Page 1

Boli înnăscute de metabolism Dr. Paula Avram1, Şef Lucr. Dr. Romana Vulturar2, Dr. Gabriella Horvath3 (Bucureşti1, Cluj-Napoca2, Vancouver, Canada3)

INTRODUCERE Bolile înnăscute de metabolism (BIM) sunt consecinţa perturbării unor procese biochimice, cauzate de defectul unei gene care determină blocarea unei căi metabolice. BIM debutează frecvent la vârsta de nou-născut sau sugar, dar pot deveni clinic manifeste la orice vârstă, inclusiv la adulţi. Aceste afecţiuni pot fi fatale sau pot lăsa sechele neurologice severe, dacă nu sunt diagnosticate la timp şi nu se administrează tratamentul corespunzător. Majoritatea acestor boli se transmit autosomal recesiv, existând riscul de boală şi la sarcini ulterioare, motiv pentru care sfatul genetic este foarte important. TABLOU CLINIC Anamneza ţintită va investiga consangvinitatea, apartenenţa părinţilor la aceleaşi arii geografice, existenţa unui alt membru afectat în familie (ex. cu o boală neurologică progresivă), existenţa în familie a unor feţi decedaţi intrapartum, a altor copii născuţi vii şi decedaţi ulterior (uneori cu diagnosticul de sindrom al morţii infantile subite – SIDS), probleme în timpul sarcinii: insuficienţă hepatică, preeclampsie/eclampsie, evenimente hemolitice, hidrops fetal, valori crescute ale enzimelor hepatice (ASAT > 70 IU/L), trombocitopenie (< 100.000/mmc). Principalele manifestări clinice sugestive pentru BIM:  vărsături frecvente (orice pacient cu suspiciune de stenoză pilorică, dar asociată cu acidoză metabolică, trebuie investigat pentru o BIM);  anorexie;  sughiţ refractar;  icter neonatal patologic (sever şi prelungit);  miros anormal al urinii sau pielii;  tahipnee; 306

Protocoale de diagnostic şi tratament în PEDIATRIE


ALTE PROTOCOALE

307

Prognostic

Defectele moleculare/ exemple de BIM

– majoritatea sunt tratabile.

Acumularea de substanţe: – endogene (prin degradarea proteinelor structurale sau a lipidelor): în aminoacidopatii, acidemii organice, defecte ale ciclului ureic, defecte de oxidare a acizilor grași cu lanţ lung; – exogene (prin administrarea unor nutrienţi): în galactozemie, intoleranţa ereditară la fructoză. Decompensări, – sunt determinate de stări catabolice (infecţii, deshievoluţia dratări), de post alimentar sau de aport excesiv al naturală unor alimente (ex: proteine).

Caracteristici privind dezvoltarea embriofetală și apariţia simptomelor/ semnelor

BIM produse prin acumularea unor substanţe toxice („intoxication-like“) – dezvoltare embriofetală normală; – există un interval liber (zile, luni) după naștere, fără simptome, până la acumularea metaboliţilor toxici; – expresia clinică este adesea tardivă și intermitentă.

Tabelul 1. Clasificarea bolilor genetice de metabolism

– până în prezent, doar câteva din aceste anomalii beneficiază de tratament.

– pot fi determinate de infecţii.

BIM determinate de un deficit energetic (de producere sau de utilizare a energiei) – dezvoltarea embriofetală poate fi afectată; – simptomele/semnele pot apărea din primele zile de viaţă: hipoglicemia, hipotonia generalizată severă, miopatia, falimentul creșterii, insuficienţa cardiacă, șocul circulator, sdr. morţii infantile subite (SIDS); – principalele organe afectate sunt: ficatul, miocardul, mușchii scheletici, creierul. – defecte ale gluconeogenezei, defecte ale glicolizei (glicogenoze), defecte de oxidare a acizilor grași, deficite de creatină, defecte ale cetogenezei sau cetolizei, acidemiile lactice congenitale, boli care afectează lanţul respirator mitocondrial.

– nu se agravează în cursul unor stări catabolice; – unele au terapie enzimatică (bolile lizozomale) sau de corectare a unor procese biochimice deficitare (ex. glicozilarea proteinelor).

– evoluţia este progresivă și independentă de evenimentele intercurente sau regimul alimentar.

