionals Modernizing education even further may be needed at some point in time, moving to a competency based transformative learning. This approach in which knowledge objectives drives the curriculum — requires institutional design as well instructional design — curricula—individualizing the process according to specific contexts [15]. The implementation of “twinning programs” is a 617


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successful tool for improving training, quality, and access to care. Medical schools in all countries have benefited from twinning programs that foster exchange, share resources, and undertake collaborative work for mutual advance. Collaboration, a potent tool of academic systems, describes the opportunities to advance educational quality and output through sharing of information, academic exchange, quest of joint efforts, and synergies between institutions. It ultimately involves the relationship between individuals, but it can be structured and sustained through formalized institutional arrangements that promote, finance, and carry on relationships over time. The institutional objective in education, research, and service can be advanced through sharing of curricula, exchange of faculty, students, and joint research [15]. At the 2005 meeting of the American Board of Thoracic Surgery, a proposal to establish a subspecialty certificate in congenital heart surgery was unanimously approved by the Board of Directors. This proposal was prompted by the recognition that the discipline of congenital heart surgery requires unique skills and education that are not currently provided in a standard thoracic surgery residency. According to this concept, a curriculum is needed to define what skills are required to become an independent surgeon. In addition, education should not be limited to surgical trainees but should also include other related non medical patient caregivers and support services — all members of the health team — moving education beyond interaction only between surgeons to: 1) Attending physicians; 2) Charge nurses/leaders and bedside nurses; 3) Resident/Fellows; 4) Community MDs; 5) Emergency Departments and Outpatient Clinics. Due to the lack of any formal educational process to prepare individuals for the administrative role of a division chief, these efforts should also include those aspiring to these positions in order to promote scholarships in thoracic and cardiovascular surgery. To put it another way, the most important function of the system is the production of the producers. The teaching-learning process can be improved by linking the matter being taught — whenever possible — to present-day situations in a non-punitive fashion learning oriented error reporting program. Doing so will make it much easier to understand the subject, in addition to making it more pertinent and effective as it relates to today's needs. Furthermore, institutions and professional organizations should be encouraged to use technology to considerably enhance the relevance and quality of education. Unfortunately, everybody gives lip service to education, but only a few are willing to funds it. Potential Barriers: For many years physicians, and surgeons, have been able to implement new treatments with minimal oversight. As the general public becomes better informed about the inside working of hospitals, 618

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medical care, and their doctors, physicians have come under more scrutiny and monitoring than ever before. Society is more critical of the actions of the medical profession. The learning curve has changed, standards are stricter and the measuring sticks more exacting (E. Bove. Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2003.). In addition, the impact of interventional cardiology and the shift to early repair have resulted in fewer straightforward cases. Furthermore, some common beliefs among surgeons such as, “observing is the best way of learning,” “the real surgeon must do the entire case,” and “not perceiving that the time spend helping a resident is part of the operation” worsen the situation [16]. Teaching Professionals How to Learn. Not so simple: “Professionals embody the learning dilemma: they are enthusiastic about continuous improvement — often the biggest obstacle to its success. For them, learning means solving problems by focusing on identifying and correcting errors in the external environment. Managers and employees must also look inward. They need to reflect critically on their own behavior, identify the ways they often inadvertently contribute to the organization’s problems and then change how they act.” In order to be part of the solution they need to admit that they are part of the problem. For years, General Motors executives became practiced at the art of explaining their problems and attributing blame to everyone but themselves, rather than recognize their inability to admit mistakes [17]. Skilled professionals, almost always successful at what they do, often react defensively blaming others for their problems, in a closed single loop learning that shut down their ability to learn. Persistence of the problems and lack of progress are the consequences of failing backward. There’s a difference between defending what you have done than being defensive [17]. Less commonly, smart people are able to learn from failure — “failing forward” by using critical thinking and productive reasoning — and this is called double loop learning. Continuous improvement is the result of how they think, design, and implement their actions combining a top down approach with a “bottom up” one [17,18]. It would be hard to accept that maybe people do not want to learn?; Maybe people have not learned how to learn?; Maybe there is a fear of the unknown and therefore the amount and level of stimulation taken in must be inferior to one’s own “wisdom”? National/International Cooperation, Diagnosis and Recipient Selection: Because the world faces many formidable problems, we cannot expect to solve the maldistribution and poor access to cardiac surgery through the regular channels for international aid. Currently, there


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are numerous groups around the world involved with structured international projects, but without coordination among them. In humanitarian medicine, there is room for cooperation rather than competition, because the people in need outnumber those able to provide assistance. Unfortunately, there are not humanitarian solutions for humanitarian problems. Answers that are more comprehensive are needed, in which humanitarianism would play only a part. To avoid squandering energy and resources it is important to identify places, “fertile sites”, and their needs, with receptive individuals where good work is being done. The majority of donor programs focus on developing an ongoing relationship with a host program. This relationship involves visiting teams, teaching, training, collaborative research, and donation of equipment. The “twinning process” results in a transfer of knowledge, ideas and skills and the visiting team usually includes: surgeon, anesthesiologist, cardiologist, perfusionist, critical care specialist, interventional cardiologist, and nurses. To maximize training effectiveness in other cultures, trainers need to understand how cultural differences may affect the expectations of their audiences. Volunteerism, a core value of many peer programs, eventually wears thin as volunteers have other obligations resulting in weakening of early successes. This approach will be most effective when local governments, doctors, and hospitals have a genuine learning interest. In those instances, eventually the host program becomes autonomous, with the donor program assuming a consultant role. Professional Organizations: Professional organizations can be extremely helpful by coordinating the efforts, and taking maximum advantage of contemporary technology in communications and educational techniques for fostering the transfer of knowledge, skills, and ideas of its members beyond borders for the benefit of patients in lesser-developed countries. In addition to their role in education, lively and energetic local and international professional organizations can respond to the initiatives of the members, to the changes of the specialty and to the evolution of treatment modalities. Professional networks allow physicians to share insights with each other, almost on real time without enduring the unwieldy rules and delays involved in traditional academic publishing [7]. Accreditation: Evaluation of centers, surgeons, training programs and other health professionals: It is necessary to provide a formal recognition to the trainee that has completed the process. National accreditation systems should develop a criterion for assessment, define metrics of output, and shape the competencies of graduates to meet societal health needs. Probably the most difficult and at the same time the most important issue is how to evaluate the genuine technical skills of surgeons, which

will not be reflected in references, written examinations and interviews. Professional organizations can arrange visits of a group of experts to evaluate the function of the entire team as well as their training programs through interviews with residents and fellows. Although it is done in some countries it is not yet widely accepted. Inferences ● To-date, particularly in developing countries, we have been unable to secure support from governments, professional organizations, philanthropists, patients, or peers for our specialty. ● The existing curriculum of medical schools, developed a century ago, need modernization to produce health care professionals that can adapt to the broad range of therapeutic options offered by the rapidly growing technology. ● Basic sciences may introduce an unthinkable scenario requiring redefinition of the regulatory bodies with a multidisciplinary approach in which innovation should be coupled to early evaluation in order to determine the value of new procedures [19,20]. ● Many obstacles remain, but physicians and professional societies can and must play an important role in overcoming them. ►Part II will be published in the next issue of the RBCCV Cardiac Surgery: issues around and beyond the operating room Ultramini-abstract: In addition to our clinical and technical work, there is a need to cross boundaries searching for collaboration as well as lessons from other complex systems that has identified common solutions for common problems, indicating that the general theory is independent of any particular industry or activity. An innovative partnership among the government, the private sector and foundations can let to major advancement of the health system. REFERENCES 1. Willingham D. Trust me, I’m a scientist. Sci Am. 2011;304(5):12. 2. Faust D. History is where the future begins. Harvard Magazine. 2012. p.63. Available at: http://harvardmag.com/pdf/2012/07pdfs/0712-63.pdf 3. Shorow S. A life reborn, a story now told. Harvard University Gazette; 2012. p.16-7. Available at: http://news.harvard.edu/ gazette/story/2012/02/a-life-reborn-a-story-now-told/

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Neirotti RA - Cardiac surgery: the infinite quest

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EXPERIMENTAL WORK

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Sanguineous normothermic, intermittent cardioplegia, effects on hypertrophic myocardium. Morphometric, metabolic and ultrastructural studies in rabbits hearts Efeitos da cardioplegia sanguínea normotérmica intermitente, em miocárdio hipertrófico. Estudos morfométricos, metabólicos e ultraestruturais em corações coelhos

Clovis Carbone Junior1, José Eduardo de Salles Roselino2, Valder Rodrigues Mello3, Paulo Roberto Barbosa Evora4, Albert Amin Sader5

DOI: 10.5935/1678-9741.20120105

RBCCV 44205-1430

Abstract Objectives: The present investigation aimed to study the protective effect of intermittent normothermic cardioplegia in rabbit's hypertrophic hearts. Methods: The parameters chosen were 1) the ratio heart weight / body weight, 2) the myocardial glycogen levels, 3) ultrastructural changes of light and electron microscopy, and 4) mitochondrial respiration. Results: 1) The experimental model, coarctation of the aorta induced left ventricular hypertrophy; 2) the temporal evolution of the glycogen levels in hypertrophic myocardium demonstrates that there is a significant decrease; 3) It was observed a time-dependent trend of higher oxygen consumption values in the hypertrophic group; 4) there was a significant time-dependent decrease in the respiratory coefficient rate in the hypertrophic group; 5) the stoichiometries values of the ADP: O2 revealed the downward trend of the values of the

hypertrophic group; 6) It was possible to observe damaged mitochondria from hypertrophic myocardium emphasizing the large heterogeneity of data. Conclusion: The acquisition of biochemical data, especially the increase in speed of glycogen breakdown, when anatomical changes are not detected, represents an important result even when considering all the difficulties inherent in the process of translating experimental results into clinical practice. With regard to the adopted methods, it is clear that morphometric methods are less specific. Otherwise, the biochemical data allow detecting alterations of glycogen concentrations and mitochondria respiration before the morphometric alterations should be detected

1. MD. PhD Department of Surgery and Anatomy, Ribeirão Preto Faculty of Medicine, University of São Paulo - Experimental execution, data evaluation and text review; Ribeirão Preto, SP, Brazil. 2. MD, PhD Department of Biochemistry and Immunology, Ribeirão Preto Faculty of Medicine, University of São Paulo - Data evaluation and review; Ribeirão Preto, SP, Brazil. 3. BsC, PhD Department of Surgery and Anatomy, Ribeirão Preto Faculty of Medicine, University of São Paulo - Data evaluation and review; Ribeirão Preto, SP, Brazil. 4. Full Professor Department of Surgery and Anatomy, Ribeirão Preto Faculty of Medicine, University of São Paulo (Docente da Divisão de Cirurgia Torácica e Cardiovascular) - Paper review data and writing; Ribeirão Preto, SP, Brazil. 5. Full Professor Department of Surgery and Anatomy, Ribeirão Preto

Faculty of Medicine, University of São Paulo - Study design, data evaluation and text review; Ribeirão Preto, SP, Brazil.

Descriptors: Heart arrest, induced. Hypertrophy, left ventricular. Cardiovascular surgical procedures.

Work carried out at Ribeirão Preto Faculty of Medicine, University of São Paulo, Ribeirão Preto/São Paulo, Brazil. Correspondence address: Paulo Roberto Barbosa Evora Rua Barbosa, 367 – apt. 15 – Centro – Ribeirão Preto, SP Brasil – CEP 14015-120 E-mail: prbevora@fmrp.usp.br Article received on September 5th, 2012 Article accepted on October 1st, 2012

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Abbreviations, Acronyms & Symbols ADP Adenosine diphosphate LVW/BW Left ventricular and body weight ratio RCR Respiratory control ratio

Resumo Objetivos: O presente estudo teve como objetivo estudar o efeito protetor da cardioplegia normotérmica intermitente em corações hipertróficos de coelhos. Métodos: Os parâmetros escolhidos foram: 1) relação peso cardíaco/peso corporal; 2) níveis de glicogênio nos músculos cardíacos; 3) alterações ultraestruturais por microscopia óptica e eletrônica; e 4) respiração mitocondrial. Resultados: 1) O modelo experimental de coarctação da aorta induziu hipertrofia ventricular esquerda; 2) a evolução temporal dos níveis de glicogênio no miocárdio hipertrófico demonstra que há diminuição significativa; 3) observou-se tendência dependente do tempo para

INTRODUCTION The current success of cardiac surgery was provided, among other relevant factors, by better understanding the myocardium protection. The timeline of this understanding includes: 1) systemic hypothermia [1]; 2) intra-operative cardiac arrest induced by potassium citrate [2]; 3) anoxic arrest of the heart [3]; 4) the use of chemicals that could rapidly determine cardiac arrest [4]; 5) Miscellaneous studies relating to the composition, temperature and mode of drug administration named cardioplegic solution [5-7], and; 6) normothermic cardioplegia [8,9]. In cardiac hypertrophy, whether it is induced in an experimental model or observed clinically, energy metabolism is compromised highlighting that Sink et al. [10] demonstrated that the hypertrophic heart must be stopped immediately emphasizing the need of additives to the cardioplegia solution. It is noteworthy that Cooley et al., in 1972, described the "Stone Heart", i.e., ischemic contracture, more frequent and severe in the hypertrophic heart [11]. This ischemia/reperfusion phenomenon allowed the resumption of the discussion, and final conclusion, about the pivotal role of myocardial protection as a means of avoiding this extremely serious intraoperative complication. Therefore, even after more than 60 years, continued studies of the hypertrophic myocardium energy metabolism under the action of cardioplegia are still necessary to improve surgical procedures in this pathological condition. Most of experimental researches on cardioplegia were made in hearts of normal animals. Thus, specifically, the 622

maiores valores do consumo de oxigênio para o grupo hipertrófico; 4) houve diminuição dependente do tempo da taxa de coeficiente respiratório no grupo hipertrófico; 5) os valores estequiométricos da ADP: O2 revelou a tendência decrescente no grupo hipertrófico; 6) observaram-se lesões mitocondriais do miocárdio hipertrófico, enfatizando a grande heterogeneidade dos dados. Conclusão: A aquisição de dados bioquímicos, principalmente o aumento na velocidade de quebra do glicogênio, quando mudanças anatômicas não são detectadas, representa um resultado importante, mesmo quando se consideram todas as dificuldades inerentes ao processo translacional de resultados experimentais para a prática clínica. No que diz respeito aos métodos adotados, é evidente que os métodos morfométricos são menos específicos. Os dados bioquímicos permitem a detecção de alterações das concentrações de glicogênio e respiração mitocondrial antes das alterações morfométricas serem detectadas. Descritores: Parada cardíaca induzida. Hipertrofia ventricular esquerda. Procedimentos cirúrgicos cardiovasculares.

