Page 1

G. F. S. V. “PHARMACIAE SACRUM” UNIVERSITAIR CENTRUM VOOR FARMACIE

Foliolum JAARGANG XXIII EDITIE III FEBRUARI 2010

Farmaceutische microbiologie Drs. L.A. Huisman

Dr. J.A.K.W. Kiel

Prof. K. Van der Voort Maarschalk

De ontdekking en ontwikkeling van antibiotica en resistentie tegen deze middelen

De productie van antibiotica door gisten

Process Analytical Technology (PAT) bij de productie van geneesmiddelen


J I B N E K R E W  M K E +O E H T O P ! Q I D -E

-EDIQ!POTHEEK DELANDELIJKEAPOTHEEKFORMULEVAN -EDIQ.6 STELTDEKWALITEITVANDEZORGCENTRAAL.U ENIN DETOEKOMST$ATDITSUCCESHEEFT BEWIJSTONZESNELLEGROEI :OEKJIJEENPROFESSIONELEÁNPERSOONLIJKEUITDAGING 'ROEIDANMETONSMEE )NTERESSE.EEMCONTACTOPMETDEVACATUREBANK  OFSTUUREENMAILNAARVACATUREBANK MEDIQNL

WWWMEDIQ APOTHEEKNL


G. F. S. V. Pharmaciae Sacrum in samenwerking met het Universitair Centrum voor Farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen.

Foliolum Jaargang XXIII Editie III Februari 2010

En verder... Redactioneel Praesespraat

04 05

De rol van de ziekenhuisapotheker bij de productie van ATMP 15 Geneesmiddel belicht 18 Actueel 22

06

10

Antibiotica en resistentie De geschiedenis over de ontwikkeling van antibiotica en de resistentie hiertegen

Gisten Antibioticum producerende gisten: een mogelijke doorbraak in het onderzoek naar productie en ontwikkeling van antibiotica

13 Steriliteit Steriliteit in het productieproces van geneesmiddelen

20 RC on the Road De redactiecommissie is ditmaal op bezoek geweest bij Brainlink, een jong Gronings biotechbedrijf

Promovendi Evaluatie cursussen Mede mogelijk gemaakt door... Onderzoek belicht Bacheloronderzoek belicht Student in het buitenland

25 29 30 31 33 34

Alumnus Ziekenhuisfarmacieavond 128e Dies Natalis Bouwstenen van P.S. Genootschappen Red de Cavia P.S.-Agenda Puzzelpagina Bas & Sil Wat een UITKOMST!

37 38 39 43 44 46 47 49 49 50

Redactiecommissie Naomi Teekamp Marieke Bagerman Niek Breg Frank Meijerink Sanne Geling

Ab-actiaat Marieke Bagerman J. C. Kapteynlaan 27A 9714 CM Groningen 06-13096673 foliolum@rug.nl

Rectificatie: Het arikel ‘Volwassen stamcellen als alternatief voor proefdierengebruik’ uit de decembereditie van 2009 is geschreven door S. Snykers, J.De Kock, F. Al Battah en V. Rogiers. Bij het artikel stond slechts V. Rogiers als auteur vermeld.

Drukkerij Weissenbach BV Sneek

Copyright 2009 Redactiecommissie “Schrijfwijzen” der G.F.S.V. Pharmaciae Sacrum. Niets uit deze uitgave mag worden vermenigvuldigd en/of openbaar gemaakt worden door middel van schrift, druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze dan ook, zonder voorafgaande toestemming van de auteurs.

Oplage 1100 stuks


Schrijfwijzen Redactiecommissie 2009-2010

Geachte lezer, Het jaar 2010 is al een winterse anderhalve maand onderweg en om de laatste koude winterdagen door te komen is er natuurlijk de derde editie van het Foliolum. Het is vooral tijdens deze dagen, wanneer we met z’n allen binnen zitten, dat micro-organismen vrij spel hebben op het menselijk lichaam. Deze microscopisch kleine organismen komen we dus dagelijks ongemerkt tegen, echter in de farmacie mogen ze zeker niet ongemerkt aan ons voorbij gaan. De farmaceutische microbiologie is een gebied dat iets langer een eeuw geleden ontstaan is toen de eerste verbindingen werden ontdekt tegen infectieziekten. Louis Huisman beschrijft in zijn artikel beknopt de geschiedenis van deze groep geneesmiddelen, die ook tegenwoordig nog veel worden gebruikt. In ‘Geneesmiddel belicht’ wordt vancomycine besproken, een antibioticum dat belangrijk is voor de infectiebestrijding in het ziekenhuis. Ook naar de productie van antibiotica wordt nog veel onderzoek gedaan. In het artikel van dr. Kiel wordt uiteengezet hoe hij en zijn onderzoeksgroep gekomen zijn tot de eerste antibioticumproducerende gist. De productie van geneesmiddelen heeft weer op een totaal andere manier met micro-organismen te maken: ze zijn natuurlijk ongewenst. Prof. Van der Voort Maarschalk vertelt in zijn artikel over Process Analytical Technology, waarmee de kwaliteit en daarmee ook steriliteit tijdens het productieproces kan worden gevolgd. Daarnaast is steriliteit in het ziekenhuis erg belangrijk. Dit wordt duidelijk aan de hand van een voorbeeld uit de praktijk van het Universitair Medisch Centrum Utrecht: het kweken van cellen die toegediend moeten worden aan mensen. Ziekenhuisapotheker P. De Vries vertelt hierover vanaf pagina 15.

04

Dit nummer hebben we ook een 12,5-nummerig jubileum (maar in de praktijk 13-nummerig) te vieren. Bas en Sil, de welbekende kleine wezens van de hand van Jeroen Kolkman, kijken voor deze gelegenheid toe op alle artikelen bij dit toepasselijke thema. Verder is er weer een aantal studenten dat vertelt over hun onderzoek. Sophie Wassenaar zit daarvoor op het zonnige Curaçao, waar ze in het ziekenhuis onderzoek doet. In Enschede doen Laurien Tijink en Nicole Tijans hun onderzoek en Daphne Bertolee doet verslag van haar bachelorproject vanuit Groningen. In het P.S.-gedeelte staat een artikel over de allereerste ziekenhuisfarmacieavond uit de geschiedenis van P.S. Over geschiedenis gesproken: Wai-Ping Choo vertelt in ‘Bouwstenen van P.S.’ iets over belangrijke personen in de ontwikkeling van onze vereniging. Natuurlijk wordt er ook uitgebreid verslag gedaan van de 128e Dies Natalis, die afgelopen december werd gevierd. Tot slot kunt u een indruk krijgen van de gezellige avond die de redactiecommissie heeft gehad met de fotocommissie. Veel leesplezier gewenst, Met vriendelijke groet, Namens de 23ste redactiecommissie ‘Schrijfwijzen’,

Naomi Teekamp h.t. praeses

Foliolum Jaargang XXIII Ed III


Kruizinga Praeses der G.F.S.V. “Pharmaciae Sacrum”

Beste P.S.-ers, Het nieuwe jaar is bij het uitkomen van dit nummer al ruimschoots begonnen en inmiddels is het niet meer gebruikelijk om elkaar een goed 2010 toe te wensen. Toch wil ik niet geheel voorbij gaan aan het nieuwe jaar en wil ik iedereen het allerbeste voor 2010 toewensen. Met het ingaan van het nieuwe jaar is een editie van het Pharmaceutisch Weekblad uitgekomen die flink wat stof heeft doen opwaaien, deze editie ging namelijk over hoe farmaciestudenten de toekomst zien. Het is goed dat wordt gekeken naar de belangen van de toekomstig apothekers; de studenten farmacie. Ik hoop dat we als studenten ons strijdbaar blijven opstellen, om zo de problemen in de apothekerswereld aan te pakken. In dit nummer zal de NZa een stuk schrijven over een actueel thema: contracten tussen apothekers en verzekeringsmaatschappijen. Dit is een beladen onderwerp en ik ben zeer benieuwd naar de insteek die de NZa heeft in dit onderwerp. We hoeven echter uiteraard niet voordurend te piekeren over de toekomst, want er zijn genoeg activiteiten waardoor we de zorgen voor de toekomst even kunnen vergeten. De komende tijd staan leuke en interessante activiteiten op het programma, zo staan bijvoorbeeld de sportdag en de Mediq-ouderejaarsexcursie in maart gepland. Zoals gebruikelijk zal het Foliolum aandacht besteden aan de activiteiten van P.S. Het thema van dit nummer is farmaceutische microbiologie. Voor alle mensen die dit gelijknamige vak hebben gelopen zal dit herinneringen oproepen aan de practicumzalen in Haren. Maar ook in vakken als GPO en GVBF speelt microbiologie natuurlijk een belangrijke rol. De reden dat dit onderwerp zo aan bod komt in de opleiding is het feit dat er gemakkelijk verontreinigingen kunnen optreden in de productie van geneesmiddelen. Bacteriën spelen ook nog andere rollen in de gezondheidszorg. Zo kunnen bacteriën zowel een target voor geneesmiddelen zijn (bij infecties), maar kunnen bacteriën ook geneesmiddelen produceren. In dit nummer van het Foliolum zal voor al deze verschillende aandachtsgebieden ruimte zijn. Ook wordt een zeer specifiek antibioticum onder de loep genomen: vancomycine. Dit geneesmiddel heeft een zeer ingewikkelde structuur en is het laatste redmiddel bij de MRSA-bacterie. Dan rest mij nog u veel leesplezier toe te wensen en ik hoop dat ik u op één of natuurlijk meerdere activiteiten van P.S. mag begroeten. Met vriendelijke groet, Namens het 128e Bestuur der G.F.S.V. “Pharmaciae Sacrum”,

Tonnis Jan Kruizinga h.t praeses

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

05


Antibiotica: geschiedenis van deze middelen en resistentieontwikkeling Drs. Louis A. Huisman Docent Mircrobiologie Rijksuniversiteit Groningen

06

Lang voordat Antonie van Leeuwenhoek voor het eerst in 1676 met zijn zelfgebouwde microscoop “dierkens” (animalcules) waarnam, bestonden er al theorieën over het bestaan van onzichtbaar kleine “wezentjes” die ziekten zouden kunnen veroorzaken. Zo schreef de Romeinse geleerde Marcus Terentius Varro (116-27 v. Chr.) in deel 1 van zijn boek over landbouw: “….en omdat er bepaalde minuscule dieren groeien die niet met het oog gezien kunnen worden en die, overgebracht door de lucht, het lichaam binnenkomen door de mond en de neus, en ernstige ziekte veroorzaken.” Dit voor die tijd verbluffende inzicht was uiteraard puur speculatief, evenals de veronderstelling van Moorse geleerden in de 14 eeuw dat de pest door onzichtbare kiemen via de lucht en via voorwerpen verspreid kon worden. Het zou tot de tweede helft van de negentiende eeuw duren voordat de relatie tussen bacteriën en infectieziekten (“germ theory”) definitief experimenteel werd vastgesteld door Louis Pasteur en Robert Koch. Pasteur deed dit op een indirecte manier, bv. via vaccinatie tegen hondsdolheid met verzwakte ziektekiemen. Koch bewees met behulp van reincultures van Bacillus anthracis dat deze bacterie miltvuur (anthrax) kon veroorzaken. Hij ontdekte ook de bacteriën die cholera en tuberculose konden veroorzaken. Koch kreeg voor zijn onderzoeken in 1905 de Nobelprijs. Het werk van Koch en Pasteur leidde tot een zoektocht naar chemische verbindingen die de groei van bacteriën konden remmen of verhinderen.

Geboren op 15 augustus 1947 in Driehuis, gem. Velsen (tussen Haarlem en IJmuiden). Lagere school (Jan Campertschool) van 1953 tot 1959. Daarna Gymnasium van1959 tot 1965 (Gymnasium Felisenum, Velsen-Zuid). Van 1965 tot 1973 studie Scheikunde met hoofdrichting biochemie aan de Universiteit van Amsterdam, met een onderbreking van een jaar voor een leraarschap Scheikunde aan het Gymnasium Felisenum. Tijdens de kandidaatsstudie een cursus Microbiologie gevolgd, en afstudeerscriptie gewijd aan een microbiologisch onderwerp. Militaire dienst van september 1973 tot maart 1975. Vanaf oktober 1975 tot heden in dienst van de RU Groningen bij de toenmalige subfaculteit Biologie, vakgroep Microbiologie, nu Opleidingsinstituut Levenswetenschappen, als onderwijsmedewerker met als taken het voorbereiden en coördineren van cursussen, zowel binnen als buiten de vakgroep, het geven van practica en colleges microbiologie aan biologie-, farmacie- en chemiestudenten, en diverse organisatorische werkzaamheden binnen en buiten de microbiologie. Onderwijsprijs van de faculteit Wiskunde en Natuurwetenschappen in 1998. Getrouwd sinds 1976, twee dochters. Woonplaats Eelde.

SALVARSAN Koch’s leerling Paul Ehrlich, die beschouwd wordt als een van de grondleggers van de chemotherapie, testte aan het begin van de twintigste eeuw de antibacteriële activiteit van een groot aantal organische arsenicumverbindingen. Het doel was om een middel te vinden voor de bestrijding van de kort daarvoor ontdekte veroorzaker van syphilis, de bacterie Treponema pallidum, een spirocheet. Verbinding 606 bleek de gezochte “magic bullet” te zijn: dodelijk voor een bacterie, maar niet voor de mens. Onder de naam Salvarsan werd deze stof vanaf 1910 succesvol ingezet bij de bestrijding van syphilis. Ondanks het risico op bijwerkingen (toxiciteit) bleef Salvarsan in gebruik tot de komst van penicilline in de jaren 40 van de vorige eeuw.

resultaat van de screening van een zeer groot aantal chemische verbindingen, in dit geval azokleurstoffen, op hun antimicrobiële werking. Prontosil bleek later in het lichaam te worden afgebroken tot sulfanilamide. Met sulfanilamide als uitgangspunt werden vele varianten gesynthetiseerd, gezamenlijk bekend als sulfapreparaten, variërend qua oplosbaarheid, effectiviteit en toxiciteit, die nog steeds gebruikt worden. Ondanks hun chemischsynthetische aard duidt men sulfapreparaten vaak ten onrechte aan als antibiotica. Misschien komt dat doordat de opkomst van sulfapreparaten min of meer parallel verliep met die van het echte antibioticum penicilline. Sulfa-preparaten remmen de synthese van foliumzuur, dat bij diverse enzymatische processen, ook bij eukaryoten, een rol speelt, in het bijzonder bij de synthese van nucleotiden, de bouwstenen van RNA en DNA. Zij zijn selectief giftig voor prokaryoten die foliumzuur zelf synthetiseren, en niet voor menselijke cellen omdat die deze verbinding als vitamine (B6) opnemen met het voedsel.

SULFA-PREPARATEN In 1932 ontdekte Gerhard Domagk de antibacteriële activiteit van een rode kleurstof, prontosil rubrum, waarmee effectief infecties van streptococcen en staphylococcen in konijnen bestreden konden worden. Na klinische tests werd het ook bij de mens met succes toegepast. Evenals het werk van Ehrlich, was dit het Foliolum Jaargang XXIII Ed III

ANTIBIOTICA, EEN KORTE GESCHIEDENIS Al ver voor onze jaartelling maakten mensen gebruik van de antimicrobiële werking van sommige micro-organis-


Farmaceutische microbiologie men, natuurlijk zonder dit te beseffen. De oude Egyptenaren plachten een pap van beschimmeld brood op wonden aan te brengen om snelle genezing te bevorderen, een gebruik dat nog eeuwen daarna in zwang zou blijven. Het zou tot de twintigste eeuw duren voordat duidelijk werd hoe dit werkte. In 1928 zag Alexander Fleming, een Schotse arts-microbioloog die in St. Mary’s Hospital in Londen onderzoek deed naar antimicrobiële stoffen, dat een voedingsbodem met kolonies van Staphylococcus verontreinigd was met een schimmelkolonie. Rondom de schimmel was een heldere zone te zien waarin geen bacteriekolonies meer groeiden. Blijkbaar produceerde de schimmel, later geïdentificeerd als Penicillium notatum, een voor bacteriën dodelijke stof. Om dit te testen kweekte hij de schimmel op een vloeibaar medium, en toonde aan dat de cultuurvloeistof inderdaad de groei van vooral Gram-positieve bacteriën kon remmen, zelfs na sterke verdunning. Hij noemde de nog onbekende verbinding penicilline. Het lukte Fleming en zijn medewerkers helaas niet om voldoende penicilline zuiver in handen te krijgen, waardoor zij geen klinische tests op dieren en mensen konden doen. DE ONTWIKKELING VAN PENICILLINE Pas jaren later, in 1939, pakten Howard Florey en Ernst Chain (Sir William Dunn School of Pathology, Oxford University) de draad weer op. Samen met de technisch vindingrijke biochemicus Norman Heatley kweekten ze de schimmel op het oppervlak van een vloeibare voedingsbodem in alles wat voorhanden was, van ovenschalen tot ondersteken. De cultuurvloeistof, ontdaan van de schimmel, bevatte net voldoende penicilline om halverwege 1940 de eerste proeven op acht muizen te doen, die met opzet waren besmet met ruim 100 miljoen virulente streptococcen. Vier muizen kregen een penicilline-injectie, de andere vier niet. De behandelde muizen overleefden, de controlegroep overleefde de bacteriële infectie niet. Na dit eerste succes was het zaak om de productie zodanig op te schalen dat ook mensen met penicilline behandeld konden worden; daarvoor waren immers veel grotere doses nodig. Ook moest gezocht worden naar een manier om de penicilline zo zuiver mogelijk in handen te krijgen. Heatley ontwierp speciale stapelbare kweekvaten, gemaakt van aardewerk, in grote aantallen te leveren door een firma die gespecialiseerd was in de productie van serviesgoed. Ook vond hij een manier om penicilline na de groei van de schimmel uit de kweekvloeistof te zuiveren onder meer door het eerst bij lage pH te extraheren in amylacetaat en het daarna weer bij neutrale pH in zuiver water over te brengen. In essentie wordt deze methode nog steeds toegepast. Eind 1940 kon Heatley uit 80 liter kweekvloeistof 60 milligram penicilline bereiden, waarmee begin 1941 de eerste klinische tests op mensen werden uitgevoerd, die zeer succesvol verliepen. De verkregen opbrengst komt neer op 1 - 2 “units” van 0.6 microgram per mL; tegenwoordig kan men 40.000 units per mL behalen. Hiermee was de basis voor grootschalige toepassing van penicilline gelegd, en kon het “antibioticumtijdperk” van start gaan. Omdat Engeland te zeer gebukt ging onder de oorlogsinspanningen om zelf voldoende penicilline te kunnen produceren - de Tweede Wereldoorlog was in volle gang - reisden Florey en Heatley naar de Verenigde Staten om farmaceutische bedrijven daar te interesseren voor

commerciële productie van penicilline. Terwijl Florey contacten legde met verschillende farmaceutische bedrijven, werkte Heatley samen met medewerkers van een onderzoekslaboratorium van het Amerikaanse ministerie van landbouw aan pogingen om de penicillineopbrengst aanzienlijk te verhogen. Het gebruik van lactose in plaats van glucose in het kweekmedium en de toevoeging van “corn steep liquor”, een afvalproduct van de winning van maiszetmeel, leidde tot een twintigvoudige toename. Corn steep liquor dient vooral als bron van stikstofverbindingen en vitaminen voor de schimmel. Door fenylacetaat in het medium op te nemen, de precursor van de zijketen van het natuurlijke penicilline (zie Figuur 1), nam de opbrengst nog verder toe. Om de schimmel op grotere schaal te kunnen kweken, stapte men over op goed gemengde en beluchte cultures in fermentorvaten. Aanvankelijk produceerde de tot dan toe gebruikte schimmelstam hierin weinig penicilline, maar na een grootschalige wereldwijde zoektocht werd een betere productiestam gevonden, die vervolgens door mutatie m.b.v. röntgen- en UV-straling nog verder verbeterd werd. Gesteund door deze ontwikkelingen wist Florey, overtuigd als hij was van de enorme therapeutische betekenis van penicilline, uiteindelijk een aantal farmaceutische bedrijven, onder andere Merck, Pfizer en Lilly, ertoe te bewegen het antibioticum te gaan produceren. Deze zagen zich direct met de opschalingsproblemen geconfronteerd, vooral van fermentatietechnische aard, die echter konden worden opgelost. Bij Lilly ontdekte men dat de schimmel nieuwe typen penicilline produceerde wanneer de juiste precursors aan het fermentatiemedum werden toegevoegd, die als zijketen aan het penicillinemolecuul dienden (zie Figuur 1). Met fenoxyacetaat werd zo penicilline-V verkregen, dat in tegenstelling tot penicilline-G oraal kon worden opgenomen. In maart 1944 opende Pfizer de eerste fabriek voor grootschalige penicillineproductie, met veertien fermentervaten van elk 34.000 liter. Mede hierdoor was er voldoende penicilline beschikbaar om de geallieerde soldaten te behandelen die vanaf D-Day (6 juni 1944) tijdens de bevrijding van Europa gewond zouden raken. In Oxford werkten Ernst Chain en anderen verder aan de opheldering van de structuur van penicilline (Figuur 1); in 1945 werd deze definitief vastgesteld. In datzelfde jaar ontvingen Fleming, Florey en Chain gezamenlijk de Nobelprijs voor hun werk aan de ontdekking en ontwikkeling van penicilline. Vanaf 1946 was penicilline ook voor de burgermaatschappij beschikbaar, en werd al snel al “miracle drug” bekend.

