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Laboratorios NORVET ®

DOXI-PET’S NRV «S» Hiclato de Doxiciclina Tabletas 50 mg/tableta presentación con 30 o 200 tabletas ®

DOXI-PET’S NRV «M» Hiclato de Doxiciclina Tabletas 100 mg/tableta presentación con 30 o 200 tabletas ®

DOXI-PET’S NRV «L» Hiclato de Doxiciclina Tabletas 250 mg/tableta presentación con 30 o 200tabletas ®

DOXI-PET’S NRV «XL» Hiclato de Doxiciclina Tabletas 500 mg/tableta presentación con 30 o 200 tabletas ®

DOXI-JET NRV Hiclato de Doxiciclina Inyectable Cada ml de solución inyectable contiene 100 mg/ml frasco con 100 ml Química ®

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• El hiclato de doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) es una tetraciclina semi-sintética derivada a partir de la tetraciclina. La sal ocurre como un polvo cristalino amarillo que es ligeramente soluble en agua y escasamente soluble en alcohol.

Espectro Relativo de Actividad Grampositivos 2+

Gramnegativos 2+

Pseudomonas

Anaeróbicos

Clostridium

Otros

-

2-3+

2-3+

Efectiva en contra de especies Nocardia. Efectiva contra determinadas especies Mycoplasma, Rickettsia y Chlamydia. Efectiva contra especies Hemobartonella

Fundamento • El organismo posee múltiples barreras a través de las cuales los antibióticos presentan dificultad de penetración, el sistema nervioso, la glándula prostática y el ojo son algunos ejemplos. Las infecciones más allá de dichas barreras pueden ser difíciles de tratar.

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Antibacterianos ®

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• La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) representa una modificación en la estructura básica de las tetraciclinas, esto con el fin de incrementar su habilidad de penetración a dichas barreras biológicas, así como incrementar su duración de acción. Sus favorables parámetros farmacocinéticos (amplia vida media, alta penetración en sistema nervioso central) cuando son comparados ya sea con el hidrocloruro de tetraciclina o el hidrocloruro de oxitetraciclina, tornan a la doxiciclina (Doxi® ® Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) una elección sensata de empleo en Pequeñas Especies cuando una tetraciclina es indicada, particularmente cuando una tetraciclina es indicada en un paciente azotemico. ® ® • Las tetraciclinas, particularmente la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ), son ampliamente ® ® distribuidas hacia la mayoría de los tejidos corporales. La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) es capaz de penetrar las membranas celulares y en consecuencia acceder a microorganismos ® ® intracelulares. La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) se aglutina en un 99% a proteínas, lo cual ® ® prolonga su vida media de eliminación. La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) penetra en SNC. ® ® • La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) es frecuentemente empleada en infecciones causadas por bacterias que no son susceptibles a los antibióticos comúnmente empleados. Ejemplos de estas infecciones incluyen: infecciones en tracto urinario, infecciones respiratorias, infecciones de ® ® transmisión hemática y heridas infectadas. La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) es especialmente útil en el tratamiento de enfermedades trasmitidas por garrapata, tal como ehrlichiosis, además de infecciones de transmisión hídrica, tal como leptospirosis. Además, la ® ® doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) esta entre los antimicrobianos mas efectivos en el tratamiento de Brucella canis, esto cuando es empleada a altas dosis en combinación con un aminoglucosido. • Las tetraciclinas permanecen como el tratamiento de elección en infecciones rickettsiales, tal como la Fiebre Manchada de las Montañas Rocosas. Aunque la tetraciclina puede ser suficiente, fármacos ® ® caracterizados por mayor lipofilicidad, tal como la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ), pueden ® ® ser una mejor opción terapéutica. La combinación de doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) y ® ® enrofloxacina (Floxi-Pet’S NRV & Floxi-Jet NRV ) puede ser de acción aditiva a sinergista, pero los efectos de esta combinación anti-microbiana sobre organismos rickettsiales no han sido adecuadamente establecidos. • Los agentes infecciosos contra los cuales los miembros de la familia de las tetraciclinas son especialmente útiles incluyen organismos intracelulares tales como: Hemobartonella felis (agente de la anemia infecciosa felina), Borrelia burgdorferi (agente de la enfermedad de Lyme), Chlamydia psittaci (un agente de la infección en vías respiratorias altas en felinos), especies Ehrlichia y especies Mycoplasma (en infecciones urinarias y en vías respiratorias altas respectivamente). • La Ehrlichiosis es una enfermedad trasmitida por picadura de garrapatas caracterizada por fiebre, letárgia, cojera y/o tendencia a sangrado. Esta es causada por alguna de las diversas rickettsias que pertenecen al genero Ehrlichia. Ehrlichia canis es el primordial agente causal en perros, mientras que Ehrlichia canis y Ehrlichia risticii lo son del gato. Las rickettsias son un género de pequeños microorganismos en forma de bastón que pertenecen a la familia Rickettsiaceae. Estas son bacterias verdaderas, gram-negativas, solo cultivables en tejidos vivientes, las cuales acceden a diversas células de la corpórea y se comportan como parásitos, eventualmente destruyendo a las células. La Ehrlichiosis ocurre a nivel mundial, alcanzando prominencia durante la guerra de Vietnam, cuando una gran proporción de perros de los militares contrajeron la enfermedad. La enfermedad es en los Estados Unidos transmitida predominantemente a través de Rhipicephalis Sanguineus. Sin embargo, las garrapatas son observadas en los perros afectados menos de la mitad de las veces. Infrecuentemente, la Ehrlichiosis pude ser causada por medio de la transmisión de sangre infectada. Esta ocurre con mucha mayor frecuencia en el perro que en el gato. Esta puede ser observada en pacientes de cualquier edad, aunque es más común en animales de edad mediana. Los animales de raza, especialmente Pastor Alemán, aparentemente son más susceptibles que los animales híbridos. El impacto sobre los individuos afectados puede variar desde signos clínicos moderados a severos, y