present investigation aimed to study the protective effect of intermittent normothermic cardioplegia in rabbits hypertrophic hearts. The parameters chosen were 1) the ratio heart weight/body weight to evaluate the myocardium hypertrophy, 2) the heart muscle glycogen levels, 3) ultrastructural changes by light and electron microscopy, and 4) mitochondrial respiration. As a secondary objective, the study aimed to evaluate the adequacy of the adopted methods. METHODS Experimental design New Zeland rabbits (n=76; 1.7 - 2.5 kg) were anesthetized using pentobarbital sodium (30 mg/kg intravenous). The animals underwent tracheostomy, and they were ventilated using an endotracheal tube (3.0 mm, Rusch, Teleflex Medical, Durham, NC, USA) with 100% O2 in a pressure-controlled mode (Takaoka 600, K. Takaoka Indústria e Comércio Ltda, São Bernardo do Campo, SP, Brazil). The ear marginal vein was cannulated for volemic reposition with saline solution (NaCl 0.9%, 10 ml/kg/h). The Institutional Animal Care and Use Committee of the Ribeirão Preto Faculty of Medicine, University of São Paulo, Brazil reviewed and approved the procedures for animal handling, which were in accordance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals published by the U.S. National Institutes of Health (NIH Publication No. 85-23, revised 1996). The study adopted two lines of investigation (biochemical and morphological) for which the animals were randomly divided into two main groups: Group I/


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normal (n=36) and Group II/hypertrophy (n=40). The number of rabbits was based on literature data, mainly involving mitochondria respiration. Also, rabbits were elected as experimental animal based on those studies. The samples were collected immediately, 60 and 90 minutes after cardioplegia infusion. Cardiac hypertrophy was induced by coarctation of the abdominal aorta just distal to the diaphragm, according the technique of Leclercq et al. [12], using a midline laparotomy as access. The aorta was dissected and looped with cotton thread 00 (two zeros), the stenosis of the artery was calibrated with a 2 mm needle (50% stenosis), which was removedafter tying the artery. The wall plans were sutured, and the waiting time for the induction of cardiac hypertrophy was 14 days. On the morning of the fourteenth postoperative day, under anesthesia, all animals were submitted to median sternotomy, identification and fast excision of the heart after sectioning of its vessels (superior and inferior vena cava, aorta artery and pulmonary artery and vein). The whole heart was immediately immersed in a beaker containing 0.9% saline solution and, ice cooler stored to keep the temperature between 0 and 3oC. The hearts were subjected to cardiac arrest by normothermic blood cardioplegia solution (37°C), composed of 40% blood and 60% solution of sodium chloride 0.9% to 50 mEq/L of potassium chloride to induce cardiac arrest and 30 mEq/L for maintenance doses. After cardioplegic arrest, the hearts were subjected to a period of myocardial ischemia of 60 and 90 minutes, kept in a water bath at 37°C, using multidose intermittent antegrade blood cardioplegia every 20 minutes, the proportion of 5 ml/kg body weight. The group with zero time of ischemia was used as the control. The atria were extracted, and the ventricles were cut into small fragments of about 2 mm. During this procedure, repeated washings were done with 0.9% saline solution at a temperature of 0 to 3oC. For each time was carried out biochemical determination of the following parameters: analysis of mitochondrial oxygen consumption and measurement of the glycogen concentration.

final concentration. State III (activated respiration) was obtained after the addition of 400 nmoles of adenosine diphosphate (ADP). State IV (basal respiration) was measured when all ADP had been converted to ATP, a condition indicated by the return to basal respiratory levels. The ratio of respiration rate after the addition of ADP (state III) to respiration rate during the basal state (state IV) corresponded to the respiratory control ratio (RCR). The parameters of oxidative phosphorylation were calculated according to Chance and Williams [15] and Estabrook and Pullman [16] and were expressed in nanoatoms of oxygen used per mg protein per minute. Mitochondrial protein content was determined by the biuret method [17].

Mitochondrial function The mitochondrial fraction was isolated by the method of Bullock et al. [13] Mitochondrial function was determined by a polarographic method [14], using an OXY 5 polarograph-oxygraph (Gilson Medical Eletronics, Inc., W. Beltline Middeton, WI, USA). The respiration medium contained 0.23 M sucrose, 8 mM potassium phosphate, 9.5 mMTris, pH 7.0, 0.14 mg/ml albumin, and 1 mM EDTA. The mitochondrial fraction was assayed at 1 2 mg/ml protein concentration in the oxygraph chamber. Substrates were added as a mixture of malate, pyruvate, keto-glutarate, and b-hydroxy-butyrate, each at 48 mM

Measurements of myocardial glycogen Glycogen was extracted with 30% KOH from 500 mg of the left ventricle myocardium. After centrifugation at 800g for 10 min, 1 mL of supernatant solution was transferred to a tube incubated on ice and mixed with 2 mL fluid with anthrone. The mixture was boiled for 10 min and then cooled immediately on ice, followed by incubation at room temperature for 10 min. The absorbance was read at 620 nm by a spectrophotometer and, the values were expressed in % of humid weigh [18]. Morphologic study A cross-sectional slice of the left ventricle chamber was obtained after the cardioplegic arrest was immersed and fixed in Bouin solution for 24 hours, dehydrated in ethanol and included in Paraplast. Cuts (5 µm) were stained with hematoxylin-eosin, Mallory’s trichrome and PicroSirius Red with the aid of a digitizing tablet (MINIMOP - Kontron Elektronics). Measurements were taken directly on the blades and the values are expressed in millimeters (final images 800 Xs). For transmission electron microscopy, a group of blocks was selected and processed for ultrathin sections. The areas of cytoplasm, where mitochondria predominated, were photographed under a microscope Philips EM 208 (Transmission Electron Microscopy) at original magnification of 20.000X. The negatives were double enlargedand copied yielding the final images at 40.000X. These amplifications were analyzed for the determination of mitochondrial diameters (maximum and minimum) through the use of the tablet (MINI-MOP - Kontron Elektronics), and the results were expressed in micrometers as the correction was made for the magnification factor. Statistical analysis For statistical analysis of the body weight and to assess the ventricular induction of myocardial hypertrophy was used the t-test to compare values with similar and different variances for significance of 5%. 623


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For the biochemical parameters (glycogen and mitochondrial respiration), statistical comparisons were carried out between control and hypertrophic myocardium groups, and among times of ischemia. Initially, tests were normal (Shapiro and Wilk) not finding suitable conditions for the application of parametric statistics. It was decided then to apply the Kruskal-Wallis test on each group separately (normal versus hypertrophic) in order to study the effect of ischemia time on biochemical variables, adopting the significance level of 5%. The Mann-Whitney test was carried out in each subgroup of time (0, 60 and 90). For multiple comparisons among the subgroups of time (0, 60 and 90), for each biochemical variable mentioned above, it was used the method of Dunn.

Figure 1C shows the values of the left ventricular and body weight ratio (LVW/BW in g/kg) with the statistical t-test showing a significant increase (significance of 5%) in the hypertrophied heart at all ischemic times. Figure 1D demonstrates the dispersion of the ratio values of ventricular weight/body weight in normal and hypertrophic groups, but corresponding to 0 min ischemia. This analysis aims to characterize the eventual presence of cardiac hypertrophy in the control group, when it is supposed that the intracellular edema factor was absent, making sure that the values reflected the myocardium hypertrophy in this study group.

Induction of experimental cardiac hypertrophy In Figure 1A, are represented the values of body weight of all animals studied during cardioplegic arrest times of 0, 60 and 90 min. It is observed a similarity between Groups I and II (significance of 5%). In Figure 1B are represented the values of ventricular myocardium weight with the statistical t-test showing a significant increase (significance of 5%) in the hypertrophied heart at all ischemic times.

Glycogen and mitochondrial function Figure 2 represents the glycogen levels found in normal and hypertrophic myocardium of rabbits when subjected to infusion of normothermic blood cardioplegia. Statistical analysis was performed between samples; the Mann-Whitney analysis of normal and hypertrophic group revealed no significant differences (significance of 5%). However, the Kruskal-Wallis test that analyzes the temporal evolution of the glycogen levels in hypertrophic myocardium demonstrates that there is a significant decrease (significance of 5%) at 90 minutes compared to time 0 (zero), whereas normal myocardium did not differ in any time (significance of 5%).

Fig. 1 - A - body weight (kg), B â&#x20AC;&#x201C; left ventricle weight (g), C - left ventricle weight LVW/body weight (BW) ratio (g/kg); D â&#x20AC;&#x201C; values of the ratio LVW/BW (g/kg) characterizing the data dispersion. Normal myocardium (column textured) and hypertrophic (full column) underwent infusion of cardioplegia at ischemia times of 0 min, 60 min and 90 min. The columns represent the mean values and the bars above the columns the standard error of the mean. In the figure D, values in the x-axis correspond to increasing numbers of samples and the line which bisects the graph corresponds to the value LVW/BW of 2.3 g/kg. The asterisk means significant difference between groups, with P <0.05

Fig. 2 - Shows the levels of glycogen in normal hearts (black circles) and hypertrophic hearts (red squares) of rabbits submitted to cardioplegic arrest for 60 and 90 minutes and its respective control group. Normothermic blood cardioplegia was used, and the glycogen concentration values are expressed in % of wet weight. The symbols represent the average values with the corresponding standard deviation. Group I, normal heart (control/n = 12; time 60 min/n = 13 and time 90 min/n = 11); Group II, hypertrophic heart (control/n = 19; time 60 min/n = 12, and; time 90 min/n = 12). The asterisk refers to a significant difference (P <0.05) between time 0 and 90 min of the hypertrophic group

RESULTS

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Figure 3Arepresents the values of the state III mitochondrial oxygen consumption, demonstrating the effect of ischemia time on the group of normal and hypertrophic myocardium. The analysis between groups by Mann-Whitney, at 90 min, showed a trend of higher values for the hypertrophic group. The Kruskal-Wallis test found no difference among samples obtained at different times (significance of 5%). Figure 3B represents the values of the state IV mitochondrial oxygen consumption, at times 0, 60 and 90 min, found in normal and hypertrophic myocardium after infusion of normothermic cardioplegic solution. The MannWhitney test shows a significant increase in values at 90 min (significance of 5%) of the hypertrophic group when compared to normal. The Kruskal-Wallis test did not show differences among the results (significance of 5%). The values of the respiratory control ratio (RCR) observed

in Figure 3C, were measured in normal and hypertrophic myocardium after infusion of cardioplegic solution at 0, 60 and 90 min. The Mann-Whitney test found no significant differences between groups (significance of 5%). However, the analysis between the different times observed by the Kruskal-Wallis test, showed a significant decrease in the RCR (significance of 5%), in the hypertrophic group, at 90 min of ischemia when compared with time zero. Figure 3D represents the stoichiometric values of the ADP:O2 found in normal and hypertrophic myocardium after normothermic cardioplegic arrest. The MannWhitney test revealed a downward trend of the values of the hypertrophic group when compared with normal myocardium. For the hypertrophic group, the KruskalWallis test showed differences between them with a significant decrease (P <0.05) values for ADP:O2.

A

C

B

D

Fig. 3 - Analysis of mitochondrial respiration: A - State III, B - State IV, C - Respiratory Control Ratio (RCR), and D - mitochondrial oxygen consumption (ADP:O2). Comparison between normal hearts (black circles) and hypertrophic hearts (red squares) of rabbits submitted to the infusion of normothermic blood cardioplegic solution with cardiac arrest of 60 and 90 minutes and the control group. The mitochondria (1 mg protein/ml) were tested at 30°C using Alpha-ketoglutarate as respiratory substrates. Breathing was activated with 400 nanomoles of ADP. Values are expressed in oxygen nanoatoms O2/mg protein.min. The symbols represent the average values with the corresponding standard deviation. Group normal heart (control n = 12, n = 60 min n=13, 90 min n = 12); Group hypertrophic heart (control/n = 16; 60 min/n=12; 90 min/n = 12). A â&#x20AC;&#x201C; No significant differences; B - The asterisks (**) refer to the significant increase (P <0.05) in the hypertrophic group compared with the normal at 90 min, C - The asterisk refers to a significant difference (P <0.05) between the time 0 and 90 min of the hypertrophic group, D - the asterisk refers to a significant difference (P <0.05) between 60 and 90 min and 0 and 90 min of the hypertrophic group

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Fig. 4 - The graphs represent the minor (Group IA and Group IIB) and major (Group IC and IID) mitochondrial diameters analyzed by electron microscopy, increased 40.000x. One can observe a large heterogeneity of data, why were divided by its frequency. There was a trend to higher mitochondrial diameter in Group II, and the data of minor diameters are most similar in its distribution. However, in Group II and its respective subgroup of 60 min of ischemia, there was a marked increase in both mitochondrial diameters, demonstrating intracellular edema with cardioplegic arrest

The graphs of Figure 4 represent the minor (A and B) and major (C and D) mitochondrial diameters analyzed by electron microscopy, increased 40.000x. One can observe a large heterogeneity of data, when divided by its frequency. Comparing data from Groups I and II and their respective subgroups of cardioplegic arrest in time zero, there was a higher trend in Group II of increasing the mitochondrial diameter. The data of minor mitochondrial diameters are most similar in its distribution. However, in Group II and its respective subgroup of 60 min of ischemia, there was a marked increase in both mitochondrial diameters, demonstrating intracellular edema with cardioplegic arrest. Figure 5 presents light (A, B) and electron (B, C) micrographs of transverse sections of the myocardium 626

of rabbits submitted to cardioplegic cardiac arrest. A - micrograph (block No. 11647b) belonging to the subgroup 0 minutes in Group I, shows myocardial fibers involving the interstitium where it is observed blood vessels and collagen (800X); B - micrograph (block No. 11597g) belonging to 0 minutes subgroup in Group II reveals a significant increase in the transverse diameter of myocardial fibers occupying the space of interstitium (800X); C - micrograph (block No 11647h) belonging to the subgroup 0 minutes in group I reveal various aspects of normal mitochondria (40.000X), and; D - Micrograph (block No 11692f) belonging to the subgroup 0 minutes in Group II shows mitochondria with increased diameter and loss of their morphological characteristics (40.000X).