Figuur 1: Algemene structuurformule van penicillines. Het is 6aminopenicillaan¬zuur met aan de aminogroep een acylzijketen.

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

07


Farmaceutische microbiologie Tegenwoordig zijn de meeste penicillines semisynthetisch: van natuurlijk penicilline wordt de zijketen afgesplitst, en vervangen door een andere. Het molecuul krijgt hierdoor andere eigenschappen, zoals een breder werkingsspectrum (ook tegen Gram-negatieve bacteriën) of ongevoeligheid voor penicillinase, dat bij resistente organismen penicilline onschadelijk maakt. Bekende voorbeelden zijn ampicilline (breder werkingsspectrum) en methicilline (penicillinase-ongevoelig). Recentere ontwikkelingen zijn de opheldering van de biosyntheseroute van penicilline, en de geslaagde poging om langs moleculair-biologische weg het gist Hansenula polymorpha zodanig te modificeren dat deze penicilline produceert. Lees hiervoor de bijdrage van Jan Kiel aan dit nummer van Foliolum vanaf pagina 10. ANDERE ANTIBIOTICA Een nieuwe doorbraak werd in 1943 in de Verenigde Staten bereikt door Selman Waksman. Hij ontdekte streptomycine, geproduceerd door de bodembacterie Streptomyces griseus (Figuur 2). Streptomycine bleek in tegenstelling tot penicilline vooral effectief tegen Gramnegatieve bacteriën en tegen de (Gram-positieve) veroorzaker van tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, die tot dan toe moeilijk te bestrijden was geweest. In de periode daarna, tot ongeveer 1965, werden veel nieuwe antibiotica ontdekt, waarvan verreweg de meeste afkomstig waren van een Streptomyces-soort of daarmee nauw verwante soort.

08

RESISTENTIE Al in 1946, een jaar na introductie van penicilline in de Verenigde Staten, bleek in een Amerikaans ziekenhuis 14% van de Staphylococcus aureus stammen penicillineresistent te zijn; eind veertiger jaren was dit percentage al opgelopen tot 55%. Alleen al uit dit voorbeeld blijkt de ernst van het resistentieprobleem bij de toepassing van antibiotica. Tegenwoordig hebben we te maken met “superbugs” die resistent zijn tegen meerdere antibiotica, zoals MRSA, de methicilline-resistente Staphylococcus aureus, en VRE, de vancomycine-resistente enterococcen. Multiresistente Acinetobacter baumannii en Klebsiella pneumoniae zijn vrijwel niet meer met de hedendaagse antibiotica te bestrijden. Hoe kunnen bacteriën in relatief korte tijd resistent worden? In de eerste plaats is het van belang om op te merken dat antibioticumresistentie bij bodembacteriën al bestond voordat antibiotica op grote schaal werden toe gepast. Antibiotica moeten vooral wordengezien als een

Figuur 2: Streptomycine, een aminoglycoside, dat de eiwitsynthese blokkeert

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

manier van “biologische oorlogsvoering” tussen bodemmicro-organismen in de competitie om schaarse nutriënten. Het ligt voor de hand dat de producerende organismen zelf tegen hun eigen antibioticum resistent zijn. Deze resistentiegenen kunnen niet alleen verticaal, dus van generatie op generatie worden overgedragen binnen de soort, maar ook is “horizontale” genoverdracht mogelijk tussen verschillende, soms niet verwante soorten. Dit is gebleken uit analyse van bacteriële genomen, die deels uit mobiele (plasmiden, transposons) of mobiliseerbare genen of “genomic islands” blijken te bestaan. In een onderzoek, gepubliceerd in 2006, werden 500 uit verschillende bodemmonsters geïsoleerde Actinobacteria, waartoe ook het bacteriegeslacht Streptomyces behoort, getest op resistentie tegen 21 verschillende antibiotica. Gemiddeld was elke stam resistent tegen 7 tot 8 antibiotica. Er was geen enkel antibioticum waartegen een stam niet resistent was, zelfs als dit semisynthetische of geheel synthetische antibiotica betrof. Blijkbaar bestaat er dus een natuurlijke “pool” van genen, die bij antibioticumresistentie betrokken zijn. Bacteriën kunnen ook resistent worden door mutatie en selectie onder invloed van de selectiedruk die de aanwezigheid van antibiotica in hun omgeving veroorzaakt. Hoe werkt resistentie nu op moleculair niveau? In dit korte bestek is het niet mogelijk om van alle tot nu toe genoemde antibiotica het werkings- en het daarop gebaseerde resistentiemechanisme in detail te beschrijven; wel kunnen de principes aan de hand van enkele voorbeelden toegelicht worden. Deze worden beperkt tot antibiotica die de celwand en de eiwitsynthese bij bacteriën aangrijpen. Resistentiemechanismen tegen antibiotica specifiek voor de (buiten)membraan, DNA. RNAsynthese en foliumzuursynthese moeten hier helaas achterwege blijven. REMMING VAN DE CELWANDSYNTHESE Een unieke structuur, die alleen bij bacteriën voorkomt, is het celwandpolymeer peptidoglycaan, ook wel mureïne genoemd. Deze polymeer is opgebouwd uit suikers en aminozuren. De suikercomponent bestaat uit alternerende eenheden N-acetylglucosamine (NAG) en N-acetylmuraminezuur(NAM). Aan de muraminezuurmoleculen zitten korte peptidezijketens met vier aminozuren. De suikerstrengen zijn via deze peptideketens covalent met elkaar verbonden (“crosslinking”), waardoor een stevige 3-dimensionale structuur ontstaat. De synthese van deze polymeer tijdens de groei is het aangrijpingspunt van verschillende typen antibiotica. De bekendste zijn de beta-lactamverbindingen (penicillines en cephalosporines) en vancomycine. Eerstgenoemde verbindingen binden aan de enzymen (transpeptidases) die de peptide “crosslinks” maken, en daarom vaak worden aangeduid als “penicillin binding proteins” (PBP’s). Niet alleen gaat dan de transpeptidaseactiviteit verloren, ook stimuleert het penicilline-PBP complex autolysines, enzymen die de al gevormde celwand afbreken. Dit leidt tot een zodanig verzwakte celwandstructuur dat de cellen lyseren. Resistentie tegen beta-lactamverbindingen berust vaak op beta-lactamases, enzymen die de beta-lactamring hydrolyseren, wat deze antibiotica onwerkzaam maakt. Het is ook mogelijk dat de PBP’s door geringe aminozuurmutaties zodanig veranderen dat ze geen penicilline meer binden.


Farmaceutische microbiologie

Figuur 3: Een belangrijke oorzaak van (multi)resistentie is de overdraagbaarheid van resistentiegenen, onder andere via conjugatie, de vorming van een overdrachtskanaaltje voor Rplasmiden tussen twee, soms niet verwante, bacteriën. Dit bevordert een snelle verspreiding van antibioticumresistentie.

REMMING VAN DE EIWITSYNTHESE Een tweede doelwit voor antibiotica in bacteriecellen is de eiwitsynthese. Deze komt uiteraard ook voor bij eukaryoten, maar de ribosomen, betrokken bij de vertaling (translatie) van mRNA naar eiwitten, hebben bij bacteriën een iets andere structuur. Bacteriën worden door dit type antibiotica dus wel geremd, menselijke cellen niet, of veel minder. Een grote groep antibiotica interfereert zodanig met bacteriële ribosomen dat de eiwitsynthese verstoord wordt. Het oudste voorbeeld is streptomycine. Het bindt aan een van de eiwitten van de kleine (30S) subunit van het ribosoom, waardoor N-formylmethionyl-tRNA niet meer aan de 30S subunit kan binden. Dit transfer-RNA herkent onder normale omstandigheden het startcodon UAG op het messenger RNA, zodat N-formylmethionine als eerste aminozuur in het te vormen eiwit wordt ingebouwd. In aanwezigheid van streptomycine kan deze initiatie van de eiwitsynthese dus niet plaatsvinden, en is groei van het organisme onmogelijk. Resistentie tegen streptomycine en andere aminoglycosiden kan berusten op puntmutaties in het gen dat codeert voor het bovengenoemde ribosomale eiwit, of in het 16S rRNA-gen (dit laatste bij Mycobacterium tuberculosis). In beide gevallen kan streptomycine niet meer aan het ribosoom binden. Een alternatief mechanisme is verminderde permeabiliteit van het buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën ten gevolge van een veranderde samenstelling van lipopolysaccharide, de belangrijkste component van het buitenmembraan. Ten slotte kunnen resistente bacteriën beschikken over enzymen, verkregen door horizontale genoverdracht, voor chemische modificatie van streptomycine, waardoor het niet meer werkzaam is. Het betreft activering, adenylering of fosforylering. Deze laatste vorm van resistentie wordt door plasmiden met genen voor de betrokken enzymen (R-plasmiden) overgebracht, en kan zich dus snel verspreiden. De eerder genoemde resistentiemechanismen zijn meestal het gevolg van mutatie en selectie door de aanwezigheid van het antibioticum, en zijn vooral chromosomaal bepaald. NIEUWE ANTIBIOTICA Na de eerste stormachtige ontwikkelingsperiode tot 1965

zijn niet veel nieuwe antibiotica en andere antimicrobiële verbindingen meer op de markt gekomen. Misschien komt dit doordat het ontwikkelen van een werkzaam antibioticum voor farmaceutische industrieën buitengewoon kostbaar is (naar schatting 800 miljoen dollar), en doordat antibiotica meestal voor specifieke toepassingen gedurende een relatief korte tijd worden voorgeschreven. Het zijn dus geen therapeutica die door grote bevolkingsgroepen langdurig gebruikt worden, waardoor het moeilijk is om de ontwikkelingskosten terug te verdienen. Toch is het vanwege het resistentieprobleem van groot belang om naar nieuwe antimicobiële middelen te blijven zoeken. Een voor de hand liggende strategie is de chemische modificatie van bestaande antibiotica. Dit heeft al geleid tot bijvoorbeeld diverse preparaten en tetracyclines. Bij toepassing bleek op termijn toch telkens weer resistentie op te treden. Het is dus zeer de vraag of deze aanpak nog veel zal opleveren. Een andere strategie is het gebruik van nieuwe methoden om stoffen met antimicrobiële activiteit te identificeren. Dit heeft geleid tot de ontdekking in 2006 van platensimycine. Dit antibioticum wordt geproduceerd Streptomyces platensis, en remt een bacterieel enzym dat betrokken is bij de synthese van lipiden. De ontdekkers (Merck Research laboratoria, VS) van platensimycine zochten gericht naar verbindingen die dit enzym konden remmen. Zij zagen dit als potentieel doelwit vanwege de significante verschillen tussen het bacteriële en menselijke vetzuurmetabolisme. De onderzoekers gebruikten een stam van Staphylococcus aureus die moleculairgenetisch zo was gemodificeerd dat de expressie van het betreffende enzym was verlaagd. De gevoeligheid voor een verbinding die dit enzym kon remmen was zo makkelijker te zien. Wel moesten er 83.000 bacteriestammen, elk op drie verschillende manieren gekweekt, aan te pas komen. Er waren dus ca. 250.000 kweekvloeistoffen, die na extractie gescreend moesten worden op antimicrobiële activiteit tegen de teststam. Platensimycine bleek effectief staphylococcen in muizen te kunnen bestrijden. Inmiddels is aangetoond dat het ook goed werkt tegen onder andere Mycobacterium tuberculosis. Dit organisme is bijna niet meer met de gangbare antibiotica te bestrijden, en mogelijk is er dus een rol weggelegd voor platensimycine. Dit zou een goede ontwikkeling zijn, omdat jaarlijks nog altijd enkele miljoenen mensen overlijden aan tuberculose. Het bacteriële celdelingmechanisme is een ander doelwit voor potentiële antimicrobiële verbindingen. Er zijn vele eiwitten bij betrokken, die essentieel zijn voor vermeerdering en levensvatbaarheid van bacteriecellen. Een hiervan is FtsZ, dat bij vrijwel alle prokaryoten voorkomt. Ondanks structurele verwantschap met het humane eiwit tubuline, is het gelukt om verbindingen te identificeren die selectief FtsZ als doelwit hebben. Van enkele van deze verbindingen is experimenteel bewijs gevonden dat ze nderdaad een antimicrobieel effect hebben. Een daarvan is viriditoxine, geproduceerd door de schimmel Aspergillus; deze stof is actief tegen resistente Gram-positieve bacteriën. De voorbeelden van platensimycine en viriditoxine laten zien dat een aanpak gebaseerd op kennis van de bacteriële fysiologie, en de daaruit afgeleide doelen voor antimicrobiële verbindingen, succesvol kan zijn. Hopelijk zullen op deze manier vele nieuwe antibiotica gevonden worden. Foliolum Jaargang XXIII Ed III

09


Op weg naar penicilline producerend gist Dr. Jan A. K. W. Kiel Senior post-doc unit Moleculaire Biologie

Natuurlijke antibiotica van de beta-lactam familie zoals de penicillines en cefalosporines zijn klinisch uiterst belangrijk. Vooral de latere generaties beta-lactam antibiotica zoals het penicilline derivaat amoxicilline en cefalosporine derivaten als cefotetan en ceftazidim zijn essentieel in de bestrijding van bacteriële infecties in de mens. Deze beta-lactam antibiotica worden door microorganismen uitgescheiden als zogenaamde secundaire metabolieten. Dit zijn laagmoleculaire substanties die niet essentieel zijn voor de groei van het organisme dat ze uitscheidt. Niettemin hebben ze vaak een positief effect op diens overleven in de natuur, bijvoorbeeld omdat ze competitieve organismen zoals bacteriën uitschakelen. Beta-lactam verbindingen verstoren de vorming van de bacteriële celwandstructuur. Omdat eukaryote cellen geen celwand (dieren) of een ander type celwand (planten, schimmels, gisten) bezitten, zijn deze verbindingen zeer selectief.

10

De eigenschappen van beta-lactam antibiotica worden bepaald door de aanwezigheid van een karakteristieke heterocyclische ringstructuur die bestaat uit drie koolstofatomen en één stikstofatoom (Figuur 2). Aan deze beta-lactam ringstructuur is vaak een tweede ring gekoppeld. Zo hebben penicillines een tweede ring van vijf atomen (met één zwavelatoom), terwijl cefalosporines een tweede ring bevatten met zes atomen (met één zwavelatoom). De bouwstenen van deze ringstructuren zijn onder andere aminozuren. Productie van beta-lactam antibiotica in de natuur gebeurt door filamenteuze bacteriën van het geslacht (genus) der streptomyceten, zoals Streptomyces clavuligerus en Nocardia lactamdurans en tevens door filamenteuze ascomyceten (schimmels) zoals Aspergillus nidulans, Penicillium chrysogenum en Acremonium chrysogenum. De filamenteuze schimmel P. chrysogenum (Figuur 2) wordt gebruikt voor de industriële synthese van penicilline G (PenG) en gerelateerde beta-lactam verbindingen. Een belangrijke wereldspeler in het gebruik

Figuur 1: De karakteristieke heterocyclische ringstructuur aanwezig in beta-lactam verbindingen (A). De chemische structuur van penicillines (B) en cefalosporines (C). De R geeft een variabele zijgroep weer.

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

Jan A.K.W. Kiel is senior postdoc in de unit Moleculaire Celbiologie van de RUG. Hij is betrokken geweest bij meerdere studies aan peroxisomen, essentiële organellen in alle eukaryoten. Dit betrof studies naar organelvorming, organelafbraak alsmede analyse van het proteoom van peroxisomen in gisten en schimmels. Gedurende de laatste jaren was zijn focus de rol van peroxisomen bij de productie van penicilline door de filamenteuze schimmel Penicillium chrysogenum. Dit onderzoek werd gesubsidieerd door het B-BASIC programma en de Koninklijke DSM. Jan Kiel is (co-)auteur van meer dan 80 wetenschappelijke publicaties en twee patenten. van dit organisme voor de productie van beta-lactam antibiotica is Gist Brocades, tegenwoordig onderdeel van de Koninklijke DSM. Na de Tweede Wereldoorlog is dit Nederlandse bedrijf erin geslaagd de productie van PenG door P. chrysogenum minstens duizend keer te vergroten en tevens het organisme nieuwe beta-lactam producten te laten secreteren die de grondstof vormen voor nieuwe generaties van antibiotica.

Figuur 2: Lichtmicroscopische opname van de filamenteuze schimmel Penicillium chrysogenum. Vanuit een spore (driehoek) vindt draadvormige groei (hyfe) plaats. Na verloop van tijd vormen zich septa tussen de verschillende cellen in de hyfedraden (pijlen).

Filamenteuze schimmels zoals P. chrysogenum zijn eukaryoten. Dit betekent dat ze, in tegenstelling tot bacteriën, organellen bevatten met speciale functies, bijvoorbeeld celkern, mitochondrion, endoplasmatisch reticulum, peroxisoom, vacuole etc. die allen in het cytosol rond-drijven. In al deze organellen zijn specifieke functies geconcentreerd. Gebleken is dat in filamenteuze schimmels de biosynthese van PenG niet uitsluitend plaatsvindt in het cytosol. Voor de laatste stappen is tevens de functie nodig van het peroxisoom.


Farmaceutische microbiologie

Figuur 3: Schematisch model van penicilline G (PenG) biosynthese in een cel van de filamenteuze schimmel Penicillium chrysogenum (zie tekst voor details). (Een adaptatie van Fig. 1 in Gidijala, L. et al., 2009. PloS ONE 4, e8317).

De biosynthese van alle beta-lactam verbindingen begint met de condensatie van drie aminozuren tot een tripeptide (Figuur 3). Twee van deze aminozuren vinden we ook terug in eiwitten, namelijk L-cysteïne (L-cys) en L-valine (L-val). Daarnaast wordt tevens alfa-aminoadipaat (AAA) ingebouwd, een tussenproduct in de biosynthese van het aminozuur L-lysine. Opvallend genoeg vindt de tripeptidesynthese niet plaats op het ribosoom, dat normaliter de aminozuren via peptidebindingen aan elkaar koppelt tot eiwitten. De kleine peptides, die voorlopers zijn van secundaire metabolieten, worden door speciale, zeer grote enzymen gesynthetiseerd. Dit zijn de zogenaamde niet-ribosomale-peptide synthetases (NRPSs). In het geval van PenG biosynthese betreft dit het enzym L-delta-(alfa-aminoadipoyl)-L-cysteïnyl-D-valine (ACV) synthetase (ACVS). Dit enzym koppelt niet alleen de drie genoemde aminozuren aan elkaar, maar verandert tevens de chiraliteit (asymmetrie) van één van de aminozuren (valine van de L-vorm in de D-vorm) zodat LLD-ACV ontstaat. De tweede stap in het biosyntheseproces betreft de vorming van de beta-lactam ring door het enzym isopenicilline N synthase (IPNS). Het zo gevormde IPN heeft al enige antibacteriële activiteit. Echter, deze wordt sterk verbeterd wanneer de zijketen van IPN, het eerder genoemde alfa-aminoadipaat, wordt vervangen door een meer hydrofobe groep. Om PenG te kunnen synthetiseren wordt aan P. chrysogenum fenylazijnzuur (PAA) gevoerd, dat snel wordt opgenomen door de schimmel. Zowel IPN als PAA worden nu vanuit het cytosol in het peroxisoom geïmporteerd. Daar maakt het organisme slim gebruik van biochemische reacties die van nature al in dit organel plaatsvinden, zoals de activering van vetzuren met co-enzym A (nodig voor hun metabolisme via betaoxidatie). Eén van deze activiteiten wordt uitgevoerd door fenylacetyl CoA ligase (PCL), een enzym dat ook voorkomt in schimmels die geen penicilline kunnen produceren. Dit enzym zorgt ervoor dat het opgenomen PAA geactiveerd wordt door conjugatie aan een co-enzym A groep. Daarna bindt een tweede peroxisomaal enzym, het isopenicilline N-acyltransferase (IAT) - dat uitsluitend voorkomt in penicilline synthetiserende schimmels -, beide substanties en verwisselt in IPN de alfa-aminoadipaat zijketen voor fenylacetaat. Dit levert PenG op. Nadien zal het antibioticum achtereenvolgens uit het peroxisoom en uit het cytosol worden getransporteerd naar het extracellulaire medium, waaruit het simpel kan worden geïsoleerd.

