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Formula: cada mL contiene 120 mg de Condroitín Sulfato Purificado Presentación: frasco de 10 mL INTRODUCCIÓN La enfermedad articular degenerativa u osteoartritis es una patología crónica que afecta al metabolismo normal del cartílago. Son varios los factores que pueden acelerar los mecanismos de degradación del cartílago: sobrepeso, hiperutilización de la articulación, inmovilización, cambios metabólicos, edad avanzada, entre otros. Los condrocitos sintetizan los componentes de la matriz extracelular y son por tanto responsables últimos de las características del cartílago (flexibilidad, elasticidad y capacidad de amortiguación). Cuando aparece uno o varios de los factores antes mencionados, los condrocitos tratan de revertir la situación aumentando la síntesis de componentes de la matriz extracelular. Pero si el estrés se mantiene, los condrocitos entran en una fase de «agotamiento», por lo que el equilibrio metabólico se rompe, aumentando el catabolismo y disminuyendo el anabolismo. Todo ello conduce a una degradación del cartílago, que repercute en signos de cojera, dolor, incapacidad funcional, entre otros. El cartílago articular adulto tiene una limitada capacidad para regenerar y/o reparar los defectos causados por los procesos degenerativos. El tratamiento actual de esta patología se puede dividir en dos bloques (TABLA 1). TABLA 1. Clasificación de la OARSI (Osteoarthritis Research Society International) de las Terapias Empleadas en la Osteoartritis Acción Signologica • Analgésicos • Analgésicos no esteroides (AINEs) • Corticosteroides Lenta • Condrotín Sulfato • Glucosamina • Ácido Hialurónico Acción que Puede Modificar el Curso de la Enfermedad • Condrotín Sulfato • Glucosamina • Ácido Hialurónico Rápida

Por un lado están los agentes que se centran sólo en aliviar los signos, pero que no actúan directamente sobre la patología. Estos agentes tienen la ventaja que alivian los signos rápidamente, pero asimismo presentan ciertos inconvenientes tales como: reaparición de los signos en cuanto se suprime el tratamiento, no modifican el curso de la enfermedad y en algunos casos pueden producir efectos secundarios severos (lesiones gastrointestinales, toxicidad hepática, entre otras). La OARSI (Osteoarthritis Research Society International) estableció en mayo de 1996 la categoría DMOAD (Disease Modifying Osteoarthritis Drugs [Fármacos Osteoartríticos Modificadores de la Enfermedad]) para identificar a aquellos agentes que

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centran su actividad sobre los mecanismos subyacentes de la enfermedad, siendo dichos denominados como agentes condroprotectores.1 La condroprotección frena o evita el desgaste articular, modificando el curso de la enfermedad, no solo actuando sobre los signos, sino que actuando sobre la raíz del problema (el desequilibrio metabólico que se produce en el cartílago). En contraparte, el alivio de los signos se alcanza más lentamente.2 Además de los protectores del cartílago existe la vía quirúrgica, en la que encontramos el trasplante de condrocitos. Tal consiste en obtener condrocitos autólogos mediante biopsia, de los que se realiza un cultivo de condrocitos para aumentar el número de estas células. Posteriormente se implantan dichos condrocitos en la lesión articular del individuo. Esta técnica no consigue condroprotección, sino que puede llegar a conseguir condro-regeneración, ya que aumenta el número de células condrocitarias en el cartílago afectado. Existen dos tipos de productos condroprotectores: (i) los compuestos por extractos naturales y (ii) los que incorporan en su composición moléculas aisladas y purificadas. Para entender por qué los primeros han caído en desuso en todos los mercados veterinarios y por qué los segundos son los que marcan la tendencia actual, hay que conocer el proceso por el que se obtienen estas moléculas condroprotectoras. Tanto el Condroitín Sulfato como la Glucosamina forman parte de la familia de los Glicosaminoglicanos, es decir biomoléculas compuestas por muchas unidades repetidas de disacáridos y que encontramos en la matriz del cartílago. Los Glicosaminoglicanos participan en diferentes funciones fisiológicas, contribuyendo a la homeostasis del cartílago. El Condroitín Sulfato es principalmente extraído a partir de cartílago y la Glucosamina se purifica a partir del exoesqueleto de crustáceos. Dada la complejidad en la estructura de estos tipos de tejidos (cartílagos y exoesqueletos), en los que no encontramos las moléculas en forma libre, sino formando parte de un entramado complejo de moléculas, no es sencillo obtener Condroitín Sulfato o Glucosamina directamente. Por un lado, las proporciones en las que se encuentran estas moléculas en tales extractos de tejidos son muy pequeñas (menos del 10 %), mientras que por otro lado, son moléculas que se encuentran forma bruta, por lo que es necesario purificarlas para obtener la forma activa. La importancia de purificar los extractos de cartílagos y los extractos marinos, radica en que únicamente las formas purificadas de Glicosaminoglicanos son las que han demostrado ser biodisponibles y eficaces en múltiples ensayos, tanto en medicina veterinaria como en medicina humana. Esto es debido a que por ser moléculas purificadas no presentan cadenas de disacáridos tan largas, lo cual significa que presentan un peso molecular considerablemente más bajo. El menor peso molecular del Condroitín Sulfato y la Glucosamina purificados repercute en una mayor facilidad de absorción, por lo cual la eficacia y biodisponibilidad son mayores.3 Por tanto, los resultados obtenidos con las formas purificadas no se pueden extrapolar a las formas en bruto presentes en los extractos. Ésta es la razón principal por la cual los productos que incorporan moléculas purificadas son los que se están imponiendo y han dado un salto cualitativo en todos los mercados