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Fig. 5 - Light (A, B) and electron (C, D) micrographs of transverse sections of the myocardium of rabbits submitted to cardioplegic cardiac arrest. A – micrograph of a specimen belonging to the subgroup 0 minutes in Group I, shows myocardial fibers sectioned transversely,and in the involved interstitium is observed blood vessels and collagen (800X); B – micrograph of a specimen belonging to 0 minutes subgroup in Group II reveals a significant increase in the transverse diameter of myocardial fibers occupying the space of interstitium (800X), C - micrograph belonging to the subgroup 0 minutes in group I reveals various aspects of normal mitochondria (40.000X), D - Micrograph belonging to the subgroup 0 minutes in Group II shows mitochondria with increased diameter and loss of their morphological characteristics (40.000X)

DISCUSSION Myocardial hypertrophy is considered the most efficient event, among the compensatory mechanisms of heart diseases, when the muscle is exposed to overload depending on extramyocardial disease. Several mechanical and neurohormonal factors act as myocardial growth factors and change the pattern of protein synthesis, resulting in a ventricular remodeling. The several mechanisms in response to the decrease of cardiac performance, initially adaptive, became developmentally pernicious [19]. The basic data of the present investigation were: 1) the experimental model, coarctation of the aorta induced left ventricular hypertrophy; 2) the temporal evolution of the glycogen levels in hypertrophic myocardium demonstrates that there is a significant decrease; 3) It was observed a time-dependent trend of higher oxygen consumption values for the hypertrophic group; 3) there was a significant time-dependent decrease in the respiratory coefficient rate in the hypertrophic group; 4) the stoichiometric values of the ADP: O2 revealed the downward trend of the values of the hypertrophic group; 5) It was possible to observe damaged mitochondria from hypertrophic myocardium emphasizing the large heterogeneity of data. Experimental model Concerning the experimental model, coarctation of

the aorta induced left ventricular hypertrophy. Indeed, there has been a bandage of the aorta in order to cause a pressure overload in the proximal portion. The sustained high pressure trigger a complex process whose ultimate expression was the increased thickness of the myocardium without enlargement of the ventricular cavity as a consequence of adaptive morphological response [20]. The data, confirming the appropriateness of the methodology are shown in Figure 1A markedly and significant weight of the left ventricle of rabbits in the experimental hypertrophy protocol can be observed. To rule out the possible influence of the number of experiments the dispersion values of the ratio ventricular weight/body weight in normal and hypertrophic groups, were considered at 0 min ischemia. This analysis aims to characterize the presence of cardiac hypertrophy in the control group, when the intracellular edema factor is absent and thus ensure greater safety margin for the values of biochemical analysis related to the cellular metabolism of the hypertrophic myocardium. In the present study, we found in the control group average of 2.2 for the ratio LVW/BW, which is quite similar to the threshold value of 2.3 for LVW/BW, based on studies of Hatt et al. [21] in rabbit’s hypertrophic heart induced by aortic regurgitation. It is logical to assume that increased values of LVW/BW are associated to earlier left ventricle failure. In the same study, the average LVW/BW for animals with questionable myocardial failure was 3.0, 627


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and 3.9 for obvious failure. In this initial understanding of myocardial hypertrophy, it is reasonable to distinguish two types of cardiac hypertrophy: a physiological normal or increased contractility, and, a pathologically reduced contractile function [22].

of the quality. The values of the state III mitochondrial oxygen consumption, which denotes the effect of ischemia time, showed at 90 min, a trend of higher values for the hypertrophic group, but, analyzing the temporal evolution it was not observed differences among the results. The values of the state IV showed a significant increase of the hypertrophic group when compared to normal, at 90 minutes, without differences in the temporal evolution. The RCR did not show significant differences between normal and hypertrophic group. However, the analysis of the evolution time line showed significant RCR decrease in the hypertrophic group, at 90 min of ischemia, when compared with time zero. The stoichiometric values of the ADP: O2 found in the normal and hypertrophic myocardium after normothermic cardioplegic arrest revealed the downward trend of the values of the hypertrophic group with the time line statistical analysis revealing decreased values. Observing the respiratory values, all together, the only possible conclusion is that the hypertrophic myocardium is more susceptible to changes elicited by prolonged ischemia.

Glycogen metabolism Considering hypertrophy as a disease process, not just a physiological response, and its risk factor role for clinical complications commonly present in cardiac surgery, the biochemical approach of myocardial protection is mandatory. Thus, the present study in rabbits used intermittent antegrade blood cardioplegia which, admittedly, provides protection to the myocardium reduces the energy expenditure and decreases the rate of glycogenolysis. The normothermia experimental option experiment was adopted, based on studies performed in our laboratory showing a larger decrease glycogen levels in normothermic condition, compared with hypothermia [23]. In the present study, there was no difference in glycogen concentration (time zero x 90 minutes) within the control group samples. Surely, this observation is due to the influence of the variability of sample values in an experimental situation in which there was an increase of glycogen breakdown. However, the decrease in the concentrations of the samples occurred at lower speed when compared to the drop rate observed in hypertrophic hearts. The results of the muscle glycogen content showing high variability are already referred in the scientific literature [24]. The statistical analysis did not establish a difference in the levels of myocardium glycogen after ninety minutes of ischemia. The variability factor, as already mentioned in the preceding paragraph, must have contributed to the lack of difference. One data to be highlighted in this research is that it was possible to observe significant differences among the values of muscle glycogen in hypertrophic hearts, considering the values obtained after ninety minutes of cardioplegia infusions. As simplest interpretation of these results, one should consider that glycogenolysis is established more rapidly in the muscle subjected to conditions which favor hypertrophy. In order to complete the conceptualization of the study, it is necessary to emphasize that metabolic adaptation to anaerobic condition is made by the degree of the glycogenolytic pathway activation. This may explain the differences among positive results observed in normal hearts, and negative results observed in hearts subjected to conditions that promote hypertrophy. Mitochondrial respiration The first detail to be discussed concerning the preparation of mitochondria is the control samples that presented RCR close to 10, which is a valuable indicator 628

Morphometric analysis Electron microscopy revealed many aspects of normal myocardial fibers, while the hypertrophic hearts showed significantly increased transverse diameters occupying the interstitial space. The same occurred in relation to the diameters of the mitochondria showed an increase in their diameters and loss of their morphological characteristics (Figures 4 and 5). However, onecan observe the large heterogeneity of data, when were divided by frequency. Demonstrating intracellular edema with cardioplegic arrest, in a study of ultrastructural analysis of hypertrophic rabbits myocardium, Goldstein et al. [25] showed a range from 7 to 142 days for clinically manifestations be confirmed anatomically. Furthermore, these authors reported that the pleomorphism variations make it difficult, or almost impossible, to estimate the number or size of normal mitochondria. Perhaps this fact explains the difficulty in finding clearest results in relation to the values of mitochondrial diameter during the period studied. However, the trend of population shift to higher values is clearly shown in frequency histograms. Concluding remarks The acquisition of biochemical data, especially the increase in speed of glycogen breakdown, when anatomical changes are not detected, represents an important result even when considering all the difficulties inherent in the process of translating experimental results into clinical practice. Regarding the temperature, the route of cardiac arrest and delivery of cardioplegic solution is still at the surgeon discretion, including his practice and


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expertise, always seeking for the best. At last, regarding hypertrophied heart protection, experimental studies have shown the superiority of tepid blood cardioplegia in relation to hypothermic crystalloid solution. Cardioplegic strategies to protect the hypertrophic heart during cardiac surgery is, surely, the most controversial subject concerning cardioprotection and an eternal challenge since all tested cardioplegic techniques confer suboptimal myocardial protection. Therefore, we should always have in mind that the state-of-the-art was not achieved yet [26-30].

7. Bretschneider HJ, Hübner G, Knoll D, Lohr B, Nordbeck H, Spieckermann PG. Myocardial resistance and tolerance to ischemia: physiological and biochemical basis. J Cardiovasc Surg (Torino). 1975;16(3):241-60.

Limitations of the study The investigation showed that normothermic sanguineous, intermittent cardioplegia protects the hypertrophic myocardium against the deleterious effects of ischemia followed by reperfusion. But, no comparative studies with other techniques of myocardial protection. Therefore, any attempt to clinical correlation would be speculative. As the induction of ventricular hypertrophy was performed by an aortic coarctation for 14 days, it is likely to consider the physiological type because this is an adaptation to a pressure overload. This doubt about the type of hypertrophy can be considered a possible limitation of the study. At least two well-conducted studies by Brazilian authors proved the adequacy of myocardial hypertrophy induced by the technique of aortic coarctation [31,32].

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28. Cressoni ES, Avanci LE, Braile DM, Cicogna AC, LimaOliveira AP, Gerez MA, et al. Myocardial protection to the hypertrophied heart: the eternal challenge. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2008;23(1):97-107. 29. Cressoni ES, Avanci LE, Braile DM, Lima-Oliveira AP, Taboga SR, Martins AS, et al. Effects of myocardial protection in hypertrophic rabbit hearts: structural and ultra structural analysis. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2007;22(1):24-32. 30. Suleiman MS, Hancock M, Shukla R, Rajakaruna C, Angelini GD. Cardioplegic strategies to protect the hypertrophic heart during cardiac surgery. Perfusion. 2011;26(Suppl 1):48-56. 31. Martins AS, Aguilera NW, Matsubara BB, Bregagnollo EA. Experimental myocardial hypertrophy induced by a minimally invasive ascending aorta coarctation. Braz J Med Biol Res. 2001;34(3):413-5. 32. Souza Vilarinho KA, Petrucci O, Baker RS, Vassallo J, Schenka AA, Duffy JY, et al. Early changes in contractility indices and fibrosis in two minimally invasive congestive heart failure models. Eur J Cardiothorac Surg. 2010;37(2):368-75.


REVIEW ARTICLE

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Off-pump versus on-pump coronary artery bypass surgery: meta-analysis and meta-regression of 13,524 patients from randomized trials Cirurgia de revascularização miocárdica com CEC versus sem CEC: meta-análise e meta-regressão de 13.524 pacientes de estudos randomizados

Michel Pompeu Barros de Oliveira Sá1, Paulo Ernando Ferraz2, Rodrigo Renda Escobar2, Wendell Nunes Martins2, Pablo César Lustosa2, Eliobas de Oliveira Nunes2, Frederico Pires Vasconcelos2, Ricardo Carvalho Lima3

DOI: 10.5935/1678-9741.20120106

RBCCV 44205-1431

Abstract Background: Most recent published meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) showed that off-pump coronary artery bypass graft surgery (CABG) reduces incidence of stroke by 30% compared with on-pump CABG, but showed no difference in other outcomes. New RCTs were published, indicating need of new meta-analysis to investigate pooled results adding these further studies. Methods: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL/CCTR, SciELO, LILACS, Google Scholar and reference lists of relevant articles were searched for RCTs that compared outcomes (30-day mortality for all-cause, myocardial

infarction or stroke) between off-pump versus on-pump CABG until May 2012. The principal summary measures were relative risk (RR) with 95% Confidence Interval (CI) and P values (considered statistically significant when <0.05). The RR’s were combined across studies using DerSimonianLaird random effects weighted model. Meta-analysis and meta-regression were completed using the software Comprehensive Meta-Analysis version 2 (Biostat Inc., Englewood, New Jersey, USA). Results: Forty-seven RCTs were identified and included 13,524 patients (6,758 for off-pump and 6,766 for on-pump CABG). There was no significant difference between off-

1. MD, MSc, Division of Cardiovascular Surgery of Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE) and University of Pernambuco (UPE), Recife, PE, Brazil. 2. MD, Division of Cardiovascular Surgery of Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE) and University of Pernambuco (UPE), Recife, PE, Brazil. 3. MD, MSc, PhD, ChM, Division of Cardiovascular Surgery of Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE) and University of Pernambuco (UPE), Recife, PE, Brazil.

Author Contributions: All authors had full access to all the data in the study and take responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. Study concept and design: Sá, Ferraz, and Escobar. Acquisition of data: Ferraz, Escobar, Martins, Lustosa and Nunes. Analysis and interpretation of data: Sá, Vasconcelos, Lima, Ferraz and Escobar. Drafting of the manuscript: Sá. Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Sá, Ferraz, Escobar, Martins, Nunes, Lustosa, Vasconcelos, Lima. Statistical analysis: Sá. Administrative, technical, and material support: Vasconcelos and Lima. Study supervision: Sá, Lima, Vasconcelos.

Work carried out at Division of Cardiovascular Surgery of Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE) and University of Pernambuco (UPE), Recife, PE, Brazil. Correspondence address: Michel Pompeu Barros de Oliveira Sá Av. Eng. Domingos Ferreira, 4172 – Edf. Paquetá – apto. 405 – Recife, PE, Brazil – ZIP Code 51021-040 E-mail: michel_pompeu@yahoo.com.br

Financial Disclosure: All authors have no conflict of interests. Funding/Support: All authors have no relationship to commercial funding or support. Article received on September 3rd, 2012 Article accepted on November 8th, 2012

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Abbreviations, Acronyms & Symbols CABG CENTRAL/CCTR CI LILACS MeSH PRISMA RCTs RR SciELO

Coronary artery bypass graft surgery Cochrane Central Register of Controlled Trials Confidence Interval Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde Medical Subject Heading Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Randomized controlled trials Risk Ratio Scientific Electronic Library Online

pump and on-pump CABG groups in RR for 30-day mortality or myocardial infarction, but there was difference about stroke in favor to off-pump CABG (RR 0.793, 95% CI 0.6600.920, P=0.049). It was observed no important heterogeneity of effects about any outcome, but it was observed publication bias about outcome "stroke". Meta-regression did not demonstrate influence of female gender, number of grafts or age in outcomes. Conclusion: Off-pump CABG reduces the incidence of post-operative stroke by 20.7% and has no substantial effect on mortality or myocardial infarction in comparison to onpump CABG. Patient gender, number of grafts performed and age do not seem to explain the effect of off-pump CABG on mortality, myocardial infarction or stroke, respectively. Descriptors: Meta-Analysis. Coronary artery bypass, offpump. Cardiopulmonary bypass. Resumo Introdução: A meta-análise mais recente de estudos randomizados controlados (ERC) mostrou que cirurgia de revascularização (CRM) sem circulação extracorpórea (CEC) reduz a incidência de acidente vascular cerebral em 30% em comparação com CRM com CEC, mas não

INTRODUCTION Rationale The most recent published meta-analysis examined randomized controlled trials (RCTs) comprising a total of 8,961 patients and showed that off-pump coronary artery bypass graft surgery (CABG) reduces the incidence of stroke by 30% compared with on-pump CABG, but showed no difference in 30-day mortality and myocardial infarction, which were not affected by age, gender or number of grafts [1]. After the publication of this meta-analysis [1], two new RCTs were published – CORONARY [2] and On-Off Study [3], which 632

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mostrou diferença em outros resultados. Novos ERCs foram publicados, indicando necessidade de nova meta-análise para investigar resultados agrupados adicionando esses estudos. Métodos: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL / CCTR, SciELO, LILACS, Google Scholar e listas de referências de artigos relevantes foram pesquisados para ERCs que compararam os resultados de 30 dias (mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral - AVC) entre CRM com CEC versus sem CEC até maio de 2012. As medidas sumárias principais foram o risco relativo (RR) com intervalo de confiança de 95% (IC) e os valores de P (considerado estatisticamente significativo quando <0,05). Os RR foram combinados entre os estudos usando modelo de efeito randômico de DerSimonian-Laird. Meta-análise e meta-regressão foram concluídas usando o software versão Meta-Análise Abrangente 2 (Biostat Inc., Englewood, Nova Jersey, EUA). Resultados: Quarenta e sete ERCs foram identificados e incluíram 13.524 pacientes (6.758 sem CEC e 6.766 com CEC). Não houve diferença significativa entre CRM com CEC e sem CEC no RR de mortalidade em 30 dias ou infarto do miocárdio, mas houve diferença em favor da CRM sem CEC no desfecho AVC (RR 0,793, IC 95% 0,660-0,920, P = 0,049). Não foi observado importante heterogeneidade dos efeitos sobre qualquer resultado, mas observou-se um viés de publicação sobre o desfecho "AVC". Meta-regressão não demonstrou influência do sexo feminino, o número de pontes ou idade nos resultados. Conclusão: CRM sem uso da CEC reduz a incidência de acidente vascular cerebral pós-operatória de 20,7% e não tem efeito significativo sobre a mortalidade ou infarto do miocárdio em comparação com CRM com CEC. Sexo do paciente, número de enxertos realizados e idade não parecem explicar o efeito de RM sem CEC sobre a mortalidade, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, respectivamente. Descritores: Metanálise. Ponte de artéria coronária sem circulação extracorpórea. Ponte cardiopulmonar.

contributed over 4,752 and 411 patients, respectively. This represents a substantial increase of new patient data available in literature from RCTs as compared to what already exists, which indicates the need for execution of a new meta-analysis to investigate the pooled results adding these further studies. Our meta-analysis attempts to determine if there is any real difference between off-pump and on-pump CABG in terms of outcomes. Objectives We performed a meta-analysis and meta-regression of RCTs to compare off-pump CABG versus on-pump CABG,


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according to Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) statement [4].

