Page 1

Kokains farmakokinetik Snifning Kokainhydrochlorid sniffes i sin rene krystallinske form op i næsen, hvor krystallerne fordeles over næseslimhinden. Herfra sker en diffusion over i kapillærerne, hvorfra der sker en fordeling til hjernen og til resten af kroppen. Da kokain virker karsammentrækkende, vil kapillærerne trække sig sammen og nedsætte blodgennemstrømningen. Det betyder, at kun en del af kokainen optages, hvorved man ikke opnår maksimalt udbytte af ens dyrekøbte stof. Aflejringen af krystaller på næseslimhinden i kombination med den kraftige karsammentrækning medfører efter nogen tids brug vævsdød, hvilket er skyld i kokainmisbrugeres ofte tilbagevendende næseblod. Injektion Opløses kokainhydrochlorid i vand, kan stoffet injiceres direkte i blodbanen. Herved indgives alt stoffet til blodet, og fuld effekt opnås. Tilmed vil suset også virke kraftigere, fordi der ikke er en gradvis absorptionsfase som ved snifning. For brugeren er det vigtigt, at stoffet er fuldstændigt opløst, da der ellers kan dannes blodpropper. Det kraftige sus medfører også, at når brugeren kommer ned fra suset, er nedturen kraftigere, og det efterfølgende ubehag er tilsvarende værre.

Kokain i blodet Når kokain er i blodbanen, giver det en stærk følelse af velvære, hyperaktivitet, nedsat følelse af træthed og øget blodtryk. Da kokain hurtigt metaboliseres af enzymer, esteraser, i blod og lever, forsvinder rusen relativt hurtigt. Kokains halveringstider ligger på omtrent 1-1,5 time, men afhænger meget af individuelle fysiologiske forskelle. Esteraserne deesterificerer først kokain til benzoylecgonin eller ecgoninmethylester, hvorefter ecgonin produceres. Kokainmetabolitterne kan påvises i urin i mere end en uge og deponeres i håret, hvilket kan måles, indtil håret klippes af. Når brugeren oplever et fald i rusen, vil en følelse af desillusion, som er proportional med størrelsen af suset, følge efter. Dette driver ofte misbrugeren til at forsøge at skaffe sig et nyt ’hit’. Da suset efter injektion og rygning er størst, formodes disse administrationsveje at medføre en større risiko for misbrug end snifning.

Inhalering Ved at inhalere kokain som dampene af freebase eller crack undgår man flere af de gener, som er forbundet med injektion og snifning af kokainhydrochlorid. Stoffet kan optages næsten fuldstændigt som ved injektion, og rusen kommer lige så hurtigt. De umiddelbare skader som vævsnekrose i næse og vener undgås, men til gengæld øges risikoen for lungesygdomme. Kokainen diffunderer hastigt over alveolevæggen og giver hurtigt en stigning i plasmakoncentrationen.

side 214 Narko

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


En bløder fortæl

ler

Historien handler om livsmod. Hans Paulsen er bløder og blev født i 1952. Barndommen var præget af utallige indlæggelser. Som ung oplevede han miraklet, da faktorlægemidlerne kom. Senere fik han chokket – smittet med hiv. I dag glæder Hans sig over, at genteknologisk medicin kan give nutidens bløderbørn et næsten normalt liv uden frygt for infektioner. Hans Paulsen er bløder i svær grad. Diagnosen blev først stillet, da han var fire år gammel, men det var heller ikke let, for hos ham skyldtes sygdommen en nyopstået mutation, og der var ingen andre blødere i familien. Desuden var lægernes kendskab til den sjældne sygdom meget begrænset sammenlignet med i dag. Forældrene blev dog hurtigt klar over, at der var no­ get galt. Drengen fik hele tiden blå mærker, og hans led svulmede op den ene gang efter den anden. En af Hans’ tidligste erindringer er, at han altid skulle

side 8 Hæmofili

have lange bukser på, når han var i byen med sin mor. ”Ellers kunne folk jo tro, at hun havde slået mig.” Da Hans var tre et halvt år, svulmede hans ankler så voldsomt op, at han blev indlagt på Gentofte Amts­ sygehus. Men lægerne fandt ikke ud af årsagen, så de skar begge fodled op og drænede blodet. Først et halvt år senere blev diagnosen stillet på Dronning Louises Børnehospital. ”Dengang blev bløderbørn ofte endnu ældre, inden lægerne opdagede, hvad der var galt. Ingen vidste ret meget om sygdommen,” siger Hans.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


e m m o d g y s Bløder

Hæmofili rammer næsten udelukkende drenge. Over halvdelen af tilfældene nedarves i familier, mens res­ ten skyldes nyopståede mutationer i X­kromosomet. Blodet indeholder en række proteiner, koagulations­ faktorer, som i fællesskab standser blødninger ved at få blodet til at koagulere. Blødere mangler en af faktorerne, eller den pågældende faktor fungerer ikke ordentligt. Ved den mest udbredte type af blødersyg­ dommen, hæmofili A, mangler bløderen faktor VIII, mens blødere med hæmofili B mangler faktor IX. Sygdommen medfører, at kroppen har svært ved at standse større blødninger. Ved mindre ydre blødnin­ ger dannes der til sidst sårskorpe, så derfor medfører små rifter og sår ingen risiko for at forbløde. Det

største problem er indre blødninger, som især op­ står i musklerne og i led som knæ, ankler, albuer og skuldre. Uden behandling medfører hæmofili hyppige blød­ ninger, som resulterer i smerter, skader i leddene, nedsat bevægelighed og en øget risiko for en tidlig død. Med moderne medicin, injektioner med faktor VIII eller faktor IX, kan en bløder leve et næsten nor­ malt liv, hvis behandlingen starter i de tidlige barneår, inden der opstår fysiske skader. Medicinen tages både forebyggende og ved blødninger. Der findes omkring 400.000 blødere på verdensplan. Under en fjerdedel har adgang til god behandling.

Kabaler og jordnødder Som alle andre drenge havde Hans krudt et vist sted, og han ville gerne spille fodbold og lege vildt. Men sådan blev det ikke. ”I perioder var jeg tvunget til stillesiddende sysler, fx spil, kabaler og tegneserier, og ofte måtte jeg ligge i sengen. Når jeg fik blødninger i leddene, gjorde det rigtigt ondt, men jeg fik ingen smertestillende medicin. Når blødningerne var over­ stået, måtte jeg i gang med at træne mig selv op igen. Tit nåede jeg det ikke, før den næste blødning kom, og efterhånden blev det svært at tage sig sammen.” Lægerne havde ikke meget at byde på. ”Han skal spise jordnødder,” sagde de til min mor. Rådet var rigtigt nok på den tid, men virkningen var minimal. Senere fik jeg medicin, som hed prednison, og min mor mente, at det hjalp, men efter et par år var bi­ virkningerne så voldsomme, at lægerne standsede behandlingen.”

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Hæmofili side 9


koncentrat i den første halvdel af 1980’erne, er døde af aids, og ofte skete det hurtigt efter, at sygdommen var blevet diagnosticeret. ”Jeg har kendt mange af dem, og det var umuligt at vide, om det var min tur næste gang.” ”Diagnosen hiv-positiv var især et chok for de unge. Hvordan skulle de sige det til kæresten? Og var der mening i at begynde på en uddannelse, hvis man alligevel snart skulle dø? De stod i et frygteligt dilemma,” siger Hans.

ling med kombination af flere lægemidler har forvandlet hiv-smitte fra en dødsdom til behandling på livstid. Behandlingen for infektionerne med hiv og hepatitis medfører store bivirkninger, men Hans har fra barnsben lært at tage tingene, som de kommer. ”Da det blev klart, at man kan leve i årevis som hivpositiv, ændrede det livsperspektivet for alle smittede blødere. Igen var det sværest for de unge, som nu pludselig skulle tage stilling til et langt liv, uddannelse og kærester. Mange følte, at de havde spildt år på at leve i dødens skygge.” I dag behandles alle blødere i Danmark med gensplejsede faktorpræparater.

Livet gik videre Hans har ikke fået aids, og den nuværende behand-

’erne

n i c i d e m t n a n i Rekomb

side 14 Hæmofili

I 1992 kom den første rekombinante faktor VIII på markedet. Faktoren produceres i kulturer af gensplejsede hamsterceller. Medicinen er efter al sandsynlighed helt uden smitterisiko.

I 1997 blev rekombinant faktor IX lanceret på verdensmarkedet. De rekombinante faktorkoncentrater er meget dyre og anvendes kun i verdens rige lande. En optimal medicinering af en bløder koster op mod en million kr. om året.

Raske bløderbørn For Hans, som har været aktiv i Danmarks Bløderforening siden 1970’erne, er det en enorm glæde at se, hvordan bløderbørn i dag kan leve et aktivt liv med langt større udfoldelsesmuligheder, end han selv havde som dreng. Sport og god fysisk form er med til at minimere risikoen for blødninger. Især svømning, bordtennis, badminton, bowling, sejlsport og cykling står højt på

hitlisten, mens blødere bør holde sig fra meget voldsomme sportsgrene som boksning og rugby. Fodbold og håndbold ligger i grænselandet. Her kan man risikere blødninger, og blot en enkelt blødning kan være nok til at skabe problemer 5-10 år senere. ”Den moderne blødermedicin er et mirakel; sådan opfatter jeg det, og jeg støtter forskning i nye behandlingsformer som genterapi, som måske med tiden kan føre til udvikling af en egentlig kur for blødersygdommen,” siger Hans Paulsen.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


Når blodet størkner Kroppens smidighed er den vigtigste beskyttelse mod blodtab. Når vi bevæger os, glider de forskellige væv hen over hinanden på velsmurte overflader, og muskler omslutter de større blodkar og beskytter dem. Blodkarrene ligger løst bundet i vævene, og ved mindre stød og slag forskubbes de, så man undgår, at de brister. Når der går hul på et blodkar, starter hæmostasen øjeblikkeligt. Hæmostasen og den efterfølgende heling af bruddet består af fire hovedtrin: Først trækker det skadede blodkar sig sammen og lukker i videst muligt omfang af for blodcirkulationen. Så strømmer blodplader til det bristede blodkar, hvor de binder sig til brudstedet og danner den første prop i hullet.

En koagulationskaskade får nu flydende blod til at koagulere, så der dannes en prop af fibre og blodplader i og omkring brudstedet. Ved en ydre blødning dannes der sårskorpe på huden, mens der ved brud på en slimhinde eller en karvæg dannes en fibrinprop. Både sårskorpe og fibrinpropper er stærke nok til at modstå blodtrykket og fleksible nok til at tåle bevægelse. Når blødningen er standset, skrumper sårskorpen eller fibrinproppen langsomt og trækker derved bruddets ender sammen. Under sammentrækningen erstatter nye kropsceller gradvist skorpen eller proppen og danner arvæv. Bruddet er nu helet.