Hoewel de synthese van PenG door P. chrysogenum in principe efficiënt verloopt, zijn er toch vele wetenschappelijke vragen die om opheldering vragen voordat verdere stamverbetering of efficiëntere productie van andere beta-lactam verbindingen kan worden bereikt. Zo is bijvoorbeeld niet duidelijk of het peroxisoom essentieel is voor PenG biosynthese. P. chrysogenum mutanten zonder peroxisomen kunnen in principe wel gemaakt worden door deletie van één van de genen betrokken bij peroxisoomvorming (biogenese) uit het schimmelgenoom. Echter het aanbrengen van dergelijke genetische veranderingen in P. chrysogenum is zeer tijdrovend. Verder is dit organisme niet erg geschikt voor high-throughput applicaties, i.e. het gericht produceren en screenen van 100.000-den mutanten. Gebleken is dat een P. chrysogenum mutant zonder peroxisomen slechter groeit en niet meer kan sporuleren. Het verwijderen van peroxisomen leidt dus tot meerdere veranderingen in de cel. Dit soort pleiotrofe fenotypes vertroebelen de analyse in sterke mate, zodat niet meer duidelijk is welk van de verschillende veranderingen nu direct de productie van PenG beïnvloedt. Om dit soort vragen sneller te kunnen beantwoorden is gezocht naar een alternatief productiesysteem voor PenG. Hierbij zijn in het bijzonder de gisten interessant, omdat deze organismen geen vergelijkbare secundaire metabolieten produceren. Net zoals filamenteuze schimmels zijn gisten eukaryoten en bevatten derhalve peroxisomen. Verder zijn gisten veel makkelijker hanteerbaar en sneller te kweken. Daarbovenop is het relatief simpel om een gistgenoom genetisch te veranderen en zijn gisten uitermate geschikt voor screening van mutanten met behulp van high-throughput technieken. Met name de methylotrofe gist Hansenula polymorpha (Figuur 4) heeft de potentie een excellent modelsysteem te zijn, omdat in deze gist het voorkomen, aantal en grootte van peroxisomen relatief simpel gereguleerd kan worden door het veranderen van de groeiomstandigheden. Daarnaast zijn er condities bekend waaronder H. polymorpha mutanten zonder peroxisomen zich net zo gedragen als de uitgangsstam met peroxisomen. De gist H. polymorpha wordt al geruime tijd gebruikt voor de productie van farmaceutica onder andere insuline en een hepatitis Bvaccin. Om het onderzoek mogelijk te maken werd door de afdeling Moleculaire Celbiologie van de RUG (groepsleiders: Prof. Dr. I.J.van der Klei en Prof. Dr. M. Veenhuis) een subsidie verkregen uit het B-BASIC programma. B-BASIC

Figuur 4: Scanning elektronen microscopische opname van delende cellen van de gist Hansenula polymorpha. De littekens zijn afkomstig van eerdere celdelingen.

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

11


Farmaceutische microbiologie (Bio-based Sustainable Industrial Chemistry) is een NWO-ACTS onderzoeksconsortium waarin Nederlandse universiteiten, onderzoeksinstellingen en industrieën samenwerken. Dit programma richt zich op de ontwikkeling van nieuwe concepten voor de duurzame productie van energie en chemicaliën. De door B-BASIC gegenereerde technologieën bieden grote voordelen voor de maatschappij zoals schonere productie, recycling van afval en een betere concurrentiepositie. Binnen dit project werd samengewerkt met de Koninklijke DSM, wereldmarktleider in penicilline productie.

12

De promovendus Loknath Gidijala heeft vervolgens alle genen betrokken bij penicilline G biosynthese uit de filamenteuze schimmel P. chrysogenum in de gist H. polymorpha geïntroduceerd. Gekozen werd om de schimmelgenen één voor één over te zetten en vervolgens te analyseren (i) of de enzymen in voldoende mate geproduceerd werden, (ii) of de gesynthetiseerde enzymen actief waren en (iii) of ze op de juiste locatie in de gistcel aanwezig waren (cytosol, peroxisoom). Deze strategie had als voordeel dat eventuele problemen direct geïdentificeerd en opgelost konden worden. Vooral het actief verkrijgen van de enzymen ACVS en IPNS bleek veel onderzoekstijd te kosten. Het ACVS eiwit heeft als cofactor een fosfopanthetheine groep dat door een specifiek enzym, fosfopanthetheine transferase (PPTase), aan ACVS wordt gekoppeld. Het bleek dat het in H. polymorpha aanwezige PPTase het ACVS enzym niet kon activeren. Daarom werd besloten een extra PPTase uit de bacterie Bacillus subtilis in de gistcel te zetten. Van dit enzym was al eerder aangetoond dat het vele NRPS enzymen kan activeren, waaronder ook ACVS. Inderdaad leverde deze combinatie in de gist H. polymorpha een cytosolisch gelokaliseerd, actief ACVS enzym op. Het enzym IPNS uit P. chrysogenum bleek niet functioneel te zijn bij hogere temperaturen. De schimmel P. chrysogenum groeit normaliter bij 25 °C, terwijl de gist H. polymorpha optimaal groeit bij 37 °C. Door de groeitemperatuur van de gist aan te passen aan de optimale temperatuur van het enzym kon IPNS worden geactiveerd. De zo verkregen informatie was essentieel voor het verdere onderzoek. Toen eenmaal alle genen benodigd voor PenG biosynthese op de correcte manier in H. polymorpha geïntroduceerd werden, bleek de gist inderdaad in staat dit antibioticum te produceren (Figuur 5). Opvallend genoeg werd het product bijna volledig in het groeimedium gesecreteerd, net zoals bij de filamenteuze schimmel P. chrysogenum gebeurt. Dit betekent dat voor het transport van PenG uit de gistcel geen speciale betalactam transporteurs nodig zijn. De productie van het antibioticum door de gistcellen bleek nog niet zo hoog te zijn als in de huidige industriële P. chrysogenum productiestammen. Echter de huidige giststam moet gezien worden als een penicilline producent van de eerste generatie. Er is namelijk nog veel ruimte voor verbetering. Foliolum Jaargang XXIII Ed III

De vraag of peroxisomen essentieel zijn voor penicilline biosynthese kon nu ook beantwoord worden. Daartoe werd in de PenG producerende giststam een mutatie aangebracht die peroxisomen volledig laat verdwijnen. Alle enzymen die normaliter in het peroxisoom actief zijn, zitten dan in het cytosol. De zo verkregen mutant bleek nog wel in staat te zijn om PenG te produceren, echter de opbrengst was sterk verminderd ten opzichte van de uitgangsstam. Dit betekent dat de aanwezigheid van peroxisomen de antibioticumproductie veel efficiënter maakt. Het is zeer waarschijnlijk dat in productiestammen die veel meer PenG produceren, dit effect nog groter zal zijn.

Figuur 5: Productie van beta-lactam antibioticum door de gist Hansenula polymorpha. Op een agarplaat met groeimedium werd de indicatorbacterie Micrococcus luteus uitgestreken, een beta-lactam gevoelige bacterie met een gelige kleur. Vervolgens werd in ponsgaten in de agarplaat het culturemedium gebracht van een wild type (1) en een PenG secreterende Hansenula polymorpha stam (2). De aanwezigheid van het antibioticum inhibeert de groei van M. luteus waardoor een halo ontstaat.

De succesvolle herprogrammering van de gist H. polymorpha voor de productie van PenG geeft nu een heel scala aan extra mogelijkheden. Ten eerste kan het mogelijk worden, door optimalisatie van de antibioticumproductie, met gist simpeler en goedkoper penicillines te produceren. Daarnaast is het mogelijk geworden, door mutatie en selectie via high-throughput screeningstechnieken, de PenG synthetiserende enzymen zodanig aan te passen, dat nieuwe beta-lactam antibiotica geproduceerd kunnen worden. Nu duidelijk is geworden, dat ACVS inderdaad in een actieve vorm in gist kan worden geproduceerd, kunnen ook andere NRPS enzymen in gist worden geproduceerd, wat kan leiden tot de productie van volledig nieuwe farmaceutica. Al met al een uitstekend toekomstbeeld.


Process Analytical Technology Nieuwe blik op geneesmiddelenproductie Kees van der Voort Maarschalk Hoogleraar Chemische Technologie

“Kwaliteit”. Binnen de farmacie zijn maar weinig woorden met meer betekenis dan kwaliteit. Veel apothekers hebben aan een letter genoeg om aan te duiden waar ze het over hebben: Q. Dit doet vermoeden dat de kwaliteit van geneesmiddelen en de productie ervan op eenzame hoogte staat. Niets is minder waar, farmacie loopt achter en niet zo'n beetje ook. The Wall Street Journal publiceerde in 2003 een artikel met een duidelijke boodschap: “De farmaceutische industrie heeft een klein geheimpje: zelfs in de tijd dat het futuristische nieuwe geneesmiddelen uitvindt, zijn de productietechnieken ver verouderd ten opzichte van die van de wasmiddelen- en zeepfabrikanten” of “Na jaren van verwaarlozing heeft de industrie aandacht voor productie, de Food and Drug Administration werkt als aanjager”. Industrieën als halfgeleider- en auto-industrie leveren producten met een constantere kwaliteit dan de producenten van geneesmiddelen. Registratie-autoriteiten, met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voorop, vonden dat verbetering nodig was en zijn nieuwe regelgeving op gaan stellen. Een van de kernpunten in de regelgeving is dat productkwaliteit alleen kan ontstaan door kennis van het proces en het actief volgen ervan. Analyse van het eindproduct is zelden meer dan een steekproef. Het resultaat vertelt hooguit dat het uiteindelijke product mogelijk goed of zeker slecht is. Procesontwerp op basis van proceskennis dus, en de term Process Analytical Technology (PAT) was geboren. PAT is precies wat de naam zegt: analysetechnieken om een

Kees van der Voort Maarschalk (Den Ham Ov, 1965) heeft veehouderij gestudeerd aan de Hogeschool Larenstein in Deventer en levensmiddelentechnologie aan de Wageningen Universiteit. In 1993 is hij promotieonderzoek gaan doen op het gebied van deeltjestechnologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. Na afronding van dit onderzoek, is hij in 1996 bij Akzo Nobel Research gaan werken. In 1999 is hij overgestapt naar Organon (nu MSD) waar hij verschillende (staf-) functies binnen de farmaceutische R&D heeft gehad en thans verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van orale toedieningsvormen. Sinds 2005 is hij deeltijdhoogleraar aan de RuG. Kees van der Voort Maarschalk fotografeert graag en heeft een modeltrein. Hij woont samen. proces te volgen en mogelijk te regelen. PAT is één van de middelen om de kwaliteit van de farmaceutische productieprocessen weer op acceptabel niveau te brengen. Als term is PAT relatief nieuw. Veel technieken om processen te analyseren (waar het buzz-word “PAT tools” voor is uitgevonden) zijn dat ook. Als concept om productkwaliteit te garanderen is PAT absoluut niet nieuw. Een klassiek voorbeeld is het sterilisatieproces. Het is

Figuur 1: Parameters die van invloed zijn op het droogproces van druppels [1].

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

13


Farmaceutische microbiologie onmogelijk om met alleen een analyse van het eindproduct “steriliteit” te garanderen. Wanneer 1 op de 10.000 doses in een partij van een miljoen eenheden gecontamineerd is, zullen 100 patiënten met een inferieur product worden geconfronteerd. De kans is echter levensgroot dat met een steekproefsgewijze controle van het eindproduct geen gecontamineerde monsters worden aangetoond. De conclusie is dan (ten onrechte) dat het product aan de specificaties voldoet. Een andere aanpak is dus nodig. Laten we aannemen dat het sterilisatieproces een autoclaveerproces is. Door kennis van afdodingscurves van micro-organismen weten we dat temperatuur en tijd de relevante parameters zijn bij sterilisatie. Wanneer we kunnen garanderen dat de procestemperatuur en -tijd goed worden beheerst, dan is “zeker” dat het product “steriel” zal zijn.

14

Procesanalyse en -beheersing zijn bedoeld om productkwaliteit te verbeteren. Bij het sterilisatieproces is het verband tussen procesinstelling en productkwaliteit duidelijk. Regeling van het proces is dan relatief recht-toerecht-aan. Dit is lang niet altijd het geval. Een beschrijving aan de hand van een voorbeeld: een product dat het geneesmiddel vertraagd moet afgeven. Een van de methoden om dit te doen, is het coaten van kleine deeltjes. Een oplossing van een polymeer in een vloeistof wordt op kleine deeltjes gesproeid. De deeltjes bewegen als losse deeltjes in een gasstroom om te voorkomen dat ze aan elkaar plakken. De vloeistof is heel vaak water. De vloeistof verdampt en het polymeer hecht op het deeltje. Wanneer dit goed gebeurt, ontstaan hermetisch verpakte deeltjes, waarbij het polymeerlaagje om het deeltje de afgiftesnelheid van het farmacon bepaalt. De permeatiesnelheid van het geneesmiddel door de coating wordt vaak als de kritische parameter gezien. Veel fundamenteler is echter de structuur van de coating: laagdikteverdeling, porositeit en poriegrootteverdeling beschrijven de structuur. Vanuit het perspectief van productkwaliteit zijn de plekken waar geen coating zit veel belangrijker dan die waar de coating wel aanwezig is. Een goed beheerst coatproces moet garanderen dat de structuur van de coating optimaal is. Er is echter geen knop die porositeit of laagdikte direct instelt. De correlaties tussen procescondities, grondstofeigenschappen en coatkwaliteit zijn een stuk minder eenduidig dan bij bijvoorbeeld een sterilisatieproces. Processen op hele

kleine schaal als droogsnelheid van de versproeide druppels bepalen de structuur van de coating in sterke mate. Dit maakt het op de juiste manier meten en regelen van het proces veel complexer. Door het proces van deeltjescoating op te breken in deelprocessen die redelijk bekend zijn, is het mogelijk oorzaak-gevolgrelaties te maken en te modelleren. Figuur 1 geeft een (door de hoeveelheid symbolen een mogelijk wat intimiderend) voorbeeld. Door goede keuze van procesinstellingen, en beheersing ervan, is het mogelijk het botsen van druppels met de deeltjes en het drogen van de druppels te beïnvloeden. Het is dan mogelijk een homogeen filmpje te maken (figuur 2), wat het begin is van een dichte, niet poreuze coating. Hetzelfde model vertelt hiermee ook welke variabelen men in het proces in de gaten zal moeten houden: de paarse parallellogrammen in figuur 1 zijn in principe de te controleren parameters, waarbij de keuze van PAT tools een makkelijke is geworden. Technologie in het algemeen, niet alleen farmaceutische technologie, heeft jarenlang een wat kwijnend bestaan geleid. De wereld is wakker geschrokken toen bleek dat de kwaliteit van productie van farmaceutische producten ver onder de maat is. De ogen zijn weer op technologie gericht en dat is goed nieuws. Nieuwe meet- en analysetechnieken maken het mogelijk veel preciezer de relevante eigenschappen van farmaceutische producten te kwantificeren en processen te begrijpen. Te denken valt aan nabij infrarood spectroscopie dat in staat is om zeer snel vochtgehalte te bepalen. Dergelijke technieken creëren veel meer mogelijkheden om in-line te meten en in te grijpen wanneer het nodig is. Bovendien zijn dergelijke technieken niet-invasief. In theorie is het mogelijk om met spectroscopische technieken de samenstelling van een tablet in zeer korte tijd te meten. Dit stelt ons in staat een 100% controle te doen. Met begrip van grondstofeigenschappen en kennis van het proces slaan we twee vliegen in een klap. In de eerste plaats kunnen we producten echt gaan ontwerpen. In de tweede plaats weten we wat belangrijk is en kunnen we processen regelen. We weten wat het proces op gaat leveren, met veel constantere en betere productkwaliteit als gevolg. Biofarmacie, farmaceutische technologie en chemische technologie zijn nooit dichter bij elkaar geweest dan nu.

Figuur 2: Gedroogde druppels. De rechter druppels zijn ring-vormig en gebarsten. Dit leidt tot een hoogpermeabele film [ F.L. Laksmana. Mapping Droplet Drying Phenomena within a Fluidized Bed Coater as a Prediction Tool for Coating Quality. (2008) AIChE Annual Meeting, Philadelphia.]

Foliolum Jaargang XXIII Ed III


De rol van de ziekenhuisapotheker bij de productie van ATMP Philip de Vries Ziekenhuisapotheker Academisch ziekenhuis in Utrecht

INLEIDING De regelgeving voor producten voor celtherapie, gentherapie en tissue engineered products is gewijzigd door de Europese Verordening 1394/2007. Deze producten vallen onder de definitie "geneesmiddelen voor geavanceerde therapie" (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP). De productie ervan moet onder GMP condities plaatsvinden en wanneer onderzoek wordt verricht met gentherapeutica moet de betreffende faciliteit beschikken over een fabrikantenvergunning. Het gevolg hiervan is dat de vrijgifte van zowel materialen, die met het product in aanraking komen (grondstoffen), als eindproducten moet plaatsvinden door een (ziekenhuis)apotheker en dat deze eindverantwoordelijk is voor de kwaliteit van het gentherapeutisch product. Uit het bovenstaande volgt dat tot de primaire verantwoordelijkheden van de (ziekenhuis)apotheker met betrekking tot gentherapeutische producten behoren: • opstellen van vrijgiftespecificaties; • vrijgeven van procescontroles en eindproducten; • het beoordelen en mede opstellen van de procedures die tot het gentherapeutisch eind product hebben geleid; • vrijgeven van cleanrooms conform GMP-eisen. ONDERZOEK Op dit moment loopt een studie bij patiënten met ernstige acute steroïdenresistente Graft versus Host Disease (GvHD) waarvoor geen andere behandelingsmogelijkheid is. Deze patiënten krijgen Mesenchymale Stromale Cellen (MSC) toegediend. Deze cellen worden ex-vivo gekweekt uit donorcellen onder aseptische productieomstandigheden in de cleanroom van de Gen- en Celtherapie Faciliteit (GCT-F) van het UMC Utrecht. BESCHRIJVING VAN DE GCT-F Het UMC Utrecht beschikt sinds 2004 over een drietal cleanrooms die samen de Gen- en Celtherapie Faciliteit

Philip de Vries is ziekenhuisapotheker in het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Hij studeerde Farmacie (1975) in Groningen en was daarna een aantal jaar verbonden aan de vakgroep Receptuur (later Farmaceutische Technologie) waar hij o.a. betrokken was bij het onderwijs in de Recepteerkunde en de start van de cursus Farmaceutische Microbiologie. In 1981 begon hij met de opleiding tot ziekenhuisapotheker in het Academisch Ziekenhuis in Utrecht. Hij was een aantal jaar verantwoordelijk voor een onderafdeling van de apotheek, de Centrale Sterilisatie Afdeling. Vanaf 1985 werd hij tevens de Deskundige Steriele Medische Hulpmiddelen van het ziekenhuis. Op dit moment is hij ook de Qualified Person voor de Apotheek en tevens de verantwoordelijk apotheker van de Gen- en Celtherapie Faciliteit van het UMCU

vormen. Deze cleanrooms voldoen aan klasse B (en zijn ML-II gerestricteerd). Ze zijn ontworpen om ex-vivo celmateriaal op te kweken dat daarna kan worden toegediend aan een patiënt. Ook kunnen eventueel via virale of non-virale vectoren transducties plaatsvinden. De faciliteit omvat tevens een kwaliteitscontrolelaboratorium, magazijnruimte, kleedkamers alsmede een administratieve ruimte en is ruim 200 m2 groot. Als waarborg dat het geproduceerde celproduct steriel is worden er een steriliteitsonderzoek uitgevoerd voordat de cellen worden toegediend. Echter de waarde hiervan is beperkt. Belangrijker zijn de talloze procescontroles die gedurende het dagen durende proces de zekerheid moeten bieden dat de schone productieomstandigheden in de cleanroom blijvend zijn gehandhaafd. Hiertoe is een uitgebreide monitoring opgezet waarbij wordt gemeten: • continu de (over)druk tussen twee ruimtes; • continu de deeltjes in de lucht van de LAF-kast, de cleanroom en de sluizen • micro-organismen in de LAF-kast, zowel in rust als tijdens productie; • micro-organismen in de lucht van de cleanroom en de sluizen; • micro-organismen op apparatuur en voorwerpen die worden gebruikt bij de productie.

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

15


Farmaceutische microbiologie PRODUCTIEPROCES Mesenchymale Stromale Cellen (MSC) worden na toestemming van een donor geïsoleerd uit een deel van het beenmergtransplantaat. De cellen worden geadhereerd aan plastic in speciale gesloten systemen in aanwezigheid van medium en plaatjeslysaat. In het plaatjeslysaat bevinden zich groeifactoren, die er voor zorgen dat de cellen na adherentie gaan expanderen. Het medium wordt na het adhereren van de cellen een aantal keer ververst en de non-adherente cellen worden zo verwijderd. Nadat de bodem van de kweekflessen bijna vol gegroeid is worden de cellen getrypsiniseerd en in zakken geoogst om te worden uitgezet in nieuwe kweekflessen voor verdere expansie. Na passage 3 bevat het product bijna zuivere MSC’s en kunnen de cellen worden ingevroren voor de behandeling van patiënten. De totale duur van dit productieproces is ruim een week. CONTROLES De belangrijkste controles op het eindproduct zijn de controle op steriliteit en de hoeveelheid en kwaliteit van de cellen die uiteindelijk kunnen worden toegediend. De steriliteitcontroles van het product worden uitgevoerd door het nemen van monsters aan het begin van de bewerkingsprocedures en na de bewerkingsprocedure. Omdat een steriliteitsonderzoek van een klein deel van het product onvoldoende zekerheid biedt dat alle producten steriel zijn wordt veel aandacht geschonken aan procescontroles tijdens de diverse stadia van de productie. Deze controles betreffen de ruimte, werkwijze, apparatuur en medewerkers.