Data Items The endpoints were Risk Ratio (RR) for 30-day mortality (all-cause), myocardial infarction and stroke after off-pump versus on-pump CABG.

METHODS Eligibility criteria Using PICOS strategy, studies were considered if: (1) population comprised patients undergoing CABG; (2) compared outcomes between off-pump versus onpump CABG; (3) outcomes studied included 30-day mortality (all-cause), myocardial infarction or stroke; (4) were prospective randomized controlled trials. The exclusion criteria were: (1) concomitant surgical intervention other than CABG, (2) concomitant medical intervention in one but not both of the two groups, (3) zero events in both groups, so that they could not contribute to the pooled analysis for a specific outcome. Information Sources The following databases were used (until May 2012): MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL/CCTR), ClinicalTrials.gov, SciELO (Scientific Electronic Library Online), LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde – The Latin American and Caribbean Health Sciences), Google Schoolar and reference lists of relevant articles. Search We conducted the search using Medical Subject Heading (MeSH) terms (‘coronary artery bypass, off-pump’ OR ‘off-pump coronary artery bypass’ OR ‘off pump coronary artery bypass’ OR ‘off-pump’ OR ‘coronary artery bypass, beating heart’ OR ‘beating heart cardiopulmonary bypass’ OR ‘cardiopulmonary bypass’ OR ‘cardiopulmonary bypasses’ OR ‘bypass, cardiopulmonary’ OR ‘bypasses, cardiopulmonary’) AND (‘randomized controlled trial’ OR ‘clinical trial’ OR ‘controlled clinical trials, randomized’ OR ‘clinical trials, randomized’ OR ‘trials, randomized clinical’). Study Selection The following steps were done: (1) identification of titles of records through databases searching; (2) removal of duplicates; (3) screening and selection of abstracts; (4) assessment for eligibility through full-text articles; (5) final inclusion in study. One reviewer followed the steps 1 to 3. Two independent reviewers followed step 4 and selected studies. Inclusion or exclusion of studies was decided unanimously. When there was disagreement, a third reviewer took the final decision.

Data Collection Process Two independent reviewers extracted the data. When there was disagreement about data, a third reviewer (the first author) checked the data and took the final decision about it. From each study, we extracted patient characteristics, study design, and outcomes (number of events and number of total groups). Risk of Bias in Individual Studies Included studies were assessed for the following characteristics: (1) sequence generation, (2) allocation concealment, (3) blinding, (4) incomplete outcome data, (5) selective outcome reporting, and (6) other sources of bias. Taking these characteristics into account, the papers were classified into A (low risk of bias), B (moderate risk of bias) or C (high risk of bias). Two independent reviewers assessed risk of bias. Agreement between the two reviewers was assessed using kappa statistics for full text screening, and rating of relevance and risk of bias. When there was disagreement about risk of bias, a third reviewer (the first author) checked the data and took the final decision about it. Summary Measures The principal summary measures were RR’s with 95% Confidence Interval (CI) and P values (considered statistically significant when <0.05). The meta-analysis was completed using the software Comprehensive MetaAnalysis version 2 (Biostat Inc., Englewood, New Jersey, USA). Synthesis of Results Forest plots were generated for graphical presentations for clinical outcomes and we performed the I2 test and Chi2 test for assessment of heterogeneity across the studies [5]. Each study was summarized by the RR for off-pump CABG compared to on-pump CABG. The RR’s were combined across studies using weighted DerSimonianLaird random effects model [6]. The model was weighted by number of events in each study. Risk of Bias Across Studies To assess publication bias, a funnel plot was generated (for each outcome), being statistically assessed by Begg and Mazumdar’s test [7] and Egger’s test [8]. Meta-regression Analysis Meta-regression analyses were performed to determine 633


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whether the effects of off-pump CABG were modulated by pre-specified factors. Meta-regression graphs describe the effect of off-pump CABG on the outcome (plotted as a log RR on the y-axis) as a function of a given factor (plotted as a mean or proportion of that factor on the x-axis). Metaregression coefficients show the estimated increase in log RR per unit increase in the covariate. Since log RR >0 corresponds to RR >1 and log RR <0 corresponds to RR<1, a negative coefficient would indicate that as a given factor increases, the RR decreases. The pre-determined modulating factors to be examined were: sex (for mortality), number of bypass grafts (for myocardial infarction) and age (for stroke). Sex was represented as the proportion of females in the RCT. Number of bypass grafts was represented as the difference between the mean number of grafts (arterial and venous combined) performed in the off-pump CABG group minus the mean number of grafts performed in the on-pump CABG group in the RCT. Age was represented as the mean age of the patients participating in the RCT.

Study Characteristics Characteristics of each study are shown in Table 1. A total of 13,524 patients were studied with 6,758 undergoing off-pump CABG and 6,766 undergoing onpump CABG, including the years 2000 to 2012. We observed that most studies consisted of patients whose mean age was around the sixth decade of life, mostly male and on-pump CABG presenting higher mean coronary bypasses. The overall internal validity was considered moderate risk of bias.

RESULTS Study Selection A total of 1110 citations were identified, of which 108 studies were potentially relevant and retrieved as full-text. Forty-seven [2,3,9-52] publications fulfilled our eligibility criteria. Interobserver reliability of study relevance was excellent (Kappa = 0.85). Agreement for decisions related to study validity was very good (Kappa = 0.81). The search strategy can be seen in Figure 1.

Synthesis of Results The RR of the risk of 30-day mortality in the off-pump group compared with on-pump group in each study is reported in Figure 2. There was no evidence for important heterogeneity of treatment effect among the studies for death. The overall RR (95% confidence interval) of 30day mortality showed no statistical significant difference between off-pump CABG compared to on-pump CABG (random effect model: RR 0.938, 95% CI 0.731 to 1.203, P = 0.612). The RR of the risk of myocardial infarction in the off-pump group compared with on-pump group in each study is reported in Figure 3. There was no evidence for important heterogeneity of treatment effect among the studies for myocardial infarction. The overall RR (95% confidence interval) of myocardial infarction showed no statistical significant difference between off-pump CABG compared to on-pump CABG (random effect model: RR 0.904, 95% CI 0.773 to 1.057, P = 0.205). The RR of the risk of stroke in the off-pump group compared with on-pump group in each study is reported in Figure 4. There was no evidence for important heterogeneity of treatment effect among the studies for stroke. The overall RR (95% CI) of stroke showed statistical significant difference in favor to off-pump CABG compared to on-pump CABG (random effect model: RR 0.793, 95% CI 0.660 to 0.920, P = 0.049). Risk of Bias Across Studies Begg and Mazumdar’s and Egger’s tests did not reveal any evidence of publication bias, with the exception of stroke for which both tests were statistically significant (Figure 5).

Fig. 1 - Flow diagram of studies included in data search

634

Meta-regression Analysis Meta-regression coefficients were not statistically significant for death and proportion of females (coefficient -0.02, 95% CI -0.05 to 0.01, P = 0.103), myocardial infarction and graft differential (coefficient -0.59, 95% CI -0.63 to 1.81, P = 0.344), stroke and mean age (coefficient 0.00, 95% CI -0.06 to 0.06, P = 0.984) - Figure 6.


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Table 1. Study characteristics Trial

CORONARY [2] ON-OFF [3] DOORS [9] MASS III [10] BBS [11] ROOBY [12] PRAGUE-11 [13] JOCRI [14] PRAGUE-4 [15] SMART [16] OCTOPUS [17] BHACAS-1 [18] BHACAS-2 [18] Souza Uva et al. [19] Fattouch et al. [20] Medved et al. [21] Tully et al. [22] Hernandez Jr. et al. [23] Sajja et al. [24] Motallebzadeh et al. [25] Al-Ruzzeh et al. [26] Niranjan et al. [27] Vedin et al. [28] Cavalca et al. [29] Paparella et al. [30] Nesher et al. [31] Rastan et al. [32] Alwan et al. [33] Gerola et al. [34] Légaré et al. [35] Lingaas et al. [36] Khan et al. [37] Motallebzadeh et al. [38] Selvanayagam et al. [39] Wehlin et al. [40] Carrier et al. [41] Lee et al. [42] Sahlman et al. [43] Muneretto et al. [44] Smith et al. [45] Baker et al. [46] Covino et al. [47] Güler et al. [48] Penttila et al. [49] Diegeler et al. [50] Kochamba et al. [51] Wandschneider et al. [52]

Off-Pump (n)

On-Pump (n)

Age (mean)

Female Gender (%)

2375 208 450 155 176 1104 40 81 204 98 142 100 100 73 63 30 30 99 56 108 84 40 33 25 15 60 20 35 80 150 60 54 15 30 21 28 30 24 88 21 12 21 19 11 20 29 41

2377 203 450 153 163 1099 40 86 184 99 139 100 101 74 65 30 36 102 60 104 84 40 37 25 16 60 20 35 80 150 60 49 20 30 16 37 30 26 88 23 14 16 18 11 20 29 67

67.5 73.5 74.0 60.0 75.4 62.8 66.0 59.5 62.5 62.4 61.3 62.0 62.5 65.3 62.0 60.7 65.5 NR 60.3 64.5 63.1 66.9 65.0 65.7 NR 67.5 64.2 63.5 59.0 62.9 64.5 63.3 63.9 60.5 64.9 70.0 65.8 62.7 66.5 61.0 64.0 NR 56.0 59.4 64.6 58.6 65.4

19.1 30.7 23.0 21.0 35.5 0.6 20.0 13.2 18.8 22.8 28.5 19.5 16.4 16.3 31.3 28.3 24.1 19.9 11.2 10.8 16.1 17.5 20.0 25.5 NR 25.0 20.0 30.0 34.4 19.7 21.7 12.6 8.6 13.3 18.9 23.1 23.3 18.0 39.2 15.9 19.2 10.8 NR 0.0 35.0 22.4 21.3

Off-Pump Grafts Per Patient (mean) 3.0 3.0 2.9 2.5 3.2 2.9 1.9 3.5 2.3 3.4 2.4 2.4 2.9 3.5 2.6 2.3 2.2 3.2 3.1 NR 2.7 3.9 3.0 2.5 2.7 2.3 3.0 2.3 1.7 2.8 2.6 3.0 2.2 2.8 3.0 3.0 3.1 3.2 2.7 2.7 2.2 1.5 NR 2.8 2.0 2.5 2.3

On-Pump Grafts Per Patient (mean) 3.2 3.3 3.0 3.0 3.3 3.0 2.4 3.6 2.7 3.4 2.6 2.5 3.0 3.5 2.8 2.5 2.5 3.2 3.9 NR 2.8 3.8 3.0 3.1 3.3 2.9 2.9 2.5 1.8 3.0 2.8 3.4 3.2 2.9 2.5 3.4 3.6 3.0 2.8 3.0 2.5 1.8 NR 3.3 3.5 2.5 3.1

Differential Number of Grafts Per Patient - 0.2 - 0.3 - 0.1 - 0.5 - 0.1 - 0.1 - 0.5 - 0.1 - 0.4 0.0 - 0.2 - 0.1 - 0.1 0.0 - 0.2 - 0.2 - 0.3 0.0 - 0.8 NR - 0.1 0.1 0.0 - 0.6 - 0.4 - 0.6 0.1 - 0.2 - 0.1 - 0.2 - 0.2 - 0.4 - 1.0 - 0.1 0.5 - 0.4 - 0.5 0.2 - 0.1 - 0.3 - 0.3 - 0.3 NR - 0.5 - 1.5 0.0 - 0.8

Risk of Bias

A A B A A C B B B A B B B B A B B B B C A B B B B C B B B B B B B B B B A B B B B C C B C B B

A – Low risk of bias; B – Moderate risk of bias; C – High risk of bias; NR – non reported

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Fig. 2 - Risk ratio and conclusions plot of 30-day mortality associated with off-pump versus on-pump CABG

Fig. 3 - Risk ratio and conclusions plot of myocardial infarction associated with off-pump versus on-pump CABG

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Fig. 4 - Risk ratio and conclusions plot of stroke associated with off-pump versus on-pump CABG

Fig. 5 - Publication bias analysis by funnel plot graphic for the outcomes

Fig. 6 - Meta-regression analysis by representative plots

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DISCUSSION Summary of Evidence The results of this meta-analysis demonstrate that there was statistical significant difference in favor to off-pump CABG compared to on-pump CABG in RR for stroke and no difference about death or myocardial infarction, being the summary measures free from the influence of heterogeneity of the effects. Only the outcome “stroke” was under the influence of publication bias. Metaregression did not demonstrate any influence of female gender, number of grafts performed and age on mortality, myocardial infarction or stroke, respectively. Considerations about this Meta-Analysis To our knowledge, this is the largest meta-analysis of RCTs performed to date, providing incremental value by demonstrating that off-pump CABG reduces the incidence of post-operative stroke compared with on-pump CABG. Furthermore, this analysis confirms that off-pump CABG does not significantly reduce the incidence of shortterm all-cause mortality and post-operative myocardial infarction. The potential benefits of off-pump CABG on these outcomes do not appear to be determined by patient gender, number of grafts performed or age. The effect of off-pump CABG on stroke has been a polemical topic, with most reports showing no beneficial effect [53-55]. The two largest trials to date – CORONARY [2] with 4,752 patients and ROOBY [12] with 2,143 patients – showed no effect or trend for reduction in stroke. The most recent trial published – On-Off Study with 411 patients – also did not show any benefit on incidence of stroke. Afilalo et al. [1] emphasize that it would take more than 10,000 patients in a trial to obtain a probabilistic sample and detect statistically significant differences regarding the outcome “stroke”, which explains why no trial to date has been able to demonstrate substantial differences between the groups regarding this outcome. Something that could explain the lower incidence of stroke in off-pump CABG is less manipulation of the aorta in comparison to on-pump CABG. El Zayat et al. [56] demonstrated in a RCT the importance of avoiding clamp during off-pump CABG using clampless facilitating devices to reduce cerebral embolic events, which proves that the less manipulation of the aorta decreases the incidence of stroke. According to some authors [57,58], female and elderly patients are thought to face higher risks associated with onpump CABG and therefore benefit more from off-pump CABG. The meta-regression analysis in this study refutes these hypotheses that differences in study population are responsible for the treatment effects observed across trials. Although other meta-analyses have been published on this field, this analysis is important for some reasons. 638

The pooled sample size was 66% larger than the largest previous published meta-analysis [1]. Our larger sample size translated into greater statistical power and precision, reducing the amount of uncertainty surrounding treatment effects. Two recently published trials – CORONARY [2] and On-Off Study [3] – had not been included in the largest prior meta-analysis and were included in this analysis (published in 2012 and contributed 5,163 out of the 13,524 patients). Our meta-analysis summarized the results of best studies in medical literature regarding hard outcomes, strengthening the concept of off-pump CABG. Furthermore, the metaregression enhances consistency of pooled results. Risk of Bias and Limitations This meta-analysis did not included data from nonrandomized and/or observational studies, which reflects the “real world”, but they are limited by treatment bias, confounders, and a tendency to overestimate treatment effects. Patient selection alters outcome and thus makes nonrandomized studies obviously less robust. Although it was not observed statistical heterogeneity between trials, the differences in terms of operative technique and volume may have led to an influence of clinical heterogeneity not capable of perception by metaanalysis. Other factors not taken into consideration, for not being reported in trials and that may influence results, are the level of manipulation of the aorta and the level of atheromatosis of the aortic wall, which favors embolic cerebrovascular events during partial clamping. There are inherent limitations with meta-analyses, including the use of cumulative data from summary estimates. Patient data were gathered from published data, not from individual patient follow-up. Access to individual patient data would have enabled us to conduct further subgroup analysis and propensity analysis to account for differences between the treatment groups. CONCLUSIONS Off-pump CABG reduces the incidence of post-operative stroke by 20.7% and has no substantial effect on mortality or myocardial infarction in comparison to on-pump CABG. Patient gender, number of grafts performed and age do not appear to explain the effect of off-pump CABG on mortality, myocardial infarction or stroke, respectively.