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Doxiciclina aún ser una amenaza para la vida del paciente. Diferentes estadíos de la enfermedad son posibles. Infección asintomática puede ocurrir y persistir de meses a años. Signos clínicos agudos pueden desarrollarse en algunos pacientes y resolver espontáneamente o con tratamiento. Las infecciones agudas pueden asimismo evolucionar hacia infecciones crónicas que producen signos clínicos más severos. • Las tetraciclinas son el tratamiento de elección en Ehrlichiosis. Las tetraciclinas lipofilicas, tal como la ® ® doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ), pueden ser preferidas dada su mejor penetrabilidad tisular, especialmente en casos crónicos. Los efectos de la terapia combinada con enrofloxacina ® ® (Floxi-Pet’S NRV & Floxi-Jet NRV ) sobre la eficacia anti-microbiana en contra del agente no han sido adecuadamente establecidos, pero la combinación pudiese ser considerada en pacientes que no ® ® responden a la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) en solitario. En pacientes humanos, al ® ® parecer, la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) es útil en la prevención de la infección aún post-exposición, mientras que las penicilinas, al parecer, no previenen la infección post-exposición a pesar de su habilidad para erradicar la infección. • Las tetraciclinas se aglutinan al ribosoma bacteriano y alteran la síntesis de proteínas. Dado que el aglutinamiento del RNAm es evitado, los aminoácidos no pueden adicionarse a la cadena de péptidos y la síntesis proteica es alterada. Como resultado de esto, las tetraciclinas presentan actividad bacteriostática y no deberán ser empleadas en pacientes inmunodeprimidos, ya sea sí la condición es por enfermedad o fármaco inducida (p.e., glucocorticoides o fármacos anti-cáncer).

Dosis PERROS En infecciones susceptibles: 5 mg/kg PO o IV q12h; administrar con alimento sí disturbios gastrointestinales ocurren; evitar en animales jóvenes; evitar o reducir la dosis en animales con enfermedad hepática severa. (Vaden & Papich 1995) 5-10 mg/kg q12-24h PO o 5 mg/kg IV q24h. (Boothe 2001) En Ehrlichiosis: 5 - 10 mg/kg cada 12-24 horas durante 2-3 meses (la duración del tratamiento es basado en datos preliminares). (Greene 1995) En Ehrlichiosis: 5 mg/kg PO, IV una vez al día durante 7 días en casos agudos, y 10 mg/kg PO una vez al día durante 7-21 días en casos crónicos. (Morgan 1988) En traqueobronquitis infecciosa (Bordetella): 5-10 mg/kg PO dos veces al día. (Nelson & Couto 2003) En Leptospirosis: 2.5-5 mg/kg PO dos veces al día, durante 2 semanas, posterior a 2 semanas de terapia con penicilina con el fin de eliminar la fase renal portadora. (Nelson & Couto 2003) En poli-artritis por Rickettsias: 5 mg/kg PO dos veces al día. (Nelson & Couto 2003) En fiebre manchada de las Montañas Rocallosas: 5-10 mg/kg PO q12 horas durante 14 a 21 días. (Nelson & Couto 2003) En enfermedad de Lyme: 10 mg/kg PO q24h durante 21-28 días. (Appel & Jacobson 1995) GATOS En infecciones susceptibles: 5 mg/kg PO or IV q12h; administrar con alimento sí disturbios gastrointestinales ocurren; evitar en animales jóvenes; evitar o reducir la dosis en animales con enfermedad hepática severa. (Vaden & Papich 1995) 5 mg/kg PO q12h. (Davis 1985) 5-10 mg/kg q12-24h PO o 5 mg/kg IV q24h. (Boothe 2001) En Ehrlichiosis: 5 mg/kg PO dos veces al día. (Kordick, Lappin et al. 1995) En infección respiratoria superior (Bordetella, Chlamydophila, Mycoplasma): 5-10 mg/kg PO dos veces al día. (Nelson & Couto 2003) En peste (Yersinia pestis): 5 mg/kg PO dos veces al día. (Nelson & Couto 2003) En artritis bacteriana asociada a formas L: 5 mg/kg PO dos veces al día, durante 14 días. (Nelson & Couto 2003)