16

CLEANROOM Zo wordt de ruimte gecontroleerd door continu de druk-

verschillen te meten tussen twee aangrenzende ruimtes zodat beoordeeld kan worden of de drukhiërarchie in stand blijft. Verder wordt continu het aantal deeltjes in de lucht gemeten. Elke 14 dagen worden via sedimentatieplaten en actieve luchtsampling het aantal en soort microorganismen in de lucht gemeten. De reinheid van oppervlakken van werkbladen en de gebruikte apparatuur wordt microbiologisch gemeten met contactplaten en swabs.De aseptische handelingen tijdens de productie worden gecontroleerd met behulp van sedimentatieplaten. In onderstaande tabel is een overzicht opgenomen van alle soorten monitoring. De hoeveelheid microbiologische data die zo wordt gegenereerd is omvangrijk: elke twee weken worden ruim 80 monsters genomen en geanalyseerd. Doordat de uitslag van deze monsters pas na minimaal een week bekend is, zijn deze niet geschikt om het product vrij te geven maar moeten ze worden gebruikt om te Monitoring van

Locatie

Ruimte

Cleanroom + Sluis + LAF-kast

Lucht

Oppervlakken

Overdruk

Swab

Deeltjes

Contactplaat

Micro-organismen

Sedimentatieplaat

Personeel

Temperatuur Relatieve vochtigheid Apparatuur

Centrifuge + Telapparaat

Swab

Koel-/vrieskast Broedstoof

Contactplaat

Temperatuur Temperatuur Koolzuurgehalte Werkwijze

Aseptisch werken

Sedimentatieplaat

Processen

Reinigen/desinfecteren

Contactplaat voor/na

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

Bouillonsimulatie Handschoenafdruk Kledingprocedure


Farmaceutische microbiologie

week Plaats

klasse

4

8

12

16 20 24 28 32

36 40 44 48 52

1 Werkblad LAF-kast

A

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

2 Binnenzijde scherm LAF-kast

A

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

3 Achterwand binnenzijde LAF-kast

A

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

4 Zijwand binnenzijde LAF-kast

A

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

5 Deur binnenzijde bij deurklink

B

0

0

1

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

6 Wand

B

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

7 Vloer midden in ruimte

B

0

0

0

0

2

0

0

0

2

0

0

4

0

8 Raam

B

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

9 Vloer deuropening

B

0

3

0

1

1

0

0

0

7

0

0

0

0

10 Deur koelkast bij handgreep

B

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

11 Deur incubator A bij handgreep

B

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

12 Deur incubator B bij handgreep 13 Labtafel

B B

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 3

0 0

0 0

0 0

0 0

14 Deksel centrifuge

B

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

15 Bedieningspaneel LAF-kast

B

0

0

0

0

0

1

0

0

1

0

0

0

0

16 Plafond

B

17 Vloer voor overstapbank

C

0

40

2

32

9

5

0

0

9

6

0

61

1

18 Overstapbank

C

0

6

3

5

0

3

0

1

5

0

0

14

1

19 Vloer na overstapbank

C

0

47

0

4

1

0

0

0

31

2

0

1

0

20 Kraanbediening

C

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

3

1

21 Deur naar cleanroom bij deurklink

C

0

0

1

14

0

0

0

0

0

0

0

0

0

22 Doorvoersluisje C 6 2 0 0 1 2 Tabel 2: Resultaten microbiologische monitoring cleanroom I (aantal kve/contactplaat)

1

7

2

0

0

0

1

beoordelen of de productiefaciliteit voldoende ‘schoon’ is. Dit betekent dat elke uitslag wordt vergeleken met een waarschuwings- en een actielimiet (eis) en een kleurcode krijgt: voldoet aan de eis en onder de waarschuwingslimiet, voldoet aan de eis maar boven de waarschuwingslimiet (in de tabel weergegeven met een oranje cirkel) en voldoet niet aan de eis(in de tabel weergegeven met een rode cirkel). Het gekleurde totaalbeeld geeft een overzicht van de situatie per meetpunt en per meetperiode. Een trend van kritische punten wordt zo gemakkelijk herkenbaar. (zie Tabel 2) In tabel 2 zijn de resultaten van de contactplaten per meetpunt van een cleanroom weergegeven per vier weken. Het is snel herkenbaar dat het merendeel van de resultaten voldoet aan de eisen van de betreffende ruimteklasse. Op enkele meetpunten (vloeren) worden soms overschrijdingen van de eis gemeten. Wanneer de waarschuwings- of actielimiet wordt overschreden vindt er onderzoek naar de oorzaak plaats. Hierbij wordt gekeken naar de trendanalyse van deze en andere parameters in dezelfde ruimte, de onderhoudsdocumentatie, schoonmaakdocumentatie,omgevingswaardes(temperatuur/luchtvochtigheid) en de trainingsstatus van de medewerkers.

Na beëindiging van het productieproces wordt de cleanroom schoongemaakt; een microbiologische validatie wordt uitgevoerd en na goedkeuring door de ziekenhuisapotheker wordt de cleanroom vrijgegeven voor volgend gebruik. CONCLUSIE: Om de steriliteit van het eindproduct te kunnen waarborgen zijn controles nodig tijdens het aseptische producieproces. Het resultaat van deze controles moet vertrouwen bieden dat het proces goed is uitgevoerd en dat het product geschikt is voor toepassing bij de patiënt. Om dit te kunnen beoordelen is naast proceskennis ook kennis van farmaceutische microbiologie noodzakelijk.

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

17


Geneesmiddel belicht Vancomycine Prashant Nannan Panday Ziekenhuisapotheker UMCG

18

Vancomycine is een glycopeptide antibioticum, dat afgescheiden wordt door de bacterie Amycolatopsis orientalis. Vancomycine werd in de jaren ‘50 ontdekt. Een missionaris stuurde een aardemonster uit de jungle van Borneo naar een bevriende organisch chemicus bij de firma Eli Lilly, die de vancomycine producerende bacteriesoort identificeerde. Uit in vitro tests en dierstudies bleek werkzaamheid tegen grampositieve bacteriën. In het begin van het productieproces kreeg vancomycine debijnaam ‘Mississippi Mud’, vanwege de markante bruine kleur en onzuiverheden van de intraveneuze toedieningsvorm. Deze waren vaak aanleiding voor het optreden van bijwerkingen als vaatirritaties, koude rillingen en huiduitslag maar ook nefro- en ototoxiciteit. Na een aantal purificatiestappen kon vancomycine, dat zijn naam in die periode kreeg afgeleid van de Engelse term ‘vanquish’, in humane klinische studies worden toegepast waar het zijn waarde heeft bewezen. Sinds de jaren 1955-1958 kwam vancomycine internationaal op de markt. Het duurde uiteindelijk tot 1985 tot er een 92-95% zuivere vorm van vancomycine door Eli Lilly beschikbaar werd gesteld. Rond deze periode nam het gebruik van vancomycine ook explosief toe. Ten eerste kwam dit door een sterkere inzet bij de behandeling van pseudomembraneuze colitis en ten tweede door een toename van MRSA en penicilline resistente S. pneumoniae infecties. Vancomycine is door de jaren heen een waardevol antibioticum gebleken in het arsenaal van middelen bij de behandeling van gram-positieve bacteriële infecties en tot op heden niet weg te denken uit het intramurale behandelbeleid.

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

STRUCTUURFORMULE VANCOMYCINE De bactericide werking van vancomycine berust op remming van de bacteriële celwandsynthese. Daarnaast wordt de permeabiliteit van de bacteriële celmembraan aangetast en de RNA-synthese geblokkeerd. Het werkingsspectrum van vancomycine omvat alleen grampositieve bacterien als stafylokokken, streptokokken, Clostridium spp. (w.o. difficile), Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis en corynebacteriën. Het is niet werk-


Farmaceutische microbiologie zaam tegen gramnegatieve micro-organismen, Actinomyces spp., Mycobacteriaceae, schimmels en uiteraard vancomycine resistente bacteriën. Vancomycine is in intraveneuze vorm geregistreerd voor de behandeling van ernstige stafylokokkeninfectie, bij gebleken resistentie tegen andere antibiotica (inclusief meticilline) of indien deze zijn gecontra-indiceerd door bijvoorbeeld allergieën. Ook voor andere, door stafylokokken veroorzaakte infecties, zoals osteomyelitis, pneumonie, septicaemie, weke-deleninfectie en infectie bij hemodialyse is het geregistreerd. Daarnaast wordt het gebruikt bij endocarditis, die veroorzaakt wordt door stafylokokken, antibioticaresistente Diphteroïdes, Streptococcus viridans of (non-enterokokkale groep D) Streptococcus bovis. Gezien de belangrijke plaats van vancomycine bij deze infecties wordt dit middel als reservemiddel beschouwd en gereserveerd tot gebruik in de tweede lijn. In orale vorm wordt vancomycine slecht geresorbeerd. Juist daarom wordt het in deze vorm gebruikt bij de behandeling van stafylokokkenenterocolitis en behandeling met, ten gevolge van breedspectrum-antibiotica gebruik, ontstane pseudomembraneuze colitis door Clostridium difficile. Gebruik van vancomycine is niet zonder nadelen. Overgevoeligheidsreacties en vaatirritaties komen bij meer dan 10% van de patiënten voor. Koude rillingen en uitslag tijdens infusie leken, net als voorgaande genoemde bijwerkingen, gerelateerd aan de onzuiverheden van eerdere toedienvormen van vancomycine. Toch worden deze bijwerkingen gemeld in resp. 1-10% en 0,1-1% van de patienten. Een bekende bijwerking is het zgn. Red-man syndrome wat wordt gekarakteriseerd door een combinatie van erytheem, pruritis, hypotensie en angio-oedeem. Deze bijwerking is een histamineachtige respons op te snelle infusie van vancomycine. Om dit te

melding gemaakt van ototoxiciteit, wat wordt geweten aan de onzuivere vormen van weleer en het gelijktijdig gebruik met andere ototoxische middelen zoals de oude aminoglycosiden strepto- en kanamycine. Ototoxiciteit door vancomycine gebruik alleen, lijkt zelden voor te komen. Een andere belangrijke bijwerking is nefrotoxiciteit, wat voorkomt in 0,1-1% van de patienten. In tegenstelling tot eerder genoemde bijwerkingen lijkt het optreden van nefrotoxiciteit gerelateerd aan te hoge vancomycine serumconcentraties. Nefrotoxiciteit manifesteert zich als destructie van glomeruli en necrose van de proximale tubulus ten gevolge van. vancomycine geïnduceerde oxidatieve stress. Nefrotoxiciteit is gelukkig vaak reversibel, komt weinig voor bij monotherapie van vancomycine maar kan worden gepotentieerd door gelijktijdig gebruik met andere nefrotoxische medicatie als aminoglycosiden. Vanwege een toename in vancomycinegebruik sinds de jaren 80, is ook resistentie tegen vancomycine toegenomen. De resistentie uit zich in een verminderde affiniteit van vancomycine voor de aangrijpingspunten in de bacteriële celwandsynthese. Vancomycine resistente enterokokken (VRE) zijn deels ontstaan door oraal gebruik van vancomycine. Bijkomend risico van VRE is dat ze de resistentie over kunnen dragen aan o.a. S.aureus via plasmiden en transposons. Hierdoor kunnen uiteindelijk vancomycine resistente stafylokokken ontstaan. Voorkoming van resistentie wordt niet alleen door terughoudendheid in gebruik bereikt. Ook een voldoende hoge vancomycine serumconcentratie is essentieel. Iedere bacterie kent een minimaal inhibitoire concentratie (MIC) voor een antibioticum. Bij vancomycine is gebleken dat de serumconcentratie in het lichaam voldoende lang en hoog boven deze MIC moet zijn, om niet alleen een effectieve bactericide werking te hebben maar ook om een voldoende hoge concentratie op de plaats van infectie te kunnen krijgen. Ter voorkomen van resistentie moet de serumconcentratie in ieder geval boven de 10 mg/L blijven. Huidig geregistreerde doseerregimes blijken in de intramurale setting vaak niet tot voldoende hoge serumconcentraties te leiden. Door het meten van serumconcentraties op gezette momenten (veelal vlak voor een vancomycine infusie en een uur na de infusie) kunnen deze worden vergeleken met referentiewaarden die staan voor een optimale behandeling (therapeutic drug monitoring - TDM). De dosering kan m.b.v. de gemeten en gewenste referentiewaarden in een rekenmodel aangepast worden, zodat de patiënt een effectieve behandeling krijgt. TDM is daarnaast van belang om het risico op nefrotoxiciteit in te schatten. Indien de gemeten serumconcentratie te hoog is in vergelijking tot de referentiewaarden waarbij een effectieve maar nog niet nefrotoxische serumconcentratie geldt, kan de dosering bijgesteld worden.

voorkomen is het van belang een maximale infusiesnelheid van 10 mg/min aan te houden, met een maximale infuusconcentratie van 10 mg/ml (bij vochtbeperking). Het optreden van een andere vancomycine geassocieerde bijwerking, ototoxiciteit (0,1-1%), is controversieel. Deze manifesteert zich in eerste instantie als een verlies van hoge tonen, gevolgd door middel en lage tonen, waarna een totaal gehoorverlies optreedt. Reversibele gehoorschade komt zelden voor. Met name in oude literatuur is Foliolum Jaargang XXIII Ed III

19


RC on the Road Brainlink Frank Meijerink

Het mag dan erg koud zijn buiten, dit weerhoudt de redactiecommissie er uiteraard niet van ‘the road’ op te gaan. Verstandig als we zijn hebben we voor deze editie wederom gekozen voor een bedrijf dat zich niet ver van ons thuishonk bevindt. Op zo’n tachtig meter van de hoofdingang van het UMCG bezochten wij de vierde verdieping van het Meditechcenter aan de L.J. Zielstraweg, waar de jonge onderneming Brainlink is gevestigd. Een bedrijf dat gespecialiseerd is in het maken van microdialyse probes. We werden hartelijk ontvangen door de mede-eigenaar en general manager van Brainlink Kirsten Huinink. Onder het genot van een kop koffie kregen wij de gelegenheid om allerhande vragen te stellen.

20

Om te beginnen even een stukje geschiedenis. De basis van het bedrijf ligt bij de vakgroep Biomonitoring en sensoring onder leiding van Ben Westerink, één van de grondleggers van microdialyse. Deze besloot vijf jaar geleden niet langer microdialyse probes van een extern bedrijf af te nemen, ze hadden immers zelf ook de kennis en de mogelijkheden deze te produceren en dit was simpelweg goedkoper. Brainlink werd de tak die deze productie op zich nam.

Wat is precies een microdialyse probe? Een vraag die enkelen onder ons zich ook stelden tijdens de rondleiding. Even een korte uitleg. Microdialyse is een techniek die veel wordt gebruikt in pre-klinische en ook enkele klinische studies. De techniek omvat voornamelijk het meten van niet-eiwit gebonden concentraties in extracellulaire vloeistoffen met behulp van een kleine catheter, de probe (zie foto). De probe wordt ingebracht in de hersenen van (veelal) een proefdier, waarna microdialyse plaats kan vinden. Een probe is ongeveer een centimeter groot. Deze standaard probe is waar het bij Brainlink voornamelijk om draaide in de eerste jaren. De laatste jaren is het bedrijf zich meer gaan commercialiseren en heeft een nieuw soort probe ontwikkeld die onlangs op de markt is gebracht: de MetaQuant (zie foto). Brainlink is het enige bedrijf ter wereld dat de MetaQuant levert. De werking van de MetaQuant is als volgt. Zoals op de afbeelding is te zien, heeft de MetaQuant niet twee, maar drie slangetjes. Met de traditionele probe is het lastig en tijdrovend om een recovery van 100% te verkrijgen. Dit kan alleen lukken wanneer de flow van de vloeistof zeer laag is, omdat dan de diffusie van de componenten vanuit de extracellulaire vloeistof volledig is. In de praktijk wordt dit Foliolum Jaargang XXIII Ed III


Farmaceutische microbiologie

niet gedaan: het is zeer tijdrovend. Met deze probe moet dus altijd omgerekend worden van de gemeten concentratie vanuit de probe naar de werkelijke concentratie in de extracellulaire vloeistof. Deze onzekerheid heeft als gevolg dat er veel proefdieren gebruikt moeten worden. Het derde slangetje van de MetaQuant dient ervoor om extra vloeistof aan de output toe te voegen. De flow van de input is wel zo langzaam dat er 100% recovery bereikt kan

worden, maar door toevoegen van extra vloeistof kan er sneller vloeistof uit de probe opgevangen en gemeten worden. De MetaQuant werkt dus een stuk efficiënter dan de standaard microdialyse probe en het grote voordeel hiervan is dat men drie keer zo weinig proefdieren nodig heeft. De MetaQuant is op de markt sinds november 2009. Brainlink is dan ook druk bezig met de verkoop en marketing van het product. Het draait in onze rubriek ‘RC on the road’ normaal gesproken om een rondleiding in een bedrijf dat wij hebben bezocht. De rondleiding is deze keer iets kleinschaliger uitgevallen, Brainlink opereert in principe vanuit 1 ruimte, waar de productie van de standaard probes en de MetaQuant plaatsvindt. Speciaal voor ons heeft een zeer hartelijke productiemedewerkster, met acht ogen kijkend op haar handen, zelfs nog een probe willen assembleren. Een behoorlijk priegelwerk zoals we hebben kunnen waarnemen. Wij hebben weer erg genoten van dit bezoek en willen Kirsten bedanken voor de zeer informatieve middag en wensen haar veel succes in de toekomst.

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

21


Actueel De consument: de zorg van de NZa Martijn van Eckeveld

In november 2009 legde de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) voor het eerst een verplichting op aan een apotheek om in te gaan op een redelijk contractaanbod van een zorgverzekeraar. De redelijkheid betrof in dit geval het preferentiebeleid zoals (onder andere) gevoerd door zorgverzekeraar Menzis en de apotheek in kwestie was de apotheek in Breskens. Feitelijk betekende de door de NZa opgelegde verplichting dat de apotheek het contract moest ondertekenen. Het besluit riep veel en diverse reacties op. Verschillende apothekers dat met de verplichting een einde zou zijn gekomen aan de contracteervrijheid van apothekers en andere vrije beroepers in de zorg. Zo heet wordt de soep echter niet gegeten. Nog steeds mogen apothekers om bepaalde redenen een contract van een zorgverzekeraar weigeren te tekenen. In dit artikel wordt uitgelegd waar het besluit wel betrekking op heeft.

ZORGSTELSEL

22

Om het besluit van de NZa te begrijpen, is allereerst inzicht in het nieuwe zorgstelsel nodig. Het zorgstelsel dat drie jaar geleden is ingevoerd, gaat uit van ‘vraagsturing’. Waar mogelijk wordt gereguleerde marktwerking ingevoerd. Het idee achter deze (gereguleerde) marktwerking in de zorg is dat waar vraag en aanbod goed op elkaar zijn afgestemd, er een zo goed mogelijk product wordt geleverd tegen een redelijke prijs. Dit laatste is weer nodig omdat de zorg de laatste jaren steeds duurder is geworden en ook in de toekomst iedere Nederlander toegang moet hebben tot kwalitatief goede en betaalbare zorg. Het nieuwe stelsel brengt met zich mee dat de diverse marktpartijen, waaronder ook apothekers zich, kort gezegd, meer zullen moeten gaan richten op de zorgvraag van de consument. De zorg wordt gekenmerkt door drie ‘markten’ (de zogeheten zorgdriehoek). Op die markten ontmoeten de belangrijkste spelers in de zorgwereld elkaar. Op de zorgverleningmarkt komen de zorgaanbieder en de zorgvrager elkaar tegen. De zorgverzekeringsmarkt brengt de (potentiële) zorgvrager die een verzekering koopt samen met de verzekeraar. En op de zorginkoopmarkt koopt de verzekeraar de zorg voor zijn verzekerden in bij de zorgaanbieder. De overheid heeft de zorgverzekeraar in het nieuwe stelsel een belangrijke rol gegeven. Deze moet voor zijn verzekerden die een naturapolis hebben bij zorgaanbieders de beste zorg inkopen tegen een liefst zo laag mogelijke prijs. Verzekeraars zijn alleen geneigd dit te doen, als zij daartoe daadwerkelijk geprikkeld worden. Foliolum Jaargang XXIII Ed III

Doordat het systeem verzekeraars met elkaar laat concurreren om de gunst van de verzekerde, ontstaan die prikkels. Immers, de verzekerde zal naar díe verzekeraar gaan die een polis tegen een relatief lage premie aanbiedt en daar kwalitatief goede zorg voor levert. Als de verzekeraar te duur is en/of bij zijn inkoop niet voldoende op kwaliteit let, zal hem dat verzekerden kosten. Het is dus te verwachten dat een zorgverzekeraar ‘kritisch’ en ‘selectief’ zorg inkoopt bij zorgaanbieders. Als zorgverzekeraars willen inkopen op basis van een combinatie van prijs en kwaliteit, zal informatie hierover ook inzichtelijk moeten zijn. En daar ligt een taak en mogelijkheid voor de zorgaanbieder, in dit geval de apotheker. Deze zal zijn toegevoegde waarde ten opzichte van andere apothekers duidelijk moeten maken. Hij zal de zorgverzekeraar moeten overtuigen dat hij waar voor zijn geld krijgt als deze bij hem de zorg inkoopt. Om er als apothekers zeker van te zijn dat je voldoende klanten hebt om zorg aan te leveren, is immers een contract met een (aantal) zorgverzekeraar(s) handig. Zo krijgen verzekerden die een polis hebben bij deze zorgverzekeraar(s), de zorg die de apotheker levert (helemaal) vergoed. Bovendien kunnen er tussen de zorgverzekeraar en de apotheker afspraken worden gemaakt over de vergoeding van ‘extra’ kwaliteit of innovatieve vormen van zorg. Een zorgverzekeraar kan ook zijn verzekerden gericht naar een Martijn van Eckeveld is werkzaam bij de Nederlandse Zorgautoriteit. De inhoud van dit artikel strekt niet verder dan hetgeen als openbaar mag worden verondersteld. De NZa heeft een openbare versie van het besluit inzake de verplichting aan een apotheek om in te gaan op een redelijk contractaanbod van een zorgverzekeraar, gepubliceerd op haar website (www.nza.nl). Ten aanzien van de uitleg van het besluit wordt opgemerkt dat dit besluit voor bezwaar en beroep vatbaar is.


