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Laboratorios NORVET ®

CEFTRIA-JET NRV Ceftriaxona Sódica Inyectable Una vez reconstituido el vial cada ml contiene ceftriaxona sódica equivalente a 50 mg de ceftriaxona base Química • Antibiótico β-lactamico. Cefalosporina de tercera generación. Los antibióticos β-lactamicos contienen un anillo β-lactam de cuatro miembros, el cual es el sitio activo del fármaco, y un segundo anillo miembro cuya estructura es de siete miembros en las cefalosporinas. La ceftriaxona sódica (Ceftria-Jet NRV®) ocurre como un polvo cristalino blanco a amarillento-naranja. Este es soluble en agua (400 mg/ml a 250C). Un gramo de ceftriaxona sódica (Ceftria-Jet NRV®) contiene 3.6 mEq de sodio.

Fundamento • La ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) es empleada para tratar infecciones severas (particularmente contra Enterobacteriaceae susceptibles), las cuales no son susceptibles a otros agentes, o cuando los aminoglucósidos no son indicados debido a su toxicidad potencial. Las cefalosporinas son ampliamente distribuidas a través de la mayoría de los fluidos extracelulares corporales, incluyendo riñones, pulmones, articulaciones, hueso, tejidos blandos y bilis. Adicionalmente, la ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) atraviesa la barrera hemato-encefálica y la barrera sanguínea placentaria. Las cefalosporinas generalmente son más resistentes a las β-lactamasas, particularmente aquellas producidas por especies Staphylococcus. Su prolongada vida media, buena penetración en SNC y actividad contra Borrelia burgdorferi, asimismo tornan a la ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) como una opción potencial en el tratamiento de enfermedad de Lyme. • Los antibióticos β-lactamicos son generalmente los fármacos de elección en pacientes pediátricos, cuando es posible su elección. Aunque la vida media del fármaco probablemente sea prolongada, el fármaco tiende a ser seguro dado que se caracteriza por un amplio índice terapéutico. Altas dosis pueden ser necesarias para alcanzar la concentración plasmática máxima del fármaco, dado que su distribución es mayor. El intervalo de tiempo de administración puede ser incrementado para compensar la mayor vida media. • La acción bactericida de la ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) es alcanzada a través de la inhibición en la síntesis de mucopéptidos en la pared celular bacteriana. La ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) presenta un alto grado de estabilidad aún en presencia de β-lactamasas, tanto penicilasas como cefalosporinasas. La ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) es efectiva en contra de bacterias gram-positivas y gram-negativas. La ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) es empleada tanto en perros como en gatos para tratar una variedad de infecciones bacterianas incluyendo: (i) infecciones en tracto respiratorio, (ii) infecciones dérmicas, (iii) infecciones en tracto urinario, (iv) sepsis, (v) infecciones óseas y articulares, (vi) infecciones intra-abdominales e (vii) infecciones en meninges, entre otras.

Dosis PERROS & GATOS En infecciones susceptibles 15-50 mg/kg q12-24h IM o IV. (Boothe 2001) 25 mg/kg IM o IV tratamiento único. (Boothe 2001) En casos resistentes en enfermedad de Lyme cuando respuesta a otros antibióticos no es notada: 20 mg/kg IV o SC q12h durante 7-10 días. (Greene 1990)

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Antibacterianos Interacciones Medicamentosas • El empleo concurrente de aminoglucosidos parenterales u otros fármacos nefrotóxicos (p.e., amfotericina-B) con cefalosporinas es controversial. Potencialmente, las cefalosporinas pudiesen causar nefrotoxicidad aditiva cuando son empleadas con estas drogas, pero esta interacción solo ha sido adecuadamente documentada con cefaloridina. No obstante, estas deberán ser usadas en conjunción con suma cautela. • Estudios in vitro han demostrado que las cefalosporinas pueden presentar actividad aditiva o sinergista en contra de ciertas bacterias, cuando son empleadas con aminoglucosidos, penicilinas o cloramfenicol. Sin embargo, algunos otros criterios no recomiendan el empleo de cefalosporinas concurrentemente con antibióticos bacteriostáticos (p.e., cloramfenicol), particularmente en infecciones donde el organismo es de proliferación rápida. • Organismos con un alto de resistencia tanto a la ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) como a los aminoglucosidos, son improbables de ser afectados cuando ambas drogas son empleadas en simultáneo. • El probenecid no presenta efecto sobre la eliminación de la ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®).

