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Quaderni di

FARMACO ECONOMIA

Q U A D R I M E S T R A L E D I I N F O R M A Z I O N E FA R M A C O E C O N O M I C A

In questo numero POLITICA SANITARIA Considerazioni cliniche e economiche sull’ossigenoterapia a lungo termine (O2LT) DIBATTITO La farmacoeconomia nei dossier presentati a livello centrale


Quaderni di

FARMACO ECONOMIA Q U A D R I M E S T R A L E D I I N F O R M A Z I O N E FA R M A C O E C O N O M I C A


Quaderni di

FARMACO ECONOMIA

Editorial board

numero 1 novembre 2006

Iscrizione al Tribunale di Milano

Antonio Addis, Corrado Barbui,

n. 587 del 22/9/2006

Ettore Beghi, Maurizio Bonati, Periodicità quadrimestrale

Giulia Candiani, Alessandro Chinellato, Dante Cornago, Roberto Dall'Aglio,

Direttore Responsabile Serena Cipolla

Direttore scientifico Livio Garattini

Coordinamento editoriale

Erica Daina, Giovanni Fattore, Loredano Giorni, Luca Li Bassi, Alessandro Nobili, Antonio Orsini, Francesca Rocchi, Riccardo Roni, Gisbert Selke, Carlo Signorelli, Francesca Tosolini.

Alberto Salmona

Segreteria di redazione Clara Chiantaretto Agata Buda

Abbonamento annuale E. 60,00 (E. 100,00 per l’estero) Numero singolo: E. 20,00 Numero arretrato: E. 25,00

Si ringraziano le seguenti aziende che hanno recepito lo spirito del nostro progetto e reso possibile la realizzazione di questa Rivista:

c/c postale n° 44022200

Redazione ed Amministrazione Kappadue s.r.l. – Milano

Abbott S.p.A.

Via Donatello, 6 – 20131 Milano Tel. +39-0220403080 Fax +39-0220403081

Grunenthal Prodotti Formenti S.r.l.

e-mail: edizionikappadue@virgilio.it

Novartis Pharma S.p.A. Progetto grafico e impaginazione Laura Arcari, Marzia Manasse

Stampa Digitalprint – Segrate

2006 © copyright by Kappadue s.r.l. – Milano

Sanofi Aventis S.p.A. Schering Plough S.p.A. Vivisol Group


Sommario Sommario

Editoriale

pag.

5

pag.

7

di Livio Garattini

POLITICA SANITARIA

Considerazioni cliniche e economiche sull’ossigenoterapia a lungo termine (O2LT)

di Italo Brambilla, Maria C.Di Proietto, Angelo Naddeo, Davide Chiumello

VALUTAZIONE ECONOMICA

U na

rev is ione sistematica delle valutazioni economiche complete sui regimi di chemioterapia nel cancro al colon re t t o pag.

15

di Paola De Compadri, Michela Cerzani, Alberto Zaniboni, Livio Garattini

POLITICA DEL FARMACO

Farmaci in cerca di malattie

pag.

25

pag.

29

di Riccardo Roni

DIBATTITO

L a farmacoeconomia nei d o s s i e r presentati a livello centrale Francesca Tosolini e Roberto Girardello

3 Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006


Destina il tuo 5 per mille dell'IRPEF (sul mod. 730 o mod. UNICO PF o mod. CUD) con una firma indicando il nostro codice fiscale 03254210150 per aiutare a mantenere indipendente la ricerca scientifica dell'Istituto Mario Negri, una fondazione privata senza scopo di lucro che da oltre 40 anni opera nell'interesse degli ammalati.

Per maggiori informazioni: Istituto Mario Negri, Via Eritrea 62 - 20157 Milano Tel: +39 02 39014317 - Fax: +39 02 3546277 +39 02 39001918 Internet: www.marionegri.it, mnegri@marionegri.it 4 Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006


Editoriale Editoriale di Livio Garattini

Caro Lettore, è prassi comune che all’inizio di una nuova ri-

dotati di un robusto background in materia,

vista il responsabile scientifico pubblichi un

non si illudano di ricavarne le “soluzioni magi-

editoriale per spiegarne in qualche modo la

che” ai propri problemi e, allo stesso modo,

nascita e, quindi, non posso esimermi da tale

non accettino per “oro colato” tutto quanto

esercizio, spesso non così facile quando si

viene pubblicato e stampato su carta più o

desideri affrontare seriamente la questione.

meno patinata. Il rischio finale è che i contri-

La farmacoeconomia, ancorché scienza (o

buti positivi che la farmacoeconomia potreb-

più semplicemente disciplina) relativamente

be apportare ai processi decisionali vengano

giovane sotto il profilo storico, è già “occupa-

“rigettati” tout court nel lungo periodo dagli

ta” da varie riviste nazionali e internazionali; ri-

operatori sanitari per “perduta credibilità” del-

manendo nell’ambito nazionale, se ne posso-

la materia.

no contare al momento addirittura una “cin-

Questo è uno dei motivi per cui la rivista

quina”, decisamente tante (troppe?) se si

conterrà sicuramente molti articoli firmati dal

considera la limitatezza dell’argomento e la

CESAV (il centro di ricerca che ho la fortuna

conseguente “cerchia ristretta” di esperti e di

di dirigere da oramai quasi quindici anni) e il

possibili contributi scritti. Perché crearne una

Board della rivista sarà costituito solamente

nuova, quindi? La “spinta” (non solamente re-

da “amici miei”. Attenzione però: i veri amici

torica) mi è venuta dagli amici, in primo luogo

sono quelli con cui più si discute schietta-

editore e sponsor (mi ostino a chiamarli così

mente e apertamente quando c’è disaccor-

per convenzione), che mi hanno “spronato” a

do perché il “tratto comune” è quello del re-

non dimenticarmi di tenere viva la “voce” del-

c i p roco rispetto (al di là del ruolo pro f e s s i o-

la ricerca indipendente e dell’opportunità di

nale ricoperto), ragion per cui chiederò loro ,

stimolare lo spirito critico degli operatori sani-

e in un certo senso pre t e n d e rò da loro, an-

tari del nostro Paese. Si può essere d’accor-

che contributi sinceri per alimentare positi-

do o in disaccordo su tante questioni nel cam-

vamente il dibattito sui temi scottanti dell’e-

po dell’economia, “parente stretta” della poli-

conomia e della politica del farmaco, dibat-

tica come la storia ci insegna. Tuttavia è anche

tito di cui già, spero, si possano tro v a re

importante che i tanti operatori del SSN, non

tracce in questo primo numero . 5

Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006


POLITICA SANITARIA A cura di Italo Brambilla 1, Maria C.Di Proietto 2, Angelo Naddeo 3, Davide Chiumello 4

Considerazioni cliniche e economiche

sull’ossigenoterapia a lungo termine (O2LT)

Abstract Arrivata in Italia nel 1982 e subito diffusa attraverso il SSN, l’ossigenoterapia a lungo termine (O2LT) ha raggiunto in Italia 60.000 persone affette da insufficienza respiratoria cronica e ha determinato un aumento di sopravvivenza dei pazienti e una riduzione dell’ospedalizzazione periodica migliorando, nel contempo, la qualità della loro vita. Due indagini, promosse dall’Associazione Milanese di Ossigenoterapia riabilitativa e approvate dall’ASL Città di Milano, condotte da una Società di Se rvizio e dall’Assogastecnici, hanno evidenziato la possibilità di rid u r re il costo e aumentare il beneficio della terapia, attraverso i seguenti prov vedimenti:

PA R O L E C H I AV E : O S S I G E N OT E R A PI A D I S T R I BU Z I O N E SSN

1. equiparare sul piano burocratico i tre dispositivi idonei (ossigeno liquido, concentratore e bombole distribuite dalle Ditte) definendone i costi come semplice comodato d’uso; 2. unificare, come in origine, la distribuzione dell’ossigeno liquido per sola convenzione fra ASL e Ditte e adottare il miglior prez zo del comodato d’uso, per paziente e per mese, come criterio di assegnazione; 3.

affidare il controllo di qualità al medico di medicina generale e istituire la valutazione trimestrale della compliance del paziente ad opera delle Società di Servizio.

Il risparmio potrebbe essere utilizzato per migliorare l’assistenza domiciliare (medica e tecnica) delle persone più gravi e/o meno abbienti e per estendere la mobilità delle persone dotate di significativa capacità riabilitativa.

1 Primario emerito all’ospedale Niguarda-Ca’ Granda, Milano, già coordinatore per la Lombardia del gruppo di studio per l’ossigenoterapia a lungo termine 2 Dirigente medico di 1° livello all’Ospedale Niguarda-Ca’ Granda, Milano 3 Medico di medicina generale, già presidente dell’Associazione A.M.O.R. 4 Presidente dell’Associazione A.M.O.R. e dirigente medico di 1° livello all’Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

7 Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006


POLITICA SANITARIA

A

poco più di un anno dalla pubblicazione dei due fondamentali t r i a l s, sull’ossigenoterapia a lungo termine (O2 LT),1,2 questa terapia esordì formalmente in Italia il 18 dicembre 1982, in occasione di un simposio organizzato dall’Associazione Lombarda di Pneumologia sul tema: “Ossigenoterapia, dal viatico alla riabilitazione”.3 Mentre i criteri di selezione del paziente sono rimasti uguali a quelli proposti dai due trials, la scelta delle apparecchiature ha subìto un’evoluzione tale da indurre, in Italia, una progressiva e forse eccessiva preferenza per l’ossigeno liquido. Anche le modalità di distribuzione dell’ossigeno liquido in Italia sono cambiate: alla via “diretta”, aperta dall’ospedale Niguarda-Ca’ Granda con la prima convenzione fra USSL e SIO, dal 1991 si è affiancata una via indiretta, per intermediazione delle farmacie territoriali.

giare: sono una minoranza, naturalmente, ma ben motivata. Occorre poi ricord a re che ogni anno, specie d’estate, si spostano in Italia alcune migliaia di pazienti di varia nazionalità, in O2LT. Pertanto le migliori Società di Servizio stanno lavorando per organizzare un’adeguata rete logistica di assistenza; 4. dopo anni di correzione del proprio difetto d’ossigenazione, non pochi pazienti si tro v ano nella necessità di corre g g e re un secondo difetto: l’ipoventilazione alveolare. Pertanto essi accettano di essere sottoposti per diverse ore, solitamente in quelle notturne, anche all’azione meccanica di un dispositivo che eroga nelle cavità nasali un supplemento d’aria. Questa seconda dipendenza, denominata “ventiloterapia domiciliare a lungo termine”, implica un incremento dell’assistenza domiciliare anche di carattere tecnico.

COSTI E BENEFICI Il beneficio recato dall’O2LT è triplice: sopravvivenza più lunga, minore frequenza e durata dell’ospedalizzazione periodica e miglioramento della qualità di vita.

