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Quaderni di

FARMACO ECONOMIA Q U A D R I M E S T R A L E D I I N F O R M A Z I O N E FA R M A C O E C O N O M I C A

In questo numero POLITICA SANITARIA I biosimilari: evoluzione o involuzione? OPINIONI A CONFRONTO Farmaci e spesa: un equilibrio delicato


Quaderni di

FARMACO ECONOMIA quadrimestrale di informazione farmacoeconomica


Quaderni di

farmaco economia

Comitato editoriale

numero 13 novembre 2010

Iscrizione al Tribunale di Milano

Antonella Barale, Corrado Barbui,

n. 587 del 22/9/2006

Ettore Beghi, Maurizio Bonati, Periodicità quadrimestrale

Gianluigi Casadei, Erica Daina, Roberto Dall'Aglio, Giovanni Fattore,

Direttore scientifico Livio Garattini

Ida Fortino, Loredano Giorni, Roberto Grilli, Luigi Mezzalira,

Direttore Responsabile Alberto Salmona

Fulvio Moirano, Alessandro Nobili, Luigi Patregnani, Anna Pavan,

Segreteria di redazione Sara Gritti, Clara Chiantaretto

Rosa Prato, Riccardo Roni, Francesca Tosolini, Mara Vezzani.

Progetto grafico e impaginazione Marzia Manasse, Laura Arcari

Abbonamento annuale

Si ringraziano le seguenti aziende che hanno recepito

€ 60,00 (€ 100,00 per l’estero) Numero singolo: € 20,00

lo spirito del nostro progetto e reso possibile la realiz-

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zazione di questa Rivista: Redazione ed Amministrazione Gruppo Kappadue s.r.l. – Milano

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2010 © copyright by Gruppo Kappadue s.r.l. – Milano

www.quadernidifarmacoeconomia.eu

Sanofi Pasteur MSD Vivisol Group S.r.l.

2 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


sommario

editoriale

Mercato, salute e povertà

pag.

5

pag.

7

pag.

15

pag.

26

Livio Garattini, Gianluigi Casadei

Valutazione economica

Corticosteroidi inalati somministrati per manifestazioni asmatiche in età pre-scolare: valutazione economica budesonide Paola De Compadri, Antonio Clavenna

Politica sanitaria

I

biosimilari: evoluzione o involuzione? Anna Padula, Gianluigi Casadei, Livio Garattini

oPinioni a confronto

Farmaci e spesa: un equilibrio delicato Intervista a Roberto Dall’Aglio

3 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


destina il tuo 5 per mille dell'irPef (sul mod. 730 o mod. unico Pf o mod. cud) con una firma indicando il nostro codice fiscale 03254210150 per aiutare a mantenere indipendente la ricerca scientifica dell'istituto mario negri, una fondazione privata senza scopo di lucro che da oltre 40 anni opera nell'interesse degli ammalati.

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editoriale

editoriale di Livio Garattini, Gianluigi Casadei

Mercato, salute e povertà

L

a grande crisi economica mondiale contribuisce a mettere in evidenza molte “situazioni a rischio” anche nei sistemi sanitari, spesso valutate come non urgenti durante le fasi espansive dell’economia. Sebbene il problema di tenere sotto controllo la spesa sanitaria sia prioritario e comune oramai a tutti i Paesi sviluppati, la contraddizione più “esplosiva” sembra essere quella che da sempre caratterizza il sistema sanitario statunitense, invero sottolineata assai spesso da svariati contributi nel campo dell’economia sanitaria.1

lora richieda un’assenza prolungata dal posto di lavoro. Con la stessa logica, una “variante” è quella di scegliere di ritardare i cicli di chemioterapia per evitare assenze troppo frequenti. Il “comune denominatore” di tutti questi comportamenti è sicuramente la paura: con tutti i disoccupati che ci sono in giro, per un numero crescente di americani il rischio di perdere il posto di lavoro e, di conseguenza, la copertura assicurativa per sé e per tutta la famiglia pare essere oggi più preoccupante della cura della propria salute! Una dimostrazione tangibile di questo fenomeno parrebbe provenire dal North Carolina, dove la mortalità da carcinoma mammario sta aumentando nelle donne più povere: il 36% delle donne non acquista la terapia ormonale nei 12 mesi successivi all’esordio e, delle rimanenti, il 40% assume i farmaci irregolarmente nel secondo anno. Motivo più probabile? Non possono permettersi di compartecipare di tasca propria alla spesa per l’acquisto dei farmaci.3 Il 5 agosto scorso, l’autorevolissimo NEJM ha pubblicato la storia di tre pazienti affetti da tumore metastatizzato del tratto gastroenterico che tenevano da anni sotto controllo con imatinib.4 Il primo paziente sospende la terapia nel 2009 dopo 8 anni, il tumore riprende dopo 6 mesi. Il secondo non è più in grado di pagare il premio assicurativo, sospende la terapia e in poco tempo le metastasi invadono il peri-

Nel 2009 gli americani in condizioni di povertà erano aumentati di 7 milioni, arrivando complessivamente a quota 44 milioni: il 14,3%, in pratica un americano su sette. Ai poveri si aggiungono milioni di indigenti che a malapena riescono a far fronte alle spese, grazie agli assegni di disoccupazione e ad altre assicurazioni sociali. Quale può essere l’impatto sull’assistenza sanitaria di un Paese che da sempre si culla nell’illusione di ricondurre la cura della salute alle “leggi del mercato”? Una delle risposte per così dire emergenti pare essere quella del skipping therapy,2 letteralmente “saltare la terapia”. Se non ci sono i soldi per comprare le medicine e si è disoccupati, nessuna assicurazione è disponibile a coprire le spese. Un comportamento più “innovativo” pare sia quello di rimandare un intervento chirurgico qua5

Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


editoriale toneo. L’ultimo, dopo aver smesso il trattamento per il fallimento della propria attività professionale, viene ricoverato per ematemesi nel giro di un anno. Seppure gli autori sottolineino correttamente che la progressione avrebbe potuto manifestarsi anche in corso di terapia, di certo sospenderla non ha giovato. Una spesa sanitaria in continua espansione, primariamente affidata a interessi privati in un settore come quello sanitario, dove il “fallimento del mercato” trova le sue ragioni più evidenti, ha portato oramai il sistema americano alle “soglie del baratro”. Fin dai tempi del primo mandato di Bill Clinton era evidente la necessità di introdurre una copertura pubblica universale, ma, anche per errori politici in campo democratico (forse in primis quello del presidente di avere affidato il progetto di riforma alla moglie Hillary che, a quei tempi, ricopriva solamente il ruolo di moglie…), non se ne è mai fatto nulla fino all’attuale presidenza di Barack Obama. La riforma passata a fine anno, con una maggioranza risicatissima in Senato, è in realtà assai deficitaria, frutto di un compromesso a cui il Governo non ha potuto sottrarsi per trovare un accordo anche con molti esponenti del proprio partito. Evidentemente le lobbies sono ancora importantissime nel settore sanitario americano (dalle imprese assicurative alle associazioni mediche, non dimenticando l’industria farmaceutica) e trovano tuttora “terreno fertile” in un Paese in cui una buona parte della popolazione pensa di potersi “rifugiare nel passato” per risolvere i problemi del presente, terrorizzata dal pensiero che “pagare più tasse” sia quanto di peggio al mondo possa capitare. Non a caso, riscuote notevole successo il movimento ultra conservatore del Tea Party, di cui una degli esponenti più autorevole è la passata candidata alla vicepresidenza repubblicana Sarah Palin, assoluta-

mente contrario alla copertura sanitaria universale e obbligatoria. Per nostra fortuna, è difficile immaginare ad oggi situazioni simili in Italia, dove il SSN offre gratuitamente il trattamento a tutti i residenti. Da noi, come del resto nella quasi totalità dei Paesi dell’Unione Europea, la salute è un diritto, da tutelare soprattutto per la parte debole della popolazione (tipicamente poveri e anziani). Gli Stati Uniti ci insegnano, comunque, cosa può accadere in una nazione sviluppata quando la salute diviene un bene prevalentemente soggetto alle regole del “libero mercato”. Le imprese assicurative private, i c.d. “terzi paganti”, tendono a massimizzare il proprio profitto (altrimenti che aziende sarebbero?) e i medici, sorta di “agenti assicurativi” dei pazienti, tendono ad assecondare il più possibile i propri “datori di lavoro” (le assicurazioni per l’appunto), incentivati in tal senso anche dai bonus monetari tipici di un sistema privatistico, a scapito dei cittadini. In pratica, alla fine, i ricchi non si fanno mai mancare niente nemmeno nei periodi di crisi, mentre i poveri sono costretti a privarsi anche di quel poco che hanno; situazione probabilmente ineludibile in questo mondo, ma quantomeno da limitare nel campo della salute. Tornando a noi, c’è solamente da sperare che qualcuno non rilanci nell’assai prossima campagna elettorale l’idea di privatizzare il Servizio (e non Sistema come spesso molti erroneamente scrivono) Sanitario Nazionale, un servizio pubblico da tenerci ben stretto: pur con tutti i suoi sprechi, limiti e problemi vari, fra cui la “lottizzazione politica” in primis, è e comunque sempre sarà il “minore dei mali” in termini di sistema. Speriamo che a nessuno venga in mente di discuterlo, nemmeno a quelli che provengono da zone isolate equiparabili allo stato americano dell’Alaska…

note 1

nyhan P. the money squeeze: economic crisis devastating for family with autistic son. online: http://www.seattlepi.com/local/387078_turmoil10.html

2

2009-Health care for america survey. www.2009healthcaresurvey.aflcio.org

3

Kimmick, G et al. adjuvant Hormonal therapy use among insured, low-income Women With Breast cancer. Jco 2009; 27 (21):3445-3451. http://jco.ascopubs.org/content/27/21/3445.short

4

Kelley rK, Venook aP. nonadherence to imatinib during an economic downturn. n engl J med 2010; 363: 596-7.

6 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Valutazione economica Paola De Compadri,1 Antonio Clavenna2

Corticosteroidi Inalati somministrati

per manifestazioni asmatiche in età pre-scolare: valutazione economica budesonide

Abstract

PA R O L E C H I AV E :

Obiettivo. Valutare il rapporto costo-efficacia del trattamento con budesonide di bambini in giovane età con asma episodico durante le infezioni respiratorie, stimando un costo medio paziente annuo per unità di miglioramento di salute (score) indotto dal farmaco dal punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).

VE, WHEEZING VIRALE, BUDESONIDE, BAMBINI ETÀ PRESCOLARE

Materiali e metodi. Il consumo di risorse e l’outcome clinico inseriti nella valutazione economica (VE) sono stati dedotti da un Clinical Trial (CT) svedese di riferimento, randomizzato e in doppio cieco, di fase III, realizzato su un campione finale esiguo di pazienti (40 bambini, 0-3 anni di età); tale CT è stato utilizzato come base anche per realizzare il disegno dello studio ENBE finanziato da AIFA e attualmente in corso. I servizi sanitari (visite in pronto soccorso, ricoveri ospedalieri e trattamenti farmacologici) sono stati monetizzati utilizzando le tariffe del SSN Risultati. Per ogni paziente trattato si spenderebbero € 249,1 aggiuntivi rispetto al paziente non trattato, per ottenere un miglioramento (in termini di riduzione dei sintomi) di 0,17 punti, con un rapporto costo-efficacia incrementale pari a € 1.465,3 per ogni punto di miglioramento. Effettuando l’analisi di sensibilità degli estremi, il caso più favorevole al trattamento implicherebbe un rapporto costo-efficacia incrementale pari a € 207,28, il caso più sfavorevole addirittura la dominanza del placebo. Conclusioni. Il limite principale del nostro lavoro è quello di avere stimato i costi assumendo che il consumo di risorse di un CT condotto in Svezia possa adattarsi anche al nostro SSN. Per altro, vista la carenza di VE in materia di wheezing virale in età prescolare, riteniamo che la stima eseguita possa essere almeno indicativa del costo per il SSN corrispondente al seppur limitato miglioramento indotto dal farmaco. I risultati di breve periodo da noi esposti non possono comunque essere considerati sufficienti, ma dovrebbero essere integrati da ulteriori indagini di lungo termine.