Parámetros a Monitorear • Dado que las cefalosporinas generalmente presentan mínima toxicidad asociada con su empleo, el monitoreo de la eficacia es usualmente todo lo que se requiere. Los pacientes con función renal disminuida, pueden requerir intenso monitoreo renal. El monitoreo de los niveles séricos y terapéuticos del fármaco rutinariamente no son realizados para estos agentes. • Sí se emplea en terapia a largo plazo, conteo celular sanguíneo (CBC) ocasionalmente, función renal (nitrógeno ureico sanguíneo [BUN], cratinina sérica, urianálisis) y enzimas hepáticas (AST, ALT), pueden todas ellas ser consideradas.

Farmacología • Los antibióticos cefalosporinicos comprometen diferentes clases de diversos compuestos con espectros de actividad y perfiles farmacocinéticos disímiles. Todas las cefalosporinas «verdaderas» son derivadas partir de la cefalosporina C, la cual es producida a partir de Cephalosporium acremonium. • Las cefalosporinas generalmente son agentes bactericidas en contra de bacterias susceptibles y actúan a través de la inhibición en la síntesis mucopeptida en la pared celular microbiana, resultando esto en una barrera defectuosa y un esferoplasto osmóticamente inestable. El mecanismo exacto para dicho efecto no ha sido firmemente establecido, sin embargo los antibióticos β-lactamicos han mostrado aglutinarse a diversas enzimas (carboxipeptidasas, transpeptidasas, endopeptidasas) dentro de la membrana citoplasmatica bacteriana, las cuales están implicadas en la síntesis de la pared celular. Las diferentes afinidades que los diversos antibióticos β-lactamicos presentan hacia estas enzimas (asimismo conocidas como proteínas penicilina-aglutinantes), ayudan a explicar las diferencias en espectro de actividad de estos fármacos, lo cual no es explicado a través de la influencia de las β-lactamasas. Al igual que otros antibióticos β-lactamicos, generalmente se considera que las cefalosporinas son más efectivas en contra de bacterias en crecimiento activo. • Los antibióticos de la clase de las cefalosporinas son generalmente divididos en tres clasificaciones o generaciones. • La llamada primera generación de cefalosporinas incluye (ruta de administración en paréntesis): cefalotina (IM/IV), cefazolina (IM/IV), cefapirina (IM/IV/Intra-mamaria), cefradina (IM/IV/PO), cefalexina (Ceftria-Jet NRV®) (PO) y cefradoxilo (PO). No obstante a que existen diferencias en la concentración inhibitoria mínima (MIC), sus espectros de actividad son ampliamente similares. Estos generalmente poseen excelente cobertura contra la mayoría de los patógenos gram-positivos y variable a pobre cobertura en contra de la mayoría del patógeno gram-negativo. • Estos fármacos son sumamente activos en contra de grupos β-hemoliticos A y Streptococci B, Staphylococcus intermedius y aureas, Proteus mirabilis y algunas cepas de E. coli, Klebsiella sp.,

