Issuu on Google+

ORGAN TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY ROK ZA£O¯ENIA 1893 MARZEC 2007 • TOM 79 • NR 3

WYDAWCA FUNDACJA POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY


Cz³onkowie Honorowi / Honorary Members Prof. dr Otmar Gedliczka Prof. dr Andrzej Ku³akowski Prof. dr Jan Grochowski Prof. dr Bogdan £azarkiewicz Prof. dr Micha³ Krauss Prof. dr Wac³aw Sitkowski Prof. dr Jan S³owikowski Cz³onkowie / Members Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof.

dr Jose L. Balibrea (Madrid) dr Krzysztof Bielecki (Warszawa) dr Henning Dralle (Halle) dr Micha³ Drews (Poznañ) dr Maciej Dryjski (Buffalo) dr Stanley Dudrick (Waterbury) dr John W.L. Fielding (Birmingham) dr Stanis³aw G³uszek (Kielce) dr Zygmunt Grzebieniak (Wroc³aw) dr James G. Hoehn (Albany) dr Svante Horsch (Köln) dr Constantine P. Karakousis (Buffalo) dr Martin S. Karpeh Jr (New York) dr Kazimierz Kobus (Polanica) dr Waldemar Kozuschek (Bochum) dr Marek Krawczyk (Warszawa) dr Pawe³ Lampe (Katowice) dr Marco Lanzetta (Milan) dr Keiichi Maruyama (Tokyo)

Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof. Prof.

dr Pawe³ Misiuna (Lublin) dr Mychaj³o Paw³owski (Lviv) dr Tadeusz Popiela (Kraków) dr Zbigniew Puchalski (Bia³ystok) dr František Rehak (Praha) dr Zbigniew Religa (Warszawa) dr Wojciech Rowiñski (Warszawa) dr Maria Siemionow (Cleveland) dr J. Rüdiger Siewert (München) dr Paul H. Sugarbaker (Washington) dr Jacek Szmidt (Warszawa) dr Mieczys³aw Szostek (Warszawa) dr Tadeusz To³³oczko (Warszawa) dr Frank Veith (New York) dr Grzegorz Wallner (Lublin) dr Dov Weissberg (Holon) dr Wojciech Witkiewicz (Wroc³aw) dr Richard Windle (Leicester) dr Stanis³aw Zapalski (Poznañ)

Redaktor Naczelny / Editor-In-Chief Prof. dr Wojciech Noszczyk Redaktor Zeszytu / Leading Editor Prof. dr Waldemar Kozuschek Zastêpca Redaktora Naczelnego / Deputy Editor-In-Chief Prof. dr Piotr Andziak Sekretarze Redakcji / Assistant Editors Dr med. Marek Hara Dr hab. med. Maciej Kielar Adres redakcji / Editorial Correspondence 00-235 Warszawa, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, tel./fax: (022) 635 45 31 i 831 75 24 e-mail: redakcjappch@poczta.fm http://www.ppch.pl Wydawca / Publisher Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny Prezes / President: Prof. Wojciech Noszczyk Kolporta¿ / Subscription Grupa Wydawnicza Infor 05-270 Marki, ul. Okólna 40, tel. (022) 761 31 81, fax (022) 761 30 34 ISSN 0032-373X Przygotowanie i druk / Produced and printed by: Invest Druk, 04-186 Warszawa, ul. Szumna 5, tel./fax: (022) 812 75 55