– deficienţa la nivel celular are loc în lizozomi (bolile lizozomale), în peroxizomi (bolile peroxizomale), defecte de transport și procesare intracelulară a proteinelor în reticulul endoplasmic sau complexul Golgi (ex: bolile congenitale de glicozilare).

BIM determinate de perturbarea sintezei sau catabolismului unor molecule complexe – pot afecta dezvoltarea embriofetală; – simptomele sunt permanente.


 semne de insuficienţă cardiacă;  tulburări de coagulare;  encefalopatie acută (letargie, hemipareză sau hemiplegie ca semn al unui accident vascular cerebral, comă, convulsii, tonus muscular anormal pentru vârstă);  pierderea achiziţiilor neuropsihomotorii;  tablou de tip sepsis-like (mai ales, dacă asociază alcaloză metabolică);  tablou Reye-like (hepato-encefalopatie acută apărută frecvent în contextul unei boli infecţioase);  rash cutanat extins. Tipul defectului poate fi sugerat de factorii care declanşează manifestările clinice (factori „trigger“): Tabelul 2. Relaţia factor trigger – grup de boli înnăscute de metabolism Factor „trigger“

Afecţiunea metabolică

Vărsături, infecţii, febră, vaccinare, intervenţii chirurgicale, traumatisme fizice Aport proteic crescut și/sau catabolism proteic crescut Administrare de fructe, alimente care conţin zahăr sau de medicamente sub formă de sirop Administrare de lactoză sau produse lactate Aport crescut de grăsimi Administrare de medicamente Efort fizic intens

Alterări în metabolismul proteic (aminoacidopatii, acidemii organice, defecte ale ciclului ureic), în metabolismul carbohidraţilor (defecte ale glicolizei sau gluconeogenezei), metabolismului energetic sau în homeostazia hormonală Alterări în metabolismul proteic (aminoacidopatii, acidemii organice, defecte ale ciclului ureic), sindromul hiperamonemie-hiperinsulinism Intoleranţa ereditară la fructoză

Galactozemie

Defecte de oxidare a acizilor grași, deficit de lipoprotein lipază, intoleranţă la glicerol Porfirie, deficienţa glucozo-6-fosfat dehidrogenaza Defecte de oxidare a acizilor grași, defecte ale glicolizei, boli mitocondriale (deficienţe în lanţul respirator mitocondrial), defecte în metabolismul purinelor/pirimidinelor

TESTE PARACLINICE Modificările biochimice sunt puse în evidenţă prin diverse metode analitice aplicate fluidelor organismului (cel mai frecvent 308

Protocoale de diagnostic şi tratament în PEDIATRIE


urină, sânge, lichid cefalorahidian) sau uneori, prin studiul enzimatic la nivelul leucocitelor sau al fibroblastelor cultivate în laborator în urma biopsiei cutanate. Aceste investigaţii pot fi urmate de teste moleculare de analiză a defectelor la nivel proteic sau de ADN. Teste de laborator minimale: • hemogramă cu frotiu din sângele periferic; • pH, gaze sanguine şi parametrii acido-bazici; • electrolitemie; • calcularea hiatusului anionic: [Na+]-[Cl-+CO3]; • acid uric; • creatinkinază (CK); • corpi cetonici în urină şi substanţe reducătoare în urină [ketonuria este foarte rar (excepţional) întâlnită în perioada de nou-născut şi este un indicator de BIM]; • amoniac plasmatic; • lactat şi piruvat seric; • glicemie (pt. diagnosticul deficienţei de GLUT 1 recoltarea simultană a probei sanguine şi din LCR); • enzime hepatice (TGO, TGP); • coagulogramă; • dozarea imunoglobulinelor; • examen sumar de urină (inclusiv pH); • folaţi serici. Teste de laborator avansate: Sânge: piruvat plasmatic, corpi cetonici în plasmă, aminoacizi plasmatici1 (inclusiv homocisteina), carnitină totală şi profilul carnitinic, biotinidaza serică, VLCFA (acizi graşi cu lanţ foarte lung), galactoză totală, dozarea fenilalaninei plasmatice, analiza transferinelor serice2 pentru identificarea defectelor congenitale de glicozilare. Urină: acid orotic, acizi organici, acid pipecolic, creatină şi guanidinoacetat, testul sulfiţilor în urină, purinele şi pirimidine urinare, aminoacizi urinari1.