La componente più cara dell’O2LT è data dalla distribuzione domiciliare, in genere settimanale, del contenitore criogenico fisso; segue il costo del comodato d’uso dei contenitori d’ossigeno liquido (base+portatile), mentre il costo minore è rappresentato dal comodato d’uso del concentratore d’ossigeno. Il costo annuo globale è stimato dalle Società di Servizio in 144 milioni di euro, pari a 200 e u ro al mese per paziente, per 60.000 pazienti (200 euro/paziente/mese rappresenta infatti il p rezzo medio delle gare d’appalto). A tale costo va aggiunto quello relativo alla remunerazione del farmacista, limitatamente alle ASL che consentono tale intermediazione. Tuttavia il costo globale è destinato a crescere per diversi motivi:

Con queste prospettive, che si manifestano in un momento così delicato per l’economia italiana, ci domandiamo se l’attuale gestione dell’O2LT segua criteri assolutamente razionali o se invece in qualche capitolo di spesa sia possibile risparmiare, così da sostenere il citato trend di aumento dei costi senza implicare un aumento di finanziamento da parte del Servizio Sanitario Nazionale. Il beneficio recato dall’O2LT è triplice: sopravvivenza più lunga, minore frequenza e durata dell’ospedalizzazione periodica e miglioramento della qualità di vita. 1. Il prolungamento della vita è il vantaggio essenziale. I due citati trials. hanno dimostrato infatti che, dopo 5 anni di correzione del difetto d’ossigenazione per 15 ore al giorno, la probabilità di sopravvivenza del malato raddoppia. Poiché tale risultato viene anticipato al terzo anno in coloro che riescono a prol u n g a re la correzione del difetto a 19-20 ore al giorno, si sta rafforzando l’opinione che una correzione continua nelle 24 ore rappresenti il goal della terapia, specie da parte di pazienti che non sono ancora in fase avanzata della malattia. E’quanto emerge dall’esperienza degli USA, dove l’indicazione per questa terapia a lungo termine ha raggiunto il 3 per mille della popolazione, mentre in Europa supera di poco l’uno per mille. Il divario é dovuto, sia pure in parte, a una più precoce applicazione della terapia negli USA, ove essa comincia ad essere prescritta quando ancora l’ipossiemia è latente: assente in condizioni di riposo e/o di veglia, ma pronta a manife-

1. il progresso tecnologico, che ha messo a disposizione nuovi modelli di contenitori criogenici, di economizzatori d’ossigeno e di concentratori d’ossigeno. Questi ultimi sono attualmente anche portatili e recentemente la Federal Aviation Administration ne ha permesso l’utilizzo anche sugli aerei di linea; 2. dopo 24 anni di O2LT, durante i quali la maggior parte delle ASL si è limitata ad eseguire rari controlli a campione della qualità del servizio domiciliare offerto dalle Società di Servizio, si avverte la necessità di estenderlo e soprattutto di valutare l’adesione del paziente (com pliance) alla terapia, in termini di flusso medio di ossigeno e di durata giornaliera della correzione del difetto d’ossigenazione ; 3. sta evidenziandosi una crescente domanda di mobilità da parte di pazienti in grado di star fuori casa per diverse ore al giorno e di viag8

Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006


POLITICA SANITARIA Scelta delle apparecchiature in Italia

starsi durante il cammino 4 o nel sonno,5 con picchi notturni d’ipertensione polmonare . 6 2. Una minore ospedalizzazione del malato cronico rappresenta indubbiamente un risparmio anche in termini economici, riconosciuto da tutti fin dagli anni ’80, che in qualche misura controbilancia i costi indotti dall’O2LT. 3. Il miglioramento della qualità di vita, correlato ai due precedenti vantaggi, diventa evidente se alla persona che usufruisce di ossigeno continuo si permette di riprendere una vita di relazione sociale, seppur limitata e, soprattutto, di riacquistare nel complesso una certa autonomia nella propria mobilità. Va tuttavia ricordato che circa il 15% delle persone ossigeno-dipendenti accetta, dopo anni di ossigenoterapia continua e con l’aggravarsi della malattia di base, una seconda dipendenza, rappresentata dall’aiuto meccanico all’inspirazione, dianzi descritto come “ventiloterapia domiciliare a lungo termine”.

Il medico pre s c r i t t o re dell’O2 LT è in genere uno pneumologo ospedaliero. Egli, oltre a individ u a re in un paziente l’idoneità a questa terapia, p ropone all’ASL il comodato d’uso di una determinata apparecchiatura. Attualmente egli è tuttavia fortemente indotto a pre f e r i re il sistema di ossigeno liquido. E’ certo che sull’entità di questa scelta, eccessivamente preferenziale, abbia influito la remunerazione che il SSN, a seguito del D.M. De Lorenzo del 1991, concede alle farmacie territoriali per ogni ordine d’acquisto del sistema di ossigeno liquido che il singolo farmacista ha la facoltà di trasmettere alle Società distributrici. Infatti, mentre per approvare il comodato d’uso del concentratore d’ossigeno le ASL abitualmente bandiscono una gara d’appalto, per c o n c e d e re l’uso del sistema di ossigeno liquido esse possono limitarsi a una semplice autorizzazione della prescrizione effettuata da uno specialista ospedaliero. A dare la preferenza al sistema criogenico contribuisce la sua totale gratuità, mentre per l’uso del concentratore, il paziente deve sostenere il costo dell’energia elettrica; inoltre il sistema criogenico è assolutamente silenzioso ed estre m amente comodo. L’attuale diminuzione, meno del 5% in certe Regioni, della prescrizione del concentratore rispetto al 1990, quando veniva prescritto al 25–30% dei pazienti, rimane comunque ingiustificata perché oggi questa apparecchiatura elettrica è molto migliorata: è meno pesante, meno ingombrante, meno rumorosa e costa assai meno. Prescindendo dal confronto col concentratore, dobbiamo considerare l’effettivo utilizzo del sistema di ossigeno liquido. L’utilizzo del contenit o re fisso avviene in modo generalmente regolare, ma non raramente se ne osserva un utilizzo limitato a 8-10 ore al giorno e quasi esclusivamente nelle ore notturne: una durata, questa, ins u fficiente a determinare l’aumento di sopravvivenza del paziente e comunque tale da comport a re uno sperpero di denaro. Infatti, l’evaporazione naturale dell’ossigeno gassoso dalla fase liquida continua anche quando il commutatore di flusso è azzerato. L’utilizzo del portatile di ossigeno liquido appare ancora inadeguato: troppi pazienti non escono di casa col proprio portatile e non lo utilizzano sui mezzi pubblici. C’è ancora molto da fare per convincere i pazienti a c o n s i d e r a reil portatile non come “marchio”di malattia o di dipendenza, ma soltanto come un semplice dispositivo, invero non diverso da altri utilizzati in pubblico ormai senza problemi da migliaia di persone. L’insufficiente consuetudine del paziente a usare il proprio portatile fuori casa non sembra tuttavia riconducibile soltanto a una scar-

SCOPI DELLA RICERCA Con questa analisi ci siamo proposti i seguenti obiettivi: 1. cercare le ragioni per cui la scelta delle appare cchiature idonee all’O2LT in Italia si sia concentrata sul sistema di ossigeno liquido, ormai pre s c r i tto a circa il 90% dei pazienti del Nord-Italia e a più del 95% a quelli del Centro-Sud Italia, mentre nel resto d’Europa e negli USA lascia ampio spazio al concentratore d’ossigeno e alle bombole di ossigeno gassoso; 2. esaminare le possibilità d’istituire un controllo della terapia, sia in forma di semplice controllo di qualità del Servizio domiciliare, sia come valutazione della compliance del paziente all’ossigeno; 3. p re s e n t a re i risultati di due inchieste che l’Associazione Milanese di Ossigenoterapia Riabilitativa (A . M . O . R .), col permesso dell’ASL Città di Milano, ha compiuto al fine di valutare: a) l’aderenza dei farmacisti alla deliberazione dell’ASL Città di Milano n° 2167 del 22.10.1999, che affidò loro il compito di controllare a domicilio la qualità del servizio erogato dalle Società di Servizio; b) esaminare lo stato attuale della mobilità dei pazienti residenti nella città di Milano e nel suo hinterland; 4. valutare la possibilità di rendere uniforme in Italia la distribuzione delle apparecchiature di O2LT, e di ripristinare le modalità di assegnazione in vigore fino al 1990: gara d’appalto per il comodato d’uso con attribuzione al miglior prezzo per paziente e per mese. 9

Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006

A dare la pre f e renza al sistema criogenico contribuisce la sua totale gratuità...


POLITICA SANITARIA sa preparazione, ma sottintende una scelta non sempre motivata da un’adeguata capacità riabilitativa del paziente.

Combinazioni d’uso delle apparecchiature di O2LT Negli USA, ove più di 900.000 persone sono in O2LT, i medici prescrivono le apparecchiature con un criterio razionale,7 passando dalla combinazione 1a, denominata “standard set up” (idonea a soggetti con minima capacità riabilitativa e quindi composta da un concentratore+grossa bombola di ossigeno gassoso provvista di riduttore di pressione a flusso stan d a r d) fino alla 6a combinazione, denominata “perso nal liquid oxygen system”, adatta a persone con capacità riabilitativa massima, ad esempio ancora in grado di attendere al proprio lavoro, sia pure part-ti -

me, e di viaggiare. Essa è composta da un contenitore base di notevoli dimensioni, provvisto di dispositivo per ridurre la dispersione d’ossigeno,+economizzatore+concentratore portatile. Fra questi due estremi si collocano altre quattro combinazioni di apparecchiature (Tabella 1). Questa scelta è indubbiamente razionale dal punto di vista economico (invero non ancora realizzata in altri Paesi), ma alla quale si dovrebbe tendere, allo scopo di offrire a ogni paziente un’apparecchiatura il cui costo in comodato d’uso sia proporzionale alle reali possibilità di riabilitazione di ciascuno.

Istituzione di un controllo della terapia Le figure professionali che possono contribuire a questo servizio sono tre: 1. lo specialista pneumologo o fisiopatologo re-

TABELLA 1 Combinazioni d’uso delle apparecchiature per ossigenoterapia a lungo termine usate in USA N°

COMPONENTI

CARATTERTISTICHE DENOMINAZIONE

- concentratore - grande bombola di ossigeno, con autonomia di 4–5 ore, al flusso di 2 litri al minuto - riduttore di pressione a flusso standard

Standard oxygen set up E’ la combinazione più frequente, consigliata di solito a persone che non sono più in grado di uscire di casa oppure che risiedono molto lontano da centri di produzione dell’ossigeno liquido. La grande bombola viene bloccata sul carrello

- concentratore - bombola di ossigeno con autonomia di 2 ore, al flusso di 2 litri al minuto, (oppure piccola bombola di ossigeno, con autonomia di 1 ora, al flusso di 2 litri al minuto) - economizzatore

Le bombole sono in lega leggera e dotate di economizzatore, in modo da raddoppiare o triplicarel’autonomia di base

- concentratore - sistema di ossigeno liquido: base+portatile

Combo system L’uso del contenitore fisso di ossigeno liquido viene consigliato per rabboccare il portatile, piuttosto che per l’utilizzo diretto, cioè come erogatore d’ossigeno al paziente

-sistema di ossigeno liquido: base+ portatile

Traditional liquid oxygen set up L’uso del contenitore fisso di ossigeno liquido viene consigliato anche come ero g a t o re d’ossigeno al paziente

- sistema di ossigeno liquido: base+portatile - economizzatore

Il contenitore fisso è tradizionalmente trasportato anche in autovettura per consentire il rabbocco del portatile anche fuori casa

- contenitore fisso d’ossigeno liquido +portatile di grandi dimensioni - dispositivo per ridurre la dispersione d’ossigeno - economizzatore - concentratore portatile

Personal liquid oxygen system NB. La sostituzione del contenitore fisso avviene mediamente ogni 4 settimane, data la sua notevole capacità

10 Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006


POLITICA SANITARIA nosce a fondo sia il paziente che i suoi familiari, nonché l’ambiente in cui essi vivono: è dunque assurdo non utilizzare la sua competenza e non richiedere il suo parere in merito alle probabilità di successo di una terapia indefinita; b. sorvegliare l’andamento clinico del paziente; c. dare, su richiesta dell’ASL, un parere sulla qualità del servizio domiciliare. 3. la Società di Servizio che ha vinto la gara d’appalto, a cui affidare il compito di calcolare e trasmettere trimestralmente all’ASL i dati relativi alla compliance del paziente in termini di flusso d’ossigeno e di durata giornaliera della corre z i one del difetto di ossigenazione, mediante l’utilizzo di moderne apparecchiature organizzate a questo scopo oppure, più semplicemente, applicando la metodica tradizionale.9 Il coinvolgimento della Società di Servizio si rende necessario anche per rimediare a eventuali disattenzioni, trascuratezze o inconvenienti più gravi nell’uso delle apparecchiature, nonché per segnalare il sospetto che il paziente non abbia smesso di fumare o che viva in un ambiente, dove è stoccato l’ossigeno liquido, in cui altre persone fumino. In questo caso, l’ASL dovrà provvedere a eseguire il dosaggio della carbossiemoglobina ed eventualmente sostituire il sistema liquido col concentratore, facendo comprendere al paziente che ciò non deve considerarsi una “punizione” nei suoi confronti, bensì un atto di protezione per la sua salute.

spiratorio, limitatamente all’avvio della terapia in ospedale e ai periodici controlli in re g ime di day hospital. Proponiamo che egli coinvolga, sia pure in modo informale, il medico di medicina generale nella decisione di a v v i a re, dopo mediamente 3 mesi di osservazione, una terapia in genere illimitata, previa una corretta diagnosi.8 E’ bene che lo specialista ospedaliero, alla dimissione del paziente, gli consegni una breve relazione da re c a p i t a re all’ASL di appartenenza ed in copia al medico di base, allo scopo di coinvolgerlo anche nel follow up del malato, re l a z i one riassunta in una scheda finalizzata a evid e n z i a re tre dati essenziali: a. i risultati dell’emogasanalisi o della saturazione dell’emoglobina per l’ossigeno, misurate durante la respirazione d’aria ambiente e in condizioni di riposo; b. il loro eventuale peggioramento, qualora tali dati di base fossero ancora al limite della norma, provocato dall’attività fisica abituale e/o dal sonno; c. i medesimi dati (in particolare il pH arterioso), ottenuti dopo almeno 20 minuti di respirazione di un adeguato supplemento d’ossigeno e infine il flusso di ossigeno necessario per ottenere tale risultato. 2. il medico di medicina generale col compito di: a. esprimere un parere allo specialista ospedaliero per decidere in modo unanime di dare avvio a una terapia a lungo termine. Egli co-

RISULTATI DI DUE INCHIESTE: 1.