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Antibacterianos Interacciones Medicamentosas • Cuando las tetraciclinas son administradas oralmente pueden quelar cationes divalentes o trivalentes, lo cual puede disminuir la absorción de estas u otros fármacos sí estos contienen dichos cationes. Los antiácidos orales, catárticos salinos u otros productos gastrointestinales conteniendo cationes de aluminio, calcio, magnesio, zinc o bismuto son más comúnmente asociados con esta ® ® interacción. La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) presenta una relativamente baja afinidad hacia los iones de calcio, sin embargo es recomendado que todas las tetraciclinas orales sean administradas al menos 1-2 horas antes o después de productos conteniendo cationes. • Los productos férricos orales son asimismo asociados con disminución en la absorción de tetraciclinas, y la administración de sales de hierro preferentemente deberá ser administrada 3 horas antes o 2 horas después a la dosificación de tetraciclinas. • El bicarbonato de sodio, kaolin, pectina y subsalicitato de bismuto orales pueden alterar la administración de tetraciclinas cuando son administrados conjuntamente por vía oral. • Los antimicrobianos bacteriostáticos, tales como las tetraciclinas, pueden interferir con la actividad bactericida de penicilinas, cefalosporinas y aminoglucósidos. Sin embargo, existe considerable controversia acerca del significado clínico actual de esta interacción. • Las tetraciclinas pueden incrementar la biodisponibilidad de la digoxina en un pequeño porcentaje de pacientes (humanos) y conducir a toxicidad por digoxina. Estos efectos pueden persistir durante meses posterior a la descontinuación de las tetraciclinas. • Las tetraciclinas pueden deprimir la actividad plasmática de la protrombina, y los pacientes bajo terapia anticoagulante (p.e., warfarina) pueden requerir ajuste en la dosis. • Las tetraciclinas han sido reportadas de incrementar los efectos nefrotóxicos del metoxyflurane, dado esto no es recomendado el empleo concurrente con hidrocloruro de tetraciclina u oxitetraciclina. • Los efectos colaterales gastrointestinales pueden ser incrementados sí tetraciclinas son administradas concurrentemente con teofilina. • Se ha reportado que las tetraciclinas reducen los requerimientos de insulina en pacientes diabéticos, pero esta interacción no es aún confirmada por estudios controlados.

Parámetros a Monitorear • Eficacia clínica • Efectos adversos • En el empleo a largo plazo o en pacientes susceptibles se recomienda evaluación renal, hematológica y hepática periódica.

Farmacología • Las tetraciclinas generalmente actúan como antibióticos bacteriostáticos e inhiben la síntesis de proteínas a través del aglutinamiento reversible a la sub-unidad ribosomal 30S en organismos susceptibles. Asimismo se especula que las tetraciclinas se aglutinan reversiblemente a la sub-unidad ribosomal 50S y adicionalmente alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmatica en organismos susceptibles. En altas concentraciones, las tetraciclinas pueden inhibir la síntesis proteica en células mamíferas. • Como una clase, las tetraciclinas presentan actividad contra la mayoría de los micoplasmas, espiroquetas (incluyendo organismos de la enfermedad de Lyme), Chlamydia y Rickettsia. En las bacterias gram-positivas, las tetraciclinas presentan actividad contra algunas cepas de staphylococcus y streptococci, pero la resistencia a estos organismos se incrementa. Las bacterias gram-positivas que generalmente son susceptibles a las tetraciclinas incluyen: Actinomyces sp., Bacillus anthracis, Clostridium perfringens y tetani, Listeria monocytogenes y Nocardia. Entre las bacterias gram-negativas que las tetraciclinas generalmente presentan actividad in vivo e in vitro en contra incluyen: Bordetella sp., Brucella, Bartonella, Haemophilus sp., Pasturella multocida, Shigella y

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Doxiciclina Yersinia pestis. Muchas o la mayoría de las cepas de E. coli, Klebsiella, Bacteroides, Enterobacter, Proteus y Pseudomonas aeruginosa son resistentes a las tetraciclinas. ® ® • La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) generalmente presentan actividad sumamente similar a otras tetraciclinas contra organismos susceptibles, pero algunas cepas de bacterias pueden ser más ® ® susceptibles a la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) y la minociclina, por lo que pruebas in vitro adicionales pueden ser requeridas.