1

IOMC Bucureşti, tel: 0264-594373 Disciplina de Biologie Celulară şi Moleculară, Departamentul de Ştiinţe Moleculare, U.M.F. „Iuliu Hatieganu“,Cluj-Napoca; e-mail: romanavulturar@yahoo.co.uk 2

ALTE PROTOCOALE

309


Lichid cefalorahidian: glicorahie (pentru stabilirea raportului glicorahie/glicemie), proteinorahie, lactat şi piruvat, neurotransmiţători, 5-metilentetrahidrofolat (5-MTHF), acid pipecolic, aminoacizi (raport glicină LCR/glicină plasmatică, serină LCR/serină plasmatică). REGULI DE RECOLTARE Este obligatorie recoltarea în faza acută şi păstrarea la congelator (-20˚C) a probelor biologice până la analiză: • urină (10 ml din spot de urină sau ideal din urina recoltată pe 24 h); • plasmă sau dacă se expediază spre alt laborator sânge recoltat pe anticoagulant (heparină sau EDTA); • lichid cefalorahidian, păstrat la -20oC (ideal la 80oC). Sânge. Recoltarea sângelui pentru amoniac plasmatic, lactat şi piruvat plasmatic se face fără garou, din sânge venos (niciodată din sânge capilar); proba se menţine pe gheaţă şi se transportă rapid la laborator (ideal în maximum 15 minute) sau se congelează până la analiza de laborator. Tabelul 4. Valorile normale ale amoniacului plasmatic pe categorii de vârstă Vârsta Valori normale amoniemie Prematuri < 150 μmol/l (260 μg/dl) Nou-născut la termen < 110 μmol/l (190 μg/dl) > 1 lună < 80 μmol/l (140 μg/dl) OBS: hiperamonemia poate masca acidoza

• pentru dozarea amoniacului plasmatic se recomandă recoltarea la 2 ore postprandial; • pentru dozarea piruvatului plasmatic este necesară deproteinizare imediată (cu acid percloric); • pentru dozarea corpilor cetonici (4-hidroxibutirat, acetoacetat) din plasmă este necesară deproteinizare imediată (cu acid percloric); • pentru dozarea aminoacizilor plasmatici:  ideală este recoltarea a jèun sau la 3-4 h de la ultima masă pentru sugari şi la 4-6 h după ultima masă la copilul > 1 an; 310

Protocoale de diagnostic şi tratament în PEDIATRIE


ALTE PROTOCOALE

311

Defecte de gluconeogeneză, glicogenoze Defecte în lanţul respirator mitochondrial

↓↓↓

↓↓↓

↑↑

↑↑↑

↓ (rar ↑)

În glicogenoza tip I: ↑ trigliceride, ↑acid uric Diagnosticul cert necesită teste specifice în proba bioptică musculară

Amoniac Glicemie Lactat pH Cetonurie Observaţii plasmatic sanguin Defecte din ciclul ureic ↑↑↑ ↑ ↑/↓ Acidul orotic↑↑ în deficienţa OTC, argininemie, citrulinemie, aciduria arginino-succinică Acidemii organice ↑↑ ↑↑ ↓↓↓ ↑↑↑ Hiatus anionic >16, neutropenie, trombocitopenie Boala urinii cu miros de sirop de arţar ↑↑ Testul dinitrofenilhidrazinei (DNPH) este pozitiv (MSUD) Defecte de oxidare a acizilor grași ↑ ↓↓↓ ↑ ↓ ↓↓↓ ↑ CK