Adesione dei farmacisti alla delibera ASL Città di Milano

L’ASL Città di Milano con la delibera n °2167 del 22.10.1999 istituì un controllo di qualità, aff idato ai farmacisti appartenenti all’Associazione Chimico Farmaceutica Lombarda fra titolari di farmacia, del servizio erogato dalle varie Ditte ai 1400 pazienti residenti in Milano. L’A . M . O . R ., in occasione di un convegno organizzato in collaborazione con l’ASL Città di Milano,10 non si oppose a questa iniziativa, nella speranza che tale controllo rispondesse a una precisa volontà del farmacista di “uscire dalla farmacia” per trasferire al domicilio del paziente quella verifica che gli era impossibile compiere in farmacia. Detta delibera, infatti, stabiliva che il farmacista si recasse una volta al mese a casa del paziente per compilare una scheda di verifica del servizio prestato dalle varie Ditte e poi la trasmettesse all’ASL. Dopo 5 anni dall’entrata in vigore del regolamento di detta delibera, l’A.M.O.R., col per-

messo dell’ASL, eseguì un’indagine su un campione di 200 pazienti residenti in Milano.11 Ritorn a rono per posta 147 schede (74%), dal cui spoglio emerse che 37 pazienti su 147 (25%) non avevano mai avuto un controllo dom i c i l i a reda parte del farmacista o di averlo avuto solo una o due volte in diversi anni. Questa constatazione fa riflettere in quanto è stata rilevata dopo 5 anni dall’entrata in vigore del regolamento annesso alla delibera ASL, durante i quali l’Associazione dei farmacisti e l’ASL stessa avevano richiamato più volte gl’interessati all’adempimento di questo compito. In sintesi, si conferma quanto ipotizzato dagli economisti: “L’esperienza intrapresa da alcune ASL di giustificare la remunerazione al farmacista, affidandogli un ruolo attivo di controllo, sembra rispondere più a una forzatura di natura politica che a un’esigenza concreta del paziente”.12

11 Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006

Il coinvolgimento della Società di Servizio si rende necessario anche per rimediare a eventuali disattenzioni, trascuratezze o inconvenienti più gravi nell’uso delle apparecchiature


POLITICA SANITARIA

2.

Mobilità attuale dei pazienti in O2LT, residenti a Milano o nell’hinterland.

Ad un secondo questionario, pre p a r a t o d a l l ’A.M.O.R. e distribuito dall’Assogastecnici a un migliaio di pazienti residenti a Milano e nell’hinterland, hanno risposto 348 pazienti, tutti dotati di ossigeno liquido. Questo secondo questionario comprendeva molte domande, 14 delle quali elaborate per conoscere la mobilità attuale del singolo paziente e quella da lui desiderata.13 Lo spoglio delle schede, nell’ambito della mobilità del paziente, ha dato il seguente risultato:

53 persone su 348 (15%) hanno escluso la possibilità di uscire di casa

121 persone su 211 (57%) hanno indicato di uscir di casa quasi tutti i giorni; 25 su 211 (12%) hanno ammesso di uscir di casa solo una volta la settimana; 65 su 211 (31%), hanno indicato di uscire solo sporadicamente. Diverse sono risultate le preoccupazioni evidenziate dai pazienti in ambiente esterno (dedotte anche da risposte multiple): paura di sentirsi male per strada (111 pazienti); timore di restare senza ossigeno (88 pazienti); disagio di essere riconosciuti (39 pazienti); difficoltà a superare certi ostacoli (ad esempio le scale) (34 pazienti).

53 persone su 348 (15%) hanno escluso la possibilità di uscire di casa 211 persone su 348 (61%) hanno precisato il seguente tempo di permanenza fuori casa: per meno di 1 ora: 21 pazienti (10%); fino a 2 ore: 95 pazienti (45%); fino a 4 ore: 66 pazienti (31%); oltre 4 ore: 29 pazienti (14%), 15 dei quali per lavoro.

In sintesi, si deduce che la dotazione di contenitori criogenici portatili di ossigeno era giustificata solo in poco più della metà dei pazienti, al massimo in 146 su 211 pazienti (compresi anche coloro che escono una volta sola alla settimana), mentre non lo era nei rimanenti 65 (31%), vale a dire in circa un terzo dei casi.

Riguardo alla frequenza della propria mobilità:

Distribuzione domiciliare dell’ossigeno liquido

no attive anche oggi, con profonde differenze fra il Nord-Italia, dove la via diretta viene applicata dalla maggioranza delle ASL, e il Centro-Sud Italia, dove, viceversa, predomina la via che comporta l’intermediazione del farmacista, come documentato dagli economisti.12 Di conseguenza, è duplice anche la modalità di pagamento dell’ossigeno liquido alla Società di Servizio: direttamente dalle ASL, in caso di convenzione; indirettamente, cioè tramite le farmacie, se l’ordine alle Società giunge dal farmacista (in questa evenienza il farmacista trattiene una quota di intermediazione). La confusione si aggrava anche perché alcune Società di Servizio sembrano preferire il pagamento da parte del farmacista piuttosto che dalle ASL, i cui rimborsi non sono solleciti; la remunerazione del farmacista, infine, è variabile e in funzione del suo potere contrattuale con le aziende fornitrici del servizio.12

Un decreto legge inopportuno Dal 1982 fino al 1990 la distribuzione domiciliare dell’ossigeno liquido in Italia si svolse per convenzione diretta fra le ex USSL (in genere le amministrazioni ospedaliere) e le Società di Servizio domiciliare. Nel 1992, a seguito del riconoscimento dell’ossigeno liquido come farmaco, il ministro De Lorenzo decretò che la sua distribuzione avvenisse tramite le farmacie aperte al pubblico, senza ovviamente sospendere la distribuzione per convenzione diretta dato che essa ormai si era già abbastanza diffusa al Nord-Italia. Venne quindi tollerata una duplice via distributiva. Il ministro Garavaglia, sollecitato dall’A.M.O.R. a porre rimedio al disordine distributivo che andava costituendosi, non ebbe il coraggio di ripristinare la situazione distributiva di origine; tuttavia stabilì che la dispensazione domiciliare dell’ossigeno liquido attraverso le farmacie aperte al pubblico si realizzasse senza oneri aggiuntivi a carico del SSN. Una precisazione, quest’ultima, rimasta inosservata e, anche oggi, disattesa. Le due vie distributive dell’ossigeno liquido so-

CONFRONTI CON L’ESTERO Una scelta così altamente pre f e renziale per il sistema di ossigeno liquido (stimata fra il 90 ed il 12

Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006


POLITICA SANITARIA 95% dei pazienti in O2LT) rende la situazione italiana molto peculiare. La combinazione di apparecchiature più usata negli USA (lo standard oxy gen set up) è composta da un concentratore e da una grande bombola di ossigeno gassoso (sistemata per sicurezza su un apposito carrello) dotata di riduttore a flusso s t a n d a r d. In Tabella 1, dove la successione delle combinazioni è correlata alla crescente capacità riabilitativa del paziente, al secondo posto c’è ancora la coppia “concent r a t o re+bombola di ossigeno gassoso”, ora in lega leggera così da essere portatile (spallabile in g e n e re in uno zainetto); per questo motivo la bomboletta é fornita di economizzatore, in modo da aumentarne l’autonomia di 2-3 volte. L’ossigeno liquido compare solo in terza posizione, ma neppure qui come unica appare c c h i a t u r a (come da noi), bensì in combinazione con un c o n c e n t r a t o re (da cui il nome COMBO). Quindi, quello che da noi costituisce il sistema largamente più diffuso, in USA compare come il quarto fra le sei combinazioni applicate. D’altronde neppure nel resto d’Europa la scelta del sistema di ossigeno liquido è cosi preferenziale come da noi:14 non in Francia, dove fra i 31.000 pazienti in O2LT solo 7.000 risultano utilizzare l’ossigeno liquido, mentre i rimanenti 24.000 usano la combinazione bombola di ossigeno gassoso+concentratore; non in Germania, dove l’8090% dei pazienti in O2LT usa la combinazione concentratore+bombola di ossigeno gassoso; non in Gran Bretagna, dove l’ossigeno liquido solo da pochi anni sta ricomparendo (dopo uno sporadico utilizzo a Edimburgo negli anni ’80); non in Danimarca, ove solo circa il 10% delle 2.800 persone in O2LT usa il liquido. Solo in Belgio si è riscontrata una notevole preferenza per il sistema liquido, ma l’eccessivo costo e l’inadeguatezza di utilizzo del portatile hanno provocato recentemente un significativo ridimensionamento del sistema distributivo.

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE Sembra giunto il momento di razionalizzare , uniformandola, la distribuzione dell’ossigeno liquido in Italia consentendone solo la distribuzione più conveniente, cioè quella diretta, per convenzione fra ASL e Società di Servizio domiciliare, tramite gara d’appalto e aggiudicazione in base al miglior prezzo per paziente e per mese. Naturalmente occorre dare contemporaneamente avvio ad un controllo sia della qualità del Servizio, sia soprattutto della c o m p l i a n c e del paziente all’ossigeno. Il primo controllo può essere a ffidato al medico di medicina generale; invece,

la valutazione dell’osservanza del paziente alla terapia non può che essere affidato alla Società di Servizio che ha ottenuto l’appalto. Sembra opportuno togliere il concentratore d’ossigeno dall’anacronistica collocazione nell’elenco 3 del “Nomenclatore tariffario”: non è infatti corretto considerarlo un “presidio protesico”. Il c o n c e n t r a t o re, infatti, é un generatore d’ossigeno gassoso, come il contenitore d’ossigeno liquido (da cui l’ossigeno gassoso evapora) e come la bombola d’ossigeno che, appunto, già contiene ossigeno gassoso. In breve, i tre apparecchi forniscono, sia pure con mezzi diff e renti, un’unica sostanza: l’ossigeno gassoso. La sola diff e re n z a consiste nella concentrazione dell’ossigeno: il 100%, per definizione, quando evapora dalla fase liquida; il 99.8% quando esce dalle bombole; il 95-93% quando si genera dal concentratore . Queste piccole diff e renze sono peraltro prive di significato clinico perché la percentuale di ossigeno che arriva agli alveoli, per effetto della diluizione con l’aria inspirata e col volume residuo, deve ridursi in ogni caso ad un valore assai più basso (attorno al 28-30%; solo nei pazienti aff e tti da interstiziopatia polmonare, in verità pochi, può arrivare al 35%). Dal punto di vista clinico, non vi è quindi motivo di distinguere l’ossigeno gassoso generato da un concentratore d’ossigeno da quello evaporato da un contenitore criogenico o da quello emesso da una bombola. Considerandolo un unico gas, si eliminerebbe un po’ di lavoro burocratico e, quindi, si semplificherebbe la scelta da parte dello specialista ospedaliero del comodato d’uso che più di addice al singolo paziente: un comodato d’uso, per paziente e per mese, di una certa apparecchiatura oppure di una combinazione di apparecchiature. La determinazione del prezzo a comodato d’uso è l’applicazione moderna del vecchio concetto di prezzo af o r f a i t: concordiamo con il concetto espresso dagli economisti che il comodato d’uso “superi i limiti del calcolo a consumo di ossigeno (rappresentati sia dalla veridicità delle rilevazioni trasmesse dall’azienda fornitrice all’ASL, sia dalla dispersione del gas a causa della volatilità dell’ossigeno liquido) e riconosca in modo più c o r retto i costi inerenti il servizio di distribuzione”. Assumendo che il costo aggiuntivo dell’O2LT distribuita tramite farmacie territoriali sia di circ a 50 euro mensili per paziente rispetto a quello distribuito per convenzione diretta (200 euro mesepaziente)12 e proiettando tale cifra ai circa 60.000 pazienti trattati in Italia, il diff e renziale di costo fra i due sistemi per il SSN è stimabile in 36 milioni di e u ro su base annua.