7 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti 2 Istituto di Ricerche Farmacologiche “M. Negri”, Dipartimento di Salute Pubblica


Valutazione economica INTRODUZIONE La somministrazione dei corticosteroidi inalati è stata diffusamente studiata in vari lavori scientifici nel corso degli anni; tuttavia, sembrano esistere pochi studi, sia clinici che economici, specificamente indirizzati ai bambini in età pre-scolare. In particolare, eseguendo una ricerca in PubMed (parole chiave: “steroidi inalati”, “costi” e “bambini”), abbiamo riscontrato un numero esiguo di valutazioni economiche (VE) 1,2,3,4,5 relative allo specifico target di riferimento; fra queste, solo una VE è stata realizzata sul target “bambini in età prescolare”,1 mentre generalmente il target era rappresentato da bambini in età scolare (5 <età< 16 anni). Probabilmente è questo uno dei motivi principali che ha indotto AIFA ad assegnare all’Istituto Mario Negri la realizzazione di uno studio clinico per monitorare i bambini in età pre-scolare a cui vengono somministrati corticosteroidi in caso di manifestazioni asmatiche (wheezing virale) nel corso di infezioni delle vie respiratorie superiori (Upper Respiratory Tract Infection, URTI). In attesa di avere a disposizione dati più attendibili inerenti il consumo di risorse dei bambini arruolati nello studio citato, abbiamo effettuato, a titolo di stima, una VE basata su uno dei pochi Clinical Trial (CT) esistenti sull’argomento.6 L’obiettivo del CT svedese (adottato come base della VE) era quello di verificare se la budesonide, inalata con dosaggi elevati e inizialmente frequenti, possa ridurre o eliminare i sintomi dell’asma nel caso di bambini in giovane età con asma episodico durante le infezioni respiratorie e nessun sintomo tra un episodio e l’altro di URTI, iniziando la terapia ai primi sintomi di URTI e prima dello sviluppo di quelli asmatici. Si tratta di uno studio di breve periodo (1 anno) su un campione numericamente limitato che, quindi, non esaurisce sicuramente le problematiche relative alla storia naturale della patologia a seguito dell’utilizzo dei costicosteroidi, quali gli effetti inerenti lievi riduzioni di crescita in altezza/peso o miglioramenti relativi al naturale peggioramento dell’apparato respiratorio indotto dalla patologia,7 ma permette almeno di valutare la riduzione della sintomatologia nel corso dello studio. Il fine della VE è

stato quello di stimare l’accettabilità del costo del miglioramento indotto dal farmaco dal punto di vista del SSN.

QUADRO CLINICO La questione se il “wheezing“ ricorrente indotto da un virus sia una forma di asma è piuttosto controversa, essendo solitamente necessario differenziare tra wheezing indotto da un virus e asma. Bambini/adolescenti possono presentare episodi ricorrenti di wheezing/tosse, talvolta prolungati, e la causa è abitualmente un’infezione virale. In generale, ci si potrebbe convincere del fatto che il wheezing ricorrente indotto da un virus in bambini/adolescenti sia una forma iniziale di asma nell’infanzia. Per altro, è difficile prevedere il futuro sviluppo della patologia nei singoli pazienti. Per il momento, sappiamo solo che la risposta al trattamento sistemico tramite steroidi inalati nei bambini in età pre-scolare è limitato, ma esistente.1 Inoltre, la maggior parte degli studi clinici ha riscontrato che la terapia con corticosteroidi orali, in queste cir8,9 costanze, risulta piuttosto benefica.

MATERIALI E METODI Il consumo di risorse e l’outcome clinico inseriti nella VE sono stati dedotti dal CT di riferimento, randomizzato e in doppio cieco, di fase III, realizzato su un campione già originariamente esiguo di pazienti (55 bambini); tale CT era indirizzato ai soggetti indicati (0 - 3 anni di età) ed è quello che è stato utilizzato come base anche per realizzare il disegno dello studio finanziato da AIFA attualmente in corso. Siccome 3 pazienti del CT non hanno mai assunto alcun trattamento, i due gruppi di studio (budesonide vs placebo), inizialmente di 28 e 27 pazienti, sono stati successivamente composti da 26 pazienti ciascuno. I bambini hanno partecipato allo studio per 12 mesi, per un massimo di 6 trattamenti. Se i primi sintomi asmatici non si presentavano nel corso delle 24 ore iniziali dell’infezione respiratoria, il paziente era valutato come sospeso dallo studio. I sintomi asmatici duravano per circa 3 giorni nel cor8

Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Valutazione economica

Figura 1.

Albero decisionale

so di una URTI; ancora, prima di cominciare un nuovo trattamento, si richiedeva che il paziente presentasse un intervallo di tempo senza sintomi asmatici. La somministrazione del farmaco budesonide era prevista ai primi sintomi della URTI. Nel corso dello studio clinico, dopo una prima somministrazione, sono stati esclusi i bambini nei quali si ripresentavano sintomi asmatici tra un episodio e l’altro di URTI: per questo motivo, sono stati ulteriormente eliminati dal follow-up del CT 12 pazienti (6 nel gruppo budesonide e 6 nel gruppo placebo), riducendo il campione finale a 40 pazienti.

di risorse dei bambini inseriti nello studio clinico svedese e randomizzati al trattamento con farmaco o placebo. Il rapporto incrementale costo-efficacia (d’ora in poi ICER, Incremental Cost Effectiveness Ratio) ha fatto riferimento agli outcomes clinici dello studio clinico, ovvero alla valutazione dei carers (tipicamente i genitori dei bambini) in termini di miglioramento della sintomatologia (espresso tramite un punteggio) dei bambini trattati con budesonide rispetto a quelli non trattati. Sono state quindi considerate le risorse consumate durante il CT svedese, facendo riferimento ai due gruppi distinti di pazienti in relazione alla somministrazione di budesonide o placebo (Figura 1). L’obiettivo dell’analisi è stato quello di stabilire un costo medio paziente annuo per unità di miglioramento di salute (sco-

VALUTAZIONE ECONOMICA La VE è stata costruita monetizzando, in base ai costi unitari del SSN, il consumo 9

Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Valutazione economica re) indotto dal farmaco, assumendo il SSN come punto di vista dell’analisi. Nella valutazione dei costi non sono state incluse le risorse consumate in modo equivalente in entrambi i gruppi quali, ad esempio, le visite mediche routinarie, alcuni tests diagnostici (skin-prick test, IgE, sangue-urine, raggi X) o farmaci quali il sodio cromoglicato (assumibile in modo costante dai pazienti per limitare gli eventi di natura allergica). Sono state quindi incluse nella VE le sole voci di costo strettamente correlate allo studio e prettamente specifiche dei pazienti appartenenti ai 2 gruppi del campione (budesonide, placebo): i farmaci budesonide (corticosteroide inalato), betametasone (corticosteroide orale) e terbutaline (rescue-drug); le ospedalizzazioni; le visite in pronto soccorso. Il consumo dei farmaci è stato definito in relazione allo schema di trattamento del CT. La durata prevista per la terapia con budesonide è stata di 10 giorni, in base al seguente schema terapeutico: 400µg (quattro volte al giorno) per 3 giorni, + 400 µg (due volte al giorno) per 7 giorni; quindi, in totale, 26 dosi per ogni episodio. I trattamenti somministrati ai bam-

bini arruolati potevano ammontare a un massimo di 6 nell’anno di studio; la media è risultata di 4,3 trattamenti per paziente (intervallo 1-6) nel corso del periodo di analisi. Abbiamo inserito, per entrambi i gruppi, il farmaco (di urgenza) terbutaline-spray: in media 101,5 puff per il gruppo di bambini cui era somministrato il placebo e 60,5 puff per i bambini ai quali era somministrato il farmaco indagato. Inoltre, abbiamo incluso il betametasone orale, in quanto assunto in modo differenziato dai pazienti dei due gruppi: nel gruppo budesonide è stato somministrato lo steroide orale a 9 pazienti (14 cicli), nel gruppo placebo a 10 pazienti (17 cicli); il dosaggio medio paziente è stato di 0,2 mg Kg. (peso medio 13 kg. vs 13,5 Kg.) al giorno, per tre giorni. Altre voci di costo inserite nel computo sono state le ospedalizzazioni (0,23 per gruppo budesonide vs. 0,08 per gruppo placebo) e le visite in pronto soccorso (0,64 vs. 0,92). Non è apparso invece opportuno stimare i costi indotti dagli effetti collaterali (vomito, diarrea, mal di stomaco), in quanto di entità trascurabile; inoltre, il trattamento dei medesimi richiedeva farmaci da banco o in classe C, quindi a carico della famiglia (e non del SSN) nel nostro sistema sanitario. La monetizzazione è stata realizzata in base ai costi unitari espressi in Tabella 1.

TABELLA 1 Lista Costi Unitari (SSN)

Voci di costo

budesonide*

betametasone**

terbutaline***

ospedalizzazione

visite di emergenza

Valore (€)

fonte

14,7

Pfn

1,6

Pfn

14,3

Pfn

1.538,0

41,0

RISULTATI In relazione ai costi medi ottenuti e al punteggio medio della variabile primaria di efficacia, riflettente il verificarsi dei sintomi (0 = nessuno; 1 = minimo; 2 = moderato; 3 = grave) nei bambini (0.38 ± 0,21 per il gruppo budesonide, 0.55 ± 0,38 per quello placebo), abbiamo calcolato l’ICER. I risultati del caso base hanno determinato un ΔC di €249,1 e un ΔE di 0,17, pari a un ICER di €1.465,3; ciò significa che ogni paziente trattato spenderebbe €249,1 in più rispetto al paziente non trattato per ottenere un miglioramento (in termini di riduzione dei sintomi) di 0,17 punti, con un costo di €1.465,3 per ogni punto incrementale di miglioramento.

drG ssr, lombardia

drG ssn§

*®Viatris 50 dosi 400 mcg; **®Bentelan, 10cpr da 0,5 mg; ***®Bricanyl, 200 dosi da 500 mcg; § target esente ticket: età < 6 anni, reddito familiare = 36.151,98 euro (legge finanziaria 2006) drG 098, Bronchite e asma, età < 18 Pfn, Prontuario farmaceutico nazionale

10 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Valutazione economica ANALISI di SENSIBILITA’ A) one way Per valutare la solidità dei risultati del caso base, le variabili chiave sono state modificate nell’analisi di sensibilità a una via (one way analysis), ovvero è stato fatto variare ciascun parametro singolarmente al

fine di valutarne le conseguenze parziali sui risultati del caso base (Tabella 2). Sono stati così ottenuti gli ICER relativi ai diversi casi: tutti i parametri di costo (consumo medio risorse e costi unitari) sono stati fatti variare del ±10%, lo score di efficacia in relazione agli intervalli di confi-

TABELLA 2 Analisi di sensibilità one-way

Parametri n° cicli Budesonide

Gruppi

Valori caso Base

Budesonide

4,3

range di Variazione 4,73 3,87

(+ 10%)

icer** as*** ( - € ) 1483,0

(- 10%)