Fig. 1.2: De tre typer blodceller: Røde blodlegemer (røde), hvide blodlegemer (blå) og blodplader (pink). Blodpladerne er spundet ind i stærke og fleksible fibrinfibre (orange), som danner et krydsbundet netværk mellem blodpladerne. Sådanne fibrinpropper lukker huller i bristede blodkar og standser blødninger.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Hæmofili side 15


Sov godt! Giftstof som model for lægemiddel Mennesker, der spiser af tørret Rød Fluesvamp, risikerer at få alvorlige psykiske forstyrrelser. De fleste af os har da også allerede som børn fået at vide, at vi skal holde os langt fra den og andre fluesvampe – hvilket betyder, at de for mange af os bliver ekstra interessante! Derudover er Rød Fluesvamp pga. sin størrelse og sit udseende svær at overse mellem skovbundens brune og grønne farver. Også professor, dr.pharm. Povl Krogsgaard-Larsen var som ung fascineret af Rød Fluesvamp (Amanita muscaria), og da han blev forsker ved Danmarks Farmaceutiske Universitet, nu Det Farmaceutiske Fakultet på Københavns Universitet,

Fig. 2.1: Rød Fluesvamp (Amanita muscaria) indeholder sovemedicin

meget giftige stoffer og er giftig både som frisk og tørret. Mennesker, der spiser af den tørrede svamp, risikerer at få alvorlige psykiske forstyrrelser. Giftstoffet muscimol, der dannes under tørringsprocessen, påvirker CNS.

side 36 Sovemedicin

satte han sig for at studere den. Han kunne regne ud, at de psykiske forstyrrelser måtte skyldes, at svampen indeholdt giftstoffer, der kunne påvirke centralnervesystemet (CNS). Hvis han kunne finde nogle af de giftstoffer, der var på spil, og hvordan de fandt vej til selve CNS, kunne mekanismerne måske efterlignes og anvendes i lægemidler? Det lykkedes ham. Ikke blot fik han identificeret det giftstof, der påvirker CNS. Han fik også tæmmet det, sådan at forstå at han syntetiserede et modelstof, der kunne det samme som giftstoffet, men blot på en kontrolleret måde og uden at være giftigt. Stoffet fik navnet THIP. Udforskningen af THIP og stoffets anvendelse har været medvirkende til, at man har fået en helt ny forståelse af de såkaldte ekstrasynaptiske receptorers betydning. I slutningen af 1990’erne fandt udenlandske forskere ud af, at hele 80 procent af aktiviteten mellem visse af hjernens nerveceller foregår lige uden for synapserne. Kun 20 procent af aktiviteten finder altså sted inde i synapsekløften. I en undersøgelse af THIP’s anvendelse som sovemiddel, brugte lægemiddelforskerne for første gang denne viden helt konkret. Det forudsætter en helt ny måde at tænke på, og den nærmere forståelse kan føre til, at det generelt bliver muligt at udvikle lægemidler, der virker mere selektivt og med færre bivirkninger end de lægemidler, der findes på markedet i dag. Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


Farligt at man g

le søvn

Farlig i trafikken

Træt eller fuld

Et menneske, der gennem længere tid har haft en forstyrret og dårlig søvn, kan være til fare for både sig selv og omgivelserne. Mange trafikulykker sker, fordi trafikanter ikke har en god normalsøvn. Også flere alvorlige flyulykker er tilskrevet trætte piloter. Netop piloter har altid været interessante for søvnforskere. Særligt piloter der flyver langdistance:

Selv toptrænede soldaters præstationsniveau bliver dårligere efter flere døgn med forstyrret søvn end efter at have drukket sig fulde. Det viser en undersøgelse, foretaget af forskere fra US Army Research Institute of Environmental Medicine. Soldaternes reaktionstid blev længere, deres årvågenhed blev svagere, de huskede dårligere, og deres evne til hurtigt at træffe hensigtsmæssige beslutninger faldt. Undersøgelsesresultaterne er foruroligende i forhold til de vilkår, soldater er underlagt i krig, og søvnforskerne håber, at netop sammenligningen med at være alkoholpåvirket kan overbevise offentligheden og myndigheder om, hvor afgørende en tilstrækkelig og god søvn er.

De har lange arbejdstider, og et af de sikkerhedsmæssigt mest kritiske tidspunkter under en flyvning finder sted ved landing. Altså ved slutningen af en lang arbejdsdag, hvor piloten må formodes at være mindst frisk til hurtigt at kunne tage de rigtige og afgørende beslutninger. Ifølge fælles europæiske regler må piloter højst flyve 14 timer og 10 minutter i ét stræk, dog helt op til 17 timer ved flyforsinkelser. Piloter, der flyver over flere tidszoner, er særligt udsatte for at opleve jetlag, som kan gøre det svært at falde i søvn og kan give urolig søvn. Dårlig og afbrudt søvn fører til træthed og dermed et nedsat præstationsniveau.

Dårligere livskvalitet Dårlig søvn ødelægger livskvaliteten for millioner af mennesker i verden. Alene i Danmark oplever hver femte dansker søvnproblemer. En person, der gennem en længere periode sover dårligt og har mange opvågninger, bliver irritabel. Både krop og psyke bliver sart. Reaktions- og præstationsevne bliver nedsat, og dårlig søvn har også indflydelse på udviklingen af en række sygdomme som fx hjerte-kar-sygdomme, diabetes og depressioner.

THIP

THIP er et akronym for det systematiske navn: 4,5,6,7 – tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridin-3-ol.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Sovemedicin side 37


f a r e n o i l l i M l i p s å p v i l menneske I romanen ”Den Lykkelige Kristoffer” af Martin A. Hansen får hovedpersonen feberanfald. ”... Næste dag måtte han blive i sengen med sin koldesyge (...) Anfaldene kom igen hver tredje dag til hen mod majdag (...) Drengen skjalv af kulde, blå i hovedet særlig om næsen. Øjnene rystede til bunds. Skønt klerken gav ham stærke droger i hed drik, trak de kolde ture ud til over middag.” Handlingen udspiller sig i 1600-tallets Danmark. Koldesyge og koldfeber er begge gamle danske betegnelser for den sygdom, der i dag benævnes malaria. Martin A. Hansens fortælling tager udgangspunkt i det historiske faktum, at malaria var udbredt i store dele af Danmark i 1600-tallet. Helt frem til begyndelsen af 1900-tallet var malaria et problem på Lolland og Falster. I dag er malaria udryddet i hele Europa, Nordamerika og i Japan, og der er ingen fare for at få malaria herhjemme. De få alvorlige tilfælde, der årligt registreres i Danmark, skyldes smitte ved rejser og ophold i den tropiske verden, hvor sygdommen stadig er et stort

sundhedsmæssigt og samfundsmæssigt problem. Malaria er en af de tre infektionssygdomme, der dræber flest mennesker hvert år. De to andre sygdomme er aids og tuberkulose. Hvert år bliver 300 millioner mennesker smittet med malaria, og årligt dør mellem 2 og 3 millioner mennesker af sygdommen. De fleste dødsfald sker i Afrika, hvor man ikke har tilstrækkeligt med ressourcer til at forebygge smitten. Især små børn er udsat, og hvert halve minut dør et afrikansk barn på grund af malaria. I en global sammenhæng anser mange malaria for at koste flere leveår end fx kræft.

Fig. 3.1

områder uden malaria side 54 Malaria

områder med lille risiko

områder med stor risiko

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


Malariaparasitten Som så mange andre infektionssygdomme forårsages malaria af en encellet mikroorganisme. Mange infektionssygdomme forårsages af bakterier, som er prokaryote organismer, men malaria forårsages af en parasit, som er en eukaryot organisme. En markant forskel mellem pro- og eukaryote celler er, at eukaryoter i modsætning til prokaryoter har en veldefineret cellekerne. Mennesker og eukaryote dyr består ligesom malariaparasitten af andre celler, og der er derfor større ligheder mellem stofskiftet i parasitter og mennesket, end der er mellem stofskiftet i bakterier og mennesket. Det gør det mere vanskeligt at behandle infektioner forårsaget af parasitter. Eksempelvis er der mange typer antibiotika, der ikke virker på parasitter, fordi virkningen af antibiotika ofte er baseret på omsætningsveje, der kun findes hos prokaryote. Malariaparasitten tilhører en slægt, hvis latinske navn er Plasmodium. Plasmodiumslægten omfatter mange arter, men kun fire af arterne kan angribe mennesker: P. malariae, P. ovale, P. falciparum og P. vivax. Karakteristisk for dem alle er, at deres livscyklus involverer to værtsorganismer: Mennesket og malariamyggen.

Fig. 3.2: Anophelesmyg. Når en myg, der er smittet af malaria, stikker et menneske og suger blod, bliver malariaparasitter i myggens spyt sprøjtet ind i mennesket. Kun myg af en enkelt slægt (Anopheles) kan være smittebærere, til gengæld kan 80 arter inden for denne slægt overføre smitte (være vektorer), men kun 45 arter regnes for at være vigtige vektorer. Hunmyg suger blod for at skaffe protein til at udvikle deres æg, hanmyg stikker ikke og overfører derfor ikke malaria.

Parasittens livscyklus

I mennesket Malariaparasittens livscyklus (se fig. 3.3) omfatter mange forskellige stadier, og inde i mennesket gennemgår den en række forandringer, hvilket er en af årsagerne til, at det er svært at udvikle en vaccine og medicin mod malaria. Når en myg, der er smittet med malaria, tager et blodmåltid fra et menneske, bliver malariaparasitter sprøjtet ind i mennesket med myggens spyt. På dette stadium kaldes parasitterne for sporozoitter. Parasitterne kommer med blodet eller via lymfen

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

til leveren, hvor de invaderer levercellerne. Der kommer kun én parasit ind i den enkelte levercelle, men til gengæld går parasitten i gang med en asexuel formering og producerer nye celler, som kaldes merozoitter. Parasitter af arten P. falciparum bliver i levercellerne i 51/2 dag, mens parasitter af arten P. malariae bliver i 15 dage. I den periode, hvor parasitterne opholder sig i levercellerne, mærker patienten intet til infektionen.