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veterinarios, ya que son los que han demostrado eficacia clínica y ser biodisponibles. Hay que tener presente que en los extractos el peso molecular de los Glicosaminoglicanos es de varios millones de Dalton, mientras que el peso molecular del Condroitín Sulfato Purificado (de riqueza mayor al 95%) es de alrededor de 16,900 Dalton.4 El Condroitín Sulfato exhibe un amplio abanico de actividades biológicas. Desde un punto de vista farmacológico, produce una lenta pero gradual reducción de los signos clínicos asociados a la osteoartritis. Dichos beneficios perduran largo tiempo tras la finalización de la administración, lo que se conoce como «Efecto Remanente». Estudios clínicos han demostrado la eficacia del Condroitín Sulfato Purificado como agente con capacidad modificadora capaz de revertir, retardar o estabilizar la patología osteoartritica, proporcionando por consiguiente, asimismo, alivio signologico en el manejo a largo plazo. Cabe añadir que el Condroitín Sulfato Purificado presenta mucho menos efectos secundarios en comparación con otras moléculas utilizadas en el manejo de los signos del padecimiento, así como de carecer de toxicidad asociada al empleo a largo plazo de dichos agentes. Estas propiedades han sido identificadas exclusivamente en estudios y ensayos clínicos llevados a cabo con Condroitín Sulfato Purificado.5

FUNDAMENTO La osteoartritis es un síndrome que afecta a las articulaciones diartrósicas, también llamadas sinoviales. Dichas son articulaciones que se caracterizan por una cavidad articular revestida en su interior por una membrana sinovial. La osteoartritis suele manifestarse por dolor, degeneración del cartílago articular (pérdida de matriz extracelular y condrocitos, además de cambios críticos en la relación de proteoglicanos en la matriz y el líquido sinovial), además de cambios en los tejidos blandos periarticulares. Típicamente, la osteoartritis es una condición progresiva y degenerativa que se centra en las articulaciones sinoviales de alta movilidad. Enfermedad articular degenerativa es el término general empleado para describir a las artropatías degenerativas que afectan a cualquier articulación, mientras que osteoartritis es el término utilizado para describir una enfermedad articular degenerativa que afecta a las articulaciones sinoviales y que se caracteriza por la degeneración del cartílago articular, la hipertrofia del hueso en los márgenes articulares y cambios en las membranas sinoviales.6 La osteoartritis tiene que diferenciarse de otras causas de padecimientos musculoesqueléticos y locomotores (TABLA 2). Entre las causas de osteoartritis se incluyen: artropatía primaria (poco frecuente, abarcando causas infecciosas e inmunomediadas) y artropatía secundaria (por ejemplo, problemas congénitos y del desarrollo, traumatismos previos que desembocan en inestabilidad articular, lesión crónica de grado bajo «por desgate natural» de las articulaciones). Los codos, rodillas y cadera son las articulaciones afectadas con más frecuencia por la osteoartritis, siendo generalmente bilateral. 7 TABLA 2 Ejemplos de principales diagnósticos diferenciales para el dolor musculoesquelético / locomotor Dolor muscular • Miopatías inflamatorias (por ejemplo, toxoplasmosis, miositis