SPIS

TREŒCI

Prace oryginalne H. B. Reith, S. K. Rauchschwalbe: Prekursor przedsionkowego peptydu natriuretycznego – nowy marker o znaczeniu rokowniczym odnoœnie do wyniku klinicznego leczenia chorych w stanie ciê¿kim . . . . . . P. Domos³awski, T. £ukieñczuk, Z. Forkasiewicz, W. Balcerzak, W. Bednarz, J. Dawiskiba, Z. Krawczyk, B. Wojtczak, R. Olewiñski, M. Podhorska-Oko³ów: Wp³yw ca³kowitego wyciêcia gruczo³u tarczowego na oftalmopatiê naciekow¹ oraz na zachowanie siê poziomów przeciwcia³ tarczycowych w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa. Komentarz: K. Kuzdak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. Rehders, S. B. Hosch, N. H. Stoecklein, P. Scheunemann, M. Peiper, W. T. Knoefel: Charakterystyka fenotypowa komórek przerzutowych w wêz³ach ch³onnych u chorych na raka prze³yku. Komentarz: G. Wallner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. Stal, A. Stembalska, R. Œmigiel, R. Tarkowski, Z. Grzebieniak, M. S¹siadek: Dziedzicznie uwarunkowany rak jelita grubego na terenie Dolnego Œl¹ska. Komentarz: M. Drews . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. Talarek, A. Szaw³owski: Ogólnopolski program oceny wystêpowania niedo¿ywienia u pacjentów z nowotworami uk³adu pokarmowego i uk³adu oddechowego. Komentarz: B. Szczygie³ . . . . . . . . . . . . G. Kacprzak, J. Ko³odziej: Ocena skutecznoœci ró¿nych sposobów postêpowania u chorych z nowotworowym wysiêkiem op³ucnowym . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. Mazurkiewicz, P. Andziak, M. Sybilski, M. L. Nowicki, M. Dratwicki, K. Braun, M. Zdzienicki, J. Walecki: Analiza wczesnych i odleg³ych wyników operacji wewn¹trznaczyniowych aorty zstêpuj¹cej i brzusznej. Komentarz: M. Szczerbo-Trojanowska . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . W. H³adki, J. Lorkowski, L. Brongel, M. Trybus, R. Nazimek, M. Kuliœ, P. Budzyñski: Jakoœæ ¿ycia w nastêpstwie mnogich obra¿eñ cia³a w aspekcie niepe³nosprawnoœci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

293

303 314 330 343 353 376 391

Spostrze¿enia kliniczne E. Guérin, J.-Ch. Lefébvre, J. Dryjski, M. Takieddine, W. Boudaka, M. Ceuterick, P. Gruselle, D. Rochet, A. Chaikh, P. Vaneukem: Resekcja torbielakogruczolakoraka w¹troby z zastosowaniem termoablacji pr¹dem wysokiej czêstotliwoœci – Opis przypadku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. Kostrzewski, D. Rewicka, M. A. Karolczak: Torbiel grasicy po³o¿ona na szyi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Jab³ecki, L. Kaczmarzyk, D. Patrza³ek, A. Domanasiewicz, M. Paruzel, A. Che³moñski, J. Kaczmarzyk: Pierwszy polski przeszczep rêki – ocena po pierwszych szeœciu miesi¹cach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

401 407 413

Prace pogl¹dowe S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak: Historia i postêpy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki . . . . . . . . . . . . .

424

Z dziejów chirurgii W. Kozuschek: Siegmund Hadda (1882-1977) Ostatni ordynator Oddzia³u Chirurgicznego ¯ydowskiego Szpitala we Wroc³awiu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

453

Listy do Redakcji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

466

„Polski Przegląd Chirurgiczny” jest pismem indeksowanym w Excerpta Medica EMBASE Prenumeratorzy otrzymują 5 punktów edukacyjnych


CONTENTS Original papers H. B. Reith, S. K. Rauchschwalbe: Pro-atrial natriuretic peptide (proANP) a new prognostic marker in clinical outcome of critically ill patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. Domos³awski, T. £ukieñczuk, Z. Forkasiewicz, W. Balcerzak, W. Bednarz, J. Dawiskiba, Z. Krawczyk, B. Wojtczak, R. Olewiñski, M. Podhorska-Oko³ów: Influence of total thyroidectomy on orbital opthalmopathy and levels of antithyroid antibodies in patients with Graves’ disease. Commentary: K. Kuzdak . . . . . A. Rehders, S. B. Hosch, N. H. Stoecklein, P. Scheunemann, M. Peiper, W. T. Knoefel: Metastatic phenotype of disseminated nodal tumor cells in esophageal cancer. Commentary: G. Wallner . . . . . . . . . . . . . . . A. Stal, A. Stembalska, R. Œmigiel, R. Tarkowski, Z. Grzebieniak, M. S¹siadek: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer in Lower Silesia. Commentary: M. Drews . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. Talarek, A. Szaw³owski: National program of malnutrition assessment in patients with cancer of the gastrointestinal and respiratory tract in Poland. Commentary: B. Szczygie³ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G. Kacprzak, J. Ko³odziej: The efficacy of various management options for malignant pleural effusions . A. Mazurkiewicz, P. Andziak, M. Sybilski, M. L. Nowicki, M. Dratwicki, K. Braun, M. Zdzienicki, J. Walecki: Analysis of early and distant results following endovascular repair of the descending and abdominal aorta. Commentary: M. Szczerbo-Trojanowska . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . W. H³adki, J. Lorkowski, L. Brongel, M. Trybus, R. Nazimek, M. Kuliœ, P. Budzyñski: Quality of life and disability as a result of multiple injuries . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