Malaria side 55


Mulige nye våben i kampen mod m alaria Indsatsen inden for malariaforskningen handler i høj grad om at udvikle en vaccine, men det er en meget kompliceret opgave, og det er endnu ikke lykkedes. En af hindringerne er, at parasitten undervejs i sin livscyklus lever i tre forskellige miljøer – i myggen, i menneskets lever og i menneskets blodbane hhv. plasma og blodlegemer – og at den opfører sig vidt forskelligt i de forskellige stadier. Livsstadierne er så forskellige, at forskerne ikke forventer at kunne udvikle en medicin eller en vaccine, der kan virke på dem alle. Kortlægningen af malariaparasittens og malariamyggens genomer har givet håb om nye våben. På den ene side at udvikle nye lægemidler, der effektivt kan bekæmpe parasitten og på den anden side at manipulere myggens gener, så den ikke kan sprede sygdommen. Udvikling af vaccine - passivisering af malariaparasitten Der arbejdes med tre hovedtyper af vacciner: Transmission-blokerende vaccine, der skal forhindre parasitten i at udvikle sig inde i myggen. Anti-sporozoit-vaccine, der skal forhindre parasitten i at trænge ind i en levercelle. Anti-blodstadie-vaccine, der bliver designet til at mildne sygdomsforløbet ved malaria og nedsætte dødeligheden blandt børn. Det er den sidst nævnte type, der er mest fokus på i forhold til udvikling af en medicin eller vaccine, der kan gøre en forskel på det afrikanske kontinent og de øvrige malaria-udsatte områder. Der er nemlig stor risiko for, at anti-sporozoit- og transmission-blokerende vacciner ikke kan være 100 procent effektive, og fuldstændig effekt er afgørende for at kunne bekæmpe malaria i områder, hvor mennesker dagligt

side 72 Malaria

udsættes for stik fra malariamyg. Ved hvert stik fra en malariamyg sprøjtes omkring 100 sporozoitter ind i menneskets blodbane, hvor det kun tager dem ca. 30 minutter at nå frem til leveren. Lykkes det bare én parasit at trænge ind i en levercelle i et menneske, eller lykkes det bare én parasit at udvikle sig inde i en myg, kan parasitten udvikle sig videre til næste stadie, som vaccinen ikke virker på. Derfor foretrækker mange forskere at bruge kræfterne på at udvikle en anti-blodstadie-vaccine, der i det mindste kan mildne sygdomsforløbet og nedsætte dødeligheden blandt børn. Alle blodlegemer bliver filtreret igennem milten, og det er i dette organ, at gamle blodlegemer bliver destrueret. Milten kan også genkende parasitinficerede røde blodlegemer, og de vil ligeledes blive destrueret. For at undgå passage igennem milten udtrykker P. falciparum parasitten nogle proteiner på overfladen af det inficerede røde blodlegeme. Proteinerne gør, at blodlegemet bliver “hængende” i kapillærerne, og parasitterne kan formere sig videre til næste stadie – ukønnet formering til merozoitter eller kønnet formering til gametocytter. Når immunforsvaret finder ud af, at der er tale om fremmede proteiner, danner det antistoffer, som forhindrer, at proteinerne kan klæbe blodlegemer fast til karvæggene. De forskere, der arbejder med at udvikle en anti-blodstadie vaccine, prøver at fremstille en vaccine, der dækker hele blodlegemet, og dermed forhindrer det i at klæbe til kapillærerne. Vaccinen skal altså ikke virke inde i blodcellerne men udenpå. Andre forskere har andre vaccinemål. Det kan fx være at rejse antistoffer mod proteiner på overfladen af selve parasitten. I det tilfælde skal antistofferne forhindre, at parasitten kan trænge ind i et nyt blodlegeme. Hvis det er første gang, et menneske bliver inficeret med P. falciparum, er der risiko for, at det tager

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


immunforsvaret for lang tid at opdage og agere på de fjendtlige proteiner. Overlever mennesket infektionen, er immunsystemets huskeceller beredte ved næste angreb, men så udtrykker parasitten blot en anden proteinvariant, som immunforsvaret ikke har set før. Immunforsvaret danner antistoffer også mod dette protein, og sådan kan kapløbet fortsætte op til mere end 50 gange, har det vist sig. Til sidst har parasitten ikke flere nye proteiner at diske op med, og efterfølgende malariainfektioner vil blive neutraliseret i milten. Det pågældende menneske har på dette stadie udviklet tilstrækkelig immunitet til at modstå, at parasitten klæber til blodårer i vigtige organer som hjerne og moderkage, og risikoen for at dø af sygdommen er kraftigt reduceret. Den proteinfamilie, som P. falciparum udtrykker, blev identificeret i 1995, og familien af gener, der koder for proteinerne, blev døbt var. Efterhånden som parasittens genom er blevet sekventeret, har det vist sig, at hvert parasitgenom har omring 50 var-gener, som skiftevis kan aktiveres. I 2003 lykkedes det et dansk forskerhold at bestemme et var-gen, der kun bliver aktiveret i gravide kvinder, og dermed gør både hende og fostret særligt sårbare. Selvom en kvinde gennem gentagne malariainfektioner har udviklet immunitet, bliver hun sårbar ved en (førstegangs)graviditet, fordi malariaparasitten aktiverer et gen, som udelukkende udtrykker proteiner, der binder sig til vævsceller i moderkagen. Proteinerne blokerer blodgennemstrømningen i moderkagen, og parasitterne udvikler sig og inficerer flere og flere blodlegemer. Derved får fostret ikke de nødvendige næringsstoffer og ilt, og den gravide får typisk blod-

mangel og bliver svækket. Hun føder for tidligt, og den nyfødte har ringe chance for at overleve. På baggrund af en anden vigtig opdagelse i 2003, nærer det danske forskerhold håb om, at det snart bliver muligt at udvikle en vaccine for gravide og små børn. Forskerne identificerede også et var-gen, der viste sig at være aktiveret hos børn med alvorlig malaria, men ikke hos voksne med malaria. Ydermere viste forskernes undersøgelser, at genet ikke varierer fra Øst- til Vestafrika, selvom parasitterne ellers har for vane ikke blot at mutere og variere, efterhånden som et menneskes immunforsvar lærer at genkende dem, men også varierer meget fra region til region. Forskernes hypotese er, at når der findes et var-gen, som er identisk i mange malaria-parasitter, må det være, fordi det udtrykker et klæbeprotein, der binder særlig stærkt til kapillærerne, og derfor er et sikkert våben for parasitten, når den sætter ind over for et ikke-immunt barn. Proteinet synes med andre ord at være en ideel kandidat til en global vaccine for små børn. Foreløbig har forskningen ikke afsløret andre vargener eller klæbeproteiner, der er ens fra parasit til parasit og fra region til region, men det har vist sig, at flere små sekvenser går igen. Det antages, at netop de sekvenser er afgørende for proteinets struktur og funktion. Forskerne arbejder på at finde sekvenserne i proteinet, så de herefter kan undersøge effekten af antistoffer imod dem. Et bud på en fremtidig vaccine til blodstadieformerne af parasitten vil derfor kunne blive en vaccine, baseret på de få konserverede sekvenser i en ellers hypervariabel proteinfamilie.

Fig. 3.26: Elektronmikroskopfotografier af til venstre et rødt blodlegeme uden klæbeproteiner og til højre et tilsvarende med klæbeproteiner.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Malaria side 73


Fedt n o

k!

r

e Så

r de

t re e rv

...

se

Christian spiste sig ihjel. Han døde i sengen, som - uheldigvis viste det sig - stod på førstesalen. Den tilkaldte bedemand konstaterede, at det var Falcks opgave at få Christian ud. Men selv Falck gav op. I stedet ringede bedemanden til håndværkere, og Falck mødte med en kran. En del af loftet til Christians værelse blev fjernet, og kranen hejste det tildækkede lig ud gennem taget og ned til den ventende ambulance. For første gang i et halvt år forlod den 250 kg tunge Christian sit værelse. Christian døde ung, men hans vægt fortsatte med at skabe problemer. Da han blev kørt til sygehuset, lå han på en specialbygget båre i Falckbilen. Det syge­ hus, som skulle have ham liggende indtil begravelsen, kunne ikke tage imod ham. Han kunne nemlig ikke klemmes ind gennem døren. Derfor måtte Falck køre videre til et andet sygehus. Christian ønskede at blive brændt efter sin død. Men bedemanden måtte forklare familien, at det ikke kunne lade sig gøre – i al fald ikke i Danmark. Chri­ stian kunne ikke komme ind af lugerne til ovnene på et eneste af de danske krematorier. Skulle Christian have sit ønske opfyldt, var det nærmeste krematorium i Hannover i Tyskland. Familien indstillede sig derfor

side 78 Fedme

på en begravelse. Men også her løb Chris­ tians pårørende ind i forhindringer: Ingen kister kunne rumme ham. Bedemanden måtte tilkalde en kistesnedker. Bredden på Christians forstærkede kiste blev på 120 centimeter ­ næsten det dobbelte af en almindelig kiste. Kisten var for bred til at komme ind i kirken. Kranen sænkede den derfor direkte i graven. Ved begravelsen talte præsten i kirken, og derefter gik følget samlet ud til graven. Det blev deres farvel til Christian. Teksten er en forkortet udgave af artiklen ”Fede tider” af Dorthe Hein Løwendahl, som blev bragt i JyllandsPosten den 10. november 2003. Christians navn er ændret i artiklen af hensyn til de efterladte.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


Fed fremtid I 2004 var 500.000­750.000 danskere overvægtige. De færreste er lige så fede som Christian, men vejer ”blot” ti eller femten kg for meget – nok til at det kan give problemer med helbredet. Om 25 år vil flere være for tykke, og folk som Chris­ tian vil næppe være et særsyn. Verdenssundhedsorganisationen WHO forudsiger, at 40 procent af alle europæere vil være fede i 2030, hvis den nuværende udvikling fortsætter.

Hvornår er man fed?

HAR MAN ET BMI-TAL OVER 30, ER MAN FED I MEDICINSK FORSTAND

UNDER 18,5 UNDERVÆGT

18,5 - 24,9 NORMALVÆGT

25 - 29,9 MODERAT OVERVÆGT

30 - 39,9 FEDME

40 OG OVER EKSTREM FEDME

Fig. 4.1: Body-Mass-Indeks (BMI) er den mest anvendte definition på fedme, som bl.a. bruges af WHO.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fedme side 79


Fig. 5.3: Antistofmolekyle. Øverste tredjedel (N-terminaldelen) i kæderne er den variable antigenbindende del, og resten er konstant (Fc). Det er Fcdelen, som kan binde til receptorerne på mastcellen.

