Issuu on Google+

ORGAN TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY ROK ZA£O¯ENIA 1893 CZERWIEC 2007 • TOM 79 • NR 6

WYDAWCA FUNDACJA POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY


Cz³onkowie Honorowi / Honorary Members Prof. dr Otmar Gedliczka Prof. dr Andrzej Ku³akowski Prof. dr Jan Grochowski Prof. dr Bogdan £azarkiewicz Prof. dr Micha³ Krauss Prof. dr Wac³aw Sitkowski Prof. dr Jan S³owikowski Cz³onkowie / Members Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof.

dr Jose L. Balibrea (Madrid) dr Krzysztof Bielecki (Warszawa) dr Henning Dralle (Halle) dr Micha³ Drews (Poznañ) dr Maciej Dryjski (Buffalo) dr Stanley Dudrick (Waterbury) dr John W.L. Fielding (Birmingham) dr Stanis³aw G³uszek (Kielce) dr Zygmunt Grzebieniak (Wroc³aw) dr James G. Hoehn (Albany) dr Svante Horsch (Köln) dr Constantine P. Karakousis (Buffalo) dr Martin S. Karpeh Jr (New York) dr Kazimierz Kobus (Polanica) dr Waldemar Kozuschek (Bochum) dr Marek Krawczyk (Warszawa) dr Pawe³ Lampe (Katowice) dr Marco Lanzetta (Milan) dr Keiichi Maruyama (Tokyo)

Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof.

dr Pawe³ Misiuna (Lublin) dr Mychaj³o Paw³owski (Lviv) dr Tadeusz Popiela (Kraków) dr Zbigniew Puchalski (Bia³ystok) dr František Rehak (Praha) dr Zbigniew Religa (Warszawa) dr Wojciech Rowiñski (Warszawa) dr Maria Siemionow (Cleveland) dr J. Rüdiger Siewert (München) dr Paul H. Sugarbaker (Washington) dr Jacek Szmidt (Warszawa) dr Mieczys³aw Szostek (Warszawa) dr Tadeusz To³³oczko (Warszawa) dr Frank Veith (New York) dr Grzegorz Wallner (Lublin) dr Dov Weissberg (Holon) dr Wojciech Witkiewicz (Wroc³aw) dr Richard Windle (Leicester) dr Stanis³aw Zapalski (Poznañ)

Redaktor Naczelny / Editor-In-Chief Prof. dr Wojciech Noszczyk Zastêpca Redaktora Naczelnego / Deputy Editor-In-Chief Prof. dr Piotr Andziak Sekretarze Redakcji / Assistant Editors Dr med. Marek Hara Dr hab. med. Maciej Kielar Adres redakcji / Editorial Correspondence 00-235 Warszawa, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, tel./fax: (022) 635 45 31 i 831 75 24 e-mail: redakcjappch@poczta.fm http://www.ppch.pl Wydawca / Publisher Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny Prezes / President: Prof. Wojciech Noszczyk Kolporta¿ / Subscription Grupa Wydawnicza Infor 05-270 Marki, ul. Okólna 40, tel. (022) 761 31 81, fax (022) 761 30 34 ISSN 0032-373X Przygotowanie i druk / Produced and printed by: Invest Druk, 04-186 Warszawa, ul. Szumna 5, tel./fax: (022) 812 75 55


SPIS

TREŒCI

Praca redakcyjna S. Cichoñ: Wspó³czesne mo¿liwoœci leczenia operacyjnego nadczynnoœci przytarczyc . . . . . . . . . . . . . . . . .

725

Prace oryginalne J. K³adny, T. Al-Amawi, M. Koz³owski, P. Wojtasik, M. Œwider-Al-Amawi: Czy doœwiadczenie chirurga jest niezale¿nym czynnikiem rokowniczym w leczeniu raka odbytnicy? Komentarz: K. Bielecki . . . . . . . . . J. Lorkowski, L. Brongel, W. H³adki, P. Budzyñski, M. ¯eglin, M. Kuliœ, R. Nazimek, P. Guzik: Odleg³e wyniki leczenia przerwania ci¹g³oœci œciêgna Achillesa. Komentarz: K. R¹pa³a . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. ¯ukrowski , W. Kielan , Z. Grzebieniak, J. Rudnicki, R. Tarnawa , A.K. Agrawal, T. B¹k, M. Knakiewicz: Analiza wybranych wskaŸników klinicznych i laboratoryjnych u pacjentów z powik³aniami po splenektomii z przyczyn hematologicznych. Komentarz: A. B. Szczepanik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. ¯ukrowski , W. Kielan , Z. Grzebieniak, J. Rudnicki, R. Tarnawa , A.K. Agrawal, T. B¹k, M. Knakiewicz: Splenektomia u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi – doœwiadczenia w³asne. Komentarz: A. B. Szczepanik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . B. Goyke, E. Goyke, T. Œledziñski, K. Adrych, S. Raczyñska, Z. Œledziñski, J. Œwierczyñski: Obni¿enie aktywnoœci paraoksonazy w surowicy krwi osób oty³ych poddanych zabiegowi gastroplastyki. Komentarz: E. Stanowski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

733 745 758 772 790

Spostrze¿enia kliniczne C. Kotwa, P. I¿owski, £. Piskorz: Toksyczna nekroliza naskórka – zespó³ Lyella; analiza przypadku. Komentarz: K. S³owiñski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. Michalski, R. Rejman, W. Chechliñski: Pourazowy œródœcienny krwiak dwunastnicy przyczyn¹ niedro¿noœci górnego odcinka przewodu pokarmowego. Komentarz: K. Bielecki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

804 813

Prace pogl¹dowe J. Piekarski: Bia³ko c-erbB-2/HER2/neu w raku piersi – aktualny stan wiedzy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

820

Listy do Redakcji M. Klukowski, A. Wierzchowska, K. Bielecki: Leworêczni chirurdzy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

832

Regulamin og³aszania prac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

836

„Polski Przegląd Chirurgiczny” jest pismem indeksowanym w Excerpta Medica EMBASE Prenumeratorzy otrzymują 5 punktów edukacyjnych


CONTENTS Editorial paper S. Cichoñ: Current options in the surgical management of hyperparathyroidism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

725

Original papers J. K³adny, T. Al-Amawi, M. Koz³owski, P. Wojtasik, M. Œwider-Al-Amawi: Is the surgeon’s experience an independent prognostic factor in rectal cancer? Commentary: K. Bielecki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Lorkowski, L. Brongel, W. H³adki, P. Budzyñski, M. ¯eglin, M. Kuliœ, R. Nazimek, P. Guzik: Evaluation of long term therapy outcomes for Achilles tendon ruptures. Commentary: K. R¹pa³a . . . . . . . . . . . . P. ¯ukrowski , W. Kielan , Z. Grzebieniak, J. Rudnicki, R. Tarnawa , A.K. Agrawal, T. B¹k, M. Knakiewicz: Analysis of selected clinical and laboratory parameters in patients with splenectomy complications due to hematological disorders. Commentary: A. B. Szczepanik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. ¯ukrowski , W. Kielan , Z. Grzebieniak, J. Rudnicki, R. Tarnawa , A.K. Agrawal, T. B¹k, M. Knakiewicz: Splenectomy in patients with hematological disorders – our experience. Commentary: A. B. Szczepanik B. Goyke, E. Goyke, T. Œledziñski, K. Adrych, S. Raczyñska, Z. Œledziñski, J. Œwierczyñski: Human serum paraoxonase activity decreases after vertical banded gastroplasty. Commentary: E. Stanowski . . . . .

733 745 758 772 790

Case reports C. Kotwa, P. I¿owski, £. Piskorz: Toxic epidermal necrolysis – Lyell’s syndrome; study of the case. Commentary: K. S³owiñski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. Michalski, R. Rejman, W. Chechliñski: Post-traumatic duodenal intramural haematoma: a reason for upper segment alimentary tract obstruction. Commentary: K. Bielecki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

804 813

Review papers J. Piekarski: c-erbB-2/HER2/neu protein in breast cancer – current state of knowledge . . . . . . . . . . . . . . .

820

Letters to the Editor M. Klukowski, A. Wierzchowska, K. Bielecki: Left-handed surgeons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

„Polish Journal of Surgery” is indexed in Excerpta Medica EMBASE

832


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 6, 725–732

P R A C A R E D A K C Y J N A E D I T O R I A L P A P E R

WSPÓŁCZESNE MOŻLIWOŚCI LECZENIA OPERACYJNEGO NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC CURRENT OPTIONS IN THE SURGICAL MANAGEMENT OF HYPERPARATHYROIDISM

STANISŁAW CICHOŃ Z Kliniki Chirurgii Endokrynologicznej III Katedry Chirurgii Ogólnej CM UJ w Krakowie (Department of Endocrine Surgery, 3rd Chair of General Surgery, Collegium Medicum Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: prof. dr hab. S. Cichoń

Ponad 20 lat osobistych doświadczeń rozpoznawania i leczenia operacyjnego chorych z powodu nadczynności przytarczyc skłaniają mnie do podzielenia się z Czytelnikami „Polskiego Przeglądu Chirurgicznego” własnymi przemyśleniami dotyczącymi tej dziedziny chirurgii. W tym czasie byliśmy świadkami ogromnych zmian w rozpoznawaniu i leczeniu operacyjnym chorych z nadczynnością przytarczyc (NP). Ten wyraźny postęp zaznaczył się szczególnie w ostatnich 10 latach za sprawą wprowadzenia do praktyki lekarskiej śródoperacyjnego oznaczania stężenia parathormonu (IOPTH) oraz oszczędzających zabiegów, określanych jako zabiegi minimalnie inwazyjne (ten rodzaj zabiegów zostanie przedstawiony w oddzielnym opracowaniu). Na marginesie wprowadzania technik minimalnie inwazyjnych nasuwa mi się następująca refleksja. Uczestnicząc w zjeździe niemieckich chirurgów endokrynologów, który odbywał się w 1999 r. w Moguncji, byłem świadkiem wystąpienia prof. Miccoliego, który próbował przekonywać swoich niemieckich kolegów do zastosowania opracowanej przez siebie techniki wideoskopowej operacji przytarczyc. Wystąpienie Miccoliego zostało przyjęte chłodno, a nawet bardzo sceptycznie. Muszę przyznać, że ten sceptycyzm chirurgów niemieckich również wówczas podzielałem. Upłynęło niewiele czasu, kiedy technika ta i podobne zaczęła być stosowana w wie-

More than 20 years of my personal experience in diagnosing and operating on patients with hyperparathyroidism makes me feel inclined to share my thoughts on this type of surgery with Readers of the Polish Surgical Review. Within this time, we have witnessed tremendous changes in the diagnostic and surgical management of patients with hyperparathyroidism (HPT). This clearly visible progress has been especially pronounced in the past decade due to the introduction of intraoperative parathormone determinations (IOPTH), as well as minimally invasive surgical salvage procedures (these types of procedures shall be presented separately). Incidentally, in association with the introduction of minimally invasive techniques, the following thought comes to mind: While attending a congress of German endocrine surgeons held in Mainz in 1999, I witnessed a presentation by Professor Miccoli, who attempted to persuade his German fellow doctors in the field of parathyroid surgery to employ the videoscopic technique he himself developed. His words were received with considerable skepticism. I must admit that at the time, I also shared the skepticism expressed by German surgeons. However, in a very short time period, the technique – as well as similar methods – has been introduced to numerous endocrine surgery centers throughout the world. In the Krakow Department of Endocri-


726

S. Cichoń

lu ośrodkach chirurgii endokrynologicznej na całym świecie. W krakowskiej Klinice Chirurgii Endokrynologicznej pierwsze zabiegi z zastosowaniem techniki zaproponowanej przez Miccoliego i współpracowników zostały przeprowadzone już w 2003 r. Nadczynność przytarczyc (NP) jest grupą schorzeń o niejednolitej etiopatogenezie. Wyróżniamy pierwotną (PNP), wtórną (WNP) oraz trzeciorzędową (TNP) nadczynność przytarczyc. Krótki rys historyczny Na początku XX wieku powiązano występowanie zmiany stężenia wapnia w surowicy krwi z czynnością przytarczyc. Opisano również uszkodzenia kości u chorego z guzem przytarczycy (Ashkanazy). Pierwszego usunięcia gruczolaka przytarczycy dokonał w Wiedniu w 1925 r. dr Felix Mandl u chorego z powodu choroby znanej obecnie jako pierwotna nadczynność przytarczyc. Rok później podobny zabieg przeprowadzono w Bostonie. Pojęcie nadczynności przytarczyc wprowadzono w 1929 r. w celu opisania zespołu objawów obejmującego chorobę kości, kamicę nerkową, osłabienie mięśniowe, hiperkalcemię i hiperkalciurię. W roku 1934 Fuller Albert jako pierwszy opisał przerost przytarczyc spowodowany niewydolnością nerek. Diagnostyka lokalizacyjna Przedoperacyjna lokalizacja przytarczyc jest przydatna w planowaniu strategii operacyjnej. Z tego powodu znalazły zastosowanie metody o różnej inwazyjności, od usg, poprzez TK, MRI oraz scyntygrafię. Badanie usg jest metodą o ograniczonej czułości, jednak powszechnie stosowaną. W rękach doświadczonego chirurga jest to metoda o tyle cenna, że można ją wykonać tuż przed zabiegiem uzyskując dodatkowe informacje o lokalizacji przytarczyc. Nieco dokładniejszym badaniem lokalizacyjnym przytarczyc jest scyntygrafia z użyciem izotopu technetu 99 z metoksy-izobutylo-izonitrylu (MIBI) oraz techniki dwufazowej. Czułość tej metody w PNP sięga 94%, ale w przypadku WNP waha się w granicach 50%. Jej skuteczność rośnie przy obrazowaniu obecności gruczołów nadliczbowych po pierwotnym zabiegu usunięcia przytarczyc i nadal największe znaczenie badania scyntygraficznego dotyczy lokalizowania przytarczyc przed reoperacją w przypadku nadczynności przetrwałej lub nawrotowej. Nowsze metody scyntygrafii to scyn-

ne Surgery, the first procedures based on the technique proposed by Miccoli and his coworkers were performed as early as 2003. Hyperparathyroidism (HPT) constitutes a group of diseases with a diversified etiopathogenesis. This group includes primary (PHPT), secondary (SHPT), and tertiary (THPT) hyperparathyroidism. Brief historical outline At the beginning of the 20th century, an association was made between changes in blood serum calcium levels and the function of the parathyroid. A description was also published of bone damage in a patient with a parathyroid tumor (Ashkanazy). In Vienna in 1925, the first surgical resection of a parathyroid adenoma was performed by Dr. Felix Mandl in a patient with a condition known today as primary hyperparathyroidism. One year later, a similar procedure was conducted in Boston. The notion of hyperparathyroidism was introduced in 1929 to describe a combination of signs and symptoms including bone disorders, nephrolithiasis, muscular weakness, hypercalcemia and hypercalciuria. In 1934, Fuller Albert was the first author to describe parathyroid hypertrophy resulting from renal failure. Diagnostic localization imaging studies Preoperative localization of the parathyroids is helpful in planning our surgical strategy. For this purpose, methods of varying degrees of invasiveness are employed, starting from ultrasound to CT and MRI to scintigraphy. Ultrasonography has limited sensitivity, yet it is commonly employed. When used by the experienced surgeon, ultrasound is valuable in that it can be performed immediately before the procedure, thus gaining additional information on localization of the parathyroids. A somewhat more precise examination aiming at localizing the parathyroids is Tc-99 methoxyisobutyl-isonitrile (MIBI) scintiscan and a biphasic technique. The sensitivity of the method in PHPT approximates 94%, but in the case of SHPT, it oscillates around 50%. Its effectiveness increases when the imaging examination is performed to detect the presence of supernumerary glands following a primary parathyroidectomy; the greatest value of scintigraphy continues to be its ability to localize the parathyroids before reoperations in the case of patients with persistent or recurrent


Współczesne możliwości leczenia operacyjnego nadczynności przytarczyc

tygrafia subtrakcyjna (123J/99mTc-Sesta MIBI) oraz łącząc scyntygrafię subtrakcyjną z obrazowaniem w technice tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (123J/99 mTc-SestaMIBI/ SPECT, single proton emission computed tomography). Szczególnie ta druga metoda jest tym bardziej obiecująca, że jej czułość sięga 77% u chorych z WNP i niemalże 100% u chorych z PNP. Dysponując sondą scyntylacyjną i podając izotop technetu 2 do 3 godzin przed operacją można dokonać śródoperacyjnej lokalizacji przytarczyc. Niektórzy uważają, że ze względu na wysokie koszty badań lokalizacyjnych, nie jest konieczne ich wykonywanie przed planowaniem pierwszej operacji, gdyż nie wpływają one na polepszenie wyników operacji. Nie należy również zapominać, że uzyskane wyniki mogą być błędne (fałszywie dodatnie i fałszywie ujemne). O powodzeniu leczenia operacyjnego decyduje doświadczenie chirurga. W naszym ośrodku badania lokalizacyjne (usg lub scyntygrafia) są przeprowadzane szczególnie wówczas, jeśli planowany jest zabieg minimalnie inwazyjny lub zabieg jednostronnej eksploracji szyi. Pierwotna nadczynność przytarczyc (PNP) Pierwotna nadczynność przytarczyc jest stanem, w którym występuje zaburzenie sprzężenia zwrotnego między stężeniem wapnia zjonizowanego w surowicy krwi a wydzielaniem PTH. Sekrecja PTH przewyższa zapotrzebowanie organizmu doprowadzając do naruszenia homeostazy gospodarki wapniowo-fosforanowej. Zachorowalność na PNP w Polsce wzrasta i wynosi obecnie około 30/100 000/rok. Występuje ona częściej u kobiet, szczególnie po okresie menopauzy. 90% zachorowań określane jest mianem postaci sporadycznej, 10% dotyczy zespołów nadczynności wielogruczołowej, uwarunkowanej genetycznie. W obrazie klinicznym dominują dolegliwości ze strony nerek, kości oraz przewodu pokarmowego – w postaci choroby wrzodowej i ostrego zapalenia trzustki. Występują również zaburzenia psychiczne pod postacią częstych depresji i chwiejności emocjonalnej. Rozpoznanie PNP stanowi bezwzględne wskazanie do leczenia operacyjnego. Problem stanowią bezobjawowi chorzy z PNP; jest ich około 6%. W tym przypadku zdania co do celowości leczenia operacyjnego są podzielone. Niektórzy uważają, że leczenie operacyjne jest wskazane u młodszych osób, poniżej 50 roku życia, z wysokim stęże-

727

hyperparathyroidism. Recently developed scintigraphy methods include 123 J/99mTc-Sesta MIBI subtraction scintigraphy and a combination of subtraction scintigraphy and single proton emission computed tomography (123J/ 99m Tc-SestaMIBI/SPECT). The latter is especially promising, since its sensitivity is 77% in patients with SHPT, and approximates 100% in individuals with PHPT. Availability of a detection probe and administration of technetium isotope 2 to 3 hours prior to surgery allows for intraoperative localization of the parathyroids. Some authors believe that in view of the high cost of localization imaging studies, they do not necessarily have to be performed while planning the first operation, since such studies do not affect surgical outcome. One should also remember that the results may be erroneous (false positive and false negative). The success of surgical management is determined by the experience of the surgeon. In our center, diagnostic localization imaging studies (ultrasonography or scintigraphy) are performed, especially when the surgeon plans a minimally invasive procedure or a unilateral neck exploration. Primary hyperparathyroidism (PHPT) PHPT is a condition where the feedback between serum ionized calcium levels and PTH secretion is abnormal. The amount of secreted parathormone exceeds the body’s requirements, leading to impaired homeostasis of calcium-phosphate metabolism. In Poland, the incidence of PHPT has increases, to presently 30/100 000/year currently. The disease is more common among females, especially in postmenopausal women. In 90% of cases, the patients are classified as having sporadic PHPT, while 10% suffer from genetic multiglandular hyperparathyroidism syndromes. Clinically, these patients present with complaints involving the kidneys, bones and gastrointestinal tract – the latter manifested as peptic ulcer disease and acute pancreatitis. Mental disturbances are also observed, mainly as frequent depression episodes and emotional lability. The diagnosis of PHPT is an absolute surgical indication. A serious problem is posed by asymptomatic patients with primary hyperparathyroidism, who account for approximately 6% of the total group. In this case, opinions as to the advisability of surgical management are divided. Some authors believe that surgery is indi-


728

S. Cichoń

niem wapnia w surowicy krwi, wysoką kalciurią i postępującą demineralizacją kości. Pojedynczy gruczolak jest najczęstszą (8385%) przyczyną PNP. Przerost przytarczyc stanowi przyczynę PNP u około 15% chorych. Podwójny gruczolak (1-2%) i rak przytarczyc (1%) dopełniają przyczyny PNP. Posiadamy spory zasób technik operacyjnych w leczeniu PNP. Można tu wymienić obustronną eksplorację szyi, jednostronną eksplorację – stosowaną do zabiegów otwartych i wideoskopowych. Konieczność wykonania sternotomii występuje u 1-2% operowanych. Zabieg przeprowadza się w znieczuleniu ogólnym lub miejscowym, szczególnie przy jednostronnych eksploracjach szyi, otwartych lub wideoskopowych. Wyleczenie chorych z pojedynczym gruczolakiem uzyskuje się u 85-95% chorych, a ryzyko uszkodzenia nerwu krtaniowego wstecznego nie przekracza 1%. Niedoczynność przytarczyc po takiej operacji nie powinna wystąpić. Zabiegi powtórne w przetrwałej lub nawrotowej PNP obarczone są ryzykiem częstszych powikłań. Uszkodzenia nerwu krtaniowego wstecznego zdarzają się u 5% operowanych, niedoczynność przytarczyc występuje z częstością pomiędzy 2,7-16%, wyleczenie zaś waha się od 78 do 90% operowanych powtórnie. Wyzwaniem dla chirurga są położone przytarczyce ektopowo. Odnalezienie ich nawet za pomocą wysublimowanych metod lokalizacyjnych może napotkać na duże trudności, tym bardziej że mogą one być zlokalizowane poza obrębem szyi. Większość położonych ektopowo w śródpiersiu gruczolaków lokalizuje się w obrębie grasicy (64%). Jeżeli przyczyną PNP jest przerost przytarczyc, to leczenie chirurgiczne jest trudne, a wyniki leczenia mało satysfakcjonujące. W grę wchodzą dwa sposoby postępowania operacyjnego. Obydwa obarczone są obustronną eksploracją szyi. Możemy dokonać subtotalnego wycięcia przytarczyc, usuwamy wówczas 3 i 3/4 najmniejszej przytarczycy. Decyduje tu doświadczenie chirurga, że dokonał prawidłowej oceny patologii przytarczyc. Drugim rozwiązaniem jest całkowite wycięcie przytarczyc z jednoczesnym autoprzeszczepem fragmentu przytarczycy do mięśni przedramienia. Wyniki operacji u chorych z przerostem przytarczyc na całym świecie nie są zadowalające, bowiem 13% chorych operowanych ma przetrwałą nadczynność przytarczyc, nawrót nadczynności dotyczy 11-16% chorych, trwała nie-

cated in younger patients below 50 years of age with high serum calcium levels, high calciuria and progressive bone demineralization. A single adenoma is the most common (8385%) cause of PHPT. Parathyroid hypertrophy causes PHPT in approximately 15% of patients. A double adenoma (1-2%) and parathyroid carcinoma (1%) are among the additional causes of primary hyperparathyroidism. We have at our disposal an extensive body of surgical techniques to be employed in PHPT management. Their list includes bilateral neck exploration and unilateral neck exploration – employed in open and videoscopic procedures. Sternotomies are necessary in 1-2% of patients. The procedure is performed under general or local anesthesia – the latter is especially common in the case of open or videoscopic unilateral neck explorations. In patients with a single adenoma, a cure is achieved in 85-95% of cases and the risk of damaging the recurrent laryngeal nerve does not exceed 1%. In a patient subjected to such an operation, hypoparathyroidism should not develop. Reoperations in persistent or recurrent PHPT are associated with a risk of more frequent complications. Recurrent laryngeal nerve damage occurs in 5% of patients, while the incidence of hypoparathyroidism ranges from 2.7 to 16%, and the cure rate is between 78 and 90% of reoperated individuals. Ectopic parathyroids pose a true challenge to the surgeon. Finding such ectopic glands, even with the help of the most sophisticated localization methods, may be very difficult because the parathyroids may be situated extracervically. The majority of ectopic mediastinal adenomas are found within the thymus (64%). If PHPT is caused by parathyroid hypertrophy, surgical treatment is difficult and the outcome brings little satisfaction. Two surgical methods are available and both involve bilateral neck exploration. We may perform a subtotal parathyroidectomy, completely resecting three glands and ¾ of the smallest parathyroid. The decisive factor here is the experience of the surgeon and his conviction that his assessment of the parathyroid pathology has been appropriate. Another solution is a total parathyroidectomy with simultaneous autotransplantation of a fragment of the parathyroid tissue to the forearm muscle. Surgical results achieved worldwide in patients with parathyroid hypertrophy are not satisfactory, since 13% of surgi-


Współczesne możliwości leczenia operacyjnego nadczynności przytarczyc

doczynność przytarczyc zaś występuje od 5 do 15% przeprowadzonych operacji. U chorych z zespołem MEN I, subtotalne wycięcie przytarczyc obarczone jest ryzykiem nawet 50% nawrotu nadczynności w wieloletniej obserwacji. Rak przytarczyc występuje z częstością ok. 1%. Rozpoznawany jest przed zabiegiem przede wszystkim u tych chorych, u których rozwój choroby jest zaawansowany (przerzuty odległe do kości i do płuc). Można podejrzewać raka przytarczycy u chorych z wysokimi stężeniami wapnia i PTH. U chorego z obecnością lub podejrzeniem raka przytarczycy decydujemy się na usunięcie guza przytarczyc w jednym bloku wraz z płatem tarczycy i okolicznymi węzłami chłonnymi. Zabieg chirurgiczny u chorych z odległymi przerzutami nie ma decydującego znaczenia dla wyleczenia pacjenta, ale stanowi wstęp do leczenia skojarzonego chemioterapią. Pierwotna nadczynność przytarczyc stanowi zwiększone ryzyko zgonu, szczególnie z powodu chorób sercowo-naczyniowych. To ryzyko znacznie maleje po zabiegu wycięcia przytarczycy (przytarczyc) i tylko operacja stanowi właściwe leczenie chorych z PNP. Przełom hiperkalcemiczny stanowi obraz dramatycznego zaostrzenia objawów PNP, występują wymioty, nudności, osłabienie mięśniowe, tachykardia. Stężenie wapnia w surowicy krwi przekracza 14,5 mg/dL. Przełom hiperkalcemiczny jest zdarzeniem odwracalnym. Leczenie jego polega na intensywnym nawadnianiu pacjenta z równoczesnym podawaniem diuretyku (chlorek sodu + furosemid), prowadzące do zwiększonego wydalania wapnia z moczem, oraz poprzez zmniejszenie uwalniania wapnia z kości (bifosfoniany, kalcytonina, glikokortykosteroidy itp.). Zabieg wycięcia przytarczycy można wykonać po zaznaczeniu spadku poziomu wapnia w wyniku efektywnego leczenia płynami. Sródoperacyjny pomiar parathormonu (IOPTH) jest cennym miernikiem oceny radykalności zabiegu. Spadek iPTH powyżej 50% wartości wyjściowej po upływie 10 min od usunięcia wszystkich nadczynnych przytarczyc stanowi wskaźnik pooperacyjnej korelacji stężenia PTH. Wtórna nadczynność przytarczyc (WNP) Wśród przyczyn WNP u dorosłych dominuje przewlekła terminalna niewydolność nerek. Wtórna nadczynność przytarczyc jest chorobą ogólnoustrojową i nie jest już łączona jedy-

729

cal patients manifest persistent hyperparathyroidism. Recurrent hyperparathyroidism affects 11-16% of patients, while fixed hypoparathyroidism occurs in 5-15% of procedures. In patients with MEN I syndrome, subtotal parathyroidectomy is associated with a risk of recurrent disease in long-term follow-up that is as high as 50%. The incidence rate of parathyroid carcinoma is approximately 1%. The condition is diagnosed preoperatively primarily in patients with advanced disease (distant metastases to the bones and lungs). Parathyroid carcinoma may be suspected in patients presenting with high calcium and PTH levels. In a patient with confirmed or suspected parathyroid carcinoma, the usual surgical decision is to perform an en-block tumor resection with the thyroid lobe and adjacent lymph nodes. In individuals with distant metastases, surgery does not play a decisive role in curing the patient, but it is a preliminary step towards combined chemotherapy. PHPT is associated with an increased mortality risk, especially due to cardio-vascular diseases. The risk considerably decreases after resection of a parathyroid gland (glands) and the only appropriate management of patients with PHPT involves surgery. Hypercalcemic crisis is characterized by the dramatic exacerbation of PHPT signs and symptoms with vomiting, nausea, muscular weakness and tachycardia. Serum calcium levels exceed 14.5 mg/ dL. Hypercalcemic crisis is a reversible event, with treatment consisting of aggressive rehydration with simultaneous diuretic (sodium chloride + furosemide) administration, thus leading to increased urinary calcium excretion and decreased calcium release from the bones (biphosphonates, calcitonin glucocorticosteroids, etc.). Parathyroidectomy may be performed after the calcium level has dropped as a result of effective fluid therapy. Intraoperative parathormone determinations (IOPTH) are a valuable tool for assessing the radical nature of surgery. A drop in iPTH levels exceeding 50% of the baseline value observed 10 minutes after resection of all hyperfunctioning parathyroids is an indicator of postoperative correlation with PTH concentration. Secondary hyperparathyroidism (SHPT) Among causes of SHPT in adults, the predominating factor is chronic terminal renal


730

S. Cichoń

nie z chorobą kości. Istotny problem stanowią choroby układu krążenia w następstwie kalcyfilaksji naczyń tętniczych, w tym również naczyń wieńcowych. Większość tych chorych z powodzeniem jest leczona zachowawczo. W przypadku braku powodzenia leczenia zachowawczego chory z WNP kwalifikowany jest do leczenia operacyjnego. Według Europejskiego Towarzystwa Dializy i Transplantologii leczenia operacyjnego wymaga 15% chorych po 10 latach i 38% chorych po 20 latach leczenia nerkozastępczego. Wskazania do leczenia operacyjnego zależą od objawów klinicznych (świąd skóry, bóle kostne, złamania kości, osłabienie mięśniowe, zwapnienia tkanek, kalcyfilaksja). Chorzy z WNP wymagają obustronnej eksploracji szyi. Zastosowanie mają dwa sposoby usunięcia przytarczyc – wycięcie subtotalne – przy obecności 4 przytarczyc usuwa się 3 całkowicie i 3/4 najmniejszej przytarczycy oraz wycięcie całkowite z równoczesną autotransplantacją fragmentu przytarczycy do mięśni przedramienia. Są też zwolennicy całkowitego wycięcia przytarczyc bez autotransplantacji. W dobie dążenia do minimalizacji urazu operacyjnego również tutaj zastosowanie technik wideoskopowych wydaje się być obiecujące. Trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc (TNP) Długotrwała stymulacja przytarczyc w przebiegu wtórnej niedoczynności przytarczyc może doprowadzić do autonomicznego wydzielania PTH. Chorzy z TNP kwalifikowani są do zabiegu wycięcia przytarczyc z uwagi na nieustępującą i narastającą w okresie 6 mies. po przeszczepie nerki, pomimo leczenia zachowawczego, hiperkalcemię, która zagraża czynności przeszczepionej nerki. Leczenie pooperacyjne Uwieńczone sukcesem wycięcie przytarczyc może niekiedy doprowadzić do istotnych zmian w metabolizmie wapnia. Zwykle w drugiej lub trzeciej dobie może pojawić się hipokalcemia, wymagająca suplementacji preparatami wapnia. Nasilenie hipokalcemii i czas jej trwania wykazują dodatnią korelację ze stopniem obniżenia wyjściowej gęstości masy kostnej i czasem trwania nadczynności przytarczyc przed decyzją o kwalifikacji do leczenia operacyjnego.

failure. SHPT is a systemic disease that is no longer associated merely with a bone-affecting condition. A significant problem in this group of patients is posed by cardiovascular diseases developing secondary to arterial calciphylaxy that also affects the coronary vessels. The majority of those patients are successfully managed conservatively. If conservative treatment fails, the patient with SHPT is referred for surgery. According to the European Dialysis and Transplant Association, surgical treatment is required by 15% of patients after 10 years and 38% of patients after 20 years of renal replacement therapy. Indications for surgery depend on clinical presentation (itching, bone pain, fractures, muscle weakness, calcification involving various tissues, and calciphylaxy). Patients with SHPT require bilateral neck explorations. Two parathyroidectomy methods are employed – a subtotal procedure, when, with four identified parathyroids, three are totally resected along with ¾ of the smallest gland and the other consists of a total parathyroidectomy with simultaneous autotransplantation of a parathyroid fragment to the forearm muscle. Some surgeons advocate total parathyroidectomies without autotransplantations. Today, when we strive for minimally invasive surgical techniques, the use of videoscopic techniques is promising. Tertiary hyperparathyroidism (THPT) Prolonged stimulation of the parathyroids in the course of secondary hyperparathyroidism may lead to autonomous PTH secretion. Patients with THPT are referred for parathyroidectomy due to uncontrollable and progressive hypercalcemia, which increases within 6 months following renal transplantation in spite of conservative treatment and jeopardizes the function of the transplanted organ. Postoperative management Successful parathyroidectomy may at times lead to significant changes in calcium metabolism. Usually, at 2 to 3 days postoperatively, the patient may develop hypocalcaemia, which requires supplementation with calcium preparations. The degree of hypocalcemia and its duration are positively correlated with a decrease in initial bone mass density and the duration of hyperparathyroidism before a decision on surgical treatment is reached.


Współczesne możliwości leczenia operacyjnego nadczynności przytarczyc

731

Uwagi końcowe

Final notes

W ciągu najbliższych lat należy oczekiwać dalszych konsekwentnie prowadzonych działań zmierzających do ulepszenia zabiegów ograniczających inwazyjność urazu operacyjnego. Powinno to prowadzić do udoskonalenia technik obecnie stosowanych, na pewno pojawią się też inne. Najbliższe lata wykażą, czy zabiegi minimalnie inwazyjne, otwarte, jak i wideoskopowe, także przeprowadzane w znieczuleniu miejscowym, stanowić będą „złoty standard” operacyjnego leczenia chorych z pojedynczym gruczolakiem przytarczyc. Oczekiwać należy zwiększonej wykrywalności chorych z PNP, o ile lekarze innych specjalności u swoich chorych będą zwracać uwagę na objawy, które to schorzenie mogą sugerować. Tak więc doświadczony urolog u chorego z nawracającą kamicą nerkową lub kamicą obustronna, lub zwapnieniem nerek, dokona pomiaru stężenia wapnia i PTH. Podobnie reumatolog lub ortopeda, jeżeli zwrócą uwagę na nietypowe zmiany kostne, też mogą to rozpoznanie postawić. Tak więc od lekarzy tych specjalności przede wszystkim, ale również od lekarzy pierwszego kontaktu, należałoby oczekiwać, że mogą takie badania przesiewowe wykonać, co powinno doprowadzić do częstszego rozpoznawania PNP. Chorzy z WNP i TNP cierpią na zdefiniowaną już jednostkę chorobową, pozostają w stałym kontakcie z lekarzem i liczba tych rozpoznań będzie zawsze określona, w przeciwieństwie do prognozowanej zwiększonej rozpoznawalności pierwotnej nadczynności przytarczyc. Chorzy z NP cierpią również na schorzenia tarczycy. Czyni to leczenie NP trudniejszym, bo konieczne jest także jednoczasowe leczenie choroby tarczycy. Zdarza się, że guz tarczycy jest nowotworem złośliwym. Zwiększa się wówczas radykalnie rozległość zabiegu chirurgicznego. Należy zgodzić się z opinią niektórych ośrodków chirurgii endokrynologicznej, że bardzo ważne jest wczesne rozpoznanie PNP i wczesne leczenie operacyjne tych chorych, nawet bez wyraźnych objawów klinicznych tego schorzenia. W Polsce leczenie operacyjne chorych z NP prowadzone jest tylko w wybranych ośrodkach klinicznych. Jest celowe, aby poza śródoperacyjnym badaniem histopatologicznym, mieć do dyspozycji możliwość śródoperacyjnego pomiaru PTH (IOPTH). Musimy też z pełną pokorą zdawać sobie sprawę, że nie jest

Within the next few years, we should expect further consistent attempts at developing procedures that limit invasive surgical trauma. This should lead to improvements in presently employed techniques and new techniques will most assuredly emerge. In the next few years, we shall see whether minimally invasive procedures, be they open or videoscopic, including those performed using local anesthesia, will become the “gold standard” in the surgical management of patients with single parathyroid adenomas. An increased detectability rate should be expected in patients with primary hyperparathyroidism providing representatives of medical professions other than endocrinology will pay attention to patients presenting with symptoms suggestive of this disease. An experienced urologist will determine calcium and PTH levels in a patient with recurrent nephrolithiasis, bilateral nephrolithiasis or renal calcification. Similarly, a rheumatologist or an orthopedic surgeon may also establish the diagnosis of HPT if they observe atypical bone lesions. Therefore, representatives of these specialties, but most of all primary care physicians should be expected to refer their patients for such screening tests, which should in turn culminate in an increased frequency of PHPT diagnosing. Patients with SHPT and THPT suffer from a well-defined disease and are regularly seen by their doctors. As a result, these diagnoses will be always defined, contrary to the prognosticated increased detectability of PHPT. Patients with hyperparathyroidism also suffer from thyroid disorders rendering HPT management more difficult because these individuals also require simultaneous management of their thyroid disease. In some instances, a tumor involving the thyroid is malignant, and in such situations, the extent of surgery is markedly extended. We should share the belief expressed by some endocrine surgery centers that early detection of PHPT, as well as early initiation of surgical treatment, is of paramount importance, even if they have no clear clinical symptoms and signs of disease. In Poland, surgical management of hyperparathyroidism is conducted only in specialist university-affiliated centers. It is advisable that – in addition to intraoperative histopathology – intraoperative PTH determinations (IOPTH) be


732

S. Cichoń

możliwe skuteczne wyleczenie wszystkich chorych kierowanych do operacji z powodu NP. Powinniśmy jednak konsekwentnie dążyć do tego, aby odsetek niepowodzeń był jak najniższy. Praca wpłynęła: 2.04.2007 r. Adres autora: 31-202 Kraków, ul. Prądnicka 35/37

also available. We must also realize that successful curing of all patients referred for surgery due to HPT is impossible. We should, however, consistently strive for minimizing the percentage of complications.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 6, 733–744

P R A C E O R Y G I N A L N E O R I G I N A L P A P E R S

CZY DOŚWIADCZENIE CHIRURGA JEST NIEZALEŻNYM CZYNNIKIEM ROKOWNICZYM W LECZENIU RAKA ODBYTNICY? IS THE SURGEON’S EXPERIENCE AN INDEPENDENT PROGNOSTIC FACTOR IN RECTAL CANCER?

JÓZEF KŁADNY1, TARIQ AL-AMAWI1, MICHAŁ KOZŁOWSKI1, PIOTR WOJTASIK1, MAŁGORZATA ŚWIDER-AL-AMAWI2 Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Onkologicznej PAM w Szczecinie (Department of General and Oncological Surgery, Pomeranian Medical University in Szczecin) Kierownik: dr hab. J. Kładny Z Katedry i Zakładu Histologii i Embriologii PAM w Szczecinie (Chair and Department of Histology and Embriology, Pomeranin Medical University in Szczecin) Kierownik: dr hab. B. Wiszniewska

Celem pracy była ocena wpływu doświadczenia chirurga na wyniki leczenia raka odbytnicy. Materiał i metodyka. Przedmiotem analiz było 286 kolejnych chorych (155 mężczyzn i 131 kobiet) operowanych z zamiarem wyleczenia z powodu raka odbytnicy w stopniu zaawansowania T2 (112 chorych) i T3 (174 chorych) spośród 363 chorych leczonych radykalnie w ośmiu ośrodkach chirurgicznych w Szczecinie w okresie od stycznia 1993 do grudnia 1997 r. Grupa badana stanowiła ok. 79% chorych leczonych z zamiarem wyleczenia z powodu raka odbytnicy w analizowanym okresie. Wyniki. Badanych przypisano do jednej z dwóch grup w zależności od doświadczenia operatora. W pierwszej grupie znalazło się 126 chorych (72 w stadium T3 i 54 w stadium T2) operowanych przez chirurgów z większym doświadczeniem w chirurgii odbytnicy, w drugiej zaś znalazło się 160 chorych (102 w stadium T3 i 58 w stadium T2) operowanych przez 36 chirurgów z mniejszym doświadczeniem. Miarą doświadczenia chirurga była liczba wykonanych zabiegów resekcyjnych odbytnicy w badanym okresie. Za chirurgów z dużym doświadczeniem uznaliśmy chirurgów wykonujących przynajmniej 25 zabiegów w okresie badania. Analiza przeżyć w zależności od ośrodka, w którym wykonano zabieg, wykazała istotne różnice w stadium T3, gdzie wskaźnik przeżyć pięcioletnich wynosił od 14 do 60%. Zanotowano również duże różnice w przeżyciach w stadium T2 (wskaźnik przeżyć pięcioletnich wynosił od 38 do 86%), ale różnice te nie wykazały cech znamienności statystycznej. Analiza wpływu doświadczenia operatora na wyniki leczenia raka odbytnicy wykazała istotny wpływ na przeżycie w stadium T3 i brak takiego wpływu w stadium T2. Wniosek. Doświadczenie chirurga jest niezależnym czynnikiem rokowniczym w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy (stopień T3). Słowa kluczowe: rak odbytnicy, doświadczenie chirurga, stadium T2, stadium T3, przeżycie The aim of the study was to evaluate the influence of the surgeons’ caseload on the results of therapy in rectal cancer. Material and methods. 286 consecutive patients (155 males and 131 females) were enrolled and operated on for rectal cancer stage T2 (112 patients) and T3 (174 patients) in 8 surgical centers of Szczecin between January 1993 and December 1997. Studied group included about 79% of radically operated patients due were to rectal cancer in analyzed period. Results. The patients were assigned to one of two groups with regard to the surgeon’s caseload. The first group was comprised of 116 patients (including 72 stage T3 and 54 stage T2 patients) operated on


734

J. Kładny i wsp.

by surgeons more experienced in rectal surgery and the second group was comprised of 160 patients operated on by 36 surgeons with fewer caseloads. The surgeon’s experience in rectal surgery was measured by the surgeon’s caseload throughout the entire study period. We considered surgeons with greater than 25 cases over the study period experienced. Analysis of survival with regard to the managing center revealed significant differences for stage T3, with 5-year-survival rates ranging from 14% to 60%. Distinct differences were also noted for survival rates in stage T2 (5-year-survival rates ranged from 38% to 86%); however, these differences were not statistically significant. Analysis of the influence of surgeon’s caseload on outcomes in rectal cancer revealed a significant influence in stage T3 and a lack of influence in stage T2. Conclusion. The surgeon’s experience is an independent prognostic factor for stage T3 rectal cancer patients. Key words: rectal cancer, surgeon’s caseload, stage T2, stage T3, survival

W 1999 r. w Polsce zarejestrowano 4786 nowych przypadków raka odbytnicy i odbytu, co stanowi ok. 44% wszystkich zachorowań na raka jelita grubego (2651 nowych zachorowań u mężczyzn i 2135 u kobiet). Liczba zgłoszonych zgonów z powodu raka odbytnicy wynosiła 2920 (1612 wśród mężczyzn i 1308 wśród kobiet) (1). Wyniki odległe leczenia raka odbytnicy w Polsce są złe i należą do jednych z najgorszych w Europie, gdyż tylko ok. 21% chorych ma szansę przeżyć 5 lat. Dla porównania średni czas przeżycia pięcioletniego w Europie wynosi 42% (2). Jedynym skutecznym sposobem leczenia raka odbytnicy jest leczenie chirurgiczne. Ocena roli chirurga w odniesieniu do wyników leczenia raka odbytnicy była przedmiotem wielu badań. Większość z nich wykazała znamienne różnice w wynikach leczenia dla poszczególnych chirurgów. Większy odsetek przeżyć uzyskano u chorych operowanych przez chirurgów z większym doświadczeniem w chirurgii odbytnicy. W badaniu przeprowadzonym przez Portera stwierdzono mniejszy odsetek przeżyć pięcioletnich, jak i większy odsetek wznów miejscowych wśród chorych operowanych przez chirurgów wykonujących mniej niż 21 zabiegów resekcyjnych odbytnicy w okresie przeprowadzonego badania (3). Podobne wyniki uzyskano w badaniach przeprowadzonych przez innych autorów (4, 5, 6). U chorych operowanych przez chirurgów z większym doświadczeniem w chirurgii odbytnicy obserwowano również mniejszy odsetek zgonów pooperacyjnych, jak i nawrotów miejscowych (2, 3, 4, 7, 9, 10, 11). Wiele autorytetów wręcz twierdzi, że operator jest drugim niezależnym czynnikiem rokowniczym po stopniu zaawansowania histopatologicznego (4, 7, 11-15, 19). Brak publikacji w tym zakresie w polskim piśmiennictwie skłonił nas do przeanalizowania tego zagadnie-

In Poland, 4786 new onset cases of rectal cancer were registered in 1999, i.e. 44% of all large intestine cancer cases (including 2651 new onset cases in males and 2135 – in females). The number of reported deaths caused by rectal cancer (CC) was 2920 (including 1612 in males and 1308 in females) (1). Long-term results of treatment of rectal cancer in Poland is poor and among the worst in Europe. The 5year survival rate is 21%, as compared to a mean 5-year survival rate of 42% in Europe (2). The only effective method of treatment in rectal cancer is surgery. The majority of existing reports have evaluated the role of the surgeon in outcomes for rectal cancer patients. Most have shown significant differences in outcomes for particular surgeons. Higher survival rates have been observed in patients operated on by more experienced rectal surgeons. Results of the study published by Porter revealed lower 5-year survival rates and higher rates of local recurrence among patients operated on by surgeons who performed less than 21 rectal resections during the study period (3); similar results were reported by other authors (4, 5, 6). Among patients operated on by more experience rectal surgeons, perioperative death and local recurrence rates are also lower (2, 3, 4, 7, 9, 10, 11). Moreover, many authorities claim the operator is the independent prognostic factor, second only to the histopathological stage (4, 7, 11-15, 19). The aim of this study was to evaluate the role of surgeon’s experience and surgical center on the early and late-term results of treatment in T2 and T3 rectal cancer. MATERIAL AND METHODS 286 consecutive patients (155 males and 131 females) with rectal cancer clinical stage T2 and


Czy doświadczenie chirurga jest niezależnym czynnikiem rokowniczym w leczeniu raka odbytnicy?

nia na materiale pochodzącym ze wszystkich jednostek chirurgicznych Szczecina. Celem pracy była ocena roli doświadczenia chirurga i ośrodka leczącego w uzyskanych wynikach leczenia najczęściej spotykanych w praktyce klinicznej przypadków raka odbytnicy o zaawansowaniu klinicznym T2 i T3. MATERIAŁ I METODYKA Analizie poddano 286 kolejnych chorych (155 mężczyzn i 131 kobiet) operowanych z zamiarem wyleczenia z powodu raka odbytnicy w stopniu zaawansowania klinicznego T2 i T3 (wg klasyfikacji TNM) spośród 363 chorych leczonych radykalnie w ośmiu ośrodkach chirurgicznych w Szczecinie (3 kliniki i 5 oddziałów) w okresie od stycznia 1993 do grudnia 1997 r. Grupy badane stanowiły ok. 79% chorych leczonych z zamiarem wyleczenia w badanym okresie. W grupach badanych było 112 chorych (56 mężczyzn i 56 kobiet) o zaawansowaniu klinicznym T2 i 174 chorych (99 mężczyzn i 75 kobiet) o zaawansowaniu klinicznym T3. Badanych przypisano do jednej z dwóch grup w zależności od doświadczenia operatora wykonującego zabieg chirurgiczny. W pierwszej grupie znalazło się 126 chorych: 72 w stadium T3 (39 mężczyzn i 33 kobiety) i 54 w stadium T2 (30 mężczyzn i 24 kobiet) operowanych przez 6 chirurgów z większym doświadczeniem w chirurgii odbytnicy, w drugiej zaś znalazło się 160 chorych: 102 w stadium T3 (60 mężczyzn i 42 kobiety) i 58 w stadium T2 (26 mężczyzn i 32 kobiety) operowanych przez 36 chirurgów z doświadczeniem mniejszym. Grupy nie różniły się istotnie pod względem wieku i płci. Nie było również istotnych różnic w lokalizacji guza, najczęściej rak był umiejscowiony w 1/3 dolnej części odbytnicy w obu badanych grupach (tab. 1). Dane na temat odległości marginesu dolnego od guza uzyskano od 73 (87%) spośród 84 chorych w stopniu zaawansowania T3 po resekcji przedniej odbytnicy. U 34 (46,6%)

735

T3 were operated on in 8 surgical centers of the city of Szczecin (3 clinical departments and 5 hospital wards) between January 1993 and December 1997. The study group included 112 patients with stage T2 (56 males and 56 females) and 174 patients with stage T3 (99 males and 75 females). The patients were enrolled into 2 groups that varied by experience of the operating surgeon. The first group, comprised of 116 patients (including 72 patients with stage T3 and 54 patients with stage T2), was operated on by 6 surgeons more experienced in rectal surgery; the second group was comprised of 160 patients operated on by 36 less experienced surgeons. No statistically significant differences were observed for age, sex and tumor location (most often tumor was located in lower part of the rectum in both groups (tab. 1). Regional lymph node metastasis was observed in 38 patients (30.2%), who were operated on by more experienced surgeons and 60 patients (37.5%), who were operated on by surgeons with less experience. The number of surgeries performed for rectal cancer over the study period dictates the surgeon’s experience level (more or less). When the surgeon performed at least 25 surgeries throughout the study period, we arbitrarily classified the surgeon as experienced. Mortality and post-operative complication rates were used in the evaluation of early results. Survival analysis was performed using the Kaplan-Meier method, and the differences in survival were compared using the log-rank test. Multivariate analysis was performed using the Cox’s hazard regression method. RESULTS Stage T3 Perioperative mortality (within the first 30 post-operative days) in rectal cancer patients with stage T3 was 3.4% (6 deaths).

Tabela 1. Umiejscowienie guzów odbytnicy w badanych grupach* Table 1. Tumor location in studied groups*

1/3 górna czêœæ odbytnicy / 1/3 upper part 1/3 œrodkowa czêœæ odbytnicy / 1/3 middle part 1/3 dolna czêœæ odbytnicy / 1/3 lower part

Liczba chorych / number of patients (%) stopieñ zaawansowania T3 / stopieñ zaawansowania T2 / stage T3 stage T2 38 (21,8%) 18 (16,1%) 45 (25,9%) 24 (21,4%) 82 (47,1%) 63 (56,3%)

* Na podstawie Seymour I, Schwarz MD: Principles of surgery. 6-th edition. New York 1994; fig. 26.4, 26.84.