293 303 314 330 343 353 376 391

Case reports E. Guérin, J.-Ch. Lefebvre, J. Dryjski, M. Takieddine, W. Boudaka, M. Ceuterick, P. Gruselle, D. Rochet, A. Chaikh, P. Vaneukem: Hepatobiliary cystadenocarcinoma resection using radiofrequency coagulation – a case report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. Kostrzewski, D. Rewicka, M. A. Karolczak: Cervical thymic cyst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Jab³ecki, L. Kaczmarzyk, D. Patrza³ek, A. Domanasiewicz, M. Paruzel, A. Che³moñski, J. Kaczmarzyk: First polish hand allograft – 6-month report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

401 407 413

Review papers S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak: History and evolution of the management of acute pancreatitis . . . . . . .

424

From history of surgery W. Kozuschek: Siegmund Hadda (1882-1977) the last head-surgeon chief-surgeon of the Jewish Hospital in Wroc³aw . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

453

Letters to the Editor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

466

„Polish Journal of Surgery” is indexed in Excerpta Medica EMBASE


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 293–302

P R A C E O R Y G I N A L N E O R I G I N A L P A P E R S

PREKURSOR PRZEDSIONKOWEGO PEPTYDU NATRIURETYCZNEGO – NOWY MARKER O ZNACZENIU ROKOWNICZYM ODNOŚNIE DO WYNIKU KLINICZNEGO LECZENIA CHORYCH W STANIE CIĘŻKIM PRO-ATRIAL NATRIURETIC PEPTIDE (proANP) A NEW PROGNOSTIC MARKER IN CLINICAL OUTCOME OF CRITICALLY ILL PATIENTS

HANS B. REITH1, SONYA K. RAUCHSCHWALBE2 Z Oddziału Chirurgii Ogólnej Kliniki Konstanz Akademickiego Szpitala Uniwersytetu we Freiburgu1 (Department of General Surgery, Klinikum Konstanz Teaching Hospital of the University in Freiburg) Kierownik: prof. dr H. B. Reith Z Kliniki Chirurgicznej Uniwersytetu w Würzburgu, Niemcy2 (Surgical University Clinic of Würzburg, Germany) Kierownik: prof. dr A. Thiele

Rozpoznanie posocznicy i rokowanie odnośnie do wyniku leczenia jest ważnym problemem w przypadku tego stany klinicznego cechującego się znaczną niejednorodnością. Nie są znane markery pozwalające na określenie grup ryzyka czy wybranie odpowiedniej metody leczenia. Od czasu opisania znaczenia prokalcytoniny (PCT) liczne badania poświęca się nowym prohormonom. Celem pracy była ocena przydatności prekursora przedsionkowego peptydu natriuretycznego (proANP) w rokowaniu odnośnie do wyniku leczenia chorych z posocznicą. Materiał i metodyka. Badaniem objęto grupę 80 kolejnych chorych, u których w okresie pooperacyjnym doszło do rozwoju posocznicy. U wszystkich chorych dokonywano pomiarów stężeń pro-ANP oraz TNF-R1, TNF-a, IL-6, IL-8, IL-10, PCT i neopteryny. Wyniki. U 54 (67,5%) spośród 80 chorych spełnione były kryteria ciężkiej posocznicy, a u 36 (45,9%) spośród 80 rozwinął się wstrząs septyczny. Niewydolność wielonarządową (MOF) stwierdzono u 60 spośród 80 chorych, a odsetek zgonów wyniósł 32,5% (26/80). U chorych z posocznicą, ciężką posocznicą i we wstrząsie septycznym stężenia pro-ANP nie różniły się istotnie, natomiast stwierdzono statystycznie istotną różnicę między chorymi, którzy zmarli: 803,5 (441/ 1095) pmol/l w porównaniu z tymi, którzy przeżyli: 315,5 (187/ 594). Co więcej, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między stężeniami pro-ANP a innymi cytokinami. Wnioski. Istnieje istotna korelacja między stężeniem pro-ANP a wynikiem leczenia chorych w ciężkim stanie. Na podstawie stężenia pro-ANP nie można różnicować między posocznicą, ciężką posocznicą i wstrząsem septycznym. Słowa kluczowe: wynik kliniczny, pro-ANP, cytokiny, posocznica The diagnosis of sepsis and the prediction of its outcome are important aims to tackle for this heterogeneous disease. There is a lack of biomarkers to aid in identification of risk groups, inclusion of patients in ongoing studies, and better differentiation of therapeutic strategies. Since the introduction of the prohormone procalcitonin (PCT), many studies have begun to focus on new prohormones. The aim of the study was to evaluate the prognostic value of pro-atrial natriuretic peptide (proANP) as a new marker of sepsis outcome. Material and methods. A cohort of 80 patients developing post-surgical sepsis was consecutively included into this study. Blood samples were obtained for analysis of proANP and determination the