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Ceftriaxona Actinobacillus, Pasturella, Haemophilus equigenitalis, Shigella y Salmonella. Con excepción de Bacteroides fragilis, la mayoría de los anaerobios son sumamente susceptibles a los agentes de primera generación. La mayoría de las especies de Corynebacteria son susceptibles, pero C. equi (Rhodococcus) generalmente es resistentes. Cepas de Staphylococcus epidermidis generalmente son sensibles a los fármacos de primera generación administrados parenteralmente, pero pueden presentar susceptibilidad variable a los fármacos orales. Las siguientes bacterias generalmente son resistentes a los agentes de primera generación: streptococci/enterococci Grupo D (S. faecalis, S. faecium), Staphylococci methicilina-resistentes, Proteus sp. Indole-positivo, Pseudomonas sp., Enterobacter sp., Serratia sp. y Citrobacter sp.. • Las cefalosporinas de segunda generación incluyen: cefaclor (PO), cefamandole (IM/IV), cefonicid (IM/IV), ceforanida (IM/IV) y cefuroxima (PO/IM/IV). Aunque no cefalosporinas verdaderas (estas son consideradas en la actualidad como cefamicinas), cefoxitina (IM/IV) y cefotetan (IM/IV), son generalmente incluidas en este grupo, arenque unas referencias clasifican al cefotetan como un agente de tercera generación. En adición a la cobertura sobre gram-positivos de los agentes de primera generación, estos agentes presentan ampliación en cobertura sobre gram-negativos. Cefoxitina y cefotetan asimismo presentan buena actividad en contra Bacteroides fragilis. Dado que existen variaciones entre estos agentes en relacion a sus espectros de actividad contra la mayoría de las especies de bacterias gram-negativas, pruebas de susceptibilidad generalmente son requeridas para determinar su sensibilidad. • Las cefalosporinas de tercera generación retienen la actividad gram-positiva de los agentes de primera de primera y segunda generación, pero en comparación, presentan mucha más amplia actividad en contra de bacterias gram-negativas. Incluidos en este grupo están: cefotaxima (IM/IV), moxalactam (actualmente un 1-oxa-β-lactamico IM/IV), cefoperazona (IM/IV), ceftizoxima (IM/IV), ® ceftazidima (IM/IV), ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) (IM/IV), ceftiofur (Ceftio-Jet NRV ) (IM) y cefixima (PO). Al igual que los agentes de segunda generación, dada la variabilidad existente en la sensibilidad bacteriana individual, pruebas de sensibilidad son necesarias para la mayoría de las bacterias. Generalmente solo ceftazidima y cefoperazona son activas en contra la mayoría de cepas de Pseudomonas aeruginosa. • Dada la excelente cobertura de estos agentes sobre bacterias gram-negativas, y cuando se compara con los aminoglucosidos su significativamente menor potencial tóxico, estos han sido empleados sobre una base incrementada en medicina veterinaria.

Farmacocinética • Las cefalosporinas son ampliamente distribuidas hacia la mayoría de los tejidos y fluidos, incluyendo, hueso, fluido pleural, pericardico y sinovial. Niveles sumamente altos son encontrados en orina, sin embargo estas penetran pobremente en tejido prostático y humor acuoso. Con varios de estos agentes, los niveles en bilis pueden alcanzar concentraciones terapéuticos, a menos que obstrucción biliar no sea presente. • Las cefalosporinas cruzan la placenta y las concentraciones séricas fetales pueden ser del 10% o más de aquellas encontradas en el suero materno. Las cefalosporinas acceden a la leche en concentraciones bajas. El aglutinamiento proteico de estos fármacos es ampliamente variable y especifico para la especie en cuestión. Las cefalosporinas tienden aglutinarse a las proteínas plasmáticas equinas y caninas en menor cantidad en relación a las proteínas plasmáticas humanas. • Las cefalosporinas y sus metabolitos (de existir), son secretados a través de los riñones vía secreción tubular y/o filtración glomerular. Algunas cefalosporinas (p.e., cefotaxima, cefazolina y cefapirina) son parcialmente metabolizadas en el hígado hacia compuestos desacetilados, los cuales pueden presentar alguna actividad antibacteriana. En humanos, la ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) y la cefoperazona son eliminadas en la bilis y aparentemente, al menos parcialmente, son eliminadas en la bilis del perro. • La ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) no es absorbida posterior a la administración oral y deberá ser administrada parenteralmente. Esta es ampliamente distribuida a través del cuerpo. Los niveles en el fluido cerebro espinal son superiores cuando las meninges se encuentran inflamadas. La ceftriaxona