Farmaceutische microbiologie bepaalde apotheek sturen. En dan de consument, patiënt of verzekerde. Als bovenstaande goed werkt, krijgt de consument kwalitatief goede zorg (misschien wel de beste) tegen een zo efficiënt mogelijke prijs. En daar draait het uiteindelijk allemaal om. De consument ziet het werk van de zorgverzekeraar dus terug in de premie van zijn zorgverzekering en de kwaliteit van de zorg. Het veranderen van een zorgstelsel en het invoeren van gereguleerde marktwerking op markten waar dat in het voordeel van de consument werkt, gaat niet vanzelf. Om dat proces te beoordelen, te begeleiden en te monitoren is de NZa met de komst van het nieuwe stelsel in het leven geroepen. De NZa reguleert de bestaande markten, stelt bijvoorbeeld de prestaties en de bijbehorende tarieven vast op die markten. Maar ze is daarnaast ook marktmeester en toezichthouder. Als marktmeester ziet de NZa erop toe dat alle marktpartijen (zorgverzekeraar, apotheker en consument) hun rol (kunnen) vervullen. Als toezichthouder kijkt de NZa of marktpartijen hun rol ook vervullen binnen de kaders van de wet, zodat de toegankelijkheid, betaalbaarheid en/of kwaliteit van de zorg niet in gevaar is of kan komen. Verwacht de NZa negatieve, onwenselijke gevolgen voor de consument, dan kan zij ingrijpen. Overigens is hierbij ook van belang dat de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) toezicht houdt op de kwaliteit van de geleverde zorg in Nederland. De NZa heeft een aantal instrumenten waarmee zij kan ingrijpen. Eén daarvan is het instrument van aanmerke-

lijke marktmacht (zie de Wet Marktordening Gezondheidszorg, artikelen 47 tot en met 49). Hieronder wordt uitgelegd wat dit inhoudt en waarom de NZa dit heeft ingezet in het geval van de apotheek in Breskens.

AANMERKELIJKE MARKTMACHT (AMM) De zorgverzekeraar heeft van de wetgever de taak van kritische zorginkoper gekregen. Dat houdt in dat er ook selectief ingekocht mag worden. Preferentiebeleid in de farmaciesector is één van de middelen van selectieve inkoop die een zorgverzekeraar kan gebruiken. In het besluit over de apotheek in Breskens ging het om dié vorm van preferentiebeleid waarbij de verzekeraar uitsluitend het middel met de laagste prijs van een categorie middelen met dezelfde werkzame stof vergoedt aan zijn verzekerden. De apotheker weigerde met deze vorm van selectief inkopen in te stemmen en tekende hij om die reden geen overeenkomst met onder meer Menzis. Omdat de apotheek de enige was in een straal van 11 kilometer, was het voor de zorgverzekeraar daardoor niet mogelijk om in die regio het preferentiebeleid uit te voeren. En kon hij zijn rol als kritische zorginkoper niet uitvoeren. Om met het eerste te beginnen, zorgverzekeraars moeten voor elke verzekerde de wettelijke zorgplicht nakomen en dus de polisaanspraken waar kunnen maken. Dat betekent in dit geval bijvoorbeeld dat een verzekerde in die regio de medicijnen die hij medisch gezien nodig heeft en

23 Consument Zorgverleningsmarkt Zorginkoopmarkt

Zorgaanbieder

Zorginkoopmarkt

Zorgverzekeringsmarkt

Zorgverzekeraar

Foliolum Jaargang XXIII Ed III


Farmaceutische microbiologie door zijn verzekeraar vergoed krijgt binnen een redelijke termijn en/of afstand moet verkrijgen. In dit geval was dat volgens de NZa niet mogelijk omdat de apotheek in Breskens de enige in de buurt was. Er was - kort gezegd geen alternatief. De NZa is van mening dat in deze situatie sprake is van (een redelijk vermoeden van) aanmerkelijke marktmacht (AMM). AMM wil dus zeggen dat een zorgaanbieder (of een zorgverzekeraar) zoveel macht heeft in de markt, dat hij zich onafhankelijk van concurrenten of de wens van consumenten kan gedragen. Daarmee komen we meteen bij het tweede punt: is het redelijk dat een verzekeraar van een apotheek uitvoering vraagt van het preferentiebeleid? Zoals gezegd, bekijkt de NZa deze vraag vanuit het consumentenbelang. Het preferentiebeleid zoals dat hier omschreven is, heeft ervoor gezorgd dat er forse betaalbaarheidvoordelen tot stand zijn gekomen die niet op een andere manier zijn te behalen. Dat komt voornamelijk door de concurrentie die daarmee gerealiseerd wordt tussen farmaceutische fabrikanten en het feit dat het aannemelijk is dat de voordelen via de zorgverzekeraar doorgegeven worden aan de consument. Het doel van de NZa is om (opkomende) concurrentie die leidt tot voordelen voor de consument, niet alleen te beschermen maar zelfs te stimuleren. Aangezien de apotheek in Breskens de enige apotheek in zijn regio is die uitvoering kon geven aan het preferentiebeleid, en het preferentiebeleid duidelijk positieve gevolgen heeft voor het consumentenbelang betaalbaarheid, vond de NZa het redelijk dat een verzekeraar deze apotheek vroeg het preferentiebeleid uit te voeren.

24

Apotheken hoeven niet onder alle omstandigheden akkoord te gaan met deze vorm van het preferentiebeleid. Hier ging het erom dat de zorgverzekeraar selectief zorg moet kunnen inkopen voor de consument en daarvoor van deze apotheek afhankelijk was. Voor de zorgverzekeraar geldt dat hij aan zijn zorgplicht moet kunnen voldoen. Dit betekent dat hij is staat moet zijn voldoende kwalitatief goede zorg in te kopen voor zijn verzekerden. Als dat niet kan, omdat de aanbieder in kwestie aanmerkelijke marktmacht heeft en een redelijk verzoek weigert, dan kan de NZa een verplichting opleggen om wel aan het redelijke verzoek tegemoet te komen. Het door de NZa genomen ‘spoedbesluit’ is opgelegd na een eerste inschatting van de situatie en loopt vooruit op het normale onderzoek dat nodig is voor een dergelijk besluit tot het opleggen van de verplichting aan de apotheker. Omdat het normale onderzoek al snel lang kan duren en er vóór 2010 duidelijkheid moest zijn vanwege de lopende contractonderhandelingen, heeft de NZa de mogelijkheid om de verplichting al vooruitlopend op het normale onderzoek op te leggen. Daarmee wil de NZa ook aan andere apotheken duidelijk maken wat van hen verwacht wordt. Het besluit op zichzelf geldt overigens alleen voor deze apotheek.

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

VERVOLG De NZa is op dit moment bezig met het normale AMM-onderzoek gericht op deze apotheek. Daarnaast beoordeelt de NZa ook andere klachten die hiermee verband houden. Op grond van sommige van deze klachten heeft de NZa onlangs ook aangekondigd om een ‘richtsnoer contracteren’ op te stellen. In dit richtsnoer zal de NZa de spelregels en ook een aantal ‘good contracting practices’ in overleg met veldpartijen benoemen. Het is bedoeld om voor zorgverzekeraars en vrije beroepsbeoefenaren (zoals de apothekers) aan te geven op welke wijze partijen met elkaar om zouden moeten gaan in de contractonderhandelingen. Tot slot is de NZa ook op andere vlakken aan de slag voor de farmaceutische sector. Zo heeft zij onlangs het tarief voor farmaceutische zorg voor 2010 vast gesteld en is zij druk bezig om samen met het veld nieuwe prestatiebeschrijvingen vast te stellen. Deze prestaties moeten een aantal vormen van zorg beschrijven waarover in de toekomst, als de prijzen voor farmaceutische zorg worden vrijgegeven, kan worden onderhandeld tussen apothekers en zorgverzekeraars. De NZa adviseerde eerder aan de Minister van VWS om de prijzen van farmaceutische zorg vrij te geven per 1 januari 2011. De Minister besluit uiteindelijk en zal bij het opvolgen van het advies hierover de NZa nog een formele aanwijzing om de daarvoor noodzakelijke aanpassingen door te voeren. In 2010 monitort de NZa ook de ontwikkelingen op de farmaceutische markt nauwkeurig om te zien hoe partijen omgaan met hun nieuwe rol en concludeert de NZa of partijen klaar zijn voor gereguleerde marktwerking.

CONCLUSIE Het besluit dat de NZa heeft genomen, staat terecht in de belangstelling. Het is immers een onderdeel van een veel breder beleid van verandering waarin alle kenmerken van deze sector en de rollen van partijen in de zorgdriehoek worden meegenomen. Verzekeraars moeten daarin de mogelijkheid hebben om kritisch en selectief zorg te kopen voor hun verzekerden. Apothekers moeten zich kunnen onderscheiden van elkaar in kwaliteit en prijs en zodoende de gunst van de verzekeraars en consumenten zien te winnen. Het besluit was nodig om dit een stapje dichter bij te brengen. Idealiter hebben zowel zorgverzekeraars als apothekers aandacht voor zowel de prijs als de kwaliteit van de zorg. Het voordeel komt dan terecht bij degene waar dit allemaal voor gedaan wordt: de consument.


Promovendi FWN Promotie: G.S. Zijlstra, 11 december 2009, 13.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen Proefschrift: Dry powder inhalation of biopharmaceuticals. From formulation to proof-of-concept Promotor(s): prof.dr. H.W. Frijlink Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Therapeutische eiwitten geschikt gemaakt als poeder voor inhalatie Gerrit Zijlstra toonde met zijn onderzoek aan dat therapeutisch actieve peptiden en eiwitten met de juiste formuleringsstrategie succesvol als poeder voor inhalatie kunnen worden ontwikkeld. Dit betekent dat er voor deze klasse van geneesmiddelen, die van nature veelal als oplossingen worden toegediend, nieuwe toedieningsvormen toegepast kunnen worden. De voordelen van poederinhalatie zijn onder meer een veel kortere toedieningstijd, groter gebruiksgemak, verbeterde houdbaarheid, het niet gekoeld hoeven te bewaren van de producten en de veel betere penetratie van het geneesmiddel in de long. Bovendien bleek uit een farmaco-economische analyse voor rhDNase dat deze voordelen tot 40% lagere kosten zouden kunnen leiden in vergelijking tot het vernevelen van een geneesmiddelbevattende vloeistof. Ook onderzocht Zijlstra het toedienen van poeders voor inhalatie aan kleine proefdieren, wat een belangrijke bijdrage levert aan het preklinisch testen van zulke formuleringen. Zo ontwikkelde hij een methode om kleine proefdieren niet-invasief een aerosol te kunnen laten inhaleren. Hiermee wordt vergelijkend onderzoek van het aerosolgedrag van verschillende formuleringen en inhalatoren in een vroegtijdig stadium mogelijk. Als laatste onderzocht Zijlstra een innovatieve manier van biofarmaceutisch interveniëren waarbij de complexe formulering van het eiwit kon worden vermeden door een substraat toe te dienen en daarmee het eiwit (een enzym) door het lichaam zelf te laten produceren. De mogelijkheid eiwitten als poeder voor inhalatie toe te dienen kan daarom leiden tot een heel scala aan nieuwe behandelmogelijkheden waar zowel de patiënt als de maatschappij van kunnen profiteren. Gerrit Zijlstra (Bolsward, 1974) studeerde technische farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn promotieonderzoek deed bij de afdeling Farmaceutische technologie en biofarmacie van het Groningen University Institute for Drug Exploration (GUIDE). Inmiddels werkt hij bij Novartis Pharma (NL) als medical scientific liaison.

Oratie: mw. prof.dr. M. Schmidt, 08 december 2009, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen Titel: Moleculaire farmacologie - op weg naar rationele geneesmiddelen Leeropdracht: Moleculaire farmacologie Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Moleculaire farmacologie - op weg naar rationele geneesmiddelen Miljoenen mensen lijden wereldwijd aan de chronische aandoeningen Alzheimer en COPD wat verregaande sociale en economische gevolgen heeft. COPD is een obstructieve longziekte die zich vaak op latere leeftijd manifesteert en gekarakteriseerd wordt door een progressieve en grotendeels niet-omkeerbare afname van de longfunctie. Het ontstaan en de progressie van Alzheimer zijn ook gecorreleerd met ouderdom, en Alzheimer begint in onze snel verouderende maatschappij een groot gezondheidsprobleem te vormen. Bij het Groningen Instituut voor Astma en COPD, kortweg GRIAC, en bij het Groningen Instituut voor Healthy Ageing behoren beide ziekten tot de speerpunten van onderzoek. De genoemde ziekten zijn geassocieerd met ontspoorde fysiologische regulatieprocessen en een beter inzicht in de moleculaire en cellulaire processen die hieraan ten grondslag liggen is dringend gewenst. Recent onderzoek in Schmidt's laboratorium toont aan dat de activering van het cellulaire eiwit Epac door een analoog van cyclisch AMP bij muizen tot een verbetering van leerprocessen en geheugen leidt. Wij praten hier over het eerste stofje überhaupt dat in staat is om specifiek memory retrieval te verbeteren. Anders geformuleerd: we zijn misschien op weg naar de eerste pil tegen vergeetachtigheid! Foliolum Jaargang XXIII Ed III

25


Facultair Recent onderzoek toont aan dat Epac ook op verschillende manieren ontsteking en structurele veranderingen kan tegengaan die als oorzaak van COPD worden beschouwd. Kortom, de Moleculaire Farmacologie kan worden gezien als een pijler van een fundament waarop nieuwe onderzoeksgebouwen opgericht kunnen worden, zoals het European Research Institute on the Biology of Ageing, die bijdragen aan de verbetering van de rationele farmacotherapie.

Promotie: A.A. Khan, 18 december 2009, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen Proefschrift: Regulation of metabolizing enzymes and transporters for drugs and bile salts. A study with precision-cut slices Promotor(s): prof.dr. G.M.M. Groothuis Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Geneesmiddelenonderzoek met weefselplakje van lever en dunne darm Ansar Khan beschrijft in zijn proefschrift de inductie en repressie van metaboliserende enzymen en transportsystemen, die betrokken zijn bij de detoxificatie en het transport en metabolisme van geneesmiddelen en galzouten in lever en dunne darm van mens en rat. Hij deed dit met behulp van precies gesneden weefselplakjes als in vitro modelsysteem. Voor de farmacologische en toxicologische evaluatie van nieuwe geneesmiddelen worden zowel tijdens de vroege als late fase van de ontwikkeling vele proefdierstudies gedaan. Om voorspellingen te doen over de verwerking van geneesmiddelen in het lichaam, over hun toxiciteit en over geneesmiddelinteracties zijn gegevens nodig over het transport van geneesmiddelen over membranen en over het metabolisme ervan. Juist voor deze gegevens zijn voorspellingen gebaseerd op dierproeven vaak onbetrouwbaar omdat er grote verschillen zijn tussen diersoorten in de expressie van de metaboliserende enzymen en de transporters en de regulatie daarvan door nucleaire receptoren. Gegevens over deze regulatie kunnen worden verkregen uit dieproeven in vivo maar daarbij is het lastig onderscheid te maken tussen directe en indirecte effecten van geneesmiddelen. Bovendien zijn die gegevens moeilijk te verkrijgen bij de mens. Daarom zijn er in vitro methoden nodig om de directe effecten te meten. Hele dunne weefselplakjes, waarin alle celtypen van een orgaan aanwezig zijn in de oorspronkelijke samenhang, zijn een bij uitstek geschikt in vitro model om de directe effecten van geneesmiddelen op de gen-expressie te meten. Deze weefselplakjes kunnen worden gemaakt uit proefdieren en uit menselijke organen. Hierdoor wordt het mogelijk verschillen te bestuderen tussen de soorten. Een bijkomend voordeel is dat bij het gebruik van dit modelsysteem veel minder proefdieren nodig zijn.

26

Het onderzoek van Khan was vooral gericht op de effecten van de vitamine D liganden, calcitriol (1,25(OH)2D3) en lithocholic acid (LCA) op de regulatie door de vitamine D receptor (VDR) in de lever en darm van mens en rat. Verder bestudeerde hij het effect van specifieke liganden voor de farnesoid receptor (FXR), pregnaan X receptor (PXR) en de glucocorticoid receptor (GR). De gevonden soortspecifieke en orgaanspecifieke verschillen in regulatie van enzymen en transporters, betrokken bij het metabolisme van geneesmiddelen, worden in zijn proefschrift besproken. Ansar Ali Khan (India, 1974) studeerde medische biochemie aan de Pondicherry University in zijn geboorteland. Zijn promotieonderzoek deed hij aan de Rijksuniversiteit Groningen bij de vakgroep Pharmacokinetics, toxicology and targeting, onderdeel van de onderzoeksschool GUIDE. Vanaf januari 2010 zal hij werkzaam zijn bij de afdeling Drug metabolism and pharmacokinetics van Orchid pharmaceutical in India.

Promotie: mw. S.G. Schorr, 08 januari 2010, 14.45 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen Proefschrift: Drug safety in patients with psychotic disorders Promotor(s): prof.dr. J.R.B.J. Brouwers Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Antipsychoticum met een lagere kans op gewichtstoename biedt kansen Susanne Schorr deed onderzoek naar de medicatieveiligheid bij psychotische aandoeningen. Aanleiding was dat het voorschrijven van medicatie in de praktijk vaak niet op rationeel voorschrijfgedrag gebaseerd lijkt te zijn. Ook bleek dat veel patiĂŤnten aan lichamelijke aandoeningen lijden. Deze mensen vertonen vaak symptomen die bekende bijwerkingen zijn van de voorgeschreven medicijnen. In het proefschrift wordt met name gekeken naar bijwerkingen die cardiovasculaire en metabole risico's met zich meebrengen. Onderzocht werd een Nederlandse groep patiĂŤnten met psychotische aandoeningen, waarin het zogenaamde metabool-syndroom (dikker worden door de medicijnen) ongeveer even vaak voorkwam als in andere Europeese landen. Een behandeloptie is het aanpassen van de medicatie. Het voorschrijven van een antipsychoticum met een lagere kans op gewichtstoename, leidde bij bepaalde patienten tot significante gewichtsreductie. De promovenda pleit ervoor de voor- en nadelen van verschillende behandelopties verder te onderzoeken, zodat een effectief preventieprogramma kan worden Foliolum Jaargang XXIII Ed III


Facultair opgezet. Ook zou de methodologie voor het inschatten van het cardiovasculaire risico moeten worden verbeterd. Het onderzoek laat zien, dat artsen de cardiovasculaire risico's in deze populatie niet uit het oog mogen verliezen. Susanne Schorr (Duitsland, 1979) studeerde aan de universiteit van Regensburg. Het onderzoek werd uitgevoerd bij de afdeling Pharmacotherapy and Pharmaceutical Care van de RUG. Na afronding van het onderzoek is Schorr bij het Duitse instituut voor medische documentatie en informatie (DIMDI Keulen) gaan werken aan een project dat het opzetten van een centraal informatiesysteem voor geneesmiddelen beoogt.

Promotie: mw. F.L. Laksmana, 15 januari 2010, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen Proefschrift: Functional encapsulation of small particles. Quantification and control of the morphology of the coating layers Promotor(s): prof.dr.ir. K. van der Voort Maarschalk Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Functionele encapsulatie van kleine deeltjes Door het toepassen van zogenaamde functionele encapsulatie kunnen farmaceutische producten effectiever, eenvoudiger toe te dienen en stabieler worden. Fesia Laksmana ontwikkelde een nieuwe beeldanalysemethode die het kwantificeren van de morfologie, bijvoorbeeld de dichtheidsverdeling en de poriestructuur van de coatinglagen, vergemakkelijkt. Deze kwantificering maakt het overbodig om de afstelling van de coatingformulatie en de procesparameters via empirische weg aan te passen. Verder onderzocht zij de procesparameters (van het gefluidiceerde bedcoatingsproces) die de coatingsmorfologie beïnvloeden en beschreef de procesomgeving die nodig is om de beste coatingkwaliteit te verkrijgen. Bij het down-scalen naar deeltje-druppelniveau vond zij dat de controle van de druppeldepositie en het drogingsproces cruciaal zijn voor het verkrijgen van de gewenste coatingmorfologie. Niet alleen de bulkporositeit maar ook de locatie van de porie is bepalend voor de transporteigenschappen van de coatingfilm. De mogelijkheden om ook de ruimtelijke verdeling van de poriën in de coatingfilm te sturen werd door Laksmana aangetoond. Zij verhinderde daartoe dat de druppel al opdroogde voordat deze gedeponeerd werd en zorgde tegelijkertijd voor voldoende coatingstijd/laagjescycli. Ook de interacties tussen de coatingfilms en componenten in de omgeving, bijvoorbeeld vocht, zuurstof en hun effect op de coatingtransporteigenschappen bestudeerde Laksmana. Volgens haar bevindingen zorgen correlaties die de relatie tussen de coatingtransporteigenschappen en de veranderingen van coatingseigenschappen als interne stress en het vrije-volume bij verschillende vochtgehaltes kwantificeren, voor een betere screening van de coatingformulaties. Fesia Laksmana (Indonesië, 1979) studeerde technische scheikunde aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar zij haar promotieonderzoek uitvoerde bij de afdeling Biopharmacy and Pharmaceutical Technology en daarnaast bij de farmaceutische afdeling van Schering-Plough in Oss. Inmiddels doet zij onderzoek bij Corus, in de Ferrous Material Group.