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Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):642-4

COMUNICAÇÃO BREVE

Tratamento híbrido para correção de pseudoaneurisma após tratamento cirúrgico de coarctação aórtica Hybrid treatment for correction of pseudoaneurysm after surgical treatment of aortic coarctation

João Carlos Ferreira Leal1, Victor Rodrigues Ribeiro Ferreira2, Valéria B. Braile Sternieri3, Rodolfo Wichtendahl4, Achilles Abelaira Filho5, Luis Ernesto Avanci6, Domingo Marcolino Braile7

DOI: 10.5935/1678-9741.20120107

RBCCV 44205-1432

Resumo A necessidade de uma nova intervenção cirúrgica para correção de pseudoaneurisma pós-operatório de coarctação de aorta torna o procedimento especialmente desafiante para o cirurgião.

Abstract The need for a new surgical procedure for correction of postoperative pseudoaneurysm of aortic coarctation makes the procedure especially challenging for the surgeon.ta abstract

Descritores: Coartação aórtica. Cardiopatias congênitas/cirurgia.

Descriptors: Aortic coarctation. Aneurysm, false. Heart defects, congenital/surgery.

Falso

aneurisma.

INTRODUÇÃO A coarctação da aorta é definida como o estreitamento do lúmen aórtico secundário à hipertrofia da camada média da parede póstero-lateral e localiza-se no hemiarco aórtico esquerdo entre a junção da artéria subclávia esquerda e o ductus arteriosus, de forma que dificulta a irrigação na parte inferior do corpo. É uma alteração comum entre

1. Mestre e Doutor em Cirurgia Cardiovascular pela Universidade de Campinas (UNICAMP); Professor Adjunto da FAMERP, São José do Rio Preto, SP, Brasil 2. Especialização em Cardiologia, cardiointensivista. 3. Cardiologista clínica; Diretora do Instituto Domingo Braile; Diretora Clínica do Hospital Beneficência Portuguesa de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP, Brasil. 4. Residente de Cirurgia Cardiovascular. 5. Cirurgião cardiovascular, São José do Rio Preto, SP, Brasil. 6. Cirurgião cardiovascular; Coordenador do Pós-operatório de cirurgia cardiovascular do Instituto Domingo Braile, São José do Rio Preto, SP, Brasil. 7. Professor Emérito da FAMERP e Sênior da Faculdade de Medicina da UNICAMP; Editor-chefe da Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular, São José do Rio Preto, SP, Brasil.

642

as cardiopatias congênitas e cerca de 80% dos casos está associado à valva aórtica bicúspide [1]. Aumenta o trabalho do ventrículo esquerdo e provoca a hipertensão arterial no membro superior e hipotensão no membro inferior. A prevalência de recoarctação após as intervenções cirúrgicas está em torno de 60% depende da idade do paciente e do tempo de seguimento. No entanto, aneurisma no local da correção pode ocorrer em 50% dos pacientes, em especial

Trabalho realizado no Instituto Domingo Braile e na Beneficência Portuguesa de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP, Brasil.

Endereço para correspondência: João Carlos Ferreira Leal Rua Luiz Vaz de Camões, 3111 – Bairro Redentora São José do Rio Preto, SP Brasil – CEP 15015-750 E-mail: joaocarlos@braile.com.br

Artigo recebido em 7 de fevereiro de 2012 Artigo aprovado em 27 de setembro de 2012


Leal JCF, et al. - Tratamento híbrido para correção de pseudoaneurisma após tratamento cirúrgico de coarctação aórtica

Abreviaturas, acrônimos e símbolos CEC ETE PB PCT

Circulação extracorpórea Ecocardiograma transesofágico Pericárdio bovino Parada circulatória total

quando se utiliza o retalho de Dacron [2]. A variedade anatômica dos aneurismas indica que vários mecanismos influenciam o seu desenvolvimento. Outra complicação é o pseudoaneurisma que surge a partir das linhas de sutura ou no istmo da reestenose [3]. Foi descrita em 1760 por Morgani, no entanto, a primeira intervenção com somente ocorreu somente em 1944, realizada por Crafoord & Nylin [4]. A partir dessa época, novas estratégias operatórias surgiram com bons resultados. Recentemente, o tratamento endovascular passou a ser uma nova alternativa no tratamento das doenças da aorta, principalmente na síndrome aórtica aguda, com resultados satisfatórios ao longo dos anos. Na CoAo também é possível intervir por via endovascular e com mortalidade baixa. Meta-análise comparou o tratamento endovascular com o convencional para CoAo. O desfecho reintervenção foi mais frequente no grupo tratado por via endovascular [5]. No entanto, essa meta-análise foi baseada em artigos científicos publicados antes de 1995, época em que os materiais endovasculares eram mais grosseiros e simples. Tratar a recoarctação é um desafio para o cirurgião, em especial os casos de pseudoaneurisma na linha de sutura que necessitam da terceira intervenção cirúrgica. Para isso, é necessário lançar ideias de procedimentos combinados entre a via endovascular e convencional: trata-se do tratamento híbrido [6]. É nesse conceito que tratamos o paciente desta comunicação breve. CASO CLÍNICO Paciente do sexo masculino, 30 anos, procurou atendimento médico para avaliação do quadro de hemoptoico há 7 meses. Na história patológica pregressa tem um seguimento tardio de duas intervenções cirúrgicas para correção da CoAo. A primeira intervenção foi aortoplastia pela técnica de Teles e a segunda uma interposição de tubo de pericárdio bovino (PB) entre o arco aórtico e a aorta ascendente. O paciente foi submetido a exames de tomografia e angiografia computadorizadas, do tórax e aorta tóracica, respectivamente. Os resultados desses exames demonstraram CoAo com estenose superior a 90% no hemiarco esquerdo, presença de tubo de PB extraanatômico entre a face ântero-lateral do hemiarco direito e a aorta torácica descendente. Junto à anastomose distal,

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observou-se um pseudoaneurisma de 42 mm no diâmetro transverso máximo associado com uma opacidade parenquimatosa pulmonar de aspecto de vidro fosco, que sugere uma fístula (Figura 1). O ecocardiograma com Doppler demonstrou CoAo com dilatação pós-estenótica, aorta ascendente com ectasia moderada, valvas aórtica e mitral com regurgitações discretas e ventrículo esquerdo com hipertrofia concêntrica moderada.

Fig. 1 - Angiotomografia pré-operatória demonstrando coarctação da aorta torácica e enxerto aorto-aórtico com pseudoaneurisma na anastomose distal

A decisão tomada foi nova intervenção. No entanto, o desafio era decidir qual a melhor estratégia operatória, convencional ou endovascular. Uma intervenção convencional era temerosa pelos seguintes fatores: terceira toracotomia, aderência pulmonar e fístula no local do pseudoaneurisma. Já pela via endovascular era inviável por não haver um coto proximal ideal no hemiarco esquerdo ou no tubo PB. Considerando a gravidade e complexidade da doença, uma equipe multidisciplinar, Heart Team, decidiu pelo tratamento híbrido. A intervenção cirúrgica teve início com punção da artéria femoral esquerda e introdução do fio-guia até o local do pseudoaneurisma, manobra auxiliada pelo eco transesofágico (ETE). Após a heparinização sistêmica total, foi iniciada a circulação estracorpórea (CEC), com canulação arterial na artéria axilar direita, interposição do tubo de Dacron de 8 mm e canulação venosa do tipo 643


Leal JCF, et al. - Tratamento híbrido para correção de pseudoaneurisma após tratamento cirúrgico de coarctação aórtica

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):642-4

bicaval. A hipotermia moderada até 22°C e a parada circulatória total (PCT) foram estratégias utilizadas para reconstrução da área coarctada com tubo PB n°27. O objetivo era obter um coto proximal para sustentação da endoprótese cirúrgica. Durante a reconstrução do hemiarco esquerdo, o fio-guia introduzido pela artéria femoral direita progrediu até o arco aórtico. Desta forma, foi possível liberar a endoprótese autoexpansível cirúrgica Braile Biomédica® de diâmetro 28 mm e extensão 11,5 cm. Ao término da reconstrução arterial, a CEC foi reiniciada com aquecimento do paciente. O tempo da PCT foi 27 minutos, cardioproteção empregada foi a anterógrada/retrograda, sanguínea, isotérmica e baixo volume. O tubo PB extra-anatômico foi ocluído com ligaduras e suturas nos terços proximal e distal antes da retomada dos batimentos cardíacos. Muito embora o exame controle pós-intervenção seja a arteriografia, nesse caso, o ETE foi o primeiro exame realizado para avaliar a endoprótese, principalmente no local do pseudoaneurisma. As imagens do ETE foram conclusivas para a necessidade de outra endoprótese em função do vazamento tipo I distal. Através do fio-guia presente na artéria femoral direita desde o início da intervenção, foi possível liberar

uma nova endoprótese autoexpansível Dominus Braile Biomédica®, diâmetro 28 mm e extensão 7,5 cm, via endovascular. Novos exames de controle foram realizados e demonstraram resultado com sucesso. Sendo assim, saiu de CEC, o tempo foi de 126 minutos e sem intercorrências. O pós-operatório imediato foi de evolução satisfatória sem episódios hemoptoicos. Após seguimento de até 2 meses do tratamento híbrido, o paciente estava assintomático e novos exames de imagens foram realizados. A tomografia e angiografia computadorizadas demonstraram as endopróteses bem posicionadas, sem vazamento, exclusão do pseudoaneurisma e ausência de sinais sugestivos de alteração pleuropulmonar (Figura 2). A complexidade deste caso reafirma o emprego do tratamento híbrido e a importância do Heart Team.

REFERÊNCIAS 1. Yazar O, Budts W, Maleux G, Houthoofd S, Daenens K, Fourneau I. Thoracic endovascular aortic repair for treatment of late complications after aortic coarctation repair. Ann Vasc Surg. 2011;25(8):1005-11. 2. Oliver JM, Gallego P, Gonzalez A, Aroca A, Bret M, Mesa JM. Risk factors for aortic complications in adults with coarctation of the aorta. J Am Coll Cardiol. 2004,44(8):1641-7. 3. Hörmann M, Pavlidis D, Brunkwall J, Gawenda M. Longterm results of endovascular aortic repair for thoracic pseudoaneurysms after previous surgical coarctation repair. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2011;13(4):401-4. 4. Crafoord C, Nylin G. Congenital coarctation of the aorta and its surgical treatment. J Thorac Surg. 1945;14:347-61. 5. Carr JA. The results of catheter-based therapy compared with surgical repair of adult aortic coarctation. J Am Coll Cardiol. 2006;47(6):1101-7. Fig. 2 - Angiotomografia pós-operatória demonstrando correção da coarctação da aorta e exclusão do pseudoaneurismas com prótese e endoprótese posicionadas a partir do segmento proximal da aorta torácica descendente até o segmento médio distal

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6. Ingrund JC, Nasser F, Jesus-Silva SG, Limaco RP, Galastri FL, Burihan MC, et al. Tratamento híbrido das doenças complexas da aorta torácica. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2010;25(3):303-10.


COMUNICAÇÃO BREVE

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):645-7

Correção endovascular de aneurisma de aorta abdominal em complicação tardia de dissecção de aorta tipo A Endovascular correction of abdominal aortic aneurysm as a late complication of type A aortic dissection

José Carlos Dorsa Vieira Pontes1, João Jackson Duarte2, Augusto Daige da Silva3, Amaury Mont’Serrat Ávila Souza Dias4 DOI: 10.5935/1678-9741.20120108

RBCCV 44205-1433

Resumo A dissecção de aorta tipo A apresenta grande mortalidade em sua fase aguda, com baixa sobrevida anual sem tratamento cirúrgico. Embora os casos crônicos sejam exceções, as complicações tardias existem e devem ser tratadas.

Abstract Aortic dissection type A has a great mortality in its acute phase with low annual survival without surgical treatment. Although the chronic cases are exceptions the late complications exist and should be treated.

Descritores: Aneurisma aórtico. Aneurisma dissecante. Doenças da aorta. Procedimentos endovasculares.

Descriptors: Aortic aneurysm. Aneurysm, dissecting. Aortic diseases. Endovascular procedures.