Fig. 5.4: IgA: Produceres akut, når fremmede mikroorganismer trænger sig på. IgA produceres i slimhinderne og forekommer derfor primært i slimhinde og kirtelsekreter. IgA-molekylerne binder sig til de fremmede mikroorganismers overflade og virker antagelig primært ved at uskadeliggøre antigenerne ved at binde sig til dem. IgA kan både være en monomer og en dimer og har altså to eller fire bindingssteder. Som dimer er IgA bundet sammen af en J-kæde (J for joining = sammenføjende).

side 106 Allergi

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


Fig. 5.5: IgM: De antistoffer, som frigives fra plasmacellerne i begyndelsen af fremmede mikroorganismers aktive påvirkning. IgM er opbygget af fem ens grundenheder (pentamer) og har således ti antigenbindingssteder, der dog hver især har lav affinitet.

Fig. 5.6: IgG: Inddeles i flere undertyper med lidt forskellige funktioner. IgG er det antistof, som findes i størst koncentration i blodet. Det frigives, når kroppen har været påvirket af fremmed antigen et stykke tid, og IgM ikke slår til. Optræder altid som monomer og har høj affinitet. IgG overføres fra mor til barn under graviditeten, dvs. på et tidspunkt, hvor barnet ikke selv har dannet antistoffer. IgG kan overføres både via moderkagen og modermælken. IgG-molekylets konstante region (Fc) kan binde sig til receptorer på de såkaldte fagocytter, en type hvide blodlegemer, der optager store partikler som fx bakterier og fordøjer dem. Derfor kaldes de også ædeceller. IgG stimulerer fagocytterne til at optage store antistof-antigen-komplekser og fremmer derfor, at antigenerne bliver nedbrudt.

IgE: IgE’s struktur ligner IgG’s. Hos raske personer findes

IgD: IgD’s struktur ligner IgG’s. Er bundet til overfladen af

det kun i meget lav koncentration i plasma, men hos al-

B-lymfocytter. IgD spiller formentlig en rolle for genken-

lergikere er koncentrationen høj. IgE findes også i høje

delsen af et antigen, men dets særlige funktion er ikke

koncentrationer hos mennesker med bestemte immun-

opklaret. Findes kun i meget lav koncentration i kroppen.

defekter, som fx type 1-diabetes, men sammenhængen er

Koncentrationen af de forskellige typer antistoffer i en

ikke opklaret. IgE binder sig primært til mastceller, der, når

blodprøve kan bruges som ledetråd, når der skal stilles en

de bliver aktiveret, udskiller store mængder af inflammato-

diagnose, og kan også give et fingerpeg om, hvorvidt en

riske stoffer, som giver den allergiske reaktion.

infektion er på vej op eller har toppet.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Allergi side 107


Symptomer på depressioner Der er mange forskellige symptomer på en depression, og sjældent forekommer kun et enkelt. Foruden den knugende sindsstemning er det almindeligt, at den depressionsramte er overvældet af træthed og af en uoverkommelighedsfølelse. Den deprimerede har svært ved at koncentrere sig, mister appetitten (får vægttab), alt ser sort ud, og hos den alvorligt deprimerede opstår selvmordstanker. De symptomer, der kendetegner en depressiv, kan imidlertid også være symptomer på en række andre sygdomme, og det er ikke altid lige nemt for en

Hele tiden

Hvor stor en del af tiden…

Lidt over halvdelen af tiden

Lidt under halvdelen af tiden

Lidt af tiden

På intet tidspunkt

af det?

1

Har du følt dig trist til mode, ked

2

Har du mistet interessen for dine daglige gøremål?

3

Har du mistet energien og kræfterne?

4

Har du haft mindre selvtillid?

5

Har du haft dårlig samvittighed eller skyldfølelse?

6

Har du følt, at livet ikke er værd at

7

ntrere dig, Har du haft besvær med at konce yn? fx at læse avis eller følge med i fjerns

8

s Har du følt dig enten meget rastlø eller mere stille med alting?

9

Har du haft besvær med at sove

10

Det meste af tiden

behandler at diagnosticere en depression. For at behandleren bedre skal kunne afgøre, om der overhovedet er tale om en depression og for at kunne vurdere, om der er tale om en let, moderat eller svær depression, skal patienten besvare en række spørgsmål om sin sindsstemning, koncentrationsevne, appetit m.v. I nogle situationer, fx hvis man forsker eller er ny læge, kan det være godt at anvende spørgeskemaer eller anerkendte interviews, der kan hjælpe med at stille den rigtige diagnose. I Danmark benytter man officielt WHO’s diagnosesystem ICD-10.

leve?

om natten?

Har du haft nedsat appetit eller lagt til, at du har tabt dig?

mærke

Fig. 6.1: Spørgeskemaer. Der er udviklet flere forskellige spørgeskemaer til WHO’s diagnosesystem. Det viste skema er blot et eksempel. Hvis mindst fem spørgsmål er afkrydset til venstre for den røde linie, har man en behandlingskrævende depression.

side 122 Depressioner

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


Årsager til depressioner OH HC HC HO HN CH 3

C

C C

C

HO

OH

H2C OH

CH 2 HC HC

DOPAMIN

H 2N

C

C

C

H2C

CH

CH 2

Fig. 6.2: Strukturer af nogle af transmitterstofferne i hjernen.

Ofte – men ikke altid – er en depression forårsaget af en stresssituation eller en følelsesmæssigt belastende situation, som fx dødsfald i familien eller skilsmisse. Også en langvarig stressperiode på arbejdet kan føre til depression. Den slags situationer – dødsfald, skilsmisse, for meget arbejde – forsøger vi ofte at overkomme ved at fortsætte på rutinen. Det kan da også være en udmærket overlevelsesmekanisme for at komme videre i livet. Men hvis vi ikke på et tidspunkt giver os selv lov til at stoppe op og mærke efter, hvordan vi har det, eller ikke sørger for at få pauser i arbejdet, udsætter vi hjernen for en vedvarende stresspåvirkning. På langt sigt er der risiko for, at det fører til en uba-

HC HO H2 N

CH

HISTAMIN

H 2N

OH HC

N

CH 2

NH 2

OH

CH 2

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

C

C H2

GABA

H

CH

HN

H2C

CH

ADRENALIN

O

C

C

C CH

C C

H NORADRENALIN

CH 2

H N

OH HC

C

C C

CH

CH

CH C

OH

SEROTONIN

H 2C CH 2 H2N

lance i kemien i hjernen, og der kommer forstyrrelser i omsætningen af neurotransmitterstofferne, bl.a. dopamin, noradrenalin og serotonin. I en årrække har forskerne ment, at især transmitterstoffet serotonin spiller en væsentlig rolle for sindsstemningen, og der er udviklet lægemidler, der øger hjernens indhold af netop serotonin. Hos ca. 70 procent af patienterne svinder nedtryktheden, når de har været i medicinsk behandling i seks-syv uger. Forskerne har i mange år forsøgt at opklare de biologiske mekanismer bag transmitterstofforstyrrelserne, og man er ved at nærme sig en forståelse (se side 133). På baggrund af nyere undersøgelser er der fx forskere, der mener, at forstyrrelserne snarere kan være symptomer på en depression end være den udløsende årsag.

Depressioner side 123


Stress De fleste af os har oplevet pressede situationer, hvor vi pludselig har kunnet klare meget mere, end vi troede muligt. Kortvarigt har vi haft flere kræfter, end vi plejer at have, eller vi er kommet sikkert igennem en eksamen, selvom vi forud havde en følelse af at have glemt alt, hvad vi havde lært. Det er vores stresshormoner, adrenalin og cortisol, der mobiliserer organismen til at give den en ekstra tand. Stress har en negativ klang, men behøver ikke udelukkende at være af det onde.

Stress bringer os op på dupperne, mentalt som fysisk, og hjælper os til at klare akutte kriser og udfordringer. Det er den almindelige opfattelse, at evnen til at mobilisere ekstra kræfter blev udviklet i tidernes morgen, hvor mennesket måtte slås for overlevelsen - om det så var mod fjendtlige stammer eller mod vilde dyr. Nu om dage trækker organismen på den samme mekanisme, når vi skal udføre noget ekstraordinært som fx en nervepirrende eksamenssituation, give den en ekstra skalle, når målstregen i et maratonløb nærmer

side 124 Depressioner

sig, eller når vi skal reagere i løbet af et splitsekund for at undgå en trafikulykke. Kroppen er imidlertid ikke udviklet til at kunne klare vedvarende stress. Ved stress dag ud og dag ind sætter stresshormonerne krop og hjerne i konstant alarmberedskab, og det slider på organismen. Særligt synes der at ske en uhensigtsmæssig regulering af stresshormonet cortisol (se side 133). Det går bl.a. ud over vores immunsystem. Det kan også forårsage en hormonel ubalance, der fører til depression. I det tilfælde er der selvsagt tale om negativ stress. Arvelighed I nogle familier optræder depressioner hos flere medlemmer og hyppigere end i andre familier. Det kan skyldes miljøpåvirkninger, men det kan også være arveligt betinget. Endnu er det imidlertid ikke lykkedes at identificere et eller flere gener, der kan have betydning for udviklingen af depressioner. Forskerne er til gengæld på grundlag af undersøgelser i dyr begyndt at kigge nærmere på bestemte vækstfaktorer eller proteiner, der kaldes hhv. CREB (cyclic response element-binding protein) og BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Vækstfaktorerne påvirker dannelsen af synapser, dendritter og muligvis også neuroner i hjernen. En helt ny teori om mekanismen bag depression peger på, at der i forbindelse med sværere langvarige stresstilstande kommer nedsat dannelse af de neuronale vækstfaktorer, hvilket medfører, at neuronerne trækker deres dendritter til sig, og synapser bliver nedbrudt. Omvendt har det vist sig, at flere former for antidepressiv behandling, herunder også ECT-behandling (tidligere benævnt elektrochok-behandling), øger mængden af vækstfaktorerne, hvilket synes at beskytte mod depressionens skadelige effekt på hjernen. Et amerikansk forskerhold har foretaget en undersøgelse af 81 familier, hvor tilbagevendende svære depressioner optræder. Forskerholdet fandt, at et lille område på kromosom 2q, der indeholder genet CREB1 (som koder for proteinet CREB), synes at

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


have betydning for udviklingen af depressioner. Eller rettere synes varianter af CREB1 at have indflydelse på udviklingen af depression hos kvinder. De samme varianter påvirker ikke mænd, men denne og flere andre undersøgelser har bestyrket forskernes hypo-

tese om, at proteinet CREB spiller en væsentlig rolle i udviklingen af depression. Nogle forskere mener endda, at effekten af antidepressiv behandling først og fremmest er på disse proteiner, hvorimod serotonin er af langt mindre betydning.