736

J. Kładny i wsp.

z nich odległość między dolną granicą guza a marginesem dalszym wyciętej odbytnicy wolnym od utkania nowotworowego wynosiła mniej niż 2 cm. W grupie chorych w stopniu zaawansowania T2 uzyskano dane od 44 ( 86,3%) spośród 51 chorych, u 24 (54,5%) z nich długość marginesu dalszego wynosiła mniej niż 2 cm. Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych stwierdzono u 38 (30,2%) chorych (30 ze stopniem zaawansowania T3 i 8 z zaawansowaniem T2) leczonych przez chirurgów z większym doświadczeniem i 60 (37,5%) chorych (48 w stadium T3 i 12 w stadium T2) operowanych przez chirurgów z mniejszym doświadczeniem. Doświadczenie chirurga oceniano na podstawie liczby wykonanych zabiegów z powodu raka odbytnicy w badanym okresie. Za chirurgów z dużym doświadczeniem uznaliśmy tych, którzy wykonali przynajmniej 25 zabiegów w badanym okresie. Do oceny wyników wczesnych zastosowano wskaźniki śmiertelności i częstości powikłań pooperacyjnych. Analizę przeżyć wykonano za pomocą metody Kaplana i Meiera, a różnice w przeżyciach porównano posługując się testem log-rank. Analizę wieloczynnikową wykonano za pomocą regresji hazardów Coxa. WYNIKI Stopień zaawansowania T3 Śmiertelność w okresie okołooperacyjnym (do 30 doby po operacji) w grupie chorych operowanych z powodu raka odbytnicy z zaawansowaniem T3 wynosiła 3,4%. Analiza śmiertelności w poszczególnych ośrodkach wykazała, że najwięcej zgonów w badanym okresie stwierdzono w ośrodkach, w których wykonano najmniej zabiegów (tab. 2). Ponadto okazało się, że wszystkie zgony stwierdzono w grupie chorych operowanych przez chirurgów z mniejszym doświadczeniem w chirurgii odbytnicy. Powikłania w okresie około- i pooperacyjnym obserwowano u 40 badanych, co stanowiło 23%

The analysis of mortality in the institutions revealed higher rates in centers with the fewest number of rectal surgeries performed (tab. 2); moreover, all deaths were recorded in the group of patients operated on by surgeons with minimal rectal surgery experience. Peri- and postoperative complications were observed in 40 patients with stage T3 (23% of patients). Surgical complications were observed in 30 patients (17.2% of operated patients). Significant differences were found among the centers in complication rates of stage T3 patients. The complication rate ranged from 5.9% to 35.7% (tab. 3). Surgical postoperative complications in stage T3 were found in 13.9% of patients, who were operated on by surgeons more experienced in rectal resection technique, and in 19.6% of patients operated on by surgeons, who performed a fewer number of these surgeries. Analysis showed that the 5-year survival rate was 40% (45% for T3N0 and 26% for T3N+). The comparative analysis of survival rates with regard to the institution revealed statistically significant differences. In the best center, the 5-year-survival rate was 60%, whereas in the worst center, the 5-year-survival rate was only 14% (tab. 4). The patients were divided into 2 groups. The first group enrolled 72 (41.4%) patients, who were operated on by 6 surgeons more experienced in rectal surgery and the second group enrolled 102 (58.6%) patients, who were operated on by the remaining 36 surgeons. The experience of the surgeon significantly influenced the long-term survival rates in patients operated on radically for rectal cancer; this observation is shown in the figure 1. The patients operated on by surgeons who performed at least 25 rectal resections for rectal cancer during the study period had higher rates of survival. The 5-year-survival rate in stage T3 patients operated on by these surgeons was 46%; in comparison, the 5-year-survival rate in these patients operated on by less experienced surgeons was 29%. The risk of death for patients

Tabela 2. Porównanie śmiertelności pooperacyjnej w poszczególnych ośrodkach w stopniu zaawansowania T3 Table 2. Comparison of postoperative mortality in stage T3 patients among the studied surgical centers

Oœrodek / Center Liczba chorych / number of patients Liczba zgonów / number of deaths Œmiertelnoœæ w % / mortality rate (%)

I 17 0 0

II 27 1 3,7

III 25 0 0

IV 45 1 2,2

V 29 2 6,9

VI 14 0 0

VII 7 1 14,3

VIII 10 1 10


737

Czy doświadczenie chirurga jest niezależnym czynnikiem rokowniczym w leczeniu raka odbytnicy?

chorych, przy czym powikłania chirurgiczne stwierdzono u 30 chorych (17,2% operowanych). Analizując częstość powikłań chirurgicznych we wszystkich ośrodkach obserwowano duże różnice i odsetek ten wahał się od 5,9 do 35,7%, co przedstawiono w tab. 3. W grupie chorych operowanych przez chirurgów z większym doświadczeniem powikłania pooperacyjne obserwowano u 13,9% badanych, podczas gdy w grupie chorych operowanych przez chirurgów z doświadczeniem mniejszym u 19,6%. Analiza przeżyć wykazała, że wskaźnik przeżycia 5-letniego wynosił 40% (45% w stopniu T3N0 i 26% w stopniu T3N+). Analiza porównawcza przeżyć w zależności od ośrodka, w którym wykonano zabieg wykazała różnice istotne statystycznie (tab. 4). W najlepszym ośrodku uzyskano 60% przeżycia 5-letnich, podczas gdy w najgorszym tylko 14%. Analizując tę cechę w odniesieniu do indywidualnego doświadczenia chirurga chorych podzielono na dwie grupy. W pierwszej było 72 (41,4%) chorych operowanych przez 6 chirurgów z większym doświadczeniem w chirurgii odbytnicy, w drugiej zaś 102 (58,6%) chorych operowanych przez pozostałych 36 chirurgów. Okazało się, że doświadczenie chirurga miało istotny wpływ na odległe przeżycie chorych operowanych radykalnie z powodu raka odbytnicy, a mianowicie u cho-

operated on by a surgeon who performed less than 25 surgeries during the study period was more than two times higher when compared to the risk of death in patients operated on by a surgeon who performed more surgeries (tab. 5). Multivariate analysis showed a significant influence of surgeon’s experience in rectal surgery in T3 stage (tab. 6). Stage T2 Three deaths were recorded in the group of 112 patients treated radically due for stage T2 rectal cancer. The overall postoperative mortality rate was 2.7%. The mortality rates in the studied centers ranged from 0 to 14.3%; these data are shown in the table 7. The risk of death in the postoperative period in a patient operated on by less experienced surgeons was almost 2 times higher than the risk of death in a patient operated on by the experienced surgeon. In the group of 54 patients operated on by the more experienced surgeons, there was one death (mortality rate of 1.85%). The mortality rate in the group of 58 patients operated on by less experienced surgeons was 3.45%. Postoperative complications were observed in 27 stage T2 patients, i.e. in 24.1% of treated individuals. In the postoperative course, surgical complications were observed in 15 patients, i.e. in 13.4% of patients treated at this

Tabela 3. Częstość występowania powikłań chirurgicznych w poszczególnych ośrodkach w stadium zaawansowania T3 Table 3. Surgical complication rates in the studied centers in stage T3 patients

Oœrodek / Center Liczba chorych / number of patients Liczba powik³añ / number of complications Czêstoœæ powik³añ w % / complication rate (%)

I 17 1 5,9

rych o zaawansowaniu T3 operowanych przez chirurgów z dużym doświadczeniem uzyskano 46% przeżyć 5-letnich, natomiast w grupie chorych operowanych przez chirurgów z doświadczeniem małym – 29% (ryc. 1). Podobnie ryzyko zgonu w grupie chorych operowanych przez chirurgów wykonujących mniej niż 25 zabiegów w badanym okresie było ponad dwa razy większe w porównaniu do wyników uzyskiwanych w tym względzie przez kolegów z większym doświadczeniem (tab. 5). Analiza wieloczynnikowa z uwzględnieniem innych czynników prognostycznych wykazała,

II 27 5 18,5

III 25 7 25

IV 45 7 15,6

V 29 3 10,9

VI 14 5 35,7

VII 7 1 14,3

VIII 10 1 10

Tabela 4. Porównanie przeżyć pięcioletnich w stadium T3 w zależności od ośrodka Table 4. Comparison of 5-year survival rates in stage T3 patients relative to the operating center

Oœrodek / Center I II III IV V VI VII VIII

WskaŸnik prze¿yæ piêcioletnich / 5-year survival rate 28% 17% 60% 47% 29% 27% 43% 14%

p 0,06 0,02 0,45 0,16 0,08 0,2 0,006


738

J. Kładny i wsp. Tabela 5. Porównanie przeżyć pięcioletnich w zależności od doświadczenia chirurga w stadium T3 Table 5. Comparison of 5-year-survival rates in stage T3 patients with relative to the surgeon’s caseload

Liczba WskaŸnik prze¿yæ Ryzyko p zabiegów / piêcioletnich / zgonu / Risk Caseload 5-year-survival rate of death >25 46% 1 – <25 29% 2,61 0,009

Ryc. 1. Przeżycia w stadium T3 w zależności od doświadczenia chirurga Fig. 1. Survival in stage T3 patients in relation to the surgeon’s caseload

stage of the disease. Surgical complications occurred in 8 (14.8%) patients operated by more experienced surgeons, and in 7 (12.1%) patients operated by less experienced surgeons; this difference was nonsignificant. The 5-year survival rate in stage T2 was 56% (62% in T2N0 and 47% in T2N+). Analysis of survival rates revealed distinct differences among the centers where the patients underwent surgery. The 5-year-survival rate ranged from 38% to 86%; however, these differences were not significant (tab. 8). During the study period, 6 surgeons performed 54 surgeries, i.e. 48.2% of radical resections for stage T2 rectal cancer and the remaining 58 (51.8%) surgeries were performed by 28 surgeons; these data are shown in the table 9. In the first group, a single surgeon performed 9 surgeries, on average, while an average

że doświadczenie chirurga miało korzystny wpływ na wyniki odległe leczenia raka odbytnicy w stopniu zaawansowania T3, co przedstawiono w tab. 6. Stopień zaawansowania T2 W grupie 112 chorych leczonych radykalnie z powodu raka odbytnicy z zaawansowaniem klinicznym T2 stwierdzono 3 zgony, co oznacza że ogólny wskaźnik śmiertelności pooperacyjnej wynosił 2,7%. Należy jednak zaznaczyć, że w różnych ośrodkach wahał się on od 0 do 14,3% (tab. 7). Ryzyko zgonu w okresie pooperacyjnym chorego operowanego przez chirur-

Tabela 6. Analiza wieloczynnikowa hazardów według Coxa czynników prognostycznych w stopniu zaawansowania T3 Table 6. Multivariate analyses using Cox proportional hazards models in stage T3

Czynnik rokowniczy / Prognostic factor Wiek / age Oddzia³ / center Doœwiadczenie operatora / surgeon’s caseload Powik³ania w okresie pooperacyjnym / perioperative complications Stopieñ z³oœliwoœci histologicznej / grade Przerzuty w wêz³ach ch³onnych / metastases to regional lymph nodes Lokalizacja guza / tumor localization Chemioterapia / adjuvant chemotherapy Niezamierzona perforacja guza / inadvertent perforation of the tumor Nawrót miejscowy / local recurrence

Beta 0,158 0,112 0,477 0,407

SD 0,191 0,064 0,244 0,247

HR (CI) 1,17 (0,80-1,71) 1,12 (0,98-1,23) 1,61 (1,0-2,61) 1,50 (0,92-244)

p n.i n.i 0,04 0,001

1,174 0,560

0,292 0,142

3,24 (1,82-575) 1,75 (1,32-2,31)

0,00 0,00

0,166 -0,348 0,971

0,193 0,150 0,344

1,18 (0,81-1,73) 0,71 (0,52-0,94) 2,64 (1,34-5,20)

n.i 0,01 0,01

1,14

0,264

3,15 (1,86-5,26)

0,00

Tabela 7. Porównanie śmiertelności pooperacyjnej w poszczególnych ośrodkach w stadium zaawansowania T2 Table 7. Comparison of postoperative mortality in stage T2 patients among surgical centers

Oœrodek / Center Liczba chorych / number of patients Liczba zgonów / number of deaths Œmiertelnoœæ w % / mortality rate (%)

I 9 0 0

II 7 1 14,3

III 20 0 0

IV 18 0 0

V 17 1 5,9

VI 30 1 3,3

VII 2 0 0

VIII 9 0 0


Czy doświadczenie chirurga jest niezależnym czynnikiem rokowniczym w leczeniu raka odbytnicy?

ga z mniejszym doświadczeniem w chirurgii odbytnicy było prawie dwa razy większe w porównaniu z ryzykiem zgonu pacjenta po zabiegu wykonanym przez chirurga z dużym doświadczeniem. W grupie 54 chorych operowanych przez chirurgów z większym doświadczeniem stwierdzono jeden zgon (śmiertelność 1,85%). Natomiast śmiertelność w grupie 58 chorych operowanych przez chirurgów z doświadczeniem mniejszym wynosiła 3,45%. W grupie chorych w stadium zaawansowania T2 powikłania w okresie pooperacyjnym obserwowano u 27 chorych, co stanowiło 24,1% leczonych, z czego powikłania chirurgiczne stwierdzono u 15 (13,4%) chorych. Odnotowano nieznacznie więcej powikłań chirurgicznych wśród chorych operowanych przez chirurgów z większym doświadczeniem w porównaniu do chirurgów o mniejszym doświadczeniu (14,8% vs 12,1%). Wskaźnik przeżyć 5-letnich w analizowanej grupie wynosił 56% (62% w stopniu T2N0 i 47% w stopniu T2N+). Analizy te wykazały również, że istnieją duże różnice w przeżyciach chorych w zależności od ośrodka, w którym przeprowadzono zabieg i zawierały się w przedziale od 38 do 86%, jednak nie były one statystycznie istotne (tab. 8). W całym okresie badania sześciu chirurgów wykonało 54 zabiegi, co stanowiło 48,2% radykalnych zabiegów resekcyjnych z powodu raka odbytnicy o zaawansowaniu T2, a pozostałe 58 (51,8%) operacji wykonało 28 chirurgów (tab. 9). W grupie pierwszej chirurg wykonał średnio 9 zabiegów, natomiast w grupie drugiej 2 zabiegi w całym okresie badania. Analizy wykazały, że doświadczenie chirurga wykonują-

Tabela 8. Porównanie przeżyć pięcioletnich w stadium T2 w zależności od ośrodka Table 8. Comparison of 5-year-survival rates in stage T2 patients relative to the surgical center

Oœrodek / Center I II III IV V VI VII* VIII

WskaŸnik prze¿yæ piêcioletnich / 5-year-survival rate 38% 50% 66% 53% 42% 41% – 86%

Ryzyko zgonu / Risk of death 2,3 2,1 1 1,4 2,6 2,2 – 0,59

p 0,09 0,17 – 0,3 0,09 0,13 – 0,55

* Ośrodek VII został wykluczony z analiz ze względu na małą liczbę chorych / Institution nr VII was excluded from the analysis because of the small sample size

739

of 2 surgeries were performed throughout the study period in the second group. The experience of the surgeon who performed rectal resections due to stage T2 rectal cancer did not significantly influence patient survival rates. Paradoxically, higher 5-yearsurvival rate was observed in patients who were operated on by less experienced surgeons (58% versus 55%). Figure 2 and table 10 show survival rates by caseload. DISCUSSION In Poland, the results of treatment in rectal cancer are worse than results of therapy in Western European countries and the USA. According to data published by the Eurocare Working Group, the probability of 5-year-survival in our country is 21% (21% in males and 22% in females); in comparison, the mean 5year-survival rate in Europe is 42%, and approximately 57% in the USA (2, 12, 16, 17). The surgeon’s and hospital’s caseload carried a prognostic value for stage T3 patients. In stage T2 patients, neither the experience of the surgeon nor the experience of the institution significantly influenced patient survival. However, in stage T3, the experience of the surgeon was of utmost significance among all clinical factors, both in univariate and multivariate analysis. The 5-year-survival rate was 46% for patients operated on by the more experienced surgeon, while surgeons with less experience boasted a 5 year survival rate of 29%. Similar results were observed by Porter et al. (3). The prognostic significance of the surgeon has been described by many authors (9, 11, 18, 21, 22, 23). Holm et al. described a lower risk of local recurrence and death due to rectal cancer in patients operated on by surgeons with at least 10 years of experience (9). Stocchi et al. from the Mayo Clinic also reported a significant decrease in the risk of recurrence of rec-

Tabela 9. Podział chorych w stadium T2 w zależności od doświadczenia operatora Table 9. Stage T2 patients with regard to the surgeon’s caseload

Liczba zabiegów / Caseload >25 <25

Liczba chorych / Number of patients 54 58

% 48,2 51,8


740

J. Kładny i wsp.

cego zabieg resekcyjny odbytnicy z powodu raka w stadium T2, mierzone liczbą zabiegów resekcyjnych odbytnicy w badanym okresie, nie miało istotnego wpływu na przeżycie chorych. Paradoksalnie zanotowano więcej przeżyć pięcioletnich wśród chorych operowanych przez chirurgów wykonujących mniej zabiegów resekcyjnych raka odbytnicy w badanym okresie (58% vs 55%). Przeżycie chorych w zależności od liczby wykonanych zabiegów resekcyjnych przedstawiono na ryc. 2 i w tab. 10. OMÓWIENIE Wyniki leczenia raka odbytnicy w Polsce nadal odbiegają od wyników leczenia tego schorzenia w krajach Europy Zachodniej i USA. Według danych opublikowanych w ramach prac Eurocare Working Group szansę przeżycia pięcioletniego w naszym kraju ma 21% chorych (21% chorych mężczyzn i 22% kobiet), dla porównania średni wskaźnik przeżyć pięcioletnich w Europie wynosi 42%, a w USA ok. 57% (2, 12, 16, 17). W badanym materiale doświadczenie chirurga i ośrodka miało znaczenie prognostyczne w stadium zaawansowania T3. W stadium T2 doświadczenie chirurga, jak i ośrodka, nie miało istotnego wpływu na przeżycie chorych. W stadium T3 natomiast doświadczenie chirurga miało największe znaczenie rokownicze spośród wszystkich czynników klinicznych i to zarówno w analizie jedno-, jak i wieloczynnikowej. Doświadczenie chirurga mierzone liczbą zabiegów resekcyjnych odbytnicy wykonanych w okresie badania zwiększało szansę przeżycia pięcioletniego do 46% wśród chorych operowanych przez chirurgów wykonujących co najmniej 25 zabiegów resekcyjnych odbytnicy w porównaniu do 29% dla chorych operowanych przez chirurgów z mniejszym doświadczeniem. Podobne wyniki obserwowano w badaniach Portera i wsp. (3). Znaczenie rokownicze doświadczenia chirurga opisało wielu autorów (9, 11, 18, 21, 22, 23). Holm i wsp. stwierdzili mniejsze ryzyko nawrotu miejscowego i zgonu z powodu raka odbytnicy wśród chorych operowanych przez chirurgów z przynajmniej 10-letnim doświadczeniem (9). Stocchi i wsp. z Mayo Clinic również stwierdzili istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu wśród chorych operowanych przez chirurgów wykonujących ponad 10 zabiegów w pięcioletnim okresie badania (24). Inne doniesienia nie potwierdzają wpływu doświadczenia chirurga na

Ryc. 2. Wpływ doświadczenia chirurga na przeżycia odległe chorych w stadium T2 Fig. 2. The influence of surgeon’s caseload on longterm survival in stage T2 patients

Tabela 10. Przeżycia w stadium T2 w zależności od doświadczenia chirurga Table 10. Survival rates in stage T2 patients with regard to the surgeon’s caseload

Liczba WskaŸnik prze¿yæ Ryzyko p zabiegów / piêcioletnich / zgonu / Risk Caseload 5-year-survival rate of death >25 55% 1 – <25 58% 1,2 0,26

tal cancer in patients operated on by surgeons who performed more than 10 surgeries within the 5 years of the study (24). Other reports do not confirm the influence of the surgeon’s caseload on outcome in rectal cancer (5, 25, 26, 27). Secco et al. did not find significant differences in survival and local recurrence rates relative to the experience of the surgeon (26); similar conclusions were published by Kee et al. (5). The long–term results of treatment in rectal cancer are better in highly specialized institutions that perform more surgeries (9, 11, 16, 21, 23, 28, 29). Holm et al. described better long-term results among patients operated on in university hospitals (9). Plattell found better outcomes in rectal cancer patients operated on in rectal surgery centers, as compared to other institutions (29). The latter observations are consistent with the results of analysis in our stage T3 patients. In stage T3 patients, higher rates of longterm survival were noted in institutions with greater experience; however, the differences in survival were statistically significant only in the univariate analysis. However, Kee et al. did not reveal any significant influence of the institution’s caseload on long-term results; pa-


Czy doświadczenie chirurga jest niezależnym czynnikiem rokowniczym w leczeniu raka odbytnicy?

wyniki leczenia raka odbytnicy (5, 25, 26, 27). Secco i wsp. nie zanotowali istotnych różnic przeżyć i nawrotów miejscowych w zależności od doświadczenia chirurga (26), do podobnych wniosków doszli Kee i wsp. (5). Wyniki odległe leczenia są lepsze w ośrodkach wyspecjalizowanych, wykonujących więcej zabiegów (9, 11,16, 21, 23, 28, 29). Holm i wsp. obserwowali lepsze wyniki odległe wśród chorych operowanych w szpitalach uniwersyteckich (9), a Plattell i wsp. stwierdzili, że wyniki leczenia raka odbytnicy w ośrodkach specjalizujących się w chirurgii jelita grubego są lepsze w porównaniu do innych ośrodków (29), co potwierdziło się w naszych analizach dotyczących chorych w stadium zaawansowania T3. W omawianym stadium zanotowano większy odsetek przeżyć odległych w ośrodkach z większym doświadczeniem, ale różnice w przeżyciach były statystycznie istotne tylko w analizie jednoczynnikowej. Kee i wsp. natomiast nie stwierdzili istotnego wpływu doświadczenia ośrodka na wyniki odległe, paradoksalnie zanotowali nieznacznie większy odsetek przeżyć wśród chorych operowanych w ośrodkach z mniejszym doświadczeniem (5). Finlayson i wsp. również nie stwierdził różnic w wynikach leczenia w zależności od doświadczenia ośrodka (15), podobnie jak Meyerhardt, który nie stwierdził związku między doświadczeniem ośrodka a wynikami odległymi, chociaż wśród chorych, którzy nie dokończyli zaplanowanego leczenia adiuwantowego obserwowano istotnie więcej nawrotów miejscowych i nieistotnie mniej przeżyć pięciolet-

741

radoxically, he noted insignificantly higher survival rates in patients operated on in less experienced centers (5). Finlayson et al. also did not observe an association between outcomes and hospital caseload (15). Similarly, Meyerhardt found no correlation between the center’s caseload and long-term results; however, patients, who were operated on in less experienced centers and did not finish the adjuvant therapy course, had significantly more local recurrences and insignificantly lower 5-year-survival rates (30). CONCLUSIONS 1. The surgeon’s experience is an independent prognostic factor for patients operated on for stage T3 rectal cancer. 2. The surgeon’s experience does not influence the prognosis of stage T2 patients.

nich wśród tych operowanych w najmniej doświadczonych ośrodkach (29). WNIOSKI 1. Chirurg jest niezależnym czynnikiem rokowniczym w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy (stadium T3). 2. Doświadczenie chirurga nie ma istotnego wpływu na wyniki leczenia raka odbytnicy w stopniu zaawansowania T2.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Didowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W i wsp.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 1999 roku. Centrum Onkologii, Warszawa 2002. 2. Gatta G, Faivre J, Capocaccia R et al.: Eurocare Working Group. Survival of colorectal cancer patients in Europe during the period 1978-1989. Eur J Cancer 1998; 14: 2176-83. 3. Porter GA, Soskolne CL, Yakimetes WW et al.: Surgeon-related factors and outcome in rectal cancer. Ann Surg 1998; 227: 157-67. 4. Hermanek P, Hermanek PJ: Role of the surgeon as a variable in the treatment of rectal cancer. Semin Surg Oncol 2000; 19(4): 329-35. 5. Kee F, Wilson RH, Harper C et al.: Influence of hospital and clinician workload in survival from colorectal cancer: cohort study. BMJ 1999; 318: 1381-86. 6. Parry JM, Collins S, Mathers J et al.: Influence of volume of work on the outcome of treatment for

patients with colorectal cancer. Br J Surg 1999; 86(4): 475-81. 7. Beck DE: Colorectal operative experience. Results of a survey. Dis Colon Rectum 1994; 37(9): 905-08. 8. Garcia-Granero E, Marti-Obiol R, Gomez-Barbadillo J et al.: Impact of surgeon organization and specialization in rectal cancer outcome. Colorectal Dis 2001; 3: 179-84. 9. Holm T, Johansson H, Cedermark B et al.: Influence of hospital and surgeon-related factors on outcome after treatment of rectal cancer with or without preoperative radiotherapy. Br J Surg 1997; 84(5): 657-63. 10. Machado M, Goldman S, Jarhult J: Improved survival in rectal cancer surgery - an effect of specialization? Colorectal Dis 2000; 2: 264-69. 11. McArdle CS, Hole D: Impact of variability among surgeons on postoperative morbidity and


742

J. Kładny i wsp.

mortality and ultimate survival. BMJ 1991; 302: 1501-05. 12. Nowacki MP: Nowotwory jelita grubego. Standardy leczenia systemowego nowotworów złośliwych u dorosłych w Polsce. Red: Krokowski M. PTOK, Warszawa 1999. 13. Oldhoff J: Conservative surgery: achievements, risks and limitations. Eur J Surg Oncol 1992; 18(3): 205-08. 14. Reinbach DH, McGregor JR, Murray GD et al.: Effect of the surgeon’s specialty interest on the type of resection performed for colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1994; 37(10): 1020-23. 15. Finlayson EV, Goodney PP, Birkmeyer JD: Hospital volume and operative mortality in cancer surgery: a national study. Arch Surg 2003; 138(7): 72126. 16. Pawlęga J, Łabza H, Popiela T: Badania populacyjne nad przeżyciami, diagnostyką i leczeniem raka jelita grubego w dwóch okresach czasu. Pol Przegl Chir 1996; 38(8): 784-93. 17. Pawlęga J, Eurocare Working Group: Rak jelita grubego w Polsce oraz innych krajach Europy - diagnostyka, metody leczenia i przeżycie. Pol Przegl Chir 1994; 66: 886-93. 18. Myerson RJ, Singh A, Birnbaum EH et al.: Pretreatment clinical findings predict outcome for patients receiving preoperative radiation for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50 (3): 665-74. 19. Nowacki MP: Nowotwory Jelita Grubego. Red. Nowacki MP. Wiedza i Życie. Warszawa 1996: 11-12. 20. Read TE, Myerson RJ, Fleshman JW et al.: Surgeon specialty is associated with outcome in rectal cancer treatment. Dis Colon Rectum 2002; 45(7): 904-14. 21. Martling A, Cedermark B, Johansson H et al.: The surgeon as a prognostic factor after the introduction of total mesorectal excision in the treatment of rectal cancer. Br J Surg 2002; 89(8): 1008-13.

22. Martling AL, Holm T, Rutqvist LE et al.: Effect of a surgical training programme on outcome of rectal cancer in the county of Stockholm. Stockholm Colorectal Cancer Study Group, Basingstoke Bowel Cancer Research Project. Lancet 2000; 356: 93-96. 23. Hermanek P, Wiebelt H, Staimmer D et al.: Prognostic factors of rectum carcinoma – experience of the German Multicentre Study SGCRC. German Study Group Colo-Rectal Carcinoma. Tumori 1995; 81(3 Suppl): 60-64. 24. Stocchi L, Nelson H, Sargent DJ et al.: Impact of surgical and pathologic variables in rectal cancer: a United States community and cooperative group report. J Clin Oncol 2001; 19 (18): 3895-902. 25. Kraemer M, Wiratkapun S, Seow-Choen F et al.: Stratifying risk factors for follow-up: a comparison of recurrent and nonrecurrent colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2001; 44(6): 815-21. 26. Secco GB, Ravera G, Bonfante P et al.: Prognostic indicators of local recurrence in patients operated for rectal cancer. Hepatogastroenterology 2001; 48 (41): 1346-50. 27. Tytherleigh M, Wheeler J, Birks M et al.: Surgical specialist registrars can safely perform resections for carcinoma of the rectum. Ann R Coll Surg Engl 2002; 84 (6): 389-92. 28. McArdle CS, Hole DJ: Outcome following surgery for colorectal cancer: analysis by hospital after adjustment for case-mix and deprivation. Br J Cancer 2002; 86(3): 331-35. 29. Platell C, Lim D, Tajudeen N et al.: Dose surgical sub-specialization influence survival in patients with colorectal cancer? World J Gastroenterol 2003; 9 (5): 961-64. 30. Meyerhardt JA, Tepper JE, Niedzwiecki D et al.: Impact of body mass index on outcomes and treatment-related toxicity in patients with stage II and III rectal cancer: findings from Intergroup Trial 0114. J Clin Oncol 2004; 22(1): 166-74.

Pracę nadesłano: 22.05.2006 r. Adres autora: 70-111 Szczecin, Al. Powstańców Wlkp. 72

KOMENTARZ / COMMENTARY Wyniki leczenia raka jelita grubego, a zwłaszcza odbytnicy, zależą od umiejętności każdego, indywidualnego chirurga. Zwracali na to uwagę w latach 80. i 90. ubiegłego stulecia tacy autorzy jak L.P. Fielding, R.K.S. Philips, C.S. Mc Ardle, P. Hermanek P. (1, 2). Mc Ardle i Hole w pracy z 2004 r. wykazali, że wyniki leczenia raka jelita grubego bardziej zależą od stopnia doświadczenia i specjalizacji operującego aniżeli od liczby wykonywanych operacji (1). Ogólne przeżycie 5-letnie w grupie 3200 chorych wyniosło 40,1% po leczących, ra-

Colorectal carcinoma treatment results depend on the experience and skills of the surgeon. The following authors observed the above-mentioned dependency during the 1980s and 1990s: L.P. Fielding, RKS Philips, Mc Ardle CS, Hermanem P., Mella and Hadgson (1, 2 ). C.S. Mc Ardle and D.J. Hole demonstrated that colorectal cancer treatment results depended on the experience and specialization of the surgeon, rather than the number of performed procedures (1). Overall five-year survival con-


Czy doświadczenie chirurga jest niezależnym czynnikiem rokowniczym w leczeniu raka odbytnicy?

dykalnych operacjach, przeżycie 5-letnie wyniosło 65,9%, zaś po paliatywnych resekcjach – 29,4%. Specjaliści – chirurdzy kolorektalnii – wykonywali co najmniej 30 leczących operacji w okresie 4 lat badania. Było to porównywalne doświadczenie z doświadczeniem chirurgów wykonujących operacje w materiale Autorów komentowanej pracy. W materiale Mc Ardle’a i wsp. przeżycia 5-letnie chorych wahały się od 35,3 do 65,6% zależnie od doświadczenia chirurga. Chociaż panuje przekonanie, że wyniki leczenia (śmiertelność, powikłania, wznowy miejscowe, przeżycie odległe) raka jelita grubego zależą od liczby wykonywanych operacji, to nie wykazano statystycznie znamiennego powiązania pomiędzy ww. elementami. Hermanek i wsp. w roku 1995 wykazali, że chirurdzy wykonujący mniej niż 15 operacji z powodu raka odbytnicy osiągają częstość wznów miejscowych porównywalną do częstości uzyskiwanej przez chirurgów wykonujących większą liczbę operacji (2). Holm i wsp. w 1997 r. również nie wykazali zależności pomiędzy liczbą wykonywanych operacji a śmiertelnością okołooperacyjną, częstością wznów i przeżyciem (praca randomizowana) (3). A więc wpływ liczby wykonywanych operacji na wyniki leczenia nie jest do końca wyjaśniony. Problem wpływu specjalizacji na wyniki leczenia raka jelita grubego jest jeszcze bardziej złożony. Wydaje się być logicznym twierdzenie, że im bardziej wyspecjalizowany chirurg, tym wyniki leczenia powinny być lepsze. Ale jest to trudno udowodnić. Do dwóch lat od operacji wyniki leczenia operacyjnego wykonywanego przez specjalistów i niespecjalistów są porównywalne. Dopiero po dwóch latach znacząco lepsze wyniki obserwuje się w grupie chorych operowanych przez specjalistów. Potwierdzają to wyniki badań Holma i wsp., Smitha i wsp. oraz Portera i wsp. (3, 4, 5). Z przeglądu piśmiennictwa wyłania się pogląd, ze dwa czynniki są odpowiedzialne za istotną rolę chirurga jako niezależnego czynnika rokowniczego w leczeniu raka jelita grubego, a mianowicie: 1) specjalizacja w zakresie chirurgii kolorektalnej, 2) liczba wykonywanych operacji przez tego samego chirurga. Wydaje się, a tak wynika z danych z piśmiennictwa, że ważnym elementem w uzyskiwaniu lepszych wyników leczenia jest specjalizacja w

743

sidering 3200 patients amounted to 40.1%: after radical operations, survival amounted to 65.9%, while that after palliative procedures was 29.4%. Colorectal surgeons performed at least 30 therapeutic operations during the four years of the investigations. These numbers were similar to those presented by the Authors of the study. Mc Ardle and co-authors presented five-year survival rates ranging between 35.3% and 65.6%, depending on the experience of the surgeon. It is generally believed that treatment results (mortality, complications, local recurrence, and distant survival) depend on the number of performed operations. However, there was no statistically significant dependence between the above-mentioned elements. In 1995, Hermanek and co-authors demonstrated that surgeons performing less than 15 procedures in case of colorectal cancer obtained similar results considering local recurrence, in comparison to surgeons performing a greater number of procedures. In 1977, Holm and co-authors demonstrated no dependency between the number of performed procedures and perioperative mortality, frequency of recurrence and survival (randomized study) (3). Thus, the influence of the number of operations on treatment results has yet to be determined. The problem concerning the presence or lack of specialization seems even more complex. It seems logical that the more experienced surgeon will have better treatment results. The above-mentioned is difficult to prove. Two years after surgical intervention, the treatment results were similar, both in the case of experienced and inexperienced surgeons. After two years, the result were much better in the case of specialists. The above-mentioned was confirmed by investigations undertaken by Holm and co-authors, Porter and co-authors, and Smith and co-authors (3, 4, 5). Based on the literature, two factors are responsible for the independent prognostic role of the surgeon in the treatment of colorectal carcinoma: 1) specialization in colorectal surgery, 2) number of performed procedures by one surgeon. It seems that better results are obtained in the presence of colorectal surgery specialization. This was additionally confirmed by Callahan


744

J. Kładny i wsp.

zakresie chirurgii jelita grubego. Potwierdzają to wyniki zawarte w kolejnych dwóch pracach Callahana i wsp. oraz Brennana (6, 7). Wyżej wymienieni autorzy uważają za uzasadnione, aby centralizować w ośrodkach referencyjnych leczenie szczególnych trudnych chorych i chorób tak, aby zapewnić większe bezpieczeństwo pacjentów i poprawiać wyniki leczenia.

M.A. (Ann. Surg.2003) and Brennan M.F. (B.J.S. 20047). The Authors of the study consider the need to manage difficult patients in reference centers, in order to assure patient safety and improve treatment results (6, 7).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Mc Ardle CS, Hole D: Influence of volume and specialization on survival following surgery for colorectal cancer. BJS 2004; 91:610-17. 2. Hermanek P, Weibelt H, Staimmer D et al.: Prognostic factors of rectum carcinoma - experience of the German SGCRC Multicentre Study SGRC, German Study Group Colo-rectal Carcinoma Tumori, 1995; 81 (Suppl.) 60-64. 3. Holm T, Johansson H, Cedermark B et al.: Influence of hospital and surgeon - related factors on outcome after treatment of rectal cancer with or without preoperative radiotherapy. BJS 1997; 84: 657-63.

4. Smith JAL, King PM, Lane RHS et al.: Evidence of the effect of specialization on the management, surgical outcome and survival from colorectal cancer in Wessex. BJS 2003; 90: 583-92. 5. Porter GA., Soskolne CL, Yakimets WW et al.: Surgeon - related factors and out come In rectal cancer. Ann Surg 1998; 227: 157-67. 6. Callahan MA, Christos PJ, Heather TG et al.: Influence of surgical subspecialty training on in hospital mortality for gastrectomy and colectomy patients. Ann Surg 2003; 238(4): 629-36. 7. Brennan MF: Safety in numbers. Br J Surg 2004; 91: 653-54. Prof. dr hab. Krzysztof Bielecki Kierownik Kliniki Chirurgii Ogólnej i Przewodu Pokarmowego CMKP w Warszawie


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 6, 745–757

ODLEGŁE WYNIKI LECZENIA PRZERWANIA CIĄGŁOŚCI ŚCIĘGNA ACHILLESA EVALUATION OF LONG TERM THERAPY OUTCOMES FOR ACHILLES TENDON RUPTURES

JACEK LORKOWSKI, LESZEK BRONGEL, WALDEMAR HŁADKI, PIOTR BUDZYŃSKI, MAGDALENA ŻEGLIN, MAREK KULIŚ, RAFAŁ NAZIMEK, PIOTR GUZIK Z Kliniki Medycyny Ratunkowej i Obrażeń Wielonarządowych II Katedry Chirurgii Ogólnej CM UJ w Krakowie (Department of Emergency Medicine and Multiple Injuries, 2nd Chair of General Surgery, Collegium Medicum Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: dr hab. L. Brongel

Celem pracy była ocena wyników leczenia częściowego i całkowitego przerwania ciągłości ścięgna Achillesa. Materiał i metodyka. Przedmiot badań stanowiło 94 leczonych z tego powodu chorych (61 mężczyzn, 33 kobiet), średnia wieku 43,8 lat. Wyniki. Najczęstszą przyczyną urazu było przeciążenie kończyny w trakcie uprawiania sportu lub podczas normalnego marszu (odpowiednio 57 i 32 chorych). 81 chorych leczono operacyjnie. U 77 z nich zastosowano szew Kesslera, a u 12 chorych dodatkowo przeszczep z pasma biodrowo-piszczelowego. Unieruchomienie w zgięciu podeszwowym utrzymywano zarówno u chorych leczonych operacyjnie, jak i zachowawczo przez okres 3 mies. Okres obserwacji wynosił 2,5 roku. U 85 chorych stwierdzono powrót prawidłowej funkcji kończyny. U 9 chorych wystąpiły powikłania, w tym u jednego chorego w przebiegu pooperacyjnym wystąpiła rozległa martwica części dystalnej goleni, której rezultatem była konieczność wykonania amputacji podudzia. Wnioski. Właściwym sposobem leczenia uszkodzeń ścięgna Achillesa wydaje się leczenie operacyjne uzupełnione intensywną kinezy- i fizykoterapią. W trakcie leczenia operacyjnego istotnym jest odtworzenie poprawnych stosunków anatomicznych uwzględniających rotację włókien w obrębie ścięgna. Słowa kluczowe: ścięgno Achillesa, ścięgno piętowe, urazy ścięgna, szycie ścięgna The aim of the study was to assess the results of treatment for partial and complete Achilles tendon ruptures. Material and methods. We evaluated 94 patients suffering from the injury (61 males and 33 females) with an average age of 43.8. Results. The most common mechanism of injury was sport-related (57 participants) or walking-related overstraining (32 participants). 81 patients underwent surgical procedures. In 77 patients, Kessler’s suture was used and in 12 patients, transplantation of iliotibial tract was performed. A group of 13 patients underwent a conservative therapy. Plantar flexion immobilization was used for 3 months (constant immobilization for 6 weeks) in all groups. Every patient underwent rehabilitation following surgery. The follow up period was 2.5 years. 85 patients fully recovered lower limb function. In 9 patients, complications were noted: 4 had flexor contractions in the ankle joint requiring further treatment, 2 patients suffered from reoccurrence of tears, and 2 had thrombophlebitis. One patient developed diffuse necrosis of the posterior region of the distal leg, which required amputation. Conclusions. An appropriate approach to the treatment of Achilles tendon injuries is surgery followed by intensive physiotherapy. During the surgical procedure, it is essential to properly realign the anatomic structures including the fibers rotating within the tendon. Key words: Achilles tendon, calcaneal tendon, tendon ruptures, tendon sutures


746

J. Lorkowski i wsp.

Ścięgno Achillesa (ścięgno piętowe) jest najsilniejszym ścięgnem ludzkiego organizmu. Pomimo wytrzymałości na rozciąganie przekraczającej 400 kg, jego przerwanie stwierdza się coraz częściej, szczególnie u osób w wieku 3040 lat (1). Wiek ten uważa się w tym schorzeniu za czynnik ryzyka. Wynika to ze stopniowej inwolucji łożyska naczyniowego po 30 r.ż. jak i sumujących się mikrourazów oraz rozwijającego się na ich podłożu przewlekłego procesu zapalnego. Dodatkowo pojawia się zaburzenie mechanizmu ochronnego proprioreceptorów przy nadmiernie przeciążanych ścięgnach (1-5). Za grupę osób najbardziej predysponowanych do tego typu urazów uważa się tzw. ,,weekendowych wojowników” (,,weekend warrior”). Są to osoby (najczęściej prawnicy, ekonomiści, bankowcy, lekarze), które w przeszłości uprawiały sport. Pragnąc ponownie zmienić styl życia ludzie ci po kilku-kilkunastu latach, nagle, bez rozgrzewki i treningu, powracają do intensywnego wysiłku sportowego. Ryzyko urazu zwiększa się jeszcze bardziej przez stosowanie niewłaściwego obuwia, bieganie po twardych, śliskich i skośnie przebiegających bieżniach. W czasie nadmiernego zgięcia grzbietowego może wtedy dojść do zerwania ścięgna. Dzieje się tak w 75% przypadków – właśnie po nagłym rozpoczęciu uprawiania sportu. Mechanizm zerwania ścięgna pozostaje sprawą kontrowersyjną. Jednak pewne elementy pozostają zawsze charakterystyczne. Są to: przerwanie ciągłości ścięgna w miejscu najgorszego jego unaczynienia, tj. na wysokości ok. 2-6 cm proksymalnie w stosunku do guza piętowego lub uszkodzenie ,,typu pędzla” w obrębie ścięgna piętowego z zachowaniem nieuszkodzonego przebiegającego obok ścięgna mięśnia podeszwowego (2, 6, 7). Podawane w piśmiennictwie wątpliwości co do sposobu postępowania w tego typu urazach spowodowały nasze zainteresowanie tym problemem (8-13). Celem pracy była ocena wyników leczenia u chorych po częściowym lub całkowitym przerwaniu ciągłości ścięgna Achillesa. MATERIAŁ I METODYKA Przedmiotem badań było 94 chorych (61 mężczyzn i 33 kobiety) leczonych w latach 2000-2005 w II Katedrze Chirurgii CM UJ w Krakowie z powodu przerwania ścięgna Achil-

The Achilles tendon is the strongest tendon in the human body. Despite its great endurance which exceeds 400 kg, an Achilles tendon rupture occurs more and more commonly, especially in individuals between 30 and 40 years of age (1). This age group is considered a risk factor for an Achilles injury. In individuals greater than 30, vascular bed involution has been observed which has been implicated in the pathology of injuries as well as numerous microinjuries leading to chronic inflammation. Additionally, protective mechanisms of proprioception are impaired in overstrained tendons (1-5). The most susceptible group for injury seems to be “weekend warriors”. Those individuals (mainly originating from high socioeconomic classes like lawyers, economists, bank employees or medical doctors) have a history of sport training in the past. In their efforts to continue a healthy lifestyle, they begin to practice excessive running without previous warm-up exercises. The risk of an injury is additionally increased by the use of improper sport shoes and running on hard, slippery and slanted sidewalks. Rupture occurs during dorsal overflexion in 75% of individuals. An exact mechanism of injury is still unclear and remains controversial, but some of the characteristic features are: rupture occurring at the least vascularized site (2-6 cm proximal to calcaneal tuber), or brush-type injury of the calcanean tendon with the preserved plantar muscle tendon (2, 6, 7). Our interest in the management of these kind of injuries was caused by the presence of misleading information concerning therapy in the available literature (8-13). The aim of the study was to evaluate treatment results in patients suffering from partial or complete Achilles tendon rupture. MATERIAL AND METHODS We examined 94 patients (61 males and 33 females) hospitalized in the II Chair of General Surgery, Jagiellonian University Hospital in Krakow between 2000-2005 for Achilles tendon rupture. The age range was 21-93 with a mean age of 43.8. Prior to treatment initiation, a physical examination was performed revealing distal leg edema with bruises, palpable tendon tear, weakened flexion in the ankle joint and absent


747

Odległe wyniki leczenia przerwania ciągłości ścięgna Achillesa

lesa. Wiek chorych wynosił od 21 do 93 lat (śr. 43,8 lat). Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich chorych wykonano badanie fizykalne, w którym stwierdzano: obrzęk w dystalnej części goleni z towarzyszącymi krwawymi wybroczynami, wyczuwalny ubytek ciągłości ścięgna, osłabienie zgięcia podeszwowego w stawie skokowo-goleniowym oraz brak zgięcia podeszwowego stopy podczas ucisku na łydkę (dodatni test Thompsona). Towarzyszyła temu niezdolność do stania na palcach kończyny po urazie. U 64 chorych wykonano badanie ultrasonograficzne. W 43 przypadkach stwierdzono całkowite uszkodzenie ścięgna Achillesa, a u pozostałych 21 chorych częściowe, obejmujące mniej niż połowę włókien. U 13 chorych stwierdzano inne towarzyszące schorzenia uniemożliwiające przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego lub wymagające przygotowania do niego (tab. 1). Większość, tj. 81 chorych, leczono operacyjnie (ryc. 1). U 77 z nich zastosowano szew Kesslera i szwy adaptacyjne, stabilizujące ścięgno Achillesa w prawidłowej orientacji przestrzennej. U 12 chorych dodatkowo wykonano przeszczep z pasma biodrowo-piszczelowego dla wzmocnienia uszkodzonych włókien ścięgna Achillesa. W każdym przypadku ranę operacyjną zamykano stosując szwy warstwowe. Śródoperacyjnie stosowano profilaktykę antybiotykową. Następnie kończynę unieruchamiano w opatrunku gipsowym w ustawieniu końskim, tj. zgięciu podeszwowym w stawie skokowo-goleniowym (kąt zgięcia 15-20°). U 13 chorych odstąpiono od leczenia operacyjnego i zastosowano leczenie zachowawcze unieruchamiając kończynę w analogicznym ustawieniu (tab. 2). Były

plantar flexion during calf compression (positive Thompson sign). Patients were unable to stand on their toes after the injury. In 64 patients, an ultrasound was performed. In 43 of the cases, a complete rupture was diagnosed and the following 21 individuals had a partial injury involving less than 50 % of tendon fibers. In 13 patients, concomitant diseases were diagnosed. In those cases, surgery was contraindicated or patients required preparation (tab. 1). The vast majority of patients (i.e. 81 cases) were treated surgically (fig. 1). In 77 patients, a Kessler suture together with adaptive sutures were used to restore the Achilles tendon to its appropriate anatomic position. In 12 patients, an additional illiotibial tract transplantation was performed.

Ryc. 1. Śródoperacyjny obraz uszkodzonego ścięgna Achillesa – całkowite zerwanie Fig. 1. Intraoperative picture of Achilles tendon total rupture

Tabela 1. Choroby towarzyszące uszkodzeniu ścięgna Achillesa w badanej grupie Table 1. Diseases concomitant with Achilles tendon injury in the study group

Choroby towarzysz¹ce / Concomitant diseases Choroba niedokrwienna serca / coronary artery disease Nadciœnienie / hypertension Migotanie przedsionków / atrial fibrillation Têtniak aorty / aortic aneurysm Rak oskrzela z przerzutami / bronchial cancer with metastases Zapalenie ¿y³ podudzia / thrombophlebitis of lower leg Toczeñ rumieniowaty / lupus erythematosus Uraz g³owy / head injury Zaawansowane zmiany zwyrodnieniowe stawów / advanced degenerative arthrosis

Liczba chorych / Patients 4 2 1 1 1 1 1 1 1


748

J. Lorkowski i wsp. Tabela 2. Sposób leczenia uszkodzonego ścięgna Achillesa Table 2. Treatment method of Achilles tendon rupture

Leczenie operacyjne / Surgical treatment

Leczenie operacyjne uzupe³niaj¹ce / additional surgical treatment Leczenie zachowawcze / conservative treatment

Liczba chorych / Patients 81

razem / together szew Kesslera / Kessler suture szew Bunnela / Bunnel suture szew Dumpella / Dumpell suture szew ,,koniec do koñca” / end-to-end suture dodatkowy przeszczep z pasma biodrowo-piszczelowego (uzupe³nienie wymienionych powy¿ej procedur) / additional transplantation of the iliotibial tract (as a supplement of abovementioned surgical operation) razem / together

13

gips okrê¿ny / cast szyna gipsowa / splint

10 3

to osoby, u których stwierdzono w badaniu ultrasonograficznym uszkodzenie mniej niż 40% włókien oraz pacjenci, którzy nie wyrazili zgody na leczenie operacyjne bądź zostali od niego zdyskwalifikowani ze względów internistycznych. Unieruchomienie utrzymywano zarówno u chorych leczonych operacyjnie, jak i zachowawczo przez okres do 3 mies. Przez pierwsze 6 tyg. opatrunek gipsowy utrzymywano w sposób ciągły, przez pozostałe 6 tyg. zdejmowano na okres ćwiczeń usprawniających. U osób leczonych zachowawczo unieruchomienie dodatkowo przedłużano o 2 tyg. Przez czas unieruchomienia gipsowego stosowano standardową profilaktykę przeciwzakrzepową. Chorzy po leczeniu operacyjnym przebywali na oddziale szpitalnym przez okres 2 do 15 dni (śr. 4,5 dnia). W tym czasie u chorych rozpoczynano leczenie rehabilitacyjne (kinezyterapia oraz nauka chodzenia z pomocą kul). Rehabilitację kontynuowali oni w warunkach ambulatoryjnych. Była ona podzielona na cztery etapy. Pierwszy okres obejmował pobyt w szpitalu. Drugi okres, około 6-tygodniowy, uwzględniał kinezyterapię, masaż i elektrostymulację. Jego początek uzależniony był od czasu przyjęcia chorego do leczenia w Rejonowej Poradni Rehabilitacyjnej. W trzecim, około 2miesięcznym okresie, uczono chorego poruszania się po pochyłym i ruchomym podłożu. W czwartym, około 4-miesięcznym okresie, chorzy intensyfikowali leczenie rehabilitacyjne rozpoczęte w poprzednich okresach i po odzyskaniu pełnej sprawności sprzed urazu wracali do poprzedniej aktywności zawodowej i spor-

78 1 1 1 12

Interrupted stitches for every wound layer were used in every patient for wound closure. Antibiotic prophylaxis was used in the perioperative period. After the procedure, the extremity was immobilized in a cast in plantar flexion at the ankle joint (flexion angle 15-20°). 13 patients were treated conservatively with an extremity immobilized in the mode described above without surgery (tab. 2). Those patients had either less than 40% tendon fiber injury or refused consent to surgical procedure or were disqualified from surgical treatment due to concomitant disease. Cast immobilization was used for 3 months despite the treatment method. For the first 6 weeks, constant immobilization was used and the cast was removed for physiotherapy. Patients who were treated conservatively were immobilized for an additional 2 weeks. All patients were given adequate anticoagulant prophylaxis for the period of cast immobilization. Patients treated surgically were hospitalized for 2-15 days after the procedure (mean period 4.5 days). During hospitalization, rehabilitation was introduced (kinezytherapy with learning of walking with use of the crutches). Rehabilitation was continued in the outpatient clinic. It was divided into four periods. Hospitalization was considered the first rehabilitation period and the second period of 6 weeks was dedicated to physiotherapy, massage and electric stimulation therapy. During the third period, which lasted approximately 2 months, patients walked on sloped and unstable surfaces. In the last 4-month period, rehabilitation


Odległe wyniki leczenia przerwania ciągłości ścięgna Achillesa

towej. Całkowity okres leczenia chorych obejmował interwał czasowy 9-12 mies. od urazu. Wyniki leczenia oceniono po jego całkowitym zakończeniu. Okres obserwacji chorych wynosił 2,5 roku (SD ± 1,4). Na podstawie dokumentacji medycznej, wywiadu i badania fizykalnego oceniano powrót prawidłowej czynności operowanej kończyny po leczeniu operacyjnym. Uwzględniono występowanie dolegliwości bólowych, zakres ruchów czynnych i biernych w kończynie operowanej, w szczególności w stawie skokowogoleniowym, siłę mięśniową kończyny operowanej, występowanie przykurczy i obrzęków. Zwrócono uwagę na występujące powikłania leczenia. Celem obiektywizacji wyników leczenia posłużono się dodatkowo standardową skalą oceny punktowej stawu skokowego i tyłostopia (American Orthopaedic Foot and Ankle Society: Ankle – Hindfoot Scale) (tab. 3) (1).

749

was intensified and after full recovery, patients returned to previous occupational and exercise activities. The overall treatment period lasted 9-12 months from the time of injury. Treatment results were evaluated after study completion. Follow up period lasted 2.5 years (SD ± 1.4). The degree of recovery was assessed on the basis of medical records, history and physical exam of the injured extremity after surgery. The evaluation included the presence of pain, range of motion (particularly in ankle joint), muscle strength, presence of contractions and edema of the operated extremity. The complications of the therapy have also been mentioned. To make the results reliable and objective, the American Orthopaedic Foot and Ankle Society: Ankle – Hindfoot Scale was used to evaluate study participants (tab. 3) (1). RESULTS

WYNIKI U 41 chorych uraz dotyczył kończyny prawej, u pozostałych 53 lewej. Najczęstszymi

41 patients suffered from injury of their right extremity while the remaining 53 experienced left extremity involvement. The most com-

Tabela 3. Skala oceny punktowej stawu skokowego i tyłostopia Table 3. Ankle –Hindfoot Scale

Skala / Scale Punkty / Points Ból / pain 40 / 30 / 20 / 0 brak / lekki / znaczny / sta³y / lack / minor / moderate / severe Ograniczenie aktywnoœci / limited activity bez ograniczeñ / ograniczenie aktywnoœci sportowej / ograniczenie codziennej 10 / 7 / 4 /0 aktywnoœci (orteza) / znaczne ograniczenie codziennej aktywnoœci (kule, chodzik) / no limitation / limited sport activity / limited everyday activity (orthesis) / significantly limited everyday activity (crutches, walking aid) Dystans w km mo¿liwy do pokonania bez odpoczynku / distance of walking without rest (km) 5/4/2/0 powy¿ej 6 / 4 – 6 / 1 – 3 / poni¿ej 1 / above 6 / 4 – 6 / 1 – 3 / below 1 Powierzchnia pod³o¿a a chodzenie / ground surface type and walking bez problemu na ka¿dym pod³o¿u / niewielkie problemy na schodach / znaczne problemy 5/3/0 na schodach / without problems on every type of ground / moderate problems with walking on stairs / marked problems with walking on stairs Nieprawid³owoœci chodu / gait abnormalities 8/4/0 nie wystêpuj¹ / sporadyczne utykanie / wyraŸne utykanie / none / sporadic limping/ marked limping Zakres ruchu w p³aszczyŸnie strza³kowej / range of motions in sagittal plane 8/4/0 30° lub wiêkszy / 15° 29° / poni¿ej 15° / 30° or more/ 15° 29° / less than 15° Ruchomoœæ w p³aszczyŸnie czo³owej (inwersja / ewersja) / range of motions in coronal plane (inversion / eversion) 6/3/0 prawid³owy / niewielkie ograniczenie / wyraŸne ograniczenie / normal / moderate limitation / severe limitation Stabilnoœæ stawu skokowego / ankle joint stability 8/6/4 pe³na / poczucie niestabilnoœci / niestabilnoœæ w badaniu / full stability/ sense of instability / instability on exam Ustawienie stopy / foot positioning prawid³owe / obni¿enie sklepienia lub deformacja ty³ostopia / zapadniêcie ³uków lub 10 /5 / 0 znaczna deformacja ty³ostopia / normal / downward displacement of the arch or hindfoot deformity/ collapse of the arch or severe hindfoot deformity


750

J. Lorkowski i wsp.

przyczynami urazu były: przeciążenie kończyny w trakcie uprawiania sportu lub podczas normalnego marszu po płaskim podłożu (odpowiednio 57 i 32 chorych) (tab. 4). U 86 chorych leczenie w klinice rozpoczęto bezpośrednio po urazie. Pozostałych 8 chorych zgłosiło się do naszego ośrodka 7-14 dni po urazie. Spośród nich 5 osób było pierwotnie leczonych zachowawczo przez lekarzy rodzinnych po błędnie postawionej diagnozie. W badanej grupie 21 z 94 chorych potwierdzało wcześniejsze, przed urazem, występowanie dolegliwości bólowych w obrębie uszkodzonego ścięgna Achillesa, typowych dla toczącego się tam procesu zapalnego. W grupie osób uprawiających sport 14 potwierdziło brak rozgrzewki przed rozpoczęciem intensywnego wysiłku sportowego. U 85 chorych stwierdzono pełny powrót funkcji kończyny. W wywiadzie nie stwierdzano dolegliwości bólowych w operowanej kończynie w spoczynku i w czasie chodu. W badaniu fizykalnym stwierdzano pełny zakres ruchów biernych i czynnych w stawie skokowogoleniowym i pozostałych stawach kończyny dolnej. Stwierdzano pełną siłę mięśniową (5 w skali Lovetta), brak zmniejszenia obwodu operowanej goleni (zmniejszenie obwodu w najszerszym miejscu łydki u żadnego pacjenta nie przekraczało 1 cm) oraz brak występowania obrzęków. Chorzy ci zgodnie ze skalą punktową oceny stawu skokowego i tyłostopia uzyskali

mon mechanism of injury was sport-related (57 patients) or regular walking-related overstraining (32 patients) of the extremity (tab. 4). 86 patients were hospitalized directly after the injury. The remaining 8 patients were admitted within 7-14 days after the injury. 5 were initially treated conservatively by family practitioners as outpatients after misdiagnosis. Among the 94 patients included in the study, 21 reported Achilles tendon pain before the injury, which is typical of an ongoing inflammatory process. The 14 patients with sportrelated injuries confirmed excessive running without any preceding warm-up exercises. Full recovery of the treated limb function was confirmed in 85 patients. Patient history was not significant for pain after surgery during walking or at rest. Physical exam revealed a full range of motion in all joints of the treated extremity. The full muscle strength was regained (5/5 according to Lovett scale). No significant (i.e. exceeding 1 cm) decrease in calf circumference or edema was observed. Patients achieved the maximal score according to the American Orthopaedic Foot and Ankle Society: Ankle – Hindfoot Scale with the exception of elderly patients, with limited march distance noted before the injury. The results of treatment in those patients were regarded as satisfactory allowing for restoration of limb function to the state observed before the injury.