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inmunomediada) • Miopatía metabólica (por ejemplo, polimiopatía hipopotasemica) • Miopatía degenerativa (por ejemplo miositis osificante) Dolor articular • Osteartrosis • Artritis infecciosa (por ejemplo, poliartritis bacteriana, poliartritis micoplásmica, poliartritis felina asociada con calicivirus, endocartditis) • Poliartritis inmunomediada (por ejemplo, poliartritis idiopática erosiva proliferativa, lupus eritematoso sistémico) • Hemartrosis (por ejemplo, como consecuencia de un trastorno hemorrágico) Dolor esquelético • Trastornos nutricionales (por ejemplo, hiperparatiriodismo nutricional secundario con osteopenia y posibles fracturas patológicas secundarias, raquitismo por carencia de vitamina D, hipervitaminosis A) • Anomalías del desarrollo (por ejemplo, osteogénesis imperfecta con fracturas patológicas secundarias) Dolor espinal • Neoplasia (por ejemplo, afectación de la médula espinal o estructuras adyacentes) • Lesiones traumáticas • Estados infecciosos (por ejemplo, peritonitis infecciosa felina, toxoplasmosis, discoespondilitis bacteriana) Otras causas de dolor que afectan a la movilidad general • Pancreatitis necrosante aguda

Los cambios micro y macroscópicos en la articulación sinovial pueden ocasionar cojera, debido a dolor articular (sinovitis, microfracturas del hueso subcondral, osteofitos, entre otros). La signologia clínica asociada con la osteoartritis varía en cada paciente y puede variar desde signos subclínicos hasta una incapacidad funcional severa. Un tratamiento concreto puede no ser definitivo para todo tipo de pacientes con osteoartritis, por tanto, un equilibrio de componentes en el tratamiento debe ser considerado cuando se está manejando médicamente un paciente con osteoartritis, incluyendo: control del peso, actividad física y tratamientos DMOAD (Disease Modifying Osteoarthritic Drugs [Fármacos Osteoartríticos Modificadores de la Enfermedad]).8 La OARSI (Osteoarthritis Research Society) estableció en la clasificación DMOAD al Condroitín Sulfato, Glucosamina, Ácido Hialurónico y Diacereina.1 La exclusión de uno o más de los componentes de la triada del protocolo de tratamiento, puede resultar en una respuesta clínica más pobre por parte del paciente. Los agentes condroprotectores incrementan el metabolismo del cartílago, disminuyen los productos de escisión y previenen la formación periarticular de trombos de fibrina.9 Las enfermedades del cartílago articular, específicamente el cartílago hialino y la membrana sinovial, son aspectos importantes en medicina veterinaria. La terapia convencional para los desordenes articulares ha sido primordialmente signologica, incluyendo intervención medica y quirúrgica. La terapia médica puede incluir terapia física o agentes antiinflamatorios (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroides [AINEs] o corticosteroides). 10 El conocimiento acumulado acerca de la bioquímica del tejido articular ha detonado el interés en la posibilidad de modular el metabolismo del tejido articular, manejando el proceso de la enfermedad más consistente y específicamente que lo que es posible con otro tipo de terapias. El termino agente condroprotector ha sido empleado para describir productos que pudiesen teóricamente funcionar: (i) estimulando la capacidad de síntesis de los condrocitos y sinoviocitos, (ii)