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Dal punto di vista clinico, non vi è quindi motivo di distinguere l’ossigeno gassoso generato da un concentratore d’ossigeno da quello evaporato da un contenitore criogenico o da quello emesso da una bombola.


POLITICA SANITARIA RINGRAZIAMENTI Siamo grati alla Assogastecnici ed all’Associazione A.M.O.R. per aver realizzato due importanti indagini sui pazienti in O2LT ed al Distretto Lions 108 Ib4 per aver ottenuto che la mobilità della persona in ossigenoterapia a lungo termine fosse eletta a tema nazionale di studio per il biennio 2007 e 2008 (Atti del 54° Congresso Nazionale Lions, Verona 25-28 Maggio 2006).

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VALUTAZIONE ECONOMICA A cura di Paola De Compadri 1, Michela Cerzani 1, Alberto Zaniboni 2, Livio Garattini 1

Una revisione sistematica delle valutazioni

economiche complete sui regimi di chemioterapia nel cancro al colon retto

Abstract L’obiettivo dello studio è valutare lo “stato dell’ a rte” della letteratura internazionale re l a t i va ai trattamenti farmacologici del Cancro al Colon Retto (CCR). Le Valutazioni Economiche (VE) sono state individuate attraverso una ricerca nelle banche dati Embase, Medline e nel database interno del CESAV, utilizzando le seguenti parole chiave: “cancro colon-rettale”, “costi”, “valutazione economica”. Da l l’analisi dei Clinical Trials (CTs) utilizzati come fonte di efficacia, nove studi sono risultati randomizzati e multicentrici, due studi (fase II) sono stati randomizzati. La tecnica di VE più utilizzata è risultata quella dell’Analisi Costo Conseguenze (ACC). Il punto di vista dell’analisi è stato in modo predominante quello del terzo pagante. In quattro casi, il campione utilizzato per la rilevazione delle risorse è coinciso con quello del C T di riferimento, in tre si è trattato di un campione diverso, solo in uno studio sono state interamente dedotte dalla letteratura e dall’opinione di esperti. In nessuna VE, le risorse consumate sono state riportate dettagliatamente. Cinque studi su otto hanno esplicitamente dichiarato di essere stati sponsorizzati da un’azienda farmaceutica. L’analisi ha permesso di evidenziare come gli studi abbiano pre valentemente basato l’evidenza di efficacia su CTs condotti con criteri sufficientemente rigorosi, mentre l’analisi economica è apparsa lacunosa e poco trasparente nella maggior parte dei casi.

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria Istituto Mario Negri, Ranica (BG) 2 Casa di cura “Poliambulanza”, Reparto di Oncologia, Brescia

15 Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006

PA RO L E C H I AV E : CCR REVIEW VA LU TAZIONE ECONOMICA


VALUTAZIONE ECONOMICA

S

Risulta spesso difficile per i non addetti al settore analizzare criticamente i risultati di una VEC e valutare l'attendibilità delle informazioni prodotte

i definiscono Valutazioni Economiche Complete (VEC) gli studi che confro n t ano due o più tecnologie sanitarie in termini di risultati clinici ed economici;1 alla luce del numero crescente di studi pubblicati, la loro importanza sembra in continuo aumento, nonostante i limiti metodologici che tuttora le caratterizzano.2,3,4,5 Anche in Italia, in base alla legge 326 del novemb re 2003 (Art. 48 comma 5d),6 le decisioni legislative inerenti prezzo e rimborso di nuovi farmaci dovrebbero tenere conto dei risultati delle VEC. In p a r t i c o l a re, in caso di immissione di nuovi farmaci che rivendichino un vantaggio terapeutico aggiuntivo per ottenere un premium price, l'Art. 48 prevede la presentazione di una specifica valutazione c o s t o - e fficacia, la quale assuma come termini di c o n f ronto il prezzo di riferimento della relativa categoria terapeutica e il costo comparativo di farmaci con le stesse indicazioni terapeutiche; peralt ro, nessun premium price è mai stato uff i c i a l m e nte riconosciuto ad oggi. La categoria delle VEC racchiude in realtà varie tecniche che si distinguono fra loro per le diverse modalità con cui viene valutata l'efficacia. Nel caso in cui venga dimostrata (o spesso semplicemente assunta) l'equivalenza tra principi attivi, si applica l'Analisi di Minimizzazione dei Costi (AMC), la tecnica più elementare poiché si focalizza sui soli costi delle terapie confro n t a t e . A l t rettanto semplice nella sostanza è l'applicazione dell'Analisi Costo Conseguenze (ACC), in quanto l'efficacia viene semplicemente descritta, ma non rapportata ai costi per calcolare un indice quantitativo. Più complessa risulta l'interpre t a z i one di informazioni ottenute tramite l'Analisi Costo E fficacia (ACE) e l'Analisi Costo Utilità (ACU), tecniche in cui l'efficacia viene valutata, rispettivamente, in unità naturali (ad esempio, anni di vita salvati) e qualità della vita (tipicamente, anni di vita salvati ponderati per qualità della vita, c.d. QALY) . In particolare, non è immediato trarre delle conclusioni dai risultati qualora un costo inferiore sia associato a una minore efficacia o viceversa si evidenzi un costo maggiore a fronte di una maggiore efficacia. L'ultimo tipo di tecnica disponibile, l'Analisi Costo Beneficio (ACB), è al contempo la più ambiziosa e la meno frequentemente utilizzata, prefiggendosi di quantificare in termini monetari anche l'efficacia oltre ai costi. La frequente presenza di sponsors, per definizione interessati al raggiungimento di determinate evidenze, sembra spesso influenzare i risultati ottenuti nelle VEC 7 in cui le alternative sottoposte a confronto sono i farmaci (c.d. studi di farmacoeconomia). Ad esempio, l’applicazione di tecniche di modelling su orizzonti temporali lunghi, richiedendo numerosi assunti, rende possibile influenzare in vari modi i ri-

sultati; ancora, in assenza di dati sperimentali, il ricorso a opinioni di professionisti sanitari (il c.d. expert panel) come fonte di informazioni rende particolarmente manipolabile qualsiasi analisi, vista la soggettività del metodo di rilevazione. Per tutti questi motivi, risulta spesso difficile per i non addetti al settore analizzare criticamente i risultati di una VEC e valutare l'attendibilità delle informazioni prodotte, pur essendo disponibili varie linee-guida e griglie di analisi formulate per una migliore comprensione e lettura critica di questi studi. 8, 9, 10, 11 L’obiettivo primario della presente rassegna della letteratura è quello di stimolare l'esercizio della critica anche in questa materia relativamente recente, valutando lo “stato dell’arte” della letteratura internazionale riferita a una problematica clinica specifica: i trattamenti farmacologici del Cancro al Colon Retto (CCR). Con il termine CCR vengono definiti i tumori maligni del colon, della congiunzione recto-sigmoide e del retto,12 i quali rappresentano il quarto tipo di tumore più diffuso al mondo (circa l’8% di tutti i nuovi casi diagnosticati di neoplasie).

MATERIALI E METODI E’ stata effettuata una ricerca su Medline, Embase e nel data base interno al CESAV per il periodo 20012005, usando in combinazione le seguenti parole chiave: cancro colon-rettale, costi, valutazione economica. Sono state così individuate e analizzate sotto il profilo metodologico otto VEC in lingua inglese in relazione alle seguenti variabili: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

Tipo di valutazione economica Orizzonte temporale Applicazione di modelli Punto di vista analisi Dimensione campione Fonte risorse consumate Fonte costi unitari Risorse consumate rilevate Costi unitari applicati Inclusione costi diretti e indiretti Risultati di costo Analisi statistica dei costi Applicazione tasso di sconto agli studi di mediolungo periodo Misura di beneficio considerata Rapporto costo efficacia Conduzione analisi di sensibilità Sponsorizzazione studio

Tale griglia di analisi è sostanzialmente derivata da quella utilizzata per descrivere le VEC nel database europeo EURONHEED,7 di cui il CESAV è il centro di riferimento italiano. 16

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VALUTAZIONE ECONOMICA I Clinical Trials (CTs) utilizzati come fonte dei dati di efficacia nelle VEC (informazione dedotta dalle citazioni bibliografiche di riferimento) sono stati valutati a loro volta separatamente. In particolare, sono stati considerati i seguenti parametri: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

CTs a cui le medesime hanno fatto riferimento come fonte di efficacia. In Tabella 2 sono elencati i principali risultati, in termini di costi ed efficacia, relativi alle otto VEC esaminate; tutti i dati di costo sono stati espressi in euro per facilitare i confronti; la conversione, laddove necessaria, è stata effettuata in base agli attuali tassi di cambio.

Scelta comparator Disegno studio Dimensione campione Comparabilità sottogruppi campione Follow up pazienti End-points di efficacia Tossicità terapie Sponsorizzazione studio

ANALISI CT I C Ts analizzati fanno riferimento a un arco temporale compreso tra il 1997 e il 2005. Nove studi sono risultati randomizzati e multicentrici, due studi (fase II) non sono stati randomizzati (André, Cvitkovic).

In Tabella 1 sono elencate le VEC inserite nella presente revisione della letteratura, unitamente ai

TABELLA 1 Quadro sinottico delle VEC inserite nella review e rispettivi CT di riferimento AUTORI

PRINCIPI ATTIVI A CONFRONTO

CT DI RIFERIMENTO

Norum J, Baltescard L, Edna TH et al, 2002

Raltitrexed (Tomudex) versus Regime Nordic-FLv

Medesimo studio

Focan C, 2002

Chemioterapia con oxaliplatino, fluorouracile, acido folinico, in combinazione (Crono-terapia) versus chemioterapia standard (Infusione Continua)

1) Lévi F, Zidani R, Misset JL, 1997

Hale JP, Cohen DR, Maughan TS et al, 2002

Regime De Gramont versus Regime Lokich versus Raltitrexed

1) Maughan T, James RD, Lederman JA et al, 2002

Maroun JA, Asche C, Romeyer F et al, 2003

Fluoro-uracile/Tegafur/Leucovorin versus 5 Fluorouracile/Leucovorin

1) Douillard JY, Hoff PM, Skillings et al, 2002 2) Carmichael J, Popiela T, Radstone et al, 2002

Tampellini M, Bitossi R, Brizzi et al, 2004

Oxaliplatino, fluorouracile, acido folinico (Cronoterapia) versus regime folfox (Infusione Continua)

1) André T, Bensmaine MA, Louvet C et al, 1999 2) Cvitkovic BA, Jami A, Ithzaki M et al, 1996

Jansman FGH, Postman MJ, Van Hartskamp D et al, 2004

Capecitabina versus 5 fluorouracile/leucovorin

1) Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy et al, 2001 2) Hoff PM, Ansari R, Batist et al, 2001

Earle CC, Kowk A, Gazelle GS et al, 2004

Irinotecan, 350 mg-m2 versus 125 mgm2

1) Fuchs CS, Moore MR, Harker G et al, 2003

Hillner BE, Schrag D, Sargent DJ et al, 2005

Oxaliplatino e infusione fluorouracile versus irinotecan e fiala fluorouracile, come terapia di prima-linea

1) Goldberg RM et al, 2004

VEC = Valutazione Economica Completa; CT = Clinical Trial

17 Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006


VALUTAZIONE ECONOMICA

il costo totale medio paziente trattamento (includendo i costi dei viaggi oltre a farmaci, diagnostica, visite e ospedalizzazioni) è risultato equivalente a €6.881 (Nordik-FLv) e €6.795 (Raltitrexed).