Tabela 4. Przyczyna urazu ścięgna Achillesa Table 4. Causes of Achilles tendon injury

Liczba chorych / Patients Urazy sportowe – razem / sport-related injuries (together) 57 Pi³ka no¿na / football 28 Siatkówka / volleyball 11 Koszykówka / basketball 9 Skok w dal / the long jump 3 Bieg / run 2 Taniec / dance 2 Squash / squash 1 Jazda na rowerze / cycling 1 Chód – razem / walking-related injuries (together) 32 Na ulicy / on the street 29 W pracy / during work 3 Uraz bezpoœredni – razem / direct injury (together) 4 Przeciêcie ostrym narzêdziem / cut with the sharp tool 3 Rana t³uczona (wypadek komunikacyjny) / contused wound (traffic accident) 1 Entezopatia w przebiegu choroby nowotworowej / entesopathy in the course of neoplastic disease 1 Razem / together 94 Przyczyna urazu / Mechanism of injury


Odległe wyniki leczenia przerwania ciągłości ścięgna Achillesa

maksymalną liczbę punktów z wyjątkiem osób w wieku senioralnym z ograniczonym już przed urazem pokonywanym w czasie marszu dystansem. Wynik leczenia tych pacjentów można jednak również uznać za bardzo dobry ze względu na powrót kończyny do stanu sprzed urazu. U 9 chorych w okresie leczenia stwierdziliśmy wystąpienie powikłań. Czterech leczonych przez nas pacjentów, pomimo intensywnej rehabilitacji, wykazywało przykurcz zgięciowy w obrębie stawu skokowo-goleniowego. U jednego z nich koniecznym okazało się operacyjne uwolnienie zrostów ścięgna Achillesa z otaczającymi tkankami. U pozostałych 3 chorych wystarczającym była intensyfikacja procesu rehabilitacyjnego. Chorzy ci po ukończeniu leczenia uzyskali powrót prawidłowej czynności kończyny. U 2 leczonych przez nas chorych stwierdzono przerwanie w trakcie leczenia rehabilitacyjnego wcześniej zszytego operacyjnie ścięgna. Osoby te ponownie operowano. Po drugim zabiegu chorzy ci bez powikłań powrócili do pełnej aktywności. Najpoważniejsze powikłanie w trakcie leczenia pooperacyjnego rozpoznano u 74-letniego chorego wypisanego ze szpitala z prawidłowo gojącą się raną pooperacyjną w 5 dobie po zabiegu. W czasie kontroli ambulatoryjnej, po 5 dniach od wypisu, stwierdziliśmy rozległą, głęboką martwicę okolicy skokowej z ubytkiem skóry obejmującym całą tylną, tylno-boczną i tylno-przyśrodkową część dystalnego odcinka goleni. Pomimo usunięcia zmienionych martwiczo tkanek i celowanej antybiotykoterapii, obszar objęty martwicą powiększał się, doprowadzając do destrukcji istotnych czynnościowo elementów kończyny dolnej (ścięgna, nerwy, naczynia). Utrzymywała się również znacznie podwyższona ciepłota ciała, a u chorego pojawiły się objawy ogólnoustrojowej toksemii. W związku z powyższym podjęto decyzję o wykonaniu amputacji kończyny na wysokości 1/3 bliższej goleni. Po tym zabiegu uzyskano wyleczenie ogólnoustrojowego procesu zapalnego. Chorego po wygojeniu rany pooperacyjnej zaopatrzono protezą PTB i nauczono chodzenia z pomocą kul łokciowych, a następnie wypisano do domu w 19 dobie po zabiegu oraz skierowano do ośrodka rehabilitacyjnego w miejscu zamieszkania. U kolejnych 2 chorych w okresie unieruchomienia gipsowego wystąpiły objawy zapalenia żył głębokich podudzia. Po okresie kilkumie-

751

In 9 patients, treatment complications were observed. 4 of the patients developed unrelenting flexion contraction in the ankle joint despite intensive rehabilitation. One patient required surgical removal of tendon adhesions with surrounding tissue. In the remaining 3 individuals, rehabilitation was intensified allowing for full recovery of limb function. 2 patients suffered from a tendon tear reoccurrence. Those patients underwent a second surgical procedure. After reoperation, they experienced an uneventful full recovery. The most serious treatment complication was observed in a 74-year old patient, who was discharged on the fifth day following surgery with normally healing surgical wounds. Five days later, during an outpatient visit, deep and extensive necrosis of the skin and subcutaneous tissue was found in the ankle area, involving the postero-lateral and posteromedial lower leg surface. Despite the resection of necrotic tissues and proper topical antibiotic therapy, the necrotic area enlarged leading to the destruction of functional leg structures (tendons, blood vessels, nerves). The body temperature was elevated and the patient developed symptoms of sepsis necessitating shank amputation at the proximal 1/3 region of the leg. After the procedure, systemic recovery was achieved. After the uneventful wound healing, the patient was supported with a PTB prosthesis, taught to walk with crutches and discharged home on postoperative day 19 with subsequent referral to a rehabilitation center. In 2 patients with cast immobilization, deep venous thrombosis of the leg occurred. Those patients were treated for a few months in the local outpatient vascular clinic with full recovery of the musculo-skeletal system. 8 patients experienced a short delay in wound healing with minor marginal necrosis resulting in 10-14 days of extension of therapy, without influence on the outcome. Despite the good results, 5 patients developed sensory impairment of the foot in the region innervated by the distal saphenous nerve. However, it did not influence normal activity of the extremity DISCUSSION Treatment of acute Achilles tendon injuries remains a problematic issue (8, 10, 11). Some


752

J. Lorkowski i wsp.

sięcznego leczenia w Poradni Naczyniowej tutejszej kliniki stwierdzono całkowite ustąpienie dolegliwości i objawów chorobowych. U chorych tych stwierdzono również pełny powrót funkcji układu mięśniowo-szkieletowego. Poza powyżej wymienionymi przypadkami, u 8 chorych stwierdzano opóźnienie gojenia się rany i niewielką jej martwicą brzeżną. Przedłużyło to początkowy okres leczenia o 10-14 dni. Nie wpłynęło jednak na rezultat końcowy. Dodatkowo u 5 chorych z uzyskanym dobrym wynikiem leczenia utrzymywała się niedoczulica stopy w zakresie unerwienia części dystalnej nerwu udowo-goleniowego. Nie przeszkadzała ona jednak badanym w normalnej aktywności i w ich odczuciu nie upośledzała funkcji kończyny. OMÓWIENIE Leczenie ostrych urazów ścięgna Achillesa pozostaje do dziś problemem dyskusyjnym (8, 10, 11). Część autorów dalej skłania się do leczenie zachowawczego, część do leczenia operacyjnego (5, 8, 9, 11-14). W randomizowanych badaniach wyniki leczenia zachowawczego i operacyjnego są podobne (10). Potwierdzają to również uzyskane przez nas rezultaty. W grupie chorych operowanych i nie operowanych odległe wyniki czynnościowe okazały się podobne. W przypadku leczenia operacyjnego nie zdefiniowano również optymalnej jego metody. Liczni autorzy opisują różne sposoby zespalania kikutów uszkodzonego ścięgna, od najprostszej – zszycie ,,koniec do końca”, do złożonych technik operacyjnych – szew Kesslera, Dumpella, Bunella, techniki odwracanych płatów mięśnia dwubrzuścowego, szwy przezskórne i przeszczepy autologiczne ścięgien (15-23). Część autorów sugeruje możliwość podania autologicznego przeszczepu multipotencjalnych komórek szpiku celem przyspieszenia procesu gojenia ścięgna (24). W opisywanej przez nas grupie chorych zastosowaliśmy w większości przypadków, zgodnie z obowiązującym w naszej klinice standardem, szew Kesslera wzmocniony szwami adaptacyjnymi. U 12 chorych koniecznym okazało się wykonanie dodatkowego przeszczepu z pasma biodrowopiszczelowego. U chorych tych śródoperacyjnie stwierdzano znaczny ubytek wielkości do 3 cm pomiędzy kikutem proksymalnym i dystalnym ścięgna Achillesa. Wydaje się nam, że próba

authors prefer conservative therapy, while others choose surgery (5, 8, 9, 11-14). In randomized clinical trials. the outcomes of both methods of management seem to be similar (10). The results of our study confirm that statement – distant functional results in patients treated conservatively and surgically proved comparable. No optimal surgical procedure has been defined. Numerous authors describe a variety of techniques for tendon stump reattachment: starting from simple end-to-end suture, for more complex methods like: Kessler suture, Dumpell suture, Bunell suture, reversed digastric muscle flaps techniques, transcutaneous sutures and autologic tendon transplants (1523). Some authors suggest the use of multipotential autogenous bone marrow stem cells grafting to improve the process of tendon healing (24). In our patients, Kessler sutures supported by adaptive sutures were used according to the approved standards of our Clinic. In 12 patients we also had to transplant the illio-tibial tract. In those patients, the distance between proximal and distal stumps of ruptured tendon was significantly long (3cm). In this particular group of patients, conservative therapy is less successful due to severe impairment of scar formation. In our opinion, such cases require surgical treatment. The principal aim of the management of Achilles tendon ruptures is restoration of the proper, initial length, endurance and internal structure of the tendon-muscle unit (13, 17, 20, 22, 23). Optimal possible reestablishment of anatomical relations within the tendon allows for full recovery of the affected limb, particularly with respect to plantar flexion of the ankle joint and stability in the talocalcaneonavicular joint from the posterior aspect of the lower limb. Therefore, we must consider the actual structure of the Achilles tendon while planning a surgical procedure, since fibers of the calcaneal tendon do not create parallel, downward directed fascicles as presented in the majority of books (25-29). They are spiral in their course with a rotation angle equaling approximately 90 degrees (27, 30). The medial aspect of the fibers originates from the medial head of gastrocnemius muscle creating the posterior portion of the calcaneal tendon whereas the lateral portion of the medial head fibers serve as the lateral portion of the tendon. Fibers of the lateral head produce the anterior


Odległe wyniki leczenia przerwania ciągłości ścięgna Achillesa

leczenia zachowawczego tych chorych skazana byłaby na niepowodzenie, ze względu na brak możliwości powstania prawidłowej blizny ścięgnistej pomiędzy kikutami. Uważamy, że świadczy to o bezwzględnej konieczności leczenia operacyjnego przynajmniej części chorych z zerwaniem ścięgna Achillesa, bez alternatywy pod postacią leczenia zachowawczego. Głównym celem leczenia uszkodzeń ścięgna Achillesa jest przywrócenie prawidłowej, pierwotnie właściwej długości jednostki ściegnistomięśniowej i odtworzenie jej pierwotnej wytrzymałości i struktury wewnętrznej (13-23). Optymalne możliwe do uzyskania odtworzenie prawidłowych stosunków anatomicznych w obrębie ścięgna zapewnia powrót prawidłowej funkcji kończyny, w szczególności zaś zgięcia podeszwowego w stawie skokowo-goleniowym i stabilizacji stawu skokowo-piętowo-łódkowego od strony tylnej. W tym celu koniecznym jest uwzględnienie przy planowaniu leczenia operacyjnego faktycznej struktury ścięgna Achillesa. W obrębie ścięgna piętowego włókna nie układają się bowiem jak pęczek równoległych, biegnących ku dołowi włókien, jak przedstawia to większość atlasów i podręczników (25-29). Włókna ścięgna piętowego mają przebieg spiralny, a kąt skręcenia wynosi około 90 stopni (27, 30). Przyśrodkowa grupa włókien głowy przyśrodkowej mięśnia brzuchatego stanowi tylną warstwę ścięgna piętowego. Boczna część włókien głowy przyśrodkowej tworzy boczny zarys ścięgna. Włókna będące przedłużeniem głowy bocznej tworzą warstwę przednią ścięgna. Między tymi warstwami biegną włókna będące pochodną mięśnia płaszczkowatego (27). Makroskopowo obserwowana spiralna struktura ścięgna znajduje także odzwierciedlenie na niższych poziomach organizacji ścięgna, do poziomu włókien kolagenowych (27, 31). Powyższą strukturę uwzględnia stosowany przez nas algorytm postępowania śródoperacyjnego przy zespalaniu bliższego i dalszego kikuta ścięgna. W związku z koniecznością odtworzenia prawidłowej rotacji włókien ścięgna Achillesa układa się je przed założeniem wybranego szwu, najczęściej Kesslera, w odpowiednim skręceniu. Może być to jedną z przyczyn dobrych wyników leczenia w leczonej przez nas grupie chorych. Kolejnym kluczowym elementem uwzględnianym w czasie wykonywanej przez nas operacyjnej rekonstrukcji ścięgna Achillesa, zapewniającym jego prawidłowe gojenie, jest za-

753

portion of the calcaneal tendon. Fibers of the soleus muscles course in-between (27). Macroscopically, the spiral structure of the tendon can be also easily observed in the lower structural levels of the tendon, up to the level of collagen fibers (27, 31). The above described structure of the tendon is reflected in our algorithm of reattachment of the proximal and distal stumps of the ruptured tendon. Before the appropriate suture (e.g. Kessler’s suture) is being performed, fibers of the tendon are arranged in the appropriate spiral form. This aspect of the procedure may contribute to better outcomes for patients treated surgically in our group. Another significant step in our surgical technique of tendon reconstruction is atraumatic management with sparing tendon vascularity. This improves outcomes to a greater extent. There are three major types of the organization of vascular supply to the calcaneal tendon that have been described. In the most common case (70% of cases), 2-3 vessels originate from the posterior tibial artery and 2 vessels from the calcaneal artery. The second type of blood supply (26%) 2-4 vessels originate from the posterior tibial artery. In 4% of cases, the vascular supply is provided by 2-4 branches of the posterior tibial artery and one branch of the calacaneal artery (type three of blood supply) (32). Particularly in the second and third types of blood supply, traumatic surgical management and elevation of the ruptured tendon stumps above the operating field may lead to permanent or temporary blood supply impairment with subsequent prolonged scar formation and improper remodeling. Our observations lead us to conclude that atraumatic surgical procedures improve the healing process and facilitate rehabilitation. The appropriate rehabilitation process is the next important factor commonly mentioned in recent studies. The model of four-step rehabilitation devised in our Department seems to be favorable. It lasts approximately 3-8 months and begins immediately after surgery. During the first period, which lasts 14 days, local cryotherapy and lasertherapy is used to relieve pain and prevent peripheral edema formation followed by physiotherapy with isometric exercises. During this time, patients learn how to use crutches. During the next 6-week period (i.e. permanent immobilization), massage, physiotherapy and electric stimulation are used


754

J. Lorkowski i wsp.

stosowanie atraumatycznego postępowania śródoperacyjnego celem zachowania w stanie nieuszkodzonym dochodzących do niego gałęzi naczyniowych. Wyróżniamy trzy typy unaczynienia ścięgna piętowego. W pierwszym, najczęstszym – występującym u 70% populacji, unaczynienie pochodzi od 2-3 gałęzi odchodzących od tętnicy piszczelowej tylnej i dwóch od tętnicy piętowej. Drugi typ unaczynienia stwierdzany u 26% osób to 2-4 gałęzie odchodzące od tętnicy piszczelowej tylnej. W 4% przypadków (typ III) unaczynienie pochodzi od 2-4 gałęzi wychodzących z tętnicy piszczelowej tylnej i jednej gałęzi z tętnicy piętowej (32). Szczególnie w II i III typie unaczynienia, brak atraumatycznej techniki operacyjnej oraz unoszenie kikutów ścięgna ponad pole operacyjne, może prowadzić do trwałego lub okresowego upośledzenia ukrwienia ścięgna i spowolnić jego bliznowaty zrost i przebudowę. Obserwacje nasze potwierdzają szybsze gojenie się rany i szybszy postęp leczenia rehabilitacyjnego u osób, u których zastosowano bardziej atraumatyczną procedurę operacyjną. Kolejnym elementem, na który zwracają uwagę liczni autorzy, jest zapewnienie właściwego leczenia rehabilitacyjnego po leczeniu operacyjnym ścięgna Achillesa. Wypracowanym modelem wydaje się zastosowanie czteroetapowego schematu rehabilitacji. Obejmuje ona okres 3-8 mies. i rozpoczyna się bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym. W etapie I, trwającym około 14 dni, stosuje się działającą przeciwbólowo i przeciwobrzękowo krioterapię miejscową oraz laseroterapię i wprowadza się kinezyterapię głównie pod postacią ćwiczeń izometrycznych. Jest to również czas nauki poruszania się chorego z pomocą kul łokciowych. W kolejnym, etapie II, rozłożonym na okres około 6 tyg., tj. czasie permanentnego unieruchomienia kończyny, stosuje się masaż, kinezyterapię i elektrostymulację, a na okres wykonywania tych zabiegów zdejmuje się unieruchomienie. W okresie III, trwającym około 2 mies., najistotniejszym elementem jest stopniowa nauka chodzenia po nierównym i niestabilnym podłożu. W etapie IV, obejmującym czas około 4 mies. kinezy- i fizykoterapii, następuje stopniowy powrót chorego do pełnej aktywności, w tym aktywności sportowej (1, 3, 13, 17, 33). U naszych chorych proces leczenia rehabilitacyjnego był utrudniony. Wynikało to z konieczności kierowania chorych do pracowni rehabilitacyjnych poza obręb kliniki, gdzie często wy-

with cast removal only for rehabilitation. During the third 2-month period, patients gradually learn how to walk on sloped and unstable surfaces. During the last period of physiotherapy (lasting about 4 months), full recovery of the affected limb is achieved (1, 3, 13, 17, 33) with return to previous occupational and exercise activity. However, the rehabilitation process included in our study was not uneventful. For the patients who were sent to outpatient clinics for rehabilitation, the beginning of physiotherapy was commonly delayed. Therefore, instructions that were given to patients during follow-up visits in our Department appeared to be significant. We conclude that the complications that occurred during therapy (i.e. flexion contractions including one case requiring reoperation and 2 ruptures during physiotherapy) were a result of difficulties in access to the appropriate rehabilitation center which necessitated exercising without experienced, professional supervision. There are some controversies regarding orthotic (insoles) use in the literature (34). Regular, comfortable shoes used by patients after therapy seems to allow for regular walking. Orthotics were not used by patients in our study. One of the study complications requires particular attention. Diffuse soft tissue necrosis of the distal portion of the lower leg occurred in one patient and required amputation at the level of the proximal 1/3 of the lower limb. Infection and necrosis occurred despite the routine pre- and postoperative antibiotic prophylaxis used in this patient. No observed risk factor predisposed patients to this fatal event. What sort of test should be used to monitor the rehabilitation process in patients with partial or complete Achilles tendon ruptures? In our study, a regular physical exam was performed to provide monitoring. Sonography and pedobarography have also been suggested by some authors (33, 35). Within our study material, 11 false negative ultrasound results revealed a partial tendon rupture subsequently undiscovered by physical exam and intraoperative exploration (patients tended to have a complete rupture with preservation of the plantar muscle tendon). A properly performed physical examination establishes the appropriate diagnosis.


Odległe wyniki leczenia przerwania ciągłości ścięgna Achillesa

znaczano chorym odległe terminy rozpoczęcia kinezy- i fizykoterapii. Stąd istotny okazywał się instruktaż ćwiczeń udzielany w czasie kontroli ambulatoryjnych w naszej klinice. Część stwierdzanych przez nas powikłań, tj. przykurcze zgięciowe, w tym jeden wymagający ponownego leczenia operacyjnego i 2 przypadki zerwania ściegna Achillesa po leczeniu operacyjnym w trakcie kinezyterapii, wynikają z pewnością w dużej mierze z trudności z uzyskaniem przez chorych właściwych, szybkich terminów leczenia rehabilitacyjnego i konieczności wykonywania ćwiczeń samodzielnie bez stałej opieki rehabilitanta. Wątpliwości w danych z piśmiennictwa budzi stosowanie wkładek po ukończeniu leczenia uszkodzeń ścięgna Achillesa (34). Wydaje się nam, że po zakończeniu leczenia w pełni wydolny chód zapewni wygodne, miękkie obuwie, stąd w naszej grupie pacjentów tego typu ortez nie stosowaliśmy. W naszym materiale zwraca uwagę jedno poważne powikłanie, z którym mieliśmy do czynienia, tj. rozległa martwica tkanek miękkich dystalnej części goleni zakończona jej amputacją na wysokości 1/3 bliższej podudzia. Infekcja i martwica wystąpiła u chorego, pomimo rutynowego stosowania okołooperacyjnie profilaktyki antybiotykowej, a u tego chorego również w okresie pooperacyjnym. Nie znaleźliśmy przyczyny wystąpienia tego powikłania. Problemem w leczeniu rehabilitacyjnym po częściowym lub całkowitym uszkodzeniu ścięgna Achillesa jest również jego monitorowanie. W badanej przez nas grupie było to najczęściej badanie fizykalne. Autorzy cytowanych prac w piśmiennictwie sugerują możliwość użycia w

755

CONCLUSIONS 1. Surgery followed by intensive physiotherapy constitutes an effective treatment for Achilles tendon ruptures. 2. Restoring the appropriate anatomic relationship with respect to the rotation of the tendon fibers’ comprises a significant step in the surgical procedure.

tym celu również ultrasonografii i pedobarografii (33, 35). W przypadku badania ultrasonograficznego w naszym materiale zwracają dodatkowo uwagę fałszywie ujemne wyniki (11 chorych) w diagnostyce przedoperacyjnej. Obraz ultrasonograficzny sugerował częściowe uszkodzenie ścięgna Achillesa, które śródoperacyjnie okazywało się całkowitym przerwaniem jego ciągłości z zachowaniem nieuszkodzonego tylko przebiegającego w bezpośrednim sąsiedztwie ścięgna mięśnia podeszwowego. Postawienie właściwej diagnozy umożliwiało tu poprawnie przeprowadzone badanie fizykalne. WNIOSKI 1. Właściwym sposobem leczenia uszkodzeń ścięgna Achillesa wydaje się leczenie operacyjne uzupełnione intensywną kinezy- i fizykoterapią. 2. W trakcie leczenia operacyjnego istotnym jest odtworzenie poprawnych stosunków anatomicznych uwzględniających rotację włókien w obrębie ścięgna piętowego.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Świerczyński R, Śmigielski R, Mioduszewski A: Uszkodzenia ścięgna piętowego leczone operacyjnie z programem rehabilitacji bez unieruchomienia gipsowego – wczesne wyniki 12 przypadków. Acta Clinica 2001; 2:152-60. 2. Astrom M: Partial rupture in chronic achilles tendinopathy. A retrospective analysis of 342 cases. Acta Orthop Scand 1998; 69: 404-07. 3. Beskin JL, Sanders RA, Hunter SC et al.: Surgical repair of Achilles tendon ruptures. Am J Sports Med 1987; 15: 1-8. 4. Bradley JP, Tibone JE: Percutaneous and open surgical repairs of Achilles tendon ruptures. A comparative study. Am J Sports Med 1990; 25: 177-81. 5. Maffulli N: Rupture of the Achilles tendon. J Bone Joint Surg 1999; 81A:1019-36.

6. Teitz CC, Garrett WE Jr, Miniaci A et al.: Tendon problems in athletic individuals. Instr Course Lect 1997; 46: 569-82. 7. Thermann H, Hufner T, Tscherne H: Achilles tendon rupture. Orthopade 2000; 29: 235-50. 8. Garabito A, Martinez-Miranda J, Sanchez-Sotelo J: Augmented repair of acute Achille tendon rupture using gastrocnemius-soleus fascia. Int Orthop 2005; 29: 42-46. 9. Kocher MS, Bishop J, Marshall R et al.: Operative versus nonoperative management of acute Achilles tendon rupture: expected-value decision analysis. Am J Sport Med 2002; 30: 783-90. 10. Nistor L: Surgical and non-surgical treatment of Achilles tendon rupture. A prospective randomized study. J Bone Joint Surg 1981; 63A: 394-99.


756

J. Lorkowski i wsp.

11. Van der Linden-van der Zwaag HM, Nelissen RG, Sintenie JB: Results of surgical versus non-surgical treatment of Achilles tendon rupture. Int Orthop 2004; 28: 370-73. 12. Weber M, Niemann M, Lanz R et al.: Nonoperative treatment of acute rupture of the Achilles tendon: results of a new protocol and comparison with operative treatment. Am J Sports Med 2003; 31: 685-91. 13. Wong J, Barrass V, Maffulli N: Quantitative review of operative and nonoperative management of Achilles tendon ruptures. Am J Sports Med 2002; 30: 565-75. 14. Taglialavoro G, Stecco C: The subcutaneous Achilles tendon rupture: comparison of three surgical techniques. Foot and Ankle Surg 2004; 10: 18794. 15. Aracil J, Pina A, Lozano JA et al.: Percutaneous suture of Achilles tendon rupture. Foot Ankle 1992; 13: 350-51. 16. Assal M, Jung M, Stern R et al.: Limited open repair of Achilles tendon ruptures: a technique with a new instrument and findings of prospective multicenter study. J Bone Joint Surg 2002; 84A: 161-70. 17. Fernandez- Fairen M, Gimeno C: Augmented repair of Achilles tendon ruptures. Am J Sports Med 1997; 25: 177-81. 18. Jaakkola JI, Hutton WC, Beskin JL et al.: Achilles tendon rupture repair: biomechanical comparison of the triple bundle technique versus the Krakow locking loop technique. Foot Ankle Int 2000; 21: 14-17. 19. Nyyssonen T, Saarikoski H, Kaukonen JP et al.: Simple end-to-end suture versus augmented repair in acute Achilles tendon ruptures: a retrospective comparison in 98 patients. Acta Orthop Scand 2003; 74: 2006-08. 20. Rippstein PF, Jung M, Assal M: Surgical repair of acute Achilles tendon rupture using ,,mini-open” technique. Foot Ankle Clin 2002; 7: 611-19. 21. Soldatis JJ, Goodfellow DB, Wiber JH: End-toend operative repair of Achilles tendon rupture. Am J Sports Med 1997; 25: 90-95.

22. Vivaldi AS: Percutaneous repair of ruptured tendo Achillis. J Bone Joint Surg 2000; 82B: 619. 23. Zell RA, Santoro VM: Augmented repair of acute Achilles tendon ruptures. Foot Ankle Int 2000; 21: 469-74. 24. Buisson P, Batisse J, Potier L et al.: Traitment des ruptures du tendon d’Achille selon la technique de tenorraphie percutanee. J Traumatol Sport 1996; 13: 204-11. 25. April EW: Anatomy. 2nd ed, Malvern: Williams & Wilkins 1990. 26. Bochenek A, Reichel M: Anatomia człowieka. Wyd. 6. PZWL, Warszawa 1997. 27. Ciszek B, Śmigielski R: Wewnętrzna struktura ścięgna piętowego (Achillesa). Acta Clinica 2003; 3: 210-15. 28. Lippert H: Anatomia. Wyd. 1. Urban & Partner; Wrocław 1998. 29. White JW: Torsion of the Achilles tendon; its surgical significance Archs Surg 1943; 46: 784-87. 30. Omelianenko NP: Structuro-functional organization of the fiber network in the human Achilles tendon. Arkhiv Anatomii, Gistologii i Embriologii 1983; 84: 69-73. 31. Putz R, Pubst R: Atlas anatomii człowieka –Sobotty. Wyd. 2. Urban & Partner; Wrocław 2001. 32. Karcz MJ, Skawina A, Gorczyca J et al.: The arterial vascularisation of the human calcaneus (Achilles) tendo during the prenatal development. Folia Morphol 1996; 55: 306-08. 33. Lorkowski J, Skawina A, Mazur T: Estimation of underfoot pressure distribution during treatment of patients with partial rupture of Achilles tendon. Acta Kinesiologiae Univ Tartu 2001; 6: 156-59. 34. Wang CL, Hsu TC, Shau YW et al.: Ultrasonographic measurement of the mechanical properties of the sole under the metatarsal heads. J Orthop Res 1999; 17: 709-13. 35. Astrom M, Gentz CF, Nilsson P et al.: Imaging in chronic achilles tendinopathy: a comparison of ultrasonography, magnetic resonance imaging and surgical findings in 27 histologically verified cases. Skel Radiol 1996; 25: 615-20.

Pracę nadesłano: 23.10.2006 r. Adres autora: 31-501 Kraków, ul. Kopernika 21

KOMENTARZ / COMMENTARY Autorzy przedstawiają znany w piśmiennictwie medycznym problem przerwania ciągłości ścięgna Achillesa, opisany zarówno w pracach klinicznych, jak i klasycznych podręcznikach ortopedii i traumatologii narządu ruchu. Powołując się na informacje podane w piśmiennictwie podają, że nadal są wątpliwości jak postępować i leczyć te uszkodzenia. Recenzentowi trudno zgodzić się z taką opinią, ponieważ przerwanie tak ważnego ścięgna mięśnia trój-

The Authors of the study present a wellknown problem of Achilles tendon continuity disruption, described both in clinical publications, and classical trauma and orthopedic textbooks. With respect to information presented in the above-mentioned study, the Authors demonstrated doubts associated with the management and treatment of Achilles tendon rupture. I disagree with that opinion, since surgical intervention is the only method of choice, for the manage-


Odległe wyniki leczenia przerwania ciągłości ścięgna Achillesa

głowego łydki, od którego zależy sprawny i wydolny chód, jest wyłącznie operacyjne. Stwierdzili to zresztą sami Autorzy w końcowych wnioskach. Cel pracy jest dobrze sformułowany i realizowany na podstawie oceny odległych wyników leczenia znaczącej grupy obejmującej 94 chorych. Diagnostyka kliniczna i obrazowa nie budzi zastrzeżeń. W pracy podkreślono dużą wartość badania usg, chociaż – co zostało zaznaczone – zdarzały się wyniki fałszywe ujemne u 11 chorych. Być może, że wykonujący to badanie nie miał wprawy i doświadczenia, aby dokonać oceny dynamicznej podczas ruchu zgięcia grzbietowego stopy, przy którym ścięgno piętowe byłoby rozciągnięte i umożliwiłoby wyraźniejszy i lepszy obraz uszkodzenia. Zastosowany sposób leczenia szwem Kesslera z dodatkowymi szwami adaptacyjnymi jest znany w piśmiennictwie medycznym. Dyskusyjne jest, czy celowe było u 12 chorych wzmocnienie szwu ścięgna przeszczepem z pasma biodrowo-piszczelowego. Zazwyczaj wystarczające jest odszukanie biegnącego w pobliżu uszkodzenia ścięgna mięśnia podeszwowego (mięśnia plantaris) i wzmocnienia nim miejsca zespolenia. Postępowanie po leczeniu chirurgicznym i proponowane leczenie usprawniające i kinezyterapia są przedstawione bardzo szczegółowo, chociaż realizacja ich z przyczyn organizacyjnych może być trudna. Odległe wyniki oceniane były wg międzynarodowej skali punktowej, która zawiera ocenę subiektywną (60 pkt./bóle i aktywność) oraz wyniki obiektywne dotyczące zakresu ruchów, ustawienia stopy itp. W dyskusji nie omówiono małoinwazyjnych przezskórnych sposobów leczenia operacyjnego. Niekorzystnym powikłaniem operacyjnego leczenia ścięgna Achillesa jest martwica skóry, która znacznie wydłuża leczenie. W tych przypadkach konieczne jest pokrycie odsłoniętego ścięgna Achillesa wolnym przeszczepem skóry.

757

ment of tricep calf muscle tendon rupture. The Authors of the study drew similar conclusions. The aim of this study is well formulated and realized, based on distant treatment results in a group of 94 patients. Clinical and imaging diagnostics raised no doubts. The study underlined the importance of ultrasonography. Nevertheless, false-negative results were observed in eleven patients. This might have been associated with the inexperienced ultrasonographer during the dynamic evaluation of the dorsiflexion of the foot. During this movement, the Achilles tendon is extended and thus, visualization of the pathology is better. Treatment using Kessler’s method with additional adaptive sutures is has been well documented in the literature. One wonders whether iliotibial fixation of the Achilles tendon was necessary in the 12 patients. Usually, it is sufficient to find the plantar muscle tendon in the vicinity and use this to strengthen the area of anastomosis. Management after surgical treatment, rehabilitation and kinesitherapy were thoroughly described, although one should be aware of the organizational difficulties associated with the above-mentioned processes. Distant results were determined on the basis of an international point scale, which is comprised of subjective evaluation (60 pts/pain and activity) and objective results considering the range of movement and foot positioning. Unfortunately, minimally invasive percutaneous treatment methods were not mentioned. Skin necrosis after surgical treatment of the Achilles tendon is an unfavorable complication that prolongs therapy. In such cases, free skingrafts are required to cover the exposed Achilles tendon. Prof. dr hab. Kazimierz Rąpała Kierownik Kliniki Ortopedii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Otwocku


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 6, 758–771

ANALIZA WYBRANYCH WSKAŹNIKÓW KLINICZNYCH I LABORATORYJNYCH U PACJENTÓW Z POWIKŁANIAMI PO SPLENEKTOMII Z PRZYCZYN HEMATOLOGICZNYCH ANALYSIS OF SELECTED CLINICAL AND LABORATORY PARAMETERS IN PATIENTS WITH SPLENECTOMY COMPLICATIONS DUE TO HEMATOLOGICAL DISORDERS

PIOTR ŻUKROWSKI1, WOJCIECH KIELAN1, ZYGMUNT GRZEBIENIAK1, JERZY RUDNICKI1, ROBERT TARNAWA1, ANIL KUMAR AGRAWAL1,2, TOMASZ BĄK1, MONIKA KNAKIEWICZ1 Z II Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Onkologicznej AM we Wrocławiu1 (2nd Department of General and Oncological Surgery, Medical University in Wrocław) Kierownik: prof. dr hab. Z. Grzebieniak Z Zakładu Ratownictwa Medycznego AM we Wrocławiu2 (Department of Rescue Medicine, Medical University in Wrocław) p.o. Kierownika: dr n. med. I. Chęciński

Celem pracy było poszukiwanie obiektywnych wskaźników klinicznych i laboratoryjnych korelujących z ryzykiem wystąpienia powikłań po splenektomii ze wskazań hematologicznych. Materiał i metodyka. Do badań zakwalifikowano grupę 98 dorosłych chorych, u których przeprowadzono splenektomię ze wskazań hematologicznych w naszej klinice w latach 1994-2004. Na podstawie analizy retrospektywnej dokumentacji medycznej pacjentów poddanych splenektomii ze wskazań hematologicznych podzielono na 6 grup, wśród których pojawiły się różne powikłania pooperacyjne; grupę kontrolną (siódmą) stanowili pacjenci bez powikłań po splenektomii. Następnie dokonano analizy porównawczej chorych z poszczególnych grup od 1 do 6 z chorymi z grupy 7 pod względem wybranych czynników (wiek, płeć, występowanie splenomegalii, czas trwania zabiegu, obecność śledzion dodatkowych, stężenie hemoglobiny, liczba krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi, stężenie białka i fibrynogenu, aktywność protrombiny w osoczu, INR, APTT, TT, proteinogram oraz stężenia IgG, IgM i IgA) przed i po zabiegu. Wyniki. Stwierdzono, iż występowanie powikłań pooperacyjnych, zwłaszcza wczesnych, jest nieco większe u chorych na złośliwe schorzenia hematologiczne oraz u pacjentów starszych. Powikłania infekcyjne dotyczyły częściej mężczyzn niż kobiet chorych na łagodne schorzenia hematologiczne. Długotrwale podwyższona liczba płytek krwi po zabiegu korelowała dodatnio z występowaniem powikłań zatorowozakrzepowych, a obniżone stężenia gammaglobulin, IgG i IgM po zabiegu – z podwyższonym ryzykiem pojawienia się powikłań infekcyjnych; tylko te dwie ostatnie zależności były istotne statystycznie (p<0,05). Wnioski. Wykonanie splenektomii u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi jest związane z niewielkim ryzykiem powikłań pooperacyjnych. Niektóre wskaźniki kliniczne i laboratoryjne pozwalają na wyselekcjonowanie pacjentów bardziej narażonych na powikłania pooperacyjne, jednak wciąż brak jest czynników rokowniczych, które można by było uznać za pewne w każdej sytuacji klinicznej. Słowa kluczowe: splenektomia, choroby hematologiczne, powikłania po splenektomii The aim of the study was to investigate the role of certain clinical characteristics and laboratory examination results as prognostic factors for complications after splenectomy in patients with hematological disorders. Material and methods. Ninety-eight adult patients with hematological disorders who underwent splenectomy in our department between years of 1994 and 2004. A retrospective analysis of the medical


Wskaźniki kliniczne i laboratoryjne po splenektomii z przyczyn hematologicznych

759

records from patients who underwent splenectomy was conducted; we divided the patients into 6 groups with various postoperative complications; patients without complications after splenectomy were the control group (the seventh group). Then, we compared patients from groups 1 – 6 with patients from the control group (group 7) before and after splenectomy with regard to various parameters including age, sex, presence of splenomegaly or accessory spleen, the operation’s duration, hemoglobin level, number of erythrocytes, leukocytes and plateletes, levels of protein and fibrinogen, activity of prothrombin, INR, APTT, TT, proteinogram and levels of IgG, IgM and IgA. Results. We found that postoperative complications, especially early complications, were more common in groups with malignant hematological complications and in older patients. Infection complications appear more often in men than in women with benign hematological disorders. The sustained platelet level elevation after splenectomy is positively associated with a higher number of thrombotic complications. Also, a lower level of gamma globulin, IgG and IgM after splenectomy correlated with a higher number of infection complications. Conclusions. Splenectomy in patients with hematological disorders is burdened with small risks of postoperative complications. Some clinical and laboratory parameters can be used to select the group of patients with higher risks of complications, but there remains a lack of objective prognostic factors which are sure in every clinical situation. Key words: splenectomy, hematological diseases, splenectomy complications

Wskazania do splenektomii u pacjentów ze wskazaniami hematologicznymi są stawiane indywidualnie na podstawie stanu klinicznego chorych, przebiegu choroby oraz wyników badań laboratoryjnych. Jednym z kryteriów, jakie należy brać pod uwagę przy kwalifikowaniu chorych hematologicznych do splenektomii, jest ryzyko wystąpienia powikłań wczesnych i odległych po zabiegu. Część z tych powikłań jest następstwem braku śledziony (asplenii) i fizjologicznych zmian jakie zachodzą w organizmie po usunięciu tego narządu, np. wzrost liczby płytek krwi po operacji sprzyjający występowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych. Inne zaburzenia wynikają z braku czynności, jakie w warunkach prawidłowych pełni śledziona (funkcja odpornościowa i filtracyjna). Wreszcie u pacjentów po usunięciu śledziony mogą wystąpić powikłania wynikające z techniki chirurgicznej specyficzne dla miejsca zabiegu (zapalenie trzustki, uszkodzenie żołądka, przedziurawienie jelita grubego) lub niespecyficzne dla operowanej okolicy ciała (ropienie rany, ropnie wewnątrzotrzewnowe, niedrożność mechaniczna jelit, krwawienie pooperacyjne). Stan ogólny wielu pacjentów, w szczególności chorych na złośliwe schorzenia hematologiczne, bywa ciężki co dodatkowo pogarsza rokowanie i sprzyja występowaniu powikłań okołooperacyjnych. Celem pracy była retrospektywna analiza powikłań wczesnych i odległych po splenektomii u chorych z różnymi wskazaniami hema-

Indications for splenectomy in patients with hematological disorders are considered individually based on the clinical condition, course of the disease, and laboratory results. One of many criteria which should be considered when qualifying hematological patients towards splenectomy is the possible risk of early and distant complications following the procedure. Some of these complications are associated with asplenia and physiological changes which occur after splenectomy such as increased platelet count favoring thromboembolic complications. Other disturbances are connected with dysfunction of the spleen (immunity and filtration). In patients after splenectomy, one can observe complications associated with the surgical technique specific to a certain location (pancreatitis, gastric disorders, large bowel perforation) or non-specific for the operated area (wound suppuration, intraperitoneal abscesses, mechanical obstruction, and postoperative bleeding). The general condition of many patients, especially those with malignant hematological disorders, is often severe; this additionally deteriorates prognosis, favoring the development of perioperative complications. The aim of the study was to retrospectively analyze early and distant complications following splenectomy in patients with different hematological disorders in search of objective clinical and laboratory parameters enabling identification of patients at risk for the abovementioned complications.


760

P. Żukrowski i wsp.

tologicznymi do zabiegu, w poszukiwaniu obiektywnych wskaźników klinicznych i laboratoryjnych, pozwalających na zidentyfikowanie pacjentów szczególnie narażonych na wystąpienie tych powikłań. MATERIAŁ I METODYKA Do badania zakwalifikowano grupę 98 dorosłych chorych poddanych splenektomii z różnych wskazań hematologicznych w latach 1994-2004 w II Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Onkologicznej AM we Wrocławiu. Wśród pacjentów znalazło się: 53 chorych na przewlekłą małopłytkowość samoistną (ITP – 54,1%), 25 chorych na chłoniaki złośliwe (25,5%), 9 chorych na sferocytozę wrodzoną (HS – 9,2%), 6 chorych na białaczkę (6,1%), 3 chorych na niedokrwistość autoimmunohemolityczną (AIHA – 3,1%), 2 chorych na osteomielofibrozę (2%). Chorych poddanych splenektomii podzielono na siedem następujących grup: 1) pacjenci, u których wystąpiły powikłania zatorowo-zakrzepowe (zakrzepica żył kończyn dolnych lub/i górnych), 2) pacjenci, u których wystąpiły powikłania infekcyjne (zakażenia dróg oddechowych, zapalenie osierdzia i zakażenia skóry poza raną operacyjną), 3) pacjenci, u których wystąpiły wczesne powikłania chirurgiczne (krwawienie w obrębie loży po splenektomii), 4) pacjenci, u których wystąpiły późne powikłania chirurgiczne (przepuklina pooperacyjna, niedrożność przewodu pokarmowego), 5) pacjenci, u których wystąpiła niewydolność krążeniowo-oddechowa i zgon, 6) pacjenci, u których wystąpiły inne powikłania po splenektomii (zespół Evansa, migotanie przedsionków), 7) pacjenci, u których nie stwierdzono żadnych powikłań wczesnych ani odległych po splenektomii; stanowili oni grupę kontrolną. W obrębie każdej z wyżej wymienionych grup wyróżniono podgrupy chorych na łagodne schorzenia hematologiczne (przewlekła małopłytkowość samoistna, sferocytoza wrodzona, niedokrwistość autoimmunohemolityczna) oraz podgrupy chorych na złośliwe schorzenia hematologiczne (chłoniaki złośliwe, białaczki, osteomielofibroza). Następnie na podstawie dokumentacji medycznej dokonano analizy porównawczej chorych z poszczególnych grup od 1 do 6 z chorymi z grupy 7 pod względem wybranych czynników klinicznych (wiek, płeć, występowanie splenomegalii, czas trwania zabiegu, obecność śledzion dodatkowych) oraz

MATERIAL AND METHODS The study group was comprised of 98 adult patients subjected to splenectomy due to different hematological disorders during the period between 1994 and 2004, at the 2nd Department of General and Oncological Surgery, Medical University in Wrocław. The study group comprised the following: 53 (54.1%) patients with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), 25 (25.5%) patients with malignant lymphomas, 9 (9.2%) patients with hereditary spherocytosis, 6 (6.1%) patients with leukemia, 3 (3.1%) patients with acquired hemolytic anemia, and 2 (2%) patients with osteomyelofibrosis. Patients subjected to splenectomy were divided into the following seven groups: 1) Patients with thromboembolic complications (venous thrombosis of the upper and lower limbs), 2) patients with infectious complications (respiratory infections, pericarditis, and dermatitis other than the operative wound), 3) patients with early surgical complications (bleeding at the site of the removed spleen), 4) patients with distant surgical complications (postoperative hernia, intestinal obstruction), 5) patients with circulatory and respiratory insufficiency and ensuing death, 6) patients with other complications after splenectomy (Evans syndrome, atrial fibrillation), and 7) patients without early and distant complications after splenectomy – the control group. Considering the above-mentioned groups we additionally distinguished subgroups with benign hematological disorders (idiopathic thrombocytopenic purpura, hereditary spherocytosis, acquired hemolytic anemia) and malignant hematological disorders (malignant lymphomas, leukemia, osteomyelofibrosis). Afterwards, we compared the following clinical factors between every group and control patients: age, gender, presence of splenomegaly, duration of the procedure, eventual accessory spleens, as well as selected hematological parameters (hemoglobin level, erythrocyte, leucocyte and platelet counts). These were measured prior to the procedure and one day after the procedure, as well as seven days and one year following the procedure. Additionally, biochemical parameters (protein and fibrinogen levels, prothrombin activity, INR, APTT, TT) were evaluated before and after the procedure, separately for patients with benign and malignant hematological disorders.


761

Wskaźniki kliniczne i laboratoryjne po splenektomii z przyczyn hematologicznych

wyników wybranych badań hematologicznych (stężenie hemoglobiny, liczba krwinek czerwonych, liczba krwinek białych, liczba płytek krwi) przed zabiegiem, w 1. dobie po zabiegu, w 7. dobie po zabiegu i powyżej roku po zabiegu i badań biochemicznych (stężenie białka, stężenie fibrynogenu, aktywność protrombiny w osoczu, INR, APTT, TT) przed i po zabiegu, osobno dla chorych na łagodne schorzenia hematologiczne i osobno dla chorych na złośliwe schorzenia hematologiczne. Ponadto, w przypadku grupy 2 porównano dodatkowo wyniki badań stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy przed i po zabiegu oraz proteinogram przed i po zabiegu z wynikami tych badań w grupie kontrolnej (grupa 7). Analizę zależności przeprowadzono przy użyciu klasycznego testu chi2 Pearsona, a w przypadku małej liczby obserwacji (do 25) stosowano nieparametryczny, dokładny test Fishera (do badania niezależności). Jako czynniki mające statystycznie istotny wpływ na szanse powodzenia zabiegu splenektomii przyjmowano te, dla których p (prawdopodobieństwo) <0,05. WYNIKI Za powikłania wczesne po splenektomii przyjęto zaburzenia, które pojawiły się u chorych w trakcie pobytu w szpitalu, w tym także zgony okołooperacyjne. Wystąpiły one u 11 chorych (11,3% chorych): u 6 (9,2%) z łagodnymi i u 5 (15,1%) ze złośliwymi schorzeniami hematologicznymi (tab. 1). Śmiertelność okołoope-

In the case of group 2 patients, we additionally compared to control values a proteinogram and IgG, IgM and IgA levels before and after the procedure. The classical chi2 Pearson test was used during analysis, and in case of a small number of observations (<25) the non-parametric, specific Fisher’s test was used. p<0.05 was considered as statistically significant. RESULTS Early complications after splenectomy were considered when the complication was diagnosed during patient hospitalization; this includes perioperative mortality. The above-mentioned occurred in 11 (11.3%) patients: 6 (9.2%) with benign and 5 (15.1%) with malignant hematological disorders (tab. 1). Perioperative mortality amounted to 2% – two patients subjected to emergency splenectomy due splenic rupture during the course of leukemia. Distant complications were evaluated in 96 patients who survived the perioperative period. Distant complications developed within one to 84 months after splenectomy in 21 subjects; this accounted for 21.8% of all operated patients which survived the perioperative period (16-24.6% patients with benign, and 5-16.1% with malignant hematological disorders) (tab. 2). Early complications after splenectomy occurred more often in patients with malignant disorders in comparison to those with benign hematological diseases, however the reverse is true for distant complications. These differences were

Tabela 1. Powikłania wczesne u chorych poddanych splenektomii ze wskazań hematologicznych Table 1. Early complications after splenectomy due to hematological disorders

Rodzaj powik³añ / Type of complication Zakrzepowe zapalenie ¿y³ g³êbokich / deep venous thrombosis of the lower limbs Zapalenie p³uc / pneumonia Wysiêkowe zapalenie osierdzia / exsudative pericarditis P³yn w lewej jamie op³ucnej / pleural effusion Krwawienie wewnêtrzne (relaparotomia) / internal bleeding (re-laparotomy) Migotanie przedsionków / atrial fibrillation Niewydolnoœæ kr¹¿eniowo-oddechowa (zgon) / circulatory et respiratory insufficiency (death) Razem / total

Liczba powik³añ wœród pacjentów poddanych splenektomii z powodu / Number of complications in splenectomized patients with HS ITP AIHA Leu Lym OMF 0 0 1 0 1 0

Razem / Total 2

0 0

2 1

0 0

0 0

0 0

0 0

2 1

0 1

1 0

0 0

0 1

0 0

0 0

1 2

0 0

0 0

0 0

0 2

1 0

0 0

1 2

1

4

1

3

2

0

11

HS – sferocytoza wrodzona / hereditary spherocytosis, ITP – przewlekła małopłytkowość samoistna / idiopathic chronic thrombocytopenia, AIHA – niedokrwistość autoimmunohemolityczna / autoimmunohemolitic anemia, Leu – białaczka / leukemia, Lym – chłoniak złośliwy / lymphoma, OMF – osteomielofibroza / osteomielofibrosis


762

P. Żukrowski i wsp.

racyjna wyniosła 2%. Przypadki śmiertelne dotyczyły dwóch chorych operowanych w trybie pilnym z powodu pęknięcia śledziony w przebiegu białaczki. Powikłania odległe analizowano u 96 chorych, którzy przeżyli okres okołooperacyjny. Powikłania odległe pojawiały się po upływie od miesiąca do 84 mies. od zabiegu u 21 pacjentów, co stanowi 21,8% wszystkich operowanych, którzy przeżyli okres okołooperacyjny (16-24,6% z łagodnymi i u 5-16,1% ze złośliwymi schorzeniami hematologicznymi) (tab. 2). Wykazano nieznacznie częstsze występowanie wczesnych powikłań po splenektomii u chorych na złośliwe schorzenia hematologiczne w porównaniu z chorymi na łagodne schorzenia hematologiczne oraz odwrotne proporcje w odniesieniu do odległych schorzeń hematologicznych. Nie były to jednak różnice istotne statystycznie. Wszyscy pacjenci, u których wystąpiły powikłania byli starsi od chorych z grupy kontrolnej, z wyjątkiem dwóch pacjentów: jednego chorego, u którego doszło do powstania przepukliny pooperacyjnej (24 lata vs 34,6 lata dla grupy kontrolnej) oraz chorego na białaczkę z krwawieniem pooperacyjnym (32 lata vs 47,8 lata dla grupy kontrolnej) (ryc. 1). Wykazane różnice dotyczące wieku pacjentów z powikłaniami po splenektomii nie były istotne staty-

statistically insignificant. All patients that developed complications were older than control subjects, with exception of two: one was diagnosed with postoperative hernia (24 vs 34.6 years in the control group), and one patient with leukemia was diagnosed with postoperative bleeding (32 vs 47.8 years in the control group) (fig. 1). The differences considering patient age were statistically insignificant. Based on the gathered data, male subjects with benign hematological disorders were more often diagnosed with respiratory tract infections in comparison to female patients (7 women: 5 men vs 37 women: 12 men). The difference was statistically insignificant (tab. 3). The presence of accessory spleens did not correlate with the development of complications after splenectomy. However, splenomegaly in patients with hematological disturbances significantly hindered removal of the spleen, increasing the risk of early complications. Thus, the duration of the procedure in cases of postoperative peritoneal bleeding was longer in comparison to the control group (155 min vs 112 min in cases of benign hematological disorders, and 175 min vs 138 min in cases of malignant hematological disorders), as well as circulatory and respiratory insufficiency (190 min vs. 138 min). The above-mentioned diffe-

Tabela 2. Powikłania odległe u chorych poddanych splenektomii ze wskazań hematologicznych Table 2. Late complications after splenectomy due to hematological disorders

Rodzaj powik³añ / type of complication) Nawracaj¹ce infekcje górnych dróg oddechowych / recurrent upper respiratory tract infections Zakrzepica ¿y³ koñczyn dolnych / venous thrombosis of the limbs Zapalenie p³uc / pneumonia Zapalenie ¿y³ ramienia / brachial vein inflammation Zakrzepica ¿y³y wrotnej / portal vein thrombosis Niedro¿noœæ przewodu pokarmowego / intestinal obstruction Przepuklina pooperacyjna / postoperative hernia Przewlek³e ropne zapalenie skóry / chronic purulent dermatitis Niedokrwistoœæ autoimmunohemolityczna (zespó³ Evansa) / autoimmunohemolytic anemia (Evans syndrome) Razem / total

Liczba powik³añ wœród pacjentów poddanych splenektomii z powodu / number of complications in splenectomized patients with HS ITP AIHA Leu Lym OMF 1 8 0 0 1 0

Razem / total 10

0

2

0

0

1

0

3

0 0

0 0

1 0

0 0

2 0

0 0

2 1

0 0

0 1

0 0

0 0

0 0

1 0

1 1

0 0

1 1

0 0

0 0

0 0

0 0

1 1

0

1

0

0

0

0

1

1

14

1

0

4

1

21

Objaśnienia skrótów patrz tab. 1 / interpretation of abbreviations vide tab. 1


Wskaźniki kliniczne i laboratoryjne po splenektomii z przyczyn hematologicznych

stycznie. Na podstawie zebranych informacji stwierdzono, iż mężczyźni chorzy na łagodne schorzenia hematologiczne częściej niż kobiety zapadają na infekcje dróg oddechowych (7 kobiet : 5 mężczyzn vs 37 kobiet : 12 mężczyzn); różnica ta nie była istotna statystycznie (tab. 3). Występowanie śledzion dodatkowych nie korelowało z pojawianiem się powikłań po splenektomii. Natomiast występowanie splenomegalii u chorych z zaburzeniami hematologicznymi w znacznym stopniu utrudniało usunięcie śledziony, co zwiększało ryzyko powikłań wczesnych. Wyrazem tego był dłuższy niż dla grupy kontrolnej czas trwania zabiegu w przypadku pooperacyjnego krwawienia do jamy otrzewnej (155 min vs 112 min w przypadku łagodnych schorzeń hematologicznych, 175 min vs 138 min w przypadku złośliwych schorzeń hematologicznych) i niewydolności krążeniowooddechowej (190 min vs 138 min); wymienione różnice były istotne statystycznie. Wykazano również, iż czas wykonywania splenektomii był dłuższy w przypadku chorego, u którego pojawiła się przepuklina pooperacyjna (130 min vs 112 min dla grupy kontrolnej), ale nie była to różnica istotna statystycznie (tab. 3 i ryc. 2). Spośród analizowanych wyników badań laboratoryjnych wykazano, że u chorych na łagodne i złośliwe schorzenia hematologiczne, u których doszło do powikłań zatorowo-zakrzepowych, liczba płytek krwi była w sposób istot-

763

Ryc. 1. Wiek pacjentów poddanych splenektomii ze wskazań hematologicznych, u których wystąpiły powikłania po zabiegu (grupa 1-6) oraz u których powikłania nie wystąpiły (grupa 7) Fig. 1. Patients' age due to hematological disorders with development of postoperative complications (groups 1-6), and without complications (group 7)

Ryc. 2. Czas trwania zabiegu u pacjentów poddanych splenektomii ze wskazań hematologicznych, u których wystąpiły powikłania po zabiegu (grupa 1-6) oraz u których powikłania nie wystąpiły (grupa 7) Fig. 2. Duration of splenectomy due to hematological disorders with development of postoperative complications (groups 1-6), and without complications (group 7)

Tabela 3. Płeć i czas trwania zabiegu u pacjentów poddanych splenektomii ze wskazań hematologicznych, u których wystąpiły powikłania po zabiegu (grupa 1-6) oraz u których powikłania nie wystąpiły (grupa 7) Table 3. Patients’ sex and duration of splenectomy due to hematological disorders with development of postoperative complications (groups 1-6), and without complications (group 7)

Rodzaj powik³añ / Type of complication Grupa / group 1 Grupa / group 2 Grupa / group 3 Grupa / group 4 Grupa / group 5 Grupa / group 6 Grupa / group 7

Rodzaj schorzenia hematologicznego / Type of hematological disorder ³agodne (benign) z³oœliwe (maligant) ³agodne (benign) z³oœliwe (maligant) ³agodne(benign) z³oœliwe (maligant) ³agodne (benign) z³oœliwe (maligant) ³agodne (benign) z³oœliwe (maligant) ³agodne (benign) z³oœliwe (maligant) ³agodne (benign) z³oœliwe (maligant)

P³eæ / Sex ¿eñska / mêska / famale male 3 0 1 1 7 5 1 2 1 0 1 0 0 1 – – – – 0 2 1 0 – 0 37 12 12 13

Czas trwania zabiegu (min) / Duration of splenectomy – in min 98 132 105 117 155 175 130 – – 190 110 – 112 138


764

P. Żukrowski i wsp.

ny statystycznie wyższa w 7 dobie po zabiegu (542 i 494 vs 443 i 388) oraz po ponad roku od zabiegu (567 i 755 vs 378 i 402) w stosunku do grupy kontrolnej. Obniżone stężenie białka w surowicy przed i po zabiegu wykryto u pacjentów operowanych w trybie pilnym, którzy zmarli w okresie okołooperacyjnym (4,9 g/l i 3,9 g/l vs 6,5 g/l i 5,8 g/l dla grupy kontrolnej) oraz u chorego, u którego doszło do późnych powikłań chirurgicznych (5,2 g/l i 4,5 g/l vs 6,8 g/l i 6,2 g/l dla grupy kontrolnej); nie były to różnice istotne statystycznie. W grupie chorych zarówno na łagodne, jak i na złośliwe schorzenia hematologiczne, u których pojawiły się powikłania infekcyjne, wykazano po splenektomii niższe niż w grupie kontrolnej stężenie gammaglobulin i IgG, których wartości znajdowały się na dolnej granicy normy (odpowiednio 9,7% i 829 mg% w przypadku łagodnych schorzeń hematologicznych oraz 11,9% i 744 mg% w przypadku złośliwych schorzeń hematologicznych) oraz obniżenie stężenia IgM poniżej dolnej granicy normy (44 mg% w przypadku łagodnych schorzeń hematologicznych oraz 42 mg% w przypadku złośliwych schorzeń hematologicznych). Zmiany parametrów układu krzepnięcia (stężenie fibrynogenu, aktywność protrombiny, INR, APTT, TT) wystąpiły jedynie u dwóch chorych operowanych w trybie pilnym z powodu pęknięcia śledziony. Zaburzenia krzepnięcia występowały jedynie bezpośrednio przed pojawianiem się lub też w trakcie występowania powikłań zatorowo-zakrzepowych. OMÓWIENIE Ryzyko wystąpienia powikłań po splenektomii jest jednym z czynników analizowanych przy kwalifikacji pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi do splenektomii. Powikłania wczesne w analizowanej grupie pacjentów poddanych splenektomii wystąpiły u 11,3% chorych. Śmiertelność okołooperacyjna wyniosła 2%, a przypadki zgonów po splenektomii dotyczyły pacjentów operowanych w trybie pilnym z powodu pęknięcia śledziony. Podobne wyniki przedstawili w swojej metaanalizie Kojouri i wsp., którzy wyliczyli, iż śmiertelność okołooperacyjna wśród chorych poddanych klasycznej splenektomii wynosi 1%, a częstość powikłań wczesnych 12,9% (1). Występowanie późnych powikłań splenektomii jest najczęściej związane z upośledzeniem

rences were statistically significant. Additionally, the duration of splenectomy was longer in patients with postoperative hernia (130 min vs. 112 min). The difference was statistically insignificant (tab. 3 and fig. 2). Considering the analyzed laboratory parameters, both in cases of benign and malignant hematological disorders with thromboembolic complications, the platelet count was significantly increased seven days (542 and 494 vs 443 and 388) and one year (567 and 755 vs 378 and 402) after the procedure, in comparison to the control group. Decreased protein levels were observed prior to and after the procedure in patients who died during the perioperative period subjected to emergency operations (4.9 g/l and 3.9 g/l vs 6.5 g/l and 5.8 g/l in case of the control group), as well as in patients who developed late surgical complications (5.2 g/l and 4.5 g/l vs 6.8 g/l and 6.2 g/l in case of the control group). These differences were statistically insignificant. Considering patients with both benign and malignant hematological disorders who were diagnosed with infectious complications after splenectomy, the concentrations of gamma globulin and IgG were reduced in comparison to the control group (9.7% and 829 mg% respectively, in cases of benign diseases, and 11.9% and 744 mg%, respectively, in cases of malignant hematological disorders). The level of IgM was below limits (44 mg% in cases of benign disorders, and 42 mg% in cases of malignant hematological disorders). Coagulation parameter changes (fibrinogen level, prothrombin activity, INR, APTT, TT) were observed in two patients subjected to emergency surgery due to spleen rupture. Coagulation disturbances occurred directly before or during the development of thromboembolic complications. DISCUSSION The risk of complications after splenectomy is one of many factors analyzed when qualifying patients with hematological disorders towards the abovementioned procedure. Early complications in the analyzed group occurred in 11.3% of patients. Perioperative mortality amounted to 2% in patients subjected to emergency procedures due to rupture of the spleen. Kojouri and co-authors presented similar results demonstrating that periopera-


Wskaźniki kliniczne i laboratoryjne po splenektomii z przyczyn hematologicznych

mechanizmów odpornościowych organizmu i przejawia się większą zapadalnością na infekcje niż to ma miejsce w populacji ogólnej (2). Najgroźniejszą konsekwencją tych zaburzeń może być posocznica po splenekomii (overhelming postsplenectomy infection – OPSI) (3, 4). Za powikłania odległe uznano zaburzenia, które wystąpiły u chorych po wyjściu ze szpitala. Podstawowym zaburzeniem była zwiększona podatność na łagodne nawracające infekcje górnych dróg oddechowych (11 chorych). Natomiast rzadziej obserwowano cięższe powikłania zakrzepowe i zapalne, wynikające z wypadnięcia funkcji odpornościowych i filtracyjnych śledziony (zapalenie płuc, przewlekłe ropne zapalenie skóry, zakrzepowe zapalenie żył kończyn dolnych, zapalenie żył kończyny górnej, zakrzepica żyły wrotnej). Odnotowano także powikłania chirurgiczne, które nie są charakterystyczne dla pacjentów po splenektomii i mogą pojawić się po różnych operacjach na jamie brzusznej (niedrożność przewodu pokarmowego i przepuklina w bliźnie). U jednego pacjenta rozpoznano zespół Evansa. U żadnego pacjenta nie wystąpiła posocznica po splenektomii. Podobne wyniki podają również autorzy nowszych opracowań. Pugliese i wsp. nie stwierdzili posocznicy po splenektomii u żadnego spośród 107 pacjentów poddanych splenektomii, leczonych w latach 1998-2004 (5). Natomiast Kumar i wsp. relacjonują jeden przypadek OPSI wśród 140 pacjentów poddanych splenektomii z powodu przewlekłej małopłytkowości samoistnej (6). Jest to zapewne konsekwencja rutynowego stosowania profilaktyki zakażeń przed i po zabiegu u osób poddanych splenektomii. Wśród naszych pacjentów nie stwierdzono istotnych statystycznie zależności między schorzeniem hematologicznym a częstością i rodzajem powikłań pooperacyjnych. Według Tafferiego i wsp. wykonanie splenektomii u chorych z osteomielofibrozą wiąże się z największą liczbą powikłań (31%) i znaczną śmiertelnością okołooperacyjną (9%), zaś średni czas przeżycia chorych po splenektomii wynosi 27 mies.; najczęstszymi powikłaniami wczesnymi są krwawienie, infekcje i zaburzenia zakrzepowozatorowe (7). Inne źródła podają, iż śmiertelność okołooperacyjna w przypadku osteomielofibrozy wynosi od 7 do 15% (8, 9). Natomiast autorzy duńscy określili, iż ryzyko posocznicy pneumokokowej i pneumokokowego zapalenia opon mózgowych jest u dzieci ze sferocytozą

765

tive mortality in cases of patients subjected to classical splenectomy amounted to 1%, and early complications occurred in 12.9% of patients (1). Distant complications following splenectomy are usually connected with impaired immunity mechanisms manifested by an increased incidence of infections in comparison to the general population (2). Sepsis is the most severe complication after splenectomy (overwhelming post-splenectomy infection – OPSI) (3, 4). Complications that developed after hospital discharge were considered as distant. Benign recurrent upper respiratory tract infections were most common (11 patients). Significant thrombotic and infectious complications connected with splenic immunity and filtration dysfunction (pneumonia, chronic purulent dermatitis, venous thrombosis, portal vein thrombosis) were rarely observed. Surgical complications, which are not characteristic of splenectomy patients, were also observed (intestinal obstruction, scar hernia). One patient was diagnosed with Evans syndrome; post-splenectomy sepsis was not observed. Similar results were presented by other authors. Pugliese and co-authors demonstrated no cases of sepsis after 107 splenectomies during the period between 1998 and 2004 (5). Kumar and co-authors noted one case of OPSI in 140 patients subjected to splenectomy due to idiopathic thrombocytopenic purpura (6). This probably is a consequence of routine infection prophylaxis peformed before and after splenectomy. There were no statistically significant dependencies between hematological disorders and frequency or type of postoperative complication. According to Tafferi and co-authors (7), splenectomy in patients with osteomyelofibrosis was connected with the highest number of complications (31%) and significant perioperative mortality (9%). The mean survival period after splenectomy amounted to 27 months. Most common early complications were bleeding, infections, and thromboembolic disturbances. Other sources demonstrated that perioperative mortality in cases of myelofibrosis ranged between 7 and 15% (8, 9). Dutch investigators showed that the risk of pneumococcal sepsis and meningitis in children with hereditary spherocytosis after splenectomy was 284 times greater than that of the general population (10). The risk of severe infections is


766

P. Żukrowski i wsp.

wrodzoną po splenektomii 284 razy większe niż w populacji ogólnej (10). Niebezpieczeństwo wystąpienia ciężkich infekcji, choć największe w okresie dzieciństwa, pozostaje podwyższone przez całe życie (11, 12). Aby uniknąć powikłań wynikających z asplenii niektóre ośrodki przeprowadzają u chorych na sferocytozę wrodzoną częściową splenektomię (13, 14, 15). Po takim zabiegu zmniejsza się niszczenie erytrocytów w śledzionie, a jednocześnie zachowane zostają funkcje tego narządu. Wciąż jednak wymaga sprawdzenia doświadczalnego, jaka część śledziony powinna być pozostawiona, aby zmniejszyć objawy choroby i zapobiec jej nawrotowi, a jednocześnie aby chronić chorego przed powikłaniami odległymi. U 8 chorych odnaleziono w trakcie splenektomii śledzionę dodatkową, a u jednego z nich występowały nawet dwie śledziony dodatkowe. Pozostawienie śledziony dodatkowej u pacjenta poddanego splenektomii może skutkować nawrotem dolegliwości, co opisuje wielu autorów (16, 17, 18). Doniesienia zawarte w innych publikacjach mówią o występowaniu śledzion dodatkowych u około 10% pacjentów (17, 18), co pokrywa się z wyżej przedstawionymi wynikami. Obecność śledziony dodatkowej jest jedną z najczęstszych przyczyn ponownego wystąpienia objawów małopłytkowości u chorych na przewlekłą małopłytkowość samoistną. Dlatego w takich przypadkach należy wykonać usg lub/i TK jamy brzusznej oraz badania izotopowe, aby wykluczyć tę przyczynę nawrotu choroby (19). W trakcie obserwacji po zabiegu nie stwierdzono u żadnego z pacjentów nawrotu dolegliwości spowodowanego obecnością śledziony dodatkowej, która nie została usunięta podczas usuwania śledziony. Nie stwierdzono także, aby obecność dodatkowego narządu wpływała na częstość występowania powikłań pooperacyjnych. Wiele prac opisuje występowanie nadpłytkowości po splenektomii (1, 20, 21). Jest to wynik usunięcia narządu magazynującego około 1/3 wszystkich płytek krwi obecnych w krążeniu, a w stanach patologicznych nawet 90% wszystkich płytek krwi i ich przemieszczeniu do puli krążącej w naczyniach krwionośnych (22). W ciągu 2 tygodni następuje maksymalny wzrost, a potem spadek liczby płytek krwi. Jednak z reguły liczba płytek pozostaje wyższa niż wcześniej (23). Na podstawie obserwacji pacjentów wykazano, że długotrwały wzrost liczby płytek krwi sprzyja występowaniu powikłań

increased throughout the patients’ life (11, 12). In order to avoid complications connected with asplenia, some patients with hereditary spherocytosis are subjected to subtotal splenectomy (13, 14, 15). After such a procedure, apoptosis of erythrocytes is reduced with maintained function of the spleen. Further investigations are required to determine which part of the spleen should be maintaineds in order to reduce disease symptoms and prevent recurrence, as well as protect the patient from distant complications. Eight patients were diagnosed with an accessory spleen, while one presented with two accessory spleens. If the accessory spleens are not removed in patients subjected to splenectomy, recurrence of symptoms is possible; this has been described by numerous authors (16, 17, 18). Data in the literature has cited the occurrence of accessory spleens in nearly 10% of patients (17, 18), which is an accordance with the abovementioned results. The presence of an accessory spleen is one of the most frequent reasons for recurrence of thrombocytopenia symptoms in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Thus, such patients should be subjected to ultrasound, computer tomography, and isotope examinations in order to exclude the abovementioned reason for disease recurrence (19). During the postsplenectomy observation period none of the patients presented with a recurrence of symptoms connected with the presence of an accessory spleen. The abovementioned had no influence on the frequency of postoperative complications. Many publications described the possibility of thrombocytosis after splenectomy (1, 20, 21). The abovementioned is connected with the removal of an organ storing 1/3 of all platelets, even up to 90% in cases of pathological conditions, and from there translocation to the blood vessels (22). During a period of two weeks one can observe a maximal increase followed by platelet count reduction. Usually the platelet count is increased (23). Based on patient observations, a long-lasting platelet count increase favors the development of thromboembolic complications. Thus, such patients should receive anti-aggregation therapy and regular follow-up. In cases of significant thrombocytosis, especially in patients with myeoloproliferative disorders, thrombophoresis should be performed (23).