Laboratorios NORVET disminuyendo la acción de las enzimas degradadoras (por ejemplo metaloproteasas), (iii) inhibiendo la formación de fibrina y trombos en el tejido periarticular. 11 Los agentes condroprotectores orales son en ocasiones confundidos con nutraceuticos, pero ambos términos no son sinónimos. La North American Veterinary Nutraceutical Association define un nutraceutico como: una substancia no-fármaco que es producida en forma de extracto o purificada y administrada oralmente para proveer compuestos requeridos en la función y estructura normal de la corpórea con la intención de mejorar la salud.12 No todos los supuestos agentes condroprotectores son nutraceuticos, dado que múltiples no satisfacen la definición. Por ejemplo, algunos supuestos agentes condroprotectores no son en forma de extracto o purificados, sino que son productos en bruto. Existe incrementado interés acerca de los agentes condroprotectores, pero diversos aspectos habían disipado las intenciones de estudiar a profundidad estos agentes.13 Esta situación es en cambio rápido conforme mayor investigación básica es dirigida hacia los mecanismos de acción y respuesta clínica de algunos agentes condroprotectores. Los agentes condroprotectores son agrupados en base a los efectos propuestos mas que sobre la estructura molecular o mecanismo de acción, en consecuencia, los agentes condroprotectores son un grupo heterogéneo de compuestos. Substancias que son consideradas agentes condroprotectores incluyen: Glicosaminoglicanos, azucares amino, proteínas estructurales, enzimas, minerales, preparaciones de tejidos completos y compuestos semisintéticos.14 Para confundir aún más la situación, algunos compuestos condroprotectores veterinarios son clasificados como fármacos bajo las regulaciones de la Food and Drug Administration (FDA), mientras que otros son considerados como alimentos. 12 Todos los agentes inyectados son clasificados como fármacos dada la ruta de administración, aunque el mismo o una substancia similar administrada per os puede en ocasiones ser considerada como alimento. 12 Los agentes inyectables han sido ya evaluados por la FDA en su eficacia y seguridad, presentando clara y concisa información rotulada. Sin embargo, lo mismo no es válido para agentes veterinarios orales no-fármacos, dado que la elaboración y rotulación de dichos productos no es estrechamente regulada. Como resultado de la pobre regulación y carencia de normas de elaboración, inadecuada rotulación y embalaje pueden frecuentemente ocurrir.15 Los productores de estos agentes no pueden legalmente declarar que sus productos pueden tratar, prevenir o curar enfermedades. 12, 16, 17

CONDROITIN SULFATO El Condroitín Sulfato fue inicialmente descrito por Fisher & Boedker en 1854. El Condroitín Sulfato, el Glicosaminoglicano más abundante en la corpórea, es especialmente importante en el cartílago articular (hialino). En la substancia fundamental del cartílago, el

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Condroitín Sulfato se agrega con el ácido hialuronico, otro Glicosaminoglicano, además de proteínas, para formar macromoléculas proteoglicanas. Las cadenas de Condroitín Sulfato de estos agregados se aglutinan con el colágeno para formar la característica resistente y elástica matriz del cartílago articular. 18 El Condritín Sulfato es ampliamente distribuido en los tejidos animales, donde es encontrado en altas concentraciones en el tejido articular, desempeñando un papel importante en diferentes tipos de reacciones metabólicas así como siendo un agente protector. Como componente del cartílago su principal función es atraer agua, manteniendo y controlando la presión osmótica del cartílago, lo cual propicia las características tisulares de hidratación, flexibilidad y elasticidad. El Condroitin-4-Sulfato, el cual es sulfatado en los cuatro carbones del residuo N-acetilgalactosamina, es derivado primordialmente a partir de tejidos mamíferos. El Condroitin-6-Sulfato, el cual es sulfatado en los seis carbones, es derivado primordialmente a partir de cartílago de tiburón. Estos dos tipos de Condroitín Sulfato no son lo mismo y pueden variar ampliamente en peso molecular, potencialmente influenciando su biodisponibilidad y pureza.19 El Condroitin-4-Sulfato es el Glicosaminoglicano más abundante en el cartílago hialino de mamíferos en crecimiento. Esta forma de Condroitín Sulfato es estructuralmente importante dado que se aglutina al colágeno en la matriz del cartílago, en consecuencia, contribuyendo a las propiedades del cartílago de resistencia, elasticidad y retención de agua. Conforme el animal envejece los condrocitos secretan cantidades menores de condroitín-4-sulfato y cantidades mayores de otros Glicosaminoglicanos (por ejemplo Keratin Sulfato). Este cambio en el tipo de Glicosaminoglicano en la matriz del cartílago ha sido implicado en el inicio y progresión del proceso degenerativo dentro del cartílago. Estudios en cultivos celulares han demostrado que el aporte exógeno de Condroitín Sulfato Purifiocado inhibe competitivamente la acción de las metaloproteasas en la matriz del cartílago, 20 disminuyendo la degradación de colágeno y proteoglicanos. Adicionalmente, en humanos, el Condroitín Sulfato Purificado mostró ser clínicamente efectivo en la disminución de empleo de antiinflamatorios no esteroides (AINEs).21, 22 El Condroitín Sulfato desempeña un papel en múltiples tejidos corporales y ha sido investigado por sus efectos sobre el sistema cardiovascular. El Condroitín Sulfato es liberado por las plaquetas como parte del control fisiológico de la coagulación sanguínea. Existe evidencia de que enfermedades, o cambios relacionados con la edad, disminuyen los niveles de Condroitín Sulfato endógeno, implicando la formación patológica de trombos oclusivos en la microvasculatura. La prevención en la formación de trombos en la microvasculatura puede ser benéfica a la membrana sinovial y el hueso subcondral.23, 24 Este efecto sobre la microvasculatura conjuntamente con la inhibición de las metaloproteasas, por medio de la modulación en la interleucina-3, satisface parte de la definición de un agente condroprotector, no satisfecha por la Glucosamina en solitario.19 El Condroitín Sulfato es el principal Glicosaminoglicano del cartílago articular. Estimula la producción de matriz proporcionado sustrato adicional para la síntesis de