294

H. B. Reith, S. K. Rauchschwalbe

serum levels of sTNF-R1, TNF-a, IL-6, IL-8, IL-10, procalcitonin and neopterin. Cytokine levels were measured repeatedly until the patients´ discharge from the ICU. Results. 54/80 (67.5%) fulfilled the criteria for severe sepsis and 36/80 (45.0%) developed septic shock. Multiple organ failure occurred within 60/80 patients (75.0%); the overall mortality was 26/80 (32.5%). Concerning the diagnosis of sepsis, severe sepsis, or septic shock, there was no statistical difference in the proANP values. However, there was a statistical difference in the prediction of outcome in that 26 nonsurvivors had 803.5 (441.5/ 1095) pmol/L levels while the survivors level was 315.5 (187/ 594.5) pmol/L. In addition, there were no statistical significant differences between proANP and other cytokines. Conclusions. There was a significant correlation between proANP values and the outcome of critically ill patients. ProANP does not differentiate between clinical features like sepsis, severe sepsis or septic shock. Key words: clinical outcome, pro-atrial-natriuretic peptide (proANP), cytokines, PCT, sepsis

Patofizjologia wstrząsu septycznego i niewydolności wielonarządowej (MOF) jest złożonym i wieloczynnikowym procesem, w którym istotną rolę odgrywa zaburzenie równowagi między uwalnianiem cytokin pro- i przeciwzapalnych. Uważa się, że TNF-a jest głównym mediatorem kaskady zapalnej oraz zmian patofizjologicznych związanych z bakteriemię i posocznicą (1). Uwalnianie TNF-a – głównie z monocytów – jest wyzwalane przez składniki komórek bakteryjnych, takie jak lipopolisacharydy (LPS) i kwas teichonowy, podczas gdy wielkość jego produkcji może być modulowana przez takie czynniki, jak: uraz, operacja, stan odżywienia i choroby współistniejące (1, 2, 3). Biomarkery mogą być przydatne w monitorowaniu przebiegu posocznicy i leczeniu chorych, podczas gdy prohormony, takie jak PCT, pozwalają na klasyfikację i ocenę kontrolną chorych na posocznicę (4). Być może oznaczanie stężeń innych prohormonów doprowadzi do wypełnienia luk w naszej wiedzy na temat posocznicy. Wydaje się, że uwalnianie prohormonów w odpowiedzi na bodźce takie, jak: uraz, stres czy posocznica, jest starą filogenetycznie składową odpowiedzi ustroju na zagrożenie. Wykazano, że uwalnianie prohormonów, np. PCT, odgrywa kluczową rolę w podobnym czasie jak w przypadku cytokin. Przedsionkowy peptyd natriuretyczny jest produkowany głównie w przedsionku serca i stanowi 98% obecnych w krążeniu peptydów o działaniu natriuretycznym (5). Obok ANP, zainteresowanie badaczy zajmujących się posocznicą wzbudził także pro-ANP (6). Jest on peptydem składającym się z 126 aminokwasów, z którego ANP powstaje przez odłączenie aminokwasów 99-126 z karboksylowego końca (5). W przyszłych badaniach może być użyteczna opracowana niedawno technika kanapkowa zastosowana do