La dimensione dei campioni è oscillata da un minimo di 25 (Norum) a un massimo di 905 (Maughan) ( v a l o remedio 434,7); i sottogruppi di pazienti di ogni singolo CT sono risultati clinicamente confrontabili all’arruolamento, salvo nel caso delle due VE relative al confronto fra modalità di somministrazione: cronoterapia (Crt) versus infusione continua (IC) (Focan e Tampellini). Più specificamente, in un caso (Lévi) i gruppi di pazienti hanno presentato differenze statisticamente significative per metastasi ricorrenti dopo precedenti rimozioni chirurgiche e per numero di organi colpiti da tumore;13 nell’altro caso i due CTs (André e Cvitkovic) utilizzati come fonte di efficacia,14,15 hanno fatto riscontrare differenze non trascurabili in termini di pazienti di nuova diagnosi. Tutti i C Ts indagati hanno presentato i risultati in termini di sopravvivenza, seppure espressa secondo vari parametri: sopravvivenza globale, media, a t re anni, a un anno, da inizio chemioterapia di prima linea. Gli end-points di efficacia sono risultati vari e plurimi anche nell'ambito dello stesso C T. In sette CTs (Maughan, Douillard, Lévi, Carmichael, Van Cutsem, Hoff, Goldberg) è stato utilizzato il "tasso di risposta", in cinque CTs (Douillard, Carmichael, Van Cutsem, Hoff, Goldberg) il T T P (Time To Progression), in tre CTs (Lévi, André, Cvitkovic) il MPFS (Median Progression Free Surv i v a l); ancora, il TTD (Time to Treatment Discontinuation) è stato usato in un singolo CT (Goldberg) e il TTF (Time to Treatment Failure) in un altro caso (Lévi). Tutti i CTs hanno analizzato dettagliatamente il problema della tossicità (per paziente e/o per corso terapeutico) delle terapie; nell'ambito dei vari CTs, per gli stessi principi attivi sono state registrate anche le diversità in termini di dosaggi medi, modalità di somministrazione e numero di corsi terapeutici somministrati. Tutti i CTs analizzati sono stati finanziati da aziende farmaceutiche.

più recente (Hillner et al), attraverso l'applicazione di un modello di Markov. Il punto di vista dell’analisi, sempre espresso dagli autori salvo in un caso (Focan), è stato predominantemente quello del terzo pagante (Norum, Focan, Tampellini, Jansman, Maroun, Earle, Hillner), mentre quello della società è stato adottato in un solo caso (Hale). Per quanto concerne il campione utilizzato per la rilevazione delle risorse, in quattro casi (Norum, Focan, Earle, Hillner) è coinciso con quello del CT di riferimento, in tre casi (Hale, Maroun, Jansman) si è trattato di un campione diverso, solamente in uno studio (Tampellini) le risorse consumate sono state interamente dedotte dalla letteratura e dall’opinione di esperti. Ulteriori fonti, quali registri sanitari e amministrativi, sono state utilizzate solamente in modo complementare rispetto alle precedenti. Peraltro, le risorse consumate non sono state dettagliatamente riportate in nessuna VEC indagata. La fonte dei costi unitari è risultata sempre espressa e, a parte due casi (Maroun, Earle) in cui sono stati stimati dei costi di struttura in ambito ospedaliero, in generale gli autori hanno fatto riferimento a prezzi e tariffe ricavati da prontuari e tariffari nazionali. I costi diretti sanitari sono sempre stati inclusi in tutti gli studi; in due studi sono stati quantificati anche quelli non sanitari (Norum e Hale), mentre in un solo studio (Hale), cioè quello condotto dal punto di vista della società, sono stati considerati i costi indiretti (in termini di ridotta produttività del c a r e r). In quattro studi (Hale, Jansman, Earle, Hillner) è stata applicata l’analisi di sensibilità, in soli due studi (Hale, Hillner) l’analisi statistica dei costi. In un unico studio (Hillner) è stato applicato il tasso di sconto (3% annuo), dato l'orizzonte temporale di medio periodo (5 anni), mentre negli altri (tutti di breve periodo) l'attualizzazione non si è resa necessaria. Escludendo ACC e AMC, la misura di beneficio utilizzata nelle VEC è risultata ovviamente correlata anche alle tipologie delle medesime: risparmi unitari nel caso dell’ACB, QALY nel caso dell’ACU, anni di vita salvati nel caso dell’ACE. In nessuno studio è stata rilevata una dominanza di una terapia rispetto al comparator. Infine, cinque studi su otto hanno esplicitamente dichiarato di essere stati sponsorizzati da un’azienda farmaceutica.

ANALISI VEC Passando all'analisi vera e propria delle VEC, la tecnica più utilizzata è risultata la ACC (tre studi) (Norum, Focan Hale), seguite dalla AMC (due studi: M a roun, Tampellini); sono state condotte anche una ACE (Hillner), una ACU (Earle) e una ACB (Jansman); peraltro, in quest’ultimo caso si è trattato di fatto di un’AMC, al di là della definizione di ACB fornite dagli autori. L’orizzonte temporale non è stato specificato in due casi (Focan, Tampellini), in altri quattro (Hale, Maroun, Earle, Hillner) i periodi di osservazione sono oscillati da un minimo di 3 mesi a un massimo di 60 mesi (valore medio 24,3 mesi); nei due casi rimanenti (Norum, Jansman) l’orizzonte temporale ha coinciso con l’inizio della terapia e il suo termine (vedi paragrafo 5, dati di sopravvivenza media). Al modelling ha fatto ricorso solamente lo studio

Risultati VEC Per ogni studio analizzato vengono ora riassunti i risultati principali in termini di efficacia, costi e rapporto costo/efficacia laddove calcolato (Tabella 2). Nello studio di Norum et al(Raltitrexed vs NordikFLv),16 i risultati di efficacia (espressi in termini di sopravvivenza media) sono risultati equivalenti a 15,4 mesi (Nordik-FLv) e 14,7 mesi (Raltitrexed) per le due 18

Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006


VALUTAZIONE ECONOMICA alternative considerate; il costo totale medio paziente trattamento (includendo i costi dei viaggi oltre a farmaci, diagnostica, visite e ospedalizzazioni) è risultato equivalente a €6.881 (Nordik-FLv) e €6.795 (Raltitrexed). Nello studio di Focan (CrT vs IC),17 i risultati di efficacia (sopravvivenza media), dedotti dal C T di riferimento, sono equivalsi a 15,9 mesi (CrT) e 16,9 (IC); il costo totale medio paziente trattamento (includendo chemioterapia, day hospital, visite oncologiche e ospedalizzazioni) è risultato equivalente a €26.373 (CrT) e €19.920 (IC) nel caso di utilizzo della pompa Intelliject per la somministrazione; nel caso di utilizzo della pompa Melodie, i costi sono stati stimati pari a €21.658 (CrT) e €16.240 (IC). Il terzo studio analizzato, quello di Hale et al(regime De Gramont vs regime Lokich vs Raltitrexed 18), ha presentato i seguenti risultati in termini di sopravvivenza media: 9,8 mesi per De Gramont, 10,1 mesi per Lokich e 8,9 mesi per Raltitrexed.19 Il costo medio paziente trattamento (includendo farmaci, assistenza ambulatoriale, assistenza ospedaliera, spese di viaggio e ridotta produttività espressa in termini di

giorni lavorativi perduti dal c a r e r) è risultato equivalente a €7.232 (De Gramont), €3.688 (Lokich) e €3.745 (Raltitrexed). Nel quarto studio, quello di Maroun et al (UFT/LV vs FU/LV),20 basato sull’equivalenza dei principi attivi confrontati, la sopravvivenza media nel primo CT (Carmichael et al)21 è stata di 12,2 mesi per il gruppo UFT/LV rispetto a 10,3 mesi nel caso di 5-FU/LV; nel secondo CT (Douillard et al)22 è risultata di 12,4 mesi per il gruppo UFT/LV rispetto a 13,4 mesi nel caso di 5-FU/LV (p=0,226). Il costo medio paziente per ciclo è risultato pari a €1.477 nel caso di somministrazione di UFT, a €1.121 nel caso di FU; il costo medio paziente per trattamento è ammontato, rispettivamente, a €4.419 e €2.968. Nella quinta VEC, quella di Tampellini et al (CrT vs IC),23 la sopravvivenza media desunta dal CT di riferimento è risultata di 17,8 mesi per il gruppo CrT e 11,1 mesi per il gruppo IC; peraltro, è stata poi di fatto condotta una AMC, assumendo quindi una sostanziale equivalenza fra le due opzioni. La stima relativa al costo medio paziente (1 ciclo) delle due strategie terapeutiche, esclusi i costi dei farmaci, ma

TABELLA 2 Risultati in termini di Costi, Conseguenze e Rapporti Costo/Efficacia VEC

COSTI (Costo Medio Paziente)

Norum

Nordik-FLv Raltitrexed

Focan

Pompa Intelliject

CONSEGUENZE (Sopravvivenza Media) €6.881 €6.795

Pompa Melodie

IC €19.920 CrT €26.373 IC €16.240 CrT €21.658

Nordik-FLv Raltitrexed

15,4 mesi NO, ACC 14,7 mesi

IC

16,9 mesi NO, ACC

CrT

15,9 mesi 9,8 mesi NO, ACC 10,1 mesi 8,9 mesi

Hale*

De Gramont Lokich Raltitrexed

€7.232 €3.688 €3.745

De Gramont Lokich Raltitrexed

Maroun

UFT-LV

€4.419

Carmichael

5-FU/LV

€2.968

Douillard

Tampellini

CrT IC

Jansman

Adiuvante Palliativo

Capecitabina 5-FU/LV Capecitabina 5-FU/LV

RAPPORTO C/E

UFT-LV 5-FU/LV UFT-LV 5-FU/LV

12,2 10,3 12,4 13,4

mesi NO, AMC mesi mesi mesi

€337 €346

CrT IC

17,8 mesi NO, AMC 11,1 mesi

€3.770 €4.704 €4.004 €5.614

Hoff

12,5 13,3 13,2 12,1

Earle

Costo incrementale maggiore €1.124 per l’alternativa Irinotecan 350mg/m2

Hillner

Folfox IFL

€78.191 €54.689

Capecitabina 5-FU/LV Van Cutsem Capecitabina 5-FU/LV Irinotecan 350mg/m2 Irinotecan 125mg/m2 Folfox IFL

*inclusi Costi Indiretti; LY = Life Year; QALY = Quality Adjusted Life Year

19 Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006

mesi ACB (_ Benefici-Costi) mesi Adiuvante=€934 mesi Palliativo=€1.610 mesi

9,9 mesi ACU €60.650/QALY 9,9 mesi 19,8 mesi ACE €62.023/LY 15,4 mesi


VALUTAZIONE ECONOMICA

La stima del costo medio paziente a 5 anni, ottenuta tramite l’applicazione del modello di Markov, è risultata equivalente a €54.689 per il trattamento IFL e a €78.191 per il trattamento Folfox; il rapporto incrementale costo-efficacia è risultato di €62.023 per anno di vita salvato

inclusi quelli degli effetti collaterali (€144 per la CrT e €288 per la IC) e della somministrazione (€192,5 per la CrT e €58 per la IC), è risultata di €336,5 per la CrT e €346 per la IC. Il sesto studio, quello di Jansman et al (Capecitabina vs 5FU-LV),24 è stato basato sui seguenti dati di sopravvivenza media dedotti da 2 CTs25,26 giudicati sostanzialmente equivalenti dagli autori: 12,5 mesi per Capecitabina vs 13,3 mesi per 5FU-LV (Hoff et al) e 13,2 mesi per Capecitabina v s 12,1 mesi per 5FU-LV (Van Cutsem et al). La stima del costo medio del trattamento27 con Capecitabina è risultata inferiore rispetto a quella con 5FU-LV nel caso sia di trattamento adiuvante (€3.770 rispetto a €4.704) che di trattamento palliativo (€4.004 rispetto a €5.614). Nella settima VEC, quella di Earle et al (Irinotecan 350 mg/m2 somministrato 1 volta ogni 3 settimane vs Irinotecan 125 mg/m2 somministrato settimanalmente per 4 settimane seguite da 2 settimane di non trattamento),27 i dati di sopravvivenza media globale sono risultati equivalenti a 9,9 mesi per entrambi i gruppi di trattamento;28 tuttavia, la qualità di vita è risultata più elevata per il primo dosaggio, con un guadagno stimato in 6,3 giorni (QALY); la differenza relativa al declino dell'utilità è risultata quindi pari a 0,18% su base annua. Per quanto concerne i costi, l’analisi ha evidenziato un costo incrementale (per ciclo terapeutico) pari a € 1.124 per l’alternativa di trattamento basata sulla somministrazione di Irinotecan 350 mg/m2; il rapporto incrementale costo-utilità (Irinotecan 350 mg/m2 somministrato 1 volta ogni 3 settimane) è stato stimato in €60.650 per QALY, comparabile secondo gli autori a quello di altri trattamenti comunemente accettati. Infine, nella VE di Hillner et al (FOLFOX vs IFL somministrati come terapie di prima linea),29 i dati di sopravvivenza media globale sono risultati equivalenti a 19,8 mesi vs 15,4 mesi.30 La stima del costo medio paziente a 5 anni, ottenuta tramite l’applicazione del modello di Markov, è risultata equivalente a €54.689 per il trattamento IFL e a €78.191 per il trattamento Folfox; il rapporto incrementale costoefficacia è risultato di €62.023 per anno di vita salvato, rientrando secondo gli autori nell'ambito dell'intervallo dei trattamenti comunemente accettati negli USA.