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proteoglicanos. El Condroitín Sulfato Purificado puede ayudar a evitar la formación de trombos, placas y fibrina en los vasos sanguíneos sinoviales y subcondrales. Además, el Condroitín Sulfato Purificado inhibe la actividad proteica de las metaloenzimas degradadoras de la matriz en el cartílago.25 Aparentemente el Condroitín Sulfato Purificado posee efectos antiinflamatorios y reguladores sobre los condrocitos, sinoviocitos y leucocitos.26 En diversos estudios, Condroitín Sulfato Purificado ha mostrado disminuir la producción de interleucina-1, bloquear la activación del complemento e inhibir competitivamente a las metaloproteinasas, en consecuencia, retardando la degradación del cartílago y otros tejidos articulartes. 27 El Condroitín Sulfato Purificado ha mostrado presentar efectos clínicos en la disminución del dolor en pruebas en humanos. 22, 28, 29, 30 Se anticipan mejores resultados de condromodulación en pacientes que no presentan severos cambios estructurales en los tejidos articulares, específicamente en aquellos que algunos condrocitos viables son aún presentes en las articulaciones afectadas.

Interacciones Medicamentosas En la actualidad no son conocidas interacciones entre Condroitín Sulfato Purificado y suplementos nutricionales o fármacos. Dado que los Glicosaminoglicanos y las Heparinas son químicamente similares, empleo concurrente a largo plazo con conocidos inhibidores de plaquetas (por ejemplo, ácido acetilsalicilico y fenilbutazona), en determinadas razas (por ejemplo, Doberman pinscher), predisponen a subyacentes anormalidades de sangrado, por lo cual deberá realizarse monitoreo.

Advertencias Dado que el Condroitín Sulfato es un compuesto endógeno, pudiese especularse que presenta pocas contraindicaciones cuando es empleado según las recomendaciones. Estudios de seguridad en animales no humanos, confirmaron seguridad cuando Hidrocloruro de Glucosamina y Condroitín Sulfato de bajo peso molecular fueron administrados de 1.5 a 2 veces la dosis terapéutica en perros, gatos y caballos. 31 Efectos adversos ocasionales en perros (menos del 2%) incluyen: heces no compactas y flatulencias. 32 Estudios de seguridad en animales lactantes o gestante no han sido publicados para el Condroitín Sulfato Purificado. La dosis letal media (LD 50) aguda oral en ratones del Hidrocloruro de Glucosamina y el Condrotín Sulfato de bajo peso molecular, es superior a 5 mg/kg de peso corporal, en consecuencia son clasificados como no tóxicos.33

Se debe tener en cuenta que el Condroitín Sulfato Purificado no es el producto de elección cuando el daño es periarticular (sinovitis, distensión de ligamentos), ya que éste actúa fundamentalmente a nivel de cartílago articular. Puede asociarse con antiinflamatorios, e incluso es recomendable tal, cuando procesos inflamatorios y degenerativos aparecen asociados. En estos casos deberán escogerse antiinflamatorios no condrotóxicos. Los Glicosaminoglicanos tampoco deben

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emplearse como sustitutos de la cirugía, las alteraciones biomecánicas severas deberán corregirse quirúrgicamente. Su empleo tras la intervención es muy recomendable, ya que refuerza y estabiliza a las estructuras articulares.