Behandling af depressioner

Der findes efterhånden mange steder, depressive kan søge informationer om sygdommen. Fx er det på hjemmesiderne www.depnet.dk og www.netdoktor.dk muligt at søge viden om forskellige lægemidler og behandlinger samt at spørge eksperter til råds. Det er dog vigtigt også at opsøge og blive undersøgt af en professionel behandler for at få vurderet sin tilstand. Førstegangsdeprimerede er ikke fortrolige med symptomerne, og i mange tilfælde kan det føre til, at depressionen udvikler sig til et punkt,

hvor den deprimerede er så modløs, at vedkommende ikke orker at tage initiativ til at få det bedre og måske endda forsøger at begå selvmord. Derfor er det ekstra vigtigt, at venner og familie tager affære, hvis de får mistanke om, at et familiemedlem eller en kammerat lider af en depression. Det kan også ske, at en deprimeret ikke vil erkende, at der er noget galt. Muligvis fordi omgivelserne har det med at slå depressioner hen som pjat.

Medicin Der forskes fortsat i at forstå biologien bag en depression. Erfaringer viser, at en depression aftager, når mængden af transmitterstoffer mellem hjernens celler bliver øget, og derfor fremsatte forskerne i 1950’erne og 60’erne teorien om, at depression skyldes for lidt transmitterstof i hjernen. Forskerne nåede frem til, at især transmitterstoffet serotonin syntes at spille en væsentlig rolle for sindsstemningen, og der blev udviklet lægemidler, der øger hjernens indhold af netop serotonin. De lægemidler betegnes SSRI’er, hvor SSRI

står for ’selective serotonin reuptake inhibitors’ (på dansk: selektive serotonin genoptagelse-hæmmere). Der findes seks godkendte stoffer: Citalopram, escitalopram, sertralin, fluoxetin, paroxetin og fluvoxamin. Inklusive de generiske versioner (produkter med samme indholdsstof, men markedsført af forskellige producenter under forskellige salgsnavne) er der ca. 25 godkendte SSRI-præparater på det danske marked. De virker ved at hæmme genoptagelsen af serotonin i de hjerneceller, der frigiver stoffet, og derved øges mængden af serotonin i synapsen (se fig. 6.3).

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Depressioner side 125


De har længe luret i kulissen: Superbakterierne, som er resistente over for alle de antibiotika, vi råder over. I sommeren 2002 på et hospital i Detroit skete det igen. Fra et fodsår på en kvinde med diabetes isolerede og dyrkede lægerne en stamme af Staphylococcus aureus, der ikke blot var modstandsdygtig over for den sædvanlige vifte af antibiotika, men også over for vancomycin; et af de sidste lægemidler, som normalt kan eliminere multiresistente stafylokokker. Bakterierne inficerer sår og kan medføre blodforgiftning og lungebetændelse. Alarmen fik eksperter fra Center of Disease Control

Fig. 7.1: En koloni af stafylokokker set i et transmissions elektronmikroskop (TEM). Bakterierne har en diameter på en mikrometer, og de er forstørret 30.000 gange.

side 138 Antibiotika

and Prevention til at invadere hospitalet. Sammen med de lokale læger undersøgte de mere end 300 personer, som patienten havde været i kontakt med, for at se om de multiresistente bakterier havde spredt sig. Det havde de heldigvis ikke. Stafylokokkerne i Detroit blev modstandsdygtige over for vancomycin via overførsel af et resistensgen fra Enterococcus faecalis. Vancomycinresistente enterokokker er almindelige på hospitaler i mange lande, og lægerne har længe frygtet, at enterokokkerne ville overføre resistensen til mere ondartede stafylokokker, der hvert år er skyld i titusinder af infektioner på sygehuse verden over, ofte med dødelig udgang. Forsøg viste hurtigt, at de multiresistente stafylokokker fuldt ud var i stand til at give resistensen mod vancomycin videre til andre stammer af stafylokokker. Men denne gang fik de ikke chancen. Infektionen hos kvinden blev slået ned med et af de sidste våben i arsenalet, inden bakterierne nåede at brede sig på hospitalet eller sprede superresistensen. Det er ikke sikkert, at vi er lige så vågne og heldige næste gang. Ingen ved, hvor længe der går, før de første bakterier har udviklet resistens mod alle de nuværende antibiotika. Vi har brug for bedre antibiotika og nye medicinske strategier til bekæmpelse af multiresistente bakterier.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


Mug banede vej for penicillin At penicillin kan nedkæmpe bakterier, blev opdaget ved en tilfældighed, da Sir Alexander Fleming i 1928 arbejdede i sit laboratorium på St. Mary’s Medical School ved Londons Universitet. Pludselig lagde Fleming mærke til, at der var dannet en mugplet i en kultur med stafylokokker, som han havde glemt at sætte låg på. Rundt om mugpletten var der opstået en cirkel, hvor der ikke var det mindste spor af bakterier. Var stafylokokkerne blevet dræbt af muggen? Alexander Fleming gik i gang med at eksperimentere, og forsøgene viste, at kulturer af skimmelsvampen Penicillium notatum kunne aflive stafylokokker og andre bakterier. Det aktive stof i svampen fik navnet penicillin. Arbejdspres og et primitivt laboratorium forhindrede Alexander Fleming i at fremstille penicillin i store mængder. Først i 1939 fik den engelske mediciner Howard Walter Florey og den tysk-britiske biokemiker Ernst Boris Chain startet en produktion af mirakelmedicinen. I 1945 delte de tre pionerer Nobelprisen i medicin.

Som den første i Europa fik politimanden penicillin, og i løbet af fire uger blev hans helbred mirakuløst forbedret. Så løb lægerne tør for det nye lægemiddel, og manden døde. Allerede umiddelbart efter Anden Verdenskrig, hvor penicillin blev anvendt i stort omfang og reddede millioner af liv, opstod der bakterier, som kunne tåle penicillin. Men farmaceuter udviklede hurtigt nye antibiotika, som bakterierne med tiden desværre også blev resistente imod. Våbenkapløbet mellem mennesker og bakterier var begyndt.

Mirakelmedicinen En dag i 1940 blev en 43-årig politimand indlagt på et hospital i Oxford. I den ene mundvig havde han et sår, som ikke ville læges. Såret var inficeret med stafylokokker, og fire måneder senere havde infektionen bredt sig til hele ansigtet, lungerne og knoglerne i højre arm. Lægerne vidste, at de måtte prøve noget nyt for at redde patientens liv.

Fig. 7.2: Sir Alexander Fleming.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Antibiotika side 139


g n i n k s r fo t e r e c u Red i nye antibiotika Flere af de store internationale medicinalfirmaer nedprioriterede i 2003 udviklingen af nye antibiotika for at koncentrere sig om lægemidler til behandling af kroniske sygdomme. Baggrunden er, at antibiotika ikke er specielt profitable, da lægemidlerne – når de virker – rent faktisk helbreder patienterne og ikke blot fjerner symptomerne. Samtidig holder lægerne sig i stigende grad tilbage for at udskrive recepter på nye antibiotika, når det ikke er strengt nødvendigt. Dels for at undgå udvikling af resistens, dels for at have ubrugte våben i reserve mod multiresistente bakterier. Nedprioriteringen af den kommercielle forskning har vakt international bekymring.

side 154 Antibiotika

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


r e b æ r d le m a g n e d f Genomet a I de senere år har vi kortlagt genomerne af mange sygdomsfremkaldende bakterier, som inficerer mennesker. Det giver nye muligheder i kampen mod sygdommene. Et af de første komplette sæt arveanlæg, vi fik kendskab til, var genomet af den gamle dræber Mycobacterium tuberculosis. Offentliggørelsen af genomet i 1998 fik følgende kommentar med på vejen i Nature: ”Vi kender nu gensekvensen på hvert eneste potentielle målmolekyle for lægemidler og på ethvert antigen, vi ønsker at inkludere i en vaccine. Men spørgsmålet er, om vi kan udnytte den enorme mængde af informationer til at skabe en brugbar forståelse?” Dét spørgsmål er stadig relevant. Når du går ned ad en gade i Europa, er hver tiende, du møder, smittet med tuberkulose. På globalt plan drejer det sig om hvert tredje menneske. Kun en ud af ti smittede bliver syg, men på verdensplan er det rigtig mange. Tuberkulose koster hvert år omkring to millioner dødsfald. Sygdommen bryder normalt kun ud hos syge eller svækkede personer, og tuberkulose er især et problem i udviklingslandene, hvor mange er fejlernærede eller sulter. Samtidig følger sygdommen i hælene på aids-epidemien, hvor patienternes immunsystem er svækket af hiv-virus. Mange steder på Jorden volder multiresistente tuberkulosebakterier store problemer,

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fig. 7.20: Røntgenbillede af en patient med lungetuberkulose (orange område).

ikke mindst i de overfyldte russiske fængsler. I den vestlige verden behandles tuberkulose efter DOTS-konceptet, der står for Directly Observed Treatment Short-course. Her indtager patienterne gennem et halvt år dagligt en cocktail med fire antibiotika; ethambutol, isoniazid, pyrazinamid og rifampicin. I hele perioden overvåger sundhedspersonale, at patienterne rent faktisk indtager lægemidlerne. I de fleste udviklingslande må tuberkulosepatienter klare sig med en gammeldags behandling, som varer to år. Intet under, at mange patienter stopper, når symptomerne forsvinder, og aldrig bliver færdige med deres kure. Men en afbrudt behandling kan føre til udvikling af resistens mod de anvendte lægemidler.

Antibiotika side 155


Så blev den ferie ødelagt!

Pernille fik konstateret sukkersyge - diabetes - da hun var 10 år gammel.