1447,6

15,4

(+ 10%)

1465,9

12,6

(- 10%)

1464,3

18,7

(+ 10%)

1464,3

15,3

(- 10%)

1466,2

66,55

(+ 10%)

1467,8

54,45

(- 10%)

1462,7

111,65

(+ 10%)

1460,5

91,35

(- 10%)

1469,3

+ 0,25

(+ 10%)

1646,2

+ 0,20

(- 10%)

1193,8

+ 0,088

(+ 10%)

1392,6

+ 0,072

(- 10%)

1537,6

+ 0,7

(+ 10%)

1479,4

n° medio Visite

+ 0,58

(- 10%)

1451,8

Pronto soccorso

+1

(+ 10%)

1445,9

+ 0,83

(- 10%)

1487,0

16,17 €

(+ 10%)

1482,9

13,23 €

(- 10%)

1445,2

1,76 €

(+ 10%)

1465,0

1,44 €

(- 10%)

1465,4

15,68 €

(+ 10%)

1463,3

12,83 €

(- 10%)

1466,8

1691,8 €

(+ 10%)

1600,9

1384,2 €

(- 10%)

1329,3

45,1 €

(+ 10%)

1457,9

36,9 €

(- 10%)

1471,7

Budesonide

14

n° cicli Betametasone Placebo

17

Budesonide

60,5

dose terbutaline Placebo

101,5

Budesonide

0,23

n° medio ospedalizzazioni

Placebo

0,08

Budesonide

Prezzo Budesonide

Prezzo Betametasone

Prezzo terbutaline

tariffa drG tariffa Pronto soccorso

0,64

Placebo

0,92

Budesonide

Budesonide

Budesonide

Budesonide

Budesonide

14,7 €

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Budesonide

1,6 €

14,26 €

1538 €

41 €

0.38

score Placebo

0.55

+ 0.21

+6227,5

- 0.21

+655,5

+ 0.38

+452,9

- 0.38

+1186,2

*cu= costi unitari; **icer = incremental cost effectiveness ratio; ***as = analisi sensibilità

11 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Valutazione economica denza segnalati nel CT. Le variabili inserite nell’analisi one-way sono state le seguenti: numero medio cicli di trattamento con budesonide e betametasone, numero medio puffs terbutaline; numero medio ricoveri ospedalieri e visite al pronto soccorso; prezzi dei farmaci, tariffe DRG e pronto soccorso. E’ possibile notare che, a parità di score del caso base (miglioramento gruppo budesonide vs placebo equivalente a 0,17), il ΔC (differenza in termini di costi) presenta il valore più conveniente (€202,95) qualora si riduca il numero medio delle ospedalizzazioni (-10%) nel gruppo budesonide (ciò determinerebbe un ICER di €1193,8); a parità di circostanze, il ΔC meno conveniente (€279,8) si verifica ovviamente nella situazione opposta, con l’incremento delle ospedalizzazioni (+10%) nel gruppo budesonide (ICER pari a € 1646,2). Conclusioni simili, mantenendo fissa l’efficacia, si ottengono anche facendo variare i costi unitari: in questo caso il ΔC meno conveniente (€272,16) si ottiene qualora si incrementi la tariffa DRG (+10%), con un ICER di €1600,9; specularmente, il caso migliore corrisponde a una riduzione del DRG (10%), con un ΔC pari a € 226 (ICER = €1329,3). Qualora, a parità di ΔC (€249,1), si faccia variare lo score (indice

di efficacia) in base all’intervallo di confidenza, il caso migliore è quello in cui la sintomatologia dei pazienti del gruppo placebo peggiora, pervenendo a una differenza tra i gruppi di 0,55 punti a favore del trattamento (ICER = €452,9); nel caso peggiore, cioè quello opposto, si verifica un miglioramento di soli 0,04 punti a favore dei pazienti trattati (ICER = €6227,5). B) extreme Infine, è stata effettuata l’Analisi degli Estremi, cioè lo studio dei casi complessivamente più favorevole e meno favorevole, costruiti facendo variare simultaneamente tutti i parametri stimati nel corso dell’analisi di sensibilità con l’obiettivo di stimare i due casi limite. In Tabella 3 è descritto il caso migliore che potrebbe verificarsi se i parametri di costo e efficacia assumessero i valori più favorevoli al gruppo dei pazienti trattati con budesonide: migliorando il ΔE (-0,76) a favore del farmaco e riducendo il ΔC (€157,53) a sfavore, l’ICER assumerebbe un valore molto ridotto (€ 207,28). La Tabella 4 descrive il caso più sfavorevole: peggiorando l’efficacia del trattamento, addirittura inferiore a quella del placebo (ΔE = 0,42), e aumentando il ΔC (€334,42), il placebo risulterebbe dominante.

TABELLA 3 Caso più favorevole consumo risorse Gruppo-Budesonide

consumo risorse Gruppo-Placebo

ospedalizzazioni

0,2

0,09

cicli farmaco budesonide

3,87

0

dosi (puffs)-terbutaline

54,45

cicli-betametasone

12,6

Visite Pronto soccorso

0,58

costi unitari (€ ) costi Gruppo Budesonide (€ )

Δc (€ )

276,84

121,8

155,04

13,23

26,60

0

26,60

111,65

15,68

4,26

8,75

-4,49

18,7

1,76

1,32

2

-0,68

1

1384,2

costi Gruppo Placebo (€)

45,1

26,16

45,10

totale

-18,94 157,53

efficacia Gruppo Budesonide score

0,17

icer

efficacia Gruppo Placebo 0,93

Δe -0,76 207,28

12 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Valutazione economica DISCUSSIONE Prendendo in considerazione VE simili (esistenti in letteratura), abbiamo constatato che la maggior parte ha confrontato corticosteroidi inalati tra loro; solo le 3,4,5 VE basate sul CT START hanno effettuato il confronto con il placebo, come nel nostro studio. Nell’ambito di queste VE l’outcome clinico usato è stato diverso rispetto al nostro: giorni privi di sintomi (Symptoms Free Days), picco flusso espiratorio (Peak Expiratory Flow), punteggio medio di soddisfazione (0 = nessuna soddisfazione, 100 = soddisfazione completa). In modo analogo allo studio da noi realizzato, le VE sono state basate sulle voci di costo rilevate nel corso del CT (ospedalizzazioni, visite mediche, e farmaci); soltanto uno studio ha inserito il costo non sanitario del “trasporto”,1 mentre un’altra VE ha incluso i costi indiretti4 (assenza dalla scuola o dal lavoro); in quest’ultimo caso si è verificata la dominanza (maggiore efficacia e minore costo) del trattamento rispetto al placebo dal punto di vista della società. Il limite principale del nostro lavoro è quello di avere stimato i costi assumendo che il consumo di risorse di un CT condotto in Svezia possa adattarsi anche al nostro SSN, essendo il dato economico legato alla specificità dei costi unitari na-

zionali e quindi, per definizione, assai meno trasferibile di quello clinico; peraltro, la presenza di un servizio sanitario pubblico anche in Svezia dovrebbe rappresentare almeno un elemento generale di similarità con il nostro Paese. Un secondo limite del nostro studio è collegato alle caratteristiche di base dei pazienti arruolati nel CT da noi utilizzato: tali pazienti hanno infatti presentato differenze significative a livello di eczema, statisticamente superiore nel gruppo budesonide (14 vs. 5): ciò potrebbe avere determinato una maggiore predisposizione alle allergie nel gruppo dei trattati. I conseguenti maggiori ricoveri ospedalieri (la voce di costo più consistente) del gruppo budesonide, probabilmente indotti anche da queste caratteristiche, influenzano considerevolmente i costi dei pazienti trattati farmacologicamente, come la nostra analisi di sensibilità one-way ha evidenziato. In altri termini, è probabile che le caratteristiche di base dei pazienti arruolati possano avere influenzato le voci di costo più importanti, quali appunto le ospedalizzazioni; quindi, l’omogeneità in termini di caratteristiche di base dei gruppi risulta essere di primaria importanza anche per i risultati della VE. Ancora, un ulteriore limite della nostra VE è relativa ai punteggi inerenti lo stato di salute dei pazienti (usati per il calcolo

TABELLA 4 Caso meno favorevole consumo risorse Gruppo-Budesonide

consumo risorse Gruppo-Placebo

costi unitari (€)

ospedalizzazioni cicli farmaco budesonide

0,25

0,07

4,73

0

dosi (puffs)-terbutaline

66,55

91,35

0,064

cicli-betametasone

15,4

15,3

1,44

Visite Pronto soccorso

0,7

1691,8

0,83

0,323

36,9

costi Gruppo Budesonide (€)

costi Gruppo Placebo (€)

Δc (€)

422,95

121,81

301,14

39,7

0

39,70

4,26

5,85

-1,59

1,29

1,33

-0,04

25,83

30,627

-4,80

efficacia Gruppo Budesonide

efficacia Gruppo Placebo

0,59

0,17

totale

334,42

score

Δe 0,42 Placebo dominante

icer

13 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Valutazione economica dell’ICER), essendo stati rilevati nel corso del CT dai carers (tipicamente i genitori) e quindi tendenzialmente soggettivi. Infine, la VE da noi realizzata è stata basata su un CT con un orizzonte temporale di solo un anno: sarebbe sicuramente ottimale monitorare i bambini nel tempo, anche per verificare potenziali effetti collaterali di lungo termine. In effetti, i risultati di breve periodo da noi esposti non possono essere considerati sufficienti, ma dovrebbero essere integrati da ulteriori indagini di lungo termine, al fine di acquisire maggiori certezze circa eventuali miglioramenti successivi all’assunzione del farmaco in età pre-scolare. Sarebbe sicuramente ottimale realizzare uno studio di coorte prospettico a partire dalla nascita, seppure con evidenti problemi di finan-

ziamento e scelta delle strutture in grado di realizzarlo. Concludendo, nonostante i limiti esposti riteniamo che, data la carenza di VE in materia di wheezing virale in età pre-scolare, la stima eseguita possa essere almeno indicativa, per il nostro SSN, del costo corrispondente al seppur limitato miglioramento indotto dal farmaco. Trattasi di costi sanitari abbastanza ridotti, a cui corrisponde un beneficio clinico peraltro tuttora incerto. Ringraziamenti Questo studio è parte di un progetto finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) all’interno del programma per la ricerca indipendente sui farmaci, contratto numero FARM7RANLZ.

BIBLIOGRAFIA 1

Perera BJc. efficacy and cost effectiveness of inhaled steroids in asthma in a developing country. archives of disease in childwood 1995; 72:312-316.

2

Baxter-Jones adG, Helms PJ, on behalf of the ease study Group. early introduction of inhaled steroids in wheezing children presenting in primary care. a pilot study clinical and experimental allergy 2000; 30(11):1618-1626.

3

with mild persistent asthma: results from the start study. Pediatric allergy and immunology 2006, 17 (suppl. 17):21-27.

sullivan sd, Buxton m et al. cost-effectiveness analysis of early intervention with budesonide in mild persistent asthma. Journal of allergy and clinical immunology 2003; 112(6): 1229-1236.

4

Buxton mJ, sullivan sd et al. country-specific costeffectiveness of early intervention with budesonide in mild asthma. european respiratoty Journal 2004; 24:568-574.

5

Weiss K, Buxton m et al. cost-effectiveness of early intervention with once-daily budesonide in children

6

svedmyr J, nyberg e et al. Prophylactic intermittent treatment with inhaled corticosteroids of asthma exacerbations due to airway infections in toddlers. acta Paediatrica 1999; 88:42-47.