The pathophysiology of septic shock and multiple organ failure is a complex and multifactor process involving an imbalance between proinflammatory and anti-inflammatory cytokine release. Tumor necrosis factor alpha (TNF-a) is recognized as a central mediator of the inflammation cascade and of the pathophysiological changes associated with bacteraemia and sepsis (1). The release of TNF-a, mainly from monocytes, is initiated by microbial components such as lipopolysaccharides and teichnoic acids whereas the amount of production may be modulated by factors like trauma, surgery, nutritional status and underlying disease (1, 2, 3). Biomarkers are on demand to tackle the challenges of sepsis monitoring and treatment. Prohormones, like the well introduced procalcitonin (PCT), give us the opportunity to classify and follow-up with septic patients (4). Other prohormones are called to close the gap of information deficit. It seems that the release of prohormones due to trauma, stress and sepsis is archaic in the evolution of the response mechanism. The release of prohormones as measured in studies (i.e. PCT) functions as a key player, more or less in a similar time frame as cytokine release. Atrial natriuretic peptide (ANP) is predominantly produced in the atrium of the heart and compromises 98% of the natriuretic peptides in the circulation (5). Beside ANP, proANP has gained interest in the field of sepsis (6). ProANP is the 126 amino acid-long prohormone of ANP which is derived from the carboxyl terminal end of amino acids 99-126 (5). The developed sandwich immune essay of the midregional area of proANP may be an advantage for use in further investigations (7). Ongoing studies demonstrate proANP as a new marker for diagnosis of sepsis. Morgen-


Prekursor przedsionkowego peptydu natriuretycznego – nowy marker o znaczeniu rokowniczym

wykrywania środkowego odcinka łańcucha proANP (7). Prowadzone obecnie badania wskazują, że pro-ANP może być nowym markerem użytecznym w rozpoznawaniu posocznicy. Morgenthaler i wsp. wykazali przydatność pro-ANP w ocenie ryzyka i stratyfikacji chorych na posocznicę (8). Autorzy ci wykazali korelację stężenia pro-ANP ze stanem klinicznym chorych na posocznicę, ciężką posocznicę i we wstrząsie septycznym. Badania nad pro-ANP prowadzili także Brueckmann i wsp., jednak badacze ci skoncentrowali się głównie na znaczeniu u chorych z ciężką posocznicą prekursora mózgowego hormonu natriuretycznego (proBNP) (9), którego zastosowanie badano początkowo u chorych na chorobę niedokrwieną serca. Inne cytokiny, jak np. IL-1, działają synergistycznie z TNF-a, pobudzając uwalnianie takich mediatorów jak IL-6, IL-8 i IL-10, odgrywających rolę w odpowiedzi zapalnej ustroju. Interleukina 6 ma działanie stymulujące limfocyty B i T, indukuje gorączkę i pobudza syntezę białek w wątrobie. Wykazano, że stężenie IL-6t ściśle koreluje z ciężkością posocznicy i wynikiem leczenia – wydaje się więc, że odgrywa ona istotną rolę w jej patogenezie (10, 11). Interleukina 8 jest chemoatraktantem związanym z aktywacją i degranulacją granulocytów obojętnochłonnych. Odgrywa również rolę w patogenezie zapalenia płuc (12). Interleukina 10 jest produkowana przez limfocyty TH2, monocyty i komórki nabłonka; ma działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne. Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały, że IL-10 może zmniejszać odpowiedź zapalną i poprawiać wyniki leczenia. Niestety, w innych modelach posocznicy może także wywoływać zaburzenia czynności limfocytów T, nasilać ich apoptozę, hamować działanie przeciwbakteryjne i zwiększać śmiertelność (13). Prokalcytonina, prekursor kalcytoniny i katakalcyny, pozwala we wczesnym okresie pooperacyjnym na identyfikację chorych narażonych na ciężkie powikłania septyczne, co umożliwia wczesne wdrożenie antybiotykoterapii (4). Jest ona użytecznym parametrem pozwalającym ocenić skuteczność stosowanego leczenia oraz prognozować wynik leczenia posocznicy u ciężko chorych (14). Neopteryna jest drobnocząsteczkowym związkiem pterydynowym, wydzielanym przez makrofagi stymulowane IFN-g. Jakkolwiek jej