Fra da af skulle hun stikke sig selv og indsprøjte insulin flere gange dagligt. Det var ikke så meget det at stikke nålen i maveskindet. Det kunne hun godt få sig selv til. Men at stikke den helt igennem!? Dét, var hun ikke vild med. Der var bare ingen vej udenom. Pernille Wigell Christoffersen, der blev 19 år i 2005, var 10½ år gammel, da hun fik konstateret type 1-diabetes. Hos personer med diabetes mangler organismen

Fig. 8.1: I gamle dage skulle en diabetiker bruge en traditionel i­njektionssprøjte.­I­dag­bruger­de­fleste­patienter­en­såkaldt­­insulinpen,­ der­indeholder­både­insulinbeholder­og­sprøjte.­

side 162 Insulin

hormonet insulin. Det betyder, at organismen ikke selv kan regulere blodsukkerkoncentrationen, og da man bliver alvorligt syg ved både en for høj og en for lav koncentration af sukker i blodet, skal organismen have tilført insulin. For Pernille betød det, at hun skulle indsprøjte insulin fire gange om dagen. Hun overvandt forholdsvis hurtigt skrækken ved selve det at stikke gennem maveskindet, men i mange måneder var hun nervøs for at ramme forkert. Det gælder om ikke at ramme en muskel, for så gør det ondt. Hun var også bange for at komme til at få for meget insulin og dermed risikere at få et insulinchok, som kunne gøre hende bevidstløs. I dag har Pernille en klar fornemmelse af, om hun er ved at stikke ind i en muskel, og hun har også udviklet en god fornemmelse for, om hun er i overskud af insulin og kan selv regulere sin blodsukkerkoncentration med små nødløsninger som et glas juice eller et stykke brød. Pernille fik konstateret diabetes, mens hun var på ferie i Sverige. Så var den ferie ødelagt! Selv syntes Pernille ikke, at der var noget galt med hende og havde kun bemærket, at hun rendte lidt oftere på toilettet end sædvanlig. Hun blev derfor småsur, da moderen

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


pludselig mente, at det var nødvendigt, at de tog ind på det lokale svenske sygehus for at få Pernille undersøgt. Men det var ikke blot en fiks idé, moderen havde fået. Gennem et stykke tid havde hun havde lagt mærke til, at Pernille var blevet mere og mere sløv og meget tørstig. Det havde fået alarmklokkerne til at ringe. Pernilles mor vidste nemlig, at træthed og stor tørst kan være symptomer på diabetes, fordi hendes søster som barn havde fået konstateret diabetes, og hun havde haft netop de symptomer. Pernilles mor vidste desuden, at type 1-diabetes ofte forekommer hos flere medlemmer af samme familie, og da Pernilles far også har diabetes, var det oplagt at fatte mistanke til diabetes. Lægerne på det svenske sygehus kunne på baggrund af en enkelt blodprøve hurtigt afgøre, at Pernille rent faktisk havde diabetes. Lige siden dengang og indtil årsskiftet 2002/2003 har hun dagligt skullet stikke sig fire gange, eller rettere fem gange. Morgen: Med både langtidsvirkende og hurtigtvirkende insulin, dvs. to sprøjter. Eftermiddag: En hurtigtvirkende. Inden middagsmaden: En hurtigtvirkende. Ved sengetid: En langtidsvirkende. I begyndelsen tog det hende ca. 20 minutter at stikke sig, fordi hun var nervøs for at ramme forkert, og for at det skulle gøre ondt. I dag tager det kun et par minutter. Først måler hun blodsukkeret med en lille blodsukkermåler – det tager ca. 30 sekunder. På baggrund af blodsukkerkoncentrationen beregner hun,

hvor meget insulin hun skal have, doserer insulinsprøjten og indsprøjter insulinen. Pernille synes, hun har haft gode betingelser for at leve normalt på trods af diabetes, og hun kan sagtens passe både gymnasiet, vennerne og festerne. I familien har de altid spist sundt og varieret, og det har ikke været nødvendigt at lægge vaner om eller at servere særlige retter for hende. Hun har heller ikke problemer med at dyrke sin sport, badminton. Det er faktisk godt at dyrke sport, fordi muskelcellerne bliver stimuleret til at optage mere sukker fra blodet. Det betyder, at Pernille skal huske at tage mindre insulin før sport og huske at drikke lidt mere sodavand, end hun måske ellers ville have gjort. I de mindre klasser var skoledagene så korte, at hun kunne vente med eftermiddagssprøjten, til hun var kommet hjem, men efterhånden som hun lærte at få processen overstået på nogle få minutter, blev hun mindre afhængig af at være hjemme, og vennerne vænnede sig til, at hun skulle stikke sig. Ved årsskiftet 2002/2003 skete der noget helt nyt for Pernille. Hun meldte sig frivilligt til en undersøgelse, hvor hun og et antal andre unge diabetikere gennem et års tid skulle teste en mekanisk insulinpumpe. Den bliver sat fast på huden og er indstillet til at afgive et vist antal enheder insulin i timen – uden at patienten mærker noget til det. Hun fik lagt et lille plasticrør ind under maveskindet, og selve pumpen er fastgjort på et plaster, der fx sættes på maveskindet. Pumpe og plasticrør er forbundet med en lille slange. Hun måler selv sit blodsukker og indtaster på pumpen den mængde ekstra insulin, hun skal have ved måltider. Plastret skal udskiftes ca. hver 3.-4. dag, og der skal

Fig. 8.2: Insulinpumpe.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Insulin side 163


Insulinchok opstår, når blodsukkerkoncentrationen bliver for lav. Insulinchok skyldes, at der er mere insulin i blodet, end der er behov for. Ved et lettere tilfælde af insulinchok kan diabetikeren behandle sig selv ved fx at drikke et glas juice eller spise druesukker. I alvorligere tilfælde kan diabetikeren miste bevidstheden og skal have sprøjtet glucose direkte ind i blodet. Der kan være en række forskellige årsager til insulinchok: Insulindosis er generelt for høj. Diabetikeren er kommet til at tage for meget insulin. Diabetikeren har spist mindre end sædvanligt, men ikke tilsvarende reduceret sin insulindosis. Diabetikeren har dyrket sport uden at have reduceret sin insulindosis. Fysisk aktivitet øger cellernes insulinfølsomhed og bruger blodsukkeret. Diabetikeren har drukket alkohol. I leveren oplagres et overskud af glucose som glycogen. Ved en lav blodsukkerkoncentration omdannes glycogen atter til glucose og frigives til blodet. Den proces blokeres imidlertid af alkohol. Hos ikke-diabetikere vil der som kompensation ske en mindsket insulinudskillelse, men dette sker ikke hos diabetikere. En diabetiker skal derfor være forsigtig med mængden af alkohol og huske at drikke sodavand ved siden af.

Diagnosticering: Det er forholdsvis nemt at stille diagnosen på en ubehandlet diabetes. Hvis en person har en høj blodsukkerkoncentration samt sukker og ketostoffer i urinen, er der stor sandsynlighed for, at vedkommende har diabetes. I gamle dage diagnosticerede lægen diabetes ved at smage, om patientens urin var sød. side 168 Insulin

Arvelighed Nye tilfælde af diabetes optræder mere hyppigt i familier, hvor der i forvejen er familiemedlemmer med diabetes eller andre stofskiftesygdomme. Man kan altså være arveligt disponeret for at udvikle sygdommen. Blandt børn med mødre, der har type 1-diabetes, udvikler ca. 3 procent sygdommen. Blandt børn med fædre, der har type 1-diabetes, udvikler ca. 6 procent sygdommen. Hvorfor der er større risiko for at arve dispositionen for diabetes efter fædre end mødre, vides endnu ikke. Blandt børn, hvor begge forældre har type 1-diabetes, udvikler mellem 10 og 15 procent sygdommen. Blandt børn, hvis forældre ikke har diabetes, udvikler ca. 0,5 procent sygdommen. Der er altså mange flere mennesker, der er arveligt disponerede for at få type 1-diabetes, end der er mennesker, der udvikler sygdommen. Forskerne kender endnu ikke præcist årsagen til, at nogle arveligt disponerede personer udvikler sygdommen og andre ikke. Måske er det en virusinfektion, eller måske er det andre miljøpåvirkninger, der i kombination med særlige vævstyper udløser sygdommen. Blandt forskerne har der gennem mange år været udbredt enighed om, at det er variationer i arveanlæggene i vævstypeområdet på kromosom 6, der skaber dispositionen for type 1-diabetes. Nyere forskning har imidlertid identificeret hele 15 forskellige genetiske områder, der synes at have betydning for udvikling af sygdommen. Endnu har forskerne ikke kunnet finde bestemte gener eller ændringer i gener, der øger risikoen for type 2-diabetes, men på baggrund af statistikkerne kan man se, at søskende til og børn af type 2-diabetikere har en risiko på mellem 30 og 40 procent for at udvikle sygdommen, hvis miljøfaktorer som fx fedme og fysisk inaktivitet er til stede. Man kan altså selv gøre en indsats for at reducere risikoen ved at dyrke motion og holde en normal kropsvægt.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


Faglige udtryk for diabetes Til tider ser man type 1-diabetes omtalt som IDDM

tes er græsk og betegner den store urinudskillelse.

og type 2-diabetes som NIDDM.

Ordet mellitus er latin og betyder ”sødt smagende”.

IDDM er forkortelsen af den engelske beteg-

NIDDM er forkortelsen af den engelske betegnelse

nelse Insulin Dependent Diabetes Mellitus

Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus (ikke-

(insulin-krævende diabetes mellitus). Ordet diabe-

insulin krævende diabetes mellitus).

Organismens insulinproduktion Så snart vi spiser, begynder organismen at producere insulin. Proteinsyntesen går i gang og slutter med et aktivt insulin-molekyle, der bliver frigivet til blodet. Under og umiddelbart efter et måltid begynder betacellerne at producere insulin. Ved proteinsyntesen i beta-cellerne dannes først et biologisk inaktivt forstadium til insulin, kaldet præ-proinsulin. Det består af en ubrudt kæde af aminosyrer bundet sammen af peptidbindinger. Først B-kæden, så en forbindelses-

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

kæde kaldet C-kæden og A-kæden (se næste side). I det færdige og aktive insulinmolekyle er C-kæden spaltet fra, og molekylet består altså af B- og A-kæden samt de tre disulfidbindinger, hvoraf to af dem forbinder kæderne.

Insulin side 169


Narko og m e t s y s s g in n n lø e b s hjernen

Tegmentum (VTA)

Fig. 10.2: Hjernens belønningssystem. Signalerne starter med, at nerveceller, som ligger i det ventrale tegmentale område (Ventral Tegmental Area = VTA), udskiller dopamin

Opioidneuron

fra deres axonforgreninger i nucleus accumbens. Neuronerne i nucleus accumbens har forbindelser til pandelap-

GABA

pen, til den præfrontale cortex samt til amygdala.