Wskaźniki kliniczne i laboratoryjne po splenektomii z przyczyn hematologicznych

zatorowo-zakrzepowych. Dlatego też u tych chorych należy stosować leki przeciwagregacyjne i poddawać ich regularnej kontroli. W sytuacji znacznego podwyższenia liczby płytek krwi, zwłaszcza u chorych z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, należy wykonać tromboferezę (23). Niektórzy autorzy zwracają uwagę na częste występowanie zakrzepicy żyły wrotnej po splenektomii, szczególnie u chorych na osteomielofibrozę (7, 21). Powikłanie to wystąpiło u jednej z dwu pacjentek operowanych w naszej klinice z powodu osteomielofibrozy. Scharf i Ziemski ocenili, że u 12,8% pacjentów po splenektomii występuje niema klinicznie zakrzepica żyły wrotnej, a u 1,7% zakrzepica objawowa. Z tego względu Instytut Hematologii w Warszawie zaleca wykonywanie kontrolnego badania przepływu w układzie wrotnym w 5-7 dobie po splenektomii u wszystkich pacjentów (19). Obserwacja chorych poddanych splenektomii w naszej klinice nie pozwoliła na wykazanie znaczenia prognostycznego zmian w układzie krzepnięcia (stężenie fibrynogenu, aktywność protrombinowa, INR, APTT i TT) na wystąpienie powikłań zakrzepowo-zatorowych. Śledziona odgrywa ważną rolę w reakcjach obronnych organizmu, ponieważ zachodzi w niej niszczenie bakterii i obcych antygenów przy udziale mechanizmów odporności komórkowej i humoralnej (24, 25, 26). Procesy te przebiegają bardzo efektywnie w śledzionie dzięki zgromadzeniu w jednym narządzie komórek immunokompetentnych różnych rodzajów oraz dzięki bliskiemu i przedłużonemu kontaktowi między nimi i obcymi antygenami (27). Wśród chorych poddanych splenektomii, w grupie osób z powikłaniami infekcyjnymi, stwierdzono istotne statystycznie obniżenie stężenia gammaglobulin, IgG i IgM w porównaniu do grupy kontrolnej. Spostrzeżenia te potwierdzają liczne publikacje (25, 28, 29). Po usunięciu śledziony, szczególnie u dzieci, ale także u dorosłych, odnotowuje się różnego stopnia niewydolność immunologiczną, przejawiającą się klinicznie większą skłonnością do występowania zakażeń u pacjentów po operacji. Podstawowy defekt dotyczy odporności zależnej od przeciwciał i jest związane ze zmniejszeniem produkcji IgM, nawet jeśli prawidłowo wytwarzane są IgG (28). Ponieważ pierwotna odpowiedź immunologiczna jest związana z IgM, wiec zaburzenie wytwarzania IgM upośledza odporność zależ-

767

Some authors mention the possibility of post-splenectomy portal vein thrombosis, especially in myelofibrosis patients (7, 21). The abovementioned occurred in one of the two female patients operated upon in our department. Scharf and co-authors demonstrated that 12.8% of patients after splenectomy presented with clinically asymptomatic portal vein thrombosis, while in 1.7% of patients, symptoms were evident. Thus, the Institute of Hematology in Warsaw recommends controlled portal system flow examinations 5-7 days after splenectomy in all patients (19). Measurements of the coagulation system (fibrinogen level, prothrombin activity, INR, APTT and TT) during follow-up afforded no prognostic value on the occurrence of thromboembolic complications. The spleen plays an important role in the defense reactions of the body through bacterial and foreign antigen destruction with the participation of cellular and humoral immunity mechanisms (24, 25, 26). The abovementioned occur with the participation of different immunocompetent cells which are stored and later come in contact with foreign antigens (27). Considering post-splenectomy patients with infectious complications, we observed a statistically significant reduction of IgG, IgM and gamma globulin levels in comparison to the control group; numerous publications have previously confirmed this (25, 28, 29). After splenectomy, one can observe different degrees of immunological insufficiency manifested by increased inclinations towards infection. The basic defect concerns antibody-dependent immunity connected with a decreased production of IgM (28). Since the primary immunological response is connected with IgM, its production disturbances impair antibody-dependent immunity during the initial stages of infection (29). Admittedly, after splenectomy some functions of the spleen are taken over by the liver, lymph nodes and bone marrow. However, splenic phagocytosis is more effective, especially in the presence of low levels of foreign antibodies (30, 31). Fc fragment antibody receptors localized on the surface of splenic macrophages bind and recognize antibodies more effectively than hepatic macrophages (32). This might be connected with prolonged contact between particles. Laparoscopic and subtotal splenectomy in patients with hematological disorders renders hope for limiting the number of post-surgical complications.


768

P. Żukrowski i wsp.

ną od przeciwciał we wczesnych stadiach infekcji (29). Wprawdzie po splenektomii pewne czynności śledziony przejmują inne narządy, takie jak wątroba, węzły chłonne i szpik kostny, jednak śledzionowa fagocytoza jest bardziej efektywna niż wątrobowa, szczególnie w sytuacji gdy obce antygeny obecne są w niewielkich stężeniach (30, 31). Udowodniono także, że receptory dla fragmentu Fc przeciwciał na powierzchni makrofagów w śledzionie wiążą i rozpoznają skuteczniej przeciwciała niż makrofagi w wątrobie (32). Może to wynikać z dłuższego kontaktu między cząstkami. Wykonywanie splenektomii laparoskopowej i częściowej splenektomii u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi daje nadzieje na dalsze ograniczenie liczby powikłań po leczeniu chirurgicznym.

CONCLUSIONS 1. Splenectomy is a safe procedure with low risks of complication in properly prepared patients. Increased operative risk mainly concerns emergency procedures, patients with malignant hematological disorders, and the elderly. 2. Infectious complications develop more often in men with benign hematological disorders. 3. Patients with post-splenectomy thrombocytosis are more likely to develop thromboembolic complications. 4. Decreased gamma globulin, IgG and IgM values in post-splenectomy patients predispose towards the development of infectious complications, especially recurrent upper respiratory tract infections.

WNIOSKI 1. Splenektomia jest zabiegiem bezpiecznym i obarczonym niskim ryzykiem występowania powikłań u chorych prawidłowo przygotowanych do splenektomii. Podwyższone ryzyko operacyjne dotyczy głównie chorych operowanych w trybie pilnym, chorych na złośliwe schorzenia hematologiczne oraz chorych w starszym wieku. 2. Powikłania infekcyjne występują nieco częściej wśród mężczyzn chorych na łagodne schorzenia hematologiczne.

3. U chorych, u których liczba płytek krwi utrzymuje się na podwyższonym poziomie przez długi czas po zabiegu częściej rozwijają się powikłania zatorowo-zakrzepowe. 4. Obniżenie wartości gammaglobulin, IgG i IgM u pacjentów po splenektomii predysponuje do występowania powikłań infekcyjnych, zwłaszcza nawracających zakażeń górnych dróg oddechowych.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Kojouri K, Vesely SK, Terrel DR et al.: Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess longterm platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood 2004; 104: 2623-34. 2. Lockwood CM: Immunological functions of the spleen. Clin Haematol 1983; 12: 449-65. 3. Hansen K, Singer DB: Asplenic-hyposplenic overwhelming sepsis: postsplenectomy sepsis revisited. Pediatr Dev Pathol 2001; 4: 105-21. 4. Marques RG, Petroianu A: Overwhelming postsplenectomy infection. Arq Gastroenterol 2003; 40: 47-54. 5. Pugliese R, Maggioni D, Scandroglio I et al.: Splenectomy in haematologic diseases. Clinical indications and surgical technique. Chir Ital 2005; 57: 28391. 6. Kumar S, Diehn FE, Gertz MA et al.: Splenectomy for immune thrombocytopenic purpura: longterm results and treatment of postsplenectomy relapses. Ann Hematol 2002; 81: 312-19.

7. Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM et al.: Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients. Blood 2000; 95: 2226-33. 8. Akpek G, McAneny D, Weintraub L: Risks and benefits of splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a retrospective analysis of 26 cases. J Surg Oncol 2001; 77(1): 42-48. 9. Mesa RA, Tefferi A: Surgical and radiotherapeutic approaches for myelofibrosis with myeloid metaplasia. Semin Oncol 2005; 32(4): 403-13. 10. Pedersen FK: Postsplenectomy infections in Danish children splenectomized 1969-1978. Acta Paediatr Scand 1983; 72: 589-95. 11. Deodhar HA, Marshall RJ, Barnes JN: Increased risk of sepsis after splenectomy. BMJ 1993; 307: 1408-09. 12. Bisharat N, Omari H, Lavi et al.: R Risk of infection and death among post-splenectomy patients. J Infect 2001; 43(3): 182-86. 13. Bader-Meunier B, Gauthier F, Archambaud F et al.: Long-term evaluation of the beneficial effect of


Wskaźniki kliniczne i laboratoryjne po splenektomii z przyczyn hematologicznych

subtotal splenectomy for management of hereditary spherocytosis. Blood 2001; 97: 399-403. 14. Petroianu A, Resende V, Silva RG: Late postoperative follow-up of patients undergoing subtotal splenectomy. Clinics 2005; 60: 473-78. 15. Stoehr GA, Stauffer UG, Eber SW: Near-total splenectomy: a new technique for the management of hereditary spherocytosis. Ann Surg 2005; 241: 40-47. 16. Hołowiecka A, Zielińska M, Krzemień S, Hołowiecki J: Nawrót małopłytkowości u chorej z ITP po 18 latach od wykonania splenektomii. Acte Haematologica Polonica 2002; 33: 381-85. 17. Stanek A, Stefaniak T, Makarewicz W et al.: Accessory spleens: preoperative diagnostics limitations and operational strategy in laparoscopic approach to splenectomy in idiopathic thrombocytopenic purpura patients. Langenbecks Arch Surg 2005; 390: 47-51. 18. Walters DN, Roberts JL, Votaw M: Accessory splenectomy in the management of recurrent immune thrombocytopenic purpura. Am Surg 1998; 64: 1077-78. 19. Scharf R, Ziemski JM: Chirurgia śledziony. (w:) Podstawy chirurgii. Szmidt J. (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2004, 1025-39. 20. Dingli D, Mesa RA, Tefferi A: Myelofibrosis with myeloid metaplasia: new developments in pathogenesis and treatment. Intern Med 2004; 43(7): 54047. 21. Pietrabissa A, Moretto C, Antonelli G et al.: Thrombosis in the portal venous system after elective laparoscopic splenectomy. Surg Endosc 2004; 18(7): 1140-43. 22. Plow EF, Abrams CS: The molecular basis for platelet function. W: Hematology : basic principles and practice. Hoffman R (red.). Elsevier Churchill Livingstone, Philadelphia 2005,1881-1915.

769

23. Hoffman R, Ravandi-Kashani F: Idiopathic Myelofibrosis. W: Hematology: basic principles and practice. Hoffman R (red.). Elsevier Churchill Livingstone, Philadelphia 2005, 1255-76. 24. Ellis EF, Smith RT: The role of the spleen in immunity. With special reference to the post-splenectomy problem in infants. Pediatrics 1966; 37: 111-19. 25. Kraus MD: Splenic histology and histopathology; an update. Semin Diagn Pathol 2003; 20(2): 8493. 26. Kraus MD, Fleming MD, Vonderheide RH: The spleen as a diagnostic specimen: a review of 10 years’ experience at two tertiary care institutions. Cancer 2001; 91(11): 2001-09. 27. Chrobak L: Splenomegaly (clinical importance, diagnosis and therapy). Vnitr Lek 2002; 48(4): 32531. 28. Hansen K, Singer DB: Asplenic-hyposplenic overwhelming sepsis: postsplenectomy sepsis revisited. Pediatr Dev Pathol 2001; 4(2): 105-21. 29. Wronecki K: Wpływ splenektomii na wybrane wskaźniki immunologiczne u dzieci i na przebieg doświadczalnego zakażenia bakteryjnego u szczurów z uwzględnieniem roli tutftsinu. Wyd. Akademii Medycznej we Wrocławiu, Wrocław 1992. 30. Yuste J, Botto M, Paton JC et al.: Additive inhibition of complement deposition by pneumolysin and PspA facilitates Streptococcus pneumoniae septicemia. J Immunol 2005; 175(3): 1813-19. 31. Jirillo E, Mastronardi ML, Altamura M et al.: The immunocompromised host: immune alterations in splenectomized patients and clinical implications. Curr Pharm Des 2003; 9(24): 1918-23. 32. Altamura M, Cardonna L, Amati L et al.: Splenectomy and sepsis: the role of the spleen in the immune-mediated bacterial clearance. Immunopharmacol Immunotoxicol 2001; 23(2): 153-61.

Pracę nadesłano: 26.01.2007 r. Adres autora: 50-369 Wrocław, ul. M. Skłodowskiej-Curie 66

KOMENTARZ / COMMENTARY Powikłania po splenektomii określa się jako wczesne, typowe dla każdej operacji brzusznej, oraz późne, które są wynikiem wypadnięcia funkcji śledziony (asplenii). Te ostatnie mogą występować wiele lat po splenektomii, a nawet podczas całego życia. Autorzy sformułowali kryteria czasowe występowania obu rodzajów powikłań ograniczając powikłania wczesne do obserwowanych w czasie hospitalizacji. Za wczesne, uważa się powikłania spostrzegane w ciągu 30 dni po splenektomii lub później, o ile wystąpiły one podczas pobytu szpitalnego, w czasie którego usu-

Complications after splenectomy can be divided into those which occur early, typical of abdominal operations, and those which are distant, connected with asplenia. The latter may develop many years after splenectomy. The Authors of the study presented time criteria of both types of complications, limiting early complications to the period of hospitalization. Thus, early complications are considered if they occur during the initial 30 days after splenectomy or if they develop during a hospitalization connected with the operation. The abovementioned is concerned with the fact that


770

P. Żukrowski i wsp.

nięto śledzionę. Niejednokrotnie zdarza się bowiem, że u chorych już wypisanych ze szpitala, w 7-10 dobie po operacji rozwija się zakrzepica żylna czy ropień podprzeponowy. Powikłania te kwalifikuje się jako wczesne, związane są bezpośrednio z wykonanym zabiegiem chirurgicznym. W materiale Autorów powikłania te wystąpiły u 11% chorych, co zgodne jest z naszymi doświadczeniami i danymi z piśmiennictwa. Odsetek powikłań wczesnych zależy w głównej mierze od choroby podstawowej stanowiącej wskazania do wykonania tego zabiegu, wieku chorego, a także masy śledziony i czasu trwania operacji. Autorzy opierając się na wynikach 98 splenektomii nie ustalili zależności statystycznych między tymi cechami a odsetkiem powikłań. Nasze doświadczenia oparte na znacznie większym materiale, ponad 450 splenektomii, wykazały jednak istnienie statystycznie istotnych zależności. W kontekście tym ważne jest precyzyjne ustalanie wskazań do splenektomii i wykonywanie tego zabiegu przez doświadczony zespół chirurgów. Autorzy ustalili natomiast zależności między odsetkiem powikłań zakrzepowo-zatorowych a podwyższoną liczbą płytek po operacji oraz pomiędzy odsetkiem powikłań infekcyjnych a obniżonym stężeniem gammaglobulin IgM i IgG po splenektomii. Są to ważne spostrzeżenia, które wyznaczają strategię postępowania profilaktycznego. Zakrzepica układu wrotnego po splenektomii należy do groźnych powikłań ze względu na możliwość przekształcenia jamistego żyły wrotnej i powstania nadciśnienia wrotnego. Zakrzepica żyły wrotnej spostrzegana przez Autorów u 1% chorych jest w rzeczywistości znacznie częstsza, przebiegając bezobjawowo w większości przypadków. Wykonując u każdego chorego przed splenektomią oraz w 7 i 30 dobie po operacji badania usg-Doppler układu wrotnego wykazaliśmy występowanie zakrzepicy u 20% chorych. Czynnikami ryzyka są: powiększenie śledziony, duża średnica żyły śledzionowej i turbulentny przepływ krwi w żyle śledzionowej. Rozpoznanie zakrzepicy w układzie żyły wrotnej, nawet bezobjawowej, jest wskazaniem do leczenia przeciwzakrzepowego w pełnej dawce, a w wyselekcjonowanych przypadkach, do leczenia trombolitycznego. Z tekstu pracy wynika, że Autorzy nie stosowali u chorych po splenektomii ze zwiększoną liczbą płytek krwi żadnej profilaktyki przeciwzakrzepowej. W omówieniu wspomnieli nato-

patients discharged 7-10 days after the operation often develop venous thrombosis or subdiaphragmatic abscesses. These complications are qualified as early, being directly connected with the operation. Early complications occurred in 11% of patients, which is in accordance with other data in current literature. The percentage of early complications is concerned with the basic disease requiring splenectomy, patient age, splenic weight and duration of the procedure. The Authors demonstrated no statistical dependency between these features and the percentage of complications. Our observations were based on a larger patient group (450 splenectomies) demonstrating a statistically significant dependency. Thus, precise splenectomy indications should be established and performed by an experienced team of surgeons. The Authors evaluated the dependency between the percentage of thromboembolic complications and increased platelet count after the operation, as well as between the percentage of infectious complications and decreased IgM and IgG concentrations. Portal system thrombosis after splenectomy is considered as a life-threatening complication, due to the possibility of portal hypertension. Portal vein thrombosis observed in 1% of patients is usually asymptomatic. Patients subjected to doppler-ultrasound of the portal system before splenectomy and 7 and 30 days after the procedure were diagnosed with thrombosis in 20% of cases. Enlarged spleen, large diameter of the splenic vein and turbulent blood flow through the splenic vein are considered as risk factors. Diagnosis of portal system thrombosis is an indication towards antithrombotic therapy, and in selected cases, thrombolytic therapy. The Authors did not administer antithrombotic treatment in cases of splenectomized patients with an increased platelet count. However, they mentioned the need for anti-aggregatory therapy and even thrombophoresis without mentioning concrete criteria. In patients with increased risk of thrombosis and increased platelet count after splenectomy (200 x 109/ l), a prophylactic dose of LMWH is administered. In cases where the platelet count exceeds 500 x 109/ l, patients receive half of the therapeutic of LMWH and anti-aggregatory treatment. Thrombophoresis is performed when the platelet count exceeds 1.5 x 1012/ l. Infectious complications, especially of the respiratory system paired with immunological


Wskaźniki kliniczne i laboratoryjne po splenektomii z przyczyn hematologicznych

miast, że należy u tych chorych stosować leki antyagregacyjne, a niekiedy nawet tromboforezę, nie podając jednak konkretnych kryteriów. U chorych w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju zakrzepicy, w przypadku wzrostu liczby płytek krwi po splenektomii powyżej 200x109/l, wstrzykujemy heparynę drobnocząsteczkową w dawce profilaktycznej, natomiast powyżej 500x10 9/l stosujemy połowę dawki leczniczej heparyny drobnocząsteczkowej oraz leki antyagregacyjne. Tromboforezę wykonujemy przy liczbie płytek przekraczającej 1,5x1012/l. Powikłania infekcyjne, zwłaszcza układu oddechowego, wynikające z upośledzenia mechanizmów odpornościowych i wypadnięcia czynności filtracyjnej śledziony, spostrzegali Autorzy u 12,5% chorych. U żadnego z nich nie doszło do rozwoju piorunującej posocznicy po splenektomii, powikłania śmiertelnego w 60%. Zalecane przez Autorów stosowanie antybiotyków w przypadku infekcji, oraz czynne uodparnianie szczepionką wieloważną przeciwko drobnoustrojom otoczkowym każdego chorego poddanego splenektomii, jest właściwym postępowaniem, pozwalającym na zmniejszenie częstości powikłań.

771

system disturbances, were observed in 12.5% of patients. None of the patients developed sepsis, which is considered fatal in 60% of cases. Antibiotic prophylaxis in infections and the use of polyvalent vaccines in all patients subjected to splenectomy significantly decreased the occurrence of complications. The presented study is of clinical value. One is aware of the possible severe, distant complications in patients subjected to splenectomy, and thus, leads towards reflection over the need for the procedure.

Praca oparta na rzetelnie opracowanym materiale klinicznym ma dużą przydatność kliniczną. Uświadamia ona niebezpieczeństwo ciężkich, odległych powikłań grożących osobom, którym wycięto śledzionę i zmusza do zmiany dotychczasowych poglądów na usuwanie tego narządu. Dr hab. med. Andrzej B. Szczepanik Klinika Chirurgii Ogólnej i Hematologicznej Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 6, 772–789

SPLENEKTOMIA U PACJENTÓW ZE SCHORZENIAMI HEMATOLOGICZNYMI – DOŚWIADCZENIA WŁASNE SPLENECTOMY IN PATIENTS WITH HEMATOLOGICAL DISORDERS – OUR EXPERIENCE

PIOTR ŻUKROWSKI1, WOJCIECH KIELAN1, ZYGMUNT GRZEBIENIAK1, JERZY RUDNICKI1, ROBERT TARNAWA1, ANIL KUMAR AGRAWAL1,2, TOMASZ BĄK1, MONIKA KNAKIEWICZ1 Z II Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Onkologicznej AM we Wrocławiu1 (2nd Department of General and Oncological Surgery, Medical University in Wrocław) Kierownik: prof. dr hab. Z. Grzebieniak Z Zakładu Ratownictwa Medycznego AM we Wrocławiu2 (Department of Rescue Medicine, Medical University in Wrocław) p.o. Kierownika: dr n. med. I. Chęciński

Celem pracy była retrospektywna ocena wskazań do splenektomii oraz jej efektywności u dorosłych pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi, a także określenie wpływu wybranych obiektywnych czynników na wynik terapeutyczny splenektomii w grupach chorych z różnymi wskazaniami do zabiegu. Materiał i metodyka. Grupę 98 dorosłych chorych poddano splenektomii z różnych wskazań hematologicznych w latach 1994-2004. Analizy przebiegu choroby u pacjentów w okresie przed-, około- i pooperacyjnym dokonano na podstawie dokumentacji medycznej zgromadzonej w II Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Onkologicznej AM we Wrocławiu oraz w Klinice Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu i Hematologicznej Poradni Przyklinicznej, jak również na podstawie ankiet dotyczących przebiegu choroby, wypełnianych przez pacjentów. Wyniki. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej. Usunięcie śledziony łagodzi przebieg kliniczny u większości chorych na przewlekłą małopłytkowość samoistną (ITP) – 41/53 chorych, niedokrwistość autoimmunohemolityczną – 2/3 chorych i sferocytozę wrodzoną – 8/9 chorych, choć nie prowadzi do pełnego wyleczenia. W przypadku złośliwych schorzeń hematologicznych, prowadzących do splenomegalii i/lub hipersplenizmu, decyzja o usunięciu śledziony umożliwia uniknięcie powikłań, które są następstwem wymienionych patologii oraz poprawia komfort życia pacjentów. Powikłania wczesne wystąpiły u 11 (11,3%) chorych. Śmiertelność okołooperacyjna wyniosła 2%. Powikłania odległe pojawiły się u 24 spośród 96 chorych, którzy przeżyli okres okołooperacyjny. Najczęściej były to łagodne powikłania infekcyjne dotyczące układu oddechowego. Wnioski. Splenektomia jest najczęstszym zabiegiem chirurgicznym wykonywanym u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi. Kwalifikacja do zabiegu jest trudna, ponieważ brak jest obiektywnych czynników rokowniczych pozwalających przewidzieć jej wynik. Mimo to przynosi ona korzystny rezultat u wielu pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi schorzeniami hematologicznymi. Słowa kluczowe: splenektomia, choroby hematologiczne The aim of the study. Retrospective analysis of indications for splenectomy in hematological diseases, positive effect of this operation and correlations between objective prognostic factors and good response to splenectomy in patients with different hematological indications for splenectomy. Material and methods. 98 adult patients with hematological disorders, who were splenectomised in the years 1994 – 2004. We evaluated the effects of splenectomy in patients with hematological diseases as defined by patient documentation from the 2nd Department of General and Oncological Surgery, Department of Hematology and Hematological Ambulance and the questionnaires that patients completed by themselves.


Splenektomia u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi

773

Results. The beneficial effect of splenectomy was observed in the majority of cases of idiopathic thrombocytopenic purpura (41 of 53 patients), acquired hemolytic anemia (2 of 3 patients) and hereditary spherocytosis (8 of 9 patients). Surgery can provide a high frequency of durable response for adult patients with benign hematological disorders. In malignant hematological diseases, splenectomy eliminates consequences of hypersplenism or splenomegaly. Splenectomy in patients with malignant hematological disorders can improve their condition and relieve symptoms of hypersplenism and splenomegaly to improve their quality of life. There were early complications in 11 patients (11.3%). Mortality was 2%. Late complications appeared in 24 patients out of 96 patients, who survived the perioperative period. The most common late complication was moderate respiratory infections. Conclusions. Splenectomy is the most common operation in patients with hematological disorders. Indications for splenectomy have been hindered by the lack of any objective prognostic factors of good postoperative response. Nevertheless, the effect of splenectomy is positive in many patients with benign and malignant hematological diseases. Key words: splenectomy, hematological diseases

Splenektomia to najczęściej wykonywany zabieg chirurgiczny u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi. Ponieważ w wielu schorzeniach hematologicznych czynność fizjologiczna lub patologiczna (hipersplenizm) śledziony warunkuje występowanie objawów klinicznych choroby, to usunięcie tego narządu powinno przerywać podstawowe ogniwo w łańcuchu patogenetycznym. Jednak u części pacjentów wykonanie splenektomii, mimo istnienia takich teoretycznych przesłanek pozwalających oczekiwać korzystnego wyniku terapeutycznego, nie prowadzi do ustąpienia objawów klinicznych choroby hematologicznej. Stąd podstawowym problem w chirurgii śledziony pozostaje brak wskaźników, które byłyby niezawodne w przewidywaniu odległych skutków splenektomii. Celem pracy była retrospektywna ocena wskazań do splenektomii oraz jej efektywności u dorosłych pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi. Dokonano tego po przeprowadzeniu analizy zależności pomiędzy wybranymi obiektywnymi czynnikami klinicznymi a efektem terapeutycznym splenektomii w grupach chorych z różnymi wskazaniami do zabiegu. MATERIAŁ I METODYKA Do badania zakwalifikowano grupę 98 dorosłych chorych poddanych splenektomii z różnych wskazań hematologicznych w latach 19942004 w II Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Onkologicznej AM we Wrocławiu: 53 chorych na przewlekłą małopłytkowość samoistną (ITP – 54,1%), 25 chorych na chłonia-

Splenectomy is the most common surgical procedure in patients with hematological disorders. In many hematological conditions, the physiological and pathological (hypersplenism) function of the spleen is regulated by the occurrence of numerous clinical symptoms. As a result, the removal of the above-mentioned organ should eliminate the basic chain link of the pathogenetic process. However, in some patients, splenectomy does not promote regression of clinical symptoms. Thus, the basic problem in splenic surgery is associated with the absence of indices, which would predict the distant effects of splenectomy. The aim of this study was to retrospectively determine the indications for splenectomy and its efficacy in adult patients with hematological disorders, as well as the influence of certain objective factors on the therapeutic effect of splenectomy. MATERIAL AND METHODS The study group was comprised of 98 adult patients subjected to splenectomy, due to many hematological disorders during the period between 1994 and 2004, at the 2nd Department of General and Oncological Surgery, Medical University in Wrocław. The study group was comprised of 53 (54.1%) patients with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), 25 (25.5%) with malignant lymphomas, 9 (9.2%) with hereditary spherocytosis, six (6.1%) with leukemia, three (3.1%) with acquired hemolytic anemia, and two (2%) with myelofibrosis (tab. 1). The mean duration of treatment was 12.5 days.


774

P. Żukrowski i i wsp.

ki złośliwe (25,5%), 9 chorych na sferocytozę wrodzoną (9,2%), 6 chorych na białaczkę (6,1%), 3 chorych na niedokrwistość autoimmunohemolityczną (3,1%), 2 chorych na osteomielofibrozę (2%) (tab. 1). Przeciętny okres leczenia wynosił 12,5 dni. Analizy przebiegu choroby u tych pacjentów dokonano na podstawie dokumentacji medycznej II Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Onkologicznej AM we Wrocławiu, Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu oraz Hematologicznej Poradni Przyklinicznej SPSK nr 1 we Wrocławiu, jak również ankiet dotyczących przebiegu choroby, wypełnianych przez pacjentów. Przebieg choroby każdego pacjenta z tej grupy podzielono na okres przedoperacyjny, okołooperacyjny i pooperacyjny. Spośród informacji dotyczących przebiegu przedoperacyjnego choroby szczególną uwagę zwrócono na czas trwania choroby, jej główne objawy i przebieg, wyniki badań laboratoryjnych oraz rodzaj zastosowanego przed zabiegiem chirurgicznym leczenia zachowawczego i jego efekt terapeutyczny. Klasyfikację splenomegalii przyjęto za Walasem (1), wyróżniając splenomegalię niewielkiego stopnia, gdy śledziona była wyczuwalna tuż poniżej lewego łuku żebrowego, średniego stopnia, gdy dolny biegun narządu znajdował się na wysokości pępka i znacznego stopnia, gdy śledziona przekraczała lewą połowę jamy brzusznej i przechodziła na prawą. Jeśli chodzi o okres okołooperacyjny to przedmiot zainteresowania stanowiły przede wszystkim: wskazania do splenektomii, tryb przeprowadzenia operacji, przygotowanie chorego do zabiegu, czas hospitalizacji, okołooperacyjne leczenie preparatami krwi, powikłania wczesne oraz wyniki badań laboratoryjnych z uwzględnieniem dynamiki zmian wybranych parametrów (tab. 2).

Analysis of the disease course was based on medical documentation obtained from the 2nd Department of General and Oncological Surgery, Medical Academy in Wrocław, Department of Hematology, Medical Academy in Wrocław and Hematological Outpatient Clinic, SPSK Hospital in Wrocław, as well as questionnaires completed by the patients. The disease was divided into the preoperative, operative and postoperative periods. The preoperative period was comprised of information concerning the duration of the disease, main symptoms and course, laboratory parameters, and conservative treatment applied with subsequent therapeutic effect prior to surgical intervention. Splenomegaly was based on the Walas classification (1), which distinguished mild splenomegaly (spleen was palpable below the left costal arch), from moderate (the lower pole of the spleen was at the level of the umbilicus), and significant splenomegaly (spleen crossed-over to the right side of the abdomen). In the perioperative period, the following were considered: indications for splenectomy, type of surgical intervention, patient preparation, duration of hospitalization, perioperative blood transfusions, early complications and variability of selected laboratory parameters (tab. 2). All patients were subjected to classical splenectomy. Thus, we eliminated the influence of the type of surgical technique. The observation of results following splenectomy enabled us to distinguish patients who benefited from the procedure, as well as those, where splenectomy proved ineffective. The final effect following splenectomy was determined one month after the operation. Considering the type of hematological disorder, patients were divided into six groups. We were able to determine mutual correlations between surgical treatment results, and selected clinical and

Tabela 1. Płeć i średnia wieku pacjentów poddanych splenektomii ze wskazań hematologicznych Table 1. Gender and average age of patients subjected to splenectomy, due to hematological disorders

Schorzenie hematologiczne / Hematological disorders Przewlek³a ma³op³ytkowoœæ samoistna / idiopathic thrombocytopenic purpura Sferocytoza wrodzona / hereditary spherocytosis Niedokrwistoœæ autoimmunohemolityczna / acquired hemolytic anemia Ch³oniaki z³oœliwe / malignant lymphomas Bia³aczka / leukemia Osteomielofibroza / myelofibrosis

Œrednia wieku / Average age 35,9 29 34 49 45,7 47

P³eæ / Gender (liczba kobiet : liczba mê¿czyzn / female: male ratio) 43 : 10 2:7 2:1 11 : 14 2:4 2:0


Splenektomia u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi

775

Tabela 2. Wskazania do splenektomii wśród chorych na schorzenia hematologiczne Table 2. Indications for splenectomy considering patients with hematological

Schorzenie hematologiczne / Hematological conditions Przewlek³a ma³op³ytkowoœæ – samoistna (ITP) / idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) Niedokrwistoœæ – autoimmunohemolityczna (AIHA) / acquired immunohemolytic anemia (AIHA) – – Sferocytoza wrodzona / – hereditary spherocytosis – – Ch³oniaki z³oœliwe / malignant lymphomas

– – – –

Bia³aczka / leukemia

–

Osteomielofibroza / myelofibrosis

– – – –

Wskazania do splenektomii / Indications to perform splenectomy leczenie „drugiego rzutu” choroby opornej na leczenie farmakologiczne / treatment of “disease remission” resistant to pharmacological therapy czêste zaostrzenia choroby (prze³omy hemolityczne ), wymagaj¹ce intensywnego, czêstego i d³ugotrwa³ego leczenia preparatami krwi / frequent disease exacerbations (hemolytic crisis) requiring intensive, long-lasting blood transfusions, obecnoœæ u chorych przeciwcia³ typu ciep³ego / presence of warm type antibodies, nieskutecznoœæ leczenia farmakologicznego / ineffective pharmacological therapy œrednio ciê¿ka i ciê¿ka postaæ choroby / medium and severe form of the disease, czêste zaostrzenia choroby, wymagaj¹ce intensywnego, czêstego i d³ugotrwa³ego leczenia preparatami krwi / frequent disease exacerbations (hemolytic crisis) requiring intensive, chronic blood transfusions, powik³ania sferocytozy wrodzonej, a zw³aszcza wspó³wystêpowanie kamicy ¿ó³ciowej / spherocytosis complications, especially presence of cholelithiasis olbrzymia splenomegalia / significant splenomegaly, objawy hipersplenizmu pod postaci¹ mono-, bi- lub pancytopenii / hypersplenism symptoms: mono-, bi- or pancytopenia, podejrzenia œledzionowej lokalizacji choroby / splenic localization of the disease, brak efektu terapeutycznego chemioterapii w przypadku bia³aczki w³ochatokomórkowej (leczenie „drugiego rzutu”) / lack of therapeutic effect following chemotherapy in case of hairy cell leukemia (treatment of remission) pourazowe lub samoistne pêkniêcie œledziony / posttraumatic or idiopathic rupture of the spleen, olbrzymia splenomegalia / significant splenomegaly olbrzymia splenomegalia / significant splenomegaly, objawy hipersplenizmu pod postaci¹ mono-, bi- lub pancytopenii / hypersplenism symptoms: mono-, bi- or pancytopenia, dolegliwoœci spowodowane splenomegali¹ (zw³aszcza dolegliwoœci bólowe w zakresie jamy brzusznej) / symptoms associated with splenomegaly (abdominal pain)

U wszystkich chorych wykonano splenektomię metodą klasyczną. W ten sposób wyeliminowany został ewentualny wpływ techniki chirurgicznej na uzyskane wyniki leczenia. Obserwacja wyników splenektomii u poszczególnych pacjentów oraz dalszego przebiegu choroby podstawowej umożliwiła wyodrębnienie grupy chorych, u których usunięcie śledziony przyniosło pozytywny wynik terapeutyczny oraz pacjentów, u których splenektomia nie spełniła oczekiwanego zadania. Ostateczny efekt splenektomii oceniano po upływie miesiąca od operacji. Następnie, biorąc za kryterium rodzaj choroby hematologicznej, stanowiącej wskazanie do splenektomii, podzielono pacjentów na sześć grup. Zebrane dane pozwoliły na poszukiwanie wzajemnych korelacji między wynikiem leczenia chirurgicznego a niektórymi parametrami klinicznymi i laboratoryjnymi oraz na przedstawienie charakterystyki poszczególnych grup

laboratory parameters, as well as present group patient characteristics. The analysis of the above-mentioned was based on the Pearson’s test, and in case of a small number of observations (<25) – Fisher’s test. p<0.05 was considered as statistically significant. RESULTS During the period between 1994 and 2004, 98 splenectomies were performed at the 2nd Department of General and Oncological Surgery, Medical Umiversity in Wrocław, due to hematological disorders, which comprised 78% of all spleen removal operations (fig. 1). Female patients predominated (63.3%). The average age of patients who qualified for splenectomy was 40.1 years. Patients with benign hematological disorders were younger relative to those with malignant diseases (33 vs 47.2 years). The number of splenectomies increased


776

P. Żukrowski i i wsp.

pacjentów. Analizę tych zależności przeprowadzono przy użyciu klasycznego testu Pearsona, a w przypadku małej liczby obserwacji (do 25) – testu Fishera. Za czynniki mające statystycznie istotny wpływ na zadowalający wynik splenektomii przyjmowano te zależności, gdy współczynnik prawdopodobieństwa p był mniejszy od 0,05. WYNIKI W latach 1994-2004 wykonano w II Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Onkologicznej AM we Wrocławiu 98 splenektomii ze wskazań hematologicznych, co stanowiło 78% wszystkich operacji usunięcia śledziony jakie miały miejsce w tej klinice (ryc. 1). Wśród operowanych chorych przeważały kobiety (63,3%). Średni wiek pacjentów zakwalifikowanych do usunięcia śledziony wynosił 40,1 lat. Pacjenci leczeni chirurgicznie z powodu łagodnych schorzeń hematologicznych byli młodsi od chorych na złośliwe schorzenia hematologiczne (33 vs 47,2 lata). Liczba splenektomii zwiększyła się w ostatnim pięcioleciu o połowę: z 5-8 w ciągu roku do 12-14 na rok (ryc. 2). Zmianie uległa również częstość usuwania śledziony z powodu poszczególnych wskazań hematologicznych. Najczęstszym wskazaniem hematologicznym do splenektomii była przewlekła ITP (50-60% wszystkich splenektomii ze wskazań hematologicznych rocznie), a odsetek zabiegów z tego powodu był stały na przestrzeni omawianych 11 lat (ryc. 3). Osiem spośród 9 zabiegów wykonanych z powodu sferocytozy wrodzonej przeprowadzono w latach 1994-1999. Zdecydowaną większość splenektomii wykonano w trybie planowym (95 zabiegów). Wielkość usuwanej śledziony była różna. U większości chorych na przewlekłą ITP (92,5%) śledziona była prawidłowych rozmiarów lub tylko nieznacznie schodziła poniżej lewego łuku żebrowego. Natomiast wśród pacjentów z innymi schorzeniami hematologicznymi odnotowano przypadki olbrzymich śledzion, niekiedy zajmujących niemalże całą jamę brzuszną (100% chorych na osteomielofibrozę, 52% chorych na chłoniaki złośliwe oraz 50% chorych na białaczkę – wszyscy z rozpoznaniem przewlekłej białaczki szpikowej). Średniego stopnia powiększona śledziona była najczęściej u pacjentów chorych na sferocytozę wrodzoną (55% chorych) oraz na niedokrwistość autoimmuno-

by 50% during the last five years: from 5-8 to 12-14 per year (fig. 2). The frequency of splenectomy, due to particular hematologic indications, also changed. Idiopathic thrombocytopenic purpura was the most common hematological indication for splenectomy (50-60% of all splenectomies, due to hematological disorders), and the percentage of the above-mentioned procedure remained constant over the past 11 years (fig. 3). Eight of nine procedures for hereditary spherocytosis were performed during the period between 1994 and 1999. Most splenectomies were planned (95 procedures). The size of the removed spleen differed (fig. 3). In most patients with ITP (92.5%), the spleen was of normal size or slightly descended below the left costal arch. In case of patients with other hematological disorders, the spleen was often enormous and nearly filled the enti-

Ryc. 1. Wskazania hematologiczne do splenektomii Fig. 1. Hematological indications towards splenectomy

Ryc. 2. Liczba splenektomii przeprowadzonych ze wskazań hematologicznych Fig. 2. Number of splenectomies, due to hematological indications


Splenektomia u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi

777

Ryc. 3. Splenomegalia u chorych poddanych splenektomii ze wskazań hematologicznych Fig. 3. Splenomegaly in patients subjected to splenectomy, due to hematological disorders ITP – przewlekła małopłytkowość samoistna / idiopathic thrombocytopenic purpura, HS – sferocytoza wrodzona / hereditary spherocytosis, AIHA – niedokrwistość autoimmunohemolityczna / acquired hemolytic anemia, Lym – chłoniak złośliwy / lymphoma, Leu – białaczka / leucemia, OMF – osteomielofibroza / osteomyelofibrosis

hemolityczną (66% chorych). Śledzionę dodatkową znaleziono i usunięto u 8 pacjentów. U jednego chorego odnaleziono dwie śledziony dodatkowe. Za powikłania wczesne po splenektomii przyjęto zaburzenia, które pojawiły się u chorych w trakcie pobytu w szpitalu, w tym także zgony okołooperacyjne. Wystąpiły one u 11 chorych (11,3% chorych): u 1 chorego na niedokrwistość autoimmunohemolityczną, u 2 chorych na białaczkę, u 3 chorych na chłoniaki złośliwe, u 4 chorych na ITP oraz u 1 chorego na sferocytozę wrodzoną; nie odnotowano powikłań wczesnych u chorych na osteomielofibrozę. W trakcie hospitalizacji u 2 chorych wystąpiło zakrzepowe zapalenie żył głębokich kończyn dolnych, u 2 – zapalenie płuc, u 1 – wysiękowe zapalenie osierdzia, u 1 – płyn w lewej jamie opłucnej oraz u 1 – migotanie przedsionków. Problemy te ustąpiły po zastosowaniu odpowiedniego leczenia zachowawczego. Natomiast u 2 pacjentów konieczna była relaparotomia ze względu na pojawienie się objawów krwawienia wewnętrznego. Śmiertelność okołooperacyjna wyniosła 2% (2 chorych). Przypadki śmiertelne dotyczyły dwóch chorych operowanych w trybie pilnym z powodu pęknięcia śledziony w przebiegu białaczki. Powikłania odległe analizowano u 96 chorych, którzy przeżyli okres okołooperacyjny. Pojawiły się one u 24 pacjentów, co stanowi 25% wszystkich operowanych, którzy przeżyli okres okołooperacyjny: u 1 chorego na niedokrwistość autoimmunohemolityczną, u 4 chorych na chłoniaki złośliwe, u 17 chorych na ITP, u 1 chorego na osteomielofibrozę oraz u 1 chorego na

re abdominal cavity (100% of patients with myelofibrosis, 52% with malignant lymphomas and 50% with leukemia – chronic myeloid leukemia). Moderate-sized spleens were primarily observed in patients with hereditary spherocytosis (55% of patients) and acquired hemolytic anemia (66% of patients). An accessory spleen was observed and removed in eight patients. One patient was diagnosed with two accessory spleens. Early complications following splenectomy consisted of disturbances, which appeared during hospitalization including perioperative mortality. The above-mentioned were observed in 11 (11.3%) patients: one with acquired hemolytic anemia, two with leukemia, three with malignant lymphomas, four with ITP, and one with hereditary spherocytosis. Early complications were not observed in case of patients with myelofibrosis. During hospitalization two patients were diagnosed with deep venous thrombosis, two with pneumonia, one with pericarditis, one with pleuritis, and one with atrial fibrillation. The above-mentioned regressed following appropriate conservative therapy. Two patients required relaparotomy, due to symptoms of internal bleeding. The perioperative mortality was 2% (2 patients). Both patients underwent emergency surgery due to rupture of the spleen during the course of leukemia. Distant complications were analyzed in the 96 patients who survived the perioperative period. The above-mentioned complications were observed in 24 patients, which comprised 25% of all operated patients who survived the perioperative period: one patient with acquired


778

P. Żukrowski i i wsp.

sferocytozę wrodzoną. Zaliczyć do nich należy: zakrzepowe zapalenie żył kończyn dolnych (3 chorych), zakrzepowe zapalenie żył kończyny górnej (1 chory), zakrzepicę żyły wrotnej (1 chory), częste infekcje górnych dróg oddechowych (11 chorych), zapalenie płuc (2 chorych), zakażenia ropne powłok ciała (1 chory), przepuklinę w bliźnie pooperacyjnej (1 chory), niedrożność przepuszczającą przewodu pokarmowego, która ustąpiła po leczeniu zachowawczym. U 2 chorych na ITP doszło do nawrotu dolegliwości w różnym czasie po zabiegu (od 20 do 84 mies.) po początkowo korzystnym wyniku splenektomii, zaś u jednego chorego na ITP po ustąpieniu objawów małopłytkowości wystąpiły zaburzenia hemolityczne o podłożu autoimmunologicznym (zespół Evansa). U żadnego chorego nie wystąpiły objawy ciężkiej posocznicy po splenektomii (overhelming postsplenectomy infection). Splenektomia odniosła korzystny skutek u 41 pacjentów chorych na ITP (77,4%): u 31 nastąpił wzrost liczby płytek krwi powyżej 100x109/l, u sześciu brak było objawów skazy małopłytkowej, mimo utrzymywania się trombocytopenii w przedziale 50-99x109/l. Za zadowalający wynik leczenia operacyjnego przyjęto również możliwość obniżenia o co najmniej połowę stosowanej przed zabiegiem dawki kortykosteroidów lub tylko okresowe ich stosowanie po splenektomii u 4 chorych, u których utrzymywały się bezpośrednio po zabiegu objawy skazy małopłytkowej; w wyniku zastosowanej farmakoterapii dalszy przebieg choroby był łagodny. Nawrót choroby odnotowano u 2 pacjentów. Stwierdzono różnice istotne statystycznie (p<0,05) między pacjentami chorymi na ITP z zadowalającym i niezadowalającym efektem splenektomii pod względem: czasu od rozpoznania do splenektomii (54,4 mies. u chorych z zadowalającym wynikiem splenektomii vs 25,3 mies. u chorych z wynikiem niezadowalającym), średniej i najmniejszej liczby płytek krwi przed zabiegiem (odpowiednio 68 i 54x109/l u chorych z zadowalającym wynikiem splenektomii vs 36 i 23x109/l u chorych z wynikiem niezadowalającym), wartości wskaźnika śledzionowo-wątrobowego - WŚW (WŚW>1 u 9 na 11 osób z zadowalającym wynikiem splenektomii vs 2 na 6 osób z wynikiem niezadowalającym), dynamiki wzrostu liczby płytek krwi po splenektomii (powyżej 100x109/l w pierwszej dobie po zabiegu i powyżej 400x109/l w siódmej

hemolytic anemia, 4 with malignant lymphomas, 17 with ITP, one with hereditary spherocytosis and one with myelofibrois. The following should also be considered: venous thrombosis of the lower limbs (3 patients), upper extremity venous thrombosis (one patient), portal thrombosis (one patient), frequent upper respiratory infections (11 patients), pneumonia (two patients), integument infections (one patient), postoperative scar hernia presence (one patient), as well as intestinal obstruction treated by means of conservative therapy. Two ITP patients were diagnosed with symptom recurrence after an initial favorable effect following splenectomy (after 20 and 84 months), while one patient presented with autoimmunological hematological disturbances (Evans syndrome). Severe sepsis was not observed after splenectomy (overwhelming postsplenectomy infection). Splenectomy proved beneficial in 41 patients with ITP (77.4%): in 31 patients we observed an increased platelet count (>100x10 9/l); thrombocytopenic symptoms were absent in six patients, in spite of platelet counts ranging between 50-99x109/l. Satisfactory surgical treatment results were also observed in the setting of a 50% corticosteroid dose reduction prior to splenectomy or with cyclic administration in four subjects with thrombocytopenia immediately after the procedure. As a consequence of pharmacological therapy, the course of the disease was mild. Disease recurrence was observed in two patients. Statistically significant differences (p<0.05) were noted between ITP patients with satisfactory and non-satisfactory splenectomy effects, considering the following factors: time from diagnosis to splenectomy (54.4 months vs. 25.3 months), mean and lowest platelet count before the procedure (68 and 54x109/l vs. 36 and 23x109/l, respectively), value of the spleen-liver index (SLI>1 in 9 of 11 patients with a satisfactory splenectomy effect vs 2 of 6 with a non-satisfactory effect), variability in the platelet count after splenectomy (exceeding 100x 109/l one day after the procedure and 400x109/l seven days after satisfactory splenectomy) (fig. 4, 5 and 6). The beneficial effect of splenectomy in eight (88.9%) patients with hereditary spherocytosis was manifested by decreased hemolysis (conjugated bilirubin <1 g%, percentage of reticulocytes <3% and regression of jaundice),


Splenektomia u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi

dobie po zabiegu u osób z zadowalającym wynikiem splenektomii) (ryc. 4, 5 i 6). Korzystny wynik splenektomii u 8 pacjentów chorujących na sferocytozę wrodzoną

779

and normalization of morphological values (hemoglobin level >12 g%, hematocrit > 40% and number of erythrocytes >3x1012/l). The abovementioned patients required no conservative

Ryc. 4. Wskaźnik śledzionowo-wątrobowy u chorych na ITP poddanych splenektomii z zadowalającym i niezadowalającym efektem splenektomii Fig. 4. The spleen-liver index in patients with ITP subjected to splenectomy with satisfactory and non-satisfactory effects of the procedure

Ryc. 5. Liczba płytek krwi przed operacją u chorych na ITP poddanych splenektomii z zadowalającym i niezadowalającym efektem splenektomii Fig. 5. Platelet count before surgery in patients with ITP with satisfactory and non-satisfactory splenectomy effects

Ryc. 6. Dynamika wzrostu liczby płytek krwi we krwi obwodowej po zabiegu u chorych na ITP poddanych splenektomii z zadowalającym i niezadowalającym efektem splenektomii Fig. 6. Platelet count dynamism in patients with ITP subjected to splenectomy with satisfactory and non-satisfactory effects of the procedure


780

P. Żukrowski i i wsp.

(88,9%) przejawiał się zmniejszonym nasileniem hemolizy (stężenie bilirubiny całkowitej <1 g%, odsetek retikulocytów < 3% i ustąpienie żółtaczki) i normalizacją wartości morfologicznych (stężenie hemoglobiny powyżej 12 g%, hematokryt >40% i liczba erytrocytów powyżej 3x1012/l); chorzy ci nie wymagali żadnego leczenia zachowawczego ani transfuzji krwi. Tylko u jednej chorej (11,1%) splenektomia nie poprawiła przebiegu klinicznego choroby. Utrzymywały się u niej w dalszym ciągu niskie wartości stężenia hemoglobiny (poniżej 6 g%), występowały epizody omdleń oraz wymagała ona leczenia preparatami krwi. Za pozytywny wynik splenektomii wśród chorych na niedokrwistość autoimmunohemolityczną uznano normalizację parametrów morfologii oraz ustąpienie objawów hemolizy (podobnie jak w przypadku sferocytozy wrodzonej), bez konieczności dalszego uzupełniającego leczenia zachowawczego, co nastąpiło u 2 z 3 operowanych chorych. U wszystkich chorych stwierdzono obecność przeciwciał przeciwkrwinkowych typu ciepłego. W grupie pacjentów z rozpoznanym chłoniakiem złośliwym splenektomia przyniosła poprawę stanu klinicznego (ustąpienie objawów cytopenii, zmniejszenie dolegliwości bólowych lub spowolnienie przebiegu choroby podstawowej) u 18 pacjentów (72% chorych). Natomiast usunięcie śledziony nie spełniło założonych przed zabiegiem celów u 7 chorych – nastąpiła u nich progresja zmian patologicznych lub utrzymywały się w dalszym ciągu zaburzenia hematologiczne. Stwierdzono różnice istotne statystycznie (p<0,05) między pacjentami z zadowalającym i niezadowalającym efektem splenektomii pod względem: liczby leukocytów przed zabiegiem (leukocytoza lub prawidłowa liczba leukocytów u 14 na 19 chorych z zadowalającym wynikiem splenektomii vs u 2 na 6 chorych z wynikiem niezadowalającym) i rozpoznania histopatologicznego (u 12 na 14 chorych na chłoniaki nieziarnicze i u 6 na 11 chorych na chłoniaki ziarnicze stwierdzono zadowalający wynik splenektomii) (ryc. 7). U chorych na osteomielofibrozę usunięcie śledziony miało charakter paliatywny, którego celem było przede wszystkim doraźne ograniczenie najbardziej uciążliwych dolegliwości, związanych ze splenomegalią i/lub hipersplenizmem. U jednej z pacjentek splenektomia zniosła dolegliwości bólowe w jamie brzusznej,

treatment, nor blood transfusions. Splenectomy did not improve the clinical course of the disease in only one (11.1%) female patient. Hemoglobin values remained low (<6 g%) with episodes of syncope, and she required blood transfusions. The positive effect of splenectomy was considered in acquired hemolytic anemia patients when morphological parameters normalized, and symptoms of hemolysis regressed (similarly to hereditary spherocytosis) without the need for conservative therapy. This was the case in two of three operated patients. All above-mentioned patients were diagnosed with the presence of warm anti-erythrocytic antibodies. Considering patients with malignant lymphomas, splenectomy improved the clinical condition (regression of cytopenia symptoms, reduction of pain, and slowed course of the disease) in 18 (72%) subjects. However, splenectomy proved non-beneficial in seven patients. These patients presented with disease progression and hematological disturbances remained constant. Significant differences (p<0.05) were observed in patients with satisfactory and non-satisfactory splenectomy effects with respect to the following factors: number of leucocytes before the procedure (leucocytosis or normal values in 14 of 19 patients with satisfactory splenectomy effects vs. 2 of 6 patients with nonsatisfactory splenectomy effects), and histopathological diagnosis (satisfactory splenectomy effect was observed in 12 of 14 patients with non-Hodgkin’s lymphomas and 6 of 11 patients with Hodgkin’s lymphomas) (fig. 7). In patients with myelofibrosis, splenectomy was of palliative character resulting in amelioration of the most severe symptoms associated with splenomegaly and hypersplenism. In one female patient, splenectomy lead to the regression of abdominal cavity symptoms, while one patient remained with significant anemia symptoms, which proved that the beneficial effect of splenectomy was not attained. Removal of the spleen did not promote disease stabilization in both subjects. All splenectomies in patients with leukemia were emergency procedures, due to rupture of an enlarged spleen (three patients) or planned procedures in case of significant splenomegaly, in order to avoid spontaneous rupture (three patients). Thus, splenectomy proved beneficial, although had no influence on disease course.