Farmacocinética • La absorción oral de las tetraciclinas es variable, con la clortetraciclina siendo la menos ® ® biodisponible, la oxitetraciclina un poco más, y la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) (la más lipido soluble de las tetraciclinas) alcanzando hasta un 100% de biodsponibilidad. A diferencia de la ® ® tetraciclina o la oxitetraciclina, la absorción intestinal de la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) puede ser solamente reducida en un 20% por ya sea alimento o productos lácteos. Aunque esto no es considerado clínicamente importante. • Las tetraciclinas como una clase, son ampliamente distribuidas a corazón, riñones, pulmones, músculo, fluido pleural, secreciones bronquiales, esputo, bilis, saliva, fluido ascitico, además de humor ® ® vítreo y acuoso. La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) es más soluble en lípidos que la tetraciclina y la oxitetraciclina, penetrando los tejidos y fluidos corporales mejor que estas, incluyendo sistema nervioso central, próstata y ojo. Mientras que los niveles en sistema nervioso central de otros agentes generalmente son insuficientes para tratar la mayoría de las infecciones bacterianas, la ® ® doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de los efectos en sistema nervioso central asociados con la enfermedad de Lyme en humanos. El volumen de distribución en equilibrio dinámico en perros es aproximadamente de 1.5 L/kg. La doxiciclina (Doxi® ® Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) se aglutina a las proteínas plasmáticas en cantidades variables dependiendo de la especie. El fármaco es aproximadamente aglutinado en un 25-93% a proteínas plasmáticas en humanos, 75-86% en perros y alrededor del 93% en bovinos y porcinos. ® ® • La eliminación corporal de la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) es relativamente única. El fármaco es primordialmente excretado en las heces vía rutas no biliares en una forma inactiva. Se especula que el fármaco es parcialmente inactivado en el intestino a través de la formación de quelantes y es entonces excretado hacia el lumen intestinal. En perros, alrededor del 75% de la dosis ® administrada es manejada de esta manera. La excreción renal de la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & ® Doxi-Jet NRV ) en el perro puede solamente contar en alrededor de un 25% de la dosis, mientras que la ® excreción renal en menos del 5%. La vida media sérica de la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet ® NRV ) en perros es aproximadamente de 10-12 horas, mientras que su aclaramiento es alrededor de ® ® 1.7 ml/kg/min. La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) no se acumula en pacientes con disfunción renal.

Efectos Adversos & Advertencias • Los efectos colaterales más comúnmente reportados en la terapia oral de doxiciclina (Doxi-Pets’S ® ® NRV & Doxi-Jet NRV ) en perros y gatos son nausea y vómito. Para aligerar estos efectos el fármaco deberá ser administrado con alimento, sin significativa reducción clínica en la absorción del fármaco. La terapia con tetraciclinas (especialmente a largo plazo) puede resultar en sobre-crecimiento ® (superinfección) de bacterias y hongos no susceptibles. En humanos, la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & ® Doxi-Jet NRV ) (u otras tetraciclinas) ha sido asociada con reacciones de fotosensibilidad y, raramente, hepatotoxicidad y discrasias sanguíneas.

Contraindicaciones - Precauciones & Seguridad Reproductiva ®

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• La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) es contraindicada en pacientes hipersensibles a esta. Dado que las tetraciclinas pueden retardar el desarrollo del esqueleto fetal y decolorar la dentadura permanente, estas deberán ser solamente empleadas en el último medio de la gestación cuando los ® ® beneficios sobrepasen los riesgos fetales. La doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) es considerada de ser menos probable de causar estas anormalidades, en relación a otras tetraciclinas más hidrosolubles (p.e., tetraciclina, oxitetraciclina). A diferencia de la tetraciclina y la oxitetraciclina, ® ® la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) puede ser empleada en pacientes con insuficiencia renal.