7

Gold dr, fuhlbrigge al. inhaled corticosteroids for Young children with Wheezing. new england Journal of medicine 2006; 354:2058-2060.

8

doull iJm, lampe fc et al. effect of inhaled corticosteroids on episodes of wheezing associated with viral infection in school age children: randomized double blind placebo controlled trial. BmJ 1997; 315:858-862.

9

Weinberger m. treatment strategies for viral respiratory infection-induced asthma. Journal of Pediatrics 2003; 142(suppl 2):s34-s38.

14 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Politica sanitaria Anna Padula,1 Gianluigi Casadei,1 Livio Garattini 1

I biosimilari: evoluzione o involuzione?

Abstract L’introduzione dei farmaci biotecnologici ha rivoluzionato l’ap-

PA R O L E C H I AV E :

proccio terapeutico al trattamento di numerose affezioni gravi e potenzialmente letali, incluse alcune per le quali in passato non erano disponibili terapie o altre per cui le terapie esistenti non erano sufficientemente efficaci. L’immissione in commercio nel 1982 del primo farmaco biotecnologico ha aperto il mercato alla prima generazione di farmaci ricombinanti. Da allora il numero di farmaci biotecnologici in commercio è cresciuto nel tempo in modo esponenziale. La copertura brevettuale della prima generazione di farmaci biotecnologici è scaduta o sta per scadere, consentendo l’immissione in commercio dei primi farmaci biosimilari. L’approccio utilizzato per l’approvazione dei farmaci generici non è scientificamente applicabile ai biosimilari, a causa della complessità delle molecole e del processo di produzione. L’EMA è stato il primo ente regolatorio a realizzare una normativa specifica per l’approvazione dei biosimilari, elaborando un nuovo approccio basato sulla dimostrazione della comparabilità. A differenza dei generici, l’accesso al mercato dei biosimilari è condizionato dalla piena sostituibilità rispetto all’originatore, in quanto lievi differenze qualitative potrebbero associarsi a effetti clinicamente diversi, sia in termini di efficacia che di sicurezza d’impiego. Nonostante l’EMA non abbia espresso una posizione ufficiale in merito, l’atteggiamento assunto sembrerebbe piuttosto cauto. Alcuni Paesi europei si sono pronunciati a sfavore della sostituibilità dei biosimilari, mentre in Italia manca ancora una legge specifica sull’argomento. Questo documento, a cui seguirà sul prossimo numero di QF una seconda parte dedicata alla scenario americano, raccoglie e analizza le informazioni relative alla sostituibilità automatica dei biosimilari al fine di identificarne le possibili condizioni di concorrenzialità in uno scenario a medio termine.

BIOSIMILARI, NORMATIVA, EUROPA, ITALIA

15 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”


Politica sanitaria INTRODUZIONE Un farmaco biotecnologico è un farmaco biologico che contiene principi attivi di natura proteica ottenuti mediante le tecniche del DNA ricombinante o basate su ibridomi.1 I farmaci biotecnologici hanno la capacità di sostituire le funzioni di proteine prodotte in maniera deficitaria dall’organismo in condizioni patologiche o di rafforzare un’attività ridotta delle proteine stesse. L’introduzione dei farmaci biotecnologici ha rivoluzionato l’approccio terapeutico al trattamento di numerose affezioni gravi e potenzialmente letali, incluse quelle per le quali in passato non erano disponibili terapie o quelle per cui le terapie esistenti non erano sufficientemente efficaci, soddisfacendo esigenze cliniche per le quali i tradizionali farmaci chimici non costituivano una valida opzione terapeutica.2 L’immissione in commercio nel 1982 del primo farmaco biotecnologico, l’insulina, ha aperto il mercato alla prima generazione di farmaci ricombinanti. Da allora il numero di farmaci biotecnologici in commercio è cresciuto di anno in anno in modo esponenziale. Ad oggi sono circa 250 i prodotti da biotecnologie commercializzati in tutto il mondo, fra cui si annoverano interferoni, epoetine, somatormone, fattori di crescita granulocitari e anticorpi monoclonali impiegati nella terapia dell’artrite reumatoide, del morbo di Chron e delle neoplasie.3 Si stima che 600 siano ancora in fase di sviluppo, per più di 100 diverse patologie, includendo il cancro e l’AIDS, le malattie infettive e autoimmuni.4 Nel 2004 il fatturato mondiale dei prodotti biologici è stato di US$ 56 miliardi, di cui US$ 7,0 rappresentati dalla sola epoetina. Si stima che questo fatturato raddoppierà nel 2010, così attribuendo ai biologici il ruolo di trascinatori della crescita del mercato farmaceutico nel mondo.5 La copertura brevettuale della prima generazione di farmaci biotecnologici è scaduta o sta per scadere consentendo l’immissione in commercio dei primi farmaci biosimilari. L’interesse economico dei “terzi paganti” per i biosimilari è giustificato dalla possibilità di ottenere significativi risparmi, analogamente a

quanto accaduto con i generici per i prodotti di sintesi. A differenza dei generici, l’accesso al mercato dei biosimilari è più condizionato dalla piena sostituibilità rispetto all’originatore, in quanto lievi differenze qualitative potrebbero associarsi a effetti clinicamente diversi, sia in termini di efficacia che, soprattutto, di sicurezza d’impiego. Pertanto la sostituibilità automatica, che caratterizza il mercato dei farmaci generici, è un problema cruciale per l’affermazione dei biosimilari. Lo scopo di questo documento è quello di raccogliere e analizzare le informazioni relative alla sostituibilità automatica dei biosimilari, sulla base delle normative e delle linee guida attualmente in vigore o in fase di definizione nel mondo, al fine di identificare le possibili condizioni di concorrenzialità dei biosimilari in uno scenario a medio termine.

I BIOSIMILARI NON SONO GENERICI Sotto il profilo regolatorio, un farmaco biosimilare è un farmaco simile a un farmaco biologico precedentemente autorizzato (definito farmaco di riferimento), in quanto contiene lo stesso principio attivo e viene generalmente somministrato nelle stesse dosi per trattare le stesse malattie.6 Tuttavia, essendo ottenuti mediante processi produttivi differenti, un biosimilare e il suo prodotto di riferimento non potranno mai essere identici (quindi non saranno mai caratterizzati dallo stesso profilo di sicurezza ed efficacia clinica) ma solo simili in termini di qualità, sicurezza ed efficacia.7 I farmaci biosimilari non possono essere quindi considerati per definizione biogenerici. I farmaci convenzionali sono caratterizzati da strutture relativamente semplici a basso peso molecolare e sono ottenuti mediante procedure ormai consolidate di sintesi chimica.8 I farmaci biologici sono invece costituiti da molecole di natura proteica dotate di una struttura tridimensionale estremamente complessa, alla quale è intimamente connessa l’attività biologica della proteina stessa.9 Il processo di 16

Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Politica sanitaria produzione di un farmaco ricombinante è di gran lunga più complesso e articolato di quello usato per ottenere piccoli farmaci di sintesi e ogni fase rappresenta un punto critico.10 Le materie prime e le tecniche utilizzate durante il processo di produzione possono influenzare significativamente le caratteristiche del prodotto finale e conseguentemente il suo profilo farmacologico. Diversamente dai farmaci convenzionali, esiste una forte relazione tra il processo produttivo e le proprietà del farmaco biologico (Figura 1). Ogni piccolo cambiamento a carico di una delle fasi di produzione provoca una variazione delle proprietà chimico-fisiche della proteina che si traduce in un diverso comportamento del farmaco in vivo.11 Il prodotto finale è rappresentato non solo dalla proteina terapeutica, ma anche dall’intero processo di produzione; quindi, proteine che derivano da processi diversi non saranno mai identiche, ma solo simili (il processo è il prodotto 7). I produttori di farmaci biosimilari non hanno accesso al metodo di produzione del farmaco originator, sarà pertanto impossibile ottenere un biosimilare che abbia le medesime caratteristiche del farmaco di origine.

Figura 1.

Le proteine subiscono una grande varietà di modifiche co- e post-traduzionali necessarie per acquisire la loro attività biologica. Ad esempio, molte proteine terapeutiche nella loro forma attiva sono glicosilate (EPO, GM-CSF, tPA).12 Il profilo di glicosilazione di una proteina ne influenza le proprietà sia farmacocinetiche che farmacodinamiche, potendo variare anche in risposta alle condizioni nelle quali una proteina viene prodotta.13 Un ulteriore punto di criticità è rappresentato dalla caratterizzazione della struttura e delle proprietà fisico-chimiche dei farmaci biologici. Le numerose tecniche analitiche attualmente disponibili non consentono di ottenere una definizione completa delle caratteristiche di una proteina.14 Per questa ragione è difficile dimostrare che un biosimilare e il suo originatore abbiano la stessa struttura molecolare, cioè che i due principi attivi siano del tutto identici.15 Un ultimo fattore che distingue i farmaci biologici e i biosimilari dai farmaci chimici e i loro generici è la capacità di elicitare una risposta immunitaria. 11 Reazioni immunitarie a prodotti biotecnologici possono essere dovute a nume-

Processo produttivo dei farmaci biotecnologici e criticità.

fonte: mellstedt H et al. 2008.10

17 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Politica sanitaria rosi fattori, quali il grado di glicosilazione, eventi di misfolding, presenza di contaminanti e impurità derivanti dal processo di produzione.16 I livelli di immunogenicità possono essere marcatamente differenti in due prodotti ottenuti mediante procedure diverse; quindi, un biosimilare non avrà lo stesso profilo immunogenico del farmaco originatore e il suo potenziale immu-

nogenico deve essere necessariamente valutato mediante studi clinici, rendendo necessario l’allestimento di un piano di farmacovigilanza per il controllo degli eventi avversi.15 Un significativo problema di immunogenicità è stato osservato durante le fasi iniziali dello sviluppo del biosimilare Omnitrope®, somatotropina ottenuta mediante DNA ricombinante. In due stu-

TABELLA 1 Linee guida dell'EMA per lo sviluppo di biosimilari: studi comparativi verso originatore.

somatotropina 25

insulina 26

G-csf 27

epoetina 28

eBPm 29

Preclinica

studi di farmacodinamica in vitro e in vivo *

studi in vitro su caratteristiche chimico-fisiche e potenza farmacologica *

studi in vitro sul legame recettoriale e in vivo sulla crescita granulocitaria *

studi in vitro (proliferazione cellulare e legame recettoriale) e in vivo (effetto eritrogenico) *

studi di farmacodinamica in vitro e in vivo *

farmacocinetica

studio in dose singola, a disegno incrociato, s.c.

studio in dose singola, a disegno incrociato, s.c.

studio in dose singola, a disegno incrociato, s.c. ed e.v.

studi in dose singola, s.c. ed e.v.

farmacodinamica

curva dose-risposta di iGf-1

curva dose-risposta ipoglicemica

conta dei neutrofili

curva dose-crescita reticolocitaria

attività sui fattori coagulati Xa e iia

efficacia clinica

almeno uno studio in doppio cieco versus originatore in bambini con deficit di ormone della crescita. estrapolazione ammessa ad altre indicazioni, se giustificata

studio nella profilassi della neutropenia grave dopo chemioterapia mielotossica. studi di farmacodinamica in volontari sani, se scientificamente giustificati

due studi randomizzati in doppio cieco in nefrologia, con somministrazione sia s.c. che e.v., e correlazione fra dose ed emoglobina. estrapolazione ammessa, se giustificata, dall'anemia renale

uno studio comparativo, randomizzato, in doppio cieco nella prevenzione del teV (chirurgia ortopedica maggiore - mos) o nel trattamento della tVP. estrapolazione ammessa, se giustificata, a partire dalla prevenzione del teV in mos

eventi avversi raccolti durante gli studi di efficacia. esposizione totale corrispondente a un ciclo terapeutico convenzionale. follow up minimo di 6 mesi Piano di farmacovigilanza, focalizzato su immunogenicità e mancata efficacia

eventi avversi raccolti durante gli studi di efficacia dati comparativi di immunogenicità a 12 mesi monitoraggio della Prca in coorti di pazienti, sia per l'indicazione studiata che per quelle estrapolate.