Splenektomia u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi

781

Ryc. 7. Liczba leukocytów przed zabiegiem histopatologiczne u chorych na chłoniaki złośliwe poddanych splenektomii z zadowalającym i niezadowalającym efektem zabiegu Fig. 7. Leucocyte count before surgery in patients with malignant lymphomas subjected to splenectomy with satisfactory and non-satisfactory effects of the procedure

natomiast u drugiej chorej ustąpiły wprawdzie dolegliwości bólowe, jednak ze względu na utrzymywanie się objawów ciężkiej niedokrwistości po zabiegu uznano, iż zadowalający wynik splenektomii nie został osiągnięty. Usunięcie śledziony nie doprowadziło u żadnej z chorych do stabilizacji choroby, co wydawało się możliwe przed zabiegiem w związku dużym powinowactwem choroby do śledziony. Wszystkie splenektomie u chorych na białaczki wykonano ze wskazań nagłych po pęknięciu znacznie powiększonej śledziony (3 osoby) lub w trybie planowym u chorych z olbrzymią splenomegalią, aby zapobiec jej samoistnemu uszkodzeniu (3 osoby). W tym sensie u wszystkich pacjentów zabieg odniósł założony efekt, choć nie wpłynął na przebieg schorzenia podstawowego. OMÓWIENIE Splenektomia odgrywa od wielu lat ważną rolę w leczeniu licznych schorzeń hematologicznych. Analiza danych pozwoliła na wykazanie pewnych zmian epidemiologicznych, które nastąpiły w ostatnim dziesięcioleciu dotyczących kwalifikowania chorych hematologicznych do usunięcia śledziony. W latach 1994-2004 także zwiększyła się liczba splenektomii wykonanych ze wskazań hematologicznych. O ile w latach 1994-1998 odbywało się 5-8 takich zabiegów w ciągu roku, to już w kolejnym pięcioleciu przeprowadzono 12-14 splenektomii na rok. Ze względu na prowadzoną powszechnie profilaktykę infekcji u chorych po usunięciu śledziony i rzadsze występowanie powikłań zakaźnych,

DISCUSSION Splenectomy is an important procedure in the management of numerous hematological disorders. Data analysis demonstrated several epidemiological changes, which occurred during the past ten years, with respect to patient qualification for splenectomy. During the period between 1994 and 2004, the number of splenectomies performed to treat hematological disorders significantly increased. During the period between 1994 and 1998, five to eight such procedures were performed, while in the subsequent five years 12 to 14 splenectomies per year were performed. Due to inflammatory prophylaxis in patients after splenectomy and the less frequent occurrence of infectious complications, the above-mentioned procedure in case of acquired hemolytic anemia is performed in children under the age of five years. Delayed surgery is rarely observed. Idiopathic thrombocytosis is the most common hematological indication for splenectomy. Wood and co-authors obtained similar results on the basis of their five-year observation period, considering patients subjected to splenectomy, due to hematological disorders: 41% of patients were diagnosed with chronic idiopathic thrombocytosis, 10% with acquired hemolytic anemias, 9% with myeloproliferative syndromes, 13% with malignant lymphomas, 19% with acute and chronic leukemias, and 8% with other disorders. The number of splenectomies performed in patients with leukemia is surprising (2). The size of the removed spleen varied, although a correlation was observed between the


782

P. Żukrowski i i wsp.

obecnie splenektomie w przypadkach wrodzonych niedokrwistości hemolitycznych wykonuje się w trybie planowym u dzieci od 5 roku życia. Stąd rzadziej odracza się leczenie chirurgiczne do okresu dojrzałości. Natomiast niezmiennie najczęstszym hematologicznym wskazaniem do splenektomii pozostaje przewlekła małopłytkowość samoistna, w której ustalony przed 50 laty schemat leczenia pozostaje aktualny. Dane te są zbliżone do wyników, jakie uzyskali ostatnio Wood i wsp. na podstawie pięcioletniej obserwacji chorych poddanych splenektomii ze wskazań hematologicznych: 41% stanowili pacjenci z rozpoznaną przewlekłą małopłytkowością samoistną, 10% z wrodzonymi niedokrwistościami hemolitycznymi, 9% z zespołami mieloproliferacyjnymi, 13% z chłoniakami złośliwymi, 19% z ostrymi i przewlekłymi białaczkami i 8% z innymi zaburzeniami. Zaskakujące w cytowanym opracowaniu wydaje nam się stosunkowo częste usuwanie śledziony u osób chorych na białaczkę (2). Wielkość usuwanej śledziony była różna, jednak zaobserwowano pewne korelacje między rozmiarami śledziony a schorzeniem podstawowym. U chorych na przewlekłą małopłytkowość samoistną śledziona była najczęściej prawidłowej wielkości lub tylko nieznacznie powiększona (92,5% chorych). Dlatego postęp w dziedzinie technik chirurgicznych umożliwia obecnie usuwanie śledziony w tej grupie metodą laparoskopową (3, 4). Natomiast znacznego stopnia splenomegalia charakteryzowała większość pacjentów z chłoniakami złośliwymi, białaczką lub osteomielofibrozą, a wśród osób z rozpoznaną sferocytozą wrodzoną lub niedokrwistością autoimmunohemolityczną śledziona była powiększona w umiarkowanym stopniu. Splenomegalia nie miała znaczenia rokowniczego jeśli chodzi o wynik zabiegu, natomiast wpływała na technikę operacji. Pacjenci ze splenomegalią wymagali także częściej leczenia preparatami krwi niż chorzy z prawidłowymi rozmiarami śledziony, co potwierdzają również inni autorzy (5). Występowanie śledzion dodatkowych stwierdza się u około 10-20% pacjentów (6, 7), co pokrywało się z obserwacjami w materiale własnym. Powikłania wczesne i odległe wynikające z wypadnięcia czynności śledziony najczęściej miały łagodny charakter i ustępowały po leczeniu zachowawczym. Powikłania wczesne wystąpiły u 11,3% chorych, a późne u 24,5%. Podobne wyniki przedstawili w swojej metaana-

size of the spleen and the hematological disorders. In patients with idiopathic thrombocytopenic purpura, the spleen was of normal size or slightly enlarged (92.5% of patients). Thus, the majority of splenectomies were performed by laparoscopy (3, 4). However, significant splenomegaly was observed in patients with malignant lymphomas, leukemia and myelofibrosis. In patients with hereditary spherocytosis and acquired hemolytic anemia, moderate splenomegaly was observed. The above-mentioned had no prognostic significance considering the surgical procedure, but it influenced the operative technique. Patients with splenomegaly required frequent blood transfusions relative to those with normal-sized spleens, which was confirmed by other authors (5). Accessory spleens were found in 10-20% of patients (6, 7), which proved similar to our findings. Early and distant complications associated with splenic dysfunction were of mild character and often regressed after conservative therapy. Early complications occurred in 11.3% of patients, while distant complications occurred in 24.5%. Kojouri and co-authors (8) presented similar results in their meta-analysis and demonstrated that perioperative mortality in patients subjected to classical splenectomy was 1%, while the frequency of early complications was 12.9% (8). No statistically significant dependence between the frequency and type of postoperative complications and the effect of splenectomy was observed. Although early complications occurred more often in patients with a non-satisfactory splenectomy effect (12.5% vs. 9.8%), the difference was nonsignificant. Distant complications proved similar with respect to satisfactory and non-satisfactory splenectomy patient effects (26.8% vs. 23.8%). Fifty-three (54.1% of all splenectomies connected with hematological disorders) operations were performed for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Similar data were presented by colleagues from the Department of Surgery, Institute of Hematology and Transfusiology in Warsaw (9). Spontaneous regression of thrombocytopenic symptoms is rarely observed. First-line treatment, both steroid and immunosuppressive therapy, does not abolish thrombocytopenic symptoms. The lack of therapeutic effect after several months of conservative treatment is an indication for surgical intervention (10).


Splenektomia u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi

lizie Kojouri i wsp., którzy wyliczyli, iż śmiertelność okołooperacyjna wśród chorych poddanych klasycznej splenektomii wynosi 1%, a częstość powikłań wczesnych 12,9% (8). W analizowanym materiale klinicznym nie stwierdzono istotnych statystycznie zależności między częstością i rodzajem występujących powikłań pooperacyjnych a efektem splenektomii. Wprawdzie powikłania wczesne nieznacznie częściej pojawiały się u osób z niezadowalającym efektem splenektomii (12,5% vs 9,8%), ale różnica nie była istotna statystycznie. Natomiast powikłania odległe występowały z taką samą częstością u osób z zadowalającym i niezadowalającym wynikiem splenektomii (26,8% vs 23,8%). Z powodu przewlekłej ITP wykonano 53 operacje (54,1% wszystkich splenektomii ze wskazań hematologicznych). Podobne dane przedstawiają autorzy z Kliniki Chirurgii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie (9). Bardzo rzadko dochodzi do spontanicznego ustąpienia objawów trombocytopenii. Stosowana jako terapia pierwszego rzutu steroidoterapia oraz immunosupresja nie zawsze prowadzą do zniesienia objawów skazy małopłytkowej. Brak efektu kilkumiesięcznego leczenia zachowawczego ITP należy traktować jako wskazanie do interwencji chirurgicznej (10). W materiale własnym obserwowaliśmy pozytywny wynik leczenia chirurgicznego u blisko 70% chorych na ITP. Współczynnik remisji po splenektomii w przypadku ITP wynosi od 64 do 90% (11-16). Kojouri na podstawie wyników 135 badań dotyczących efektów splenektomii u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością samoistną z lat 1966-2004 określił, że częstość całkowitych remisji w grupie 2623 dorosłych chorych wynosi 66%, zaś częstość całkowitych i częściowych remisji 88% (8). Brak jest definicji dotyczących kryteriów całkowitej i częściowej remisji u pacjentów leczonych z powodu ITP, co utrudnia porównywanie danych przedstawianych przez różnych autorów. Radaelli i wsp. uznali za wartość graniczną świadczącą o całkowitej remisji liczbę płytek powyżej 100x109/l (17), zaś Schwartz i wsp. – 150x109/l (14). Ponieważ u części pacjentów po splenektomii dochodzi do nawrotu objawów małopłytkowości, ważne jest również określenie czasu, który upłynął od splenektomii do momentu dokonywania ewaluacji leczenia chirurgicznego.

783

We observed a positive effect of surgical treatment in nearly 70% of patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. The remission index after splenectomy in case of ITP patients ranged between 64% and 90% (11-16). In a meta-analysis, Kojouri and co-authors (135 investigations during the period between 1996 and 2004) examined the effect of splenectomy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura and demonstrated that the complete remission was 66% (2623 patients), while partial remission was observed in 88% of patients (8). The lack of definition concerning the criteria of complete and partial remission in patients treated for ITP rendered the comparison of data between particular authors difficult. Radaelli and co-authors considered the platelet count >100x109/l (17), as evidence of complete remission, while Schwartz used 150x109/l as the cutoff (14). Since some patients present with recurrence of thrombocytopenic symptoms after splenectomy, it is important to determine the time elapsed from surgical intervention to treatment evaluation. The prevalence of platelet sequestration in patients with ITP remission after splenectomy was demonstrated by numerous authors. Some demonstrated statistical significant association between the spleen-liver index (SLI) and the effect of splenectomy (19, 20), while others demonstrated no such association (21, 22). Localizing the area of platelet destruction is of prognostic value. For cases in which splenectomy was beneficial, platelet destruction was observed in the spleen, while in case of the non-satisfactory effect, platelet destruction predominated in the liver. Some authors confirmed the correlation between the duration of conservative therapy and the effect of splenectomy (13, 23), while others reported otherwise (11, 12, 14, 18, 23, 24). Kwon and co-authors (23) demonstrated that best splenectomy effects were obtained if pharmacological therapy lasted less than 12 months. Sikorska and co-authors (23) distinguished two optimally prognostic time intervals: <107 months and >261 months from diagnosis to surgical intervention. Based on our own results, the duration of conservative therapy prior to spleen removal was twice as long in patients with ITP and a satisfactory splenectomy effect (54.5 months vs 25.3 months). Portielje and co-authors (26) demonstrated that the decision for splenectomy should not be de-


784

P. Żukrowski i i wsp.

Przewaga sekwestracji płytek krwi w śledzionie u chorych z remisją ITP po splenektomii została wykazana przez wielu autorów, przy czym według niektórych zależności między współczynnikiem śledzionowo-wątrobowym a efektem splenektomii były istotne statystycznie (19, 20), a inni takiej istotności statystycznej nie udowodnili (21, 22). W materiale własnym wykazano, iż znaczenie rokownicze ma określenie głównego miejsca niszczenia płytek krwi. Wśród osób z wynikiem korzystnym splenektomii przeważało niszczenie śledzionowe, a z niekorzystnym – wątrobowe. Część autorów potwierdza korelację między długością leczenia zachowawczego a wynikiem splenektomii (13, 23), podczas gdy pozostali są odmiennego zdania (11, 12, 14, 18, 23, 24). Przy tym granice czasowe podawane przez autorów uznających wartość rokowniczą czasu trwania choroby są różne: Vecchio i wsp. podają, że najlepsze efekty splenektomii osiąga się, gdy farmakoterapia trwa krócej niż 12 mies. (23), Sikorska wyróżnia dwa optymalne rokowniczo przedziały czasowe – do 107 mies. i powyżej 261 mies. od rozpoznania do zabiegu (25). Na podstawie własnych wyników stwierdzono, iż długość leczenia zachowawczego przed splenektomią była ponad dwukrotnie dłuższa u osób chorych na ITP z zadowalającym efektem splenektomii (54,5 mies. vs 25,3 mies.). Opracowanie Portieljego i wsp. dowodzi, iż nie należy zbyt długo odwlekać decyzji o przeprowadzeniu splenektomii w przypadku łagodnych schorzeń hematologicznych, ponieważ śmiertelność wynikająca z ciężkich zakażeń spowodowanych przewlekłą terapią immunosupresyjną przewyższa śmiertelność wynikającą z masywnego krwawienia po usunięciu śledziony (26). Ważną rolę prognostyczną w odniesieniu do ITP odgrywała także – w naszej ocenie – liczba płytek krwi przed leczeniem chirurgicznym oraz dynamika wzrostu liczby płytek krwi w pierwszych dziesięciu dniach po zabiegu. Remisję objawów klinicznych częściej obserwowano w łagodniejszych postaciach małopłytkowości oraz u chorych, u których w siódmej dobie po zabiegu liczba płytek krwi wzrosła powyżej 400x109/l. Było to zgodne z danymi uzyskanymi przez innych autorów (21). Nie stwierdzono natomiast związku pomiędzy korzystnym efektem splenektomii a odpowiedzią pacjentów na przedoperacyjne leczenie zachowawcze (kortykosteroidy, dożylne immunoglobuliny).

layed in cases of benign hematological diseases. The above-mentioned is associated with the fact that mortality, due to severe infections attributed to chronic immunosuppressive therapy, exceeds mortality associated with massive hemorrhage after spleen removal. An important prognostic factor in ITP was attributed to the platelet count before splenectomy and its variability during the initial ten days after the procedure. Remission of clinical symptoms was observed in benign thrombocytopenia and in patients with platelet counts exceeding 400x109/l seven days after splenectomy. This was similar to data obtained by other authors (21). There was no association between the beneficial effect of splenectomy and patient response to preoperative conservative treatment (corticosteroids, intravenous immunoglobulins). Poor surgical treatment outcomes were observed in patients with acquired hemolytic anemia (AIHA), although our study only had three AIHA patients, which made it impossible to determine any statistical significance between analyzed parameters and the beneficial effect of splenectomy. All patients with AIHA were diagnosed with warm type antibodies. The literature also demonstrated disease course improvement in case of warm antibodies, contrary to the presence of cold antibodies (27). Hereditary spherocytosis, one of the primary indications for splenectomy, was first described in 1871 and treated by means of splenectomy (28). Splenectomy in case of hereditary spherocytosis does not eliminate the genetic defect, but improves the course of the disease, eliminating the area for erythrocyte apoptosis. The beneficial effect of splenectomy was observed in 90% of patients in accordance with the literature (27, 28, 29). The qualification of patients with hereditary spherocytosis for splenectomy should be based on the presence of severe clinical symptoms or accompanying complications (cholelithiasis in three patients) (30). It is estimated that gall-bladder deposits develop in 30 – 60% of patients with hereditary spherocytosis (29). Bolton-Maggs and co-authors (28) considered the family history to be helpful when deciding on surgical intervention. If splenectomy reduced hemolytic anemia symptoms in relatives of patients with hereditary spherocytosis, the above-mentioned procedure would also prove


Splenektomia u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi

Gorsze wyniki leczenia chirurgicznego odnotowano w przypadku innego schorzenia hematologicznego z autoimmunizacją – niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (AIHA). Jednak materiał własny obejmował tylko małą grupę liczącą 3 osoby, co nie pozwoliło na określenie istotnych statystycznie zależności między analizowanymi parametrami a pozytywnym skutkiem leczniczym splenektomii. U wszystkich chorych z nabytą niedokrwistością hemolityczną obecne były przeciwciała typu ciepłego. Również dane z piśmiennictwa sugerują większą częstość poprawy przebiegu choroby u osób z przeciwciałami typu ciepłego niż typu zimnego (27). Schorzeniem hematologicznym, będącym jednym z podstawowych wskazań do splenektomii, jest sferocytoza wrodzona. Została ona opisana po raz pierwszy w roku 1871, a wkrótce potem przeprowadzono pierwszą splenektomię z tego powodu (28). Splenektomia u chorych ze sferocytozą nie eliminuje defektu genetycznego, ale poprawia przebieg choroby, dzięki usunięciu miejsca niszczenia nieprawidłowych krwinek. Korzystny efekt splenektomii wystąpił u 90% pacjentów, co jest zbieżne z danymi z piśmiennictwa (27, 28, 29). Kwalifikacji pacjentów ze sferocytozą wrodzoną do splenektomii powinno się dokonywać na podstawie ciężkości objawów klinicznych lub towarzyszących powikłań (np. kamica żółciowa u 3 chorych) (30). Szacuje się, że złogi w pęcherzyku żółciowym powstają u 30-60% chorych na sferocytozę wrodzoną (29). BoltonMaggs i wsp. uważają, iż pomocna w podejmowaniu decyzji o leczeniu chirurgicznym może być analiza wywiadu rodzinnego. Jeśli u krewnych chorego na sferocytozę wrodzoną splenektomia zmniejszyła objawy niedokrwistości hemolitycznej, to można przypuszczać, że przyniesie ona efekt także u naszego pacjenta (28). Spostrzeżenie to potwierdza przypadek pacjenta leczonego w naszym ośrodku. Zarówno u niego, jak i u jego ojca usunięcie śledziony zmniejszyło w sposób trwały nasilenie objawów choroby. Leczenie chorych na chłoniaki złośliwe i białaczki polega na stosowaniu chemioterapii i/lub radioterapii. Zabieg chirurgiczny ma najczęściej na celu ograniczenie powikłań splenomegalii lub hipersplenizmu. Korzystny wpływ na rokowanie występuje tylko w przypadku śledzionowej lokalizacji choroby; w pozostałych przypadkach nie przedłuża życia chorego, choć po-

785

beneficial in these patients. This was confirmed in one of our study patients. The treatment of patients with malignant lymphomas and leukemia consists of radiotherapy and/or chemotherapy. Surgical intervention usually limits splenomegaly and hypersplenism complications. Its beneficial effect on prognosis is only observed in case of splenic localization of the disease. In the remaining cases, splenectomy does not prolong life, although it improves the quality of life (31). This was the rationale for splenectomy in patients with malignant lymphomas. Indications for explorative laparotomy were considered during the early stages of the disease, limiting the surface of irradiation (32). The beneficial effect of splenectomy in patients with non-Hodgkin’s lymphomas might be associated with the presence of six patients with hairy-cell leukemia. Until recently, surgery was the treatment of choice for hairy-cell leukemia (33). However, the introduction of interferon alfa and purine analogues practically eliminated the need for splenectomy in such patients (34). Splenectomy is rarely performed in such patients, only in emergency cases or in case of severe splenomegaly complications. Similar to other authors (35), splenectomy in patients with myeolfibrosis was considered a palliative treatment used to alleviate pain. Indications for splenectomy are as follows: transfusion-dependent anemia, symptomatic splenomegaly, portal hypertension, and significant thrombocytopenia (<20x109/l) (36). Some investigations demonstrated the increased risk of blastic transformation or development of pulmonary hypertension in patients with myeolofibrosis after splenectomy (37, 38). One of the splenectomized patients developed blastic transformation requiring cytostatic therapy, which proved effective. CONCLUSIONS 1. The indications for splenectomy should depend on the clinical situation. In case of hematological disorders, splenectomy should be performed when clinical “advantages” exceed the “disadvantages” associated with asplenic complications. 2. Splenectomy alleviates the clinical course of the disease in most patients with idiopathic thrombocytopenic purpura (41/53 patients), acquired hemolytic anemia (2/3 patients),


786

P. Żukrowski i i wsp.

prawia jakość życia (31). Taki też cel miało usuwanie śledziony u chorych na chłoniaki złośliwe w naszej klinice. Wskazania do laparotomii zwiadowczej występują u chorych we wczesnych stadiach zaawansowania choroby i mają na celu ograniczenie powierzchni poddanej napromieniowaniu (32). Częstsze występowanie korzystnego efektu splenektomii w grupie chorych z chłoniakami nieziarniczymi w przedstawionym materiale klinicznym można wyjaśnić obecnością w tej grupie 6 pacjentów chorych na białaczkę włochatokomórkową. Do niedawna leczenie chirurgiczne odgrywało pierwszoplanową rolę i przynosiło dobre efekty w leczeniu tego schorzenia (33). Obecnie jednak wprowadzenie do terapii białaczki włochatokomórkowej interferonu alfa, a następnie analogów purynowych, praktycznie wyeliminowało konieczność przeprowadzania splenektomii u tych chorych (34). Splenektomia u chorych na białaczki była przeprowadzana bardzo rzadko – tylko ze wskazań życiowych lub w razie ciężkich powikłań splenomegalii. Podobnie jak inni autorzy (35) wykonanie splenektomii u chorych z osteomielofibrozą traktowano w naszym ośrodku jako leczenie paliatywne, które zmniejsza dolegliwości uciążliwe dla pacjenta, ale nie przedłuża jego życia. Najczęstsze wskazania do zabiegu to niedokrwistość transfuzjozależna, objawowa splenomegalia, nadciśnienie wrotne i ciężka małopłytkowość z liczbą płytek krwi poniżej 20x109/l (36). Niektóre badania wykazały zwiększone ryzyko transformacji blastycznej lub wystąpienia nadciśnienia płucnego u chorych z osteomielofibrozą po splenektomii (37, 38). U jednej z operowanych w naszej klinice chorych doszło po zabiegu do transformacji blastycznej. Jednak dalsze leczenie cytostatyczne odniosło u tej pacjentki dobry efekt i nastąpiło spowolnienie przebiegu choroby podstawowej.

and hereditary spherocytosis (8/9 patients), but it does not promote complete recovery. 3. In malignant hematological disorders with splenomegaly and/or hypersplenism, spleen removal avoids possible complications and improves the patients’ quality of life. 4. Proper patient preparation and management after splenectomy reduces the risk of postoperative complications.

WNIOSKI 1. Wskazania do splenektomii powinny być stawiane ostrożnie w określonych sytuacjach klinicznych. Za wskazanie do splenektomii w zespołach hematologicznych należy uznać te sytuacje, gdy „korzyści” kliniczne wynikające z usunięcia śledziony przewyższają „straty” związane z możliwością wystąpienia powikłań asplenii. 2. Usunięcie śledziony łagodzi przebieg kliniczny u większości chorych na przewlekłą małopłytkowość samoistną (ITP) – 41/53 chorych, niedokrwistość autoimmunohemolityczną – 2/3 chorych i sferocytozę wrodzoną – 8/9 chorych, choć nie prowadzi do pełnego wyleczenia. 3. W przypadku złośliwych schorzeń hematologicznych, prowadzących do splenomegalii i/lub hipersplenizmu, decyzja o usunięciu śledziony umożliwia uniknięcie powikłań, które są następstwem wymienionych patologii oraz poprawia komfort życia pacjentów. 4. Prawidłowe przygotowanie chorych do splenektomii i prowadzenie chorych po zabiegu chirurgicznym zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań pooperacyjnych do minimum.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Ultrasonografia śledziony. Walas K (red.). Wydaw. Medyczne MAKmed, Gdańsk 1996. 2. Wood L, Baker PM, Martindale A et al.: Splenectomy in haematology – a 5-year single centre experience. Hematology 2005; 10: 505-509. 3. Bellows CF, Sweeney JF: Laparoscopic splenectomy: present status and future perspective. Expert Rev Med Devices. 2006; 3: 95-104.

4. Misiak A, Kucharski W, Szczepanik AB i wsp.: Splenektomia laparoskopowa w chorobach hematologicznych. Pol Przegl Chir 2002; 11: 950-58. 5. Pugliese R, Maggioni D, Scandroglio I et al.: Splenectomy in haematologic diseases. Clinical indications and surgical technique. Chir Ital 2005; 57: 283-91. 6. Stanek A, Stefaniak T, Makarewicz W et al.: Accessory spleens: preoperative diagnostics limitations


Splenektomia u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi

and operational strategy in laparoscopic approach to splenectomy in idiopathic thrombocytopenic purpura patients. Langenbecks Arch Surg 2005; 390: 47-51. 7. Walters DN, Roberts JL, Votaw M: Accessory splenectomy in the management of recurrent immune thrombocytopenic purpura. Am Surg 1998; 64: 1077-78. 8. Kojouri K, Vesely SK, Terrell DR et al.: Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess longterm platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood 2004; 104: 2623-34. 9. Scharf R, Ziemski JM: Chirurgia śledziony. W: Podstawy chirurgii. Szmidt J. (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2004, 1025-39. 10. Stasi R, Provan D: Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504-22. 11. Duperier T, Brody F, Felsher J et al.: Predictive factors for successful laparoscopic splenectomy in patients with immune thrombocytopenic purpura. Arch Surg 2004; 139: 61-66. 12. Katkhouda N, Grant SW, Mavor E et al.: Predictors of response after laparoscopic splenectomy for immune thrombocytopenic purpura. Surg Endosc 2001; 15: 484-88. 13. Pace DE, Chiasson PM, Schlachta CM et al.: Laparoscopic splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Surg Endosc 2003; 17: 9598. 14. Schwartz J, Leber MD, Gillis S et al.: Long term follow-up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP). Am J Hematol 2003; 72: 94-98. 15. Stoehr GA, Stauffer UG, Eber SW: Near-total splenectomy: a new technique for the management of hereditary spherocytosis. Ann Surg 2005; 241: 40-47. 16. Misiak A, Szczepaniak A, Huszcza S et al.: Splenektomia laparoskopowa a splenektomia klasyczna w małopłytkowości samoistnej – porównanie kosztów i ocena wczesnych wyników. Pol Przegl Chir 2004; 6: 607-17. 17. Radaelli F, Faccini P, Goldaniga M et al.: Factors predicting response to splenectomy in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2000; 85: 1040-44. 18. Fabris F, Tassan T, Ramon R et al.: Age as the major predictive factor of long-term response to splenectomy in immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2001; 112: 637-40. 19. Bourgeois E, Caulier MT, Delarozee C et al.: Longterm follow-up of chronic autoimmune thrombocytopenic purpura refractory to splenectomy: a prospective analysis. Br J Haematol 2003; 120: 1079-88. 20. Lamy T, Moisan A, Dauriac C et al.: Splenectomy in idiopathic thrombocytopenic purpura: its correlation with the sequestration of autologous indium-111-labeled platelets. J Nucl Med 1993; 34: 182-86.

787

21. Louwes H, Zeinali Lathori OA, Vellenga E et al.: Platelet kinetic studies in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med 1999; 106: 430-34. 22. Rossi G, Cattaneo C, Motta M et al.: Platelet kinetic study in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) refractory or relapsing after corticosteroid treatment. Hematol J 2002; 3: 14852. 23. Vecchio R, Cacciola E, Cacciola RR et al.: Predictive factors of response to splenectomy in adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Int Surg 2000; 85: 252-56. 24. Zoghlami-Rintelen C, Weltermann A, Bittermann C et al.: Efficacy and safety of splenectomy in adult chronic immune thrombocytopenia. Ann Hematol 2003; 82: 290-94. 25. Sikorska A: Małopłytkowość samoistna – przydatność diagnostyki immunologicznej oraz ocena przebiegu choroby i skuteczności leczenia. Rozprawa doktorska, Instytut Hematologii i Transfuzjologii.. Warszawa 2002. 26. Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC et al.: Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 97: 2549-54. 27. Jacobsen CT, Shurin S: Disorders of the Spleen. W: Blood: principles and practice of Hematology. Handin R, Lux SE, Stossel TP (red.). wyd. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2003, 648-667. 28. Bolton-Maggs PH, Stevens RF, Dodd NJ et al.: General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol 2004; 126: 455-74. 29. Bolton-Maggs PH: Hereditary spherocytosis; new guidelines. Arch Dis Child 2004; 89: 809-12. 30. Eber SW, Armbrust R, Schroter W: Variable clinical severity of hereditary spherocytosis: relation to erythrocytic spectrin concentration, osmotic fragility, and autohemolysis. J Pediatr 1990; 117: 409-16. 31. Diehl V, Re D, Josting A: Hodgkin’s Disease: clinical manifestation, staging and therapy. Hematology : basic principles and practice. Hoffman R (red.). Elsevier Churchill Livingstone, Philadelphia 2005,1347-77. 32. Multani PS, Grossbard ML: Staging Laparotomy in the Management of Hodgkin’s Disease: Is It Still Necessary? Oncologist 1996; 1: 41-55. 33. Allsup DJ, Cawley JC: Diagnosis, biology and treatment of hairy-cell leukaemia. Clin Exp Med 2004; 4: 132-38. 34. Greyz N, Saven A: Cladribine: from the bench to the bedside - focus on hairy cell leukemia. Expert Rev Anticancer Ther 2004; 4: 745-57. 35. Cervantes F, Pereira A, Esteve J et al.: The changing profile of idiopathic myelofibrosis: a comparison of the presenting features of patients diagnosed in two different decades. Eur J Haematol 1998; 60: 101. 36. Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM et al.: Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia:


788

P. Żukrowski i i wsp.

a single-institution experience with 223 patients. Blood 2000; 95: 2226-33. 37. Barosi G, Ambrosetti A, Centra A et al.: Splenectomy and risk of blast transformation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Italian Cooperati-

ve Study Group on Myeloid with Myeloid Metaplasia. Blood 1998; 91: 3630-36. 38. Dingli D, Utz JP, Krowka MJ et al.: Unexplained pulmonary hypertension in chronic myeloproliferative disorders. Chest 2001; 120: 801-08.

Pracę nadesłano: 13.09.2006 r. Adres autora: 50-369 Wrocław, ul. M. Skłodowskiej-Curie 66

KOMENTARZ / COMMENTARY Splenektomia jest metodą leczenia stosowaną w wielu schorzeniach hematologicznych. Wskazania do usunięcia śledziony zmieniły się w ostatnich latach, co związane jest z postępami w diagnostyce hematologicznej i leczeniu farmakologicznym. Przewidywanie odległych wyników splenektomii jest jednak trudne ze względu na brak pewnych cech klinicznych i laboratoryjnych przesądzających o skuteczności leczenia operacyjnego. Autorzy na podstawie uzyskanych wyników dokonali retrospektywnej oceny wskazań do splenektomii wykonywanej z różnych przyczyn u dorosłych chorych. Najczęstszą jednostką chorobową, w której wykonywano splenektomię była, podobnie jak w większości publikowanych serii chorych, przewlekła małopłytkowość immunologiczna (samoistna) (ITP). Autorzy uzyskali zadowalający wynik splenektomii w 77% przypadków, włączając do tej grupy chorych, u których liczba płytek po operacji wynosiła od 50 do 99x109/l, a także chorych nadal leczonych z powodu skazy małopłytkowej mniejszą o połowę dawką kortykosteroidów. Kryteria te stosowane do niedawna powinny zostać zmodyfikowane. W chwili obecnej za całkowitą remisję (całkowitą odpowiedź na splenektomię) uważa się zwiększenie liczby płytek krwi do ³100x109/l we wszystkich badaniach, wykonywanych po upływie 30 dni i później po splenektomii, u chorych nieotrzymujących żadnego leczenia, z wyjątkiem zmniejszających się dawek kortykosteroidów. Wzrost liczby płytek krwi do ³ 50x109/ l określa się mianem częściowej odpowiedzi na splenektomię (częściowej remisji). Wszystkie inne przypadki uważa się za niepowodzenie leczenia. Ocenę skuteczności splenektomii w ITP Autorzy przeprowadzili na podstawie wyników uzyskanych 30 dni po operacji. Celowa byłaby

Splenectomy is the method of choice in the treatment of numerous hematological disorders. Indications for splenectomy have changed in the past years and are associated with progress in hematological diagnostics and pharmacological therapy. Anticipation of distant results is difficult because of the absence of reliable clinical and laboratory features. Based on the obtained results, the Authors retrospectively evaluated splenectomy indications. Idiopathic thrombocytopenic purpura proved to be the most common disease entity requiring splenectomy. The Authors obtained satisfactory splenectomy results in 77% of cases, including patients with the platelet count ranging between 50 and 99x109/ l, as well as those with ITP treated by means of lower corticosteroid doses. These criteria require modification. Currently, complete remission is considered in patients with an increased post-splenectomy platelet count (³100x109/ l) evaluated around post-operative day 30. Increased platelet count exceeding ³50x109/ l is considered partial remission. All other cases are considered as treatment failure. The efficacy of splenectomy in ITP was determined on the basis of results obtained 30 days after the operation. It would seem useful to compare these results with those obtained after a more distant period. The following question remains to be answered: What is the expected time of complete remission after splenectomy? Based on our results, the percentage of complete remission cases decreases with time (even up to 10%). In some patients, this is associated with the presence of accessory spleens, overlooked during the operation. The literature demonstrates a lack of correlation between complete response to splenectomy and duration of the observation period. One can observe the decreased,


Splenektomia u pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi

ponowna ocena wyników splenektomii przeprowadzona w bardziej odległym czasie, zwłaszcza że oceniano chorych operowanych w latach 1994-2004. Nadal, bowiem aktualne pozostaje pytanie: jak długo trwa całkowita remisja po splenektomii? Z naszych doświadczeń wynika, że odsetek całkowitych odpowiedzi po wycięciu śledziony zmniejsza się wraz z upływem czasu, nawet o 10%. U części chorych związane jest to z obecnością śledzion dodatkowych przeoczonych w czasie operacji. W piśmiennictwie przeważają doniesienia o braku korelacji pomiędzy całkowitą odpowiedzią na splenektomię a długością okresu obserwacji. Odsetek remisji całkowitych wprawdzie zmniejsza się, jednakże nie osiąga on wartości statystycznie istotnych. Autorzy podjęli się również ustalenia zależności pomiędzy niektórymi cechami klinicznymi a korzystnym wynikiem splenektomii w ITP. Stwierdzili oni korelację zadowalającego wyniku usunięcia śledziony z długością czasu leczenia zachowawczego, liczbą płytek przed operacją, przewagą niszczenia śledzionowego płytek krwi i dużą dynamiką wzrostu liczby płytek w pierwszej i siódmej dobie po operacji. Korelacje te są cennym wskaźnikiem przewidywania całkowitych remisji w małopłytkowości immunologicznej. Dobre wyniki uzyskali Autorzy w sferocytozie wrodzonej i niedokrwistości autoimmunohemolitycznej. Splenektomia w ciężkich postaciach tych schorzeń zwykle przynosi korzystny efekt, a w sferocytozie uważana jest za klasyczne wskazanie. Przedmiotem dyskusji jest natomiast wykonywanie splenektomii w chorobach rozrostowych układu chłonnego. Wycięcie śledziony nie wpływa bowiem na przedłużenie życia chorych, a niekiedy dochodzi do szybkiej progresji zmian proliferacyjnych. Dlatego też wskazania do operacji muszą być niezwykle wyważone, co też Autorzy uczynili. Spowolnienie dynamiki rozwoju chłoniaka uzyskane u 72% chorych jest godne podkreślenia.

789

but non-significant, number of complete remissions. The Authors also determined the association between selected clinical features and a favorable effect of splenectomy in ITP patients. They noted a correlation between the favorable effect of splenectomy and the duration of conservative treatment, platelet count before the operation, splenic destruction of platelets and significant variability in the platelet count between the first and seventh days after the operation. These correlations influence the expected index of complete remissions in ITP patients. Good results were obtained in patients with hereditary spherocytosis and acquired hemolytic anemia. Splenectomy in severe cases usually leads to favorable effects, being considered as a classical indication in case of spherocytosis. The utility of splenectomy for the treatment of lymphatic system disease is unclear. Splenectomy has no influence on the prolongation of survival and often promotes the rapid progression of proliferative lesions. Thus, indications for splenectomy should be thoroughly considered. However, the decreased variability in lymphatic proliferation observed in 72% of patients is worth mentioning. The presented study is of great practical value and is a valuable publication detailing the surgical treatment of hematological disorders.

Praca zasługuje na uwagę ze względu na dużą wartość praktyczną. Stanowi ona cenne doniesienie kliniczne, zwłaszcza przy niewielkiej liczbie opracowań w piśmiennictwie polskim na temat leczenia chirurgicznego schorzeń hematologicznych. Dr hab. med. Andrzej B. Szczepanik Klinika Chirurgii Ogólnej i Hematologicznej Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 6, 790–803

OBNIŻENIE AKTYWNOŚCI PARAOKSONAZY W SUROWICY KRWI OSÓB OTYŁYCH PODDANYCH ZABIEGOWI GASTROPLASTYKI* HUMAN SERUM PARAOXONASE ACTIVITY DECREASES AFTER VERTICAL BANDED GASTROPLASTY

BARTOSZ GOYKE1, ELŻBIETA GOYKE1, TOMASZ ŚLEDZIŃSKI2, KRYSTIAN ADRYCH3, SYLWIA RACZYŃSKA4, ZBIGNIEW ŚLEDZIŃSKI4, JULIAN ŚWIERCZYŃSKI1 Z Katedry i Zakładu Biochemii AM w Gdańsku1 (Department of Biochemistry, Medical University in Gdańsk) Kierownik: prof. dr hab. J. Świerczyński Z Katedry i Zakładu Biochemii Farmaceutycznej AM w Gdańsku2 (Department of Pharmaceutical Biochemistry, Medical University in Gdańsk) Kierownik: prof. dr hab. J. Klimek Z Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii AM w Gdańsku3 (Department of Gastroenterology, Medical University in Gdańsk) Kierownik: dr hab. M. Smoczyński Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Endokrynologicznej i Transplantacyjnej AM w Gdańsku4 (Department of General Surgery and Transplantology, Medical University in Gdańsk) Kierownik: prof. dr hab. Z. Śledziński

Celem pracy było zbadanie wpływu zabiegu gastroplastyki (pionowej, opaskowej plastyki żołądka) na aktywność paraoksonazy w surowicy krwi otyłych pacjentów. Materiał i metodyka. Badanie aktywności paraoksonazy w surowicy krwi przeprowadzono u dwudziestu ośmiu otyłych pacjentów po 6 i 12 mies. od zabiegu. Aktywność paraoksonazy w surowicy krwi oraz w wątrobie badano również u szczurów karmionych zmniejszoną do 30% ilością pokarmu przez miesiąc. Wyniki. Zabieg gastroplastyki prowadzi do redukcji masy ciała i obniżenia aktywności paraoksonazy w surowicy pacjentów. Aktywność paraoksonazy uległa po zabiegu podobnemu obniżeniu w surowicy osób o fenotypie A, AB i B paraoksonazy/esterazy. Ponadto po zabiegu: a) zaobserwowano obniżenie stężenia triacylogliceroli w surowicy krwi; b) nie stwierdzono istotnych zmian stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu zawartego w lipoproteinach o niskiej gęstości (LDL); c) stężenie cholesterolu zawartego w lipoproteinach o wysokiej gęstości (HDL) zwiększyło się. Wykazano również obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy oraz obniżenie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej u szczurów karmionych zmniejszoną ilością pokarmu. Wnioski. W surowicy osób otyłych po zabiegu gastroplastyki dochodzi do obniżenia aktywności paraoksonazy. Obniżenie aktywności paraoksonazy jest prawdopodobnie spowodowane zmniejszeniem ilości i zmianą jakości spożywanego przez pacjentów pokarmu po zabiegu gastroplastyki. Słowa kluczowe: aktywność paraoksonazy, pionowa opaskowa plastyka żołądka, otyłość, BMI The aim of the study. Investigation of the effect of vertical banded gastroplasty (VBG), which is an effective method of treating patients with morbid obesity on serum paraoxonase (PON) activity. Material and methods. Serum PON activity was measured in twenty eight morbidly obese patients 6 and 12 months after surgery. PON activity was also measured in the serum and liver of rats maintained on a restricted diet for one month.

* Praca finansowana przez Komitet Badań Naukowych. Numer projektu ST-41 / The study was supported by the Commitee for Scientific Research within Project ST-41.


Obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy krwi osób otyłych po gastroplastyce

791

Results. We found that VBG-induced significant reduction in body weight and serum PON activity at 6 and 12 months after surgery. Similar patterns of decreases in serum paraoxonase activity in obese patients after VBG were observed in A, AB and B paraoxonase/esterase phenotypes. After VBG, several clinically relevant events occurred: a) a decrease of serum triacylglycerol concentration was observed; b) no significant changes in total serum cholesterol and LDL-cholesterol concentrations were found; c) serum HDL-cholesterol concentration increased slightly. Paraoxonase activity in the serum of rats maintained on a restricted diet, which induced approximately 30% and 50% of rat body weight and fat mass loss, respectively, was lower than in control animals. Conclusions. This study indicates that after VBG significant decreases in serum paraoxonase activity occur in obese subjects. It is likely that less food ingestion and possibly a different type of food consumed by the obese subjects after VBG (compared to type of food consumed before surgery) may contribute to decreases in serum PON activity. Key words: paraoxonase (PON) activity, vertical banded gastroplasty (VBG), obesity, BMI

Paraoksonazy występują w postaci trzech izoform (PON1, PON2 i PON3) kodowanych przez trzy różne geny zlokalizowane u ludzi w chromosomie 3 (1, 2, 3). Ekspresja genów kodujących izoformy PON1 i PON3 zachodzi głównie w wątrobie, a białka te są związane z HDL w osoczu. Izoforma PON2 ulega ekspresji w wielu tkankach i nie jest związana z HDL osocza. Paraoksonazy hydrolizują różne toksyczne aromatyczne estry kwasów karboksylowych i fosforany organiczne m. in. paraokson (stąd nazwa enzymu). Ponadto wykazują aktywności peroksydazy, laktonazy i aryloesterazy, które pozwalają na usuwanie toksyn oraz obniżenie stresu oksydacyjnego (1, 2, 3). Izoforma PON1 jest glikoproteiną o masie 43-kDa, o aktywności zależnej od wapnia hydrolazy estrów (EC 3.1.8.1). Uważa się, że ta izoforma odgrywa rolę w przeciwdziałaniu rozwojowi miażdżycy poprzez hydrolizę biologicznie czynnych utlenionych fosfolipidów, usuwanie wodoronadtlenków lipidów (1-5) i obniżanie stresu oksydacyjnego w makrofagach (6). Badania prowadzone na myszach z „knock outem” genu kodującego PON1 wykazały, że niedobór PON1 jest związany ze zwiększoną podatnością LDL na utlenianie i występowaniem miażdżycy (7). Postuluje się też zależność pomiędzy aktywnością PON1 w osoczu a występowaniem choroby wieńcowej u ludzi (4, 8). PON1 wykazuje również aktywność fosfolipazy A2 (uwalniającej lizofosfatydylocholinę, która hamuje biosyntezę cholesterolu w makrofagach) (9) oraz aktywność tiolaktonazy (hydrolizującej tiolakton homocysteiny) (10). Wzrost stężenia homocysteiny we krwi może zwiększać ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia (11) i miażdżycy (12). Uważa się, że może mieć

The paraoxonase enzyme family consists of three members (designed: PON1, PON2 and PON3 respectively) encoded by three different genes located on human chromosome 7q21.322.1 (1-3). PON1 and PON3 are associated with plasma HDL and are mainly expressed in the liver, while PON2 does not appear to be associated with plasma HDL and is expressed in many tissues (1, 2, 3). The isozymes hydrolyze various toxic aromatic carboxylic esters and organophosphates, including paraoxon (the name paraoxonase – reflects its ability to hydrolyze paraoxon), and display peroxidase, lactonase and arylesterase activities, which destroy environmental toxins and reduce oxidative stress (1, 2, 3). PON1, a 43-kDa glycoprotein, calcium dependent-ester hydrolase (EC 3.1.8.1) is believed to exert its antiatherogenic effects by hydrolyzing biologically active oxidized phospholipids, destroying lipid hydroperoxides (1-5) and reducing oxidative stress in macrophages (6). Studies on PON1-knockout mice showed that PON1 deficiency is was associated with an increased susceptibility of LDL to oxidation and atherosclerotic development (7). It has been suggested that human serum PON1 activity is associated with coronary artery disease (4, 8). PON1 displays also: a) phospholipase A2 activity releasing lysophosphatidylcholine, which inhibits cholesterol biosynthesis in macrophages in culture (9) and b) thiolactonase activity – which hydrolyzes homocysteine-tiolactone to homocysteine (10) There is growing evidence that elevated plasma homocysteine concentration is associated with an increased risk of cardiovascular disease (11) and atherosclerosis (12). It seems that homocysteine-induced va-


792

B. Goyke i wsp.

to związek z powstawaniem tiolaktonu homocysteiny (13). Wykazano, że wysoka aktywność tiolaktonazy we krwi stanowi ochronę przed homocysteinylacją białek surowicy (14). Badania wskazują, że otyłość jest związana ze wzrostem stresu oksydacyjnego (15). Otyłość jest też niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy (16). Powszechnie uważa się, że rozwój miażdżycy jest spowodowany współdziałaniem pomiędzy lipidami osocza a różnymi typami komórek, do których można zaliczyć komórki śródbłonka naczyniowego, komórki uczestniczące w odpowiedzi na stan zapalny, płytki krwi i komórki mięśniówki naczyniowej (17). Wydaje się, że wśród wielu czynników (18) powodujących zaburzenia funkcji komórek śródbłonka naczyń u otyłych pacjentów istotną rolę może pełnić skład lipoprotein (19). Ponieważ paraoksonaza chroni LDL przed utlenianiem, a co za tym idzie wpływa na ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia, można spodziewać się zależności pomiędzy otyłością i aktywnością PON we krwi. Ferretti i wsp. (20) wykazali, że wzrost utleniania lipoprotein u otyłych pacjentów jest związany z obniżeniem aktywności PON w surowicy. Uzun i wsp. (21) stwierdzili zwiększenie aktywności PON1 u otyłych pacjentów po zabiegu opaskowania żołądka. Są też badania wskazujące, że aktywność paraoksonazy może być zależna od rodzaju spożywanego pokarmu (22). Jako że pacjenci po zabiegu gastroplastyki spożywają mniej żywności niż przed zabiegiem można przypuszczać, że wpływa to na aktywność PON we krwi. Celem pracy było zbadanie aktywności paraoksonazy w surowicy otyłych pacjentów 6 i 12 mies. po zabiegu. MATERIAŁ I METODYKA Badania prowadzono w oparciu o Deklarację Helsińską Międzynarodowego Towarzystwa Medycznego i uzyskano zgodę Komisji Etycznej Akademii Medycznej w Gdańsku. Wszyscy pacjenci podpisali zgodę na udział w badaniach. Zabieg gastroplastyki został przeprowadzony w Klinice Chirurgii Ogólnej, Endokrynologicznej i Transplantacyjnej. Pacjenci Dwadzieścia jeden patologicznie otyłych kobiet w wieku od 25 do 61 lat (śr. 39±9,7) i siedmiu patologicznie otyłych mężczyzn w wieku od 40 do 58 lat (śr. 48±5,1) zostało pod-

scular damage could be due to homocysteinethiolactone formation (13). It was demonstrated that high serum thiolactonase activity displays better protection against serum protein homocysteinylation than low serum thiolactonase activity (14). Some evidence suggest that oxidative stress is increased in obesity (15) and that obesity is an independent risk factor for the development of atherosclerosis (16). It is generally accepted that the development of atherosclerosis involves a complex interaction between the plasma lipids and different cells including vascular endothelium, inflammatory cells, platelets and vascular smooth muscle cells (17). It seems that among many factors contributing to endothelial cell dysfunction (18), modifications of lipoprotein composition in obese subjects have to be taken into consideration (19). Since, paraoxonase protects LDL from oxidation and consequently influences the risk of developing cardiovascular disease, the association between obesity and serum PON activity may occur. Ferretti et al. (20) demonstrated that the increase in oxidation of some lipoproteins in obese patients is associated with a decrease in PON activity. Uzun et al. (21) reported that in obese patients after Swedish adjustable gastric banding, serum PON1 activity increased. Data recently reported suggests that investigation of the in vivo paraoxonase activity may be altered by different dietary intake (22). Because paraoxonase activity depends on food intake and patients after VBG consume less food than before surgery, it is possible that this may affect serum paraoxonase activity. The aim of the present study was to examine serum paraoxonase activity 6 and 12 months after VBG. MATERIAL AND METHODS The research was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki of The World Medical Association and was approved by the Medical University of Gdansk Ethics Committee. All patients signed an informed consent for this investigation. Patients were admitted to the Department of Surgery (Medical University of Gdansk, Poland) to undergo surgery. Patients Twenty one morbidly obese women 39 ± 9.7 years old (range 25 to 61 years old) and 7 mor-


Obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy krwi osób otyłych po gastroplastyce

danych zabiegowi pionowej opaskowej gastroplastyki (VBG). Z badań wykluczono pacjentów z chorobami endokrynologicznymi, serca, wątroby i nerek oraz pacjentów palących. Nadciśnienie (>150/90 mm Hg) stwierdzono u 50% kobiet i 6 mężczyzn. Otyłość rodzinną stwierdzono u 57% kobiet i 2 mężczyzn. 86% kobiet było w okresie przedmenopauzalnym. Większość pacjentów wykazywała zaburzenia tolerancji glukozy. Parametry antropometryczne i laboratoryjne pacjentów były badane przed zabiegiem, 6 oraz 12 mies. po zabiegu. Próbki krwi pobierano na czczo i oznaczano w nich stężenie lipidów surowicy (cholesterol całkowity, cholesterol LDL, cholesterol HDL i triacyloglicerole) oraz aktywność paraoksonazy. Pomiar aktywności paraoksonazy z użyciem fenylooctanu (aktywność aryloesterazy) Aktywność paraoksonazy była mierzona w środowisku zawierającym: 100 mM Tris-HCl pH 8, 2 mM CaCl2 i 2 mM fenylooctan. Do mieszaniny dodawano 20 ml 30-krotnie rozcieńczonej surowicy. Ilość powstającego fenolu mierzono spektrofotometrycznie przy długości fali 270 nm, w 37OC (Beckman DU640). Mierzono również próby ślepe, aby oznaczyć spontaniczną hydrolizę fenylooctanu. Aktywność enzymatyczną wyliczono na podstawie molowego współczynnika ekstynkcji, dla fenolu równego 1310 M-1cm-1. Pomiar aktywności paraoksonazy z użyciem paraoksonu Aktywność paraoksonazy była mierzona w środowisku zawierającym: 100 mM Tris-HCl pH 8, 2 mM CaCl2 i 5,5 mM paraokson (O,Odietylo-O-p-nitrofenylofosforan). Do mieszaniny dodawano 20 ml rozcieńczonej surowicy. Ilość powstającego nitrofenolu mierzono spektrofotometrycznie przy długości fali 405 nm, w 37 OC (Beckman DU640). Mierzono również próby ślepe, aby oznaczyć spontaniczną hydrolizę paraoksonu. Aktywność enzymatyczną wyliczono na podstawie molowego współczynnika ekstynkcji, dla nitrofenolu równego 18300 M-1cm-1. Należy zaznaczyć, że w odróżnieniu od izoform PON2 i PON3 tylko izoforma PON1 wykazuje istotną zdolność do hydrolizy paraoksonu (23, 24, 25). Tak więc aktywność paraoksonazy mierzona z użyciem paraoksonu jest aktywnością izoformy PON1.