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Antibacterianos (Ceftria-Jet NRV®) cruza la placenta y accede a la leche materna en bajas concentraciones; efectos adversos no documentados sobre la lactación han sido notados. En humanos, la ceftriaxona (CeftriaJet NRV®) es excretada tanto por mecanismos renales como no renales, la vida media de eliminación es de aproximadamente 6 a 11 horas. Ajuste en la dosificación generalmente no es requerido en pacientes con insuficiencia renal (a menos de uremia severa) o en aquellos con alteración hepática.

Efectos Adversos & Advertencias • Los efectos adversos con las cefalosporinas generalmente no son severos y presentan una relativamente baja frecuencia de ocurrencia. Las reacciones de hipersensibilidad que pueden ocurrir con estos agentes no son relacionadas a la dosis y pueden manifestarse como sarpullido, fiebre, eosinofilia, linfadenopatia o anafilaxis. El empleo de cefalosporinas en pacientes documentados hipersensibles a los antibióticos de la clase de las penicilinas es controversial. En humanos, se estima que hasta el 15% de los pacientes hipersensibles a las penicilinas asimismo serán hipersensibles a las cefalosporinas. La incidencia de reactividad cruzada en pacientes veterinarios es desconocida. • Las cefalosporinas pueden causar dolor en el sitio de la inyección cuando son administradas intramuscularmente, aunque este efecto es menor con la cefazolina que con otros agentes. Absceso estéril u otras reacciones tisulares locales severas son asimismo posibles, pero son mucho menos comunes. Tromboflebitis es también posible posterior a la administración IV de estos fármacos. • A pesar de que se ha demostrado que las cefalosporinas (particularmente cefalotina) poseen el potencial de causar nefrotoxicidad, a dosis clínicamente empleadas en pacientes con función renal normal, los riesgos para la ocurrencia de estos efectos adversos al parecer son mínimos. • Altas dosis o empleo demasiado prolongado ha sido asociado con neurotoxicidad, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, hepatitis, prueba de Combs positiva, nefritis intersticial y necrosis tubular. Excepto para necrosis tubular y neurotoxicidad, estos efectos presentan un componente inmunológico. • Dado que hasta ahora el empleo en veterinaria de la ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) ha sido limitado, un preciso perfil de efectos adversos no ha sido determinado. Los siguientes efectos adversos han sido reportados en humanos y pueden o no aplicarse a pacientes veterinarios: efectos hematológicos, incluyendo eosinofilia (6%), trombocitosis (5%), leucopenia (2%) y muy raramente, anemia, neutropenian linfopenia y trombocitopenia. Aproximadamente del 2 al 4% de los pacientes humanos presentan diarrea. Dosificación sumamente alta (100 mg/kg/día) en perros, ha propiciado un «espesamiento» en bilis. Reacciones de hipersensibilidad (generalmente sarpullido) han sido notadas. Incremento en las concentraciones séricas de enzimas hepáticas, nitrógeno ureico sanguíneo, creatinina y cilindros urinarios han sido descritos en alrededor del 1 al 3% de los pacientes. Cuando es administrada IM, dolor puede ser notado en el sitio de la inyección.

Contraindicaciones - Precauciones & Seguridad Reproductiva • Solo antes de reacción alérgica a la cefalosporinas es contraindicado el empleo de ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®). En humanos, individuos con hipersensibilidad documentada a penicilinas pueden asimismo ser alérgicos a las cefalosporinas. El significado en veterinaria de este evento es incierto. • Aunque periodos de sangrado han sido solo raramente reportados en humanos, la ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) deberá ser empleada con precaución en pacientes prescritos con Vitamina-K o anormalidades en la síntesis (p.e., enfermedad hepática severa). • Efectos teratogenicos no fueron demostrados en estudios en ratones y ratas gestantes, administrando hasta 20 veces la dosis establecida para la ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®).