295

thaler et al. (8) found proANP to be a valuable tool for stratification and individual risk assessment in sepsis patients. They were able to compare the proANP results with the clinical status of sepsis, severe sepsis and septic shock. Brueckmann et al. (9) also studied proANP; however, they focused on patients with severe sepsis and the proBNP marker (pro-brain natriuretic peptide), a marker originally introduced for ischemic heart disease. Other cytokines such as IL-1 act synergistically with TNFa, stimulating the release of mediators such as IL-6, IL-8 and IL-10 which participate in the host inflammatory response. IL-6 is a cytokine which potently stimulates B- and T-lymphocytes and is involved in the induction of fever and the synthesis of proteins by the liver. It is shown that IL-6t is closely correlated with the severity and outcome of sepsis; therefore it is likely to play a pathogenic role (10, 11). IL-8 has chemo attractant activity and is able to activate and degranulate neutrophils; it is also involved in the pathogenesis of pneumonia (12). IL-10 is a cytokine produced by TH2 lymphocytes, monocytes and epithelial cells and possesses both anti-inflammatory and immunosuppressive properties. Experimental animal studies have demonstrated that IL-10 can reduce the inflammatory response and improve outcome in sepsis models. Nevertheless, IL-10 can also exacerbate T-cell dysfunction, decrease T-cell apoptosis, reduce antimicrobial function and increase mortality in other models of sepsis (13). Procalcitonin, a precursor protein of calcitonin and katacalcin, is highly suitable to identify patients with severe infective postoperative complications in the early postoperative period, enabling for early antibiotic treatment (4). It presents itself as a marker to identify whether the applied therapy is adequate and allows the prediction of sepsis outcome in critically ill patients (14). Finally, neopterin is a low molecular weight pteridine compound secreted by macrophages stimulated with IFN-g. Although its physiological function is currently unknown, neopterin has been used as an indicator of cellular immune activation, representing the sum of positively and negatively regulating influences on IFN-g (15). In the presented study we investigated eighty-five patients in our surgical intensive care


296

H. B. Reith, S. K. Rauchschwalbe

fizjologiczna rola nie jest znana, jej stężenie, będące wypadkową pobudzającego i hamującego wpływu IFN-g, jest wykorzystywane jako wskaźnik aktywacji odporności komórkowej (15). W niniejszym badaniu, obejmującym 80 chorych leczonych na OIT, ocenialiśmy rokowniczą wartość pro-ANP oraz panelu cytokin składającego się z TNF-a, sTNF-R1, IL-6, IL-8, IL10, PCT i neopteryny. Jednocześnie prowadziliśmy obserwację 406 chorych leczonych na OIT w celu porównania śmiertelności. MATERIAŁ I METODYKA W okresie od czerwca 1997 do listopada 1999 r. włączono do badania 80 chorych, u których w okresie pooperacyjnym rozpoznano posocznicę. Protokół badania został zatwierdzony przez komisję bioetyczną Uniwersytetu w Würzburgu. Od wszystkich chorych (lub ich rodzin) uzyskano świadomą zgodę na udział w badaniu. Po przyjęciu na OIT pobierano próbki krwi w celu oznaczenia stężenia pro-ANP oraz TNF-a, sTNF-R1, IL-6, IL-8, IL-10, PCT i neopteryny w osoczu. Oznaczenia wykonywano codziennie aż do wypisu chorego z OIT. Punktację w skali Goris obliczano dodając £2 punkty za każdy z siedmiu układów (oddechowy, krążenia, nerki, wątroba, krew, pokarmowy, ośrodkowy nerwowy). Skala ta została opracowana w celu uproszczenia punkowej oceny niewydolności narządowej. Punktację £4 przyjęto jako kryterium diagnostyczne MOF (16). Niezależnie obliczano punktację w skali APACHE II (17). Rozpoznanie posocznicy, ciężkiej posocznicy i wstrząsu septycznego ustalano na podstawie kryteriów zaproponowanych przez Bone’a i wsp. (18). Dokładne wyniki opublikowano wcześniej (19). Jako grupę kontrolną do oceny śmiertelności wykorzystaliśmy wyniki leczenia wszystkich kolejnych 406 chirurgicznych chorych przyjętych na OIT, niezależnie od stężeń pro-ANP i cytokin. Pomiary stężeń cytokin Do wykrywania środkowego odcinka łańcucha pro-ANP w osoczu wykorzystano technikę kanapkową (BRAHMS Seristra® LIA, BRAHMS AG Heningsdorf/Berlin, Niemcy). Szczegółowy opis tej techniki przedstawiono w innym miejscu (7). Stężenia TNF-a, sTNF-R1, IL-6, IL-8, IL-10 oznaczano za pomocą testu