793

bidly obese men 48 ± 5.1 years old (range 40 to 58 years old) underwent vertical banded gastroplasty (VBG). Inclusion criteria were no clinical evidence of endocrine, cardiac, hepatic, or renal failure diseases. Among the women, approximately 50% had hypertension (>150/90 mm Hg), familial obesity (57%) and 86% were premenopausal. Among the men, 6 had hypertension and 2 had familial obesity. Most of the patients displayed impaired glucose tolerance. Patients had anthropometric and laboratory parameters checked before surgery and at 6 and 12 months after VBG. Smokers were excluded from the study. After overnight fast, blood specimens were obtained for serum lipid (total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triacylglycerol) concentrations and serum paraoxonase activity assays. Serum paraoxonase activity assay with phenylacetate as substrate (arylesterase activity) Paraoxonase activity was measured in the medium containing: 100 mM Tris-HCl pH 8.0, 2 mM CaCl2 and 2 mM phenylacetate. The reaction was initiated by the addition of a corresponding amount of serum (usually 20 ml of serum diluted 30 x) and the rate of phenol generation was determined at 270 nm and 37OC with the use of a continuously recording spectrophotometer (Beckman DU640). Blanks were included to correct for the spontaneous hydrolysis of phenylacetate. Enzymatic activity was calculated using the molar extinction coefficient 1310 M-1cm-1. The serum paraoxonase activity assay was conducted with paraoxon as the substrate Paraoxonase activity was measured in the medium containing: 100 mM Tris-HCl pH. 8.0, 2 mM CaCl2 and 5.5 mM paraoxon (O,O-diethylO-p-nitrophenylphosphate). The reaction was started by the addition of a corresponding amount of serum (usually 20 ml) and the rate of nitrophenol generation was determined at 405 nm, 37OC with the use of a continuously recording spectrophotometer (Beckman DU640). Blanks were included to correct for the spontaneous (nonenzymatic) hydrolysis of paraoxon. Enzymatic activity was calculated using the molar extinction coefficient 18300 M-1cm-1. It should be added that only PON1 exhibits a significant ability to hydrolyze paraoxon, while PON2 and PON3 are devoid of any si-


794

B. Goyke i wsp.

Rozkład fenotypów paraoksonazy Podział pacjentów na fenotypy aktywności paraoksonazy wobec paraoksonu dokonano według metody Eckersona (26, 27) na podstawie stosunku hydrolizy paraoksonu w obecności 1 M NaCl do hydrolizy fenylooctanu. Wyróżnia się trzy fenotypy: A – homozygotyczny o niskiej aktywności (wartość stosunku równa 1,21±0,19), AB – heterozygotyczny (wartość stosunku równa 4,68±0,85) i B – homozygotyczny o wysokiej aktywności (wartość stosunku równa 8,36±0,7). Pomiar aktywności paraoksonazy w surowicy szczurów Aktywność paraoksonazy w surowicy szczurów mierzono z użyciem fenylooctanu lub paraoksonu, tak jak opisano powyżej. Pomiar aktywności paraoksonazy w wątrobie szczurów Samce szczurów ważące średnio 460 g podzielono na dwie grupy po 6 sztuk: szczury kontrolne (przy swobodnym dostępie do wody i pokarmu) i szczury z ograniczonym dostępem do pokarmu (zwierzęta otrzymywały każdego ranka 30% pokarmu zjadanego w ciągu doby przez szczury kontrolne. (Dostęp do wody był swobodny). Po miesiącu od rozpoczęcia doświadczenia szczury zostały uśmiercone przez dekapitację pomiędzy godziną 8 i 10 rano i pobrano od nich krew. Wątroba pobrana od uśmierconych została niezwłocznie zamrożona w ciekłym azocie i była przechowywana w temp. -80°C. Na doświadczenia uzyskano zgodę Komisji Etycznej ds. Doświadczeń na Zwierzętach AM w Gdańsku. Fragmenty (0,2 g) wątroby umieszczano w 2 ml zimnego (4°C) buforu o składzie: 20 mM Tris-HCl, 0,2% Triton X-100, pH 7,8. Tkankę homogenizowano w ręcznym homogenizatorze szklano-teflonowym. Homogenat wirowano w 30 000 x g przez 20 min. Supernatant zbierano i oznaczano w nim spektrofotometrycznie aktywność paraoksonazy (Beckman DU-68). Stężenie białka w ekstraktach oznaczano metodą Lowry’ego. Pomiar stężenia lipidów w surowicy Stężenie triacylogliceroli, cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL w surowicy mierzono standardowymi metodami enzymatycznymi (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany). Stężenie cholesterolu LDL w surowicy

gnificant activity with paraoxon as a substrate (23, 24, 25). Thus, paraoxonase activity determined in this paper is synonymous with PON1 activity. Paraoxonase phenotype distribution The phenotypic distribution of human serum paraoxonase activity was determined as described by Eckerson et al. (26, 27). Briefly, the ratio of the hydrolysis of paraoxon in the presence of 1 M NaCl to the hydrolysis of phenylacetate was used to assign individuals to one of the three possible phenotypes: A (homozygous low activity), AB (heterozygous activity), and B (homozygous high activity), which are defined by ratios of activity with the ranges 1.21±0.19 for A, 4.68±0.85 for AB, and 8.36±0.7 for B. Rat serum paraoxonase activity assay Rat serum paraoxonase activity with phenylacetate or paraoxon as a substrate was assayed as described above. Rat liver paraoxonase activity Male wistar rats, weighing approximately 460 g were randomly assigned to either control (6 rats, the animals were given ad libitum access to food and water) or food restricted animals (6 rats obtained every morning 30% of the total amount of food consumed by control group). After one month of such treatment, rats were killed by cervical dislocation between 8:00 and 10:00 am and their trunk blood was collected. Livers were immediately frozen in liquid nitrogen and stored at –80°C until analysis. The experimental protocol was approved by the Medical University of Gdansk Ethics Committee for Animal Experimentation. 0.2 g of rat livers were homogenized in a glass homogenizer with 2 ml of ice-cold homogenization buffer (20 mM Tris/HCl and 0,2% Triton x 100). The homogenate was centrifuged at 30 000 g for 20 minutes in a Sorvall RC5B centrifuge. Supernatant was used for paraoxonase activity assay with phenylacetate or paraoxon as described above. Protein was estimated by the Lowry method. Human serum lipids concentration analysis Serum triacylglycerol, total cholesterol and HDL-cholesterol concentrations were analyzed by standard enzymatic procedures (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany). Serum


Obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy krwi osób otyłych po gastroplastyce

795

zostało obliczone według wzoru: (cholesterol całkowity) – (cholesterol HDL) –(triacyloglicerole) / 5.

LDL cholesterol concentrations were calculated according to the formula: (total cholesterol) – (HDL cholesterol) –(triacylglycerol) / 5.

Pomiar masy tkanki tłuszczowej

Body fat mass measurement

Masę tkanki tłuszczowej pacjentów zmierzono za pomocą urządzenia Bodystat 1500 (Bodystat Ltd., Douglas, Isle of Man, United Kingdom) Tkanka tłuszczowa szczurów z okolicy najądrzy, z okolicy nerek i podskórna były ważone po pobraniu od uśmierconych zwierząt.

Human fat mass was measured using the Bodystat 1500 unit (Bodystat Ltd., Douglas, Isle of Man, United Kingdom) Rat epididymal, perirenal and subcutaneous white adipose tissues were collected and rapidly weighed.

Odczynniki chemiczne

Chemicals

Używano odczynników: paraoksonu (O,Odietylo-O-p-nitrofenylofosforanu) i fenylooctanu produkcji Sigma Chemical Company.

The chemicals, paraoxon (O,O-diethyl-O-pnitrophenylphosphate) and phenylacetate, were obtained from Sigma Chemical Company.

Analizy statystyczne Analizy statystyczne wykonano przy użyciu programu Microsoft Excel. Istotność statystyczną różnic pomiędzy wynikami badań u pacjentów przed i po VBG określono za pomocą testu T dla par wiązanych. Istotność statystyczną różnic pomiędzy wynikami badań na zwierzętach kontrolnych i z ograniczonym dostępem do pokarmu określono za pomocą testu t-Studenta.

Statistical analysis Statistical analysis was performed using Microsoft Excel. Significant differences between parameters studied in patients before and after VBG were assessed by paired T-test. The statistical significance of differences between serum and liver paraoxonase activity in control and food restricted rats were assessed by a Student t-test.

WYNIKI Patologicznie otyli pacjenci zostali poddani zabiegowi pionowej opaskowej gastroplastyki (VBG). Rok po zabiegu stwierdzono u nich znaczące obniżenie masy ciała (kobiety: z 122±16 kg przed VBG do 87±17 kg po roku; mężczyźni: z 143±17 kg przed VBG do 103±18 kg po roku). Również masa tkanki tłuszczowej uległa obniżeniu o około 50% rok po VBG zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. U większości pacjentów zmiany współczynnika masy ciała (BMI) były wyraźniejsze w czasie pierwszych 6 mies. po VBG (ryc. 1). Aktywność paraoksonazy w surowicy mierzona z użyciem fenylooctanu (aktywność aryloesterazy) uległa istotnemu obniżeniu 6 mies. po VBG. U większości pacjentów zmiany aktywności paraoksonazy w surowicy były wyraźniejsze w okresie pomiędzy 6 a 12 mies. po VBG niż w czasie pierwszych 6 mies. po VBG (ryc. 2). Rok po zabiegu aktywność paraoksonazy w surowicy pacjentów była równa około 25% aktywności mierzonej przed zabiegiem (ryc. 2). Wyniki te wskazują, że obniżeniu BMI o ok. 35%, masy ciała o ok. 30% i masy tkanki tłusz-

Ryc. 1. Współczynnik masy ciała (BMI) otyłych pacjentów przed zabiegiem gastroplastyki oraz 6 i 12 mies. po zabiegu. Na wykresie przedstawiono średnią i odchylenie standardowe. Liczba pacjentów w grupie: n = 28, *p<0,05 Fig. 1. Body mass index (BMI) in obese patients before and 6 and 12 month after vertical banded gastroplasty. Data are presented as mean ± SD. Number of obese patients: n = 28, *p<0.05


796

B. Goyke i wsp.

RESULTS

Ryc. 2. Aktywność paraoksonazy w surowicy (mierzona z użyciem fenylooctanu) u otyłych pacjentów przed zabiegiem gastroplastyki oraz 6 i 12 mies. po zabiegu. Na wykresie przedstawiono średnią i odchylenie standardowe. Liczba pacjentów w grupie: n = 28, *p<0,05 Fig. 2. Serum paraoxonase activity (with phenylacetate as substarte) in obese patients before and 6 and 12 month after vertical banded gastroplasty. Data are presented as mean ± SD. Number of obese patients: n = 28, *p<0.05

czowej o ok. 50% po roku od VBG towarzyszy znaczne obniżenie (o ok. 75%) aktywności paraoksonazy w surowicy. Obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy pacjentów po VBG jest więc stosunkowo większe niż obniżenie BMI i masy tkanki tłuszczowej. U otyłych pacjentów o fenotypie aktywności paraoksonazy A, AB i B stwierdzono zasadniczo podobny profil zmian aktywności paraoksonazy po VBG (odpowiednio ryc. 3A, B, C). Najwyższą aktywność paraoksonazy stwierdzono w surowicy pacjentów o fenotypie B, niższą u pacjentów o fenotypie AB, a najniższą u pacjentów o fenotypie A (ryc. 3). Podobne wyniki uzyskali inni autorzy (24, 25). Ponieważ aktywność paraoksonazy jest związana z HDL i może hamować utlenianie lipoprotein w surowicy (2, 3), oznaczono stężenie lipidów w surowicy otyłych pacjentów po VBG (tab. 1). Stwierdzono znaczące obniżenie stężenia triacylogliceroli w surowicy po 6 i 12 mies. od zabiegu. Nie stwierdzono istotnych zmian stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast wzrosło stężenie cholesterolu HDL w surowicy pacjentów po VBG (tab. 1). Aktywność paraoksonazy w surowicy nie wykazuje istotnej statystycznie korelacji ze stężeniem cholesterolu HDL w surowicy pa-

Morbidly obese patients underwent VBG and were followed for 1 year. Significant reduction in whole body mass (women: 122±16 kg before surgery versus 87±17 kg 1 year after VBG; men: 143±17 kg before surgery versus 103±18kg after VBG) and body fat mass (approximately 50% one year after surgery in both men and women) was found. In most patients, changes in BMI were more pronounced during the first six months than between 6 and 12 months after VBG (fig. 1). Serum paraoxonase activity measured with phenylacetate as the substrate (arylesterase activity) decreased significantly 6 months after VBG. In most patients, changes in paraoxonase activity between 6 and 12 months were more pronounced than during the first 6 months after surgery (fig. 2). One year after VBG, the mean serum paraoxonase activity (with phenylacetate as substrate) reached approximately 25% of the activity observed before surgery (fig. 2). These results indicate that BMI reduction (by about 35%) and body weight and fat mass reduction (by about 30% and 50% respectively) in obese subjects 12 months after VBG was accompanied by a marked (about 75%) reduction in serum paraoxonase activity. Thus, the reduction of serum paraoxonase activity was relatively larger than the reduction of BMI and fat mass. Essentially, similar patterns of decreases in serum paraoxonase activity in obese patients after VBG was found in A, AB and B paraoxonase/esterase phenotypes (fig. 3 A, B, C respectively). As expected from published data (24, 25), the phenotype B displays higher paraoxonase activity than phenotype AB, and in turn, phenotype AB displays higher paraoxonase activity than phenotype A (fig. 3). Since serum paraoxonase activity is usually associated with HDL and potentially inhibits serum lipoprotein oxidation (2, 3), we determined the serum lipid concentrations in obese subjects before and after VBG (tab. 1). Six and 12 months after surgery, significant decreases in serum triacylglycerol were observed. No significant changes after VBG were observed in total serum cholesterol and LDL-cholesterol concentrations, while HDL-cholesterol concentration increased (tab. 1). Serum paraoxonase activity did not show significant correlation with HDL-cholesterol level in obese patients after VBG (not shown). Moreover, there was no cor-


Obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy krwi osób otyłych po gastroplastyce

Ryc. 3A. Aktywność paraoksonazy w surowicy u otyłych pacjentów o fenotypie A przed zabiegiem gastroplastyki oraz 6 i 12 mies. po zabiegu. Na wykresie przedstawiono średnią i odchylenie standardowe. Liczba pacjentów o fenotypie A w grupie: n = 13, *p<0,05 Fig. 3A. Serum paraoxonase activity in obese patients assigned as phenotype A before and 6 and 12 month after vertical banded gastroplasty. Data are presented as mean ± SD. Number of obese patients assigned as phenotype A: n = 13, *p<0.05

Ryc. 3C. Aktywność paraoksonazy w surowicy u otyłych pacjentów o fenotypie B przed zabiegiem gastroplastyki oraz 6 i 12 mies. po zabiegu. Na wykresie przedstawiono średnią i odchylenie standardowe. Liczba pacjentów o fenotypie B w grupie: n = 8, *p<0,05 Fig. 3C. Serum paraoxonase activity in obese patients assigned as phenotype B before and 6 and 12 month after vertical banded gastroplasty. Data are presented as mean ± SD. Number of obese patients assigned as phenotype B: n = 8, *p<0.05

cjentów po VBG (wyniki nie zostały pokazane). Nie stwierdzono też korelacji pomiędzy aktywnością paraoksonazy w surowicy a stężeniem triacylogliceroli, cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL w surowicy pacjentów po VBG (wyniki nie zostały przedstawione).

797

Ryc. 3B. Aktywność paraoksonazy w surowicy u otyłych pacjentów o fenotypie AB przed zabiegiem gastroplastyki oraz 6 i 12 mies. po zabiegu. Na wykresie przedstawiono średnią i odchylenie standardowe. Liczba pacjentów o fenotypie AB w grupie: n = 7, *p<0,05 Fig. 3B. Serum paraoxonase activity in obese patients assigned as phenotype AB before and 6 and 12 month after vertical banded gastroplasty. Data are presented as mean ± SD. Number of obese patients assigned as phenotype AB: n = 7, *p<0.05

relation between total serum cholesterol, LDLcholesterol and triacylglycerol concentrations and serum paraoxonase activity (not shown). Because our patients consumed approximately 1000 kcal /day (28) after surgical treatment, one could assume that the decrease in food intake may partly explain the decrease in serum paraoxonase activity. To support this hypothesis, we determined paraoxonase activity in the serum and liver from control and food restricted rats. Data presented in fig. 4 indicates that one month of food restriction induced the decrease in the rat body weight (fig. 4A) and adipose tissue mass (fig. 4B). Serum paraoxonase activity with paraoxon as substrate was also significantly lower in food restricted than in control animals (fig. 4C). Essentially, similar results were observed when serum paraoxonase activity was measured with phenylacetate as substrate (not shown). Hepatic paraoxonase activity (measured with either paraoxon or phenylacetate) was not significantly affected by food restriction (not shown). DISCUSSION The main finding of this study is that in obese subjects after VBG significant, decreases


798

B. Goyke i wsp.

Tabela 1. Stężenie lipidów w surowicy otyłych pacjentów przed i po zabiegu pionowej opaskowej plastyki żołądka. Liczba otyłych pacjentów n = 28. Dane przedstawiono jako średnia ± SD Table 1. Serum lipids concentration in obese patients before and after vertical banded gastroplasty. Number of obese patients n = 28. Data are presented as mean ± SD, and the analysis was performed using a t test

Triacylglicerol / triacyloglicerole g/dl) Cholesterol ca³kowity / total cholesterol g/dl) Cholesterol HDL / HDL cholesterol g/dl) Cholesterol LDL / LDL cholesterol g/dl)

Przed zabiegiem / Before surgery 200 ± 113 212 ± 43 41 ± 13 127 ± 29

6 mies. po zabiegu / 6 months after VBG 131 ± 58 ** 193 ± 34 50 ± 15 * 125 ± 28

12 mies. po zabiegu / 12 months after VBG 93 ± 28 ** 204 ± 35 52 ± 9 ** 143 ± 31

* istotność statystyczna pomiędzy wynikami pomiarów u pacjentów przed i po zabiegu p<0,05 / a value of the statistical significance between patients before and after VBG p < 0,05 ** istotność statystyczna pomiędzy wynikami pomiarów u pacjentów przed i po zabiegu p<0,01 / a value of the statistical significance between patients before and after VBG p < 0,01

Biorąc pod uwagę, że po zabiegu pacjenci spożywali żywność o wartości energetycznej ok. 1000 kcal na dobę (28), można przypuszczać, że obniżenie aktywności paraoksonazy jest częściowo związane ze zmniejszeniem ilości zjadanej żywności. Aby sprawdzić tę hipotezę oznaczono aktywność paraoksonazy w surowicy i wątrobie szczurów kontrolnych i z ograniczonym dostępem do pokarmu. Ograniczenie spożycia pokarmu przez miesiąc spowodowało zmniejszenie masy ciała szczurów (ryc. 4A) i masy tkanki tłuszczowej (ryc. 4B). U zwierząt z ograniczonym dostępem do pokarmu stwierdzono również znacząco niższą aktywność paraoksonazy w surowicy (mierzoną z użyciem paraoksonu) niż u szczurów kontrolnych (ryc. 4C). Podobne wyniki uzyskano, gdy aktywność

Ryc. 4B. Masa tkanki tłuszczowej (z okolicy najądrzy, z okolicy nerek i podskórnej) szczurów kontrolnych i szczurów z ograniczonym dostępem do pokarmu. Na wykresie przedstawiono średnią i odchylenie standardowe. Liczba zwierząt w grupach: n = 6, *p<0,01 Fig. 4B. Fat mass (sum of epididimal, perirenal and subcutaneous) of control and food restricted rats. Data are presented as mean ± SD. Number of control and food restricted rats: n = 6, *p < 0.01

Ryc. 4A. Masa ciała szczurów kontrolnych i szczurów z ograniczonym dostępem do pokarmu. Na wykresie przedstawiono średnią i odchylenie standardowe. Liczba zwierząt w grupach: n = 6, *p<0,01 Fig. 4A. Body weight of control and food restricted rats. Data are presented as mean ± SD. Number of control and food restricted rats: n = 6, *p<0.01

Ryc. 4C. Aktywność paraoksonazy w surowicy (mierzona z użyciem paraoksonu) szczurów kontrolnych i szczurów z ograniczonym dostępem do pokarmu. Na wykresie przedstawiono średnią i odchylenie standardowe. Liczba zwierząt w grupach: n = 6, *p<0,01 Fig. 4C. Serum paraoxonase activity (with paraoxon as substrate) in control and food restricted rats. Data are presented as mean ± SD. Number of control and food restricted rats: n = 6, *p<0.01


Obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy krwi osób otyłych po gastroplastyce

paraoksonazy w surowicy szczurów mierzono z użyciem fenylooctanu (wyniki nie zostały pokazane). Ograniczenie spożycia pokarmu nie wpłynęło w istotny sposób na aktywność paraoksonazy w wątrobie mierzoną zarówno z użyciem paraoksonu, jak i fenylooctanu (wyniki nie zostały pokazane). OMÓWIENIE Przeprowadzone doświadczenia wykazały, że u otyłych pacjentów po zabiegu pionowej opaskowej gastroplastyki następuje obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy. Zmiany aktywności paraoksonazy w surowicy są stosunkowo znacznie większe niż zmiany masy tkanki tłuszczowej i BMI. Wyniki te wskazują, że obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy nie jest bezpośrednio związane z obniżeniem masy ciała (lub masy tkanki tłuszczowej). Podobnie Ferre i wsp. (29) nie stwierdzili zależności pomiędzy aktywnością paraoksonazy w surowicy a BMI. Jednakże nasze wyniki są sprzeczne w stosunku do uzyskanych przez Uzuna i wsp. (21), którzy wykazali odwrotną korelację pomiędzy aktywnością PON1 w surowicy a BMI po zabiegu gastroplastyki. Rozbieżność ta może wynikać z różnic w ilości i rodzaju spożywanego po zabiegu pożywienia lub różnic etnicznych pomiędzy pacjentami biorącymi udział w tych badaniach. Obecnie nie wiadomo jaki jest mechanizm obniżenia aktywności paraoksonazy w surowicy pacjentów po VBG. Biorąc jednak pod uwagę, że większość pacjentów była na wysokotłuszczowej diecie o wartości energetycznej 1000 kcal na dobę (28) można przypuszczać, że zmniejszone spożycie pokarmu może częściowo być przyczyną obniżenia aktywności paraoksonazy w surowicy. Przedstawione w tej pracy wyniki pokazują że ograniczenie spożycia pokarmu u szczurów powoduje obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy (ryc. 4C). Jednakże zmniejszone spożycie pokarmu nie spowodowało istotnych zmian aktywności paraoksonazy w wątrobie (wyniki nie zostały pokazane). Wątroba została wybrana do badań, ponieważ większość PON1 jest syntetyzowana i wydzielana przez ten narząd (1, 2, 3). Wyniki te są zgodne z uzyskanymi przez Thomas-Moya i wsp. (30), którzy stwierdzili obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy u szczurów poddanych ograniczeniu pokarmu o 40% przez 14 dni. Podobny efekt zaobserwowano u my-

799

in serum paraoxonase activity occurs. Moreover, we report that serum paraoxonase activity after VBG decreased more than expected from the amount of reduction in fat and BMI. Thus, these data suggest that the decrease in serum paraoxonase activity after VBG is not directly linked to weight loss (or to fat loss). In this respect, our data are in agreement with those reported by Ferre et al. (29), who found no association between serum paraoxonase activity and BMI. However, our data are in contrast to a report by Uzun et al. (21), who found a negative correlation between serum PON1 activity and BMI after Swedish adjustable gastric banding. This discrepancy may be explained by a different amount and type of food intake after surgery and/or difference in the ethnic background of the patients. At present, we can only speculate on the mechanism of the decline in serum paraoxonase activity after VBG. Considering that after VBG, most of our patients were placed on a 1000 kcal /day, high fat diet (28), one can suppose that the decrease in food intake could partly explain the decrease in serum paraoxonase activity. Data presented in this paper indicate that rat serum paraoxonase activity is lower in rats kept on food restricted diets than in control animals (fig. 4C). However, food restriction did not significantly affect hepatic paraoxonase activity (not shown). Liver was chosen to assay paraoxonase activity because the majority of PON1 is synthesized and secreted by this organ (1, 2, 3). In this respect, our data are essentially similar to a recent report by Thomas-Moya et al. (30), who found that caloric restriction (40% energy restriction for 14 weeks) caused decreases in serum paraoxonase activity in rats. Serum paraoxonase activity in strain B6 mice fed high fat diet (atherogenic diet) also decreased (7). In humans, low serum paraoxonase activity was reported to be associated with a high vegetable intake (31, 32). Thus, the data discussed above suggest that the amount and type of food consumed could influence serum paraoxonase activity in obese patients after VBG. In addition to a significant reduction of BMI, VBG results in an improvement of serum lipid profiles including a significant decrease in serum triacylglycerol and increase in HDL-cholesterol concentration (tab. 1). No significant changes after VBG were found in total serum cholesterol and LDL-cholesterol concentra-


800

B. Goyke i wsp.

szy karmionych dietą wysokotłuszczową (7). Wykazano, że duże spożycie warzyw przez ludzi związane jest z niską aktywnością paraoksonazy w surowicy (31, 32). Przedstawione dane wskazują, że ilość i rodzaj spożywanego pokarmu może wpływać na aktywność paraoksonazy w surowicy pacjentów po VBG. Oprócz znacznego obniżenia BMI u pacjentów po VBG stwierdzono poprawę profilu lipidowego surowicy – znacznego obniżenie stężenia triacylogliceroli i wzrost stężenia cholesterolu związanego z HDL (tab. 1). Nie stwierdzono natomiast po zabiegu znaczących zmian stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL w surowicy. Wyniki te są zasadniczo zgodne z publikowanymi wcześniej (28, 33). Stwierdzono, że wśród ludzi zdrowych aktywność paraoksonazy w surowicy koreluje ze stężeniem cholesterolu związanego z HDL (34). Natomiast u ludzi chorych, szczególnie na cukrzycę, korelacji takiej się nie obserwuje (34). Dwa tygodnie po laparoskopowym usunięciu pęcherzyka żółciowego stwierdzono znaczące obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy pacjentów (35), natomiast nie stwierdzono istotnych zmian stężenia cholesterolu HDL w surowicy (35). Nasze badania nie wykazały istotnej statystycznie korelacji pomiędzy aktywnością paraoksonazy a stężeniem cholesterolu HDL w surowicy pacjentów po VBG (wyniki nie zostały pokazane). Nie wiadomo dlaczego takiej korelacji nie obserwuje się, można jednak przypuszczać, że ma to związek z zaburzeniem oddziaływania pomiędzy PON1 i HDL, co sugerowano dla pewnych stanów patologicznych (34). Wśród HDL występuje duże zróżnicowanie, a PON1 oddziałuje specyficznie z HDL zawierającymi białko apoJ (36). Tak więc nie wykluczone, że u pacjentów po VBG, HDL zawierają mniej apoJ. Wśród osób otyłych obserwuje się wyższą śmiertelność, głównie z powodu częstszego występowania chorób układu krążenia (37). Publikowane wcześniej badania wykazały, że chirurgiczne leczenie otyłości ma pozytywny wpływ na wiele parametrów metabolicznych (28, 33). Ponieważ wysoka aktywność paraoksonazy wywołuje różne korzystne efekty, m. in. działa kardioprotekcyjnie, można przypuszczać, że obniżenie aktywności tego enzymu po VBG jest zjawiskiem niepożądanym. Obniżenie aktywności PON1 może negatywnie wpływać na przeciwmiażdżycowe działanie HDL.

tions. These results are essentially similar to previous reports (28, 33). In the healthy population, serum paraoxonase activity correlated with HDL-cholesterol (34). The lack of correlation between serum paraoxonase activity and HDL-cholesterol concentration was observed under some pathological conditions, especially in the diabetic population (34). Moreover, significant decreases in serum paraoxonase activity was also observed during two weeks after laparoscopic cholecystectomy (35), but HDL-cholesterol did not change in the days following surgery (35). Our results indicate that serum paraoxonase activity did not show significant correlation with HDL-cholesterol levels in obese patients after VBG (not shown). The lack of correlation between serum HDL-cholesterol concentration and paraoxonase activity in obese patients after VBG is not clear. It is possible that this is due to a perturbation of the interaction between PON1 and HDL, as has been suggested for some pathological conditions (34). HDL represents a highly heterogeneous population and PON 1 specifically associates with HDL containing apoJ (36). Thus, we cannot exclude the fact that HDL contains less apoJ after VBG. In obese subjects, mortality is higher mainly due to the increased incidence of cardiovascular disease (37). As mentioned, weight reduction after bariatric surgery has a positive effect on many metabolic parameters (28, 33). Assuming that high serum paraoxonase activity has some beneficial effects including a cardioprotective effect, one can conclude that the decrease in serum paraoxonase activity after VBG is a rather unfavorable phenomenon. The reduction in PON1 activity could negatively affect the atheroprotective properties of HDL. This is probably partly balanced by the improvement in serum lipid profile (tab. 1) and in body and fat mass. Overall, despite the decrease in serum paraoxonase activity after VBG, bariatric surgery seems to be a safe and beneficial procedure for the treatment of morbidly obese subjects. We are in the course of studying the clinical significance of these findings in terms of antiatherogenic action of paraoxonase. Acknowledgment We thank Professor Mariusz M. Żydowo for critique and discussion of the manuscript. The work was supported by a grant from the Committee for Scientific Research within Project ST-41.


Obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy krwi osób otyłych po gastroplastyce

Efekt ten jest prawdopodobnie częściowo równoważony przez poprawę profilu lipidowego (tab. 1) oraz obniżenie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej. Tak więc, pomimo obniżenia aktywności paraoksonazy po VBG, chirurgiczne leczenie otyłości wydaje się bezpieczną i korzystną dla pacjentów metodą walki z patologiczną otyłością. Celem dalszych badań będzie sprawdzenie klinicznego znaczenia przed-

801

stawionych danych w aspekcie przeciwmiażdżycowego działania paraoksonazy. Podziękowanie Dziękujemy Panu Prof. dr hab. Mariuszowi M. Żydowo za cenne wskazówki w czasie redagowania pracy. Praca została wykonana w ramach działalności statutowej (St-41) Katedry i Zakładu Biochemii Akademii Medycznej w Gdańsku.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Sklan EH, Lowenthal A, Korner M et al.: Acetylcholinesterase/paraoxonase genotype and expression predict anxiety scores in Health, Risk Factors, Exercise Training, and Genetics study. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 5512-17. 2. Li HL, Liu DP, Liang CC: Paraoxonase gene polymorphisms, oxidative stress, and diseases. J Mol Med 2003; 81: 766-79. 3. Getz GS, Reardon CA: Paraoxonase, a cardioprotective enzyme: continuing issues. Curr Opin Lipidol 2004; 15: 261-67. 4. Mackness MI, Harty D, Bhatnagar D et al.: Serum paraoxonase activity in familial hypercholesterolaemia and insulin-dependent diabetes mellitus. Atherosclerosis 1991; 86: 193-99. 5. Mackness MI, Arrol S, Durrington PN: Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in lowdensity lipoprotein. FEBS Lett 1991; 286: 152-54. 6. Rozenberg O, Rosenblat M, Coleman R et al.: Paraoxonase (PON1) deficiency is associated with increased macrophage oxidative stress: studies in PON1-knockout mice. Free Radic Biol Med 2003; 34: 774-84. 7. Shih DM, Gu L, Hama S et al.: Genetic-dietary regulation of serum paraoxonase expression and its role in atherogenesis in a mouse model. J Clin Invest 1996; 97: 1630-39. 8. Ayub A, Mackness MI, Arrol S et al.: Serum paraoxonase after myocardial intfarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 330-35. 9. Rozenberg O, Shih DM, Aviram M: Human serum paraoxonase 1 decreases macrophage cholesterol biosynthesis: possible role for its phospholipaseA2-like activity and lysophosphatidylcholine formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 46167. 10. Jakubowski H: Calcium-dependent human serum homocysteine thiolactone hydrolase. A protective mechanism against protein N-homocysteinylation. J Biol Chem 2000; 275: 3957-62. 11. McCully KS: Homocysteine and vascular disease. Nat Med 1996; 2: 386-89. 12. McCully KS, Wilson RB: Homocysteine theory of arteriosclerosis. Atherosclerosis 1975; 22: 215-27. 13. Jakubowski H: Homocysteine thiolactone: metabolic origin and protein homocysteinylation in humans. J Nutr 2000; 130: 377S-381S.

14. Jakubowski H, Ambrosius WT, Pratt JH: Genetic determinants of homocysteine thiolactonase activity in humans: implications for atherosclerosis. FEBS Lett 2001; 491: 35-39. 15. Fenster CP, Weinsier RL, Darley-Usmar VM et al.: Obesity, aerobic exercise, and vascular disease: the role of oxidant stress. Obes Res 2002; 10: 96468. 16. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ et al.: A prospective study of obesity and risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1990; 322: 882-89. 17. Ross R: Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-26. 18. Williams IL, Wheatcroft SB, Shah AM et al.: Obesity, atherosclerosis and the vascular endothelium: mechanisms of reduced nitric oxide bioavailability in obese humans. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 754-64. 19. James RW, Brulhart-Meynet MC, Lehmann T et al.: Lipoprotein distribution and composition in obesity: their association with central adiposity. Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21: 1115-20. 20. Ferretti G, Bacchetti T, Moroni C et al.: Paraoxonase activity in high-density lipoproteins: a comparison between healthy and obese females. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1728-33. 21. Uzun H, Zengin K, Taskin M et al.: Changes in leptin, plasminogen activator factor and oxidative stress in morbidly obese patients following open and laparoscopic Swedish adjustable gastric banding. Obes Surg 2004; 14: 659-65. 22. Sampson MJ, Braschi S, Willis G et al.: Paraoxonase-1 (PON-1) genotype and activity and in vivo oxidized plasma low-density lipoprotein in Type II diabetes. Clin Sci (Lond) 2005; 109: 189-97. 23. Reddy ST, Wadleigh DJ, Grijalva V et al.: Human paraoxonase-3 is an HDL-associated enzyme with biological activity similar to paraoxonase-1 protein but is not regulated by oxidized lipids. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 542-47. 24. Ng CJ, Wadleigh DJ, Gangopadhyay A et al.: Paraoxonase-2 is a ubiquitously expressed protein with antioxidant properties and is capable of preventing cell-mediated oxidative modification of low density lipoprotein. J Biol Chem 2001; 276: 4444449.


802

B. Goyke i wsp.

25. Draganov DI, Stetson PL, Watson CE et al.: Rabbit serum paraoxonase 3 (PON3) is a high density lipoprotein-associated lactonase and protects low density lipoprotein against oxidation. J Biol Chem 2000; 275: 33435-42. 26. Eckerson HW, Romson J, Wyte C et al.: The human serum paraoxonase polymorphism: identification of phenotypes by their response to salts. Am J Hum Genet 1983; 35: 214-27. 27. Eckerson HW, Wyte CM, La Du BN: The human serum paraoxonase/arylesterase polymorphism. Am J Hum Genet 1983; 35: 1126-38. 28. Zabrocka L, Raczynska S, Goyke E et al.: BMI is the main determinant of the circulating leptin in women after vertical banded gastroplasty. Obes Res 2004; 12: 505-12. 29. Ferre N, Camps J, Fernandez-Ballart J et al.: Regulation of serum paraoxonase activity by genetic, nutritional, and lifestyle factors in the general population. Clin Chem 2003; 49: 1491-97. 30. Thomas-Moya E, Gianotti M, Llado I et al.: Effects of caloric restriction and gender on rat serum paraoxonase 1 activity. J Nutr Biochem 2006; 17: 197-203. 31. Rantala M, Silaste ML, Tuominen A et al.: Dietary modifications and gene polymorphisms alter

serum paraoxonase activity in healthy women. J Nutr 2002; 132: 3012-17. 32. Kleemola P, Freese R, Jauhiainen M et al.: Dietary determinants of serum paraoxonase activity in healthy humans. Atherosclerosis 2002; 160: 425-32. 33. Geloneze B, Tambascia MA, Pareja JC et al.: The insulin tolerance test in morbidly obese patients undergoing bariatric surgery. Obes Res 2001; 9: 76369. 34. Abbott CA, Mackness MI, Kumar S et al.: Serum paraoxonase activity, concentration, and phenotype distribution in diabetes mellitus and its relationship to serum lipids and lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1812-18. 35. Kumon Y, Nakauchi Y, Kidawara K et al.: A longitudinal analysis of alteration in lecithin-cholesterol acyltransferase and paraoxonase activities following laparoscopic cholecystectomy relative to other parameters of HDL function and the acute phase response. Scand J Immunol 1998; 48: 419-24. 36. Kelso GJ, Stuart WD, Richter RJ et al.: Apolipoprotein J is associated with paraoxonase in human plasma. Biochemistry 1994; 33: 832-39. 37. Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ et al.: Body weight and mortality among women. N Engl J Med 1995; 333: 677-85.

Pracę nadesłano: 22.02.2007 r. Adres autora: 80-211 Gdańsk, ul. Dębinki 7

KOMENTARZ / COMMENTARY Otyłość została przez WHO uznana za chorobę społeczną – epidemię XXI wieku. Liczba osób otyłych na dalekim wschodzie zrównała się z liczbą osób niedożywionych. W Polsce szacuje się, że liczba osób z BMI powyżej 40 wynosi około 250 tys. Patogennej otyłości towarzyszą choroby układu krążenia i oddychania, cukrzyca typu 2, nadciśnienie, bezpłodność, a otyli częściej chorują na nowotwory. Dlatego otyłość jest nie tylko problemem estetycznym osób otyłych, ale jest zjawiskiem znacznie pogarszającym stan zdrowia społeczeństwa i wymaga dużego wysiłku organizacyjnego i ekonomicznego do jej zwalczania. W tym celu podjęte są w świecie i Europie, a także w Polsce, działania profilaktyczne mające na celu zwalczanie występowania otyłości. Niestety, działania te w naszym kraju są mało popularne i jak dotąd nie przynoszą spodziewanych wyników. Podobnie leczenie dietetyczne, farmakologiczne i psychogenne nie przynosi trwałych rezultatów. Leczenie chirurgicz-

Obesity has been recognized by the World Health Organization (WHO) as a social disease and a twenty-first century epidemic. The number of obese patients in the Far East has equaled that of malnourished human beings. In Poland, the number of patients with a Body Mass Index (BMI) >40 is nearly 250,000. Pathogenic obesity is accompanied by respiratory and circulatory diseases, type 2 diabetes mellitus, arterial hypertension, infertility, and possible neoplastic proliferation. Thus, obesity is not only an aesthetic problem but also negatively influences the social health care system, requiring economic and organizational effort to surpass the above-mentioned problem. Prophylaxis targeted toward obesity has been initiated around the world, including in Europe and Poland. Unfortunately, the above-mentioned actions are not popular in our country, their effects being non-satisfactory. Similarly, dietary, pharmacological, and psychogenic treatment


Obniżenie aktywności paraoksonazy w surowicy krwi osób otyłych po gastroplastyce

ne jest ciągle najskuteczniejszym sposobem leczenia i ustępowania chorób towarzyszących. Przedstawiona praca podejmuje ocenę wpływu pionowego przeszycia żołądka (operacja restrykcyjna) na obniżenie masy ciała i jaki ten zabieg miał wpływ na aktywność paraoksonazy w surowicy krwi. Zjawiskom tym towarzyszy wzrost stężenia cholesterolu HDL w surowicy krwi. Podobne wyniki Autorzy uzyskali u głodzonych szczurów. Badania te wskazują, że operacyjne ograniczenie przyjmowania pokarmów prowadzi nie tylko do utraty masy ciała, ale o ok. 75% obniża stężenie triglicerydów w surowicy krwi. Może to świadczyć o korzystnym wpływie operacji bariatrycznych na przemiany lipidowe i zapobieganie miażdżycy.

803

has proven unsatisfactory. Surgical management continues to be the most favorable method of therapy. The presented study evaluated the effect of restrictive gastrectomy on body weight reduction and its influence on the activity of serum aryl esterase. The above-mentioned effects were accompanied by increased HDL cholesterol levels. Similar results were obtained in fasting rats. The investigations demonstrated that surgical limitation of nutrition not only decreased body weight, but also reduced triglyceride levels by 75%. This might be evidence of the favorable effect of bariatric operations on lipid metabolism and atherosclerosis prevention.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Ginsberg HN, Zhang YL, Hernandez-Ono A: Metabolic syndrome: focus on dyslipidmia. Obesity (Silver Spring), 2006; 14 suppl 1: 20S-24S. 2. Zimmet PZ, Alberti KG: Introduction: Globalization and the non-communicable disease epidemic. Obesity (Silver Spring), 2006; 14(1): 1-3. 3. Lynch RJ, Eisenberg D, Bell RL: Metabolic consequences of bariatric surgery. J Clin Gastroenterol 2006; 40(8): 659-68.

4. Scott SK, Rabito FA, Price PD et al.: Comorbidity among the morbidly obese: a comparrative study of 2002 US hospital patient discharges. Obes Relat Dis 2006; 2(2): 105-11. Prof. dr hab. Edward Stanowski Kierownik Kliniki Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej i Torakochirurgii CSK MON w Warszawie


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 6, 804–812

SPOSTRZEŻENIA KLINICZNE CASE REPORTS

TOKSYCZNA NEKROLIZA NASKÓRKA – ZESPÓŁ LYELLA; ANALIZA PRZYPADKU TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS – LYELL’S SYNDROME; STUDY OF THE CASE

CEZARY KOTWA1, PAWEŁ IŻOWSKI1, ŁUKASZ PISKORZ² Z Oddziału Chirurgii Ogólnej i Onkologicznej, Oddziału Leczenia Oparzeń, Wojewódzkiego Specjalistycznego Szpitala Gruźlicy i Chorób Płuc im. św. Rafała w Chęcinach1 (Department of Surgery and Oncology, Burns Unit, St. Rafal Specialistic Hospital in Chęciny) Ordynator: lek. W. Karcz Z Oddziału Chirurgii Ogólnej Wojewódzkiego Specjalistycznego Szpitala im. dr W. Biegańskiego w Łódzi2 (Department of General Surgery, W. Biegański Specialistic Hospital in Łódź) Ordynator: dr med. Z. Adamczyk

Przedstawiono przypadek 19-letniej kobiety z zespołem Lyella, który wystąpił po przyjęciu Gripexu, wit. C, Rutinoscorbinu, Paracetamolu. Szczególną uwagę zwrócono na ciężki zagrażający życiu przebieg choroby spowodowany rozległą powierzchnią zmian martwiczych naskórka (90% TBSA). Efekt terapeutyczny uzyskano po skojarzonym leczeniu antybiotykami, lekami immunosupresyjnymi, immunosubstytucji i plazmaferezy. Słowa kluczowe: zespół Lyella, HLA, receptory śmierci, leczenie immunosupresyjne Here, we present a case of a 19 year-old girl with TEN (toxic epidermal necrolysis). It appeared after Gripex, Vit. C, Rutinoscorbin, and Paracetamol administration. Special attention was paid to the potentially life-threatening illness caused by large surface epidermal necrolysis (90% TBSA). The therapeutic effect was achieved after combined therapy with antibiotics, immunosuppressive, immunosubstitutive treatments and plasmapheresis. Key words: Lyell’s syndrome, death receptors, immunosuppressive treatment

Toksyczna nekroliza naskórka (toxic epidermal necrolysis – TEN) jest ciężkim, zagrażającym życiu zespołem chorobowym, charakteryzującym się zmianami skórnymi pod postacią płatowego spełzania naskórka, nadżerkami na błonach śluzowych, zmianami zapalnymi w obrębie gałek ocznych, gorączką. Konsekwencją jest utrata naskórka na ogromnej powierzchni, często dochodzącej do 100% TBSA, zagrażające życiu zmiany ogólnoustrojowe, gdy dotyczą onerównież błon śluzowych przewodu pokarmowego, dróg oddechowych, narządów układu moczowo-płciowego i spojówek. Mówimy wówczas o zespole nakładania toksycznej nekrolizy (TEN) i zespole Stevensa i Johnsona.

Toxic epidermal necrolysis (TEN), a severe, life-threatening morbid syndrome, is characterized by epidermal changes e.g. lobular cuticle exfoliating, mucosal erosions, inflammatory changes in eyelids and fever. The repercussion of epidermal loss on huge surfaces often reaching 100% of total body surface area (TBSA) is life-threatening general systemic changes. When these changes also involve gastro-intestinal tract mucous membranes, airways, genitourinary system and conjunctiva, this is known as a coexistence of TEN (toxic epidermal necrolysis) and Stevens-Johnson’s Syndrome (SJS).


Toksyczna nekroliza naskórka – zespół Lyella

805

Według Roujeau i wsp. (1) różnice kliniczne między zespołem Stevensa i Johnsona a TEN są jedynie ilościowe. Zespół Stevensa i Johnsona rozpoznawany jest u chorych z ciężkimi zmianami martwiczymi w obrębie błon śluzowych i niewielkimi zmianami skórnymi (mniej niż 10% TBSA) o pomyślnym rokowaniu, natomiast w przypadku zespołu Lyella zmiany skórne przekraczają 10% TBSA i zagrażają życiu chorego (2-5). Śmiertelność w TEN waha się w zależności od źródła (autora) od 25 do 75%. Zespół po raz pierwszy opisał angielski dermatolog Alan Lyell w 1956 r. (6). Częstość występowania w USA i Europie waha się 2-3 przypadków/mln populacji/rok (7). W Polsce natomiast wynosi 0,41,2 przypadków/mln populacji/rok (8). Etiologia zespołu jest niejasna. Jako przyczynę przyjmuje się ekspozycję na leki. W ok. 80% przypadków można wykazać związek między wystąpieniem TEN i przyjmowaniem leków (9). Najczęściej wymieniane są sulfonamidy (Bactrim), leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, antymalaryczne, przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina), są również doniesienia o wywołaniu TEN przez Valdecoxib (10), Chlorpromazynę (11), Allopurinol (12). Do chwili obecnej opisano ponad 100 preparatów mających związek z występowaniem toksycznej nekrolizy naskórka. Wykazano również związek występowania TEN z poszczepienną immunizacją czy też infekcjami wirusowymi (13). Na podstawie oceny antygenów zgodności tkankowej u pacjentów z TEN wykazano dodatnią korelację z halotypamii HLA-B12, HLA-A29 (13, 14). Obecnie przyjmuje się tło immunologiczne choroby. French i Tschopp udowodnili rolę tzw. receptorów śmierci (DR’s) w indukowaniu apoptozy komórek naskórka jako mechanizmu odpowiedzialnego za występowanie toksycznej nekrolizy naskórka (15). Przedstawiamy opis przypadku zespołu Lyella u 19-letniej pacjentki, który wystąpił po przyjęciu Paracetamolu, Gripexu, wit. C, Rutinoscorbinu. Przypadek zasługuje na uwagę z powodu nasilenia zmian skórnych oraz ciężkości przebiegu choroby.

According to Roujeau et al. (1), the clinical differences between Stevens-Johnson’s Syndrome and TEN are only quantitative. SJS is diagnosed in patients with severe necrotic changes in mucosal membranes and slightly affected skin surfaces (less than 10% of TBSA) with favorable prognosis. In the case of Lyell’s syndrome, epidermal changes exceed 10% of TBSA and pose a significant threat to patient life (2-5). The mortality in TEN ranges – depending on source (author)– from 25 to 75%. The syndrome was initially described in 1956 by Alan Lyell, an English dermatologist (6). The frequency in USA and Europe is in the range of 2-3 cases per million per year (7), whereas in Poland it amounts to 0.4-1.2 cases per million per year (8). The etiology of the syndrome is unclear. It is thought that certain medications may contribute to the syndrome. In about 80% of cases, the correlation between TEN occurrence and certain medications have been shown (9). The most common named medications are sulfonamides (Bactrim), non-steroid anti-inflammatory drugs, antimalarial and anti-seizure drugs (phenytoin, carbamazepine); there are also some reports about the induction of TEN with Valdecoxib (10), chlorpromazine (11), and allopurinol (12). To date, more than 100 drugs have been associated with TEN. The correlation of TEN occurrence with immunization after vaccination or viral infections has also been shown (13). Based on the estimation of Human Leukocyte Antigens for the patients with TEN, the positive correlation of HLA-B12 and HLA-A29 has been revealed (13, 14). An immunologic basis for the disease has been commonly accepted. French and Tschopp suggested the role of so called death receptors (DR’s) on the induction of epithelial cell apoptosis as a potential disease mechanism for TEN (15). We present a case report of Lyell’s syndrome in a 19 year old female patient that occurred after Paracetamol, Gripex, C-vitamin and Rutinoscorbin intake. The case is remarkable because of the intensity of dermal changes and severity of the clinical course.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE

CASE REPORT

19-letnia chora (nr hist. chor. 10585/2002) przyjęta na Oddział Leczenia Oparzeń w Czerwonej Górze k/Kielc 26.12.2002 r. z objawami

A 19-year old female (no. 10585/2002) patient was admitted to the Burn Healing Ward in Czerwona Góra near Kielce on 26 December


806

C. Kotwa i wsp.

zlewnej nekrolizy naskórka obejmującej ok. 90% TBSA. Pacjentkę przekazano celem dalszego leczenia po 2 dniach hospitalizacji na Oddziale Chorób Wewnętrznych Szpitala w Ostrowcu Świętokrzyskim, gdzie znalazła się z powodu złego samopoczucia, bólów mięśniowych, osłabienia, temp. ciała do 40°C, wymiotów oraz wykwitów skórnych rumieniowogrudkowych początkowo obejmujących głowę i szyję. W okresie poprzedzającym wystąpienie powyższych objawów (przed 7 dniami) chora leczona ambulatoryjnie z powodu przeziębienia Gripexem, Paracetamolem, wit. C, Rutinoscorbinem. Z powodu szybkiej progresji zmian miejscowych (zmiany szybko rozprzestrzeniły się na kończyny górne i dolne, a następnie pojawiły się rozległe wiotkie pęcherze) nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (duszność, spadek ciśnienia tętniczego). Chorą po telefonicznym uzgodnieniu przekazano na Oddział Leczenia Oparzeń z rozpoznaniem zespołu Lyella. Chorą odizolowano, umieszczając w tzw. boksie oparzeniowym o wzmożonym reżimie sanitarnym. W chwili przyjęcia pacjentka w stanie ogólnym ciężkim, w pełnym kontakcie logicznym, z ciśnieniem 130/80, tętnem 90/min, diurezą prawidłową, temp. ciała 38,6°C, średnio nasilone cechy duszności. Miejscowo stwierdzono wykwity o charakterze grudkowo-pęcherzowym obejmujące głowę, tułów, kończyny, w sumie ok. 90% TBSA. Ponadto, stwierdzono podspojówkowe wynaczynienia krwi, krwawienia z nosa, jamy ustnej, dodatni objaw Nikolskiego. W pierwszej dobie hospitalizacji obserwowano szybkie uogólnione zlewanie się pęcherzy z masywnym spełzaniem naskórka. Pojawił się obraz „nagiej” skóry sączącej z całej powierzchni treścią surowiczo-krwistą. Najlżejszy dotyk powodował nasilenie krwawienia. Otwieranie ust i powiek zostało ograniczone z powodu zasychającej, sklejającej je krwistej wydzieliny. Pojawił się krwiomocz, przez sondę żołądkową odsysano treść fusowatą. (W piśmiennictwie dotyczącym tematu można znaleźć opisy przypadków z rozsianymi zmianami nadżerkowymi na błonach śluzowych przewodu pokarmowego powodującymi dysfagię, krwawienia, biegunki, utratę białka, płynów, konsekwencją, których mogą być powikłania w postaci zwężenia przełyku) (5, 16). Duszność i niepokój chorej narastały. Pojawił się kaszel z odkrztuszaniem krwistej plwociny. Z powodu narastających klinicznych oraz gazometrycznych cech

2002, the number of dossier 10585/2002. She presented with massive epithelial necrolysis involving about 90% of TBSA. The patient was admitted for further therapy after a two day stay in the internal disease ward in Ostrowiec Świętokrzyski, where she was admitted because of bad comfort, muscle pain, weakness, fever up to 40°C, emesis and erythemal and nodular dermal eruptions, which began in the head and neck region. In the seven days prior to symptom occurrence, the female patient was treated for a cold with Gripex, Paracetamol, C-vitamin and Rutinoscorbin. Because of the fast progression of local changes (they spread acutely to the upper and lower limbs, and then appeared extensively as flaccid blisters) and deterioration of the patient’s general condition (dyspnea, hypotension) occurred. After phone coordination, the patient was transferred to the Burn Healing Ward with a diagnosis of Lyell’s syndrome. She was placed on a “burn compartment” with an intense sanitary regime. During admittance, the patient was in grave general condition, in full logical contact, with a blood pressure of 130/80 mm Hg, pulse rate 90 per minute, correct diuresis, body temperature 36.8°C and average intense dyspneic signs. Local cysto-nodular exanthema was found throughout the head, trunk, and limbs and covered about 90% of TBSA. Moreover, the patient experienced subconjunctival blood extravasation, hemorrhage from nose and mouth and positive Nikolski’s syndrome. During the first day of hospitalization, the fast generalized emergence of blisters and massive epidermal slipping were observed. “Bare” skin with serosanguinous fluid oozing from the entire surface was also evident. The slightest touch caused increased bleeding. Opening of the mouth and eyelids was limited because of drying and sticky bloody discharge. Hematuria and a brownish content was aspirated through a gastric tube. (In the literature, we found descriptions of these cases with disseminated gastrointestinal mucosa erosions causing dysphagia, bleedings, diarrhea, loss of fluids and proteins, which could result in esophageal stricture) (5, 16). The dyspnoea and anxiety of the patient increased. A cough with expectoration of bloody sputum occurred. Because of the increasing clinical and gasometrical signs of respiratory insufficiency, the decision was made to intubate the patient and treat with the use of respirator on


Toksyczna nekroliza naskórka – zespół Lyella

niewydolności oddechowej podjęto decyzję o intubacji dotchawiczej i rozpoczęciu leczenia respiratorem w trybie SIMV z PEEP. Bronchoskopię diagnostyczną z bronchoaspiracją wykonywano w zależności od potrzeb średnio dwa razy dziennie i kontynuowano przez 21 dni, tj. do uzyskania względnej poprawy obrazu drzewa oskrzelowego i pojawienia się skutecznego odruchu kaszlowego. W pierwszej dobie włączono cyklosporynę A (Sandimun Neoral) w dawce 3,5 mg/kg m.c./dobę w trzech dawkach podzielonych (100-50-50) oraz rozpoczęto dożylne podawanie glikokortykosteroidów, metylprednizolon (Solumedrol) w dawce 40 mg/kg m.c./ dobę w trzech dawkach podzielonych (3 x 750 g). Jednocześnie prowadzono wielokierunkową intensywną terapię: szerokowidmową antybiotykoterapię (Tienam i.v.), niespecyficzne wymiatacze wolnych rodników (ACC, wit. C), immunosubstytucję (Gammagard – łącznie 50 g na kurację), profilaktykę przeciwgrzybiczą (Diflucan), profilaktykę wrzodu stresowego (Tagamet i.v.), dekontaminację przewodu pokarmowego, zbilansowane leczenie żywieniowe pozajelitowe i dojelitowe, wyrównywanie i uzupełnianie zaburzeń niedoborów wodnoelektrolitowych, kwasowo-zasadowych oraz białkowych i morfotycznych, analgosedacja. Począwszy od 4 doby nie obserwowano nowych ognisk nekrolizy, proces demarkacji naskórka trwał do 11 doby, kiedy to pojawiły się pierwsze oznaki epitelializacji, a wygląd skóry przypominał zdemaskowaną powierzchnię oparzenia w stopniu IIB. Kierując się zachęcającymi doniesieniami w 5 dobie zdecydowano o wykonaniu plazmaferezy leczniczej. Przeprowadzono cztery takie zabiegi w dwudniowych odstępach. Poprawa wskaźników oddechowych pozwoliła w 8 dobie na ekstubację i zakończenie leczenia respiratorem. W 6 dobie zdecydowano o rozpoczęciu leczenia przeciwzakrzepowego (Fragmin s.c.). Wobec poprawy stanu miejscowego od 6 doby rozpoczęto redukcję dawki cyklosporyny A i metylprednizolonu, aby ostatecznie zakończyć leczenie immunosupresyjne w 10 dobie. W 11 dniu hospitalizacji stan ogólny pacjentki uległ pogorszeniu, obserwowano wzrost ciepłoty ciała do 40,5°C oraz kliniczne cechy duszności. Rentgen klatki piersiowej wykazał masywne lewostronne zapalenie płuc. Mimo intensywnego postępowania stan chorej uległ pogorszeniu. Pojawiło się zażółcenie powłok oraz trudna do zwalczenia gorączka 39-40°C.

807

SIMV and PEEP mode. A diagnostic bronchoscopy with bronchoaspiration was performed – depending on needs – on average twice a day and was continued through 21 days to effect relative amelioration of bronchial tree imaging and an effective cough reflex. On the first day, cyclosporine A (Sandimun Neoral) was administered in the dose of 3.5 mg per kg of body weight per day in three divided doses (10050-50) and intravenous administration of glucocorticosteroids – methylprednisolone (Solumedrol) in the dose of 40 mg per kg of body weight per day in three divided doses (3x750 mg). At the same time, multidirectional intensive care was conducted: wide spectrum antibiotherapy (Tina), non-specific free radicals scavengers (acetylocysteine, ascorbic acid), immunosubstitution (Gammagard – together 50 g for the therapy), antimycotic preventive treatment (Diflucan), stress ulcer prevention (Tagamet intravenously), gastrointestinal tract decontamination, balanced nutritional therapy intraentereal and parenteral, compensation and supplementation of hydromineral, acid and alkaline, protein and morphotic management, analgosedative treatment. On the 4th day, new foci of necrolysis were not observed. Epidermal demarcation processes lasted until the 11th day, when the first signs of epithelialisation appeared and the skin was analogous to the exposed surface of a burn 2nd grade B. Guided by encouraging reports on the 5th day, we elected to perform therapeutic plasmapheresis. 4 plasmapheresis procedures were performed on a 2 day interval. The amelioration of respiratory parameters allowed us to extubate the patient and terminate respirator treatment on the 8th day. On the 6th day, we decided to initiate antithrombotic treatment (Fragmine subcutaneously). In the presence of local state improvement, we started reducing cyclosporine A and prednisolone doses on the 7th day and ultimately terminated immunosupressive treatment on the 10th day. On the 11th day of hospitalization, the general condition of the patient deteriorated. An increase in body temperature to 40.5°C and clinical signs of the dyspnea were observed. Chest X-ray showed a massive left-sided pneumonia. Despite the intensive treatment, deterioration of the patient’s condition continued. We observed jaundice and a fever of 39-40°C, which was difficult to combat.