INTRODUÇÃO A dissecção de aorta tipo A é o evento cardiovascular de maior mortalidade aguda quando não tratado em tempo [1]. Na evolução natural em sua fase aguda, os pacientes evoluem para morte súbita em 3% dos casos e, na ausência de atendimento adequado imediato, a mortalidade pode aumentar 1% por hora, nas primeiras 24 horas, sendo que 80% morrem nas primeiras duas semanas e 95% em um ano [2]. APRESENTAÇÃO DO CASO Paciente hipertenso crônico, com 74 anos, em tratamento irregular para hipertensão, já com várias

1. Doutorado; Diretor Geral do Núcleo do Hospital Universitário da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (HU – UFMS), Campo Grande, MS, Brasil. 2. Mestrado; Cirurgião Cardiovascular do HU – UFMS, Campo Grande, MS, Brasil. 3. Cardiologista Intervencionista do HU – UFMS, Campo Grande, MS, Brasil. 4. Cirurgião Cardiovascular do HU – UFMS, Campo Grande, MS, Brasil.

passagens em unidades de emergências em decorrência de crises hipertensivas. Paciente procurou atendimento eletivo devido a dor em região lombar. Relatou que há aproximadamente três anos procurou pronto atendimento médico devido a dor torácica importante em vigência de crise hipertensiva. Foi internado para controle da pressão arterial, obtendo remissão da dor após controle pressórico. Ao exame físico, o paciente apresentava grande massa abdominal pulsátil de aproximadamente 7 cm. A tomografia de tórax e abdome evidenciou grande aneurisma de aorta abdominal, com 65 mm (Figura1) e falsa luz trombosada em aorta ascendente e descendente (Figura 2). O paciente foi submetido a correção endovascular do aneurisma de aorta abdominal com prótese bifurcada

Trabalho realizado no Hospital Universitário da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, MS, Brasil. Endereço para correspondência: José Carlos Dorsa Vieira Pontes Rua Filinto Muller, 355 – Campo Grande, MS, Brasil – CEP: 79080-190 E-mail: carlosdorsa@uol.com.br Artigo recebido em 5 de junho de 2012 Artigo aprovado em 8 de agosto de 2012

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Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):645-7

Pontes JCDV, et al. - Correção endovascular de aneurisma de aorta abdominal em complicação tardia de dissecção de aorta tipo A

Abreviações, acrônimos & símbolos IRAD

Registro Internacional de Dissecção Aguda de Aorta

Braile Biomédica, obtendo-se sucesso na exclusão do aneurisma com trombose total do saco aneurismático, evidenciada em tomografia de controle após 30 dias do procedimento (Figura 1).

Fig. 1 - Aneurisma de aorta abdominal infrarrenal antes e após a correção endovascular

Fig. 2 - Falsa luz trombosada de aorta ascendente arco e aorta descendente: dissecção de aorta tipo A com resolução espontânea

DISCUSSÃO O diagnóstico da dissecção aguda de aorta, em aproximadamente 38% dos casos, não é realizado na primeira avaliação, sendo que em 28% dos casos este diagnóstico é realizado em necropsias [3]. Segundo o Registro Internacional de Dissecção Aguda de Aorta (IRAD) [4], os pacientes com dissecção de aorta tipo A que foram submetidos a tratamento clínico apresentam mortalidade hospitalar de 58%, o dobro daqueles tratados cirurgicamente, que foi de 26%. Ainda segundo o IRAD, a mortalidade foi maior nos primeiros sete dias, sendo que a causa mais comum de morte foi rotura aórtica e tamponamento cardíaco (41,6%). Apesar da alta mortalidade hospitalar do tratamento clínico na dissecção 646

aguda da aorta, um terço dos pacientes que conseguem receber alta está vivo após três anos de acompanhamento [5]. As complicações tardias da dissecção da aorta referemse às obstruções de ramos distais, formação de aneurismas e de pseudoaneurismas. Os aneurismas de aorta abdominal são responsáveis por aproximadamente 12.000 a 15.000 mortes por ano nos Estados Unidos e constituem uma das principais causas de óbitos em homens com mais de 65 anos [6]. O DREAM [7], estudo multicêntrico holandês, demonstrou menor mortalidade operatória (até 30 dias) com o procedimento endovascular, quando comparado à cirurgia aberta, entretanto essa menor mortalidade operatória se perde ao longo dos anos. Os seguimentos de 2 e 4 anos demonstram mortalidade tardia que se assemelha nos dois grupos, sendo que a maior parte das mortes a médio prazo não está relacionada à rotura do aneurisma e sim a doenças degenerativas correlacionadas ao processo aterosclerótico, como infarto e acidente vascular cerebral, além do câncer. De acordo com as indicações atuais de tratamento cirúrgico das doenças da aorta, a indicação de cirurgia para aneurisma de aorta abdominal se faz para os casos sintomáticos e para aqueles assintomáticos de baixo risco operatório, com diâmetro maior que 5,5 cm ou maior que 6,0 cm para os pacientes de alto risco [8]. Nestes, desde que apresentem anatomia favorável, o tratamento endovascular apresenta grau de recomendação “A”. Em nosso meio, Saadi et al. [9] relataram uma série de 25 pacientes submetidos a correção endovascular de aneurisma de aorta abdominal com 96% de pacientes vivos e livres de nova intervenção, em até 27 meses de acompanhamento. Este caso demonstra um evento raro, que é a resolução espontânea de uma dissecção de aorta tipo A com progressão por toda aorta descendente e abdominal e também mostra a importância do acompanhamento das alterações anatômicas da aorta com exames de imagem, uma vez que, nessa doença, o acometimento distal do vaso é comum e muito frequentemente requer procedimento invasivo adicional que pode salvar a vida do paciente.

REFERÊNCIAS 1. Leal JC, Ferreira VRR, Avanci LE, Braile DM. O tratamento operatório da dissecção aórtica crônica tipo A em pacientes submetidos à revascularização cirúrgica do miocárdio. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2010;25(3):403-5. 2. Anagnostopoulos CE, Prabhakar MJ, Kittle CF. Aortic dissections and dissecting aneurysms. Am J Cardiol. 1972;30(3):263-73.


Pontes JCDV, et al. - Correção endovascular de aneurisma de aorta abdominal em complicação tardia de dissecção de aorta tipo A

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):645-7

3. Spittell PC, Spittell JA Jr, Joyce JW, Tajik AJ, Edwards WD, Schaff HV, et al. Clinical features and differential diagnosis of aortic dissection: experience with 236 cases (1980 through 1990). Mayo Clin Proc. 1993;68(7):642-51.

the treatment of descending thoracic aortic disease using endovascular stent-grafts. Ann Thorac Surg. 2008;85(1 Suppl):S1-41.

4. Hagan PG, Nienaber CA, Isselbacher EM, Bruckman D, Karavite DJ, Russman PL, et al. The International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD): new insights into an old disease. JAMA. 2000;283(7):897-903. 5. Tsai TT, Evangelista A, Nienaber CA, Trimarchi S, Sechtem U, Fattori R; International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD), et al. Long-term survival in patients presenting with type A acute aortic dissection: insights from the International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD). Circulation. 2006;114(1 Suppl):I350-6. 6. Svensson LG, Kouchoukos NT, Miller DC, Bavaria JE, Coselli JS, Curi MA; Society of Thoracic Surgeons Endovascular Surgery Task Force, et al. Expert consensus document on

7. Blankensteijn JD, de Jong SE, Prinssen M, van der Ham AC, Buth J, van Sterkenburg SM, et al; Dutch Randomized Endovascular Aneurysm Management (DREAM) Trial Group. Two-year outcomes after conventional or endovascular repair of abdominal aortic aneurysms. N Engl J Med. 2005;352(23):2398-405. 8. Albuquerque LC, Braile DM, Palma JH, Saadi EK, Gomes WJ, Buffolo E. Diretrizes para o tratamento cirúrgico das doenças da aorta da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2007;22(2):137-59. 9. Saadi EK, Gastaldo F, Dussin LH, Zago AJ, Barbosa GV, Moura L. Tratamento endovascular dos aneurismas de aorta abdominal: experiência inicial e resultados a curto e médio prazo. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2006;21(2):211-6.

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COMUNICAÇÃO BREVE

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):648-51

Trajeto extrapleural, para-hilar da artéria torácica interna esquerda pediculada nos enxertos coronarianos The positioning of the internal thoracic artery extra-pleural and perihilar in coronary artery bypass grafting

Hermes de Souza Felippe1, Marco Cunha1, Eduardo Sérgio Bastos1, Marcos Floripes da Silva2

DOI: 10.5935/1678-9741.20120109

RBCCV 44205-1434

Resumo Variante técnica relacionada ao posicionamento da artéria torácica interna esquerda pediculada extrapleural e parahilar, evitando aderências ao mediastino anterior e protegendo o enxerto de possíveis lesões durante eventuais reoperações.

Abstract The positioning of the internal thoracic artery extrapleural and perihilar in coronary artery bypass grafting to avoiding anterior aderences and prevent unnecessary damage arterial.

Descritores: Revascularização miocárdica. Anastomose de artéria torácica interna-coronária. Ponte de artéria coronária/métodos.

Descriptors: Myocardial revascularization. Internal mammary-coronary artery anastomosis. Coronary artery bypass/methods.

INTRODUÇÃO A artéria torácica interna esquerda (ATIE) é considerada "padrão ouro" em relação à perviabilidade em comparação aos demais enxertos. O aprimoramento técnico e a melhora dos fatores socioeconômicos têm proporcionado aumento da sobrevida dos pacientes submetidos à revascularização do miocárdio (RM), consequentemente, tornando-os sujeitos a novas

1. Cirurgião do Hospital Naval Marcílio Dias (HNMD), Médico chefe de Clínica. 2. Chefe da Clínica de Cirurgia Cardíaca do HNMD, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Trabalho realizado no Hospital Naval Marcílio Dias, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

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toracotomias para neorevascularizações ou para correções de outras comorbidades cardiocirúrgicas. As reoperações são procedimentos com maior risco de complicações e acidentes, entre estas, as lesões de enxertos. A posição adotada pela ATIE na cavidade torácica pode ter influência direta nas complicações imediatas e tardias. Tardiamente, as aderências subesternais podem englobar o enxerto, tornando-o vulnerável a vários tipos de traumas durante as reintervenções.

Endereço para correspondência: Hermes de Souza Felippe Rua Cesar Zama, 185 – Lins de Vasconcelos Rio de Janeiro, RJ, Brasil – CEP: 20725-220 E-mail: hermesfelippe@globo.com Artigo recebido em 26 de abril de 2012 Artigo aprovado em 21 de agosto de 2012


Felippe HS, et al. - Trajeto extrapleural, para-hilar da artéria torácica interna esquerda pediculada nos enxertos coronarianos

Abreviaturas, acrônimos & símbolos ATIE CEC RM UTI

Artéria torácica interna esquerda Circulação extracorpórea Revascularização do miocárdio Unidade de terapia intensiva

Eventuais lesões durante novas toracotomias levaram os autores a utilizarem um método simples, facilmente reprodutível, em que a ATIE é posicionada extrapleural, posterior e para-hilar, de modo a mantê-la ao longo do mediastino, protegida pelas estruturas adjacentes, evitando a maioria dessas complicações. A ATIE origina-se da primeira porção da borda inferior da artéria subclávia esquerda em mais de 90% dos casos. O nervo frênico cruza anteriormente a emergência da mamária em cerca de 70% dos casos, o restante cruza a região posterior em direção ao pericárdio [1]. Inicialmente repousa sobre a região anterior e apical da pleura, direcionando-se na face interna da parede torácica e por trás das seis cartilagens costais superiores, dos músculos intercostais internos e lateralmente à borda esternal. Em todo o trajeto, mantém contato íntimo com a pleura parietal até ser encoberta no segmento distal pelo músculo transverso do tórax. Os principais ramos da ATIE são as artérias pericardiofrênica, intercostais e perfurantes. Termina na altura do sexto espaço intercostal, dividindose, na maioria das vezes, em dois ramos terminais, as artérias epigástrica superior e musculofrênica. A dissecção cuidadosa da artéria, evitando a transmissão de calor pelo eletrocautério e a formação de hematomas, laqueaduras dos ramos causando constrições e redução de seu manuseio são medidas importantes para preservar sua patência. Da mesma forma, o posicionamento adequado, evitando torções, angulações, compressões e estiramentos, é complemento importante para a sua perviabilidade [2]. Anastomoses com fios e agulhas mais adequados e melhor entendimento das alterações hemodinâmicas decorrentes das lesões nos vasos nativos têm dado aos pesquisadores subsídios para adequar uma abordagem que visa manter a perviabilidade desses enxertos por mais tempo. Essas observações têm contribuído para redução das falhas do procedimento e, consequentemente, do número de reoperações [3]. As reoperações apresentam risco adicional às complicações. Coltharp et al. [4] relataram incidência aproximada de 5% (5/97 casos) de lesões arteriais durante reoperações em procedimentos em que a ATIE foi utilizada previamente. Atualmente, por meio de avaliações angiotomográficas, tem-se estudado o mediastino anterior e a localização dos enxertos em relação ao gradil costal, estabelecendo critérios de risco, permitindo uma programação cirúrgica dirigida, com riscos mais atenuados [5].

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):648-51

DESENVOLVIMENTO DA TÉCNICA As técnicas utilizadas para a desinserção da ATIE têm evoluído substancialmente com a modernização dos equipamentos que permitem sua melhor exposição e, em especial, os dissectores que disponibilizam energia mais efetiva e localizada. A técnica mais utilizada nas dissecções da ATIE é a abertura ampla da pleura parietal adjacente ao seu trajeto, desinserção do leito com laqueadura dos ramos e fenestração pleuropericárdica anterior ao nervo frênico, para permitir seu acesso à cavidade pericárdica. A dissecção da ATIE com a manutenção da integridade pleural é mais elaborada e susceptível a grau maior de intercorrências, especialmente quando a artéria apresenta comprimento limitado, o que a torna mais vulnerável a estiramentos durante os movimentos respiratórios e, tardiamente, às aderências subesternais. Mais recentemente, tem-se relatado a dissecção da ATIE com preservação da integridade pleural por meio de técnicas robóticas [6]. Embora promissora, ainda é inviável em muitos centros, em decorrência dos custos dos equipamentos e reprodutibilidade do treinamento. A preocupação em preservar a pleura sem comprometer a eficiência do enxerto é que nos levou a buscar métodos que aliassem segurança no posicionamento e adequado comprimento que evitassem, assim, complicações imediatas e tardias inerentes à técnica. TÉCNICA OPERATÓRIA A tática empregada consta do deslocamento lateral e cuidadoso da pleura parietal adjacente à ATIE expondo todo o seu trajeto. A dissecção da artéria é realizada englobando todo o tecido perimamário "no touch" entre duas incisões paralelas. Todos os ramos são clipados, seccionados e a mamária inicialmente mantida no leito até a instalação da circulação extracorpórea (CEC). O pericárdio é aberto longitudinalmente, os vasos da base e o coração são expostos. Procede-se à confecção das bolsas para instalação da CEC, quando utilizada, seguida da heparinização. Mantendo-se a pleura íntegra, o preparo do trajeto é realizado iniciando-se com a tração da borda esquerda do pericárdio expondo sua gordura junto à reflexão pleural que é deslocada. A liberação do pericárdio da pleura é realizada facilmente pela contratração da pleura, que se acha aderida através de finas traves de tecido conjuntivo frouxo (Figura 1). A liberação da pleura se faz em direção ao hilo pulmonar e anterior ao nervo frênico, seguindo em direção à reflexão do pericárdio na aorta. Nesta região e mais posteriormente, a gordura lateral do mediastino é frouxa e está em continuidade com a da região do ápice pleural. 649


Felippe HS, et al. - Trajeto extrapleural, para-hilar da artéria torácica interna esquerda pediculada nos enxertos coronarianos

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):648-51

O segmento proximal da ATIE repousa sobre a pleura, que deve ser cuidadosamente deslocada, liberando-se o vaso. A região abaixo da veia subclávia é preenchida por tecido adiposo em continuidade com a pleura apical e facilmente divulsionada em direção ao mediastino, construindo-se um leito para um novo trajeto da ATIE. A gordura junto ao mediastino em continuidade com a região da divulsão pleuropericárdica deve ser preferentemente tunelizada ou seccionada para passagem do enxerto (Figura 2). Após a secção distal da ATIE, seu fluxo é avaliado e a extremidade clipada. A artéria é cuidadosamente deslocada através da região apicopleural, sob a gordura mediastínica, de modo a posicionar-se ao longo da região divulssionada. Realiza-se uma incisão no pericárdio na projeção da aurícula esquerda e, através desta, a ATIE alcança a cavidade pericárdica (Figura 3). O comprimento do enxerto se ajusta facilmente às revascularizações propostas, incluindo exposições de

segmentos intermediários para utilização em anastomoses sequenciais ou em adição a enxertos pediculados. Ao término da cirurgia, a ATIE repousa confortavelmente sobre o epicárdio, proporcionando um comprimento adequado à revascularização de um ou mais vasos (Figura 4). Essa técnica permite que o pericárdio possa ser aproximado juntamente com todo o tecido tímico remanescente ficando a ATIE protegida, extrapleural, para-hilar, apoiada sobre o mediastino sem contato com os tecidos anteriores e a face interna da parede torácica. Em eventuais estudos angiográficos, a ATIE nessa posição apresenta adequado posicionamento e fluxo. Uma avaliação observacional é que a preservação da integridade pleural tem facilitado o desmame do respirador, menor tempo de permanência na unidade de terapia intensiva (UTI), redução substancial de queixas álgicas pelos pacientes e o posicionamento da ATIE também um determinante de melhor patência do enxerto durante este período.