Sobredosificación & Toxicidad Aguda • Información disponible limitada; las sobredosificaciones deberán ser monitorizadas y tratadas sintomática y soportivamente, de ser necesario.

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Ceftriaxona Consideraciones de Laboratorio • Cuando sea empleado procedimiento de difusión en disco de Kirby-Bauer para prueba de susceptibilidad, un disco especifico de 30 microgramos de ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) deberá ser empleado. Un disco clase cefalosporinica conteniendo cefalotina, no deberá ser empleado para evaluar la susceptibilidad a la ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®). Una zona de inhibición de 18 mm o más indica susceptibilidad; 14 a 17 mm susceptibilidad intermedia; y 13 mm o menos, susceptibilidad menor o resistencia. Cuando sea empleado un procedimiento de dilución susceptible, un organismo con una concentración mínima inhibitoria (MIC) de 16 microgramos/ml o menos es considerado susceptible, mientras 64 microgramos/ml o más es considerado resistente. Con cualquiera de los métodos, infecciones causadas por organismos con susceptibilidad intermedia, pueden ser efectivamente tratados sí la infección es limitada a tejidos donde el fármaco se concentra, o sí una dosis superior a la normal es empleada. • La ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®), al igual que otras cefalosporinas, puede propiciar resultado falsopositivo en la determinación de glucosa urinaria, cuando es empleada la prueba de de solución de sulfato cuprico (p.e., Clinitest®). • La ceftriaxona (Ceftria-Jet NRV®) en concentraciones sumamente altas (50 microgramos/ml o superiores) puede causar falsa elevación en los niveles de creatinina sérica, cuando métodos de evaluación manual son empleados. Los métodos automáticos, al parecer, no son afectados.

Referencias & Lectura Consultada • Boothe M D. (2001). Antimicrobial Drugs. Small Animal Clinical Pharmacology and Therapeutics. Edited by Boothe M D. W.B. Saunders Company. USA. 150-173. • Caprile K A. (1998). The Cephalosporin Antimicrobial Agents: A Compresive Review. 1988; 11. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1-32. • Maddison J E. (2003). Rational Antimicrobial Therapy. World Small Animal Veterinary Association. World Congress 2003 Bangkok. • Neu H C. Principles of Antimicrobial Use. (1995). Human Pharmacologic: Molecular to Clinical. Edited by Brody T M, Larner J, Minneman K P, Neu H C. St. Louis. Mosby. 616-701 • Greene R T. (1990). Lyme Borreliosis. Infectious Diseases of the Dog and Cat. Edited by C. E. Greene. Philadelphia: W.B. Saunders. 508-514. • Papich M. (2001). Current Concepts in Antimicrobial Therapy for Small Animals. World Small Animal Veterinary Association. World Congress Vancouver. • Papich M. (2002). Strategies for Using Antibiotics in Animals. World Small Animal Veterinary Association. World Congress Granada. • Plumb D C. (1999). Veterinary Drug Handbook. Iowa State University Press / Ames. USA. 138-139, 141143. • Vaden, S. and Papich M. (1995). Empiric Antibiotic Therapy. Kirk’s Current Veterinary Therapy: XII. Edited by Bonagura J. Philadelphia. W.B. Saunders. 276-280 • Vaden, S. & Papich M. (1998). Antibioterapia Práctica para Clínicos. Waltham Focus. Vol. 8 No. 3. 1016.

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PERROS & GATOS En infecciones susceptibles 15­50 mg/kg q12­24h IM o IV. (Boothe 2001) 25 mg/kg IM o IV tratamiento único. (Boothe 2001)...

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