validità delle stime di efficacia dedotte dal CT di fase II; data la limitata numerosità del campione (n=25), i risultati ottenuti sono discutibili per definizione, al di là del fatto che i due sottogruppi del campione siano risultati ben bilanciati e quindi c o n f rontabili in termini di età, sesso e localizzazione del tumore. Anche la scelta del comparator è sembrata giustificata, in quanto il regime terapeutico scelto per il confronto rappresentava la terapia standard all'epoca dello studio, cioè quella più utilizzata nella pratica clinica. Per quanto concerne l’analisi economica, essa è stata condotta in modo sufficientemente corretto e trasparente; peraltro, i risultati non sono stati sottoposti a analisi di sensibilità e nemmeno i costi ad analisi statistica. Riassumendo, alla luce del basso potere statistico dello studio, è comunque nostra opinione che questa pubblicazione non fornisca alcuna indicazione rilevante, a pre s c i n d e re dal fatto che la sperimentazione relativa all'utilizzo del Raltitrexed sia poi stata sospesa a causa della tossicità del farmaco. Le critiche apportabili alla seconda VEC considerata (Focan) sono innanzitutto legate alle differenze significative esistenti fra le caratteristiche dei due sottogruppi del campione del C T di riferimento (Lévi et al), le quali potre b b e ro influenzare la validità dei risultati di efficacia ottenuti. Dal punto di vista metodologico, è necessario sottolineare che gli autori dichiarano di cond u r re una ACE sulla terapia cronomodulata ver sus la IC, ma di fatto poi realizzano una ACC, non avendo proceduto al calcolo del rapporto cos t o / e fficacia. Per quanto concerne l’analisi economica vera e propria, sono stati pre v a l e n t e m e nte assunti il consumo di risorse (farmaci per effetti collaterali, pompe per infusione, ricoveri ospedalieri causati da effetti collaterali) e i costi unitari, rendendo così molto incerti i risultati di costo ottenuti; inoltre, i costi non sono stati sottoposti ad analisi statistica. La terza VEC (Hale et al) si è basata su un C T considerato particolarmente attendibile, data la numerosità dei sottogruppi di pazienti e la loro omogeneità in termini di caratteristiche cliniche. Anche l’utilizzo di un sottocampione per l’analisi economica (dal quale è stato rilevato in modo prospettico il consumo di risorse), la descrizione esaustiva di variabili quali la fonte dei costi unitari (utilizzando anche i costi di struttura) e la conduzione di un'analisi di sensibilità rendono credibile l'analisi dei costi, permettendo di confermare il giudizio complessivamente positivo sulla trasparenza della VEC condotta. Anche il quarto studio analizzato, quello di Maroun et al, pare essere impostato su fonti di efficacia credibili. I CT utilizzati per sostenere l’equivalenza dei due principi attivi (entrambi di fase III)

ANALISI CRITICA VEC Nel presente paragrafo viene commentata criticamente, caso per caso, la metodologia applicata per la realizzazione delle VEC e quella dei relativi C T di riferimento. Le critiche apportabili alla prima VEC considerata (Norum et al) sono relative innanzitutto alla 20

Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006


VALUTAZIONE ECONOMICA si di sensibilità abbia confermato i risultati basali dello studio. Nel settimo studio analizzato (Earle et al) la stima di efficacia è sembrata valida, in quanto la num e rosità del campione del CT era sufficientemente elevata e i sottogruppi di pazienti sono risultati ben bilanciati in termini di età, sesso e localizzazione del tumore, anche se numericamente molto diversi. Sebbene la scelta del comparator non sia stata giustificata dagli autori, tuttavia il confro n t o tra i due dosaggi è sembrato clinicamente rilevante. Il vero limite intrinseco è costituito dalla decisione di condurre una ACU basata su una diff erenza minima (per di più non testata statisticamente) fra i due trattamenti in termini di qualità della vita (solamente 6 giorni). Per quanto concerne la stima dei costi, la rilevazione del consumo di risorse è stata realizzata durante il CT in modo s u fficientemente trasparente: le risorse consumate sono state descritte e i costi unitari sono stati oggetto di stima in un sottocampione di 22 pazienti. In generale, efficacia e costi sono stati desunti dallo stesso campione di pazienti, determinando una ragionevole attendibilità dei risultati. Per quanto concerne l'ultimo studio analizzato (Hillner et al) il C T N9741, uno studio realizzato da 5 gruppi cooperativi del National Institute of Cancer (N I C), sembra aver costituito una fonte credibile di efficacia e la scelta del comparator è stata giustificata dagli autori, in quanto terapia standard di riferimento negli USA. Peraltro, notevoli margini di incertezza sono stati inseriti nell' analisi economica dall’applicazione di un modello di Markov a cinque anni. Infatti, nonostante gli assunti del medesimo appaiano sufficientemente realistici, l’orizzonte temporale considerato è sembrato eccessivamente esteso alla luce delle aspettative di vita dei pazienti affetti da CCR, al di là del fatto che sia stata poi condotta un'analisi di sensibilità sui risultati e la stima dei costi sia sembrata sufficientemente trasparente (essendo stati s u fficientemente descritti i costi unitari, le risorse consumate e le loro fonti).

includevano un elevato numero di pazienti e i due sottogruppi di pazienti sono risultati comparabili in entrambi i C T. La scelta del comparator è sembrata appropriata, rappresentando la pratica clinica nella maggior parte dei paesi sviluppati al momento dello studio. Per quanto concerne l’analisi economica, le risorse consumate sono state chiaramente espresse e sono stati specificati i criteri applicati per la definizione dei costi unitari (costi di struttura inclusi). Peraltro, la determinazione dei costi non è risultata di immediata compre n s i o n e quantomeno per i lettori stranieri che non possiedano una conoscenza approfondita del sistema sanitario canadese e quindi l’analisi non è sembrata particolarmente trasparente. Un ulteriore limite è costituito dall'assenza di un'analisi di sensibilità sui costi, affatto irrilevante, trattandosi di una AMC. Il quinto studio analizzato (Tampellini et al) sembra assai discutibile, a partire dalle evidenze di efficacia: considerando la limitata numerosità dei campioni di entrambi i C T presi a riferimento e quindi il basso potere statistico dei risultati ottenuti, l’assunzione di equivalenza delle due forme di somministrazione non sembra sufficientemente validata. Anche l’analisi dei costi è stata re a l i z z ata in modo poco trasparente e appare assai deficitaria: le risorse consumate non sono state precisamente descritte, i costi unitari sono stati grossolanamente espressi e i costi totali sono stati semplicemente stimati. Gli autori stessi concludono che la conduzione di un'ulteriore VE inclusiva dei costi da loro omessi permetterebbe un conf ronto più esaustivo dei trattamenti. Nel sesto studio (Jansman et al) la stima re l ativa ai dati di efficacia appare attendibile, in quanto la numerosità dei campioni è risultata sufficiente in entrambi i C T; inoltre, i sottogruppi dei due CT non hanno presentato diff e renze rilevanti in termini di età, localizzazione del tumore, siti metastatici e regimi chemioterapici precedenti. La scelta del comparator non è stata giustificata dagli autori ma, rappresentando la terapia standard al tempo dello studio, è sembrata appropriata. P e r a l t ro, a pre s c i n d e re dall’erronea definizione di ACB, l'analisi economica è stata realizzata in modo sufficientemente trasparente solo per il gruppo trattato con 5FU-LV (sebbene su un campione di soli 65 pazienti), mentre il costo del trattamento con Capecitabina è stato semplicemente stimato attraverso molteplici assunzioni. Non sono state precisamente descritte le risorse consumate, come pure sono stati solo parzialmente e s p ressi i costi unitari (sebbene di essi siano state citate le fonti). Conseguentemente, sembra ragionevole aff e r m a re che l’analisi dei costi è stata realizzata in modo poco trasparente e non sufficientemente credibile, al di là del fatto che l'anali-

Al fine di forn i re un giudizio finale il più possibile "oggettivato" della qualità delle VEC analizzate, abbiamo infine deciso di classificarle secondo criteri clinici ed economici di “buona pratica”. In particolare, per quanto concerne l’efficacia, abbiamo valutato la qualità dei CTs giudicandoli come “ideali” qualora l’evidenza clinica fosse risultata basata su: a) campioni di appropriata grandezza e potere; b) benefici clinici statisticamente dimostrati su solidi end-points di efficacia o sicurezza. Sulla base di queste considerazioni, 4 VEC sono state classificate come “ideali”. Per quanto concerne gli aspetti economici, 21

Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006

Peraltro, notevoli margini di incertezza sono stati inseriti nell'analisi economica dall’applicazione di un modello di Markov a cinque anni.


VALUTAZIONE ECONOMICA

I limiti principali riguardano prevalentemente la metodologia utilizzata per condurre l’analisi economica

CONSIDERAZIONI FINALI

abbiamo classificato le VEC come potenzialmente “utili per il decision making” qualora: a) il consumo di risorse e i costi unitari non fossero prevalentemente basati su assunzioni effettuate dagli autori; b) la stima dei costi sanitari avesse incluso le voci più importanti (farmaci e assistenza ospedaliera); c) il tasso di sconto fosse stato applicato negli studi di medio/lungo periodo; d) l’analisi di sensibilità fosse stata condotta per determinare la robustezza dei risultati. Sulla base di queste considerazioni due sole VE sono state giudicate potenzialmente “utili per il decision making” a livello di sistema sanitario. Combinando infine i risultati di queste due analisi, solamente una VE su otto è risultata credibile sia sotto il profilo clinico che economico.

La revisione della letteratura condotta sulle otto VEC riferite ai trattamenti farmacologici per il CCR ha permesso di evidenziare come, in generale, i limiti principali riguardino prevalentemente la metodologia utilizzata per condurre l’analisi economica. Infatti, gli studi analizzati hanno prevalentemente basato l’evidenza di efficacia su CTs condotti con criteri sufficientemente rigorosi, mentre l’analisi economica è apparsa lacunosa e poco trasparente nella maggior parte dei casi. Dall’analisi degli studi pare sia prevalente la tendenza a indagare sotto il profilo economico potenziali casi di equivalenza, più o meno sufficientemente dimostrata. La modalità di somministrazione e la presenza di maggiore o minore tossicità sono sembrate le variabili più rilevanti per sottolineare differenze nei costi dei trattamenti alternativi.