eventi avversi raccolti durante gli studi di efficacia (sanguinamenti) monitoraggio della conta piastrinica (Hit) funzionalità epatica Piano di farmacovigilanza

sicurezza

eventi avversi raccolti durante gli studi di efficacia Piano di farmacovigilanza, focalizzato sulla immunogenicità

_

studio clinico per la valutazione della potenziale immunogenicità e della tollerabilità locale a lungo termine (almeno 12 mesi) Piano di farmacovigilanza

* tossicologia a 28 giorni, tollerabilità locale iGf-1: fattore di crescita insulino simile. s.c.: somministrazione sottocute. e.v.: somministrazione endovenosa. G-csf: fattore di crescita granulocitario. Prca = aplasia eritrocitaria pura. teV = tromboembolismo venoso; tVP = trombosi venosa profonda; Hit = piastrinopenia indotta da eparina; mos = major orthopedic surgery

18 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Politica sanitaria di clinici di confronto che hanno dimostrato un’efficacia simile all‘originatore Genotropin®, il 57% dei pazienti trattati con il biosimilare hanno sviluppato anticorpi contro l’ormone rispetto al 2% con l’originatore. Si è successivamente scoperto che la formazione di anticorpi era probabilmente dovuta a un eccesso di proteine di E. coli; l‘introduzione di un’ulteriore purificazione nel processo produttivo ha poi risolto il problema.17 La criticità dei processi produttivi e le possibili conseguenze sul profilo di rischio beneficio non riguarda solo i biosimilari, ma tutti i farmaci biotecnologici, come dimostrato dal caso Eprex®, epoetina alfa. Nel 1998 la società produttrice aveva modificato i processi produttivi della formulazione in vendita in Europa, eliminando l’albumina umana. Si è successivamente osservato che, mentre nel decennio 1988-98 erano stati segnalati solo 3 casi di aplasia eritrocitaria pura associati alla terapia con epoetina alfa, dal 1998 al 2004 le segnalazioni erano state 175, di cui la metà in Francia, Canada, Gran Bretagna e Spagna. È successivamente emerso come tutto ciò fosse prevalentemente attribuibile alla modifica produttiva: l’incidenza di aplasia con Eprex era tre volte maggiore in assenza di albumina (18 casi/105 pazienti/anno).18 Rimane invece inspiegata l’elevata incidenza di aplasia associata alla somministrazione sottocutanea (4,61 casi/104 pazienti/anno).19

Pertanto, l’Unione Europea (UE) e la European Medicine Agency (EMA) hanno rispettivamente sviluppato un nuovo percorso giuridico e una serie di linee guida specifiche per l’approvazione dei biosimilari. Una nuova base legale per la valutazione e l’approvazione dei biosimilari è stata istituita nelle Direttive 2003/63/EC del 25 giugno 200320 e 2004/27/EC21 del 31 marzo 2004 (modificative della Direttiva 2001/83/EC del 6 novembre 200122). Queste direttive stabiliscono che le informazioni da fornire nel dossier di registrazione di un biosimilare non devono limitarsi ai dati farmaceutici, chimici e biologici integrati dai dati di bioequivalenza (come avviene per i generici), ma devono essere ulteriormente integrati da studi preclinici e clinici che dimostrino sicurezza ed efficacia del nuovo farmaco. Il tipo e la quantità di dati supplementari da fornire devono essere stabiliti caso per caso, ai sensi delle linee guida scientifiche esistenti.21,22 Sulla base delle nuove disposizioni della UE, l’EMA ha realizzato linee guida per la valutazione e l’autorizzazione dei biosimilari elaborando un nuovo approccio (“similar biological medicinal products” approach) basato sulla dimostrazione della comparabilità. Nel 2005 l’EMA ha stilato una linea guida generale applicabile a tutti i farmaci biosimilari (overarching guideline), nella quale si afferma che lo scopo dell’esercizio di comparabilità è quello di dimostrare che un biosimilare abbia un profilo simile in termini di qualità, sicurezza ed efficacia rispetto a un farmaco di riferimento precedentemente autorizzato nella UE sulla base di un dossier di registrazione completo (Articolo 8 della Direttiva 2001/83/EC e sue modifiche).23 Nell’anno successivo l’EMA ha pubblicato altre due linee guida generali che descrivono in dettaglio gli aspetti da considerare durante la dimostrazione della comparabilità. La prima, riferita all’aspetto della qualità, considera questioni quali la scelta del prodotto di riferimento, i metodi analitici, la caratterizzazione fisico-chimica, l’analisi dell’attività biologica e delle impurità.24 La valutazione della comparabilità delle proprietà tossicologiche (studi pre-clinici)

BIOSIMILARI E NORMATIVA Lo scenario europeo

Un farmaco generico contiene un principio attivo la cui sicurezza ed efficacia sono state ampiamente dimostrate. La documentazione richiesta per l’autorizzazione di un generico è molto limitata, in quanto non sono richiesti test tossicologici o risultati di efficacia da studi clinici, ma è sufficiente dimostrarne la bioequivalenza con un farmaco di riferimento attraverso appropriati studi di biodisponibilità. L’approccio utilizzato per i farmaci generici non è scientificamente applicabile ai biosimilari, a causa della complessità delle molecole e del processo di produzione. 19

Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Politica sanitaria per lo sviluppo di prodotti biosimilari a base di interferone beta, anticorpi monoclonali e ormone follicolostimolante.33-35 La dimostrazione della comparabilità si applica anche alla questione dell’estrapolazione delle indicazioni terapeutiche. L’EMA ha stabilito che, qualora il farmaco di riferimento abbia più di una indicazione, la comparabilità del biosimilare debba essere dimostrata per ogni indicazione terapeutica. Solo in alcuni casi è possibile estrapolare la similarità terapeutica mostrata per una indicazione alle altre del farmaco di riferimento:26 se un biosimilare è comparabile al prodotto di riferimento per una indicazione, è ragionevole estendere l’approvazione anche alle altre del farmaco originatore soltanto qualora l’estrapolazione sia supportata da una adeguata giustificazione scientifica.

e del profilo farmacocinetico, farmacodinamico, di sicurezza ed efficacia clinica (studi clinici) è dettagliatamente descritta nella seconda linea guida.25 Un ulteriore supporto tecnico è offerto dalle guidelines on comparability specifiche per i biosimilari contenenti come principi attivi proteine ricombinanti.26,27 Nel corso di un esercizio di comparabilità, il biosimilare e il farmaco di riferimento sono sottoposti entrambi a una serie estesa di studi di qualità, sicurezza ed efficacia. Lo scopo consiste nel dimostrare che le differenze emergenti tra i due farmaci non siano statisticamente significative, ovvero che i due farmaci siano essenzialmente simili. Lo sforzo legislativo dell’EMA in materia di biosimilari è stato notevole. Infatti, sono state pubblicate cinque linee guida prodotto-specifiche per somatropina, insulina, GCSF, EPO ed eparine a basso peso molecolare (EBPM) le quali elencano dettagliatamente tutti gli studi pre-clinici e clinici che devono essere effettuati per ciascun principio attivo (Tabella 1)28-32 e tre concept papers

Lo scenario italiano

La normativa italiana di riferimento per i biosimilari è rappresentata dal Decreto Legislativo 219/0636 che recepisce la diret-

TABELLA 2 Disegno di legge d'iniziativa dei senatori Cursi e Tomassini (11 Novembre 2009)

Proposta all’ articolo 7 del decreto-legge 18 settembre 2001, n. 347, convertito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n. 405,

effetto atteso

sono apportate le seguenti modificazioni

a) al comma 1 è aggiunto, in fine, il seguente periodo: «il presente comma non si applica ai farmaci biosimilari e tra farmaci biologici e biotecnologici

i farmaci biotecnologici non devono essere

appartenenti alla stessa classe, come definiti ai sensi dell’articolo 10,

soggetti al prezzo di riferimento.

comma 7, del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219.»;

b) dopo il comma 4 sono aggiunti i seguenti: «4-bis. in ogni caso, le disposizioni di cui ai commi 2, 3 e 4 non sono applicabili ai farmaci biosimilari, come definiti ai sensi dell’ articolo 10,

si afferma la non sostituibilità da parte

comma 7, del decreto legislativo n. 219 del 2006, per cui non è consentito

dei farmacisti.

provvedere alla sostituzione in farmacia del farmaco biologico e biotecnologico di riferimento con il corrispondente farmaco biologico e biotecnologico essenzialmente simile.

4-ter. al fine di mantenere la centralità della figura del medico nella scelta della terapia appropriata, si esclude la sostituibilità dei farmaci biosimilari

la piena responsabilità della prescrizione è

e quella tra farmaci biologici e biotecnologici appartenenti alla stessa

affidata unicamente al medico prescrittore.

classe, anche nell’ambito dei processi di acquisto delle strutture sanitarie, nel rispetto del principio della non equivalenza terapeutica».

20 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Politica sanitaria tiva europea 2001/83/EC e le sue successive modifiche. Ancora una volta viene sottolineato il concetto che un biosimilare è simile, ma non identico, al farmaco di riferimento e, pertanto, ulteriori studi pre-clinici e clinici sono necessari per dimostrarne sicurezza ed efficacia clinica al fine di ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC). La Tabella 3 elenca i biosimilari disponibili in commercio a Giugno 2010. Mentre alcuni Paesi europei si sono pronunciati a sfavore della sostituibilità dei biosimilari, in Italia manca ancora una legge specifica sull’argomento. Tuttavia, dal momento che i biosimilari non sono stati inseriti nelle liste di trasparenza dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), non possono essere sostituiti al proprio originatore in farmacia, lasciando al medico la scelta di prescrivere ai propri pazienti un biologico branded o un biosimilare. Un argomento sul quale si è invece molto dibattuto è quello dell’equivalenza terapeutica tra farmaci biologici, argomento che potrebbe avere ripercussioni sulla questione della sostituibilità. Nel 2006 il

presidente della regione Molise sottopose al Consiglio di Stato un quesito sulla legittimità di ricorrere a bandi fondati sul principio dell’equivalenza terapeutica per l’acquisto di farmaci biotecnologici. Dato l’elevato profilo tecnico della questione, furono richiesti chiarimenti al Ministero della Salute, il quale a sua volta si avvalse del consulto dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e dell’AIFA. La consultazione si concluse con l’emissione di un parere che stabiliva che i bandi di gara dei prodotti biologici e biotecnologici non devono menzionare il concetto di equivalenza, ma la composizione e le indicazioni terapeutiche dei prodotti.37 Tale parere nega che il concetto di medicinale generico ed equivalente possa essere applicato anche ai farmaci biologici, ma non esclude affatto la possibilità di un confronto concorrenziale tra farmaci biologici aventi le stesse indicazioni terapeutiche. Successivamente, il parere del Consiglio di Stato è stato utilizzato da due aziende farmaceutiche come base legale per impugnare il bando di gara indetto nel 2008 dall’ASL di Bologna per la fornitura di EBPM. Le aziende presentarono un

TABELLA 3 Biosimilari in commercio in Italia (Ottobre 2010)

molecola (inn)

originatore (produttore)

costo (€)/ddd

Biosimilare (produttore)

ema

aifa

costo (€)/ddd (Δ vs. originatore)

somatropina

GenotroPin® (Pfizer)

26,29

ominitrope® (sandoz)

aprile 2006

marzo 2007

15,96 (-39%)

abseamed (fidia)

agosto settembre 2008

14,06 (-15%)

epoetina alfa ePreX® (Janssen cilag)

16,54

epoetina zeta

filgrastim

GranuloKine® (amgen dompé)

149,28

Binocrit® (sandoz)

2007

retacrit® (Hospira)

dicembre 2007

ratiograstim® (ratiopharm)

settembre

tevagrastim® (teva)

2008

zarzio® (sandoz)

febbraio 2009

costi determinati sulla base dei prezzi al pubblico (fonte aifa, elenco farmaci autorizzati) http://farmaco.agenziafarmaco.it/index.php (accesso 12/10/2010) ddd: somatropina 2 u; eritropoietina 1.000 u; filgrastim 0,35 mg; fonte oms, http://www.whocc.no/atc_ddd_index/.