unit for the prognostic value of proANP and panels of TNF-a, sTNF-R1, IL-6, IL-8, IL-10, procalcitonin and neopterin for mortality due to sepsis and septic shock. A population of 406 surgical patients who stayed in our ICU postoperatively were observed for comparison of mortality rates. MATERIAL AND METHODS Between June 1997 and November 1999, 80 patients developing post-surgical sepsis were enrolled into the study. The Ethics Committee of the University of Wuerzburg approved the protocol and informed consent was obtained from all patients or their relatives. Blood samples were drawn after admission to the ICU for analysis of proANP and determination of serum levels of sTNF-R1, TNF-a, IL-6, IL-8, IL-10, procalcitonin and neopterin. Cytokine levels were measured daily until the patients’ discharge from the ICU. A Goris-Score was calculated by the addition of less than or equal to two points for each of the seven organ systems included (lung, heart, kidney, liver, blood, gastrointestinal tract, central nervous system). This system was developed and evaluated for simplified scoring of organ failure. A Score of more than or equal to four points was defined as multiple organ dysfunction (16). The Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Score II were also evaluated (17). Diagnosis of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock was made according to Bone et al. (18). Detailed results have been reported earlier (19). For comparison of mortality, a total of n=406 surgical patients consecutively admitted to our ICU were observed for diagnosis and outcome without regard to proANP or other cytokines. Measurement of cytokine levels Mid-regional proANP was detected in patients EDTA plasma with a new sandwich assay (BRAHMS Seristra® LIA, BRAHMS AG Henningsdorf/ Berlin, Germany). The details of measurements were described in detail elsewhere (7). TNF-a, sTNF-R1, IL-6, IL-8 and IL-10 were determined using the MEDGENIX ELISA-Test (Biosource, Ratingen); neopterin was measured by ELISA-Test (BRAHMS AG, Henningsdorf/ Berlin). For procalcitonin, the LUMItest (BRAHMS AG, Henningsdorf/ Ber-


Prekursor przedsionkowego peptydu natriuretycznego – nowy marker o znaczeniu rokowniczym

MEDGENIX ELISA (Biosource, Ratingen, Niemcy). Do oznaczeń stężenia neopteryny wykorzystano test ELISA, natomiast do oznaczeń PCT – technikę LUMItest (BRAHMS AG Heningsdorf/Berlin, Niemcy). Za wartości prawidłowe przyjęto: TNF-a: <20 pg/ml, sTNF-R1: 0,3-2,9 ng/ml, IL-6: 3-8,5 pg/ml, IL-8: 0-47 pg/ ml, IL-10: 0-112 pg/ml, neopteryna: <20 nmol/ ml, PCT: 0,1-1 ng/ml. Stężenie pro-ANP oznaczano techniką BRAHMS Seristra® LIA i wyrażano w pmol/l. Dolna granica stężenia wykrywana przez tę technikę wynosiła 4,3 pmol/ l. Na poziomie 97,5 percentyla wartość stężenia pro-ANP u osób zdrowych wyniosła 163,9 pmol/l (mediana: 45 pmol/l) niezależnie od płci. Analiza statystyczna Wyniki pomiarów zmiennych ilościowych przedstawiono jako medianę (25-75 percentyl). Stężenia cytokin przedstawiono jako medianę (25-75 percentyl) szczytowego stężenia w osoczu. Do porównania stążeń pro-ANP między grupą chorych we wstrząsie septycznym i bez wstrząsu, oraz między chorymi którzy przeżyli a tymi, którzy zmarli, a także do porównania szczytowego stężenia w osoczu z przeżyciem zastosowano test U Mann i Whitney’a. Do analizy wykorzystano program SPSS Sigma Stat. Jako istotne przyjęto efekty, dla których p<0,05. WYNIKI Do badania włączono 80 chorych spełniających wszystkie kryteria i zostali objęci obserwacją do końca badania. Charakterystykę badanej grupy przedstawiono w tab. 1. We wszyst-