LEGENDA RALTITREXED

raltitrexed 3mg/m2 in infusione della durata di 15min ogni 3 settimane

NORDIC FLV

5-flurouracile 500mg/m2 in infusione della durata di 5min; leucovorin (30min dopo l’infusione di 5-fluorouracile) 100mg in infusione della durata di 5min per 2 giorni ogni 2 settimane per 8 cicli di terapia e poi ogni 3 settimane

FOLFOX

5-fluorouracile 2500mg/m2; oxaliplatino 100mg/m2; acido folinico 300mg/m2 in infusione per 5 giorni ogni 3 settimane

FOLFOX REGIME

CRONOMODULATO

DE

GRAMONT

5-fluorouracile 3500mg/m2 e acido folinico 300mg/m2 in infusione alle 4; oxaliplatino 100mg/m2 in infusione alle 16.00 per 5 giorni ogni 3 settimane Acido folinico 200mg/m2 in 2h; 5-fluorouracile e 400mg/m2 in bolo in 5min e 5-fluorouracile 600mg/m2 in infusione della durata di 22h; ai giorni 1 e 2 ogni 2 settimane

REGIME LOKICH

5-fluorouracile 300mg/m2 e.v. in 24h; warfarina 1mg/die os

UFT/LV

300mg/m2/die; acido folinico 90mg/die in 3 somministrazioni orali separate ogni 8h per 28 giorni consecutivi ogni 35 giorni

5-FU/LV

5-fluorouracile 425mg/m2/die; acido folinico 20mg/m2/die somministrati in rapida iniezione i.v. per 5 giorni consecutivi ogni 35 giorni

FOLFOX-4

Acido folinico 200mg/m2/die; 5-fluorouracile 400mg/m2/die in bolo e.v., poi 5-fluorouracile 600mg/m2/die in infusione della durata di 22h per 2 giorni consecutivi, oxaliplatino 85mg/m2 al giorno 1 soltanto; ripetere ogni 2 settimane

CAPECITABINA

2,500mg/m2/die per 2 settimane ogni 7 giorni

IRINOTECAN

125mg/m2 una volta alla settimana per 4 settimane ogni 2 settimane oppure 350/ 300mg/m2 una volta ogni 3 settimane

IROX

Oxaliplatino 85mg/m2; irinotecan 125mg/m2 ogni 3 settimane

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23 Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006


POLITICA SANITARIA A cura di Riccardo Roni, 1

Farmaci in cerca di malattie

Abstract L’interessata ridefinizione di una patologia e la focalizzazione sugli effetti psicologici che possono deriva re dal suo mancato trattamento crea una nuova entità clinica, presentata essenzialmente per estendere l’impiego dei trattamenti farmacologici: il disease mongering (letteralmente: “commercio di malattie”). Focalizzandosi su fenomeni del tutto fisiologici o su disturbi di ridotta entità per elevarli a livello di “patologie”, trattabili con farmaci già disponibili ed in cerca di un mercato (la menopausa, la sindrome del colon irritabile, …), il disease mongering sostanzialmente trasforma gente sana in pazienti (sfruttando due fenomeni sociali: la perc ezione ansiogena della propria fragilità e la fede nel progresso scientifico), aumenta il rischio di danno iatrogeno e lo spreco d’ i m p o rtanti risorse economiche. Per i professionisti della salute, la sfida a questo processo comincia da una presa di distanza dalle informazioni sulla natura e sulla pre valenza delle patologie e dal privilegiare fonti di informazione indipendenti (soprattutto dall’industria farmaceutica che investe cifre enormi per un ritorno economico) e unbiased. Una risposta efficace al disease mongering può anche consistere in una politica di rimborso dei farmaci che privilegi il loro impiego in ambiti dotati di un rapporto costo-beneficio favore vole, al fine di migliorare la salute dei cittadini e quella delle finanze pubbliche.

1 Responsabile Servizio Farmaceutico Apss, Trento

25 Quaderni di Farmacoeconomia 1 - novembre 2006

PA R O L E C H I AV E : DISEASE MONGERING P R EVA L E N ZA DELLE PATO LO G I E N U OVA ENTITÀ CLINICA


POLITICA SANITARIA

“A

La stima della prevalenza di una malattia viene presentata in modo tale da ampliare l’entità del problema.

lot of money can be made from healthy people who believe they are sick” [Si può ricavare molto denaro da gente sana che pensa di essere ammalata]. Questo è l’efficace incipit di un articolo apparso sul B r i t i s h Medical Journal nel 2002 dal titolo “Selling sick ness: the pharmaceutical industry and disease mongering”, dove il concetto di disease monge ring (letteralmente: commercio di malattie) è stato proposto come il più adatto a descrivere certe forme di medicalizzazione basate sull’aumento delle patologie trattabili, al fine di espandere il m e rcato di chi produce, vende o distribuisce medicinali. Lynn Payer, redattrice medica e autrice di “ H o w doctors, drug companies and insurers are making you feel sick”, nel 1992 ha descritto per prima il di sease mongering come l’ampliamento senza necessità dei confini delle malattie. Ma già vent’anni prima, nel suo saggio “Limits to medicine”, lvan Illich aveva lanciato l’allarme, sostenendo che l’establishment medico stava medicalizzando la vita stessa. D’altra parte, la realtà d’oggi sembra essere stata prefigurata già nel 1929 da Jules Romains, autore che ha reso celebre il cinico paradosso secondo il quale i sani sono tali solo perché non sanno di essere malati. Più recentemente, di disease mongering si è occupata la Public Library of Science (PLoS Medicine), una rivista a libero accesso sul Web molto attenta agli aspetti sociali della medicina, che lo scorso aprile ha dedicato a questo tema ben undici articoli ed un livello di approfondimento degno di nota. Nello stesso mese, a Newcastle, in Australia, si è tenuta la prima conferenza mondiale sull’argomento. Il concetto di disease mongering può contare oggi su quasi ottocentomila citazioni registrate sul Web e gode di una certa popolarità sui blog presenti in rete, particolarmente su quelli frequentati da pazienti e consumatori responsabili. Ovviamente, tutti ne parlano con toni allarmanti, talvolta da crociata. D’altronde, mai come in questo caso, è difficile resistere alla tentazione populistica del tiro al bersaglio su Big Pharma. Dato il contesto appena descritto, conoscere il fenomeno, compre n d e rne le conseguenze sul piano sociale ed etico e saperlo fronteggiare diventa, per gli operatori della salute, quanto mai opportuno. In questo articolo il disease mongering verrà trattato sinteticamente in relazione alle forme in cui si presenta, agli effetti sulla popolazione e sui servizi sanitari pubblici, alle possibili strategie di contenimento del fenomeno. Il disease mongering può assumere varie forme. Ray Moynihan e David Henry, gli autori dell’ar-

ticolo citato in premessa, ne identificano cinque: aspetti diffusi della vita comune, come la menopausa o la calvizie, vengono considerati come un problema medico ed ogni persona avrebbe quindi diritto ad un trattamento sanitario; sintomi modesti vengono rappresentati come patologie importanti o comunque in grado di presagire problemi più gravi. E’ ciò che è accaduto con la sindrome del colon irritabile; problemi personali o sociali sono inquadrati come problemi psichiatrici seri. La medicalizzazione delle varie forme di malessere e di comportamento umano pare non avere limiti, per cui, ad esempio, alla timidezza può corrispondere una diagnosi di fobia sociale, da cui deriva la necessità di trattamento farmacologico; un fattore di rischio, come l’osteoporosi, l’iperc o l e s t e rolemia o l’ipertensione arteriosa viene concettualizzato come malattia in sé. Questa forma di disease mongering è molto praticata nel veicolare ai prescrittori informazioni sui nuovi prodotti farmaceutici: il vero obiettivo della prevenzione viene messo in secondo piano e le malattie cardiovascolari vengono affrontate dal ristretto angolo visuale della lipidemia o della tensione arteriosa. Lo scopo è, ovviamente, vendere molti farmaci “per ridurre il colesterolo”, “per ridurre i trigliceridi”, “per abbassare la pressione arteriosa”, a prescindere dalla valutazione del rischio cardiovascolare complessivamente presentato dal paziente; la stima della prevalenza di una malattia viene presentata in modo tale da ampliare l’entità del problema. E’ la tecnica impiegata, ad esempio, per pubblicizzare i farmaci per la disfunzione erettile. L’interessata ridefinizione di una patologia e della sua prevalenza e la focalizzazione sugli effetti psicologici che possono derivare dal mancato trattamento si accompagna alla generazione di nuove entità cliniche, presentate in modo da estendere l’impiego dei trattamenti farmacologici. Oltre a quelle già citate, la stampa medica indipendente ha puntato il dito sulla sindrome da iperattività e deficit attentivo, sulla disfunzione sessuale femminile, sul disturbo disforico premestruale, sulla sindrome delle gambe senza riposo, sul disturbo cognitivo lieve-moderato, su varie forme di disturbo bipolare che richiedono stabilizzazione dell’umore. Nello scorrere questo elenco, gli addetti ai lavori non potranno fare a meno di associare a queste entità cliniche i farmaci conseguentemente pro-

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POLITICA SANITARIA posti per il loro trattamento. Anche perché si tratta di patologie costruite attorno a farmaci già disponibili ed in cerca di un mercato. Prendiamo ad esempio gli inibitori della colinesterasi. Poiché in fase sperimentale hanno dimostrato di essere (modestamente) efficaci solo nel sottogruppo di pazienti con lieve disturbo cognitivo, per la loro promozione è stato necessario introdurre una nuova sub-entità clinica: la demenza di grado lieve-moderato. Dal farmaco alla malattia, anziché il contrario: una vera rivoluzione. La pratica del disease mongering comporta conseguenze sia sul piano della salute pubblica che su quello delle finanze dei sistemi sanitari pubblici. In sintesi, al disease mongering sono imputabili la trasformazione di gente sana in pazienti, l’aumento del rischio di danno iatrogeno e lo spreco di risorse economiche preziose. Ma, affinché questi effetti possano manifestarsi, c’è bisogno di un ben preciso substrato sociale, corrispondente a quello riscontrabile nelle società economicamente più avanzate. Da questo punto di vista, infatti, il disease mon gering può essere descritto come lo sfruttamento opportunistico di due fenomeni sociali: la percezione ansiogena della propria fragilità e la fede nel progresso scientifico e nell’innovazione, intesa, quest’ultima, come potente norma economica, scientifica e sociale. D’altronde, fin dalle sue origini, l’umanità ha tenuto a bada le paure esistenziali accettando fardelli e sacrifici del presente nella speranza di una salvezza futura. Ma il ruolo di mediatore, svolto per millenni dalla religione, è oggi affidato principalmente alla scienza e al progresso. Eppure, per ironia della sorte, ogni medicinale assunto con l’obiettivo della longevità o di un maggiore benessere futuro ci espone al rischio di effetti collaterali che potrebbero peggiorare, oggi, la nostra qualità di vita. Che lo sfruttamento della paura di soffrire e morire sia funzionale alla vendita di medicinali appare fin troppo ovvio. Per promuovere l’uso di una statina, in Francia e in Canada si è ricorsi ad un’inserzione pubblicitaria dove il messaggio diretto ai cittadini era: “Preferiresti fare un test per il colesterolo o subire un’autopsia?”. Sullo sfondo, l’immagine di due piedi appartenenti ad un cadavere steso su un lettino... Con buona pace delle evidenze che non attribuiscono alcun ruolo terapeutico all’uso generalizzato di statine in prevenzione primaria. Bisogna ammettere che, in quanto a contromisure per contrastare il disease mongering, siamo all’anno zero e chi cerca la scorciatoia si troverà di fronte un enorme coagulo di interessi economici, politici e professionali. I già citati Ray Moynihan e David Henry pon-

gono l’accento sulla necessità di migliorare la qualità della conoscenza medica prodotta e suggeriscono ai ricercatori lo sviluppo di strategie che forniscano dati sull’impatto del disease mongering. A loro avviso, di una certa patologia sarebbe opportuno misurare la comune percezione, il tasso di prevalenza e incidenza, i pattern prescrittivi dei farmaci correlati, lo stato di salute dei soggetti cui quella patologia è stata diagnosticata (e trattata). Il tutto accompagnato dalla definizione di appropriati gruppi di controllo e dallo sviluppo di validi indicatori di inappropriata medicalizzazione. Fra i progetti di ricerca più utili, indicano lo studio di come variano nel tempo e nelle diverse situazioni geografiche le definizioni delle più comuni patologie/condizioni. Accanto a questo approccio re t ro s p e t t i v o , suggeriscono studi prospettici che accompagnino il “lancio” di una entità clinica nuova o recentemente ridefinita. Sul piano farmacoeconomico, è auspicabile che venga calcolato il rapporto costo-beneficio dei medicinali proposti per la nuova patologia/condizione e che sia rilevata l’entità delle risorse pubbliche e private assorbite dal trattamento e dal danno iatrogeno che potenzialmente può derivarne. Per i professionisti della salute, la sfida al di sease mongering comincia da una netta presa di distanza dalle informazioni sulla natura e sulla prevalenza delle patologie. Come per i farmaci, anche per le nuove entità cliniche vanno privilegiate le fonti di informazione genuinamente indipendenti e unbiased. A livello di politiche per la salute, la sfida va condotta promuovendo in modo attivo l’indipendenza della professione medica dalle informazioni dell’industria farmaceutica, che investe cifre enormi nell’attesa di un ritorno economico. Parallelamente, è opportuno che venga rivisto anche il modo in cui le patologie vengono definite, in quanto non è più sostenibile che tali definizioni provengano da panel di esperti portatori di interessi che spesso confliggono con quelli della sanità pubblica. Una risposta efficace al disease mongering può consistere anche in una sapiente politica di rimborso dei farmaci. Distinguere e privilegiare, in relazione alla rimborsabilità di un farmaco, gli ambiti di impiego dotati di un rapporto costo-beneficio favorevole può migliorare la salute dei cittadini ma anche quella delle finanze pubbliche. Ma prima di tutto è necessario che a livello politico si comprenda che il fenomeno del disease mongering, in quanto causa di incrementi esponenziali dei consumi e della spesa farmaceutica, è una minaccia per i sistemi sanitari pubblici e per la solidarietà sociale che rappresentano.