21 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010

111,97 (-25%) novembre 2009

111,97 (-25%) 116,43 (-22%)


Politica sanitaria ricorso al TAR dell’Emilia Romagna, contestando la scelta di mettere in comparazione in base al prezzo farmaci biologici con principi attivi differenti, considerandoli terapeuticamente equivalenti e, quindi, inserendoli in concorso nello stesso lotto. Il TAR respinse il ricorso, ritenendo legittima la scelta dell’ASL di Bologna. Il gruppo di lavoro bolognese aveva considerato equivalenti dal punto di vista terapeutico tre eparine (enoxaparina, nadroparina e dalteparina) limitatamente a due sole indicazioni. Non aveva quindi stabilito “una generale sovrapponibilità tra tutte le eparine, ma solo una accertata sostituibilità tra tre eparine in relazione a due specifiche indicazioni terapeutiche”, sostenuta da una attenta analisi della letteratura che dimostrava un’efficacia clinica del tutto comparabile dei tre principi attivi considerati.38 Le aziende hanno riproposto la loro tesi in secondo grado al Consiglio di Stato ma anche in questo caso l’appello fu rigettato. I giudici del Consiglio di Stato, confermarono la sentenza del TAR e sostennero la scelta della ASL di Bologna, affermando che l’attuale disciplina (articolo 10 del d.lgs. 219/2006) non esclude affatto la sussistenza di una regola di comparabilità fra biosimilari e originatori. Anzi, i giudici aggiungono che sarebbe “irrazionale” non escludere che, con il progresso scientifico e tecnologico, “possano individuarsi ipotesi concrete di equivalenza fra farmaci biotecnologici commercializzati per le medesime indicazioni terapeutiche”. In conclusione, nei bandi dei farmaci biologici l’equivalenza non può essere semplicemente ricavata dall’appartenenza a categorie terapeutiche omogenee (come avviene per i farmaci generici), ma va accertata caso per caso sulla base di evidenze cliniche.39 Questo stesso principio è stato seguito dall’ASL di Bologna quando ha raggruppato in unico lotto tre eparine per due indicazioni terapeutiche “sulla base di una documentazione ampia ed esaustiva”. Questa vicenda ha segnato una fase fondamentale nel mondo dei biosimilari. La legislazione non esclude in modo assoluto che due farmaci biologici possano

essere terapeuticamente equivalenti, ma adotta una posizione prudenziale, sostenendo la necessità che tale equivalenza sia opportunamente dimostrata. L’AIFA stessa ritenne sovrapponibili alcune eparine quando, nei mesi di aprile e maggio del 2008, si trovò ad affrontare l’emergenza dovuta al ritiro dal mercato di eparine contaminate. In quella circostanza suggerì “in caso di pazienti già in trattamento con enoxaparina, nell’eventualità di carenza, di impiegare le numerose alternative presenti in commercio”,40 così decretando l’equivalenza terapeutica tra medicinali biologici contenenti principi attivi diversi, ma appartenenti alla stessa categoria. Tuttavia, la questione della sostituibilità dei farmaci biologici rimane ancora irrisolta poiché nel nostro Paese manca una legge specifica per la sostituibilità dei biosimilari. L’articolo 7 del Decreto Legge 347/01 stabilisce che il farmacista ha il dovere di erogare al cittadino la versione generica del farmaco prescritto, a meno che il cittadino stesso non si accolli la differenza di prezzo fra i due farmaci e il medico non dichiari espressamente la non sostituibilità del prodotto.41 Nel 2008 sono stati presentati due disegni di legge (DdL) il cui scopo era quello di modificare il DL sopra citato. Il DdL d’iniziativa dei senatori Di Girolamo et al. intendeva modificare le disposizioni in materia di sostituibilità dei farmaci generici, facendo in modo che la norma vigente non fosse applicata anche ai biosimilari.42 Un DdL più articolato è stato presentato nell’anno successivo dai senatori Cursi e Tomassini, subito dopo la pubblicazione della già citata sentenza del Consiglio di Stato che, come detto, aveva ritenuto che l’attuale norma ammetta la comparabilità fra prodotti biologici. Il DdL CursiTomassini introduce una proibizione esplicita della sostituibilità da parte del farmacista, demandando solo al medico la possibilità di prescrivere biosimilari. Infine, tolto il vincolo del rimborso limitato al prezzo di riferimento, il DdL sostiene che, durante le gare d’acquisto, venga rispettato il principio della non equivalenza terapeutica tra farmaci biosimilari e originatori appartenenti alla stessa classe (Tabella 2).43

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Politica sanitaria Non sono chiari i motivi di una proposta legislativa palesemente contraria allo sviluppo dei biosimilari in Italia. Se le motivazioni fossero esclusivamente correlate alla sicurezza d’impiego, occorrerebbe tenere conto che la normativa regolatoria è già oggi articolata e in progressivo sviluppo. Su queste considerazioni si fonda la delibera emanata dalla regione Toscana, la quale stabilisce che nelle procedure pubbliche di acquisto dei biosimilari dovranno essere indicate esclusivamente la composizione, la via di somministrazione, le indicazioni terapeutiche e gli eventuali dosaggi. La direttiva regionale precisa che nelle strutture sanitarie non è in nessun caso ammessa la sostituzione con medicinali uguali prodotti da una azienda farmaceutica diversa da quella che si è aggiudicata la gara, salvo esplicita indicazione del medico prescrittore che, a sua volta, dovrà motivare la propria decisione con una relazione indirizzata alla direzione sanitaria di appartenenza.44 Sostituibilità dei biosimilari in Europa

revole: infatti, una guida della Royal Pharmaceutical Society sulla dispensazione di biosimilari sostiene che salvo in caso di emergenza, un farmaco dal nome specifico non può essere sostituito con un altro senza l’approvazione del paziente o del medico e, in ambito ospedaliero, senza l’approvazione della commissione terapeutica.47 Anche le autorità sanitarie di Germania e Svezia si sono pronunciate a sfavore della sostituibilità automatica.48 La posizione dell’AIFA è in sintonia con quella dell’EMA. Gli esperti concordano nel raccomandare cautela nell’effettuare la sostituzione, escludendo la possibilità della sostituzione automatica: solo il medico è in grado di valutare, sulla base della singola situazione clinica e delle informazioni sul farmaco, se ricorrere all’uso di un biosimilare. Per i pazienti di nuova diagnosi non vi sono motivi per sconsigliare l’adozione dei farmaci biosimilari; il fatto che un biosimilare non sia assimilabile a un generico non significa che sia un farmaco di qualità inferiore rispetto all’originatore.49

L’EMA non ha espresso una posizione ufficiale in merito alla questione della sostituibilità, lasciando nelle linee guida stilate ampi margini di interpretazione a ciascun Paese. Tuttavia, l’atteggiamento assunto sembrerebbe piuttosto cauto, poiché si raccomanda che la decisione di trattare un paziente con un biosimilare o con il suo originatore debba essere presa esclusivamente dal medico.6 Molti Paesi europei hanno adottato norme che impediscono al farmacista ospedaliero di sostituire il farmaco originatore prescritto dal medico con un biosimilare. La Francia è stato il primo Paese ad aver introdotto una legge che vieta la sostituzione automatica dei biosimilari, senza il consenso del medico.45 Analogamente, la Spagna ha sancito la non sostituibilità dei biosimilari, inserendoli nella lista di farmaci che non possono essere sostituiti dal farmacista in assenza di un parere del medico.46 Nel Regno Unito la questione è ancora in fase di definizione poiché l’agenzia regolatoria britannica non ha ancora pubblicato linee guida specifiche sulla sostituzione. Tuttavia, l’atteggiamento sembrerebbe anche in questo caso sfavo-

CONCLUSIONI I farmaci biologici rappresentano oggi il principale fattore di crescita del mercato farmaceutico mondiale, sia per il loro crescente impiego, ma soprattutto a causa del loro elevato costo. La possibilità di disporre di farmaci “equivalenti” che permetta di ridurre i costi e il mantenimento della sostenibilità della spesa rappresenta un tema importante a breve-medio termine per i servizi sanitari pubblici e privati. Alla luce delle complesse caratteristiche strutturali e produttive, i biosimilari non possono essere equiparati ai generici e quindi non è sufficiente una semplice bioequivalenza come accade con le molecole di sintesi. L’EMA ha per prima affrontato il nodo regolatorio e ha messo a punto linee guida specifiche per ogni prodotto, al fine di dimostrare la biosimilarità con sufficienti garanzie per la sicurezza dei pazienti. È ragionevole ritenere che il progresso scientifico permetterà di ridurre le attuali aree di incertezza, consolidando la definizione di biosimilarità. Nel frattempo, la legislazione di diversi Paesi europei è ragionevolmente 23

Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Politica sanitaria prudente e non consente, come accade per i generici, la sostituibilità automatica dei biologici con i biosimilari, limitandone così lo sviluppo e la diffusione. La legislazione italiana si pone su questa linea e, anzi, con il più recente disegno di legge, sembrerebbe voler porre un freno ai biosimilari. Sarebbe forse preferibile assumere un atteggiamento più attento sui progressi attesi sulla definizione di biosimi-

larità e di sostituibilità e, in ultima analisi, anche sulla capacità del SSN di gestire il costo dei biologici attuali e futuri. Dopo anni di silenzio sull’argomento, possiamo anticipare che gli USA hanno assunto la leadership nel dibattito sulla sostituibilità automatica. Questo sarà l’argomento principale della seconda parte della nostra analisi, in pubblicazione sul prossimo numero della rivista.

BIBLIOGRAFIA 1

schellekens H. Biopharmaceuticals and biosimilars, unravelling the complexity. eJHP Pract 2006;12:13.

2

nowicki m. Basic facts about biosimilars. Kidney Blood Press res 2007; 30:267-272.

3

disponibile sul sito: http://www.bio.org/about_biotech/

4

report 2008 Phrma. Biotechnology research continue to bolster arsenal against disease with 633 medicines in development.

5

Belsey mJ, Harris lm, et al. Biosimilars: initial excitement gives way to reality. nature review 2006; 5:535-536.

6

emea, questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). emea/74562/2006 rev.1.

7

Kresse J-B. Biosimilar – science, status, and strategic perspective. eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3): 479-486.

8

Genezzani aa, Bigio G, et al. Biosimilar drugs. concern and opportunities.Biodrugs 2007;(6):351356.

9

crommelin dJa. difference between biopharmaceuticals and low-molecular-weigth pharmaceuticals. eur J Pharm Biopharm 2003; 1:74-76.