-

-

Tegmentum (VTA)

Alle former for narkotika påvirker hjernens beløn­ ningssystem, som under normale forhold giver os velbehag, når vi spiser, drikker eller dyrker sex, hvilket får os til at gentage disse udmærkede og livsnødven­ dige aktiviteter regelmæssigt. Signalerne starter øverst i hjernestammen i det ven­ trale tegmentale område (VTA), hvor der findes ner­ veceller, som frigiver neurotransmitteren dopamin, der medvirker til at fremkalde følelsen af velbehag. Neuronerne i VTA har forbindelser til store dele af hjer­ nen. De vigtigste hjernedele i belønningssystemet er: Nucleus accumbens i det limbiske system, som behandler følelser. Hippocampus, der spiller en central rolle for ind­ læring og hukommelse.

side 196 Narko

Nucleus accumbens

Dopamin Nucleus accumbens

Amygdala, som hjælper os med at vurdere, om en erfaret oplevelse er værd at gentage eller for alt i verden skal undgås. Pandelappen, der behandler den information, som lagres i hjernen. Pandelappen er sædet for vores bevidsthedsmæssige funktioner og afgørende for vores adfærd. Når et neuron i VTA aktiveres, afgiver nervecellen dopamin fra enden af sin lange nervetråd, som har forbindelse med nerveceller i nucleus accumbens. Dopamin frigives i synapsekløften mellem de to neu­ roner, og her stimulerer transmitterstoffet modtager­ cellen. Signalet slukkes ved, at dopamin genoptages i VTA­neuronet eller nedbrydes. Når vi spiser eller elsker, stiger koncentrationen af

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


dopamin i nucleus accumbens 50­100 procent, og det giver os en følelse af velbehag eller lykke. Når man sniffer en bane kokain, forhøjes koncentrationen med op til 1000 gange! Alle former for narko medfører på forskellig vis stigning i koncentrationen af dopamin i nucleus accumbens: Kokain blokerer for et protein – dopamintrans­ porter – der normalt fjerner dopamin fra synapse­ kløften. Ud over dopaminsystemet påvirker ko­ kain også de signalsystemer, der bruger serotonin eller noradrenalin som neurotransmittere. Amfetamin øger udskillelsen af dopamin fra ner­ vecellerne i VTA samt i mindre grad af serotonin fra nervecellerne i hjernestammen. I store doser hæmmer amfetamin også for genoptagelsen af de to transmitterstoffer i de præsynaptiske neuroner. Heroin aktiverer dopaminsystemet indirekte via

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

de opioide receptorer, som hæmmer de neuroner i hjernen, der bruger GABA som transmitterstof. GABA er hjernens vigtigste hæmmende neuro­ transmitter (se side 50), og GABA lægger normalt en dæmper på de dopamindannende neuroner i VTA. Når de opioide receptorer stimuleres af heroin, reduceres GABA­nervecellernes frigivelse af GABA, og det fjerner bremsen på GABA­neu­ ronernes udskillelse af dopamin. Det aktive stof i hash, tetrahydrocannabinol (THC), stimulerer de endocannabinoide recepto­ rer i hjernen, hvilket øger mængden af dopamin i nucleus accumbens. Den præcise signalvej er uopklaret, men involverer dæmpning af GABA­ systemet. Ecstasy og LSD aktiverer primært serotoninsyste­ met, men påvirker også frigivelsen af dopamin og noradrenalin.

Narko side 197


CH3 N

COOCH3 OC

H3O+

O

Fig. 10.16: Protonering af aminogruppen i kokain ved ekstraktion med svovlsyre.

CH3 H-N

+

COOCH3 OC

Kokain kan også opløses direkte i organiske opløsningsmidler som benzin, diesel eller petroleum, der er billige og nemme at få fat på i Sydamerika. Derfor anvender producenterne i junglen tit disse opløsningsmidler til ekstraktion af alkaloider, hvilket ofte medfører forurening af narkoen med eksempelvis blyforbindelser fra opløsningsmidlerne. Cocablade indeholder, foruden kokain, mindst 13 andre alkaloider, der er strukturelle analoger af ecgonin.

H2O

O

CH3 N

CH3 COOH OH

Ecgonin

N

H COOCH3

N

COOH

OH Ecgoninmethylester

OH

Da molekylerne minder om hinanden rent kemisk, vil de også blive ekstraheret sammen. For producenterne er dette en fordel, da ecgoninanalogerne kan omdannes til kokain, hvorfor de også isoleres (fig. 10.18).

Norecgonin

Fig. 10.17: Ecgonin og eksempler på ecgoninanaloger.

Den følgende fremgangsmåde er anvendelig til separation af alkaloiderne fra andre uønskede stoffer i råekstraktet.

Pulveriserede cocablade i petroleum eller lign. organisk opløsningsmiddel Tilsæt vandig svovlsyre Vandfase

Upolær fase

Upolære stoffer som fedt vil være opløst i denne fase, der ikke anvendes videre

Polære stoffer, herunder protonerede alkaloider Tilsæt base og ether

Etherfase

De neutrale alkaloider, ’Cocabasen’

Vandfase

Forskellige polære stoffer

Fig. 10.18: Ekstraktionsdiagram over kokains vej fra cocablade til cocabase.

side 210 Narko

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


Etherfasen inddampes, og det samlede inddampede alkaloidindhold fra cocabladene kaldes for cocabasen, og indholdet af kokain kan være så højt som 80-90 procent. Cocabasen kan anvendes direkte til produktion eller underkastes yderligere behandling for at omdanne de resterende 10-20 procent alkaloider til kokain. Herved fås et renere og mere potent produkt, hvilket kan øge profitten for producenterne. Methylecgonin kan hydrolyseres til ecgonin ved kogning i fortyndet saltsyre. Saltsyren katalyserer hydrolysen.

Fig. 10.19: Reaktion 1: Sur hydrolyse af methylecgonin.

Fig. 10.20: Reaktion 2: Benzoylering af ecgonin.

Fig. 10.21: Reaktion 3: Methylering af benzoylecgonin til kokain (V).

Den fremstillede ecgonin (II) isoleres som ecgoninhydrochlorid ved at dampe vandet fra, hvorefter hydrochloridet omdannes til den frie base ved neutralisering med vandig base. Ecgoninbasen benzoyleres efterfølgende med benzoesyreanhydrid (III). Det sidste skridt til at danne den rene kokain er at methylere carboxylsyredelen i benzoylecgonin (IV), hvilket opnås ved hjælp af methyliodid og natriummethoxid. Sidstnævnte reaktion må på grund af kompleksiteten og nødvendigheden af absolut vandfri omgivelser foregå i hemmelige og veludstyrede laboratorier. Laboratorierne ligger ligesom de mindre ekstraktionsskure gemt rundt omkring i junglen langt uden for myndighedernes rækkevidde. Den producerede kokain bringes til opløsning i saltsyre. Derpå kan kokainen fældes som hydrochlorider ved afdampning af vandet. Herefter er kokainen klar til distribution til Vesten.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Narko side 211


impotens, nedsat sædkvalitet og sterilitet, mens kvinder risikerer at få dyb stemme, skægvækst, mere behåring på kroppen, uren hud, vækst af klitoris og menstruationsforstyrrelser. Unge, der ikke er fuldt udvoksede, risikerer ved brug af anabole steroider, at deres længdevækst går i stå. Blandt de mere alvorlige bivirkninger er forhøjet blodtryk og større risiko for åreforkalkning og for leverkræft. Man skulle tro, at bivirkningerne ville holde folk langt væk fra honningkrukken, men især anabole steroider bruges

af mange. At stofferne er forbudte og på den internationale dopingliste har ikke standset misbruget. Anabole steroider anvendes i stort omfang uden for konkurrenceidrætten alene med den hensigt at gøre brugeren større og stærkere. Potens og virilitet I de senere år har vi så fået Viagra, Cialis og Levitra, der ikke blot anvendes til at behandle sygdomsbetinget im-

side 220 Livsstilsmedicin

potens, men også som seksuelle præstationsfremmere for raske mænd. I 2004 begyndte medicinalfirmaet Pfizer, der fremstiller Viagra, at markedsføre potenspillen til 20-årige mænd, som ikke nødvendigvis behøver at være syge. Kampagnens budskab var klart: Viagra er til alle, som har problemer med rejsningen en gang imellem. Og hvem har ikke det? Samtidig er der godt salg i cremer med testosteron, som i 2003 blev udskrevet til to millioner mænd i USA; primært midaldrende og ældre. Mange af brugerne giver udtryk for, at testosteron styrker kroppen, øger libidoen og sætter hjernen i et højere gear. Som den 58-årige Joe Marcklinger fra Boston udtrykte det i Nature i 2004: ”Jeg har fået mere energi og har genvundet min sunde appetit på mad og sex. Jeg føler mig ti år yngre.” Imens debatterer eksperterne heftigt, om ældre mænd overhovedet har gavn af behandlingen, og om den kan medføre bivirkninger. En mulig bivirkning er øget risiko for prostatakræft, men spørgsmålet er kun blevet undersøgt i små kliniske forsøg, og resultaterne er uklare. En ting står imidlertid ikke til diskussion – der er penge i præstationsfremmere. Og selv om direktørerne i medicinalindustrien normalt undlader at sige ordet ’livsstilsmedicin’, er interessen stigende. En neurolog, der ønskede at være anonym, udtrykte det på denne måde i Scientific American i 2003: ”I 1990’erne holdt industrien sig på afstand af præstationsfremmere, men jeg vil tro, at Viagra’s enorme succes har fået mange virksomheder til at skifte mening.” Tændt trods træthed Mennesket har lang erfaring med stimulanser, der øger opmærksomheden. Tag en kop kaffe til; det virker faktisk. En anden præstationsfremmer er amfetamin, som siden 1930’erne har været brugt som et slankende og opkvikkende middel. Amfetamin er et stærkt vanedannende narkotikum, og ved fortsat brug sker der hurtigt en tilvænning med trang til større doser, ledsaget af søvnløshed, uro og i visse tilfælde psykoselignende tilstande. Men ingen tvivl om, at amfetamin kan gøre nytte i

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


pressede situationer. Allerede under Anden Verdenskrig tillod US Airforce, at piloter brugte stoffet som go-piller, når de var nødt til at flyve alt for mange timer i træk. Siden er virkningen blevet gennemtestet på Walther Reed Army Institute of Research. Amfetamin øger ikke præstationsevnen hos folk, der i forvejen er veludhvilede og i topform, men sætter udmattede mennesker i stand til at opretholde et højt præstationsniveau. I årene fra 1993 og fremefter har John Cadwell udført dobbeltblinde forsøg med både mandlige og kvindelige piloter; dels i helikoptersimulatorer, dels i rigtige helikoptere. Forsøgene viser, at amfetamin får piloterne til at fungere stort set optimalt, selv om de ikke har sovet i 40 timer. I de senere år har forskere fra centret udført forsøg med lægemidlet Provigil, der normalt bruges til at behandle narkolepsi; en sygdom, hvor patienterne overvældes af anfald af uimodståelig søvntrang af nogle minutters varighed – normalt ud på eftermiddagen eller om aftenen. Ved eksperimenterne blev 50 frivillige forsøgspersoner holdt vågne i 54 timer, og efter 40 timer fik de henholdsvis Provigil, koffein

eller et placebo. Den højeste dosis Provigil på 400 mg dæmpede trætheden mærkbart og genoprettede stort set præstationsevnen. Men forsøgene viste også, at en dosis koffein på 600 mg var lige så effektiv; det svarer til hurtig nedsvælgning af seks kopper stærk kaffe. I 2003 drog John Cadwell følgende konklusion i Scientific American: ”Jeg tror, at vi på et tidspunkt vil åbne for anvendelse af Provigil i militæret, men medicinen vil næppe erstatte de nuværende go-piller til piloter. Med amfetamin har vi 50 års praktisk erfaring og bjerge af resultater fra laboratorieforsøg. Så langt er vi ikke kommet med Provigil endnu.” I det civile liv er Provigil blevet en kassesucces, og medicinalfirmaet Cephalon sælger for omkring 200 millioner dollar om året. I betragtning af at narkolepsi er en meget sjælden sygdom, er det åbenbart, at Provigil bruges som livsstilsmedicin. I følge det amerikanske on-line magasin Slate belejres læger i USA af raske mennesker, der ønsker recepter på Provigil, som efter deres egen opfattelse sætter dem i stand til at sove mindre, arbejde hårdere og dyrke deres fritidsinteresser mere energisk.