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

27


JE LOOPBAAN START MET HET MEDISCH STUDENTEN PAKKET MEDISCH STUDENTEN KIEZEN VOOR ABN AMRO Volg je een medische studie? Dan weet jij als geen ander dat jouw opleiding langer duurt dan de meeste andere. Je bankzaken regel je dus liever in één keer goed, zodat je er tijdens je studie geen omkijken naar hebt. Voor jou is er daarom het ABN AMRO Medisch Studenten Pakket; speciaal voor studenten geneeskunde, tandheelkunde, diergeneeskunde en

farmacie. Ook een Medisch Studenten Pakket afsluiten? Je regelt het snel bij een ABN AMRO vestiging bij jou in de buurt. Of bij een van de medische faculteitsshops in de studentensteden. Vraag onze adviseurs om meer informatie of kijk op www.abnamro.nl/medischestudent


Evaluaties

Evaluatie cursussen 2008 – 2009 (vervolg) Pathologie juni 2009 De studenten zijn positief over de inhoud van de cursus. Het gebruikte boek wordt echter niet goed beoordeeld. Verder is er vooral kritiek op het tentamen; de gedetailleerdheid van de vragen en de soms onduidelijke formulering van vragen verdienen vooral aandacht (brief 2). Practicum Complex organisme 2008 – 2009 De cursus is heel goed geëvalueerd. Er is een verdere verbetering zichtbaar ten opzichte van vorig jaar. Beide practica worden nu als positief ervaren. Wellicht kan gekozen worden voor een “digitale” klapper, waarvoor studenten zich voor een geprinte versie kunnen intekenen in progress (brief 1). Farmaceutische Analyse A 2008 – 2009 In deze cursus is voornamelijk kritiek op de hoor- en de werkcolleges. De studenten vonden de begeleiding tijdens de werkcolleges niet voldoende. Het overgrote deel van de studenten vond de cursus zwaarder dan andere cursussen. De opzet van de cursus wordt wel goed bevonden (brief 2 + aandacht voor werkcolleges).

Evaluatie cursussen 2009 – 2010 Farmaco-Epidemiologie in de praktijk 2009 - 2010 De cursus wordt positief beoordeeld er zijn twee aandachtspunten; zelf leren werken met de IADB database en minder presentaties in twee weken tijd (brief 1). Farmaco-economie 2009 -2010 Cursus werd goed geëvalueerd wel dient er opgemerkt te worden dat de respons erg laag was (5-29) (brief 1). Gedrag en Communicatie september 2009 Studenten hebben een positieve waardering voor het vak. Er is wel kritiek op de gebruikte boeken/dictaten en de informatie die (niet) op Nestor geplaatst is (brief 2).

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

29


Mede mogelijk gemaakt door... Yael Benjamins Stagecoördinator

Mijn naam is Yael Benjamins en ik ben sinds april 2009 werkzaam bij de masteropleiding Farmacie als stagecoördinator. In dit artikel zal ik iets vertellen over mijn achtergrond en over mijn werkzaamheden.

30

ACHTERGROND Ik heb Farmacie in Groningen gestudeerd van 1990-1998 (dat kon toen nog!). Naarmate de opleiding vorderde merkte ik dat ik meer affiniteit had met het onderwijs dan met de apotheek. Zo werkte ik aan het eind van de opleiding al als studieadviseur bij het Bureau Onderwijs van Farmacie. Hier hield ik mij bezig met het begeleiden van studenten die om wat voor reden dan ook obstakels tegenkwamen waardoor de voortgang van hun studie werd belemmerd. Daarnaast maakte ik elk jaar het collegerooster. In 2002 heb ik de overstap gemaakt naar de opleiding tot apothekersassistent aan het Alfacollege in Hoogeveen. Ik was werkzaam bij de deeltijdopleiding en kwam vooral in aanraking met volwassenen die op latere leeftijd de keuze maakten voor het vak van apothekersassistent, een heel gemotiveerde groep. Aanvankelijk gaf ik les (recepteren, geneesmiddelenkennis en balietraining) en begeleidde ik de studenten tijdens hun opleiding. Later stond ik steeds minder voor de klas en hield ik mij meer bezig met stagecoördinatie en stagebegeleiding. Ik heb aan de wieg gestaan bij de ontwikkeling en invoering van het competentiegericht onderwijs, op school maar ook tijdens de stages in de apotheek. Vorig jaar vond ik het tijd voor een nieuwe uitdaging waarbij ik de ervaring, opgedaan bij het Alfacollege, goed zou kunnen gebruiken. En zo ben ik hier weer terecht gekomen.

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

STAGECOÖRDINATIE In het eerste jaar van de masteropleiding maak ik voor het eerst kennis met de studenten die de managementstage gaan doen. Ik houd mij bezig met het koppelen van studenten aan stageplaatsen. Er is een beperkt aantal apotheken waar je terecht kunt voor deze stage, en het kan dan ook zijn dat je een eind moet reizen. Maar je komt wel bij een goed gemotiveerde stageverlener terecht! In het laatste jaar zie ik de studenten weer terug: eerst doen ze stage in een openbare apotheek, daarna in een ziekenhuisapotheek en ze eindigen met een onderzoeksstage die zowel in een openbare als in een ziekenhuisapotheek kan plaats vinden. De eerste twee stages regel ik, de laatste stage wordt gecoördineerd door mijn collega, Niesko Pras. Bij de openbare en de ziekenhuisstage kun je een keuze aangeven waar je het liefst geplaatst wilt worden. Ik ga daar dan mee aan de gang en probeer zoveel mogelijk aan de wensen te voldoen. Dit lukt helaas niet altijd. Sommige studenten willen graag stage lopen buiten de regio en dan ben ik afhankelijk van het aanbod aan stageplaatsen bij de opleiding Farmacie in Utrecht. Als het echt niet lukt dan vind ik meestal in overleg met de student een geschikt alternatief. Tenslotte houd ik mij bezig met het organiseren van de stageterugkomdagen. Tijdens deze onderwijsdagen worden thema’s aangeboden die gericht zijn op de beroepspraktijk en op de arbeidsmarkt. Mocht je vragen hebben over de stages, of gewoon eens willen kennis maken, dan ben je welkom op maandag, dinsdagochtend of donderdag in kamer 3214-431. Een afspraak maken is vaak handig: Tel. 050-3633162 of via de mail: stage.farm@rug.nl


Onderzoek belicht Laurien Tijink en Nicole Tijans

In juli zijn wij, Laurien Tijink en Nicole Tijans, met ons onderzoek gestart in het Medisch spectrum Twente te Enschede. Via professor Brouwers kregen we te horen dat er in Enschede twee onderzoeksplekken beschikbaar waren om ziekenhuisapotheker in opleiding Meta de Hoogh te helpen met haar opleidingsonderzoek. Het onderzoek is opgezet door de afdeling Reumatologie en de ziekenhuisapotheek en gaat over de interactie tussen NSAID’s en acetylsalicylzuur. Het blijkt dat reumapatiënten een bijna drie keer hogere kans hebben op hart- en vaatziekten. Hierdoor gebruiken deze patiënten vaak acetylsalicylzuur en NSAID's tegelijkertijd. Uit onderzoek is gebleken dat er sprake kan zijn van een interactie; het NSAID kan een remmend effect geven op het cardioprotectieve effect van acetylsalicylzuur. Acetylsalicylzuur bindt irreversibel in het COX-1 enzym op een bloedplaatje waardoor het de ‘active site’ voor arachidonzuur bezet houdt. Arachidonzuur kan hierdoor niet worden omgezet in Tromboxaan A2 (TxA2) en deze speelt een rol in bloedplaatjesactivatie en -aggregatie. Bloedplaatjes hebben geen kern en kunnen daardoor geen nieuwe COX-1 enzymen tot expressie brengen. Een

bloedplaatje is dus voor zijn gehele levensduur (7-10 dagen) geremd. NSAID's binden ook in het COX-1 enzym, maar zij binden reversibel. Als een NSAID tegelijkertijd in het plasma aanwezig is met acetylsalicylzuur kan het NSAID voorkomen dat acetylsalicylzuur kan binden. Nadat de plasmaspiegel van het NSAID gedaald is, is acetylsalicylzuur al geëlimineerd. Omdat NSAID’s reversibel binden kan COX-1 zich weer herstellen en kan arachidonzuur binden met als gevolg dat TxA2 weer gevormd kan worden. Er is dan dus geen permanente remming van de bloedplaatjesactivatie en –aggregatie. In dit onderzoek zal gekeken worden naar de interactie tussen de NSAID's naproxen, ibuprofen, meloxicam en etoricoxib met 80 mg acetylsalicylzuur. Dit wordt vergeleken met placebo in combinatie 80 mg acetylsalicylzuur. Om deze interactie te kunnen onderzoeken hebben we 30 gezonde proefpersonen nodig. Bij deze personen wordt eerst bloed afgenomen om te kijken of zij voldoen aan de inclusiecriteria, er mag bijvoorbeeld geen sprake zijn van anemie, nier- en leverinsufficiëntie. Er worden na inclusie

31

Foliolum Jaargang XXIII Ed III


Facultair Figuur 1. Da g 1

32

Dag 2

Da g 3

08:00 uur

20:00 uur

08:00 uur

10:00 uur

Bloedafname

Dosis 2 NSAID of placebo

Bloedafname

Dosis acetyl-salicyl- Bloedafname zuur

en

en

dosis 1 NSAID of placebo

dosis 3 NSAID of placebo

15 personen gerandomiseerd ingedeeld in de naproxen en ibuprofen groep en 15 personen in de meloxicam en etoricoxib groep. Een proefpersoon ondergaat dan drie keer over een cyclus van drie dagen. In figuur 1 is de procedure die een proefpersoon volgt weergegeven. Op dag 1 wordt om ongeveer 8.00 uur een bloedafname gedaan en wordt de eerste dosis NSAID (ibuprofen, naproxen, meloxicam of etoricoxib) of placebo ingenomen. Vervolgens zal om 20.00 uur nogmaals een dosis van het NSAID of placebo worden ingenomen. Op dag 2 wordt om 8.00 uur weer een bloedafname gedaan, deze bloedafname laat het effect van het NSAID op de trombocytenaggregatie zien. Na de bloedafname wordt de 3e dosis NSAID of placebo ingenomen. Omdat verwacht wordt dat het NSAID na twee uur een volledige blokkade van het COX-1 enzym heeft gegeven wordt dan acetylsalicylzuur ingenomen. Op de derde dag wordt nogmaals bloed afgenomen, 22 uur na de acetylsalicylzuur dosis. Analyse van dit bloed geeft weer wat het remmende effect is van het NSAID op acetylsalicylzuur. Een dergelijke cyclus zal dan nog twee maal herhaald worden. Ieder proefpersoon slikt dus twee cycli een NSAID en ĂŠĂŠn cyclus een placebo. Wij hebben de afgelopen maanden gezonde vrijwilligers geworven onder het ziekenhuispersoneel. Dit bleek heel erg lastig te zijn en daardoor zijn wij alleen met de 1e groep (ibuprofen en naproxen) van 15 proefpersonen gestart. Het bloedprikken en verder uitvoerende praktische werkzaamheden doen wij allemaal zelf. Voor het leren bloedprikken hebben we enkele ochtenden meegelopen op het afnamelab van het ziekenhuis en daarna hebben we het certificaat voor het bloedprikken in ontvangst mogen nemen. In het laboratorium doen we zelf de bloedanalyses met behulp van de Platelet Function Analyzer (PFA-100). Met de PFA-100 meten we de Closure Foliolum Jaargang XXIII Ed III

Dag 4-15

08:00 uur

Wash-out

Time; dit is de tijd die nodig is tot trombocytenaggregatie. Er wordt gebruik gemaakt van twee cartridges: een Collageen/ADP cartridge en een Collageen/Epinefrine cartridge. Een respons op acetylsalicylzuur zal alleen een verlengde Closure Time met zich meebrengen als de Collageen/Epinefrine cartridge wordt gebruikt. De Collageen/ADP cartridge wordt meegenomen ter controle en zal geen verlengde Closure Time moeten geven bij acetylsalicylzuur gebruik. Eind februari zit onze tijd in Enschede er alweer op. Er wordt nog gezocht naar twee studenten die met dit onderzoek verder willen gaan om ook met de 2e groep (meloxicam en etoricoxib) te starten. Dus als je op zoek bent naar een afwisselend en praktisch onderzoek, meld je dan bij Eric van Roon of Koos Brouwers.


Bacheloronderzoek belicht Daphne Bertholee

Begin november ben ik, samen met medestudent Douwe van der Meer, begonnen aan mijn bachelorproject bij de vakgroep Moleculaire Farmacologie van prof. Herman Meurs en prof. Martina Schmidt. Deze vakgroep doet voornamelijk onderzoek naar astma en COPD. Mijn bachelorproject is onderdeel van het onderzoek van twee PhD-studenten (Hoeke Baarsma en Tjitske Oenema) en gaat over de rol van cholinerge receptoren in de celproliferatie en apoptose van luchtweg gladde spiercellen en fibroblasten, in combinatie met sigarettenrook, welke een belangrijke rol spelen in het ziekteproces van COPD. COPD (Chronic obstructive pulmonary disease) is wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak, waarvan de prevalentie alleen maar toeneemt. In patiĂŤnten met COPD is de parasympathische activiteit verhoogd en voor de behandeling van COPD wordt daarom vaak gebruik gemaakt van anticholinergica. Een belangrijke pathologische eigenschap van deze ziekte is de verandering in de structuur van de luchtwegen, veroorzaakt door een toename in glad spierweefsel en fibrose. Verreweg de belangrijkste oorzaak voor het ontwikkelingen van COPD is het roken van sigaretten en om hier onderzoek naar te kunnen doen wordt gebruik gemaakt van sigarettenrookextract. Sigarettenrookextract

wordt gemaakt door een apparaat sigaretten te laten roken, waarbij de geproduceerde rook door medium wordt geleid, waarna dit medium aan cellen kan worden toegevoegd. De eerste drie weken van het in totaal tien weken durende project worden besteed aan het doen van een literatuuronderzoek en het schrijven van een scriptie, waardoor ik me meer in het onderwerp heb verdiept. Na deze drie weken volgden zeven weken praktisch werk, waarin ik voornamelijk western blot analyse en alamar blue (celproliferatie assay) heb gedaan van cellen (zowel luchtweg gladde spiercellen als fibroblasten) die ik eerst gestimuleerd heb met sigarettenrookextract in aan- en afwezigheid van de muscarine agonist metacholine. Ik vond het erg leuk en leerzaam om eindelijk zelf echt onderzoek te doen, na alle voorgekauwde en voor de zoveelste keer uitgevoerde proeven bij practica. Bij onderzoek weet je in principe niet wat er uit gaat komen en hoe de volgende week er uit ziet en dat maakte dat ik het een stuk interessanter vond dan alle practica tot nu toe. Behalve het doen van het onderzoek, mocht ik ook mee met andere activiteiten van de vakgroep, waaronder de oratie van Martina Schmidt en de nieuwjaarsbrunch na de kerstvakantie. Al met al vond ik het een interessant bij een gezellige vakgroep!

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

33


Student in het buitenland Sophie Wassenaar

7 januari 2010, nog exact vier maanden tot ik weer naar Nederland vlieg. Alweer bijna op de helft van mijn periode hier op Curaçao. Eind september vloog ik naar Curaçao om voor 7,5 maand Groningen in te ruilen voor Willemstad en de faculteit voor het Sint Elisabeth Hospital (Sehos). Of van Groningen inruilen overigens wel echt sprake is, kun je je afvragen. Er zitten hier immers continu tegen de 20 Groningse geneeskundestudenten een jaar lang voor hun coschappen.

34

Toen ik had besloten om via de vakgroep Klinische Chemie naar Curaçao te gaan, waren de meeste reacties meteen ‘O relaxt, een half jaar chillen’. Ik vond dit eigenlijk best irritant en zei dan steeds maar dat er natuurlijk ook gewoon gewerkt moest worden en het heus niet alleen maar feest zou zijn. Maar toen op mijn eerste dag hier thuis al meteen een zogeheten ‘poolparty’ was, besefte ik me dat ik die uitspraak misschien toch iets te voorbarig was geweest. En inderdaad, de weekenden zijn hier eigenlijk altijd erg ontspannen. Dit begint op vrijdag met het bezoeken van het piekuur op de ‘Wet ’n Wild’, waar ook vaak de mensen van een ander ‘co-huis’ zijn, gevolgd door verschillende uitgaansgelegenheden. Op zaterdag en zondag worden eigenlijk altijd wel strandjes aangedaan. Een mooie bijkomstigheid van wonen op een eiland als Curaçao is dat je natuurlijk volop mogelijkheden hebt om aan het strand te liggen. Als je Willemstad uitrijdt richting Westpunt (zoals de naam al aangeeft het westen van het eiland) merk je al snel dat de omgeving verandert en er zeker ook mooie natuur en

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

cultuur op het eiland is. Je ziet veel oude landhuizen uit de slaventijd en de zee is er zo veel blauwer en helderder dan de stranden bij Willemstad zelf, je kunt het je bijna niet voorstellen! Het wonen op een (relatief klein) eiland kent natuurlijk ook zijn beperkingen. Zo kun je niet zo gemakkelijk naar een ander gebied of een andere stad om tripjes te maken, zoals anderen dat wel doen als ze voor hun onderzoeksperiode in het buitenland zitten. Maar ik heb niets te klagen hoor. Al vroeg ik me de eerste dagen echt af hoe ik het ging volhouden om ieder weekend aan het strand te liggen, nu kijk ik er de hele week naar uit! Ook al lijkt het nu misschien alsof er inderdaad alleen maar gezelligheid is hier, doordeweeks is iedereen des te serieuzer. Iedere ochtend vanaf iets na zevenen vertrekken de eersten in hun autootje richting het Sehos. Meestal ga ik tegen kwart voor acht weg, zodat ik rond 8 uur bij het laboratorium ben. ’s Ochtends groet ik dan iedereen ‘bon dia’, waarna ik in het labsysteem kijk of er nog BNP is aangevraagd. BNP staat voor B-type Natriuretic Peptide en inmiddels is al behoorlijke tijd bekend dat deze biomarker zeer nuttig kan zijn bij het uitsluiten van hartfalen. Deze bepaling wordt in het Sehos echter pas sinds half november uitgevoerd en mijn onderzoek bestaat er onder andere uit te bepalen of BNP ook daadwerkelijk bruikbaar is om de triage van patiënten met dyspnoe-klachten op de EHBO in deze setting te verbeteren. Veel patiënten hier hebben namelijk co-morbiditeiten die de uitslag van de bepaling kunnen beïnvloeden.


Facultair

Aan de hand van de patiëntnummers van diegenen bij wie een BNP is geprikt, vraag ik vervolgens EHBO-formulieren op, zodat ik daar de relevante informatie uit kan halen. Van díe patiënten die daadwerkelijk zijn opgenomen (en ik heb de indruk dat je hier vrij snel wordt opgenomen, al is het maar ter observatie) vraag ik na hun ontslag het dossier op in het medisch archief waar ik dan ook weer de nodige informatie uit haal. De uiteindelijke diagnose is hierbij erg belangrijk, want kortademigheid kan zowel een cardiale als een pulmonale oorzaak hebben en de BNPwaarde moet hier normaal gesproken onderscheid in maken. Natuurlijk heb ik als oud-ab-actis van P.S. affiniteit met alles wat archief heet, maar toch valt dit klusje me soms wat zwaar. Het doorspitten van statussen is door de onleesbare handschriften soms een hels karwei en steeds weer hoop ik dat een coassistent als opdracht heeft gekregen iemand te statussen of een ontslagbrief te typen. Dan is het namelijk bijna een fluitje van een cent en gaat alles stukken sneller. Het personeel van het laboratorium is heel vriendelijk en altijd geïnteresseerd in wat ik allemaal doe en al van het eiland heb gezien. Daardoor vind ik het soms wel vervelend dat mijn Papiaments minimaal is. Ik heb wel lessen gevolgd hier, maar doordat je (eigenlijk te) gemakkelijk kan overstappen op Nederlands en het niet écht noodzaak is dat je het spreekt, leer je het toch minder snel. Verstaan gaat wel redelijk goed, maar het spreken valt wat tegen. Dit heeft voor mijn collega’s echter al wel een paar keer tot hilarische situaties geleid. Zo liep ik een keer de ‘cachoe’ binnen waar een collega nog zat te eten en ik wenste hem daarom ‘Kome dushi’. Een schatergelach van de rest die er zat volgde en de persoon in kwestie liep enigszins rood aan. Uiteindelijk verklaarde iemand het gelach door me te vertellen dat ik niet zojuist ‘Eet smakelijk’ had gezegd, maar door mijn uitspraak iets in de trant van ‘Eet me, schatje’.

tegenwoordig houd ik het dus maar gewoon op het wat veiligere ‘Bon appetit’. Toen ik later zelf in mijn Papiaments leerboek las dat uitspraak heel belangrijk is en ze als voorbeeld het woord ‘kome’ (eten) gaven, moest ik zelf ook wel lachen om de, blijkbaar, klassieke fout. Kijkend in mijn agenda zie ik dat er nog veel moois op de planning staat. Het carnavalsseizoen staat op het punt om los te barsten en Astrid komt ook nog langs. Ik weet inmiddels dat Antilliaanse mensen wel weten hoe ze een feestje moeten vieren, dus ik ben benieuwd hoe het er bij dit feest aan toe zal gaan! Een buitenlandervaring raad ik iedereen absoluut aan. Ook al is het hier in bepaalde opzichten nog redelijk Hollands, het is ontzettend leuk en leerzaam om in een andere cultuur te leven. Ik vind het nu al een onvergetelijke ervaring! Nog vier maanden, het lijkt een hele tijd. Maar de dagen vliegen voorbij en voor ik het weet is de tijd aangebroken om afscheid te nemen van die vriendelijke en bovenal vrolijke mensen die ik dan ruim een half jaar bijna dagelijks heb gezien. Een aantal mensen van het lab verzekerden me vanaf dag één al dat ik in de toekomst vast en zeker terug kom. En inderdaad, inmiddels kan ik dat niet meer ontkennen… Ayo, Sophie

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

35


FinanciÍle expertise vind je bij veel banken. Diepgaande kennis van de sector niet. Wat zijn je carrièremogelijkheden? Wil je in loondienst, een apotheek overnemen of juist een eigen zaak te beginnen? Wanneer je klaar bent met je studie en start als jonge apotheker in de registratiefase, kun je tegen allerlei vragen aanlopen. Kom dan eens praten met onze financieel experts, want bij CenE Bankiers hebben we niet alleen verstand van je portemonnee. Wij kunnen ook adviseren over andere aspecten die komen kijken bij de start van een glanzende farmaceutische loopbaan. Omdat we precies weten wat er in jouw wereld speelt. Wil je meer weten, bel dan Hein van Weeren, telefoon (030) 659 90 30 of kijk op www.cenebankiers.nl.