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è opportuno che venga rivisto anche il modo in cui le patologie vengono definite, in quanto non è più sostenibile che tali definizioni provengano da panel di esperti portatori di interessi che spesso confliggono con quelli della sanità pubblica.


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DIBATTITO

Francesca Tosolini 1 e Roberto Girardello 2

La farmacoeconomia

nei dossier presentati a livello centrale

In questa rubrica vogliamo presentare i punti di vista degli operatori del

PA R O L E C H I AV E :

settore rispetto ad argomenti di attualità. Come primo esempio, abbia-

D O S S I E R R E G I S T R AT I V I ANALISI DEI COSTI

FA R M ACOECONOMIA

mo scelto quello dell'utilizzo degli studi di farmacoeconomia nei dossier registrativi ai fini della determinazione dei prezzi e della rimborsabilità dei farmaci. Le risposte ricevute ai quesiti posti da parte dei due autorevoli interlocutori prescelti, uno per l'amministrazione pubblica e uno per l'industria farmaceutica, confermano i dubbi che tuttora sussistono in materia e la necessità di predisporre delle linee guida ufficiali di farmacoeconomia da parte dell’AIFA.

1 (AIFA-Roma) 2 (Abbott SpA-Roma)

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DIBATTITO

I

n base alla Vostra esperienza professionale qual è stato ad oggi il reale impatto nella determinazione dei prezzi degli studi di farmacoeconomia inclusi nei dossier registrativi?

Francesca Tosolini Fin dal 1997, quando in

In questo caso, varrebbe la pena di cercare di colmare tale carenza attraverso la stesura di “Guidelines” o di “Good Pharmacoeconomic Practices” a livello nazionale.

Italia è stata avviata la negoziazione dei prezzi, è stata prevista nei dossier registrativi dei medicinali una sezione dedicata alle valutazioni farmacoeconomiche. Al di là delle aree grigie che ancora caratterizzano le valutazioni farmacoeconomiche e su cui il dibattito culturale è tuttora molto aperto, limitando le considerazioni ai dossier registrativi presentati ai fini della richiesta della rimborsabilità e del prezzo, emerge che molte delle valutazioni sino ad oggi presentate includono la misurazione di costi indiretti, a volte ricavati da realtà diverse dalla nostra (ad esempio, dagli Stati Uniti), e non su indicatori rilevanti di salute (ad esempio, morbilità o mortalità ridotte o evitate). Accade poi che molte analisi farmacoeconomiche si basino su studi clinici che dimostrano la equivalenza o addirittura la non inferiorità di un farmaco rispetto a un altro, evidenziando caratteristiche secondarie anziché concentrarsi su un solido end-point clinico. In questo modo si tendono ad a m p l i a re dei vantaggi indiretti (monetizzandoli) olt re a quello che è stato realmente dimostrato. Se poi la valorizzazione dei costi indiretti è dedotta da realtà diverse dalla nostra, è evidente che, al di là

delle valutazioni economiche, ciò che diventa decisivo per la determinazione del prezzo è la rilevanza clinica e l’innovatività che il farmaco apporta rispetto alle terapie già disponibili. Considerando che farmaci realmente innovativi non rappresentano la maggior parte delle molecole che annualmente vengono immesse sul merc ato, si può concludere che molti degli studi di farmacoeconomia rientrano nella tipologia sopra descritta e quindi non sono rilevanti per la fissazione del prezzo, pur fornendo degli elementi di riflessione; risulta invece determinante il raffronto di pre zzo con le alternative terapeutiche equivalenti (questo è anche uno dei criteri fissati dalla normativa attuale in termini di accesso alla rimborsabilità di nuovi farmaci). Un approfondimento a parte meriterebbero i farmaci realmente innovativi, per i quali le valutazioni farmacoeconomiche sicuramente possono fornire degli elementi utili alla fissazione del prezzo durante la contrattazione nonché alla comprensione di come viene “costruito” un prezzo da parte dell’industria. Bisogna poi affermare che frequentemente tali studi vengono prodotti dopo che in linea di massima è già stato fissato un prezzo “di lancio” più o meno costante per il mercato europeo.

Roberto Gi r a rdello Da un punto di vista professionale posso dire, per esperienza, che è molto difficile misurare l’impatto che gli studi di farmacoeconomia hanno nella fase di determinazione dei prezzi a livello nazionale. Potrei anche aggiungere di non conoscere come tali studi vengano considerati e valutati dall’Ente Regolatorio poichè le aziende non ricevono un feed back sul materiale presentato. Posso invece aff e r m a re che in sede negoziale, visto come è strutturata la fase di contrattazione, solo raramente è stato possibile discutere dei dati farmacoeconomici. Tutto questo considerando che, a partire dal 2001, con la pubblicazione del d e c reto che individuava i criteri per la contrattazione dei prezzi dei farmaci, veniva dettagliato in maniera esaustiva come presentare tali

studi al fine di un esame della commissione. La sensazione è che vengano privilegiati altri fattori in sede di valutazione del dossier (classi omogenee di farmaci, prezzi di riferimento, impatto della spesa per il SSN) e che gli studi di farmacoeconomia rivestano un ruolo molto marginale in questo contesto. La possibilità che gli studi di farmacoeconomia non siano considerati in maniera adeguata può essere dovuta a una carenza di normativa a livello nazionale e quindi di regole chiare a cui attenersi, diversamente da quanto accade per gli studi clinici. In questo caso, varrebbe la pena di cerc a re di colmare tale carenza attraverso la stesura di “G u i d e l i n e s” o di “Good Pharmacoeconomic P r a c t i c e s” a livello nazionale.

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DIBATTITO

Q

ual è la Vostra opinione relativamente alla potenziale utilità di questi studi ai fini della determinazione dei prezzi dei farmaci?

Francesca Tosolini Come sopra riportato, è

costruiti e i cui risultati dimostrino dei benefici significativi, estendendo la visione al di là dello specifico settore “farmaco” verso un contesto più ampio di “Technology assessment ”.

indispensabile che gli studi di farmacoeconomia, per poter avere un peso rilevante nella fissazione dei prezzi, si basino su studi clinici ben

Roberto Girardello Al fine di determinare in ma-

ca, basata su dati clinici solidi, permette di valutare se l’introduzione di un nuovo farmaco evidenzia, rispetto a un’alternativa terapeutica nota, un eventuale impatto sulla riduzione dei ricoveri ospedalieri (in termini di numero di eventi o durata degli stessi). L’uso appropriato di tali informazioni può quindi servire a superare il concetto di eccessiva e rigida separazione delle diverse realtà della spesa sanitaria (farmaceutica, ospedaliera, diagnostica), creando un importante flusso informativo tra i vari “contenitori di spesa”.

niera coerente il prezzo dei farmaci, è sicuramente indispensabile una valutazione economica, in quanto ciò permette di approcciare i costi della malattia e l’impatto che questa ha per il SSN. Ogniqualvolta comincio a interessarmi a un nuovo farmaco, questa è la prima cosa che cerco di analizzare e di introdurre nel dossier del prezzo. L’approccio che adotto è sempre orientato al SSN, con analisi di costi diretti (costo dei farmaci, ricoveri, diagnostica, ecc.). Inoltre, una corretta analisi farmacoeconomi-

Q

uali eventuali suggerimenti Vi sentireste di formulare per rendere più utili questi studi ai fini della determinazione dei prezzi?

Francesca Tosolini La definizione di alcuni criteri generali cui attenersi (come vengono impostati, qual è la rilevanza clinica dei farmaci analizzati, come vengono approvati, ecc.) potrebbe sicuramente costituire un punto di partenza da concordarsi tra i molti gruppi che, a livello nazionale, si occupano di farmacoeconomia. In altri termini, gli studi di farmacoeconomia inclusi nei dossier registrativi non dovrebbero essere “altro”

rispetto agli studi farmacoeconomici in generale e fornire le stesse garanzie degli studi clinici. Inoltre, poiché nel caso di nuove molecole o di nuove indicazioni gli studi di farmacoeconomia impostati per i dossier registrativi si basano sugli studi clinici pre-registrativi, sarebbe interessante poter verificare nel tempo, e quindi con dati reali, se effettivamente le stime farmacoeconomiche iniziali trovino in seguito un riscontro nella pratica c l i n i c a .

Roberto Girardello Ritengo innanzitutto importante avere un ritorno valutativo da parte degli organi regolatori sul contenuto degli studi farmacoeconomici, analogamente a quanto avviene in altri Paesi europei. La possibilità di conoscere i parametri valutativi, le critiche all’approccio dell’ analisi dei costi e le eventuali carenze permetterebbero di creare un reale confronto, migliorando in tal modo la qualità del prodotto presentato. Ad esempio, nella preparazione del dossier per il prezzo, l’autorità indica che gli studi di farmacoeconomia sono di “utilità nel caso il

farmaco sia proposto per malattie orfane o solo se sia fortemente innovativo rispetto a quanto esistente”. E’ una frase che lascia spazio a varie interpretazioni da parte dei diversi attori; pertanto, un corretto confronto tra le parti sull’analisi del materiale farmacoeconomico presentato farebbe chiarezza su ciò che le autorità si aspettano nella contrattazione dei prezzi. La creazione di chiare e condivise linee-guida sullo sviluppo dei lavori di farmacoeconomia potrebbe essere il punto di partenza per tale confronto, analogamente a quanto già da tempo avviene per gli studi clinici.

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Sarebbe interessante poter verificare nel tempo, e quindi con dati reali, se effettivamente le stime farmacoeconomiche iniziali trovino in seguito un riscontro nella pratica clinica.


Guidelines Guidelines INVIO E PREPARAZIONE DEI MANOSCRITTI I manoscritti devono essere impostati come segue: a. Prima pagina con il titolo del manoscritto, nome degli autori e loro affiliazione, seguito da un abstract in lingua italiana (massimo 200 parole) e da tre parole chiave. b. Testo dell’articolo indicativamente suddiviso in: -Introduzione -Materiali e Metodi -Risultati -Discussione -Conclusioni -Eventuali ringraziamenti -Bibliografia c. Tabelle (ognuna numerata e compresa di didascalia stampata su una pagina distinta) d. Figure (ognuna numerata e stampata su una pagina distinta) Le pagine dei manoscritti devono essere numerate. Nel testo devono comparire i riferimenti a tutte le tabelle e figure con numerazione progressiva (in numeri arabi) secondo l’ordine di comparsa nel testo stesso. I termini in lingua straniera (eccettuati quelli di uso comune) devono essere scritti in corsivo. Non devono comparire note a pie’ di pagina.

BIBLIOGRAFIA Citazioni nel testo: identificare i riferimenti nel testo, nelle tabelle e nelle legende con un numero arabo pro g ressivo in apice, scritto dopo l’eventuale punteggiatura. Le eventuali citazioni bibliografiche presenti soltanto in tabelle, grafici, ecc. devono seguire la numerazione pro g re ssiva secondo l’ordine di comparsa delle tabelle nel testo. Voci bibliografiche: devono essere elencate nell’ordine numerico di comparsa nel testo, possibilmente inserite in automatico come “note di chiusura”. Inoltre, se gli Autori sono tre o meno, devono essere indicati tutti; se sono più di tre, se ne devono indicare due, aggiungendo et al. dopo il secondo Autore. Le iniziali dei nomi non devono essere puntate. Alcuni esempi

Articoli da riviste: Garattini L, Tediosi F. L’ossigenoterapia domiciliare in cinque paesi europei:un’analisi comparativa. Mecosan 2000; 35:137-148. Libri o monografie: Libro standard: Drummond MF, O’Brien B et al. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programme. Oxford: Oxford University Press, 1997. Capitoli di libri: Arcangeli L, France G. La logica del nuovo sistema di remunerazione dell’assistenza ospedaliera. In: Falcitelli N, Langiano T, editors. “Politiche innovative nel Ssn: i primi dieci anni dei Drg in Italia”. Bologna: il Mulino, 2004.

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