Fig. 1. Divulsão pleuropericárdica: liberação do pericárdio da pleura (seta preta), desfazendo as aderências pleuropericárdicas (seta branca)

Fig. 2. Tunelização da gordura mediastínica (setas)

Fig. 3. Fenestração pericárdica (setas)

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Fig. 4. ATIE (seta preta) posicionada sobre o leito epicárdico (seta branca)


Felippe HS, et al. - Trajeto extrapleural, para-hilar da artéria torácica interna esquerda pediculada nos enxertos coronarianos

REFERÊNCIAS 1. Henriquez-Pino JA, Gomes WJ, Prates JC, Buffolo E. Estudo anatômico da artéria torácica interna aplicado à cirurgia cardiovascular. Rev Bras Cir Cardiovasc. 1997;12(1):83-8. 2. Sabik JF 3rd, Lytle BW, Blackstone EH, Houghtaling PL, Cosgrove DM. Comparison of saphenous vein and internal thoracic artery graft patency by coronary system. Ann Thorac Surg. 2005;79(2):544-51. 3. Spiliotopoulos K, Maganti M, Brister S, Rao V. Changing pattern of reoperative coronary artery bypass grafting: a 20year study. Ann Thorac Surg. 2011;92(1):40-7.

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4. Coltharp WH, Decker MD, Lea JW 4th, Petracek MR, Glassford DM Jr, Thomas CS Jr, at al. Internal mammary artery graft at reoperation: risks, benefits, and methods of preservation. Ann Thorac Surg. 1991;52(2):225-9. 5. Kamdar AR, Meadows TA, Roselli EE,
Gorodeski EZ, Curtin RJ, Sabik JF, et al. Multidetector computed tomographic angiography in planning of reoperative cardiothoracic surgery. Ann Thorac Surg. 2008;85(4):1239-45. 6. Jatene FB, Pêgo-Fernandes PM, Anbar R, Gaiotto FA, Barduco MS, Kalil Filho R. Dissecção robótica da artéria torácica interna direita por esternotomia mediana. Arq Bras Cardiol. 2010;94(6):e139-42.

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Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):652

Cartas ao Editor

DOI: 10.5935/1678-9741.20120110

RBCCV 44205-1435

Professor Paulo Manuel Pêgo Fernandes é Homenageado com Medalha Institucional do Centenário da FMUSP Como parte das Comemorações do Centenário da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), no dia 26 de outubro de 2012, durante a abertura do XXXI Congresso Médico Universitário (COMU), o professor Associado do Departamento de Cardiopneumologia da Universidade de São Paulo, Paulo Manuel Pêgo Fernandes, foi agraciado com a Medalha Institucional do Centenário da FMUSP, criada com a finalidade de homenagear pessoas que contribuíram de modo excepcional e decisivo para a valorização institucional, cultural, social e acadêmica. A honraria foi entregue pelo vice-diretor da FMUSP, José Otávio Costa Auler Junior, pela idealização do I Congresso Médico Universitário (COMU). O Congresso foi idealizado pelo professor após sua participação em congressos acadêmicos em outras instituições de ensino durante sua graduação em medicina na FMUSP. Após dois anos de preparo, organização e muito trabalho, o professor juntamente com o Departamento Científico do CAOC, hoje Departamento Científico da Faculdade de Medicina da USP, conseguiu concretizar o I COMU FMUSP, tendo como presidente acadêmico o seu idealizador. Desde então, o COMU tem como objetivo a promoção da congregação científica, cultural e social de profissionais e

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O vice-diretor da FMUSP, José Otávio Costa Auler Junior (esq.), entrega a medalha ao Dr. Paulo Pêgo Fernandes

acadêmicos de medicina. A iniciativa do professor e sua preocupação e auxílio durante as edições posteriores foram essenciais para a perpetuação do congresso. Em 2011, o COMU chegou a sua trigésima edição e contou com mais de 600 inscritos para os seus cursos, workshops e simpósios. Foram mais de 250 professores e palestrantes, além de 50 acadêmicos envolvidos na organização. O congresso ganhou projeção nacional e conta com a participação de acadêmicos de várias regiões do País.


Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):653

Revisores RBCCV 27.4 Segue, abaixo, a lista com o nome daqueles que avaliaram os trabalhos publicados nesta edição da Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular/Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery (RBCCV/BJCVS). A eles, o meu agradecimento.

Domingo Braile Editor-Chefe - RBCCV

Alexandre C Hueb

Luis Alberto O Dallan

Alfredo Inácio Fiorelli

Manuel de Jesus Antunes

David Peitl

Marcelo Schafranski

Dorotéia Souza

Marcos Aurélio Barbosa Oliveira

Eduardo Keller Saadi

Mario Vrandecic

Enio Buffolo

Moacir Fernandes de Godoy

Fabio Antonio Gaiotto Fernando R. Moraes Neto Francisco Costa Frederico José Di Giovanni Gilberto Goissis Guilherme Agreli Helcio Giffhorn Isabella Martins de Albuquerque Jarbas Jakson Dinkhuysen João Carlos Leal

Orlando Petrucci Otoni Moreira Gomes Pablo M Alberto Pomerantzeff Paulo Roberto Brofman Reinaldo Bestetti Reinaldo Wilson Vieira Renata Gabaldi Renato A K Kalil Ricardo de Carvalho Lima

Juliana Bassalobre Carvalho Borges

Roberto Gomes de Carvalho

Leonardo Andrade Mulinari

Robinson Poffo

Lindemberg da Mota Silveira Filho

Rui M S Almeida

Luciana da Fonseca

Tomas Salerno

653


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NORMAS DA RBCCV Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular/Brazilian journal of cardiovascular surgery Editor Prof. Dr. Domingo M. Braile Av. Juscelino Kubitschek de Oliveira, 1.505 – Jardim Tarraf I 15091-450 – São José do Rio Preto – SP - Brasil E-mail: revista@sbccv.org.br

Informações aos Autores. Os trabalhos enviados para publicação na Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular – Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery – devem versar sobre temas relacionados à cirurgia cardiovascular e áreas afins. Todas as contribuições ci entíficas são revisadas pelo Editor, Editores Associados, Membros do Conselho Editorial e Revisores Convidados e envolvem as seções de Artigos Originais, Editoriais, Revisões, Atualizações, Relatos de Casos, “Como–eu-Faço”, Comunicações Breves, Notas Prévias, Correlação Clínico Cirúrgica, Trabalho Experimental, Multimidia e Cartas ao Editor. A aceitação será feita baseada na originalidade, significância e contribuição científica. Os manuscritos devem ser, obrigatoriamente, submetidos eletronicamente no site www.rbccv.org. br. Caso os autores ainda não tenham se cadastrado, é necessário fazê-lo antes de submeter o trabalho, seguindo as orientações que constam do site. Os textos devem ser editados em Word e as figuras, fotos, tabelas e ilustrações devem estar em arquivos separados. Figuras devem ter extensão jpeg e resolução mínima de 300dpi. Para artigos com Publicação Duplicada, ver tópico específico. Quando o artigo for aprovado, o autor será comunicado pelo e-mail cadastrado no site e deve encaminhar um resumo de até 60 palavras, em português e inglês, do artigo. Eles serão inseridos no mailing eletrônico enviado a todos os sócios quando a RBCCV/BJCVS estiver disponível on-line. Norma. A Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular – Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery adota as Normas de Vancouver - Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, organizadas pelo International Committee of Medical Journal Editors – “Vancouver Group” (www.icmje.org). Avaliação pelos pares (peer review). Todos os trabalhos enviados à Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular serão submetidos à avaliação dos pares (peer review) por pelo menos três revisores selecionados entre os Editores Associados e os membros do Conselho Editorial. Os revisores responderão a um questionário no qual farão a classificação do manuscrito, sua apreciação rigorosa em todos os itens que devem compor um trabalho científico, dando uma nota para cada um dos itens do questionário. Ao final farão comentários gerais sobre o trabalho e informarão se o mesmo deve ser publicado,  corrigido segundo as recomendações ou rejeitado definitivamente. 654

De posse destes dados, o Editor tomará a decisão. Em caso de discrepâncias entre os avaliadores, poderá ser solicitada uma nova opinião para melhor julgamento. Quando forem sugeridas modificações, as mesmas serão encaminhadas ao autor principal e em seguida aos revisores para estes verificarem se as exigências foram satisfeitas. Após a editoração os manuscritos serão enviados ao autor para que este verifique se não há erros. Todo o processo será realizado por via eletrônica e em cada fase serão exigidos prazos rigorosos de execução. Em caso de atraso, um novo avaliador será escolhido, o mesmo acontecendo se algum deles se recusar a analisar o trabalho. Em casos excepcionais, quando o assunto do manuscrito assim o exigir, o Editor poderá solicitar a colaboração de um profissional   que não conste da relação os Editores Associados e Conselho Editorial para fazer a avaliação. Idioma. Os artigos devem ser redigidos em português (com a ortografia vigente) e em inglês. Para os trabalhos que não possuírem versão em inglês ou que esta seja julgada inadequada pelo Conselho Editorial, a revista providenciará a tradução com ônus para o(s) autor(es). A versão em inglês será publicada na íntegra no site da Scielo (www.scielo.br) e no da revista (www.rbccv.org.br) permanecendo “online” à disposição da comunidade internacional, com links específicos no site da nossa sociedade, aqui no Brasil e no nosso site, que está hospedado na CTSNET (www.ctsnet. org) nos Estados Unidos da América do Norte. Pesquisa com seres humanos e animais. Os autores precisam citar no item Método que a pesquisa foi aprovada pelo Comissão de Ética em Pesquisa de sua Instituição, em consoante à Declaração de Helsinki – ver endereço eletrônico http://www.ufrgs.br/bioetica/helsin5.htm. Nos trabalhos experimentais envolvendo animais, as normas estabelecidas no “Guide for the Care and Use of Laboratory Animals” (Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy of Sciences, Washington, D.C., 1996) e os Princípios éticos na experimentação animal do Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA) devem ser respeitados (www.cobea.org.br/etica.htm). Informações gerais. Os artigos devem ser redigidos em processador de textos Word 97 ou superior (A 4); corpo 12; espaço 1,5; fonte Times News Roman (no caso de símbolos matemáticos, é necessário o uso da fonte “Symbol”); paginados e conter, sucessivamente: Versão em português. a) título em português e inglês;


Normas da RBCCV

b) nome completo dos autores; Instituição ou Serviço onde foi realizado o trabalho c) Resumo em português e inglês (máximo de 250 palavras, cada. Cem, cada, nos Relatos de Caso e “Como eu Faço”); d) Introdução; e) Método; f) Resultados; g) Discussão; h) Agradecimentos; i) Referências; j) Legendas das ilustrações k) Tabelas. Seções do Manuscrito Primeira página. Deve conter o título do trabalho de maneira concisa e descritiva, em português e inglês, o nome completo dos autores e o nome e endereço da instituição onde o trabalho foi elaborado. A seguir o nome do autor correspondente, juntamente com o endereço, telefone, fax e e-mail. Se o trabalho foi apresentado em congresso, deve ser mencionado o nome do congresso, local e data da apresentação. Deve ser incluída a contagem de palavras. A contagem eletrônica de palavras deve incluir a página inicial, resumo, abstract, texto, referências e legenda de figuras. Segunda Página - Resumo e Abstract. O resumo deve ser estruturado em quatro seções: Objetivo, Método, Resultados e Conclusão(ões). Devem ser evitadas abreviações. O número máximo de palavras deve seguir as recomendações da tabela. Nos Relatos de Casos e Comoeu-Faço, o resumo deve ser não-estruturado (informativo ou livre). O mesmo vale para o abstract. Correlações clínicocirurgicas e Multimidia não precisam de resumo e abstract. Também devem ser incluídos de três a cinco descritores (palavras-chave), assim como a respectiva tradução para os Keywords (descriptors). Os descritores têm de ser consultados nos endereços eletrônicos: http://decs.bvs.br/, que contém termos em português, espanhol e inglês ou www.nlm.nih. gov/mesh, para termos somente em inglês, ou nos respectivos links no site da revista. Texto. Artigos Originais devem ser divididos em Introdução, Método, Resultados, Discussão e Conclusão. Relatos de Caso em Introdução, Relato do Caso e Discussão. Correlações clínico-cirúrgicas em Dados Clínicos, Eletrocardiograma, Radiograma, Ecocardiograma, Diagnóstico e Operação. Multimidia em Caracterização do Paciente e Descrição da Técnica Empregada. Artigos de Revisão e Atualização, a critério do autor. As referências devem ser citadas numericamente, por ordem de aparecimento no texto, entre colchetes. Se forem citadas mais de duas referências em seqüência, apenas a primeira e a última devem ser digitadas, sendo separadas por um traço (Exemplo: [6-9]). Em caso de citação alternada, todas as referências devem ser digitadas, separadas por vírgula (Exemplo: [6,7,9]).As abreviações devem ser definidas na primeira aparição no texto. Agradecimentos. Devem vir após o texto. Referências. De acordo com as Normas de Vancouver, as referências devem ser numeradas sequencialmente conforme aparição no texto. As referências não podem ter o parágrafo justificado, e sim alinhado à esquerda.