808

C. Kotwa i wsp.

W obrazie chorobowym zaczęły dominować objawy posocznicy oraz cechy rozpoczynającego się zespołu niewydolności wielonarządowej. Pobrano posiewy krwi, z których wyhodowano Pseudomonas cepacia, a następnie gronkowca koagulazoujemnego. Wyżej opisany obraz utrzymywał się przez 2 tyg. Powtarzane badania kliniczne przez lekarzy różnych specjalności oraz badania dodatkowe (rtg klatki piersiowej, usg jamy brzusznej, TK jamy brzusznej, ECHO serca) nie wykazały innych ognisk zakażenia. Nie stwierdzono również cech niewydolności krążenia i niewydolności nerek. Po 15 dniach uzyskano normalizację stanu ogólnego. Z istotnych odchyleń w badaniach laboratoryjnych odnotowano w omawianym okresie hiperbilirubinemię (8,59 mg%), hiperglikemię (891 mg%), leukopenię z limfopenią, zaburzenia układu krzepnięcia i fibrynolizy pod postacią zespołu wykrzepiania (FDP 2943 ng/ml). Żywienie pozajelitowe prowadzono przez 12 dni równolegle z dojelitową podażą 40% glukozy celem profilaktyki zmian zanikowych kosmków jelitowych. W 13 dobie, ze względu na relatywnie dobry stan błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego, wdrożono odżywianie doustne, które rozpoczęto od stosowania preparatów gotowych do żywienia dojelitowego (Nutrison), stopniowo rozszerzając dietę. W postępowaniu miejscowym po 3 dniach wycofano się z rutynowo stosowanych w przypadku oparzeń preparatów (Dermazin, Flamacerium) z uwagi na zawartą w wymienionych substancję czynną – sulfonamid (sulfadiazynę) w obawie przed progresją zmian. Postępowanie miejscowe polegało na codziennej toalecie ran i stosowaniu wilgotnych jałowych opatrunków nasączonych roztworem nadmanganianu potasu, kwasu bornego na zmianę z wodorowęglanem sodu oraz, zgodne z antybiogramem, roztwory antybiotyków (neomycyna, kolistyna). W okresie znacznego wysięku stosowano opatrunki Actisorb plus, a w fazie naskórkowania Alantan, Solcoseryl. Jamę ustną płukano roztworem boraksu z gliceryną, do worków spojówkowych stosowano Tropicamid, Lacrimal, Solcoseryl, roztwory Neomycyny i Biodacyny, zgodnie z konsultacją okulistyczną. Pełną epitelializację przedniej powierzchni tułowia, kończyn oraz głowy uzyskano po 25 dniach pobytu chorej na oddziale. Dalsze 20 dni trwało gojenie skóry grzbietu, z pozostawieniem płaskich blizn. W przebiegu choroby pacjentka straciła włosy.

Signs of sepsis and commencing multiorgan distress syndrome began to prevail. Blood cultures were collected. Pseudomonas cepacia and coagulase-negative Staphylococci were cultivated. The above mentioned condition lasted for two weeks. Repeated by physicians of different specialties, clinical examinations and diagnostic procedures (chest X-ray, abdominal sonography, computed tomography of the abdominal region, heart sonography) did not reveal any other sources of infection. Heart and renal failure symptoms were not observed. After 15 days, normalization of the general patient condition occurred. The abnormal laboratory examination results in this period were hyperbilirubinaemia (8,59 mg/dl), hyperglycemia (891 mg/dl), leucopenia and lymphopenia, coagulation and fibrinolysis system disturbances in the form of disseminated coagulation (FDP 2943 ng/ml). Total parenteral nutrition was conducted for 12 days with simultaneous intraintestinal supply of 40% glucose solution to prevent atrophic changes of intestinal villi. On the 13th day because of relatively good condition of mouth and gastrointestinal tract mucosal membranes, oral nutrition was administered, which commenced from the use of ready-to-use preparates to enteral nutrition (Nutrison) and graduated to a normal diet. After 3 days, we began to administer burn preparates (Dermazin, Flamacerium) because of the active substance – sulphonamide (sulphadiazine) in fear of progression of the changes. The local treatment consisted in daily wound care and the use of moist sterile dressings dripped with solution of kalium hypermanganese, boric acid alternatively with natrium hydrocarbonate and consistent with antibiogram antibiotics solutions (Neomycin, Kolistin). In the time of intensive exudation the dressings „Actisorb plus” were applied and in the phase of epidermization – Alantan and Solcoseryl. The mouth cavity was rinsed with the borax/glycerine solution, to the conjunctival sacs Tropicamid, Lacrimal and Solcoseryl, Neomycine and Biodacine solutions were used, according to the ophthalmologist recommendation. The full epithelialization of the trunk’s front surface was gained after 25 days of the patient’s stay in the hospital. The next 20 days lasted the back skin healing, with the lasting of flat scars. In the course of disease the patient grew bald. The patient was discharged from hospital on 49th day from the admission in the good ge-


Toksyczna nekroliza naskórka – zespół Lyella

809

Chorą wypisano do domu w 49 dobie od dnia przyjęcia w stanie ogólnym dobrym, całkowicie zagojoną. Pacjentka jest pod opieką przyszpitalnej Poradni Chirurgicznej. Jest w dobrym stanie ogólnym. Z powodu rozległych płaskich blizn grzbietu zastosowano presoterapię (codopress). Włosy na głowie zaczęły odrastać po ok. 2 mies., obecnie nie różnią się od stanu przed chorobą.

neral condition, completely healed. She stays under the supervision of the surgical out-patient clinic. She is in the good general condition. Because of the vast flat scars of the back the press therapy (codopress) was administered. The hair on her head started to grow back about after 2 month, currently there is no visible difference comparing to the state before the disease.

OMÓWIENIE

DISCUSSION

Zespół Lyella jest ciężkim zagrażającym niejednokrotnie życiu zespołem chorobowym. Do chwili obecnej brak godnego zaufania testu laboratoryjnego lub innego dowodu potwierdzającego prowokujący wpływ leków, aczkolwiek w 80% przypadków można wykazać przyjmowanie leków w okresie poprzedzającym wystąpienie objawów chorobowych. Jak dotąd nie został wypracowany i powszechnie zaakceptowany schemat leczenia. Postępowanie w przedstawionym przypadku zdaje się potwierdzać skuteczność znanego z piśmiennictwa leczenia immunosupresyjnego z użyciem cyklosporyny A (7, 17). Stosowanie glikokortykosteroidów nadal budzi wiele kontrowersji. Terapia glikokortykosteroidami zwiększa ryzyko wystąpienia posocznicy, nasila katabolizm białek oraz opróżnia epitelializacji (2, 5, 18, 19, 20). Ukazały się jednak prace potwierdzające skuteczność stosowania glikokortykosteroidów – terapia pulsowa (3, 5, 21, 22), zwłaszcza w połączeniu z cyklosporyną A. Zdaniem autorów należy wdrożyć leczenie jak najwcześniej i ograniczyć je do okresu progresji zmian skórnych, następnie szybko się z niego wycofać. Opisywany stan septyczny był prawdopodobnie wynikiem zbyt długiego leczenia immunosupresyjnego, mimo stosowania szerokowidmowej osłony antybiotykowej. Wysokie dawki immunoglobulin poprzez opisywane blokowanie apoptozy naskórka zależnej od receptora śmierci (Fas) jest skuteczną metodą leczenia (23, 24). Wykazany związek występowania TEN u osób z odpowiednim holotypem skłania do postawienia hipotezy, że to właśnie różne właściwości antygenowe skóry predysponują w określonych warunkach (ekspozycja na leki) do wystąpienia toksycznej nekrolizy naskórka. Być może leki stanowią niepełnowartościowe antygeny, które łącząc się z konkretnym holotypem skóry dają pełną ekspresję antygenową zapoczątkowującą apoptozę naskórka.

The Lyell’s syndrome is a severe, often lifethreatening morbid syndrome. Up to date there is no trustworthy laboratory test or any other evidence which could confirm the priming effects of the drugs, although in 80% of cases exists a possibility to demonstrate the medication intake in the period that precedes the syndromes appearance. To the present day there’s no developed and commonly accepted therapy design. The treatment in the presented case seems to confirm the efficacy known from the literature immunosuppressive treatment with use of cyclosporine A (7, 17). The use of glycocorticosteroids still appears to be strongly controversial. The treatment with use of glycocorticosteroids increases the risk of sepsis, intensifies the catabolism of proteins and delays the epithelialization (2, 5, 18, 19, 20). However, there were some papers published, which can confirm the effectiveness of the use of glycocorticosteroids – the pulse therapy (3, 5, 21, 22), particularly when associated with cyclosporine A. In the opinion of authors the therapy should be introduced as soon as possible and limited to the period of skin symptoms, and then it should be quickly retired. Described septic state was probably the consequence of too long immunosuppressive therapy, in spite of use of the wide spectrum antibiotic cover. High doses of immunoglobulin through described blocking of epidermal Fas-dependent apoptosis are an effective method of the therapy (23, 24). Demonstrated correlation of TEN appearance in the individuals with an appropriate holotype predisposes on determinate conditions (exposition on medication) to the TEN appearance. It could be possible, that medication might be treated as not-full-value antigens, which – joining with definite skin holotype give full antigen expression commencing the epidermal apoptosis.


810

C. Kotwa i wsp.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Roujeau JC, Guillaume JC, Febre JP et al.: Toxic epidermal necrolysis (Lyell’s syndrome): incidence and drug etiology in France 1981-1985. Acta Dermatol 1990; 126: 37. 2. Rasmussen JE: Update on the Stevens-Johnson syndrome. Cleve Clin Med J 1988; 55: 412. 3. Revuz J, Penso D, Roujeau JC et al.: Toxic epidermal necrolysis, clinical findings and prognosis factor In 87 patients. Arch Dermatol 1987; 123: 1160. 4. Ruiz-Maldonado R: Acute disseminated epidermal necrolysis type 1, 2 and 3; study of six cases. J Am Acad Dermatol 1985; 13: 623. 5. Roujeau J C, Chosidow O, Saiag P et al.: Toxic epidermal necrolysis (Lyells syndrome). J Am Acad Dermatol 1990; 23: 1039. 6. Lyell A: Toxic epidermal necrolysis an eruption resembling scalding of the skin. Br J Dermatol 1956; 68: 355. 7. Fritsch PO, Sidoroff A: Drug inducted StevensJohnson syndrom/toxic epidermal necrolysis. AM J Clin Dermatol 2000; 1: 249-60. 8. Pągowska-Klimek I, Frieman P, Nowicki M i wsp.: Toksyczna nekroliza naskórka. Nowa Pediatria 2001; 4, zesz. 27. 9. Urbanowski S, Gwieżdżiński Z, Rybakowski J: Przypadek Zespołu Lyella wywołanego karbamazepiną. Postępy Dermatologii 1997; 14: 409-13. 10. Gassler DL, Burroughs SH: Valdecoxib-induced toxic epidermal necrolysis in a patient allergic to sulfa drugs. Pharmacotherapy 2003; 23: 551-53. 11. Von Boxberg C, Breidenbach K, Hohler H: Undesired drug effects after taking chlormezanone (Muscle trancopal). Dtsch Med Wochenschr 1998; 10: 123(28-29): 866-70 12. Becker DS: Toxic epidermal necrolysis. Lancet 1998; 351. 13. Żaba R, Grzybowski G: Przypadek zespołu nakładania toksycznej nekrolizy naskórka i zespołu S-J leczony Cyklosporyną A. Przegl Dermatol 2000; 2: 159-62.

14. Roujeau JC et al.: Genetic susceptibility to toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol 1987; 123: 1171. 15. French LE, Tschopp J: Protein-based therapeutic approaches targeting death receptors. Cell Death Differ 2003; 10: 117-23. 16. Roupe G, Ahlmen M, Fagerberg B et al.: Toxic epidermal necrolysis with extensive mucosal erosions of the gastrointestinal and respiratory tracts. Int Arch Allergy Immunol 1986; 80: 145. 17. Robak E, Robak T, Gora-Tybor J et al.: Toxic epidermal necrolysis in a patient with severe aplastic anemia treated with cyclosporin A and G-CSF. J Med 2001; 32: 31-39. 18. Lyell A: Toxic epidermal necrolysis (the scalded skin syndrome) a reappraisal. Br J Dermatol 1970; 79: 662. 19. Shirato S, Kagaya F, Suzuki Y et al.: StevensJohnson syndrome induced by methazolamide treatment. Arch Ophtalmol 1997; 115: 550. 20. Yetiv JZ, Bianchine JR, Owen JA: Etiologic of Stevens-Johnson syndrome. South Med J 1980; 73: 599. 21. Alanko K, Stubb S, Kauppinen K: Cutaneus drug reactions; clinical types and causative agents. Acta Derm Venereol 1989; 69: 223. 22. Guillaume JC, Roujeau JC, Penso D et al.: The culprit drugs in 87 cases of toxic epidermal necrolysis (Lyells syndrome). Arch Dermatol 1987; 123: 1166. 23. Tan A, Tan HH, Lee CC et al.: Treatment of toxic epidermal necrolysis in AIDS with intravenosus immunoglobulins. Clin Exp Dermatol 2003; 28: 269-71. 24. Tristani-Firuozi P, Petersen MJ, Saffle IR et al.: Treatment of toxic epidermal necrolysis with intravenous immunoglobulin in children. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 548-52.

Pracę nadesłano: 4.04.2005 r. Adres autora: 26-060 Chęciny, ul. Czerwona Góra 10

KOMENTARZ / COMMENTARY Toksyczna nekroliza naskórka (TEN), nazywana zespołem Lyella, na szczęście zdarza się bardzo rzadko. W Polsce odnotowuje się przez ostatnie lata średnio jeden przypadek na milion mieszkańców. Oczywiście, nie oznacza to, że każdego roku mamy w naszym kraju problem z diagnostyką i leczeniem ok. 40 przypadków tej choroby. Przez 10 lat w Klinice Chirurgii Urazowej, Leczenia Oparzeń i Chirurgii Plastycznej AM w Poznaniu leczyliśmy dwóch chorych z zespołem Lyella.

Toxic epidermal necrolysis (TEN), also known as Lyell’s syndrome is an extremely rare disease entity. In Poland, the above-mentioned is encountered in one per million inhabitants. However, every year 40 patients with Lyell’s syndrome pose a diagnostic and therapeutic problem. During the past ten years as head of the Department I have encountered two such cases. Since the nineties of the past century the cause of Lyell’s syndrome was attributed to the exposition towards drugs. The list of medications is


Toksyczna nekroliza naskórka – zespół Lyella

Od lat dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia ugruntował się pogląd, że przyczyną zespołu Lyella jest ekspozycja na leki. Ich lista ciągle rozszerza się. Dominują tu leki przeciwdrobnoustrojowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, chemioterapautyki, leki uspokajające. Jednak trudno określić jakąś jednoznaczną zależność przyczynowo- skutkową między działaniem leku a odpowiedzią skóry na jego stosowanie. W takich sytuacjach dąży się do identyfikacji przyczyn osobniczych, najczęściej związanych z dziedziczeniem. W przypadku zespołu Lyella przekonują mnie dowody na istnienie i rolę tzw. receptorów śmierci (DRs), które u pewnych osób indukują apoptozą komórek naskórka jako mechanizm sprawczy TEN. Niektóre z nich są związane z kluczowymi funkcjami zachowania równowagi immunologicznej w ustroju. Stąd przypuszczenie, że defekty genetyczne niektórych białek składowych DRs powodują zaburzenia w odpowiedzi immunologicznej ustroju na obecność różnych antygenów, w tym modyfikowanych działaniem leków. Objawy zespołu, a w szczególności gwałtownie spełzający naskórek z dużych powierzchni ciała, narzucają sposób leczenia w pierwszych dobach . Jest on taki sam jak w przypadku ciężko oparzonych w stopniu IIA. Dominuje intensywna terapia płynowa według znanych reguł przyjętych w leczeniu oparzeń, które dotyczą dystrybucji podawanych dożylnie płynów z podziałem na godziny i proporcje objętości między koloidami a krystaloidami. Obraz chorobowy tutaj dodatkowo może być powikłany objawami ze strony wielu narządów obnażanych z nabłonka - przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i dróg moczowych. Dominują krwawienia i biegunki, które pogłębiają wstrząs oligowolemiczny i utrudniają jego leczenie ze względu na gwałtowność objawów. Śmierć następuje w obrazie niewydolności wielonarządowej. Nawet rozległe (do 100% TBSA) powierzchnie nekrolizy naskórka możemy leczyć miejscowo wpływając na zmniejszenie utraty płynów tą drogą (opatrunki kolagenowe, aquażele, substytuty skóry), jednak powikłania narządowe wymagają leczenia systemowego, ogólnego. Jest to jednak bardzo trudne, gdyż jednoznacznie nie znamy przyczyn tej choroby. Pozostaje nam więc leczenie objawowe. Stąd działania konieczne, lecz niekoniecznie przyczynowe; należy odstawić wszystkie dotąd podawane leki, wyrównać zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, elek-

811

continuously expanding including anti-parasitic agents, non-steroid drugs, chemotherapeutics and tranquilizers. However, it is difficult to determine the dependency between the cause-effectiveness of the drug on the reaction of the skin following its exposition. In such cases the search for hereditary reasons was initiated. In case of Lyell’s syndrome I am convinced of the presence and role of the so-called death receptors (DRs), which in some patients induce cellular apoptosis of the epidermis, as the mechanism responsible for TEN. Some of the above-mentioned are connected with crucial functions of the immunological system balance. Thus, genetic defects of selected DR proteins lead towards immunological response disturbances in the presence of different antigens, also modified by drugs. Symptoms in case of Lyell’s syndrome, especially epidermolysis impose treatment during the initial days. Therapy is similar to that of patients with IIA degree burns. Intensive fluid therapy predominates with standard guidelines considering the volume distribution between colloids and crystalloids, as well as time of supplementation. Additionally, the clinical picture might be complicated by symptoms connected with epidermolysis of the digestive tract, respiratory and urinary systems. Bleeding and diarrhea predominate, increasing oligovolemic shock, hindering treatment, due to the suddenness of symptoms. Death is connected with multiorgan failure. Even extensive (100% TBSA) surfaces of epidermal necrolysis can be treated locally by decreasing fluid loss (collagen dressings, aquagels, skin substitutes). However, complications pertaining to organs require systemic, general therapy. The above-mentioned is difficult, due to the lack of evident factors responsible for the disease. Thus, conservative therapy seems to be the method of choice: all medications should be stopped, supplementation of acid-base and electrolyte disturbances, anti-thrombotic and antiinflammatory prophylaxis, anti-mediator management, pain control and proper nutrition. The latter should consider enteral nutrition during cytoprotection and prevention of bacterial translocation. In case of bleeding, blood, albumin, and fractionated plasma transfusions are required. Stress ulcer disease prophylaxis is also a must, including proton pump inhibitors, cytoprotection and acid neutralizers.


812

C. Kotwa i wsp.

trolitowej, prowadzić profilaktykę przeciwzakrzepową, profilaktykę zakażeń, postępowanie przeciwmediatorowe, leczenie bólu, leczenie żywieniowe. To ostatnie z uwzględnieniem roli żywienia enteralnego w cytoprotekcji i zapobieganiu translokacji bakteryjnej. W przypadku krwawień konieczne są przetoczenia krwi, albumin i odpornościowych frakcji osocza. Konieczna jest także profilaktyka wrzodu stresowego. Myślę, że obecnie wszyscy się zgadzamy z korzystnym działaniem wspólnie stosowanych inhibitorów pompy protonowej, leków cytoprotekcyjnych i neutralizujących kwas solny. W moim przekonaniu chorzy z zespołem Lyella powinni być leczeni z użyciem respiratora w warunkach sali lub oddziału intensywnej terapii. We wczesnym okresie choroby stosowanie kortykosteroidów wydaje się uzasadnione ze względu na ich rolę w hamowaniu wyniku zaburzeń immunologicznych w skórze. Przed ujemnymi skutkami steroidoterapii można zabezpieczyć się podając leki w krótkich cyklach zależnych od remisji zmian; w tych przypadkach konieczna jest jednak szerokowidmowa antybiotykoterapia. Przyjmując immunologiczne tło choroby nie można nie zgodzić się z proponowaniem, także przez polskich autorów, wprowadzenia do leczenia cyklosporyny A i plazmaferezy. Jestem przekonany, że znaczna większość z tych, którzy mieli do czynienia z zespołem Lyella, leczyła chorych w stanie ciężkim. Wskazuje na to także piśmiennictwo dotyczące przypadków tej choroby. Jest prawdopodobne, że udało się uratować tylko tych chorych, u których z jakiegoś powodu mieliśmy do czynienia z lżejszym przebiegiem choroby, a nie z powodu „bardziej intensywnej” terapii. U chorych, którzy przeżyli zwraca uwagę wygląd i jakość wygojonej skóry. Jest ona zcieńczała, sucha, łatwiej ulega otarciom, jest wrażliwsza na zmiany temperatury. W miejscach oporowych ciała łatwiej tworzą się odleżyny i owrzodzenia troficzne. Obserwuje się zasinienie skóry i obrzęk kończyn dolnych – jest to wyni-

In my opinion, patients with Lyell’s syndrome should be treated under ICU control. During the initial stage of the disease corticosteroids are indicated, due to their role in the inhibition of immunological disturbances. In order to avoid the side-effects connected with their use short cycles should be administered, depending on remission. Additionally, wide-spectrum antibiotic therapy is required. Considering the immunological background of the disease one should also reflect on the use of Cyclosporin A and plasmapheresis. I am sure that most of us dealing with the treatment of Lyell’s syndrome encountered patients in severe general condition. Literature data demonstrated the above-mentioned regularity. It was possible to save patients with the milder form of the disease, which was not attributed to the more intensive therapy. In case of patients that survived one must consider the appearance and quality of the healed skin, being more dry, susceptible to abrasion, and sensitive to temperature changes. Trophic ulcerations and bedsores are more likely to develop. One can observe livedo and lower extremity edema connected with disturbed venous outflow, as a complication of skin vessel thrombosis. I agree with the Authors, that patients with Lyell’s syndrome should be managed by experienced dermatological or burn centers.

kiem utrudnionego odpływu żylnego jako powikłania zakrzepicy naczyń skórnych. Na koniec tego komentarza potwierdzam opinię Autorów pracy, że chorzy z zespołem Lyella powinni być leczeni na oddziałach dermatologicznych z dużym doświadczeniem lub ośrodkach leczenia oparzeń. Prof. dr hab. Krzysztof Słowiński Kierownik Klinki Chirurgii Urazowej, Leczenia Oparzeń i Chirurgii Plastycznej AM w Poznaniu


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 6, 813–819

POURAZOWY ŚRÓDŚCIENNY KRWIAK DWUNASTNICY PRZYCZYNĄ NIEDROŻNOŚCI GÓRNEGO ODCINKA PRZEWODU POKARMOWEGO POST-TRAUMATIC DUODENAL INTRAMURAL HAEMATOMA: A REASON FOR UPPER SEGMENT ALIMENTARY TRACT OBSTRUCTION

PAWEŁ MICHALSKI, RAFAŁ REJMAN, WIESŁAW CHECHLIŃSKI Z Oddziału Chirurgii Ogólnej z Pododdziałem Ortopedii Szpitala Rejonowego Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej w Łańcucie (Department of General Surgery, Regional Hospital in Łańcut) Ordynator: dr n. med. W. Chechliński

Przedstawiono przypadek pourazowego krwiaka ściany dwunastnicy. Pacjent był przyjęty na oddział po urazie wielonarządowym. Wstępne badania (rtg – diagnostyka, usg, punkcja jamy brzusznej) wykazały krwawienie do jamy brzusznej. Operowany w trybie pilnym. Wykonano splenektomię i resekcję fragmentu jelita cienkiego. W okresie pooperacyjnym rozpoznano śródścienny krwiak dwunastnicy, który blokował pasaż pokarmu do dalszych części przewodu pokarmowego. Krwiak ten leczono zachowawczo. W dziewiątej dobie po zabiegu dolegliwości ustąpiły. Pacjenta wypisano do domu w stanie ogólnym dobrym. Słowa kluczowe: uraz tępy, dwunastnica, krwiak śródścienny A case of post-traumatic intramural haematoma of the duodenum is presented in this report. The patient was admitted to the unit after multiorgan injury. Preliminary examination (X-ray, USG – diagnosis, paracentesis of the abdominal cavity) showed abdominal hemorrhage. The patient was urgently operated on (splenectomy and partial small bowel resection). The post-surgical period was complicated by intramural duodenal haematoma, which blocked the passage of chyme to distal portions of the alimentary tract. The patient was treated conservatively. On postoperative day 9, the ailment receded. The patient was discharged from the hospital in good general condition. Key words: blunt trauma, duodenum, intramural haematoma

Krwiak śródścienny dwunastnicy jest rzadkim (1) powikłaniem tępych urazów jamy brzusznej, do których najczęściej dochodzi w wyniku wypadków komunikacyjnych i urazów sportowych (2). Powstający krwiak prowadzi do czasowego częściowego lub całkowitego zwężenia światła dwunastnicy (efekt guza) (3). Zróżnicowanie krwiaka śródściennego od niedrożności przewodu pokarmowego ma decydujące znaczenie w dalszym postępowaniu z chorym, gdyż po wykluczeniu niedrożności strangulacyjnej krwiak może być leczony zachowawczo. Najczęstsze objawy kliniczne to bóle brzucha, nudności i wymioty (objawy niedrożności przewodu pokarmowego). Największą wartość

A duodenal intramural haematoma is a rare complication of blunt abdominal trauma (1), which most often occurs during communication accidents or sports injuries (2). The originating haematoma leads to temporary partial or complete contraction of intestinal lumen (tumour effect) (3). Differentiating intramural haematomas from alimentary canal obstructions dictates further treatment because when strangular obstruction is excluded, the haematoma can be treated conservatively. The most often and typical clinical symptoms are stomachache, dizziness and emesis (symptoms of alimentary canal obstruction). The most important in diagnosis are USG – examination, ab-


814

P. Michalski i wsp.

diagnostyczną mają badania usg, TK jamy brzusznej (4, 5), pasaż górnego odcinka przewodu pokarmowego. Przez długie lata pasaż przewodu pokarmowego był badaniem z wyboru w diagnostyce i ocenie ewolucji krwiaka. Obecnie najlepszym badaniem jest tomografia komputerowa (6). Kliniczne objawy zwężenia występują w 3-4 dobie po urazie. Leczenie zachowawcze (7, 8) (żywienie pozajelitowe, sonda do żołądka) najczęściej prowadzi do samoistnego wchłonięcia się krezki po upływie około 10 dni. Jeżeli objawy utrzymują się dłużej wskazane jest operacyjne wykonanie drenażu sposobem klasycznym lub laparoskopowo.

dominal computer tomography (4, 5,), and upper gastrointestinal endoscopy. In past years, upper GI series was considered the “gold standard” of diagnosis and assessment of haematoma evolution. Today, computer tomography is the gold standard diagnostic tool (6). Clinical symptoms of contraction appear on the 3rd – 4th day after the injury. Conservative treatment (7, 8) (parenteral nourishment, stomach – pump) leads, in most cases, to absorption of intestinal mesentery after about 10 days. If the symptoms persist, open or laparoscopic surgery is advisable. CASE REPORT

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE Chory S.P., lat 16 (nr hist. chor. 6687/2005), został przyjęty na oddział po wypadku komunikacyjnym z powodu urazu wielonarządowego. W chwili przyjęcia po badaniu klinicznym wykonano usg jamy brzusznej, rtg klatki piersiowej, punkcję diagnostyczną jamy brzusznej oraz badania podstawowe. Punkcja diagnostyczna wykazała krew w jamie otrzewnej, co było powotem zakwalifikowania chorego do operacji w trybie pilnym. Badanie rtg wykazało złamanie kompresyjne Th10 i w okresie pooperacyjnym założono gorset Jewetta. Śródoperacyjnie stwierdzono pęknięcie śledziony, rozerwanie jelita cienkiego w odległości 30 cm od więzadła Treitza, uszkodzenie błony surowiczej okrężnicy poprzecznej i zstępującej oraz rozerwanie krezki jelita. Usunięto śledzionę oraz zresekowano uszkodzony fragment jelita cienkiego i zespolono go „koniec do końca”. Założono szwy na pękniętą błonę surowiczą okrężnicy poprzecznej i zstępującej oraz zszyto krezkę jelita. W drugiej dobie po operacji u pacjenta pojawiły się nasilone wymioty treścią fusowatą. Założono sondę do żołądka, przez którą wypłynęło 1620 ml treści żołądkowej. W kolejnej dobie uzyskano 3800 ml treści żołądkowej. Pacjentowi wykonano pasaż górnego odcinka przewodu pokarmowego (ryc. 1). Badanie wykazało brak perystaltyki żołądka, przechodzenie kontrastu przez odźwiernik i opuszkę do dwunastnicy, gdzie zatrzymywał się w trzonie i modelował na kulistej strukturze. Obraz pasażu po 30 min nie uległ zmianie. W związku z wynikiem badania usg pacjentowi wykonano TK jamy brzusznej. Badanie wykazało rozdęcie końcowego odcinka dwu-

The patient S.P., age 16 (history number: 6687/2005) was admitted to the unit after a road accident with multiorgan injury. The patient underwent a clinical examination, after which a USG – diagnosis of abdominal cavity, chest X-ray, abdominal cavity diagnostic paracentesis and basic tests were performed. The diagnostic paracentesis showed hemoperitoneum so patient was sent for emergent surgery. The X-ray examination showed a compression fracture at T10 so the patient wore a Jewett’s corset during the postoperative period. During the operation, the surgeon observed: spleen fracture, disjunction of the small intestine 30 cm from Treitz ligament, serosal damage of the transverse and descending colons, disjunction of the small intestine mesentery. The spleen was removed, the damaged fragment of the small intestine was resected and an anastomosis of the two ends of the small intestine was created. The stitches were placed on the fractured serosa of the transverse and descending colons and the small intestine mesentery was sewn. On postoperative day 2, the patient experienced “coffee ground” emesis. A nasogastric tube was placed and 1620 ml of chyme was produced. On the next day, 3800 ml of chyme was produced. An upper GI series was performed on the patient (fig. 1). The examination showed lack of peristaltic movements, passing the contrast through pylorus and bulbus to duodenum, where it was stopping in the main part and modeling on spherical structure. The picture of the passage did not change after 30 minutes. In connection with the result of diagnostic USG the patient was undergone computer to-


Pourazowy śródścienny krwiak dwunastnicy

815

Ryc. 2. Obraz TK jamy brzusznej Fig. 2. CT scan of abdominal cavity

Ryc. 1. Seriogram górnego odcinka przewodu pokarmowego w trzeciej dobie pooperacyjnej Fig. 1. Contrast Rtg upper gastrointestinal tract (third day aftef surgery)

nastnicy oraz hiperechogeniczny twór o wielkości 76x55 mm w ścianie dwunastnicy (ryc. 2), odpowiadający śródściennemu krwiakowi dwunastnicy. Pacjentowi utrzymano sondę żołądkową. W kolejnych dniach zalegania wynosiły: IV doba – 3555 ml, V doba – 3700 ml, VI doba – 3100 ml, VII doba – 300 ml. W związku z tym podjęto decyzję o zastosowaniu kompletnego żywienia pozajelitowego. W VII dobie po operacji powtórzono pasaż górnego odcinka przewodu pokarmowego (ryc. 3). Stwierdzono widoczne w dwunastnicy obmywanie kontrastem wcześniej opisywanej struktury oraz przechodzenie niewielkiej ilości kontrastu do dolnej części przewodu pokarmowego. W związku z poprawą stanu ogólnego i przechodzeniem kontrastu do dalszej części przewodu pokarmowego oraz brakiem zalegań w IX dobie usunięto sondę z żołądka oraz włączono dietę płynną. W dobie IX wykonano kontrolne usg, które wykazało regresję zmian w obrębie ściany dwunastnicy. W kolejnych dobach pacjentowi włączono dietę lekkostrawną. W czternastej dobie powtórzono badanie usg, które wykazało zmniejszenie się krwiaka w ścianie dwunastnicy (55x25 mm).

mography of abdominal cavity. The examination showed expansion of the distal duodenum and hyperechogenic formation. A 76x55 mm lesion in the duodenal wall was observed, which was indicative of a duodenal intramural haematoma (fig. 2). Stomach suctioning was maintained. Subsequent fluid amounted to: - 4th day – 3555 ml, 5th day – 3700 ml, 6th day – 3100 ml, 7th day – 300 ml. As a result, a decision was made to initiate complete parenteral nourishment. On postoperative day 7, an upper GI series was repeated (fig. 3). It was found that the earlier described structure seen in duodenum was washed by the contrast and some of it passed to the lower part of alimentary canal. In association with improvements in the patient’s general state of health, passing contrast to the distal portion of the alimentary canal and absence of retentions, the stomach pump was removed and a liquid diet was introduced on postoperative day 9. On postoperative day 9, a control USG examination was performed and showed regression of changes within the duodenal wall. The patient then received a light diet after several days. On the 14th day, USG examination was repeated and showed a duodenal intramural haematoma, which decreased in size to 55x25 mm. The patient was discharged home in good general condition with the recommendation of a control USG- examination in 7 days.


816

P. Michalski i wsp.

DISCUSSION An unusual obstruction of the upper segment of alimentary canal – a duodenal intramural haematoma– was described here. On the basis clinical examination, USG pictures and computer tomography showed the presence of a hyperechogenic structure within the duodenal wall. As a result, a decision to manage the patient conservatively was made. Subsequent results of USG – examination as well as improvement in the patient’s general health proved the accuracy of this decision.

OMÓWIENIE

Ryc. 3. Seriogram górnego odcinka przewodu pokarmowego w siódmej dobie pooperacyjnej Fig. 3.

Chory został wypisany do domu w stanie ogólnym dobrym z zaleceniem wykonania kontrolnego badania usg jamy brzusznej za siedem dni.

Przedstawiono nietypową przyczynę niedrożności górnego odcinka przewodu pokarmowego jakim jest krwiak śródścienny dwunastnicy. Opierając się na badaniu klinicznym, na obrazach ultrasonograficznych i tomografii komputerowej, które wykazały obecność hiperechogenicznej struktury w obrębie ściany dwunastnicy, podjęto decyzję o próbie leczenia zachowawczego. Kolejne wyniki badań usg oraz poprawa stanu ogólnego potwierdziły trafność decyzji.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Jewett TC Jr., Caldarola V, Karp MP: Intramural heamatoma of the duodenum. Department of Surgery, State University of New York, Buffalo. Arch Surg 1988; 123: 54-58. 2. Iuchtman M, Steiner T, Faierman T al.: Post-traumatic intramural duodenal hematoma in children Department of Pediatric Surgery, Hillel Yaffe Medical Center, Hadera, Israel Isr Med Assoc J 2006; 8(2): 95-97. 3. Ciesla DJ, Burch JM: Pancreatic and duodenal injuries John L. Cameron: Current surgical therapy 8th ed.,Philadelphia, Mosby 2004; 959-63. 4. Lorente-Ramos RM, Santiago-Hernando A, Del Valle-Sanz Y: Sonographic diagnosis of intramural duodenal hematomas Hospital Universitario La Paz, Madrid, Spain. J Clin Ulrasound 1999; 27(4): 21316. 5. Kocaoglu M, Ors F, Bulakbasi N, Ucoz T: Duodenal intramural hematoma due to blunt abdominal trauma. Turkish Journal of Trauma & Emergency Surgery 2005; 165-67. Pracę nadesłano: 16.06.2006 r. Adres autora: 37-100 Łańcut, ul. Paderewskiego 5

6. Desai KM, Dorward IG, Minkes RK: Blunt duodenal injuries in children Department of Surgery, Washington University School of Medicine St. Louis Children’s Hospital, Missouri 63110, USA. J Trauma 2003; 54(4): 640-45. 7. Hill H, Deppe H, Huchzermeyer H: Duodenal ileus due to an intramural duodenal haematoma. Coservative therapy using e multiple lumen intestinal probe. Dtsch Med Wochenschr 2005; 130(3): 92-94. 8. Lopez PP, Bejamin R, Cockburn M et al.: Recent trends in the management of combined pancreatoduodenal injuries Division of Trauma&Surgical Critical Care, DeWitt Daughtry Family Department of Surgery, University of Miami School of Medicine, Miami FL 33101, USA. Am Surg 2005; 71(10): 84752. 9. Rickard MJ, Brohi K, Bautz PC: Pancreatic and duodenal ijuries: keep it simple Department of Colorectal Surgery, Cocord Hospital, Sydey, New South Wales, Australia. ANZ J Surg 2005; 75(7): 58186.


Pourazowy śródścienny krwiak dwunastnicy

817

KOMENTARZ / COMMENTARY Urazy dwunastnicy obserwuje się w 3-5% wszystkich urazów narządów wewnątrzbrzusznych. Urazom dwunastnicy towarzyszą urazy narządów sąsiednich. Pozaotrzewnowa lokalizacja II i III części dwunastnicy utrudnia rozpoznanie. Krwiak śródścienny to I lub II stopień uszkodzenia dwunastnicy wg American Association for the Surgery of Trauma. Jest to rzadko występujący uraz dwunastnicy, szczególnie charakterystyczny dla tępych urazów brzucha (w 70% przypadków). Najczęściej śródścienne krwiaki dwunastnicy (intramural duodenal Hekato – IDH) obserwuje się u dzieci. Krwiak rozprzestrzenia się zwykle w warstwie podśluzowej lub podsurowicówkowej. IDH są rzadką przyczyną niedrożności. Objawy kliniczne niedrożności dwunastnicy narastają powoli w ciągu 48 godzin z powodu powiększania się masy krwiaka (ponieważ hemoglobina jest hipersomatyczna, co powoduje przemieszczanie się płynu do krwiaka). Inne przyczyny IDH to stosowanie leków przeciwkrzepliwych, choroba wrzodowa dwunastnicy, biopsja błony śluzowej dwunastnicy, papilotomia endoskopowa, ostre zapalenie trzustki. Rozpoznanie następstw tępego urazu dwunastnicy jest trudne. Objawy kliniczne są często bardzo niejasne. W przedziurawieniu dwunastnicy ważnymi badaniami są: badania radiologiczne z użyciem gastrografiny, a następnie barytu. Obecność powietrza w przestrzeni zaotrzewnowej potwierdza rozpoznanie. Badaniem z wyboru jest tomografia komputerowa jamy brzusznej. W wątpliwych przypadkach wykonuje się endoskopię. Laparoskopia diagnostyczna nie ma przewagi ponad tradycyjnymi metodami diagnostycznymi. Ostateczną metodą weryfikującą rozpoznanie jest laparotomia zwiadowcza z możliwością wykonania manewrów Kochera, Cattela i Broascha oraz mobilizacji okolicy więzadła Treitza (1). Czas cofania się krwiaka wynosi od 7 do 48 dni. Leczenie zachowawcze jest postępowaniem z wyboru w większości przypadków. Jest ono skuteczne w ponad 50% przypadków. W leczeniu zachowawczym należy uwzględnić okres żywienia pozajelitowego i stałego odsysania żołądkowego. Chory powinien być obserwowany w warunkach szpitalnych co najmniej przez 14

Duodenal injuries are observed in 3-5% of all intra-abdominal injuries. The above-mentioned usually coexist with trauma inflicted to surrounding organs. The retroperitoneal localization of the II and III segments of the duodenum hinders diagnosis. Intramural hematomas are evidence of I or II degree duodenal damage, according to the American Association for Trauma Surgery. The above-mentioned is rarely observed and is characteristic of blunt abdominal injuries (70% of cases). Intramural duodenal hematomas (IDH) are most commonly observed in children. The hematoma usually spreads in the submucosal and subserosal layers. IDH are rarely responsible for intestinal occlusion. Clinical symptoms of duodenal occlusion usually arise slowly, within 48 hours, as an effect of the enlarging hematoma (since hemoglobin is hypersomatic leading to translocation of fluid to the hematoma). Other factors responsible for IDH include chronic coagulotherapy, duodenal ulcer disease, duodenal biopsy, endoscopic papillotomy, and acute pancreatitis. Diagnosis of complications following blunt duodenal trauma is often difficult. Clinical symptoms are frequently unclear. In case of duodenal perforation radiological examinations with the use of gastrographin followed by barium enema are decisive. The presence of air in the retroperitoneal space is evidence of the above-mentioned diagnosis. Abdominal computer tomography is the method of choice. In case of doubtful cases endoscopic examination is performed. Diagnostic laparoscopy has no advantage over traditional methods. The above-mentioned disease entity is verified during explorative laparotomy with the possibility of performing Kocher’s, Cattel’s and Broasch’s maneuvers, as well as the mobilization of the area surrounding Treitz’s ligament (1). Hematoma absorption usually takes between 7 and 48 days. Conservative therapy is the method of choice in most cases. It is effective in more than 50% of cases. The above-mentioned includes parenteral nutrition and gastric content aspiration. The patient should be hospitalized for at least a period of 14 days. One of the numerous complications (fortunately rare) includes wall necrosis and duodenal perforation due to compression.


818

P. Michalski i wsp.

dni. Jednym z powikłań krwiaka (na szczęście bardzo rzadko występującym) jest martwica ściany i przedziurawienie dwunastnicy w wyniku ucisku przez duży krwiak śródścienny. Zwykle po trzech tygodniach leczenia zachowawczego (TPN i odsysanie żołądkowe) pacjent zaczyna odżywiać się drogą naturalną i może być wypisany do domu. Brak poprawy jest wskazaniem do laparotomii. Może okazać się, że przyczyną przedłużającej się niedrożności jest uraz głowy trzustki lub oklejone, przedziurawienie dwunastnicy (1). Wczesne leczenie chirurgiczne IDH jest kontrowersyjnym postępowaniem. W leczeniu małoinwazyjnym proponuje się drenaż przezskórny krwiaka pod kontrolą usg lub TK jeśli 1-2-tygodniowe leczenie nie daje efektu (2, 3). Wskazaniami do leczenia chirurgicznego śródściennego krwiaka dwunastnicy są: 1) utrzymujące się objawy wysokiej niedrożności przewodu pokarmowego (powyżej 14 dni), 2) objawy kliniczne rozlanego zapalenia otrzewnej, 3) niepewność diagnostyczna co do rodzaju i rozległości urazu dwunastnicy. Leczenie chirurgiczne jest obciążone wysokim odsetkiem powikłań i przedłużoną hospitalizacją. Najcięższym powikłaniem jest przetoka dwunastnicy występująca w 5-15% przypadków chorych po urazie dwunastnicy: Reasumując: 1) krwiak śródścienny może być izolowanym urazem dwunastnicy po tępym urazie brzucha, 2) często występuje u dzieci, 3) opóźnienie rozpoznania wynosi od 18 godzin do 7 dni, 4) w badaniu radiologicznym, kontrastowym występuje objaw „coiled spring” (zwój sprężyny) lub „stacked coin” (stos monet), 5) badanie TK wzmocnione kontrastem podanym dożylnie i doustnie różnicuje krwiaka śródściennego od przedziurawienia dwunastnicy, 6) leczenie IDH powinno być zachowawcze (TPN+ NGT) przez 14 dni. Jeśli po 7-14 dniach nie ma wyraźnej poprawy rozważa się leczenie chirurgiczne, 7) postępowanie, jeśli śródoperacyjne stwierdzi się krwiaka ściany dunastnicy: a) krwiak zamyka powyżej 50% światła dwunastnicy – ewakuacja krwiaka, hemostaza, zszycie ściany jelita,

After three weeks of conservative therapy (TPN and gastric aspiration), the patient can begin oral nutrition and may be discharged from the hospital. Lack of improvement is evidence for the need to perform laparotomy. Prolonged obstruction might be associated with trauma of the head of the pancreas or duodenal perforation (1). Early surgical treatment of IDH seems controversial. Minimally invasive treatment consists of percutaneous drainage of the hematoma under ultrasound control or computer tomography, if 12 weeks of therapy prove ineffective (2, 3). Indications towards surgical management of duodenal intramural hematomas are as follows: 1) continuous symptoms of obstruction (exceeding 14 days), 2) clinical symptoms of diffuse peritonitis, 3) diagnostic uncertainty considering the extent and type of duodenal injury. Surgical management is burdened with a high percentage of complications and prolonged hospitalization. The most severe complication is the presence of a duodenal fistula, which occurs in 5-15% of duodenal trauma cases. In conclusion: 1) intramural hematomas might be diagnosed after an isolated duodenal injury following blunt abdominal trauma, 2) common occurrence in children, 3) delayed diagnosis ranges between 18 hours and 7 days, 4) the radiological examination demonstrates signs of a “coiled spring” or “stacked coin”, 5) contrast computer tomography differentiates between an intramural hematoma and duodenal perforation, 6) treatment of IDH should be conservative (TPN+ NGT) and last approximately 14 days. In case of lack of improvement, one should consider surgical intervention, 7) management in case of duodenal hematomas is as follows: a) hematoma occluding more than 50% of the lumen of the duodenum – evacuation, hemostasis and intestinal wall suturing, b) hematoma occluding more than 75% of the lumen of the duodenum-gastroenterostomy. I would like to congratulate the Authors on presenting such an interesting clinical case. During my 45-year professional career, I have never encountered such a patient. The presented


Pourazowy śródścienny krwiak dwunastnicy

b) krwiak zamyka powyżej 75% światła dwunastnicy – zaleca się wykonanie zespolenia żołądkowo-jelitowego. Kończąc swój komentarz chciałbym pogratulować Autorom pracy prezentacji bardzo ciekawego przypadku klinicznego. W swojej 45-letniej pracy zawodowej nie spotkałem się z podobnym

819

study supports existing diagnostic and therapeutic guidelines in cases of duodenal injury.

chorym. Praca daje znakomitą okazję do przypomnienia sobie i powtórzenia zasad diagnostyczno-leczniczych w urazach dwunastnicy.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Degiannis E, Boffard K: Duodenal injuries. Br J Surg 2000; 87: 1473. 2. Gulloto C, Paulson EK: CT – guided percutaneons drainage of a duodenal hematoma. Am J Roentgend 2005; 184: 231.

3. Loyd GM et al.: Case of duodenal haematoma treated with ultrasound guided drainge. ANZ J Surg 2004; 74(6): 500. Prof. dr hab. Krzysztof Bielecki Kierownik Kliniki Chirurgii Ogólnej i Przewodu Pokarmowego CMKP w Warszawie


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 6, 820–831

P R A C E P O G L Ą D O W E R E V I E W P A P E R S

BIAŁKO c-erbB-2/HER2/NEU W RAKU PIERSI – AKTUALNY STAN WIEDZY c-erbB-2/HER2/NEU PROTEIN IN BREAST CANCER – CURRENT STATE OF KNOWLEDGE

JANUSZ PIEKARSKI Z Kliniki Chirurgii Onkologicznej Katedra Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (Department of Surgical Oncology Chair of Oncology, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. A. Jeziorski

Białko c-erbB-2 jest receptorem błonowym, należącym do rodziny białkowych receptorów naskórkowych czynników wzrostu (1). Jest glikoproteiną o masie 185 kD, składającą się z 1255 aminokwasów (1), kodowaną przez gen c-erbB-2 znajdujący się na chromosomie 17q21 (1). Stwierdzono, że gen c-erbB-2 odpowiada genowi neu, zidentyfikowanemu wcześniej w guzach neuroektodermalnych u szczurów (2). Białko c-erbB-2, podobnie jak inne białka rodziny receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (rodziny EGFR), składa się z domeny zewnątrzkomórkowej, której zadaniem jest wiązanie ligandu (czynnika wzrostu), domeny przezbłonowej, oraz domeny wewnątrzkomórkowej wykazującej aktywność kinazy tyrozynowej (3). Pozostali członkowie tej rodziny to EGFR, c-erbB-3 i c-erbB-4. Receptory należące do tej rodziny pełnią rolę w przekazywaniu komórkom sygnałów regulujących ich wzrost i różnicowanie (4). Występują w postaci monomerów. Pod wpływem połączenia receptora z czynnikiem wzrostu dochodzi do powstania dimeru z innym białkiem rodziny EGFR, co prowadzi do aktywacji domeny wewnątrzkomórkowej wykazującej aktywność kinazy tyrozynowej i przekazania sygnału do wnętrza komórki. Monomery mogą się łączyć w homodimery lub w heterodimery. Łącznie, może powstać 10 typów dimerów reagujących na ponad 30 różnych czynników wzrostu (5).

The c-erbB-2 protein is a cell membrane protein that belongs to epidermal growth factor receptor family (1). C-erbB-2 is a 185 kDa glycoprotein composed of 1255 amino acids (1) and is encoded by the c-erbB-2 gene located on chromosome 17q21 (1). It was found that the c-erbB-2 gene is identical to the neu gene, first identified in rat neuroblastomas (2). C-erbB-2 protein, like other members of epidermal growth factor receptor family (EGFR family) is composed of an extracellular ligand binding site, a transmembrane domain and an intracellular domain that has tyrosine kinase activity (3). The epidermal growth factor receptor family also comprises three other receptors: EGFR, c-erbB-3 and c-erbB-4. EGFR family receptors play a crucial role in cell-signaling processes, controlling cell growth and differentiation (4). The receptors exist as monomers, and on ligand binding they form receptor dimers with other members of the EGFR family. Formation of dimers activates the intracellular domain of tyrosine kinase activity and generates an intracellular signal. Monomers can form homodimers or heterodimers. Ten types of dimers can be formed. Over 30 growth factors – ligands for EGFR family receptors - were identified so far (5). Heterodimers generate stronger signals than homodimers. The c-erbB-2 protein does not form homodimers. This protein serves as a


Białko c-erbB-2/HER2/neu w raku piersi – aktualny stan wiedzy

Heterodimery generują mocniejsze sygnały niż homodimery. Białko c-erbB-2 nie tworzy homodimerów, lecz stanowi receptor towarzyszący dla innych receptorów rodziny EGFR: EGFR, c-erbB-3 i c-erbB-4. Heterodimery, w skład których wchodzi cząsteczka c-erbB-2, cechują się długim czasem dysocjacji ligandu i generują sygnały szczególnie silne. Białko c-erbB-2 stanowi główny regulator przewodzenia sygnałów sieci sygnalizacyjnej receptorów rodziny EGFR (5). Prawidłowe komórki mają dwie kopie genu c-erbB-2 i wykazują ekspresję białka c-erbB-2 na niskim poziomie. Wówczas, białko c-erbB-2 tworzy nieliczne heterodimery, sygnały przekazywane do wnętrza komórki są słabe, a komórka rośnie prawidłowo (5). Ekspresja białka c-erbB-2 występuje również w zdrowych tkankach piersi i zależy od fazy cyklu miesiączkowego, osiągając najwyższy poziom w fazie lutealnej (6). W rakach piersi gen c-erbB-2 jest strukturalnie prawidłowy, ale w pewnym odsetku przypadków jest powielony. Powielenie, czyli amplifikacja, prowadzi do zwiększonej syntezy kodowanego białka (7), czyli do jego nadekspresji. Stężenie białka c-erbB-2 może nawet ponad stukrotnie przewyższać stężenia występujące w komórce, w której amplifikacja genu nie występuje (8). Nie wiadomo, na jakiej drodze dochodzi do amplifikacji genu c-erbB-2, choć proces ten stwierdzono w licznych nowotworach u ludzi. Amplifikację genu c-erbB-2 stwierdzono oprócz raka piersi między innymi w rakach jajnika, żołądka, ślinianek, nerki, jelita grubego i płuc. Nadekspresję białka c-erbB-2 stwierdzono również w 4060% przypadków raka przewodowego in situ (9). Stwierdzono ponadto, że występowanie amplifikacji/nadekspresji c-erbB-2 w tkankach piersi może być związane z podwyższonym ryzykiem rozwoju raka piersi (10). Pierwszymi badaczami, którzy zwrócili uwagę na niekorzystny wpływ rokowniczy amplifikacji genu c-erbB-2 w rakach piersi byli Slamon i wsp. (11). Liczne dalsze badania nad wpływem rokowniczym nadekspresji białka c-erbB-2 lub amplifikacji genu c-erbB-2 pozwoliły na potwierdzenie niekorzystnego wpływu tych czynników na rokowanie. Nadekspresja/ amplifikacja c-erbB-2 została uznana w lutym 2005 r. przez Panel Ekspertów za niekorzystny czynnik rokowniczy o ustalonej wartości u chorych na raka piersi (12).