VOOR PROFESSIONALS IN DE MEDISCHE SECTOR


Alumnus Judith Bosman

Mij is gevraagd, als alumnus, een stuk te schrijven over mijn eigen studententijd en mijn leven in de farmaceutische wereld. Welnu, mijn verhaal begint in Zwolle waar ik het VWO volgde. Na het behalen van het VWO-diploma in 1999, had ik nog niet duidelijk voor ogen wat ik wilde worden “als ik later groot zou zijn”. Wel stond voor mij vast dat ik “iets” in de zorg wilde doen. Met dit feit ben ik toen gestart met de HBO opleiding MBRT, oftewel Medische Beeldvormende en Radiotherapeutische Technieken. Het bleek een leuke opleiding met leuke en gezellige medestudenten. Niet geheel onbelangrijk was het feit dat ik naast de opleiding voldoende tijd had voor sport en borrelen in de kroeg. In mijn eerste twee jaar in Groningen heb ik de stad vervolgens op diverse vlakken goed leren kennen. Na twee jaar HBO besloot ik de overstap te maken naar de universiteit en startte ik in 2001 de studie Farmacie. Ik had wel enige twijfels over een studieperiode van 6 jaar, maar dit bleek uiteindelijk erg mee te vallen. De tijd vloog voorbij! Mede door de vele practica bood het eerste jaar voldoende ruimte en tijd voor kennismaking met mijn nieuwe jaargenoten. Met je medestudenten op zaal staan, muziek luisteren èn (veel en vaak) koffie drinken; allemaal even gezellig! En natuurlijk niet te vergeten: de PS borrels. Op het EIK weekend heb ik samen met Koen Kistemaker, Arjen Wolterink, Ellen van Loon en Marlies Schippers gestreden om het eerste jaar de EJC te mogen zijn om vervolgens vier mooie feestjes te organiseren, een mooie tijd. Het jaar erop heb ik nog een jaar in de fotocommissie gezeten. Daarnaast heb ik tijdens mijn studie veel practica geassisteerd, zoals het TBF en farmacokinetiek practicum met de beruchte “paracetamol proef” samen met Jan Visser. Een ontzettende leuke en leerzame periode en tevens een waardevolle aanvulling op de studie. Vanaf het tweede jaar van mijn studie heb ik gedurende enkele zomervakanties vakantiewerk verricht in een openbare apotheek in Amsterdam. Ja, daar sta je dan ineens aan de balie, oog in oog met een patiënt die je advies dient te geven over een medicijn…. maar dan wel in Jip en Janneke taal! Oftewel een geheel nieuwe ervaring die ik iedereen kan aanraden voordat je in het vijfde jaar pas stages gaat lopen en bedenkt dat je daar al vijf jaar voor in de boeken zit. In het vijfde jaar heb ik mijn onderzoek gelopen in de ziekenhuisapotheek van het Tjongerschans Ziekenhuis in Heerenveen. Gedurende deze maanden heb ik mij vooral bezig gehouden met het perioperatieve geneesmiddelmanagement bij de orthopedische patiënt. In deze periode deed ik mijn eerste ervaringen op met een ziekenhuisapotheek; er ging een wereld voor me open! Hier kreeg ik dagelijks de mogelijkheid IC besprekingen

bij te wonen en te ervaren welke belangrijke rol een apotheker vervult in de medicatiebewaking van de patiënten op deze afdeling. Mijn interesse voor een functie als ziekenhuisapotheker werd hiermee flink aangewakkerd! Een leuke en leerzame ziekenhuisstage in Meppel en een onderzoeksstage in Assen deed mij definitief besluiten door te studeren voor ziekenhuisapotheker. Na mijn afstuderen kreeg ik de mogelijk aan de slag te gaan als projectapotheker in de ziekenhuisapotheek Meppel Hoogeveen. Een kans die ik natuurlijk met beide handen aangreep! En ja, dan gaat het ineens om het “echie”, wat een ommezwaai! Je krijgt je eerste (deel)projecten waarbij je verantwoordelijk bent en je je verantwoordelijk voelt deze succesvol af te ronden. Voor de regio Meppel/Hoogeveen heb ik mede het FTTO nieuw leven ingeblazen. Dit FTTO omvat richtlijnen voor huisartsen, specialisten en apothekers teneinde het transmurale geneesmiddelgebruik beter af te stemmen. Daarnaast heb ik een aandeel gehad in de opzet van de toedienregistratie op de IC en het online brengen van TDM monografieën van de laboratoriumbepalingen. De keuze voor een perifeer ziekenhuis als eerste werkgever na je studie, kan ik een ieder aanraden. Binnen dit type ziekenhuis zijn de lijnen tussen de diverse afdelingen en specialisten korter waardoor je eerder met de specialist in contact treedt. Helaas is het Diaconessenhuis Meppel geen opleidingsziekenhuis en was ik genoodzaakt elders te solliciteren voor een opleidingsplaats. Na een jaar kwam er een projectplek met uitzicht op een opleidingplek vrij in de Isala Klinieken in Zwolle, oftewel mijn thuishaven. Dat leek me wel wat! September 2008 startte ik op de klinische farmacie van de Isala Klinieken. Van september tot december functioneerde ik als projectapotheker in diverse projecten. Mijn werkzaamheden bestonden onder andere uit het op orde brengen van de productdossiers voorraadbereidingen voor de GMP-z inspectie, participeren in de werkgroep infuusbeleid en het ASP hartfalen uitrollen. Diverse interessante projecten waarbij je wederom in aanraking komt met de diversiteit en dynamiek van de ziekenhuisapotheek. Met veel plezier ben ik sinds december 2008 in opleiding en het eerste jaar is voorbij gevlogen. Het is ontzettend leuk je verder te kunnen verdiepen in het apothekersvak en als medebehandelaar te mogen fungeren naast de specialisten. Mede door de opleidingsdagen in Utrecht en de dagdiensten en bereikbaarheidsdiensten die je na 3 respectievelijk 6 maanden meedraait (in ons ziekenhuis althans), heb je echt een gevoel van meerwaarde te zijn voor de patiënten in het ziekenhuis. Geen vraag en dus geen dag is hetzelfde, dat houdt het vak spannend! Foliolum Jaargang XXIII Ed III

37


Ziekenhuisfarmacieavond Janine Boes

38

Dinsdag 24 november 2009 organiseerde het bestuur van Pharmaciae Sacrum voor de eerste keer de ziekenhuisfarmacieavond. Voor aanvang konden er heerlijke Subway broodjes genuttigd worden. Ester Sportel opende enthousiast de avond. Zij is ziekenhuisapotheker in opleiding en is nu bezig met het derde jaar. Ester heeft twee maanden als projectapotheker gewerkt voordat ze een opleidingsplaats kreeg. Ze vertelde dat er voor 2010 slechts 23 opleidingsplaatsen in heel Nederland beschikbaar zijn. Dat had ik niet verwacht! Ester vertelde over de opbouw van de opleiding: het eerste jaar bestaat vooral uit het kennismaken en meedraaien met alle afdelingen van de ziekenhuisapotheek. Daarnaast volg je dat jaar tien cursusdagen samen met de andere ziekenhuisapothekers in opleiding. In het tweede en derde jaar volg je meer cursusdagen dan het eerste jaar. Daarnaast ga je nog een keer meedraaien met alle afdelingen van de ziekenhuisapotheek, maar nu wordt dit meer uitgediept dan in het eerste jaar en blijf je langer op de afdelingen. Het vierde jaar bestaat uit een half jaar onderzoek en een half jaar specialisatie. Ester is lid van het Vereniging van Apothekers in opleiding tot Ziekenhuisapotheker (VAZA)-bestuur. Het doel van de VAZA is het behartigen van belangen van projectapothekers en apothekers in opleiding tot ziekenhuisapotheker. Het VAZA organiseert vakinhoudelijke en ontspannende activiteiten voor haar leden. Peder Nygard is ziekenhuisapotheker in opleiding in het Deventer Ziekenhuis. Hij heeft twee jaar in Oslo gewerkt in het ziekenhuis en is daarna teruggekomen naar Nederland en heeft hier twee jaar als projectapotheker gewerkt. Zijn verhaal kwam gedeeltelijk overeen met het vorige

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

praatje, maar hij legde de nadruk op het laatste jaar van de opleiding. Peder vertelde dat het opleidingsprogramma door elkaar heen loopt en niet elk opleidingsjaar precies een jaar duurt. Opvallend aan zijn praatje vond ik dat je de opleiding en het uiteindelijke vak van ziekenhuisapotheker doorgaans niet in het zelfde ziekenhuis uitvoert. Na de pauze had PhD. Frank G.A. Jansman het woord. Hij is hoofd ziekenhuisapotheker in het Deventer Ziekenhuis. Zijn boodschap was dat het werk als ziekenhuisapotheker sterk afhangt van het ziekenhuis waar je werkt. Tijdens deze presentatie kwam de vraag hoeveel een ziekenhuisapotheker verdient naar voren. Ester vertelde dat een ziekenhuisapotheker in opleiding ongeveer evenveel verdient als een arts in opleiding. Het salaris van een ziekenhuisapotheker is vergelijkbaar met dat van een kinderarts. Het was een informatieve avond met interessante sprekers. Ter afsluiting was er een borrel in café ‘De Toeter’.


128e Dies Natalis Jenja Dvorstin, Marjolein Kroonen en Renske Bos

Er wordt gezegd dat tijd voorbij vliegt als je het leuk hebt. Gelukkig waren er dan ook drie volle dagen om te genieten van de perfect georganiseerde Dies Natalis 2009. Het begon allemaal op de woensdagochtend met een symposium; praesides, ere-leden, experts in hun vakgebied en studenten. De zaal was bijna helemaal gevuld en iedereen luisterde aandachtig naar de nieuwe inzichten die werden verschaft door de sprekers, waarvoor onze dank naar hen en de organisatoren. De lunch was voor allen een moment om lekker bij te kletsen onder het genot van een heerlijk hapje en drankje. Het symposium werd hervat, terwijl er achter de schermen druk gewerkt werd aan een afsluitende borrel, dit tot groot genoegen van de mensen. Daarna brak het feest los. De openingsreceptie werd gehouden in Het Heerenhuis en traditiegetrouw ontving het bestuur cadeaus en adtjes jenever van alle commissies. Door onze grote vrien Hooghoudt Jenever, werden onze bestuursleden nog loslippiger en wankeler. Wat een gaaf gezicht, de heren in pak, vrouwen in jurk en dit stel met zijn vijven dronken op het P.S. kleed te zien staan! Aan de andere kant van de zaal was ondertussen een heus fort gebouwd van stoelen, tafels en lege bierglazen. Het receptieboek leek goed beschermd, maar door onoplettendheid van een aantal beschermheren was er een heuse poging tot diefstal! Eind goed, al goed, want diegene met het boek kwam halverwege de zaal totdat hij volledig gevloerd werd! Het boek was veilig en de Dies commissie ook; wie weet wat ze moesten doen, als het boek de zaal uit was… De één lukte het wel, de ander lukte het niet om in een rechte lijn naar buiten te lopen, maar tegen middernacht

was Het Heerenhuis leeg. Na een korte opfrisbeurt kon men verder feesten in de Enzo. De place to be om wat te drinken en te dansen enzo, dus dat werd er volop gedaan. Een ladderzat, helaas niet compleet bestuur, en ladders in de panty’s van de voetbalvrouwen sierden de dansvloer. Tot in de kleine uurtjes. Er was goed rekening gehouden met de donderdag door de Diescommissie; wat beter te doen op een brakke dag dan. =Niks? En dat werd gedaan, in een saunacomplex in Peize. Alles wat niet welkom was in het lichaam werd er uit gezweet, waarna men buiten kon bijkomen (in december!). Dit was ook een mooi rustmomentje voor de Diescommissie, omdat het toch hectische tijden waren voor hen. Fris en fruitig stapte iedereen na een heerlijke dag weer in de bus en ging richting Groningen. Ondertussen was de bovenste etage van café de Beurs omgetoverd tot een prachtige zaal waarin cultuur en gezelligheid elkaar in evenwicht hielden. Tafeltjes met stoeltjes en kaarsjes rondom een danszaal en groepen gezellig borrelende mensen. Door een echte vinoloog werden de ins en outs van het wijnproeven uitgelegd en er was volop de gelegenheid om die opgedane kennis meteen in de praktijk te brengen. Onze vinoloog had een hapje en een verhaaltje bij zijn exotische wijnen en om het sfeerplaatje compleet te maken werd er ook een dans tentoon gesteld uit het desbetreffende land. Een vurige tango en romantische wals trokken aan ons voorbij. Heerlijk! En toen, heel onverwacht, de uitreiking van de almanak! Waarna de auteurs van dit (door farmaceuten meest gelezen studiegerelateerde boek) een heuse signeersessie hielden om iedereen van een persoonlijk

Foliolum Jaargang XXIII Ed III

39


Pharmaciae Sacrum woordje in deze bijbel te voorzien. De derde dag brak aan en iedereen voelde de spanning in de lucht. Eindelijk, de bekroning op een tot dan toe geslaagde Dies. ’s Avonds was er namelijk een groots diner in ’t Feithhuis. De mannen hadden hun strakste pak aangetrokken, de vrouwen hun schoonste jurk. Het menu bestond uit onuitspreekbare dingen, maar iedereen had wel een uitgesproken mening erover; HEERLIJK! Volop werd er genoten van de goede wijnen, goed eten en de voorbijgevlogen, goede dagen, alles in goed gezelschap. De praeses van de Dies presenteerde presentjes aan zijn commissiegenoten en bedankte ze voor de hulp en gezelligheid. Ondertussen, terwijl de eetgasten hun dessert nuttigden, stonden op de grote markt de bussen al klaar om te vertrekken richting Tynaarlo, om uit hun dak te gaan in de History! Allen waren netjes in gala, met kaartjes en zonder slecht humeur. Deze bussen kwamen als eerste aan; later arriveerden er nog een paar bussen, waardoor die tent daar goed gevuld was! Bij binnenkomst kreeg je eerst een shot zoetigheid uit een ijsglas! Wat doen we eerst? De garderobe, links? De fotograaf, rechts? Dansen, aan het eind links? Roken of pokeren, in het midden links? Of doen alsof je net binnenkomt en nog een shotje meepikken. Iedereen begon verschillend aan de avond, maar eindigde nagenoeg hetzelfde. Lam en voldaan. Tussen het begin en het einde kon er worden gedanst op keiharde muziek en kon de bar leeggedronken worden. Sommigen waagden een gokje bij die ene dame of heer, anderen waagden een gokje aan de pokertafel, waar de sigaren en maffiablikken elkaar in hoog tempo afwisselden. Vele foto’s werden gemaakt door de professionele fotograaf. Je bent tenslotte niet vaak op je paasbest, met je vrienden en een fotograaf! De avond verliep geweldig en aan het einde kreeg men een goodiebag mee. Wat zat erin? Zat dingen! Al was men te zat om het te begrijpen.

40

Al met al waren het drie prachtige dagen. Van sprekers tot mensen die niet meer uit hun woorden kwamen. Iedereen die er bij was heeft er wel verhalen aan over gehouden. Bij deze bedanken we nogmaals de Dies commissie voor de strakke organisatie en mooie herinneringen. December 2009 zal voor altijd een goud randje hebben. HC 2009 ’t Komt wel GOUD mien jong!

Foliolum Jaargang XXIII Ed III


Pharmaciae Sacrum

41

Foliolum Jaargang XXIII Ed III


— H O O F D S T U K 54 —

Waarin de student zich er makkelijk van afmaakt. Geen beter leven dan een studentenleven. Leuke vrienden, een feestje hier, een reisje daar. En, oh ja, je moet ook nog een beetje studeren —Š žž› • ħ ȱ ”ǯ ȱ ˜›  ˜–DZ ȱ “ Ž ȱ ‘Ž ‹ ȱ ‘Ž  ȱ › ž”ȱ –Ž  ȱ ŸŠ—ȱ Š • • Ž œ ȱ Ž —ȱ —˜ȱ Š ǯ ȱ ȱ

Ž  ȱ › Ž Ž • Ž —ȱ ŸŠ —ȱ “ Ž ȱ œ  ž’ Ž ‹˜Ž ”Ž —ȱ ’ œ ȱ Š—ȱ –’ œ œ Œ ‘’ Ž —ȱ Ž • ȱ ‘Ž  ȱ • ŠŠ  œ  Ž ȱ

ŠŠ› ȱ “ Ž ȱ “ Ž ȱ › ž”ȱ ˜ŸŽ › ȱ  ’ •  ȱ –Š”Ž —ǯ ȱ Ž • ž””’ ȱ ‹Ž œ  Ž • ȱ “ Ž ȱ Ÿ’ Š ȱ œ Ž • Ž ¡¢£ǯ —• ȱ œ —Ž • ȱŽ —ȱŽ –Š ””Ž • ħ ȱ ”ȱŠ• ȱ“ Ž ȱœ  ž’ Ž ‹˜Ž ”Ž —ȱŽ —ȱ‹Ž —ȱ“ Ž ȱŸŽ › £ Ž ”Ž › ȱŸŠ—ȱ Ž ȱ Œ ˜–™• Ž  Ž ȱ Ž —ȱ ž™Ȭ  ˜Ȭ Š  Ž ȱ ‹˜Ž ”Ž —• ħ ȱ œ  Ž —ȱ ŸŠ —ȱ Ž ȱ –Ž Ž œ  Ž ȱ œ  ž’ Ž œ ȱ ’ —ȱ Ž Ž › • Š—ǯ ȱ ˜ŸŽ —’ Ž —ȱ ™› ˜ę ȱ  Ž Ž › ȱ “ Ž ȱ ˜˜”ȱ —˜ȱ Ž Ž —œ ȱ ŸŠ —ȱ Š• • Ž › • Ž ’ ȱ • Ž ž”Ž ȱ Ž —ȱ ŠŠ— › Ž ””Ž • ħ ȱ ”Ž ȱ ŠŒ  ’ Ž œ ǯ ȱ ˜Ž ȱ Ž › Ž Ž • ȱ  ˜Œ ‘ǵ

Al je studieboeken compleet en up-to-date op selexyz.nl


Bouwstenen van P.S. Ontwikkeling van P.S. Wai-Ping Choo Reglementencommissie

Veel van de geschiedenis van P.S. is natuurlijk bekend, maar een groot deel is ook verloren gegaan met de verhuizingen die Farmacie heeft doorgemaakt. Hieronder kunt u een korte lezing vinden van de geschiedenis van P.S. Pharmaciae Sacrum is opgericht op 12 december 1881 door respectievelijk de heer A.J. Wijnne JHZn., praeses, de heer H.G. de Zaaijer en de heer D. Schutte. Pharmaciae Sacrum betekent letterlijk ‘het heilige der Farmacie’, wat door het “heilige vuur” in het wapen van Pharmaciae Sacrum wordt uitgebeeld. Verder zijn er in het wapen van P.S. eveneens een schudkolf, symbool van de artsenarij, en een geneeskrachtig kruid opgenomen. Pharmaciae Sacrum kende vroeger een strenge toelatingsprocedure in de vorm van een kandidaatsexamen. P.S. was in het verleden dan ook nauw betrokken bij het onderwijs en had aan het begin van haar bestaan dan ook een zeer wetenschappelijk karakter. Het kandidaatsexamen bestond bijvoorbeeld uit het houden van een lezing die na beoordeling door de toehoorders meewoog in de beslissing om te worden toegelaten tot ‘het heilige der Farmacie’. Naarmate de jaren voorbij gingen en er ook met de in de andere studiesteden ontstane verbintenissen van Farmacie-studenten contacten ontstonden, kreeg P.S. meer en meer ook een sociaal karakter, dit gesteund, en onder toezicht, van de gezaghebbende professoren. Zij zagen namelijk in dat de Farmacie gebaat was bij sociaal vaardige beroepsbeoefenaars en zagen hierin een rol weggelegd voor P.S. Professoren D. van Os, F.H.L. van Os en J.S. Faber droegen P.S. altijd een zeer warm hart toe. Professor Faber woonde vaak Algemene Ledenvergaderingen bij om er achter te komen wat de drijfveer was onder de studenten.

gebied kon ontwikkelen. Professor F.H.L. van Os noemde tijdens zijn lustrumrede ter ere van het 100 jarig bestaan van Pharmaciae Sacrum in 1981 met ere de rol die P.S. speelt als gezelligheidsvereniging maar ook die van contactorgaan met de opleiding. Vroeger had P.S. namelijk nog een veel grotere stem in de inrichting van het onderwijs. Zaken die vandaag de dag uitbesteed zijn aan allerhande commissies van de faculteit en de opleiding. Met de komst van meer sociaal voelende studenten in de jaren zeventig verdwenen meteen een aantal verworven tradities. Praeses werd weer voorzitter, maar het overleg op onderwijsniveau bereikte haar hoogtepunt. Het STOF had in die jaren enorm veel zeggenschap, zij was een initiatief vanuit P.S. om de student mee te laten denken over het onderwijs. Tegenwoordig wordt er nog steeds veel gedaan op wetenschappelijk gebied door P.S. en worden nog steeds haar studieactiviteiten als de boekenverkoop en de labverzekeringen zeer gewaardeerd en erkend. In de jaren tachtig raakten de tradities en de Latijnse titulatuur en alles wat ooit bij P.S. hoorde weer in trek. Het huidige vaandel is uit die periode vervaardigd. P.S. is er door haar leden en voor haar leden, ze zal altijd mee bewegen naar dat wat de leden nodig achten. Hoewel het bestaan van P.S. een constante factor is en naar verwachting ook nog een tijd zo zal blijven, is de invulling afgestemd op de wensen van de leden. Wanneer leden zich actief blijven inzetten voor P.S., in samenwerking met onze ereleden en alumni-leden, zien wij de toekomst van P.S. zeer rooskleurig tegemoet.