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):654-7

Comunicações pessoais e dados não publicados não devem ser incluídos na lista de referências, mas apenas mencionados no texto e em nota de rodapé na página em que é mencionado. Citar todos os autores da obra se forem seis ou menos ou apenas os seis primeiros seguidos de et al. se forem mais de seis. As abreviações das revistas devem estar em conformidade com o Index Medicus/ MEDLINE. Exemplos: Artigo de Revista 1. Dallan LAO, Gowdak LH, Lisboa LAF, Schettert I, Krieger JE, Cesar LAM, et al. Terapia celular associada à revascularização transmiocárdica a laser como proposta no tratamento da angina refratária. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2008;23(1):46-52. Instituição como Autor The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996;116:41-2. Sem indicação de autoria Cancer in South Africa. [editorial]. S Af Med j 1994;84-15. Capítulo de Livro 1. Mylek WY. Endothelium and its properties. In: Clark BL Jr, editor. New frontiers in surgery. New York: McGrawHill; 1998. p.55-64. Livro 1. Nunes EJ, Gomes SC. Cirurgia das cardiopatias congênitas. 2a ed. São Paulo: Sarvier; 1961. p.701. Tese 1. Brasil LA. Uso da metilprednisolona como inibidor da resposta inflamatória sistêmica induzida pela circulação extracorpórea [Tese de doutorado]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, 1999. 122p. A EPM virou Universidade em 20 de dezembro 1994, de lá para cá se faz necessário colocar Unifesp e EPM. Eventos Silva JH. Preparo intestinal transoperatório. In: 45° Congresso Brasileiro de Atualização em Coloproctologia; 1995; São Paulo. Anais. São Paulo: Sociedade Brasileira de Coloproctologia; 1995. p.27-9. Material eletrônico Artigo de revista Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1(1):[24 screens]. Available from: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm Livros Tichenor WS. Sinusitis: treatment plan that works for asthma and allergies too [monograph online]. New York: Health On the Net Foundation; 1996. [cited 1999 May 27]. Available from: URL: http://www.sinuses.com Capítulo de livro Tichenor WS. Persistent sinusitis after surgery. In: Tichenor WS. Sinusitis: treatment plan that works for 655


Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):654-7

Normas da RBCCV

asthma and allergies too [monograph online]. New York: Health On the Net Foundation; 1996. [cited 1999 May 27]. Available from: URL: http://www.sinuses.com/postsurg.htm Tese Lourenço LG. Relação entre a contagem de microdensidade vasal tumoral e o prognóstico do adenocarcinoma gástrico operado [tese online]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo; 1999. [citado 1999 Jun 10]. Disponível em: URL:http://www.epm.br/cirurgia/gastro/laercio Eventos Barata RB. Epidemiologia no século XXI: perspectivas para o Brasil. In: 4° Congresso Brasileiro de Epidemiologia [online].; 1998 Ago 1-5; Rio de Janeiro. Anais eletrônicos. Rio de Janeiro: ABRASCO; 1998. [citado 1999 Jan 17]. Disponível em :URL: http://www.abrasco.com.br/epirio98 Legendas das Figuras. Devem ser formatadas em espaço duplo, em páginas numeradas e separadas, ordenadas após as Referências, uma página para cada legenda. As abreviações usadas nas figuras devem ser explicitadas nas legendas. Tabelas e Figuras. Devem ser numeradas por ordem de aparecimento no texto, conter um título e estar em páginas separadas. As tabelas não devem conter dados redundantes já citados no texto. Devem ser abertas nos lados e com fundo totalmente branco. Abreviações usadas nas tabelas devem ser explicadas na legenda em ordem alfabética . As tabelas e figuras somente serão publicadas em cores se o autor concordar em arcar com os custos de impressão das páginas coloridas. Os manuscritos passam a ser propriedade da Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular – Brazilian Journal

of Cardiovascular Surgery – não podendo ser reproduzidos sem consentimento por escrito do Editor. Os trabalhos aprovados e publicados na RBCCV não serão devolvidos aos autores. Aqueles não aprovados serão sistematicamente devolvidos. Para a reprodução de qualquer material já previamente publicado ou disponível na mídia eletrônica (incluindo tabelas, ilustrações ou fotografias), deve ser anexada carta com permissão por escrito do Editor ou do detentor do copyright. Artigos Duplicados. A convenção de Vancouver estabelece que artigos duplicados, no mesmo ou outro idioma, especialmente em países diferentes, podem ser justificáveis e mesmo benéficos. Assim, artigos publicados por autores brasileiros em revistas científicas de outros países poderão ser aceitos, se o editor considerar a relevância e a necessidade. Em nota de rodapé na primeira página da segunda versão deverá informar aos leitores, pesquisadores que o artigo foi publicado integralmente ou em parte e apresentar a referência da primeira publicação. A nota deve conter “Este artigo está baseado em estudo previamente publicado em (título da revista com referência completa)”. Limites por tipo de artigo. Visando racionalizar o espaço da revista e permitir maior número de artigos por edição, devem ser observados os critérios abaixo delineados por tipo de publicação. A contagem eletrônica de palavras deve incluir a página inicial, resumo, texto, referências e legenda de figuras. Os títulos têm limite de 100 caracteres (contandose os espaços) para Artigos Originais, Artigos de Revisão e Atualização e Trabalho Experimental e de 80 caracteres (contando-se os espaços) para as demais categorias.

Artigo Original

Editorial

Artigo de Revisão/ Atualização

Relato de Caso

“Como eu faço”

Comunicação Breve/Nota Prévia

Carta ao Editor

Trabalho Experimental

Correlação ClínicoCirúrgica

Multimidia

Nº máximo de autores

8

4

8

4

4

8

4

6

4

4

Resumo Nº máximo de palavras

250

---

---

100

100

Nº máximo de palavras

5.000

1.000

6.500

1.500

1.500

2.000

400

5.000

800

800

Nº máximo de referências

25

10

75

6

6

6

6

25

10

10

Nº máximo de tabelas + figuras

8

2

8

2

4

2

1

8

2

1

656

250 ---


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Normas da RBCCV

Exemplo de tabela

Exemplo de figura

Table 1. Lung Cancer Invading the Airway: Site of the Tumor and Number of Treatments Patients

Fig. 1 - Histogram showing effects of transdermal 17ß-estradiol on left internal mammary artery (LIMA) graft cross-sectional area. It increased by 30% (3.45 ± 1. 2 mm2 versus 4.24 ± 1 mm2; P = 0.039).

Treatments

Trachea

36 (13%)

43

Carina

28 (10%)

38

Main bronchi

154 (56%)

195

Bronchus intermedius 29 (11%)

38

Distal airway

26 (10%)

37

Total

273

351

Verifique antes de enviar o trabalho - Carta de submissão indicando a categoria do manuscrito - Declaração do autor e co-autores de que concordam com o conteúdo do manuscrito - Pesquisa aprovada pelo Comitê de Ética da Instituição, com o número do processo - Manuscrito redigido em processador de texto Word 97 ou superior (formatado para A 4); corpo 12; espaço 1,5; fonte Time News Roman; paginado; símbolos matemáticos e caracteres gregos utilizando a fonte Symbol - Manuscrito dentro dos limites adotados pela RBCCV para a sua categoria

A versão em inglês das Normas aos Autores da Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular/Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery está disponível nos sites: http://www.scielo.br/revistas/rbccv/iinstruc.htm ou http://www.rbccv.org.br/page/6

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Calendário de Eventos / Meetings Calendar 2013 Fevereiro 6 a 9 - 33rd Annual Cardiothoracic Surgery Symposium (CREF 2 013) - San Diego, Estados Unidos. Informações: CREF - 793-A East Foothill Blvd, PMB # 119 - San Luis Obispo, CA 93405-1699. Fone: 1 805 541-3118. E-mail: info@crefmeeting.com Site: www.crefmeeting.com/ 9 a 13 - Minimally Invasive Techniques on Adult Cardiac Surgery (Surgical Training and Manpower Committee (STMP) of European Association of Cardiothoracic Surgery (EACTS). Teerã, Irã. Informações: Louise McLeod - EACTS House - Maderia Walk - Windsor, Berkshire, SL6 6LE, UK. Fone: 44 1753 832166. Fax: 44 1753 620407. E-mail: info@eacts.co.uk Site: www.eacts.org

Kiln Close - Calvert Green, Buckingham, MK18 2FD. Fone: 44 (0)1296 733 823. Fax: 44 (0)1296 733 823. E-mail: lorrainerichardson1@btinternet.com Site: www.vatscourse.com 27 de fevereiro a 1o de março - Hands-on Cardiac Morphology (Spring Edition) - This 3 day course combines theory (lectures with video demonstrations) and handson examination of specimens covering the spectrum of congenital heart malformations. Londres, Inglaterra. Informações: Carina Lim YP - Cardiac Morphology Unit, Brompton Hospital - Sydney Street - Londres SW3 6NP Inglaterra. Fone: 44 (0) 207 351 8751. Fax: 44 (0) 207 351 8230 E-mail: Morphology@rbht.nhs.uk Site: www.cardiacmorphology.org/

Março

11 e 12 - ESTS School of Thoracic Surgery (Practical Course in the Laboratory). Paris, França. Informações: Sue Hesford - ESTS Scientific Secretariat. 1 The Quadrant, Wonford Road, Exeter. EX2 4LE, UK Fone: 00441392430671 E-mail: sue@ests.org.uk Site: www.estsschool.org

2 a 9 - 31th Cardiovascular Surgical Symposium. Zuers/ Arlberg, Áustria. Informações: Beatrix Seckl - Leopold-Gattringer-Str. 7/10 - Wolkersbergenstraße 1, 1130 Viena, Áustria. Fone: 43 2236 38 27 32. Fax: 43 274 222 210 015. E-mail: office@conventive.at Site: www.surgery-zurs.at

14 a 17 - 2nd Heart Care Heart International Heart Symposium - Innovation and New Frontier in Heart Care. Chiangmai, Tailândia. Informações: Heart Care Foundation - Divison of Surgery, Chest Disease Institute, Nonthaburi, Tailândia. Fax: 662-591-8943 E-mail: info@cdiheartdisease.org Site: www.cdiheartdisease.org/

4 a 8 - Fundamentals in Cardiac Surgery: Part I. Windsor, Inglaterra. Informações: Louise McLeod - EACTS House - Madeira Walk Windsor, Berkshire, SL4 1EU Phone: +44 1753 832166 Email: louise.mcleod@eacts.co.uk or info@eacts.co.uk

17 a 20 - 42 Annual Meeting of the German Society for Thoracic and Cardiovascular Surgery. Freiburg/Breisgau, Alemanha. Informações: Andreas Beckmann, MD, CEO - German Society for Thoracic and Cardiovascular Surgery. Luisenstr 58/59, 10117 Berlin Fone: 49-30-28004370. Fax: 49-30-28004379. E-mail: sekretariat@dgthg.de or kongresspraesident@ dgthg.de Site: www.dgthg-jahrestagung.de nd

27 e 28 - 6th Advanced Video-Assisted Thorocoscopy and Thoracic Endoscopy Course Informações: Lorraine Richardson - L R Associates - 58 658

12 a 17 - ESTS School of Thoracic Surgery (Theoretical Course). Antalya, Turquia. Informações: Sue Hesford - ESTS Scientific Secretariat 1 The Quadrant, Wonford Road, Exeter. EX2 4LE. Fone: 00441392430671 E-mail: sue@ests.org.uk Site: www.estsschool.org 13 e 14 - The Left Ventricular Outflow Tract Aortic Arch Surgery, Brain Development and Cerebral Protection. Windsor, Inglaterra. Informações: Louise McLeod - EACTS House - Madeira Walk - Windsor, Berkshire, SL4 1EU. Fone: 44 1753 832166 E-mail: louise.mcleod@eacts.co.uk or info@eacts.co.uk


Calendário de Eventos / Meetings Calendar

13 - Hypertrophic & Restrictive Cardiomyopathy: Genetics, Imaging and Emerging Treatments in Adult and Pediatric Patients. Nova York, Estados Unidos. Informações: Stephanie Scheeler. Fone: 1 201 346-7003. Fax: 1 201-346-7011. E-mail: sas2258@columbia.edu Site: http://columbiasurgery.org/cme/event_ hcm_20130313.html 17 a 19 - SCTS Annual Meeting & Cardiothoracic Forum. Brighton, Inglaterra. Informações: Isabelle Ferner - 35-43 Lincoln's Inn Fields, Londres. WC2A 3PE. Fone: 44 (0)20 7869 6893. Fax: 44 (0)20 7869 6890 E-mail: sctsadmin@scts.org or tilly@scts.org Site: http://www.scts.org 20 a 22 - SCTS Annual Meeting & Cardiothoracic Forum. Windsor, Inglaterra. Informações: Louise McLeod - EACTS House - Madeira Walk - Windsor, Berkshire, SL4 1EU. Fone: 44 1753 832166. E-mail: louise.mcleod@eacts.co.uk / info@eacts.co.uk 21 a 24 - 9th International Congress of Update in Cardiology & Cardiovascular Surgery. Antalya, Turquia. E-mail: uccvs2013@marekon.org Site: www.uccvs2013.org/

Rev Bras Cir Cardiovasc 2012;27(4):658-60

Abril 4 a 7 - 21st Annual Meeting of the Asian Society for Cardiovascular and Thoracic Surgery. Kobe, Japão. Site: www.ascvts2013.com/ 8 a 12 - Thoracic Surgery Part I. Windsor, Inglaterra. Informações: Louise McLeod - EACTS House - Madeira Walk - Windsor, Berkshire, SL4 1EU. Fone: 44 1753 832166 E-mail: louise.mcleod@eacts.co.uk / info@eacts.co.uk 18 a 20 – 40º Congresso da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular. Florianópolis, SC, Brasil. Informações: SBCCV – Rua Beira Rio, 45 – 7º and, conj. 72. São Paulo-SP. CEP 04548-050. Fone: (11) 3849-0341. Fax (11) 5096-0079. Site: /www.sbccv.org.br/40congresso/ 22 a 26 - Minimally Invasive Techniques on Adult Cardiac Surgery (Surgical Training and Manpower Committee (STMP) of European Association of Cardiothoracic Surgery (EACTS). Nieuwegein, Holanda. Informações: Louise McLeod - EACTS House - Maderia Walk - Windsor, Berkshire, SL6 6LE, UK. Fone: 44 1753 832166. Fax: 44 1753 620407. E-mail: info@eacts.co.uk Site: www.eacts.org

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Calendรกrio de Eventos / Meetings Calendar

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RBCCV em números 27 anos de circulação ininterrupta Fator de Impacto 1,239 Consultada por leitores de mais de 110 países

www.rbccv.org.br www.scielo.br/rbccv www.bjcvs.org

788.564 acessos no site próprio (www.rbccv.org.br) em 2012 709.180 acessos no site da SciELO (www.scielo.br/rbccv) em 2012 4092 visitantes diariamente 469,65 gigabytes (GB) transferidos, média de 1,28 GB por dia 47.232.073 impressões de páginas em 2012 (requisição do navegador de um visitante para uma página web que possa ser exibida), média diária de 129.049,38. Presente em nas bases de dados Lilacs, Scielo, Latindex, Index Copernicus, Scopus, PubMed, Thomson Scientific (ISI), Google Scholar


Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular 27.4 - 2012  

A Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular - RBCCV é a publicação oficial da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular (SBCCV)

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