Sobredosificación & Toxicidad Aguda • La sobredosificación oral pudiese ser más probablemente asociada con disturbios gastrointestinales ® ® (vomito, anorexia y/o diarrea). No obstante que la doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) es menos vulnerable a quelación con cationes que otras tetraciclinas, la administración oral de antiácidos conteniendo cationes divalentes o trivalentes puede aglutinar algo del fármaco y reducir el malestar gastrointestinal. En el paciente que se desarrolle severa emesis o diarrea, los fluidos y electrolitos deberán ser monitoreados y reemplazados de ser necesario. La inyección intravenosa ® ® rápida de doxiciclina (Doxi-Pets’S NRV & Doxi-Jet NRV ) ha inducido a colapso transitorio y arritmias cardiacas en diversas especies, esto presumiblemente debido a quelación con iones intra-vasculares de calcio. Si cantidades considerables del fármaco son inadvertidamente administradas estos efectos pueden ser más pronunciados.

Consideraciones de Laboratorio • Las tetraciclinas (a excepción de la minociclina) pueden causar falsos valores elevados de catecolaminas urinarias cuando son empleados métodos fluorometricos de determinación. • Se ha reportado que las tetraciclinas pueden causar resultado falso-positivo en la glucosa urinaria, sí es empleado el método de determinación de sulfato cuprico (reactivo de Benedict), pero esto puede ser el resultado del ácido ascórbico encontrado en algunas formulaciones parenterales de tetraciclinas. Asimismo las tetraciclinas han sido reportadas de propiciar resultado falso-negativo en la determinación de glucosa urinaria, cuando el método de glucosa oxidasa es empleado.

Referencias & Lectura Consultada • Appel M. & Jacobson R. (1995). CVT Update: Canine Lyme Disease. Kirk’s Current Veterinary Therapy: XII. Edited by Bonagura J.; Philadelphia. W.B. Saunders. 303-309 • Bark H. (2003). Canine Monocytic Ehrlichiosis. World Small Animal Veterinary Association. World Congress Bangkok. • Breitschwerdt E. (2001). Ehrlichiosis: New Developments. World Small Animal Veterinary Association. World Congress Vancouver. • Boothe D. M. (2001). Treatment of Bacterial Infections. Small Animal Clinical Pharmacologic. Edited by Boothe M D. W.B. Saunders Company. USA. 175-221. • Davis L.E. (1985). Handbook of Small Animal Therapeutics. New York: Churchill Livingston. • Greene R. (1995). Canine Ehrlichiosis: Clinical implications for humoral factors. Kirk’s Current Veterinary Therapy: XII. Edited by Bonagura J. Philadelphia. W.B. Saunders. 290-293 • Kordick, D., Lappin M. & Breitschwerdt E. (1995). Feline Rickettsial Diseases. Kirk’s Current Veterinary Therapy: XII. Edited by Bonagura J. Philadelphia. W.B. Saunders. 287-290 • Maddison J E. (2003). Rational Antimicrobial Therapy. World Small Animal Veterinary Association. World Congress Bangkok. • Lappin M. R. (2003). Infectious Diseases. In: Small Animal Internal Medicine. Third Edition. Edited by Nelson R. W. & Couto C. G. Missouri. Mosby. 1229-1306. • Morgan R.V. (1988). Handbook of Small Animal Practice. New York. Churchill Livingstone. • Papich M. (2001). Current Concepts in Antimicrobial Therapy for Small Animals. World Small Animal Veterinary Association. World Congress Vancouver.

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Doxiciclina • Papich M. (2002). New Advances in Antibiotic Treatment for Animals. World Small Animal Veterinary Association. World Congress Granada. • Papich M. (2002). Strategies for Using Antibiotics in Animals. World Small Animal Veterinary Association. World Congress Granada. • Plumb D C. (1999). Veterinary Drug Handbook. Iowa State University Press / Ames. USA. 283-286. • Polzin D. J. (1997). Tratamiento de las infecciones bacterianas difíciles del tracto urinario. Waltham Focus. Vol. 7 No. 1. 13-19. • Shaw S. E & Irwin P. (2001). Consecuencias de la Infestación por Garrapatas en Perros y Gatos. Waltham Focus. Vol. 11 No. 2. 16-25. • Vaden, S. and Papich M. (1995). Empiric Antibiotic Therapy. Kirk’s Current Veterinary Therapy: XII. Edited by Bonagura J. Philadelphia. W.B. Saunders. 276-280 • Vaden, S. & Papich M. (1998). Antibioterapia Práctica para Clínicos. Waltham Focus. Vol. 8 No. 3. 1016. • Wohl J. S. (1996). Canine Leptospirosis. In: Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian. Vol. 18 No. 11. November 1996.

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