Tipul IEM

Tabelul 3. Schemă simplificată a unui algoritm de diagnostic paraclinic al IEM


 proba de sânge se va recolta pe anticoagulant şi va fi centrifugată cât mai rapidă (15-30 de minute) pentru a evita hemoliza;  plasma necesară dozării de aminoacizi se va transporta la temperatură < 4oC pentru a evita rezultate artefactuale (la temperatura ambientală creşte nivelul de glutamat, aspartat şi scade nivelul de glutamină, arginină, homocisteină şi cisteină);  pentru dozarea homocisteinei plasmatice este obligatorie deproteinizarea rapidă a plasmei; • pentru dozarea acizilor graşi cu lanţ foarte lung (VLCFA– very long chain fatty acids) din ser, ideală este recoltarea sângelui a jèun; • pentru dozarea galactozei totale în spot de sânge ideală este recoltarea la 30 de minute după administrarea de lapte. Urină: • pentru diagnosticul galactozemiei: 20 ml din urina recoltată pe 24 h, după cel puţin 24 h de administrare de lapte care conţine lactoză; • pentru dozarea creatinei şi guanidinoacetatului: 10 ml din prima urină de dimineaţă; • pentru dozarea purinelor şi pirimidinelor se recomandă evitarea expunerii la lumină a probelor. Lichid cefalorahidian (LCR): • recoltarea pentru dozare de neurotransmiţători necesită pregătiri speciale; • contaminarea L.C.R. cu sânge necesită centrifugarea rapidă, prelevarea supernatantului şi congelare imediată la 80oC; • pentru stabilirea raportului serină în LCR/serină în sânge, sau glicorahie/glicemie, recoltarea celor două tipuri de probe (sânge şi lichid cefalorahidian) se face simultan. OBS: în cazul decesului este importantă prelevarea de probe biologice (urină, plasmă. LCR, fibroblaste, leucocite sau ţesuturi pentru extracţia ADN) în vederea unor eventuale investigaţii postmortem. 312

Protocoale de diagnostic şi tratament în PEDIATRIE


TRATAMENT DE URGENŢĂ3 (aplicabil chiar şi înaintea stabilirii formei de BIM): 1) Asigurarea suportului vital de bază (ABC) şi, la nevoie, ventilaţie mecanică. 2) Oprirea aportului de proteine (oral/i.v.) în primele 24-48 h, până la sosirea rezultatelor (în cazul unei aminoacidopatii sau acidemii organice este salvatoare de viaţă). OBS: reintroducerea treptată a proteinelor (0,5 g/kg/zi) se face doar după scăderea amoniacului plasmatic la valori < 100 μmol/l. 3) Forţarea anabolismului prin: • aport caloric de 110% din necesarul corespunzător vârstei (din glucoză şi lipide); • obţinerea unui nivel ţintă al glicemiei de 100-120 mg/dl. Se vor administra: • glucoză 10% intravenos (7-10 mg/kg/min) în raport de 1:4 cu NaCl 0,9%; • insulină (0.1-1 IU/kg/h), indicată dacă glicemia depăşeşte 150 mg/dl; se administrează 1UI insulină la 8 g glucoză; • Intralipid (0,5-1-3 g/kg) doar dacă s-a exclus diagnosticul de defect al oxidării acizilor graşi cu lanţ lung de atomi de carbon (LCHAD); pe parcursul administrării se va monitoriza concentraţia trigliceridelor. 4) După 12-24 h de repaus digestiv se poate încerca administrarea (oral/pe sondă nazogastrică) a unui lapte fără proteine sau cu un conţinut scăzut în proteine, sub formă de gastrocliză continuă, cu un ritm de 10 ml/h. OBS.: Dacă toleranţa digestivă este bună, se creşte ritmul administrării cu câte 10 ml/oră la fiecare 4 ore (până se atinge necesarul de kcalorii/kg/zi); Lapte de mamă poate fi administrat, cantitatea acestuia fiind strict calculată pentru a asigura un aport proteic de max. 0,7 g /kg/zi. 5) Carnitină 100 mg/kg/zi p.o./i.v. (se va opri în cazul unui defect din ciclul ureic). 6) Tratarea hiperamoniemiei (în special, la valori > 200 μmol/l): 6.a. În primele 2 ore, în completarea terapiei deja menţionate, se administrează: 6.a.1. L-arginină-HCl 21%: • doză: 2 mmol/kg (250 mg/kg) în 90 de minute, apoi 2-4 mmol/kg/zi; 3

Dozele sunt valabile pentru copii cu greutatea < 20 kg.