Fig. 4 Top-gun: I følge US Airforce sætter amfetamin piloter i stand til at være på toppen, selv om de ikke har sovet i 40 timer.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Livsstilsmedicin side 221


Cool til eksamen Et andet stof, som bruges som præstationsfremmer, er lægemidlet Ritalin, der normalt udskrives til hyperaktive børn. Medicinen hjælper børnene med at koncentrere sig. På raske mennesker virker Ritalin i stil med speed, og lægemidlet er blevet en populær præstationsfremmer på amerikanske high schools og universiteter. Ifølge en artikel fra 2004 i Nature Reviews Neuroscience anvender op mod 16 procent af de studerende ved nogle amerikanske universiteter stoffet; fx i forbindelse med eksamensforberedelser og eksaminer. Brug af medicin ved eksaminer er heller ikke ukendt herhjemme, hvor der er eksempler på, at studerende har fået udskrevet recepter på beta-blokkere for at dæmpe deres eksamensnervøsitet. Beta-blokkere bruges normalt ved behandling af forhøjet puls og forhøjet blodtryk, men kan også dæmpe visse former for angst. Præstationsfremmere fra kaffe til Ritalin har én begrænsning til fælles. De formindsker træthed og øger koncentrationsevnen, men de har ingen effekt på langtidshukommelsen. Så hvis man bruger Ritalin

side 222 Livsstilsmedicin

– eller drikker masser af kaffe – op til en eksamen, hjælper det ikke en med at huske den indlærte viden bagefter. Bliver der efterspørgsel på lægemidler, som fremmer langtidshukommelsen, hvis vi en dag kan købe dem på apoteket? Et fingerpeg er, at ekstrakter fra Tempeltræets blade er verdens mest solgte naturlægemiddel. Ginkgoekstrakt kan bruges medicinsk til behandling af patienter med Alzheimers sygdom, og kliniske forsøg tyder på, at stoffet i et beskedent omfang kan afhjælpe symptomerne. At ekstraktet også kan fremme raske menneskers hukommelse er tvivlsomt, men det enorme salg viser tydeligt, at brugerne mener, at Ginkgo optimerer deres evner til at lære og huske. I løbet af de næste ti år vil der sandsynligvis komme lægemidler på markedet, som ikke blot virker mod demens, men som også fremmer langtidshukommel-

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


sen hos raske. Den smarte mus Tid til en lille historie: I 2003 besøgte videnskabsforfatteren Stephen Hall firmaet Helicon Therapeutics på Long Island, New York. Han blev fascineret af, hvad han så: ”På en vinterdag i april stod Tim Tully og jeg i laboratoriet og så fremtiden for menneskets hukommelse og intellekt udfolde sig – eller i det mindste en mulig version af den. Udenfor var der snestorm. Jeg nævner vejret, fordi det mindede både Tully og mig selv om vintrene i vores barndom i Midtvesten for mange år siden. Den vedvarende bevarelse af den slags erindringer og de biologiske processer, som lagrer dem i hjernen, står i centrum af den neurofarmakologiske revolution, som udfolder sig i laboratorier som dette.” ”Tim Tully, neuroforsker fra Cold Spring Harbour Laboratory og grundlægger af Helicon Therapeutics, er en af de ledende eksperter inden for kapløbet om at udvikle nye former for medicin, der kan forbedre hukommelsen hos demente; lægemidler, som designes ud fra en stadig mere sofistikeret molekylær forståelse af, hvordan vi kan huske alt fra barndommens snestorme til, hvor vi lagde bilnøglerne for en halv time siden.” ”Det drejer sig om forståelse og manipulation af det menneskelige intellekt, men fremtiden åbenbares i form af medicinerede mus. På Tullys computerskærm

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

kan jeg se, hvordan en mus bliver lukket ind i et glasbur med to objekter, som begge er mærket med duftspor og har bevægelige dele, som musen kan røre ved og føle. En normal mus, som tilbringer et kvarter i buret, husker dagen efter oplevelsen så godt, at den straks opdager enhver forandring i miljøet, når den lukkes ind i buret igen. Men hvis musen kun tilbringer tre og et halvt minut i buret, er der ikke tid nok til, at erindringen lagres i langtidshukommelsen. Så undersøger musen det hele forfra.” ”Musen, vi ser på, har kun været i buret i tre og et halvt minut dagen før. Et af de to objekter er skiftet ud med et nyt, som musen aldrig har set før. Normalt ville musen ikke have kunnet huske objektet fra gårsdagen, og derfor ville den have undersøgt begge objekter med lige stor interesse. Men denne mus har fået en hukommelsesfremmer. Tully beskriver musens handlinger som en ivrig sportskommentator: ”Se han går lige hen til det nye objekt, det gamle gider han ikke engang se på, nu går han rundt om det, nu kravler han op på det og undersøger det”. Forklaringen på musens totale mangel på interesse for det gamle objekt er, at den kan huske objektet fra dagen før. Derfor gider musen ikke spilde tid og kræfter på det kendte objekt, men undersøger nysgerrigt det nye. Medicinen har lagret gårsdagens erindring i musens langtidshukommelse på under en fjerdedel af den tid, som normalt er nødvendig for, at det kan lade sig gøre.”

Livsstilsmedicin side 223


? d y n s t e d r E

Claus Møldrup: ”På nogle områder har vi for længst taget springet fra det naturlige til det medicinerede menneske.” ”Hvis der findes lægemidler, som kan fremme den professionelle præstation og øge evnen til at omgås kollegerne socialt, kan der komme et forbrug af medicin, som er drevet af personlige ambitioner på arbejdsmarkedet.”

Tolv skarpe til Møldrup: I USA bruger studerende Ritalin for at være tændt ved eksaminer. Vil det samme ske herhjemme? I Danmark udskrives Ritalin kun til hyperaktive børn, og vi er generelt restriktive med at udskrive lægemidler til børn. Hvis samfundet åbner for præstationsfremmende medicin til brug ved studier og arbejde, er der sådan set mere fornuft i at tillade betablokkere, som ud over at virke på hjertet kan dæmpe nervøsitet ved eksaminer.

side 226 Livsstilsmedicin

Hvis man virkelig vil have fat på et receptpligtigt læge­ middel, skaffer man det vel bare på internettet? Kan Danmark gøre noget ved det? Næppe. Lægemidler som Ritalin, beta-blokkere og Viagra kan importeres fra USA, og langt de fleste af pakkerne ryger lige gennem tolden. I mange EUlande kan man købe sovemidler og antibiotika, som er receptpligtige herhjemme, og medicinen kan uden restriktioner importeres til privat brug. Et problem ved privat import er, at man ikke kender kvaliteten af de stoffer, man får.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet


Vil det blive lettere at få recepter til danske apoteker? Lægerne vil fortsat sikre sig, at der er et behov. Men hvad er et behov? Når patienten siger, at han eller hun er nødt til at få en angstdæmper eller en præstationsfremmer for at beholde jobbet? Vi har allerede problemstillingen inde på livet, når det gælder moderne antidepressive lægemidler. Debatterer vi overhovedet livsstilsmedicin, eller kører udviklingen bare hen over os? Der er masser af debat hver gang et nyt vidundermiddel kommer på markedet; fra Botox til plastikkirurgi. En slående ting er dog, at de fleste debatører, politikere og fagfolk mener, at livsstilsmedicin er op til den enkelte, når bare han eller hun betaler selv. Med den holdning fraskriver samfundet sig det kollektive ansvar for en teknologisk udvikling og skaber et skisma. For brug af livsstilsmedicin, som er rationel ud fra individets synspunkt, er ikke altid rationel ud fra samfundets. Fx vil et øget medicinforbrug i befolkningen resultere i flere bivirkninger, som samfundet skal behandle; også selv om moderne lægemidler i sig selv medfører færre og færre bivirkninger. Bliver der efterspørgsel på hukommelsesfremmere?

Hvordan vil intellektuel medicinsk optimering blive brugt? Hvis der findes lægemidler, som kan fremme den professionelle præstation og øge evnen til at omgås kollegerne socialt, kan der komme en ny anvendelse af medicin, som er drevet af personlige ambitioner på arbejdsmarkedet. Vi bliver nødt til at starte diskussionen nu: Hvad er målet? Hvor langt vil vi gå? Skal vi legalisere ’Viagra til hjernen’? Historisk set er den eneste bremse på lægemidlers udbredelse, hvis bivirkningerne er for store i forhold til nytten. Hvis hukommelsesfremmere ikke medfører væsentlige bivirkninger, vil folk efterspørge medicinen. Så kommer samfundet til at tage stilling til forbud eller legalisering. Hvis vi legaliserer intellektuelle præstationsfremmere som hjælpemidler i lighed med computere og mobiltelefoner, ramler vi ind i spørgsmålet: Hvad er et menneske? For medicinen er ikke blot et hjælpemiddel, men den ændrer mennesket som sådan. I andre sammenhænge har vi for længst taget springet fra det naturlige til det medicinerede menneske. Hvor længe ville almindelige danskere mon klare sig i naturen uden vaccineprogrammer og antibiotika?

Det bliver en kæmpesællert. Hvis bivirkningerne er beskedne, vil verdensmarkedet være enormt for lægemidler, som kan forbedre brugerens indlæring, hukommelse og intellekt. En god indikator er salget af naturlægemidler, som påberåber sig at kunne gøre netop dette.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Livsstilsmedicin side 227


foto-dmm2  

Inhalering Ved at inhalere kokain som dampene af freebase eller crack undgår man flere af de gener, som er forbundet med injektion og snifni...

Advertisement
Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you