821

co-receptor for different members of the EGFR receptor family: EGFR, c-erbB-3 and c-erbB-4. Heterodimers containing c-erbB-2 are characterized by slow rates of ligand dissociation and generate especially potent signals. C-erbB-2 is a main regulator of the EGFR family network signaling (5). In normal cells, two copies of the c-erbB-2 gene are present, though the amount of c-erbB-2 protein in normal cells is low. In normal conditions, c-erbB-2 protein forms few heterodimers; intracellular signals are weak and cell growth is normal (5). Expression of cerbB-2 protein is also present in normal breast tissue and depends on menstrual cycle phase. The highest level of c-erbB-2 expression was observed in the luteal phase (6). In breast cancer, the structure of the c-erbB2 gene is normal, however, in some cells c-erbB2 gene is amplified. Multiplication of the gene (so called: amplification) leads to increased production of c-erbB-2 protein. Such a phenomenon is described as overexpression (7). The level of c-erbB-2 protein may be 100 times those in normal cells (8). Although amplification of the c-erbB-2 gene was described in numerous human cancers (ovarian, gastric, salivary gland, kidney, colorectal and lung cancers), the mechanism of gene amplification is not known. Overexpression of c-erbB-2 protein was also described in 40-60% of cases of ductal carcinoma in situ in human breasts (9). Moreover, it was found that amplification/ overexpression of c-erbB-2 in breast tissue is a risk factor of subsequent breast cancer development (10). The first observation concerning the negative prognostic effect of c-erbB-2 amplification was presented by Slamon et al. (11). Numerous subsequent studies on the prognostic effect of c-erbB-2 protein overexpression and c-erbB2 gene amplification confirmed the initial observation, as presented by Slamon et al. (11). In February 2005 in St. Gallen (Switzerland), an expert panel accepted overexpression/ amplification of c-erbB-2 as a reliable negative prognostic factor in breast cancer (12). In normal human cells, the expression of c-erbB-2 protein is low. In some breast cancer, the expression of this protein is very high. This difference warrants the use of monoclonal antibodies against c-erbB-2 protein, as the risk of damage of normal cells is small. The prescribed monoclonal antibody against c-erbB-2 protein (trastuzumab, Herceptin ®) blocks


822

J. Piekarski

Dzięki temu, że w prawidłowych komórkach organizmu człowieka, ekspresja białka c-erbB2 jest niska, a w niektórych rakach piersi jest bardzo wysoka, można zastosować przeciwciała monoklonalne przeciwko białku c-erbB-2, ograniczając ryzyko uszkodzenia zdrowych komórek. Przeciwciało monoklonalne przeciwko białku c-erbB-2 (trastuzumab, Herceptin) blokuje receptory c-erbB-2, hamując przekazywanie sygnałów do komórki poprzez te receptory. Trastuzumab jest aktywnym i dobrze tolerowanym lekiem u chorych na raka piersi wykazujących nadekspresję/amplifikację genu c-erbB-2. Wykazano jego skuteczność w monoterapii, jak również w połączeniu z chemioterapią (13-18). Biorąc pod uwagę możliwość leczenia chorych przeciwciałem monoklonalnym przeciw białku c-erbB-2 uważa się, że najważniejszą rolą tego białka we współczesnej praktyce onkologicznej jest wskazanie chorych, u których leczenie trastuzumabem może być skuteczne (19). Kluczowe znaczenie ma określenie czy w komórkach raka piersi występuje nadeskpresja receptora c-erbB-2. Nadekspresję białka można oceniać immunohistochemicznie oraz metodami ELISA i Western blot. Można również badać amplifikację genu, jako czynnika będącego przyczyną nadeskspresji białka. Wykorzystuje się do tego celu przede wszystkim fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH). Można również zastosować metody: Southern blot, PCR lub CISH. Kolejną, pośrednią metodą badania nadekspresji c-erbB-2 jest badanie obecności mRNA w komórkach raka, przy pomocy metody Northern blot. Wszystkie testy diagnostyczne muszą odróżnić poziomy prawidłowe od podwyższonych zarówno gdy chodzi o białko, o mRNA, jak i o liczbę kopii genu (20). Ocena nadekspresji białka c-erbB-2 Nadekspresję białka c-erbB-2 w komórkach raka piersi rozpoznaje się immunohistochemicznie na podstawie obecność reakcji barwnej w błonach komórkowych. Wielu autorów zwróciło uwagę na występowanie reakcji barwnej również w cytoplazmie (9). Autorzy są jednak zgodni, że występowanie takiej reakcji barwnej to artefakt (21). Potwierdziły to badania, w których wykazano że poziom mRNA cerbB-2 w rakach piersi wykazujących tylko barwienie cytoplazmatyczne nie był wyższy niż w rakach c-erbB-2-ujemnych, tzn. nie wykazujących reakcji barwnej w ogóle, ani w błonie

c-erbB-2 receptors and in consequence, inhibits intracellular signaling. Trastuzumab is the active and well tolerated drug. It is used in breast cancer patients with overexpression/amplification of the c-erbB-2 gene. It was shown that trastuzumab is effective in monotherapy as well as in combination with chemotherapy (1318). Due to the possible use of targeted therapy against c-erbB-2 protein, it is generally accepted that the main role of c-erbB-2 protein testing is to indicate candidates for trastuzumab therapy (19). Therefore assessment of the presence of c-erbB-2 receptor overexprssion is of crucial importance. Overexperssion of protein may be tested immunohistochmically with the use of the ELISA method or by Western blot. The presence of amplification may be tested with the use of fluorescence in situ hybridization. However, amplification can also be tested with the use of Southern blot, polymerase chain reaction (PCR) or chromogenic in situ hybridization (CISH). Overexpression of c-erbB-2 protein may also be tested indirectly. For this purpose, mRNA content in cancer cells is measured with the use of the Northern blot method. All tests should distinguish normal levels (of protein, mRNA, copies of gene) and abnormally increased levels (20). Assessment of c-erbB-2 protein overexpression Overexpression of c-erbB-2 protein in cancer cells is detected immunohistochemically as membrane staining on the surface of breast cancer cells. However, some authors reported the presence of cytoplasmic staining (9). Nevertheless, it is generally accepted that this cytoplasmic staining is an artifact (21). This observation was confirmed in studies on c-erbB-2-mRNA levels. It was shown that the level of c-erbB-2-mRNA in cancer cells with cytoplasmic staining was not higher than in cerbB-2-negative cells (with no cytoplasmic or membrane staining) (21, 22). The presence of cytoplasmic staining may be a result of a crossreaction of the anti-c-erbB-2 antibodies with some mitochondrial proteins or reactions with short, abnormal chains of c-erbB-2 protein. Many different diagnostic criteria of the presence of c-erbB-2 overexpression in breast cancer were used. Many authors underlined the necessity of assessment of intensity of membrane staining together with assessment of percentage of stained cells (23, 24). However,


Białko c-erbB-2/HER2/neu w raku piersi – aktualny stan wiedzy

komórkowej, ani w cytoplazmie (21, 22). Występowanie reakcji barwnej w cytoplazmie może być spowodowane reakcją krzyżową niektórych przeciwciał anty-c-erbB-2 z białkiem mitochondrialnym lub obecnością w cytoplazmie krótszych łańcuchów białkowych c-erbB2. Autorzy badający występowanie nadekspresji białka c-erbB-2 w rakach piersi, stosowali bardzo zróżnicowane kryteria rozpoznania nadekspresji tego białka. Wielu autorów zwracało uwagę na konieczność łącznej oceny intensywności wybarwienia błon komórkowych i odsetka komórek wykazujących obecność reakcji barwnej (23, 24). Jednakże, odsetek komórek wykazujących reakcję barwną, koniecznych do uznania przypadku za wykazujący nadekspresję białka c-erbB-2, był również bardzo zróżnicowany. Nie było zgody co do tego, jaki powinnien być tzw. próg odcięcia (odsetek komórek rozgraniczający przypadki bez nadekspresji od przypadków z nadekspresją) (20). Niektórzy autorzy rozpoznawali nadekspresję jeżeli reakcję barwną wykazywały jakiekolwiek komórki danego raka. Inni uważali, że rak piersi wykazuje nadekspresję białka c-erbB-2, gdy jego obecność stwierdzono w co najmniej 1% komórek, 5%, 10%, 20%, 25%, 35%, 50%, 60% i w co najmniej 80% komórek. Stosowano również podział umowny, rozpoznając nadekspresję białka c-erbB-2, gdy silna reakcja barwna występowała w sposób uogólniony wśród komórek raka piersi. Na wyniki oceny immunohistochemicznej ekspresji białka c-erbB-2 ma wpływ również wiele innych czynników, w tym stosowanie różnych przeciwciał przeciw-c-erbB-2 cechujących się różną czułością i swoistością, oraz częściowa utrata antygenowości białka c-erbB-2 w związku z procesem utrwalania i przechowywania tkanek (11, 19). Potwierdziły to badania porównawcze tkanek mrożonych i tkanek utrwalonych w parafinie. Tak duże rozbieżności metodologiczne, typowe dla badania immunohistochemicznego, mogą być przyczyną dużej rozbieżności uzyskiwanych wyników. Mimo to, metoda immunohistochemiczna ma szereg zalet: jest prosta, tania, a badanie może być wykonane w większości laboratoriów (25). Dlatego też, to na niej przede wszystkim opiera się kwalifikacja chorych do leczenia trastuzumabem. Zalecenia Polskiej Grupy Badawczej ds. HER2 wskazują, że podstawową metodą oceny stanu receptora HER2 u chorych na raka piersi powinna być metoda immunohistoche-

823

for many years there was no consensus on percentage of stained cancer cells necessary to diagnose the overexpression of c-erbB-2 protein (20). Some authors diagnosed the presence of overexpression if any cancer cells were stained. Others diagnosed the overexpression of protein if at least 1%, 5%, 10%, 25%, 35%, 50%, 60% or 80% of cells were stained. Some authors diagnosed the presence of overexpression of c-erbB-2 protein if strong staining of cells was present ‘diffusely’. Results of immunohistochemical assessment of c-erbB-2 overexpression are influenced by numerous factors. Different antibodies used for staining have different specificities and sensitivities. Fixation of tissue and its longterm storage cause partial loss of antigenicity of c-erbB-2 (11, 19). This became apparent when expression of c-erbB-2 in frozen tissue was compared with expression of this protein in paraffin-embedded tissue. Substantial methodological differences typical for immunohistochemistry may cause significant differences in results of assessment of protein expression. Nevertheless, immunohistochemistry has many merits. The method is simple, inexpensive, and can be used in a majority of laboratories (25). It is also a reason why the Polish HER2 Study Group recommended the use immunohistochemistry for assessment of c-erbB2/HER2 status (26). In Poland, the use of the standardized HercepTest™ (DakoCytomation) kit is recommended. If overexpression of c-erbB-2 is classified as medium (grade 2+, according to HercepTest™), the number of c-erbB-2 gene copies should be assessed with the FISH method. Patients with strong overexpression (grade 3+, according to HercepTest™) of c-erbB-2 are candidates for treatment with trastuzumab. Moreover, treatment can be also given to patients with medium overexpression of c-erbB-2 protein (2+) and amplification of the c-erbB-2 gene. These patients are qualified as ‘clinically c-erbB-2/HER2-positive’. The remaining cases, including patients with 2+ overexpression of protein but without amplification of the c-erbB-2 gene, are classified as ‘clinically c-erbB-2/HER2-negative’ (26, 27). Recommendations concerning assessment of c-erbB-2 status in candidates for trastuzumab treatment are based on the observation that the presence of amplification, diagnosed with the use of FISH method, is strongly statistically associated with the presence of overe-


824

J. Piekarski

miczna (26). W Polsce, zalecane jest stosowanie wystandaryzowanego zestawu HercepTest™ (DakoCytomation). W przypadku uzyskania niejednoznacznego wyniku badania immunohistochemicznego (2+ według HercepTest™) należy wykonać oznaczenie metodą FISH i ocenić liczbę kopii genów c-erbB-2 w komórkach nowotworowych. Do leczenia kwalifikuje się osoby, u których stwierdzono immunohistochemicznie nadekspresję sklasyfikowaną według HercepTest™ jako 3+. Ponadto do leczenia kwalifikuje się chorych, u których w rakach piersi stwierdzono nadekspresję białka c-erbB-2 sklasyfikowaną jako 2+, u których występuje amplifikacja genu c-erbB-2. Są to raki, które uznaje się za c-erbB-2-dodatnie z punktu widzenia znaczenia klinicznego. Pozostałe przypadki, w tym raki sklasyfikowane jako IHC 2+, ale bez amplifikacji genu, uważa się za raki klinicznie c-erbB-2-ujemne (26, 27). Zalecenia co sposobu oznaczenia statusu c-erbB-2 u chorych kwalifikowanych do leczenia opierają się na badaniach wskazujących, że występowanie amplifikacji ocenianej metodą FISH pozostaje w silnym związku statystycznym z występowaniem nadekspresji białka c-erbB-2, ale nie jest to zgodność zupełna (7, 28, 29). Badania wykazały, że w przypadkach cechujących się bardzo silną nadeskspresją białka c-erbB-2 (3+ według HercepTest™), amplifikacja genu występowała w 79-100% przypadków (30, 31, 32). W przypadkach sklasyfikowanych jako 2+, amplifikację genu stwierdzono tylko w jednej czwartej przypadków (30, 32). Wykazano również, na podstawie oznaczeń mRNA, że w przypadkach sklasyfikowanych jako IHC 2+, w których nie występowała amplifikacja genu c-erbB-2, wynik badania immunohistochemicznego był prawdopodobnie fałszywie dodatni. Jednocześnie wykazano, że leczenie trastuzumabem nie jest skuteczne u chorych bez amplifikacji genu c-erbB-2, nawet wtedy gdy występuje u nich nadekspresja białka c-erbB-2 (30, 32). Dlatego też, ocena metodą FISH została uznana za metodę rozstrzygającą w przypadku pośredniego wyniku badania metodą immunohistochemiczną (2+). Wadą metody FISH, utrudniającą jej rutynowe zastosowanie, jest złożoność techniczna, konieczność zastosowania mikroskopu fluorescencyjnego oraz wysoka cena. Dlatego też, podstawową kwalifikację stanu c-erbB-2 (dodatni/ujemny) przeprowadza się na podstawie wyniku badania immunohistochemicznego. Wyniki pośred-

xpression of c-erbB-2 protein. However, this concordance is not complete (7, 28, 29). It was shown that in cancers with strong overexpression of c-erbB-2 protein (3+ according to HercepTest™), amplification of c-erbB-2 gene was present in 79-100% of cases (30-32). In cancer classified as a 2+ overexpression, amplification of the c-erbB-2 gene was present in only about 25% of cases. mRNA studies revealed that in cases classified as 2+ overexpression, the result of immuhistochemical examination was probably falsely-positive. Moreover, it was shown that trastuzumab therapy is not effective in cases without amplification of the c-erbB-2 gene, even if overexpression of c-erbB-2 protein is present (30, 32). In consequence, FISH was accepted as a reference method for assessment of c-erbB-2 status in cases with medium overexpression (2+) of c-erbB-2 protein. Unfortunately, FISH is expensive, technically complicated, and requires the use of a fluorescence microscope. Therefore, use of the FISH method is limited. It is also a reason why the basic qualification of c-erbB-2 status (positive/negative) is made with the use of immunohistochemistry. FISH is used only for verification of cases with grade 2+ overexpression of protein (26). Riou et al. (33) reported that the potency of the prognostic effect of c-erbB-2 increases together with increases in overexpression of the protein. In patients with the presence of c-erbB2 protein in 20-50% of cancer cells, a relative risk of death was 1.62. In patients with the presence of c-erbB-2 protein in over 50% of cells, the relative risk of death was 2.12; this trend was statistically significant (p=0.02). A similar observation was presented by Koscielny et al. (34). They showed that the stronger the overexpression of c-erbB-2 protein, the stronger the associations are with other variables. Koscielny et al. assessed the expression of c-erbB-2 protein with the use of an immunoenzymatic method. They measured the content of c-erbB-2 protein in the total mass of membrane protein. Results were presented in units of protein in one milligram of membrane protein. In cases with strong overexpression (concentration of c-erbB-2 protein > mean concentration plus 1 standard deviation) the level of significance of association with the absence of estrogen receptor was p=10-16, and with the absence of progesterone receptor was p=10-14. In cases with low overexpression (concentration of c-erbB-2 protein < mean concentration


Białko c-erbB-2/HER2/neu w raku piersi – aktualny stan wiedzy

nie oceny immunohistochemicznej weryfikuje się metodą FISH (26). Riou i wsp. (33) zwrócili uwagę, że siła wpływu rokowniczego białka c-erbB-2 wzrasta wraz z nasileniem nadekspresji. Wśród chorych, u których stwierdzono nadeskpresję białka c-erbB-2 w 20-50% komórek raka piersi, ryzyko względne zgonu wynosiło 1,62. Wśród chorych, u których nadekspresja białka c-erbB-2 występowała w ponad 50% komórek, ryzyko względne zgonu było wyższe i wynosiło 2,12; trend był istotny statystycznie (p=0,02). Podobną w charakterze obserwację przedstawili Koscielny i wsp. (34), którzy wykazali że im silniejsza jest nadekspresja białka c-erbB-2, tym silniejsze są jej związki z innymi zmiennymi. Oceniali oni nasilenie nadekspresji białka cerbB-2 metodą immunoenzymatyczną. Mierzono zawartość białka c-erbB-2 w całkowitej masie białka błonowego. Wyniki wyrażano w jednostkach umownych białka w miligramie białka błonowego. W przypadkach cechujących się silną nadekspresją (stężenie białka c-erbB2 > stężenie średnie plus 1 odchylenie standardowe) stwierdzono związek statystyczny z brakiem receptora estrogenowego na poziomie istotności p=10-16, a z brakiem receptora progesteronowego na poziomie istotności p=10-14. W przypadkach, w których ekspresja białka c-erbB-2 była niska (stężenie białka c-erbB-2 < stężenie średnie minus 1 odchylenie standardowe), związek statystyczny z brakiem receptora estrogenowego cechował się istotnością o 5 rzędów mniejszą (p=10-9), a związek z brakiem receptora progesteronowego cechował się istotnością o 12 rzędów mniejszą (p=0,02) (34). Przytoczone obserwacje są uzasadnieniem, dlaczego wielu autorów nie ograniczało się do traktowania nadekspresji białka c-erbB-2 jako zmiennej dwustanowej (brak lub występowanie nadekspresji), ale wyróżniało różne stopnie nasilenia nadekspresji tego białka (m.in.: słaba, umiarkowana, silna, bardzo silna) opierając się na odsetku komórek wykazujących nadekspresję. Cytowani autorzy rozpoznawali nadespresję silną lub bardzo silną, gdy występowała ona w co najmniej 50% komórek raka, 60%, 75% lub 90% komórek raka. Immunohistochemia Nadekspresję białka c-erbB-2 opisano w od 12 do 73% raków piersi (23, 24, 31, 35-38). W badaniach Polskiej Grupy Badawczej ds. HER2,

825

minus 1 standard deviation) the level of significance of association with the absence of estrogen receptor was only 10-9 and with the absence of progesterone receptor was only p=0.02 (34). These results explain why many authors do not use the simple division to positive/negative status of c-erbB-2, but divide the overexpression to grades (absence, weak, medium and strong overexpression). The division is based on the percentage of stained cells. Many authors diagnose strong or very strong overexpression of protein if the staining was visible in at least 50% of cells, 60% of cells, 75% of cells or at least in 90% of cancer cells. Immunohistochemistry Overexpression of c-erbB-2 protein was reported in 12% to 73% of breast cancers (23, 24, 31, 35-38). After analysis of over 5000 cases, the Polish HER2 Study Group reported strong overexpression of c-erbB-2 protein (immunohistochemically 3+) in 18.5% of cases (39, 40). An especially high percentage of cases with overexpression of c-erbB-2 protein (79%-100%) was found in patients with Paget disease of the nipple with coexisting breast cancer (41, 42). This is a reason why some authors used such cancers (with coexisting Paget disease of the nipple) as a positive control for immunohistochemical assessment of overexpression of c-erbB-2 protein (43). Association with other variables Some authors did not find an association between overexpression of c-erbB-2 protein and size of the primary tumor (28, 33, 43). Others found that overexpression of c-erbB-2 protein was present more frequently in large tumors than in small tumors (24). Results of studies concerning the presence of associations between overexpression of c-erbB-2 protein and presence of metastases in axillary lymph nodes are also not univocal. I found that the number of published studies reporting a lack of such association (24, 28, 37) is similar to number of published studies reporting the presence of such association (33, 43, 44). Some authors observed the association between the presence of overexpression of c-erbB-2 protein and the presence of extensive involvement of the axillary lymph nodes (35, 43). Anbazhagan et al. (45) reported an association between overexpression of c-erbB-2 in cancer cells and the presence of metastases in at least 4 axillary lymph


826

J. Piekarski

w materiale obejmującym ponad 5000 przypadków, stwierdzono odczyn silnie dodatni (3+) w badaniu immunohistochemicznym w 18,5% przypadków (39, 40). Szczególnie wysoki odsetek raków piersi wykazujących nadekspresję białka c-erbB-2 stwierdza się wśród chorych na raka piersi z chorobą Pageta brodawki sutkowej (rak Pageta piersi). Odsetek ten wynosi od 79 do 100% (41, 42). Dlatego też niektórzy wykorzystują preparaty raka Pageta piersi jako pozytywną kontrolę do oceny technicznej odczynu immunohistochemicznego na obecność nadekspresji białka c-erbB-2 (43). Związki z innymi zmiennymi Część autorów nie stwierdziła występowania związku między występowaniem ekspresji białka c-erbB-2 a wielkością guza pierwotnego (28, 33, 43). Inni stwierdzili, że ekspresja białka c-erbB-2 występowała częściej wśród guzów dużych niż małych (24). Wyniki badań nad występowaniem związku między obecnością ekspresji białka c-erbB-2 w komórkach raka piersi a obecnością przerzutów w węzłach chłonnych pachowych są również niejednoznaczne. Analizując dostępne piśmiennictwo stwierdziłem, że liczba prac, w których nie stwierdzono występowania takiego związku (24, 28, 37), jest bardzo zbliżona do liczby prac, w których stwierdzono istnienie związku między występowaniem ekspresji białka c-erbB-2 a obecnością przerzutów w pachowych węzłach chłonnych (33, 43, 44). Niektórzy autorzy stwierdzili związek między występowaniem ekspresji białka c-erbB-2 a występowaniem licznych przerzutów w węzłach chłonnych pachowych (35, 43). Na przykład Anbazhagan i wsp. (45) stwierdzili związek między występowaniem ekspresji białka c-erbB-2 a obecnością przerzutów w co najmniej 4 węzłach chłonnych pachowych. Związku takiego nie stwierdzili u chorych z przerzutami do 1-3 węzłów chłonnych pachowych. Wyniki badań nad związkiem obecności ekspresji białka c-erbB-2 a stopniem zaawansowania nowotworu (w skali TNM) są również rozbieżne. Część autorów nie stwierdziła takiego związku, część związek taki zaobserwowała. Stwierdzono związek między występowaniem nadekspresji białka c-erbB-2 a miejscem powstawania przerzutów odległych. U chorych, u których nadekspresja występowała, częściej dochodziło do rozwoju przerzutów do płuc, mózgu, niż do kości (44). Inni autorzy, badając amplifikację genu c-erbB-2, podważyli istnie-

nodes. They did not observe such association in patients with metastases in 1-3 lymph nodes. Results of studies concerning the presence of overexpression of c-erbB-2 protein in cancer cells and stage of cancer (according to TNM scale) are also diverse. Some authors described such association, while others not. It was suggested that the presence of overexpression of c-erbB-2 is associated with the location of distant metastases. In patients with overexpression of c-erbB-2, distant metastases were more frequent in the lungs and brain than in bones (44). Other authors did not observe the presence of such association; however, they found an association between overexpression of protein and the presence of multiple distant metastases (33). Overexpression of c-erbB-2 protein in breast cancer cells is associated with a high grade of histologic and nuclear malignancy (35, 4446), aneuploidy, and a high fraction of S-phase (35, 45). Only a few authors did not observe such associations (28, 33, 38, 43). Results of studies concerning the presence of association between overexpression of c-erbB-2 in cancer cells and age of patients are not univocal. Some authors denied any association with age (28, 35), while others found that overexpression of c-erbB-2 is present more frequently in young women than in old women (38, 43). No association was reported between overexpression of c-erbB-2 and menopausal status (35). It was observed that overexpression of c-erbB-2 in cancer cells is less frequent in lobular cancers than in ductal cancers (23, 47). Reed et al. (46) reported that all lobular cancers (51 cases) in their study were c-erbB-2negative. Conversely, other authors did not observe this association with the histologic type of breast cancer (38). Overexpression of c-erbB-2 is associated with absence of the estrogen receptor (34, 35, 38, 43, 45, 48) and absence of the progesterone receptor (34, 35, 38, 43, 45). In a minority of studies, the authors did not observe associations with absence of either the estrogen (24, 37, 44) or progesterone receptor (37). Associations of overexpression of c-erbB-2 protein with prognosis and susceptibility to treatment The majority of authors observed that the presence of overexpression of c-erbB-2 protein


Białko c-erbB-2/HER2/neu w raku piersi – aktualny stan wiedzy

nie takiego związku, zwracając jednak uwagę, że występowanie amplifikacji tego genu wiązało się z występowaniem licznych przerzutów odległych (33). Ekspresja białka c-erbB-2 w komórkach raka piersi pozostaje w związku z wysokim stopniem złośliwości histologicznej i jądrowej (35, 44-46), z aneuploidią i wysoką frakcją fazy S (35, 45). Badania, w których związków takich nie stwierdzono należą do mniejszości (28, 33, 38, 43). Wyniki badań nad związkiem występowania nadekspresji białka c-erbB-2 w komórkach raka piersi a wiekiem chorych są niejednoznaczne. Część autorów zaprzecza istnieniu jakichkolwiek związków (28, 35). Pozostali zwracają uwagę, że nadekspresję białka c-erbB-2 stwierdza się statystycznie znacząco częściej wśród kobiet młodych (38, 43). Nie stwierdzono natomiast związku nadekspresji białka c-erbB-2 w komórkach raka piersi a stanem menopauzalnym chorych (35). Niektórzy autorzy zwracają uwagę, że nadekspresja białka c-erB-2 rzadziej występuje w rakach zrazikowych niż rakach przewodowych (23, 47). Na przykład w badaniach Reeda i wsp. (46), wszystkie raki zrazikowe (51 przypadków) sklasyfikowano jako nie wykazujące nadekspresji białka c-erbB-2. Dla odmiany, inni autorzy nie stwierdzili związku między typem histologicznym raka piersi a obecnością nadekspresji białka c-erbB-2 (38). Nadekspresja białka c-erbB-2 pozostaje w związku z brakiem ekspresji receptora estrogenowego (34, 35, 38, 43, 45, 48) i brakiem receptora progesteronowego (34, 35, 38, 43, 45). Badania, w których nie stwierdzono związku między nadekspresją białka c-erbB-2 a brakiem ekspresji receptora estrogenowego (24, 37, 44) i progesteronowego (37) pozostają w mniejszości. Związek ekspresji białka c-erbB-2 z rokowaniem i podatnością na leczenie Większość autorów badających wpływ rokowniczy nadekspresji białka c-erbB-2 stwierdziło związek występowania nadekspresji tego białka z wystąpieniem nawrotu choroby lub krótszym czasem przeżycia bez nawrotu choroby (35, 36, 45). Wielu autorów zwracało uwagę na niezależny charakter rokowniczy tego czynnika dla przeżycia bez choroby (24, 35, 45). Większość autorów stwierdziło związek występowania nadekspresji białka c-erbB-2 z gorszy-

827

in breast cancer cells is associated with disease relapse or with shorter disease-free survival (35, 36, 45). Many authors underlined the independent character of this prognostic factor (24, 35, 45). The majority of authors observed that the presence of overexpression of cerbB-2 protein in breast cancer cells is associated with poorer overall survival (31, 35, 36, 38, 44, 45, 49). Many authors underlined its independent character (35, 36, 38, 44, 45, 49). Some authors observed that the prognostic effect of overexpression of c-erbB-2 is visible solely in patients with metastases in axillary lymph nodes (38); they claimed that there is no association between overexpression of c-erbB-2 and prognosis in patients without metastases in axillary lymph nodes (38). Conversely, others found that the prognostic effect of c-erbB-2 overexpression is also present in patients without axillary lymph node metastases (48, 49). There were also authors who did not find association between the overexpression of c-erbB-2 and disease-free survival or overall survival (46). It was noted that nowadays almost all breast cancer patients undergo adjuvant treatment. The majority of these patients receive systemic therapy: chemotherapy and/or endocrine treatment. Therefore, it was suggested that the association between c-erbB-2 overexpression and survival may be at least partially caused by differences in susceptibility to treatment between patients with and patients without overexpression of the c-erbB-2 protein. Interestingly, some reports found differences in survival only in subgroup of patients who received systemic treatment (chemotherapy or endocrine therapy) (37, 50). This observation was supported by results of meta-analysis of survival data of patients without axillary lymph node metastases who did not undergo systemic therapy. Overexperssion and/or amplification of c-erbB-2 was associated with worse survival, but this association was weak (51). On the other hand, many authors noted that the results of endocrine treatment in c-erbB-2-positive patients are worse than in c-erbB-2-negative patients; this may suggest partial resistance of c-erbB-2-positive cancers to this type of systemic treatment (52). Observations concerning susceptibility to CMF chemotherapy, in relation to the presence or absence of c-erbB2 overexperssion, are not univocal. Overexpression of c-erbB-2 may however, indicate suscep-


828

J. Piekarski

mi wskaźnikami przeżycia całkowitego (31, 35, 36, 38, 44, 45, 49). Wielu autorów zwracało uwagę na niezależny charakter rokowniczy tego czynnika dla przeżycia całkowitego (35, 36, 38, 44, 45, 49). Niektórzy autorzy stwierdzili, że wpływ rokowniczy nadekspresji białka c-erB-2 można wykazać przede wszystkim w grupie chorych z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych (38), podczas gdy w grupie chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych wpływu rokowniczego nie stwierdza się (38). Inni zaprzeczyli tym obserwacjom wykazując niekorzystny wpływ nadekspresji białka cerbB-2 również w grupie chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych pachowych (48,49). Część autorów w swoich badaniach nie stwierdziła związku nadekspresji białka c-erbB-2 z rokowaniem co do przeżycia bez choroby i co do przeżycia całkowitego (46). Zdecydowana większość autorów stwierdziła związek między nadekspresją białka c-erbB2 a rokowaniem. Jednakże, zwrócono również uwagę, że współcześnie bardzo rzadko chore na raka piersi nie są poddawane leczeniu uzupełniającemu po leczeniu operacyjnym. Większość chorych poddawana jest leczeniu systemowemu pod postacią chemioterapii i/lub hormonoterapii. Dlatego też, stwierdzony związek nadeskpresji białka c-erbB-2 z rokowaniem może w pewnym stopniu być spowodowany przez różnicę w podatności na leczenie między chorymi, u których nadekspresja białka c-erbB-2 występuje i chorymi, u których nadekspresja taka nie występuje. Przemawiają za tym niektóre badania, w których różnice w przeżyciach stwierdzono tylko wśród chorych poddanych leczeniu uzupełniającemu (chemioterapii lub hormonoterapii) (37, 50). Przemawia za tym również metaanaliza przeżyć chorych na raka piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych pachowych, u których nie podjęto leczenia uzupełniającego. Nadekspresja i/lub amplifikacja c-erbB-2 wiązała się z gorszym rokowaniem, ale związek ten był słaby (51). Jednocześnie, wielu autorów stwierdziło, że wyniki leczenia hormonalnego u chorych c-erbB-2-dodatnich są gorsze niż u chorych c-erbB-2-ujemnych, co może wskazywać na względną oporność raków c-erbB-2-dodatnich na ten typ leczenia (52). Obserwacje, co do podatności na chemioterapię według schematu CMF w zależności od występowania lub braku nadeskpresji białka c-erbB-2, są niejednoznaczne. Dla odmiany uważa się, że występowanie nadekspresji biał-

tibility to antracycline-based chemotherapy (53). Nowadays it is generally accepted that overexpression/amplification of c-erbB-2 indicates a lower probability of response to tamoxifen therapy and indicates the need for antracycline-based chemotherapy or chemotherapy with taxanes rather than use of CMF chemotherapy (12). Currently overexpression of c-erbB-2 is accepted as a prognostic factor, but it is deemed as second-class (19, 20). It is generally agreed that the prognostic effect of c-erbB-2 overexpression is smaller than the prognostic effect of the presence of axillary metastases or tumor size (38, 54), but is bigger than the prognostic effect of estrogen or progesterone receptor status (38, 54). The predictive role of c-erbB-2 overexpression is nowadays much more important than its prognostic role (20). Recently published clinical trials confirmed that trastuzumab, a monoclonal antibody against the c-erbB-2/HER2 receptor, is effective not only in patients with advanced breast cancer, but also in patients with early breast cancer. Four large-scale clinical trials (HERA, NSABP B31, NCCTG N9831, and BCIRG 006) performed on over 13, 000 women revealed that adjuvant treatment with trastuzumab shows a two-fold reduction in the risk of relapse during 3-year follow-up period (55). It was shown in the HERA study (Herceptin Adjuvant), published in January 2007, that after one year of adjuvant treatment with trastuzumab given after standard adjuvant chemotherapy, overall survival of patients receiving trastuzumab was better than patients not treated with this drug (56). Recently, trastuzumab was registered for adjuvant treatment in patients with early breast cancer. Therefore, knowledge about the c-erbB-2/HER2 protein is of crucial importance for everyone who treats breast cancer patients.

ka c-erbB-2 w komórkach rakach może wskazywać na podatność na leczenie chemioterapią opartą na antracyklinach (53). Współcześnie uważa się, że nadekspresja/amplifikacja c-erbB2 może wskazywać na niższe prawdopodobieństwo odpowiedzi na tamoksyfen i wskazuje raczej na podjęcie leczenia taksanami lub antracyklinami, zamiast leczenia według schematu CMF (12)


Białko c-erbB-2/HER2/neu w raku piersi – aktualny stan wiedzy

Współcześnie, nadeskpresja białka c-erbB2 jest uznanym, choć drugorzędnym, czynnikiem rokowniczym (19, 20). Uważa się, że wpływ nadekspresji białka c-erbB-2 na rokowanie jest mniejszy niż wpływ takich czynników rokowniczych jak obecność przerzutów w węzłach chłonnych pachowych i wielkość guza pierwotnego (38, 54). Jest jednak większy niż wpływ rokowniczy stanu receptorów estrogenowych i progesteronowych (38, 54). Podstawowa rola c-erbB-2, jako zmiennej charakteryzującej zachowanie raka piersi, przesunęła się z roli rokowniczej do roli czynnika predykcyjnego (20). W najnowszych badaniach klinicznych wykazano, że trastuzumab – przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi HER2 – jest skuteczne nie tylko u chorych na zaawansowanego raka piersi, ale również u chorych z wczesnym rakiem piersi. W czterech dużych badaniach klinicznych (HERA, NSABP B31,

829

NCCTG N9831 oraz BCIRG 006), którymi objęto ponad 13 tysięcy kobiet, stwierdzono że leczenie uzupełniające trastuzumabem zmniejsza do połowy ryzyko wystąpienia nawrotu choroby w ciągu 3 lat. Stwierdzono również, że wśród badanych chorych, śmiertelność w okresie 2 lat od zakończenia leczenia zmniejszyła się o 1/3 (55). W badaniu HERA (Herceptin Adjuvant), którego wyniki opublikowano w styczniu 2007 r., wykazano że po rocznym leczeniu trastuzumabem, przeprowadzonym po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej, przeżycia całkowite chorych otrzymujących trastuzumab były lepsze niż chorych nie otrzymujących trastuzumabu (56). Niedawno dokonano rejestracji trastuzumabu do leczenia uzupełniającego chorych na wczesnego raka piersi. Dlatego też, znajomość problematyki receptora c-erbB-2/ HER2 ma podstawowe znaczenia dla wszystkich podejmujących leczenie chorych na raka piersi.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Coussens L, Yang-Feng TL, Liao Y-C et al.: Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene. Science 1985; 230: 1132-39. 2. Shih C, Padhy LC, Murray M et al.: Transforming genes of carcinomas and neuroblastomas introduced into mouse fibroblasts. Nature 1981; 290: 261-64. 3. Van de Geer P, Hunter T, Lindberg RA: Receptor protein-kinases and their signal transduction pathways. Annu Rev Cell Biol 1994; 10: 251-337. 4. Sliwkowski MX, Lofgren JA, Lewis GD et al.: Nonclinical studiem addressing the mechanism of action of trastuzumab (Herceptin). Sem Oncol 1999; 26: 60-70. 5. Rubin I, Yarden Y: The basic biology of HER2. Ann Oncol 2001; 12: S3-S8. 6. Gompel A, Martin A, Simon P et al.: Epidermal growth factor receptor and c-erbB-2 expression in normal breast tissue during the menstrual cycle. Breast Cancer Res Treat 1996; 38: 227-35. 7. Pauletti G, Godolphin W, Press MF et al.: Detection and quantitation of HER-2/neu gene amplification in human breast cancer archival material using fluorescence in situ hybridization. Oncogene 1996; 13: 63-72. 8. Venter DJ, Tuzi NL, Kumar S et al.: Overexpression of the c-erbB-2 oncoprotein in human breast carcinomas: Immunohistological assessment correlates with gene amplification. Lancet 1987; ii: 69-72. 9. Van de Vijver MJ, Peterse JL, Moor WJ et al.: Neuprotein overexpression in breast cancer. Association

with comedo-type ductal carcinoma and limited prognostic value in stage II breast cancer. N Engl J Med 1988; 319: 1239-45. 10. Fabian CJ, Kimler BF, Zalles CM et al.: Shortterm breast cancer prediction by random periareolar fine-needle aspiration cytology and the Gail risk model. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1217-27. 11. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al.: Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-82. 12. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD et al.: Meeting highlights: International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 2005; 16: 1569-83. 13. Baselga J, Norton L, Albanell J et al.: Recombinant humanized anti-HER2 antibody (Herceptin™) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res 1998; 58: 2825-31. 14. Eiermann W, on behalf of the International Herceptin Study Group: Trastuzumab combined with chemotherapy for the treatment of HER-positive metastatic breast cancer: Pivotal trial data. Ann Oncol 2001; 12 (Suppl 1): S57-S62. 15. Leyland-Jones B: Trastuzumab: hopes and realities. Lancet Oncol 2003; 3: 137-44. 16. Pietras RJ, Fendly BM, Chazin VR et al.: Antibody to HER-2/neu receptor blocks DNA repair after cisplatin in human breast and ovarian cancer cells. Oncogene 1994; 54: 1829-38.


830

J. Piekarski

17. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpress HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783-92. 18. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D et al.: Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 719-26. 19. Olszewski WT: Status HER2 w raku piersi – informacje praktyczne dla lekarzy. Nowa Medycyna 2005; 126: 4-9. 20. Hayes DF, Thor AD: c-erbB-2 in breast cancer: development of a clinically useful marker. Semin Oncol 2002; 29: 231-45. 21. Taylor SL, Rudland PS, Barraclough R: C-erbB2 mRNA in breast cancer specimens that exhibit membrane or cytoplasmic immunoreactivity for cerbB-2. Oncol Res 1999; 11: 311-17. 22. Taylor SL, Platt-Higgins A, Rudland PS et al.: Cytoplasmic staining of c-erbB-2 is not associated with the presence of detectable c-erbB-2 mRNA in breast cancer specimens. Int J Cancer 1998; 76: 45963. 23. Rozan S, Vincent-Salomon A, Zafrani B et al.: No significant predictive value of c-erbB-2 or p53 expression regarding sensitivity to primary chemotherapy or radiotherapy in breast cancer. Int J Cancer 1998; 79: 27-33. 24. Terrier P, Mouriesse H, Loridon B et al.: Use of a polyclonal antibody for the determination of the prognostic value of c-erbB-2 protein over-expression in human breast cancer. Acta Oncologica 1996; 35: 23-30. 25. Schnitt SJ: Breast cancer in 21st century: neu opportunities and neu challenges. Mod Pathol 2001; 14: 213-18. 26. Olszewski WT, Krzakowski M: Rekomendacje Polskiej Grupy Badawczej ds. HER2. Nowotwory – Journal of Oncology 2004; 54: 500-05. 27. Jassem J, Krzakowski M, Olszewski W i wsp.: Rak piersi. Zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne Polskiej Unii Onkologii. Nowotwory – Journal of Oncology 2003; 53: 300-24. 28. Farabegoli F, Ceccarelli C, Santini D et al.: cerbB-2 over-expression in amplified and non-amplified breast carcinoma samples. Int J Cancer 1999; 84: 273-77. 29. Hynes NE, Stern DF: The biology of erb-2/neu/ HER-2 and its role in cancer. Biochem Biophys Acta 1994; 1198: 165-84. 30. Mass RD, Press M, Anderson S et al.: Improved survival benefit form Herceptin (trastuzumab) inpatients selected by fluorescence in situ hybridization (FISH). ASCO 2001; Abstract 85. 31. Pauletti G, Dandekar S, Rong HM et al.: Assessment of methods for tissue-based detection of the HER-2/neu alteration in human breast cancer: a direct comparison of fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry. J Clin Oncol 2000; 18: 3651-64. 32. Tubbs RR, Pettay JD, Roche PC et al.: Discrepancies in clinical laboratory testing of eligibility

for trastuzumab therapy: apparent immunohistochemical false-positives do not get the message. J Clin Oncol 2001; 19: 2714-21. 33. Riou G, Mathieu MC, Barrois M et al.: c-erbB-2 (HER-2/neu) gene amplification is a better indicator of poor prognosis than protein over-expression in operable breast-cancer patients. Int J Cancer 2001; 95: 266-70. 34. Koscielny S, Terrier P, Daver A et al.: Quantitative determination of c-erbB-2 in human breast tumours: potential prognostic significance of low values. Eur J Cancer 1998; 34: 476-81. ^ 35. Tetu B, Brisson J: Prognostic significance of HER-2/neu oncoprotein expression in node-positive breast cancer. The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant therapy. Cancer 1994; 73: 2359-65. 36. Bandyopadhyay D, Redkar A, Bharde S et al.: Prognostic association of c-erbB-2 oncogene amplification and protein overexpression in human breast cancer using archival tissues. Acta Oncologica 1994; 33: 493-98. 37. Goussia A, Agnantis NJ, Athanassiadou S et al.: Prognostic significance of c-erbB-2 and hormone receptors’ status in human benign and malignant breast lesions. Anticancer Res 1995; 15: 2313-18. 38. Sjörgen S, Inganäs M, Lindgren A et al.: Prognostic and predictive value of c-erbB-2 overexpression in primary breast cancer, alone and in combination with other prognostic markers. J Clin Oncol 1998; 16: 462-69. 39. Olszewski WT, Mrozkowiak A, Olszewski WP i wsp.: Ocena populacyjna ekspresji HER2 w raku piersi w Polsce. Nowotwory J Oncol 2003; 53 supl 1: 53. 40. Olszewski WT, Olszewski WP, Mrozkowiak A et al.: HER2 status population screening of breast carcinoma in Poland – immunohistochemical evaluation of 5946 cases. Breast Cancer Res Treat 2003; 82: supl 1: 142-43. 41. Fu W, Lobocki CA, Silberberg BK et al.: Molecular markers in Paget disease of the breast. J Surg Oncol 2001; 77: 171-78. 42. Keatings L, Sinclair J, Wright C et al.: c-erbB-2 oncoprotein expression in mammary and extramammary Paget’s disease: an immunohistochemical study. Histopathology 1990; 17: 243-47. î M, Užarević B et 43. Jakić-Razumović J, Petrovecki al.: Mutual predictive value of c-erbB-2 overexpression and various prognostic factors in ductal invasive breast carcinoma. Tumori 2000; 86: 30-36. 44. Aziz SA, Pervez S, Khan S et al.: Significance of immunohistochemical c-erbB-2 product localization pattern for prognosis in human breast cancer. Pathol Oncol Res 2001; 7: 190-96. 45. Anbazhagan R, Gelber RD, Bettelheim R et al.: Association of c-erbB-2 expression and S-phase fraction in the prognosis of node positive breast cancer. Ann Oncol 1991; 2: 47-53. 46. Reed W, Hannisdal E, Boehler PJ et al.: The prognostic value of p53 and c-erbB-2 immunosta-


Białko c-erbB-2/HER2/neu w raku piersi – aktualny stan wiedzy

ining is overrated for patients with lymph node negative breast carcinoma. Cancer 2000; 88: 804-13. 47. Jeziorski A: Analiza immunologiczna białkowych produktów wybranych onkogenów i genów supresorowych w pierwotnym inwazyjnym raku zrazikowym piersi u kobiet. Akademia Medyczna w Łodzi, Łódź 2000. 48. Acenero FMJ, Gonzales FJ, Ballesteros AP: Immunohistochemical expression of p53 and c-erbB-2 in breast carcinoma, relation with epidemiologic factors, histologic features and prognosis. Gen Diagn Pathol 1997; 142: 289-96. 49. Moland JG, Barraclough BH, Gebski V et al.: Prognostic significance of c-erbB-2 oncogene in axillary node-negative breast cancer. Aust N Z J Surg 1996; 66: 64-70. ^ 50. Tetu B, Brisson J, Plante V et al.: p53 and c-erbB2 as markers of resistance to adjuvant chemotherapy in breast cancer. Mod Pathol 1998; 11: 823-30. 51. Trock BJ, Yamauchi H, Brotzman M et al.: c-erbB2 as a prognostic factor in breast cancer: A metaanalysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 97a.

Pracę nadesłano: 18.01.2007 r. Adres autora: 93-509 Łódź, ul. Paderewskiego 4

831

52. De Laurentis M, Arpino G, Massarelli E et al.: A metaanalysis of the interaction between Her2 and response to endocrine therapy (ET) in metastatic breast cancer (MBC). ASCO 2000; 19: Abstract 301. 53. Capri G, Mezzlani A, Valagussa P et al.: HER-2/ neu (HER2) amplification and response to doxorubicin/paclitaxel (AT) in women with metastatic breast cancer. ASCO 1997; 16: 139a. 54. Iwase H, Itoh Y, Kuzushima T et al.: Simultaneous quantitative analyses of c-erbB-2 protein, epidermal growth factor receptor, cathepsin D, and hormone receptors in breast cancer. Cancer Detect Prev 1997; 21: 29-35. 55. Baselga J, Perez EA, Pienkowski T et al.: Adjuvant trastuzumab: a milestone in the treatment of HER-2-positive early breast cancer. Oncologist 2006; 11 Suppl 1: 4-12. 56. Smith I, Procter M, Gelber RD et al.: 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomized controlled trial. Lancet 2007; 369: 29-36.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 6, 832–835

LISTY L E T T E R

DO T O

REDAKCJI T H E E D I T O R

LEWORĘCZNI CHIRURDZY LEFT-HANDED SURGEONS

MIROSŁAW KLUKOWSKI, AGATA WIERZCHOWSKA, KRZYSZTOF BIELECKI Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Przewodu Pokarmowego, Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie (Department of General and Gastroenterological Surgery, Medical Center for Postgraduate Education in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. K. Bielecki

„Ręka jest zewnętrznym mózgiem człowieka” – Immanuel Kant

“The hand is the external brain of the human being”– Immanuel Kant

W praworęcznie zorientowanym świecie leworęczni stanowią od 5 do 15% populacji. W USA 11% Amerykanów jest leworęcznych (20% mężczyzn i 8% kobiet). Podobny odsetek osób leworęcznych stanowi personel medyczny (1). W Polsce leworęczni stanowią ok. 8% całej populacji (2). Badania i dane statystyczne dowodzą, że leworęcznych mężczyzn jest więcej niż kobiet. Stronność przypisuje się dominacji jednej z półkul. Żadna z nich nie przeważa całkowicie nad drugą. Współpracują ze sobą przy przetwarzaniu informacji i jedna przyjmuje zadania drugiej. Lewa półkula jest odpowiedzialna za abstrakcyjne myślenie, logiczną analizę szczegółów i mowę. Prawa zaś odpowiada za zdolności do kompleksowego myślenia, orientację przestrzenną i rozumienie skomplikowanych, nie wyrażonych słowami powiązań, jak również wykorzystywanie efektów akustycznych i rozumienie muzyki. To mózg decyduje czy będziemy lewo-, czy praworęczni. Leworęczni, ale nie gorsi. O chirurgach leworęcznych i ich problemach nie znaleźliśmy prac w piśmiennictwie polskim. W języku angielskim (Medline) jest pięć artykułów na ten temat, przy czym większość to komentarze do pracy jaka ukazała się w „Current Surgery” w 2004 roku (3).

In the right-handed oriented world, lefthanded subjects comprise 5-15% of the population. 11% of Americans are left-handed (20% male and 8% female subjects). A similar percentage of left-handed people are observed throughout the medical staff (1). In Poland, left-handed subjects constitute 8% of the population (2). Investigations and statistical data demonstrate that left-handed male subjects predominate over females. Left or right-handedness is attributed to the domination of one cerebral hemisphere. None of the hemispheres predominate over the other. Both cooperate in the processing of data and one carries out tasks of the other. The left cerebral hemisphere is responsible for abstract thinking, logical analysis and speech. The right cerebral hemisphere is responsible for complex reasoning, spatial orientation, and understanding complicated connections, as well as the use of acoustic effects and understanding music. The brain decides whether one will be left or right-handed. We found no publications in the Polish literature discussing left-handed surgeons and their problems. The Medline database comprises five publications concerning


Listy do redakcji

W epoce kamiennej istniały narzędzia dla prawo- i leworęcznych. W starożytności leworęcznych traktowano jak obdarzonych przez bogów, np. posąg egipskiego lekarza Ka-apera przedstawiono z atrybutem profesji w lewym ręku. W starożytności leworęczni żyli w poważaniu ze strony społeczności. Od średniowiecza podejście do osób leworęcznych zmieniło się na niekorzyść, zaczęto ich traktować jako ludzi niższej kategorii, jak odmieńców. Leworęczność była uważana za oznakę niezdarności. Przez całe wieki pogardzano ludźmi leworęcznymi i bano się ich. Istniało wiele pogardliwych określeń takich jak „mańkut”, „śmaja”, „lewus”. Określenie „leworęczny” ma zabarwienie negatywne, mówimy „ktoś ma dwie lewe ręce”. Jednakże leworęczność nie powinna doprowadzać do dyskryminacji. Jeszcze do połowy XX wieku leworęczność traktowano jako wadę, którą należy korygować. Rodzice starali się przestawiać dzieci na praworęczność, stosując różne drastyczne metody od przywiązywania lewej ręki do krzesła, z biciem włącznie. Dążenie do przełożenia funkcji z lewej ręki na prawą jest błędem (2). Na szczęście w dzisiejszych czasach leworęczność jest czymś całkiem normalnym. Uważa się, że ludzie leworęczni są obdarzeni wieloma talentami. Mają zdolności matematyczne, muzyczne i plastyczne. Nigdy nie ustalono, jakie zawody powinny lub nie powinny wykonywać leworęczne osoby. Jest wiele profesji, którym nie sprzyja bycie leworęcznym. Jak sobie radzą w pracy leworęczni chirurdzy? Na to pytanie postanowili uzyskać odpowiedź lekarze z oddziału chirurgicznego Lenox Hill Hospital New York z oddziału chirurgicznego Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York i oddziału neurologicznego Universitaetsklinikum Frankfurt (3). Po ukazaniu się artykułu, pojawiły się ciekawe komentarze chirurgów na ten temat (5). Autorzy pracy wysłali opracowaną przez siebie ankietę do leworęcznych chirurgów pracujących w szpitalach w Nowym Jorku. Ankieta była anonimowa. Niekompletnie wypełnione ankiety odrzucono. Poniżej przedstawiamy wyniki wspomnianej ankiety: Ankietę wypełniło 68 osób (20% stanowiły kobiety). Średni wiek respondentów wynosił 45 lat. Średni okres stażu pracy w zawodzie chirurga wynosił 12 lat. 2/3 ankietowanych stanowili chirurdzy ogólni, pozostali pracowali w różnych innych specjalnościach zabiegowych.

833

the above-mentioned problem and all were presented in Current Surgery-2004 (3). During the Stone Age, tools were present for both left and right-handed subjects. During antiquity, left-handed subjects were considered gifted by the gods. For example, the statue of an Egyptian physician, Ka-apera, was presented with the attribute of his profession in the left hand. Since the middle-ages, left-handed subjects have been treated as misfits. Left-handedness was considered a sign of clumsiness. For many centuries, left-handed subjects were despised and many people were afraid of them. Many contemptuous expressions were attributed to left-handedness, such as lefty and cack-handed. The term left-handedness is considered pejorative, hence the statement, someone has “two left hands.” Nevertheless, lefthandedness should not result in discrimination. Until the mid-twentieth century, left-handedness was considered abnormal and required correction. Parents of left-handed children tried to change their kids’ dexterity by tying the left hand to the chair and beating them. The aspiration for the transposition of function from the left to the right side is a mistake (2). Today, left-handedness is considered normal. Left-handed subjects are considered gifted, as they possess mathematical, musical and plastic abilities. No data exists detailing which professions should or should-not be performed by left-handed subjects. Numerous professions favor lefthandedness. How do left-handed surgeons manage? Physicians from the Lenox Hill Hospital in New York, surgical department of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, and neurological department, Universitaetsklinikum, Frankfurt (3) tried to answer the above-mentioned question. After publication of the article detailing the left-handed surgeon’s dilemma, many surgeons’ commentaries have appeared in journals (5). The authors of this study sent questionnaires to left-handed surgeons working in hospitals in New York. The questionnaire was anonymous. Incompletely filled questionnaires were discarded. Results obtained were as follows: The questionnaire was completed by 68 subjects (females constituted 20%). The average age of the physicians was 45 years. The mean duration of surgical training was 12 years. 2/3 of the questionned physicians were general surgeons, while the remianing were


834

Listy do redakcji

69% stanowiły osoby leworęczne, a 31% osoby dwuręczne. W grupie badanej wśród chirurgów leworęcznych 90% pisało lewą ręką, 92% goliło się lewą ręką, 80% odbijało piłkę lewą ręką, 70% z nich narzędzia chirurgiczne podczas operacji trzymało w lewej ręce, ale 68% używało prawej ręki do posługiwania się myszką przy komputerze. Jeden na trzech był w dzieciństwie zmuszany przez rodziców i nauczycieli do posługiwania się prawą ręką. Na pytania jak przebiegało szkolenie w okresie rezydenckim, tylko 10-15% lekarzy stwierdziła, że ich leworęczność była zauważona. Opiekunowie zwracali na nią uwagę i odradzali w tej sytuacji zawód chirurga. Tylko dwóch leworęcznych chirurgów w czasie całego okresu specjalizacji była szkolona przez leworęcznych chirurgów-seniorów. Podczas rozpoczynania i w trakcie specjalizacji nie zwracano uwagi na leworęczność, ale 50% respondentów szukało kontaktu z leworęcznymi chirurgami, 50% wiedziało, że są specjalne narzędzia chirurgiczne dla leworęcznych chirurgów, ale tylko 13% używało tych narzędzi w czasie szkolenia. Podczas zakładania cewnika do pęcherza moczowego 12% chirurgów stawało po prawej stronie łóżka, 53% po lewej, a dla 35% było obojętne, z której strony pacjenta stają wykonując procedurę cewnikowania. Około 78% chirurgów wkłucia do naczyń żylnych wykonywało w obrębie lewego przedramienia pacjenta. Z doświadczeń na sali operacyjnej wynika, że 28% respondentów było narażonych na ukłucia igłą i na inne urazy podczas operacji wykonywanych przez praworęcznych kolegów. Z badań wynika także, że 61% leworęcznych chirurgów naciskało na pedał urządzenia do koagulacji prawą stopą, a pozostali lewą. Wprowadzenie techniki laparoskopowej nie rozwiązywało problemów związanych z leworęcznością u 31 chirurgów, a u 10 z nich w znacznym stopniu zmniejszyło niedogodności. Zaletą techniki laparoskopowej jest to, że wymaga zdolności używania obu rąk dla podobnych zadań, dlatego proces szkolenia jest podobny dla prawo- i leworęcznych chirurgów. Wg Pouwa i Tulloha (4) operacja laparoskopowa wykonywana przez leworęcznych chirurgów różni się od laparoskopii wykonywanej przez praworęcznych chirurgów tylko sposobem preparowania przewodu pęcherzykowego i tętnicy pęcherzykowej. Większość respondentów nie czuła się dyskryminowana z powodu swojej leworęczności. Pacjenci rzadko zauważali leworęczność lekarzy. Większość cho-

in different operative specialties. The study group comprised of 69% left-handed subjects, while 31% were ambidextrous. Considering left-handed surgeons, 90% wrote with their left hand, 92% shaved with their left hand, 80% bounced the ball with the left hand, and 70% held surgical tools in the left hand. However, 68% used the right hand when playing with the computer mouse. One of three surgeons was forced by his parents and teachers during childhood to use his right hand. When asked about training during their residency in surgery, only 10-15% mentioned that their left-handedness was even noticed. When noticed they were advised against the profession of a surgeon. Only two left-handed surgeons during the entire residency were trained by left-handed seniors. At the beginning and during specialization, left-handedness was not considered. However, 50% of questionnaire respondents searched for contacts with left-handed surgeons, 50% were aware of the presence of special surgical tools, although only 13% used the above-mentioned during their specialization training. When introducing the Foley catheter into the urinary bladder, 12% of surgeons stood on the right side of the bed, 53% on the left side and in 35% of the surgeons, the side was unimportant. 78% of surgeons introduced intravenous lines in the vicinity of the left forearm. Based on operating theater experience, 28% of respondents were at risk of needle puncture and other trauma during surgical procedures performed by right-handed physicians. Additionally, 61% of left-handed surgeons compressed the coagulation pedal with their right foot, while the remaining used the left foot. The introduction of laparoscopic techniques did not solve the problem of left-handedness in thirtyone surgeons, although in the case of ten surgeons, the problem was significantly diminished. The benefits of laparoscopic technique are associated with the need to be ambidextrous during numerous tasks. Thus, training is similar, both in the case of left and right-handed surgeons. According to Pouw and Tulloh (4), laparoscopic surgery performed by left-handed surgeons differs from that performed by righthanded surgeons only by the preparation of the cystic artery and duct. Most of the respondents did not feel discriminated against because of their left-handed-


835

Listy do redakcji

rych nie zgłaszała obiekcji co do leworęczności operatora. Zaskakujący jest fakt, że wg przeprowadzonych badań 10% leworęcznych chirurgów, wyraziło obawę znalezienia się jako pacjenci, pod opieką leworęcznych kolegów lekarzy. Czy zatem lekarz leworęczny znaczy gorszy? Wielu leworęcznych operatorów posługuje się obiema rękami. Jest to niewątpliwie duży atut, który ułatwia pracę i pozwala rozwiązywać wiele problemów w sprawny sposób. Być może, dlatego proces nauki nie powinien ograniczać się do ćwiczeń i szkoleń jednej dominującej ręki, ale powinno się dążyć do doskonalenia obu rąk. Przy wyszkolonej w ten sposób prawej ręce u leworęcznego chirurga powiedzenie „mieć dwie lewe ręce” nabiera nowego pozytywnego znaczenia (3). Wskazane byłoby przeprowadzenie badań na większej grupie chirurgów leworęcznych. Być może niniejszy, krótki artykuł, wywoła wśród czytających refleksje i ewentualnie skłoni do wypowiedzi.

ness. Patients rarely noticed the left-handedness of the physician. They had no objections considering the above-mentioned. According to investigations, 10% of left-handed surgeons feared, being under medical care of fellow, left-handed physicians. Thus, does left-handedness suggest a worse physician? Many left-handed surgeons use both hands during surgical procedures. The abovementioned is definitely an asset that facilitates work and solves numerous problems. Thus, it seems that training should not be limited to only one, dominant hand, but aspiring towards ambidexterity should be the overall goal. Thus, the saying “to have two left hands” takes on a positive meaning when training the right hand of a left-handed surgeon (3). Further investigation is required in a larger study group. We hope that the presented publication will promote reflection and commentary.

WNIOSKI

CONCLUSIONS

1. Leworęczni chirurdzy są zaadoptowani do świata praworęcznych. 2. Kształcenie w czasie studiów i specjalizacji powinno uwzględnić leworęczność i problemy z tym związane. 3. Powinny być dostępne narzędzia dla leworęcznych chirurgów.

1. Left-handed surgeons have adapted to the world of right-handedness. 2. Training during med-school and surgical residency should consider left-handedness and problems associated with it. 3. Surgical tools should be available in case for left-handed surgeons.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Henderson NJ, Stephens CD, GaleD: Left –handedness in detal undegraduates and orthodontic specialis. Br Dent J 1996; 181: 285-88.. 2. Bogdanowicz M, Różyńska M: Lewa ręka rysuje i pisze. Wyd. Fokus, Gdańsk 2001. 3. Adusumilli PS, Kell Ch, Chang JH et al.: Left – handed surgeons: are they left out? Current Surgery 2004; 61: 587-91.

4. Pouw L, Tulloh B: Laparoscopic cholecystectomy for the left-handed surgeon. Br J Sur 1995; 82: 138. 5. Dobson AR: The lonelines of the left handed surgeon. BMJ 2005; 330: 10.

Pracę nadesłano: 22.07.2006 r. Adres autora: 00-413 Warszawa, ul. Czerniakowska 231


Nr6