10

mellstedt H, niederwieser d, ludwig H. the challenge of biosimilars. annals of oncology 2008; 19:411-419.

11

schellekens H. Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals. nat rev drug discov 2002; 1:457-462.

12

Kuhlmann m, covic a. the protein science of biosimilars. nephrol dial transplant 2006; 21 [suppl 5]:v4-v8

13

roger sd. Biosimilars: how similar and dissimilar are they? nephrology 2006; 11:341-346.

14

crommelin dJa, storm G, et al. shifting paradigms: biopharmaceuticals versus low molecular weight drugs. int J Pharm 2003; 266:3-16.

15

schellenkens H. Biosimilar therapeutics – what do we need to consider? ntd Plus 2009; 2 [suppl1]:i27-i36.

16

crommelin d, Bermejo t, et al. Pharmaceutical evaluation of biosimilar: important differences from generics low-molecular-weight pharmaceuticals. eur J Hosp Pharm sci 2005; 11(1):11.17.

17

european medicine agency ema. omnitrope: ePar scientific discussion. http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/ePar_scientific_dis cussion/human/000607/Wc500043692.pdf (accesso 12/10/2010).

18

Bennett cl, luminari s, et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. n engl J med 2004;351:1403-8.

19

Kromminga a, deray G. case study: immunogenicity of rhePo. in: immunogenicity of biopharmaceuticals. Van de Weert m e Horn møller e, editori. springer, 2008.

20

directive 2003/63/ec of 25 June 2003 amending directive 2001/83/ec of the european parliament and of the council on the community code relating to medicinal products for human use (official Journal l 159, 27/6/2003 pp. 46–94).

21

directive 2004/27/ec of the european parliament and of the council of 31 march 2004 amending directive 2001/83/ec on the community code relating to medicinal products for human use (official Journal l 136, 30/4/2004 pp. 34–57).

22

directive 2001/83/ec of the european parliament and of the council of 6 november 2001 on the community code relating to medicinal products for human use (official Journal l 311, 28/11/2001,pp. 67–128).

23

emea/cHmP/437/04, 2005. Guideline on similar biological medicinal products.

24

emea/cHmP/BWP/49348/05, 2006. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues.

25

emea/cHmP/BmWP/42832/05, 2006. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues.

24 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


Politica sanitaria 26

emea/cPmP/BWP/3207/00/rev1, 2003. Guideline on comparability of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issue.

27

emea/cPmP/3097/02/final, 2003. Guideline on comparability of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issue

28

29

30

31

32

emea/cHmP/BWmP/94528/05, 2006. annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing somatropin. emea/cHmP/BWmP/32775/05, 2006. annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing recombinant human insulin. emea/cHmP/BWmP/31329/05, 2006. annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing recombinant granulocyte colony stimulating factor. emea/cHmP/BWmP/94526/05, 2006. annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing recombinant erythropoietins. emea/cHmP/BmWP/118264/07, 2009. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low-molecular-weight-heparins.

33

ema/cHmP/BmWP/86572/2010 concept paper on similar biological product containing recombinant interferon beta.

34

ema/cHmP/BmWP/94899/2010. concept paper on similar biological medicinal products containing recombinant follicle stimulation hormone.

35

emea/cHmP/BmWP/632613/09. concept paper on the development of a guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies.

36

decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219. attuazione della direttiva 2001/83/ce (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché direttiva 2003/94/ce.

37

consiglio di stato. adunanza della sezione Prima 20 giugno 2007, n. sezione 3992/06. regione molise. quesito sull’applicazione del principio dell’equivalenza terapeutica tra farmaci, nel caso di acquisto di medicinali da parte di pubblici soggetti tramite gara.

38

tribunale amministrativo per la emilia romagna, sezione seconda. n. 00001/2009 reG.sen. n. 00441/2008 reG.ric.

39

consiglio di stato, quinta sezione. n.7690/09 reG.dec. n.1271 reG.ric.

40

disponibile sul sito: http://www.agenziafarmaco.it/it/ content/eparine-il-punto-della-situazione

41

decreto-legge 18 settembre 2001, n. 347, convertito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n. 405. interventi urgenti in materia di spesa sanitaria.

42

disegno di legge d'iniziativa dei senatori leopoldo di Girolamo, Bassoli, fioroni, lumia, maritati, scotti e scanu. modifiche al decreto-legge 18 settembre 2001, n. 347, converito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n.405, in materia di biogenerici o biosimilari.

43

disegno di legge d'iniziativa dei senatori cursi e tomassini. modifiche all'articolo 7 del decreto-legge 18 settembre 2001, n. 347, converito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n.405, recanti nuove disposizioni in materia di farmaci biosimilari.

44

regione toscana. deliberazione n. 592, 7/6/2010. farmaci Biosimili: direttive alle aziende sanitarie ed agli estav della regione toscana. Bollettino ufficiale della regione toscana, 16 giugno 2010, 24: 57-78.

45

sthück s, texier n. Biosimilars: the french policy. international Journal of risk & safety in medicine 2009;21:41-45.

46

ministerio de sanidad y consumo orden sco/2874/2007, de 28 de septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

47

isi, quindicinale di informazioni sanitarie. anno XXi n.1 15 gennaio 2008.

48

Gesualdo l, abbracchio mP, et al. l’avvento dei biosimili: nuove regole per garantire la sicurezza del paziente. G ital nefrol 2009;26:161-170.

49

donnarumma. e. approfondimento su: farmaci biotecnologici e biosimilari. 2008 Bif XV(3):128-129

25 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


oPinioni a confronto Intervista a Roberto Dall’Aglio1

Farmaci e spesa: un equilibrio delicato

PA R O L E C H I AV E :

Abstract Spesso le commissioni sono percepite come autorità impersona-

RIMBORSABILITÀ, INNOVAZIONE, SPESA FARMACEUTICA

li. In questa intervista Roberto Dall’Aglio ci racconta la sua pluriennale esperienza come membro prima del Comitato Prezzi e Rimborso (CPR) e oggi della Commissione Tecnico-Scientifica (CTS), offrendo una visione integrata del processo che regola l’accesso e il rimborso dei farmaci in Italia. Con la semplicità che si fonda sulla conoscenza approfondita dei meccanismi decisionali, l’intervistato propone la propria opinione personale su temi tecnici attuali: l’Health Technology Assessment, suddivisa fra competenze centrali e regionali; le possibili sinergie fra CTS e CPR; il ruolo dei PTOR. La definizione di innovazione è un altro tema caldo, soprattutto quando la si colloca in oncologia, ambito caratterizzato da una continua richiesta di novità che il SSN è chiamato a soddisfare affrontando una spesa che spesso richiede di attingere a risorse supplementari rispetto al budget.

1 Dipartimento di Farmacologia Università Statale di Milano

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oPinioni a confronto

ropeo, bisogna, talora obtorto collo, prenderne atto e autorizzarlo anche a Roma. Esiste la possibilità da parte dei decisori AIFA di agire su altri elementi condizionanti, vale a dire modalità di rimborso, note, limitazioni d’impiego, risk sharing, payment-by-result, ecc. Tuttavia, questi elementi possono essere importanti nella misura in cui verranno sistematicamente applicati a livello periferico, ma oggi bisogna prendere atto che ciò non avviene in tutte le regioni. Collateralmente a questo discorso, è indispensabile considerare il problema delle diverse decisioni a livello periferico, con il pericolo già denunciato di rendere difforme l’erogazione dell’assistenza farmaceutica su base regionale. L’unico rimedio a questa eventualità è che i membri nominati dalle regioni in CTS e CPR svolgano un ruolo attivo per evitare “fughe in avanti o frenate brusche”, cercando una maggiore sintonia con il coordinamento degli Assessori regionali. Il responsabile AIFA del coordinamento regionale, a sua volta, dovrebbe rapportarsi in modo autorevole e fattivo con la Direzione Generale e il Consiglio di Amministrazione dell’AIFA, segnalando eventuali problematiche periferiche emergenti, in modo da correggere eventuali discrepanze, sia prima che dopo il rilascio dell’AIC.

LEI È STATO PER MOLTO TEMPO MEMBRO DEL “COMITATO PREZZI E RIMBORSO”: COME VALUTA QUESTA ESPERIENZA? CHE COSA RIFAREBBE E CHE COSA CAMBIEREBBE?

Secondo l’attuale schema funzionale, la CTS è il principale decisore sulla rimborsabilità dei farmaci, mentre la CPR ha un ruolo di supporto per le negoziazioni. L’avvento dell’HTA potrebbe modificare questo “equilibrio”, assegnando un ruolo più attivo al CPR ovvero facendolo diventare il luogo del dibattito e della reale applicazione dell’HTA, inteso come valutazione dell’impatto economico dell’uso di un determinato farmaco, utile sia alla formulazione di un “price in therapy”, sia alla riflessione dei clinici nelle formulazioni di linee guida anche in termini di costo-efficacia. In Italia succede che, analogamente a quanto accade in Spagna, ogni regione sta impostando un proprio sistema HTA. Una carenza di coordinamento rischia di creare contrasti tra negoziatore del prezzo (AIFA) e payers (Regioni). Il CPR potrebbe farsi carico di raccogliere, elaborare e presentare una valutazione delle regioni all’AIFA prima della fissazione del prezzo e delle modalità di dispensazione. C’è ovviamente il rischio di dilatare i tempi, limitabile chiedendo ai centri HTA regionali di rispondere in tempi stretti; anche l’utilizzo da parte delle regioni “trainanti” di “sistemi di allerta” come l’EuroHorizon, potrebbero essere particolarmente utili a questo scopo. In alternativa, si potrebbe ipotizzare una prima contrattazione condizionale, da valutare in tempi rapidi, alla quale far seguire una contrattazione finale che valuti i dati di post marketing e studi HTA emersi nel frattempo. In questo modo sarebbe possibile rivalutare in modo sistematico le condizioni di rimborso su dati d’impiego ed efficacia provenienti dal territorio. In generale, è difficile sottrarre l’AIFA (CTSCPR) alle decisioni dell’EMA o delle procedure di Mutuo Riconoscimento Europeo. Quando un farmaco, più o meno importante, è autorizzato a livello eu-

DAL CPR ALLA CTS: QUALI SONO LE SUE PRIME IMPRESSIONI?