Een goed voorbeeld om de koppeling tussen P.S. en de opleiding aan te tonen, deed zich voor toen studenten besloten om collegedictaten te maken van de colleges van professor Faber. Professor Faber gebruikte namelijk nooit dictaten en stond dan ook sceptisch tegenover dit idee. Op voorwaarde dat hij het geheel nog in mocht kijken, gaf hij uiteindelijk zijn toestemming voor dit initiatief. Bovenstaande geeft de band weer die P.S., toen al, had met de opleiding. Een andere professor uit die tijd was professor Huizinga, hij en de professoren Faber en F.H.L. van Os zwaaiden lange tijd de scepter over het UCF aan de Antonius Deusinglaan 2. Zij werden dan ook de ‘grote drie’ genoemd. Zoals vermeld,veranderde in de loop der jaren het studiekarakter van Pharmaciae Sacrum in een sociaal karakter. Zo ontstond er een gezellige vereniging waarbij men kon schaken, aan symposia kon deelnemen, kon fietsen en men zich ook op het wetenschappelijke Foliolum Jaargang XXIII Ed III

43


De drie vrienden en Jerry

44

In een stad hier niet zo ver vandaan, leefde eens een mooie jongen. De jongen was bekend onder vele namen, maar de naam die het meest gebruikt werd was Jerry. Jerry had niet zijn hele leven in de Grote Stad gewoond, hij was er eigenlijk net komen wonen. Toch beviel het hem daar wel: de mensen waren er vriendelijk en alles was zo lekker dichtbij. Jerry woonde vlak naast de universiteit, het gebouw waar hij dag in dag uit naar toe moest gaan. Op een koude dag midden in de winter begaf hij zich, zoals hij gewend was, naar de universteit. Jerry had die dag helemaal geen zin om naar de universiteit te gaan, aangezien hij de vorige dag iets te lang in de kroeg had gehangen. De practicumassistenten lieten hem echter geen keus: het zou een belangrijke dag worden, er zou gewerkt gaan worden met de darmen van een Syrische goudhamster. Zo kwam het dat Jerry die dag, zij het iets te laat, toch de practicumzaal op kwam lopen. Wat hij daar aantrof overtrof Jerry’s stoutste dromen: er stonden drie beeldschone jongedames in het practicumlokaal op hem te wachten. Hun prachtige blonde haren schitterden in het flakkerende TL-licht. Op slag was Jerry verliefd op deze beeldschone jongedames. Hij was zo onder de indruk, dat het hem niet eens opviel dat hij zich tussen tientallen badjes met ingewanden van Syrische goudhamsters bevond. Jerry dankte stil de goden dat hij in zijn nog prille leven zo’n schitterende dag mee mocht maken. De volgende dagen werkte Jerry samen met de beeldschone jongedames, drie dagen die de mooiste van zijn leven waren. Al gauw ontstond er een band tussen Jerry en de drie jongedames, die zich ver buiten de grenzen van professionele samenwerking begaf. De vier vrienden beleefden de dolste avonturen in de labzaal diep in het universiteitsgebouw. Zo was er de dag dat Jerry in zijn jeugdige onschuldigheid, de dosis mediciatie die hij in het badje met de darm van de Syrische goudhamster moest doen, met een factor tien verhoogde. Hoewel dit uiteraard een grove fout was, vergaven de drie beeldschone jongedames hem direct. Vanaf dat moment begreep Jerry dat het goed zat. Samen beleefden de drie dames en Jerry die dagen de wildste avonturen. De tijd vloog dan ook zo snel voorbij, dat ze over waren voordat zehet beseften. Met tranen in zijn ogen nam Jerry afscheid van de drie beeldschone jongedames met de schitterende blonde haren. Er was in die korte periode dat ze bij elkaar waren echter een bijzondere band ontstaan tussen de vier jongelingen en vanaf dat moment zouden ze door het leven gaan als De Drie Vrienden en Jerry. Dit genootschap is opgericht als een nagedachtenis aan deze prachtige tijd. Het heeft zich als doel gesteld hoop te geven aan alle personen die practicum lopen. Aan hen die het even niet meer zien zitten als ze weer veroordeeld zijn tot vier weken practicum: Ook voor jullie is er hoop; eens zal het moment komen dat je daadwerkelijk gelukkig zult zijn, zelfs op de practicumzaal. Of, zoals Jerry het eens snedig samenvatte in een uitspraak die heden ten dage te pas en te onpas gebruikt wordt: “Het waren drie fantastische dagen!” Foliolum Jaargang XXIII Ed III

Last Minute Lieve lezers, Het in 2006 opgerichte genootschap Last Minute is uitgevlogen. Na jarenlang gezellig kneuterig in Groningen bij elkaar eten, moeten we nu reizen gaan maken naar Australië (waar we gelukkig wel twee vliegen in één klap kunnen slaan), Zweden en Amerika. Bezoek Ilse bij voorkeur zo snel mogelijk. Het idyllische winterse Zweden is zeker een bezoekje waard en de nieuwste Millenium-film is daar natuurlijk nog veel eerder uit dan in Nederland. Australië is een goede volgende om lekker bij te kleuren en je surfskills (pas op voor haaien) te optimaliseren met Janneke en/of Lisette. Met je surfskills, en lekkere kleurtje, kun je in Amerika helemaal je lol op bij de Starbucks en McDonald’s of voor écht lekker eten bij Cynthia. Vind je dit allemaal iets te ver weg, dan zijn Susan, Marjolijn en Linet, nog gewoon op de faculteit te vinden. Dus.. bezoek Last Minute, al dan niet last minute! Liefs, Last Minute


Lijn 64

SIM

Geachte lezer,

Er waren eens..

In het mooie Twente rijdt, als het weer natuurlijk meezit, tussen het pittoreske dorpje Overdinkel en de prachtige stad Almelo een buslijn. Deze lijn passeert de plaatsen Ootmarsum en Geesteren, waar wij de bus instappen. Dit doen we onderhand alweer 5 jaar. Omdat Laurien en ik elkaar wel heel vaak tegenkwamen in de bus kwam het idee om een genootschap op te richten over deze geweldige buslijn. Deze ontstond dus ook in 2006. We zijn een jaar afwezig geweest doordat we op de verkeerde lijn zaten, maar we hebben onze weg teruggevonden en sinds twee jaar zijn we weer aanwezig. Vele avondjes eten en “Who’s the Man” en “Wie ben ik” spelen met aspirantleden hebben tot nu toe al plaatsgevonden, maar we zijn nog steeds met z’n tweetjes. Degene die het aandurven lid te worden van dit genootschap moeten natuurlijk met grote regelmaat gebruik maken van de lijn. Tevens dient het aspirant-lid ook alle haltes te kunnen noemen vanaf zijn of haar instapstation tot het eindstation. Een buschauffeur in je vriendenkring hebben vergroot de kansen natuurlijk ook.

Drie meisjes die twee dingen gemeen hadden: goede moves & gouden keeltjes om alle noten te kunnen raken. Uit volle borst werden alle hitjes meegezongen die avond. We weten het nog als de dag van gisteren, de tweede avond van het EIK-kamp in 2008. Een memorabele avond. Vooral ‘Vakantieliefde (Embrasse moi)’ deed het erg goed. Deze avond werd het genootschap SIM een feit. Het spotten van een SIM-er in het dagelijks leven is sinds dit jaar een wat zeldzamere gebeurtenis omdat één van ons Groningen voor Utrecht heeft verruild. Als je geluk hebt kan je diep in de nacht ergens in een kroeg wel eens het zeldzame geluid van een SIM-er meemaken. Houdt uw oren dus goed open en wees verdacht op de move!

Zelfs tijdens de afgelopen BEC in Venetië bleef lijn 64 niet ongezien. Zoals op de foto te zien is hebben ze zelfs in de Dogenstad een lijn 64. Dat deze over water gaat maakt hierbij natuurlijk niets uit. We houden namelijk best wel van een beetje variatie. Op dit moment zijn we de haltes van deze lijn uit ons hoofd aan het leren. Ook zijn we op zoek naar andere wereldsteden met een lijn 64, maar dit is misschien meer interessant voor een volgende keer. Ooit zal er natuurlijk een dag komen dat wij niet meer in dit genootschap zullen zitten, maar elkaar uit het oog verliezen kan natuurlijk nooit...

45

Want wij zitten op één lijn! Laurien en Joost

Foliolum Jaargang XXIII Ed III


Red de Cavia Met de fotocommissie 2009-2010 Marieke Bagerman

Voor alweer het derde nummer moesten wij op zoek naar een volgende commissie om gezellig mee te eten en om ons inmiddels welbekende ‘Red de Cavia spel’ mee te spelen. We waren het er al gauw over eens dat het de fotocommissie moest worden, deze commissie is immers onmisbaar op alle P.S. activiteiten en altijd in voor gezelligheid. Nadat onze afspraak een week was verschoven was het dan eindelijk zover en waren wij uitgenodigd aan de C.H. Petersstraat. Het opmerkelijke aan deze uitnodiging was dat van ons verwacht werd om ons eigen fototoestel mee te nemen. Met ons eigen fototoestel onder de ene arm en de cavia (die inmiddels een ware kooi heeft gekregen) onder de andere arm vetrokken wij als commissie richting het huis van Remy. Daar werden wij ontvangen door een bijna complete fotocommissie, met een heerlijke maaltijd die bestond uit pasta en rode saus.

46

Na een overheerlijke maaltijd kon er gestart worden met de uitleg van het spel, Naomi is ondertussen onze expert wat betreft de spelregels. De betekenis van ieder vakje op de weg naar de cavia is Naomi bekend! Er werden teams gemaakt op functie en op toeval, gezien de fotocommissie er niet in slaagde volledig present te zijn. De teams waren als volgt: Naomi en Louis, Charlie en Marieke, Niek en Remy en Vincent, Frank en Sanne. Wie het hoogst gooit mag beginnen en deze eer was voor Sanne en haar kompanen. Het spel moest vastgelegd worden door middel van foto’s en gelukkig wilde de fotocommissie de taak van het foto’s maken wel op zich nemen, maar dan wel met onze camera. Dit zorgde voor wat moeilijkheden aangezien Remy niet wist hoe de camera werkt. Misschien eerst aanzetten?! Met de camera in de aanslag kan het spel dan echt beginnen. Het team van Sanne begon met liplezen, Vincent deed uitermate zijn best om de lippen van Sanne te lezen, zelfs zo erg zijn best dat Louis van mening was dat hij niet stiekem Sanne moest regelen. Wanneer Niek en Remy aan

de beurt waren kwamen zij terecht op het vakje om iets liefs over hun speelpartner te vertellen waarop Remy meteen vol overtuiging antwoordt: “Niek is een lieve zachte knuffelbeer en als er iets is dan troost hij je altijd”. Daarna was Niek aan de beurt om iets liefs over Remy te vertellen na een lange stilte komt hij tot de volgende conclusie: ‘Iets liefs over jou vertellen, dat is moeilijk!’ en na een korte denkpauze volgt dan toch: ‘Remy is heel erg slim en als je iets niet weet voor een tentamen dan moet je naar hem toe! Niek heeft duidelijk een andere betekenis van het woordje ‘lief’dan Remy. Niet alleen Remy en Niek moesten iets liefs over elkaar vertellen. Ook Vincent moest iets liefs vertellen over zijn speelpartners. Bij Frank was hij snel uitgesproken: ‘Wie kent hem niet?’. Bij Sanne was het toch een stuk lastiger, die had hij net een uurtje geleden leren kennen en eigenlijk wist hij haar naam niet eens meer maar toch wist hij

iets liefs over haar te vertellen: ‘Als je haar binnen ziet komen dan is het niet meer nodig om haar naam te weten’. Sanne wist daarentegen zijn naam wel en zei: ‘Ik weet jou naam wel, jij bent altijd op feestjes dat is goed! En je kan goede foto’s maken!’. Het spel vorderde en er werden heel wat opdrachten uitgevoerd. Onder andere ‘Wie ben ik’ werd vaak gespeeld. Het is hierbij de bedoeling dat je raad wie je bent, en er mogen alleen personen die bekend zijn binnen de farmacie worden gebruikt. De eerste vraag die Vincent stelde was: ‘Kom ik uit Oldenzaal?’, wie komt er nou niet uit Oldenzaal tegenwoordig? Ook het spelletje ‘categorie’ (bekend van kingsen) kwam langs. Remy en Niek verzonnen als categorie: Wat kan je halen bij de frituur? Na een rondje vol met frikandellen, krokketten en fritessaus kwam Niek tot de conclusie dat je ook overal gewoon broodje voor kunt plaatsen. Zo simpel kan het zijn.. Ook deze keer bleek het spel weer vol met verrassingen te zitten. Charlie was druk bezig om de tekening van

Foliolum Jaargang XXIII Ed III


Pharmaciae Sacrum

Marieke te raden. Echter toen zij binnen de tijd raadde dat het een labjas was moesten ze toch twee plaatsen terug, Charlie had namelijk niet gezien dat iedereen zijn duim op de tafel had geplaatst dus was zij de laatste. Niek en Remy waren ver gevorderd totdat Charlie en Marieke besloten om dit koppel terug te sturen naar start. Verder is Louis helderziend, hij gaf namelijk al antwoord voordat de cavia vraag gesteld werd: ‘Hoeveel cavia’s worden er jaarlijkst in Peru gegeten?’. Wonder boven wonder gaf hij ook nog eens het goede antwoord: 65 miljoen. Verder kwamen we weer een hoop over de commissie te weten zoals dat Louis meer van pokémon houdt dan van vrouwen. Op de vraag waarom hun commissie de leukste commissie is, anwoordde Remy: ‘Dat spreekt voor zich, we hebben veel vergaderingen, lange avonden en we hebben de mogelijkheid om de meest genante momenten op beeld vast te leggen’. Charlie voegde hieraan toe: ‘Zonder fotocommissie zouden er geen foto’s zijn!’. Niek is toch echt van mening dat zijn commissie het leukste is omdat je dan bij Naomi, Sanne en Marieke in de commissie zit.

Net als bij voorgaande spelletjes werd er hier ook weer volop gevoerd en geknuffeld. Er werd zowel goed voor de cavia als voor de medespelers gezorgd. Na een gezellige avond waren Naomi en Louis in staat om de cavia als eerste te bevrijden. Louis was zo blij dat hij het spel had gewonnen dat hij het niet kon laten om Niek een zoen uit vreugde te geven!

P.S.-Agenda 47

Maart: 01 02 04 11 15 16 23 29

STOF-vergadering P.S.-borrel Mediq Ouderjaars excursie VVAA discussieavond ‘SSS’ Ouderejaarssymposium EJC-feest Algemene ledenvergadering P.S. Carrièredag

April: 05 06 17 23-25

STOF-vergadering P.S.-borrel Alumnidag Batavierenrace

Foliolum Jaargang XXIII Ed III


INVESTEREN IN EEN BETERE KWALITEIT VAN LEVEN Passie voor innovatie. Omdat een nieuw medicijn het verschil kan maken in het leven van een patiĂŤnt. Dat is al meer dan 100 jaar de drijfveer van MSD. Met als resultaat een indrukwekkende

Het resultaat van jaren succesvol onderzoek: Baanbrekende medicijnen tegen HIV/AIDS, astma, hart- en vaatziekten en diabetes

reeks van medicijnen en vaccins.

Het eerste vaccin tegen de belangrijkste verwekkers van baarmoederhalskanker

Ons werk is nooit af. Omdat innovatie niet stopt.

Effectieve bestrijding van rivierblindheid in Afrika en Latijns-Amerika

En omdat we iedere dag werken aan programma’s om onze medicijnen overal ter wereld bij de mensen te krijgen die ze nodig hebben.

Postbus 581, 2003 PC Haarlem

Telefoon: 023 - 515 31 53

Fax: 023 - 514 80 00

Toekomstige nieuwe medicijnen voor de behandeling van kanker en alzheimer

Voor meer informatie: www.msd.nl

Where patients come first


Puzzelpagina Marieke Bagerman

Indien u denkt de uitkomsten te hebben van de beide puzzels, kunt u deze per e-mail tot 23 maart sturen naar foliolum@rug.nl. De inzendingen worden eerst op juistheid en vervolgens op originaliteit beoordeeld. De beste inzending wordt beloond met een passende prijs.

Wat ligt er onder de electronenmicroscoop?

100 x 20 x Bas & Sil 49

Foliolum Jaargang XXIII EdIII


Pharmaciae Sacrum

Rebus

+

-K

+

+

-T

+

P=Z

50

Los bovenstaande rebus op. Wat is de betekenis van de uitkomst? Succes!

Wat een UITKOMST! Het antwoord van de puzzel uit de december editie 2009

De uitkomst van de supersudoku uit de vorige editie is: 173-948-652. Onder de elektronenmicroscoop lag hagelslag. Deelnemers met een correct antwoord op de supersudoku zijn beordeeld op originaliteit wat betreft de oplossing van de elektronenmicroscoop. De winnaar is wederom: Casper van der Hoeven.

Foliolum Jaargang XXIII Ed III


De ondernemende apotheek Wie? Giselle Tak-Ronnen (32) Sinds 2005 ondernemend apotheker van de Kring-apotheek ‘t Oude Dorp.

Waarom Alliance Apotheek? Ik wilde mijn ambities combineren met het sterke imago van Kring-apotheek en de ondernemersgeest en support van Alliance apotheek. Ik ben en voel me een ondernemer in loondienst.

Carrière maken |

Tip? Laat je maar eens vrijblijvend informeren.

Alliance Apotheek is een sterke groep van 78 apotheken. Samen met meer dan 240 zelfstandige apotheken zijn we voor de consument herkenbaar als Kring-apotheek. Gezamenlijk garanderen we de beste zorg voor de consument. Alliance Apotheek koestert ondernemers. Niet in de laatste plaats omdat we zelf ondernemers zijn maar ook omdat ondernemers gedreven zijn en de passie hebben die we zoeken.

Alliance Apotheek is altijd op zoek naar ondernemende apothekers (m/v) die carrière willen maken Ben je ondernemend en vind je dat zorg meer is dan medicijnen? Houd je van samenwerking en heb je plezier in de dynamiek van de openbare apotheek? Dan nodigen we je van harte uit te reageren. Je schriftelijke reactie, bestaande uit CV en motivatie, kun je sturen naar elly.van.hellemondt@alliance-healthcare.nl. Meer informatie lees je op www.alliance-apotheek.nl.

Alliance Apotheek, Hambakenwetering 5A, 5231 DD ’s-Hertogenbosch, telefoon +31 (0)73 628 29 00, e-mail: elly.van.hellemondt@alliance-healthcare.nl, www.alliance-apotheek.nl


Nummer 1 in distributie

Telefoon 046-4203900, www.mosadex.nl

http://www.psgroningen.nl/foliolum/februari2010  

http://www.psgroningen.nl/foliolum/februari2010.pdf

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you