Posología Caninos hasta 10 kg: 1 mL dos aplicaciones semanales durante 4 semanas. Caninos de 10 hasta 25 kg: 2 mL dos aplicaciones semanales durante 4 semanas. Caninos superiores a 25 kg: 2.5 mL dos aplicaciones semanales durante 4 semanas.

TERAPIA EN COMBINACIÓN Existe incremento en la evidencia para soportar la combinación de agentes condroprotectores.34 La osteoartritis es difícil de tratar dada su variedad en severidad, en consecuencia se torna fundamental combinar agentes para obtener una rápida y más completa respuesta. Múltiples practicantes inician el curso de tratamiento con un agente inyectable, tal como un Glicosaminoglicano Polisulfatado, ya que estos agentes presentan rápida acción antiinflamatoria. Para el tratamiento sostenido, una combinación oral de Hidrocloruro de Glucosamina, Condroitín Sulfato y Ascorbato de Manganeso pudiese ser empleada. 34 Otra opción pudiese ser emplear un AINE para el alivio inmediato del dolor, seguido por una combinación condroprotectora oral a largo plazo; sin embargo al parecer existe mayor sinergia con el empleo de combinaciones condroprotectoras con diferentes mecanismos.12 La fortuita combinación de numerosos agentes solamente deberá ser empleada con suma precaución, a menos de que un adecuadamente fundamentado sinergismo exista. 15 Existe poca evidencia científica que mezclando productos vegetales no habituales, tejidos animales completos, minerales y vitaminas, tales serán benéficos, en consecuencia esto no deberá ser recomendado. Un autentico agente terapéutico, independientemente del origen, deberá ser prescrito bajo una juiciosa consideración. 15, 16 Los beneficios de cualquier agente condroprotector deberán ser sopesados contra sus riesgos. Debe ser enfatizado que ningún riesgo ni beneficio ha sido establecido para múltiples agentes cartílago limitados.16

CONCLUSIÓN La aparición de la osteoartritis es determinada por muy diversas causas y en su desarrollo intervienen factores traumáticos y mecánicos que inducen procesos inflamatorios y degenerativos.35 Este proceso desemboca en una degradación del cartílago y en una degeneración del hueso subcondral. En el plano estructural se produce una fragmentación en la red de proteoglicanos y colágeno sintetizada por el condrocito.36 El pronóstico para este tipo de patología es determinado por tres factores fundamentales. (i) Las condiciones biomecánicas de la articulación: la laxitud, el sobrepeso y la incongruencia articular son decisivas en


Laboratorios NORVET su aparición y evolución, dado que aceleran el desgaste del cartílago articular. (ii) La concentración de Glicosaminoglicanos en la matriz del cartílago ha mostrado ser determinante, su disminución provoca una pérdida en las propiedades elásticas del cartílago y en su poder de recuperación frente a las compresiones. 37 La edad del animal es por este motivo importante, ya que conforme se envejece se produce una disminución de la concentración de estos componentes en el cartílago, tal al disminuir su tasa metabólica de renovación. (iii) Asimismo la acción degradadora de las enzimas metaloproteasas condiciona de manera decisiva el curso de la patología. 38 Estas, al ser activadas por mediadores de la inflamación (interleucina-1 y plasmina), hidrolizan a los componentes de la matriz del cartílago y aceleran su degeneración.39 Su control es decisivo para revertir esta situación. La administración de Condroitín Sulfato Purificado, dada su afinidad por el líquido sinovial y el cartílago hialino, 40 permite restituir los niveles normales de Glicosaminoglicanos en la matriz del cartílago, siendo a la vez capaz de bloquear la acción de las metaloproteasas.40 bis

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ELABORACIÓN Horacio Mariño Munguía Medico en Perros & Gatos Asesor & Vocero Laboratorios NORVET Universidad Autónoma Metropolitana - Xochimilco

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