L’atmosfera della CTS è molto buona e collaborativa, ma è pur vero che siamo agli inizi. Deve ancora terminare quella fase di conoscenza reciproca che prelude al riconoscimento di alcune “situational leaderships”, in qualche misura collegate anche alla problematica dei “conflitti d’interesse”. Come già detto, attualmente giungono da EMA le contrattazioni centralizzate ovvero un “piatto pronto” contenente dati di sicurezza di impiego e indicazioni registrate in AIC che lasciano apparentemente poco spazio alla ridefinizione dell’“efficacy” e del “place in therapy”, cioè i compiti primari di CTS. Tuttavia, la valutazione dei criteri di innovatività e di indi27

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oPinioni a confronto

cazione di risk sharing avviati in questi anni aprono spazi di autonomia valutativa importanti, ai quali si va ad aggiungere il prezioso apporto del parere clinico dei tavoli specialistici, consentendo così di tenere conto, nella valutazione, di elementi che EMA non possiede. Tuttavia, la ricchezza di queste integrazioni può essere talvolta in contrasto coi prontuari regionali che rischiano di contraddirle. Anche in questo caso si potrebbe pensare a una sinergia fra CTS e commissioni per i PTOR. Ad esempio, se una commissione regionale ritenesse opportuno modificare nella propria regione le condizioni di accesso di un farmaco negoziate centralmente (ad esempio individuando a quali sottopopolazioni di pazienti debba essere prescritto), potrebbe prima confrontarsi con AIFA. Fatta salva la necessità di rispettare tempi brevi per garantire l’accesso dei pazienti alla nuova terapia, un confronto su argomentazioni tecniche potrebbe risultare utile per entrambi, così da sintonizzare la decisione nazionale con le necessità regionali. In un contesto di collaborazione, le “bio-diversità” regionali potrebbero essere valutate e eventualmente divenire progetti pilota per una futura estensione a livello nazionale.

pravvivenza limitati a 6 -10 settimane. Molti farmaci vengono registrati sulla base di studi di non inferiorità: è un segno chiaro di quanto l’industria sia restia ad assumersi il rischio di ricercare una reale innovazione, come invece si aspetterebbe il payer pubblico. Aumento dell’aspettativa di vita e della qualità di vita e semplificazione del clinical management di una patologia grave e diffusa: questi sono i parametri su cui la comunità vorrebbe valutare l’innovazione, ma, ad oggi, la sequenzialità logica di questi stessi parametri, così come è al momento rappresentata dall’algoritmo sull’innovazione terapeutica attualmente utilizzata in AIFA, ha quasi sempre bocciato la pretesa innovatività di gran parte dei farmaci fin qui proposti, con l’eccezione, eticamente rilevante, dei farmaci per le patologie orfane. A parziale scusante dell’industria, va notato come la razionalizzazione del place in therapy, in nome dell’appropriatezza e dell’esclusiva considerazione di studi validati e pubblicati (la “via maestra” della comunità dei farmacologi in questi anni), tiene già occupati i posti dei trattamenti di prima linea, obbligando i nuovi farmaci, portatori comunque di “dati acerbi”, a cercare studi di posizionamento in seconda o terza linea; succede allora che, quando questi riescono a mostrare pur minime evidenze, consentono all’industria di giustificare la richiesta di prezzi esorbitanti che poi si trascinano negli anni successivi, sia pure con qualche sconto, nel loro “tragitto verso la prima linea”. In questo modo, il meccanismo virtuoso della valutazione farmacologica può diventare un vero e proprio “boomerang” per le casse pubbliche, ritardando nel contempo l’accesso a farmaci potenzialmente efficaci da parte dei malati.

LE AZIENDE FARMACEUTICHE LAMENTANO DA ANNI UN MANCATO ACCESSO ALL’INNOVAZIONE CHE IMPEDIREBBE LO SVILUPPO DEL SETTORE FARMACEUTICO IN ITALIA: QUAL È LA SUA OPINIONE?

Qui è fondamentale puntualizzare che cosa si intende per “innovazione”: solo un nuovo meccanismo d’azione o un reale miglioramento del beneficio clinico? In ambito oncologico si può citare un interessante articolo che Alberto Sobrero (già membro del tavolo oncologico AIFA e presidente AIOM) e colleghi hanno pubblicato l’anno scorso sul Journal of Clinical Oncology, in cui si cerca di definire cosa si debba intendere per progresso in oncologia, visto che i nuovi farmaci oncologici hanno determinato un drammatico aumento dei costi a fronte di guadagni di so-

LA SPESA FARMACEUTICA OSPEDALIERA È FUORI CONTROLLO: QUALI SONO A SUO AVVISO LE PRINCIPALI CAUSE?

La legge 222/2007 ha di fatto esonerato l’AIFA dal compito di tenere sotto controllo la spesa farmaceutica ospedaliera, spesa che nel 2008 e 2009 ha conosciuto un vero e proprio boom perché, da un la28

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oPinioni a confronto

to, molti farmaci ad alto costo (ad esempio i monoclonali) sono diventati esclusivamente a carico dell’ospedale, dall’altro molte regioni non sono state in grado di controllare la spesa, sebbene ne abbiano teoricamente la possibilità. Il risk-sharing è un esempio emblematico di questa situazione: col meccanismo delle schede di appropriatezza si è riusciti a recuperare solamente un terzo del pay back, perché alcune regioni non hanno consegnato le schede di fine trattamento, vanificando i “contratti di esito” negoziati con le aziende. È giunta l’ora di capire perché alcune regioni non sono in grado di far rispettare gli accordi: se non si verifica l’esito di una terapia, il caso è sempre un successo e il SSN rimborsa a prezzo pieno. È necessario e urgente, considerata la velocità con

cui cresce la spesa ospedaliera, rivedere criticamente le modalità contrattuali, in modo da renderle applicabili mantenendo l’accesso ai farmaci e cautelando il SSN. Ad esempio, si potrebbe pensare a un “acconto sul prezzo” da saldare al momento della verifica dell’esito positivo della terapia secondo i criteri stabiliti. Oppure il rimborso dovrebbe essere vincolato al completamento delle schede di fine trattamento. Inoltre, è necessario dare impulso alla ricerca indipendente, concentrandosi su studi di efficacia relativa (nuovo farmaco vs. terapia convenzionale e studi di aggiunta on-off su malattia stabile) che permettano di superare i limiti degli studi registrativi e verificare i presupposti di possibili accordi negoziali mirati alla pratica clinica quotidiana.

Glossario: -aic: autorizzazione all’immissione in commercio -aifa: agenzia italiana del farmaco -aiom: associazione italiana di oncologia medica -cPr: comitato Prezzi e rimborso -cts: commissione tecnico scientifica -ema: european medicines agency -Hta: Health technology assessment -Ptor: Prontuario terapeutico ospedaliero regionale

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CESAV Istituto Mario Negri

Il CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti, è attivo dal 1992 con sede a Ranica (BG) presso Villa Camozzi. Svolge attività di ricerca nel settore sanitario, al cui sviluppo offre il proprio contributo in materia di economia e di management. In particolare, la ricerca verte sulla valutazione economica, consistente nell'analisi dei costi e dei benefici di possibili alternative in sanità, e sull'analisi comparativa, basata principalmente sullo studio di sistemi sanitari esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre al SSN e da estendere, più in generale, ai Paesi dell'Unione Europea. Publicazioni 1992-2008

PUBBLICAZIONI 2008 Articoli in inglese Garattini L, Motterlini N, Cornago D “Prices and distribution margins of in-patent drugs in pharmacy: A comparison in seven European countries” Health Policy 85(3):305-313. De Compadri P, Koleva D, Mangia A, Motterlini N, Garattini L “Cost minimisation analysis of 12 or 24 weeks of peginterferon alfa-2b + ribavirin for hepatitis C virus” JME 11(1):151-163. Garattini L, De Compadri P, Koleva D, Pasina L, Nobili A “A critical review of the full economic evaluations of pharmacological treatments for colorectal cancer” JME 11(1):177-197. Garattini L, Casadei G “Health technology assessment: for whom the bell tolls?” The European Journal of Health Economics 9(4):311-312. Beghi E, Atzeni L, Garattini L “Economic Analysis of Newer Antiepilectic Drugs” CNS Drugs 22(10):861-875.

Articoli in italiano Garattini L, Gritti S “Prezzi dei farmaci coperti da brevetto” Ricerca & Pratica 24:117-118. Garattini L, Cornago D, De Compadri P, Gritti S “Confronto di prezzi e margini alla distribuzione di farmaci coperti da brevetto in sette Paesi Europei” Quaderni di Farmaco Economia 5:15-21 (1a parte). Gritti S, Casadei G, De Compadri P, Garattini L “ECM: analisi comparativa in sei diversi Paesi europei” Quaderni di Farmaco Economia 6:17-28. Garattini L “Fra aziende private e settore pubblico: le difficoltà della ricerca indipendente in Italia” (Editoriale) Quaderni di Farmaco Economia 7:5-6 Garattini L, Motterlini N, Cornago D “Confronto di prezzi e margini alla distribuzione di farmaci coperti da brevetto in sette Paesi Europei” Quaderni di Farmaco Economia 7:7-16 (2a parte). Garattini L “Finanziaria 2008” Dialogo sui farmaci 1:23-24.

Koleva D, De Compadri P, Virgili G, Nobili A, Garattini L “ A critical review of the full economic evaluations of pharmacological treatments for glaucoma” JME 11(4):719-741.

Garattini L “Finanziaria e farmaci” Editoriale Ricerca & Pratica 24 (2):47-49.


ATTIVITÀ DI FORMAZIONE

ANALISI COMPARATIVA

Il CESAV offre contributi formativi originali prevalentemente cor-

L'obiettivo di questa linea di ricerca è studiare l'organizzazione

relati ai propri progetti di ricerca, attività primaria del centro.

dei sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, variano molto da una

VALUTAZIONE ECONOMICA

nazione all'altra.

L'obiettivo di questa linea di ricerca è valutare i costi delle pa-

L'intervento pubblico è presente in ogni nazione, poiché il ser-

tologie e i rapporti costo-efficacia delle alternative diagnostico-

vizio sanitario non possiede meccanismi regolatori di mercato

terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a

collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta;

seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della pato-

pertanto, l'analisi comparativa a livello internazionale di tali

logia, oppure di studi di valutazione economica in senso com-

scelte è utile per verificare il livello di razionalità perseguito da

pleto (tipicamente analisi costo-efficacia).

ogni politica sanitaria nazionale.


Guidelines INVIO E PREPARAZIONE DEI MANOSCRITTI i manoscritti devono essere impostati come segue: a. Prima pagina con il titolo del manoscritto, nome degli autori e loro affiliazione, seguito da un abstract in lingua italiana (massimo 200 parole) e da tre parole chiave. b. testo dell’articolo indicativamente suddiviso in: -introduzione -materiali e metodi -risultati -discussione -conclusioni -eventuali ringraziamenti -Bibliografia c. tabelle (ognuna numerata e compresa di didascalia stampata su una pagina distinta) d. figure (ognuna numerata e stampata su una pagina distinta) le pagine dei manoscritti devono essere numerate. nel testo devono comparire i riferimenti a tutte le tabelle e figure con numerazione progressiva (in numeri arabi) secondo l’ordine di comparsa nel testo stesso. i termini in lingua straniera (eccettuati quelli di uso comune) devono essere scritti in corsivo. non devono comparire note a pie’ di pagina.

BIBLIOGRAFIA Citazioni nel testo: identificare i riferimenti nel testo, nelle tabelle e nelle legende con un numero arabo progressivo in apice, scritto dopo l’eventuale punteggiatura. le eventuali citazioni bibliografiche presenti soltanto in tabelle, grafici, ecc. devono seguire la numerazione progressiva secondo l’ordine di comparsa delle tabelle nel testo. Voci bibliografiche: devono essere elencate nell’ordine numerico di comparsa nel testo, possibilmente inserite in automatico come “note di chiusura”. inoltre, se gli autori sono tre o meno, devono essere indicati tutti; se sono più di tre, se ne devono indicare due, aggiungendo et al. dopo il secondo autore. le iniziali dei nomi non devono essere puntate. Alcuni esempi

Articoli da riviste: Garattini l, tediosi f. l’ossigenoterapia domiciliare in cinque Paesi europei: un’analisi comparativa. mecosan 2000; 35:137-148. Libri o monografie: libro standard: drummond mf, o’Brien B et al. methods for the economic evaluation of Health care Programme. oxford: oxford university Press, 1997. Capitoli di libri: arcangeli l, france G. la logica del nuovo sistema di remunerazione dell’assistenza ospedaliera. in: falcitelli n, langiano t, editors. “Politiche innovative nel ssn: i primi dieci anni dei drg in italia”. Bologna: il mulino, 2004. 32 Quaderni di Farmacoeconomia 13 - novembre 2010


QF numero 13 - novembre 2010