ALTE PROTOCOALE

313


• există riscul de acidoză hipercloremică. 6.a.2 săruri de sodiu4: • pentru administrare i.v: benzoat de sodiu (250 mg/kg, în 2 ore) sau fenilacetat de sodiu (250 mg/kg, în 2 ore); • risc de hipernatremie şi de hipopotasemie; • există o combinaţie benzoat de sodiu + fenilacetat de sodiu, preparat denumit Ammonul5. OBS.: Administrarea i.v a argininei, sărurilor de sodiu (benzoat, fenilacetat) se poate face în amestec cu glucoză 5-10% (1 g în 50 ml). 6.a.3 carbamilglutamat 200 mg/kg/zi divizat în 3 doze/zi, per os sau pe sondă naso-/orogastrică. 6.b. Terapie de menţinere (în decurs de 24 de ore): 6.b.1 L-arginină-HCl 21%: • doza: 180-360 mg/kg/zi (cantitatea administrată cu o vizează a concentraţie argininei plasmatice cuprinsă în limitele 80-150 μmoli/l); • administrarea este containdicată în intoleranţă la proteinele cu lizină; • citrulina (disponibilă doar ca preparat oral, 100-150 mg/ kg/zi) se poate administra ca alternativă la arginină (în formele severe de deficienţă a ornitintranscarbamilazei OTC sau carbamilfosfat sintetazei CPS). 6.b.2 Săruri de sodiu: • pentru administrare i.v: benzoat de sodiu (250-500 mg/ kg/zi) sau fenilacetat de sodiu (250-600 mg/kg/zi); • pentru administrare p.o.: benzoat de sodiu (250-500 mg/ kg/zi) asociat cu fenilbutirat de sodiu (250-500 mg/kg/zi) în 3 doze; • deoarece există riscul intoxicaţiei cu benzoat, este necesară monitorizarea permanentă a concentraţiei benzoatului, Na+ şi K+ plasmatic; • sărurile de sodiu se administrează în perfuzie care conţine: 3/4 glucoză 10%, ¼ NaCl 0,9% şi 30-40 mEq KCl/l. 6.b.3 Carbamilglutamat 200 mg/kg/zi divizat în 3 doze/zi, per os sau pe sondă naso-/orogastrică. 4

250 mg/kg benzoat de sodiu conţine 1,74 mmol/kg Na+ şi 250 mg/kg fenilbutirat de sodiu conţine 1,35 mmol/kg 5 Ammonul, preparat disponibil în străinătate, pt. doze: http://pi.medicis.us/ammonul.pdf Produsele alimentare speciale: www.nutrient.ro, www.biogenetix.ro

314

Protocoale de diagnostic şi tratament în PEDIATRIE


6.b.4 Scăderea producerii endogene intestinale de amoniac prin administrarea de antibiotice non-absorbabile: neomicină, metronidazol. 6.b.4 Reducerea absorbţiei de amoniu din intestin prin administrare de lactuloză oral. OBS.: La valori ale amonemiei > 500 μmol/l sau dacă valorile acesteia nu scad după 2 ore de la începerea tratamentului, se recomandă hemodializă sau hemofiltrare. Verificarea amonemiei se face în fază acută la fiecare 2 ore. Există risc de edem cerebral prin hiperamoniemie şi/sau exces de fluide. Doza de benzoat de sodiu trebuie redusă dacă valorile glicinei plasmatice scad < 100 μmol/l. Administrarea prelungită de fenilacetat de sodiu poate determina scăderea valorilor leucinei şi isoleucinei plasmatice (existând riscul stimulării catabolismului proteic). 7) Eliminarea toxinelor prin epurare extracorporeală, la nevoie: forţarea diurezei, dializă, hemofiltrare. 8) Antiemetice: Ondansetron (0,15-0,5 mg/kg/doză), medicaţie recomandată doar la copiii care nu sunt în comă. 9) Vitamine (tratamente specifice în unele boli înnăscute de metabolism): • biotină (10 mg/zi i.v./p.o.); • vitamina B6 (100 mg doza iniţială, apoi 30 mg/kg/zi i.v/ oral) sau piridoxal fosfat (forma activă a vitaminei B6 10 mg/kg i.v.): doza se creşte treptat (doze > 300 mg/zi pot produce neuropatie periferică); • vitamina B1 (50-100 mg/zi i.v./p.o.); • acid folinic (3-5 mg/kg/zi i.v./p.o.); • vitamina B12 (sub forma de hidroxicobalamină, 1 mg/zi i.m). 10) Terapie suportivă (medicaţie inotropă cardiacă, plasmă, etc.) 11) NaHCO3 8,4% (1-2 mEq/kg) i.v. dacă acidoza metabolică nu răspunde la administrarea de fluide. OBS.: nu se administrează de primă intenţie. 12) Antibiotic pentru orice suspiciune de infecţie.

Mai 2012 ALTE PROTOCOALE

315

Boli innascute de metabolism  
Advertisement