297

lin) was used. The normal ranges were as follows: TNF-a <20 pg/ml; sTNF-R1 0.3-2.9 ng/ ml; IL-6 3-8.5 pg/ml; IL-8 0-47 pg/ml; IL-10 0112 pg/ml; neopterin <20 nmol/ml; procalcitonin 0.1-1 ng/ml. ProANP levels were measured by BRAHMS Seristra® LIA and expressed in pmol/L. The lower detection limit of the assay was 4.3 pmol/L. The 97.5th percentile in 325 healthy individuals was 163.9 pmol/L (median 45 pmol/L), with no difference in gender noted. Statistical analysis Descriptive results of continuous variables were expressed as a median (25th /75th percentile). Cytokine levels were expressed as a median (25th /75th percentile) of peak plasma values. For comparison of proANP levels between shock and non-shock patients and survivors and non-survivors, the Mann-Whitney-U-test was used; it was also used for comparing peak plasma levels of cytokines vs. survival. Analysis was completed using commercial software (SPSS Sigma Stat); a two-tailed p<0.05 was deemed significant. RESULTS 80 patients meet all inclusion criteria and the follow-up. Table 1 demonstrates the demographic characteristics of the study population. Underlying diseases relevant preoperative illnesses are in all cases severe infections with sepsis, severe sepsis and septic shock. Gramnegative organisms caused the majority of infections.

Tabela 1. Statystyka opisowa Table 1. Descriptive statistics

P³eæ / gender Wiek / age + APACHE II + Czas hospitalizacji na OIT (dni) / days on ICU + Czas sztucznej wentylacji (dni) / ventilation time + Posocznica / sepsis Ciê¿ka posocznica / severe sepsis Wstrz¹s septyczny / septic shock MOF Skala Goris / Goris-score + Prze¿ycia / survivor Zgony / non-survivor +

Kobiety / Females 29 71 (62,5/82,3) 17 (12/22,5) 8,5 (4,5/25,5) 5 (2/17,5) 29 17 (58,6%) 11 (37,9%) 22 (75,9%) 5 (3,8/7) 18 (27,6%) 11 (7,9%)

mediana (25/75 percentyl) / expressed as median (25/75 percentile)

Mê¿czyŸni / Males 51 62 (53,3/71,5) 18 (12,3/22,75) 16 (8/30) 8,5 (4/19) 51 37 (72,5%) 25 (49%) 38 (74,5%) 6 (4/9) 36 (70,6%) 15 (29,4%)

Razem / Total 80 65,5 (56,6/74) 17,5 (12/22,5) 14 (6/29) 8 (3/19) 80 54 (67,5%) 36 (45%) 60 (75%) 6 (4/9) 54 (67,5%) 26 (32,5%)


298

H. B. Reith, S. K. Rauchschwalbe

kich przypadkach wyjściową przyczyną posocznicy lub wstrząsu septycznego były poważne zakażenia, wywołane w większości przypadków przez bakterie Gram-ujemne. Spośród 406 chorych stanowiących grupę kontrolną zakażenia stwierdzono u 100. Kryteria diagnostyczne posocznicy spełniało 35 spośród tych 406 (8,6%) chorych, ciężką posocznicę rozpoznano u 24/406 (5,9%) chorych, a wstrząsu septycznego – 27/ 406 (6,6%). Śmiertelność w tych grupach wyniosła odpowiednio: 11,4%, 25% i 44,4%. Szczytowe stężenia cytokin i prohormonów w osoczu były statystycznie istotnie różne w grupie chorych, którzy przeżyli a tymi, którzy zmarli (p = 0,026–0,002) (tab. 2). Różnica ta była statystycznie istotna w przypadku TNF-a, sTNF-R1, IL-8, IL-10, PCT i neopteryny (tab. 2, ryc. 1). Zależność szczytowego stężenia pro-ANP w osoczu i ciężkości choroby przedstawiono w tab. 3. Nie stwierdzono jakiejkolwiek korelacji stężenia pro-ANP z klinicznymi objawami posocznicy, ciężkiej posocznicy ani wstrząsu septycznego. Podobnie nie stwierdzono takiej korelacji w przypadku różnicy między wyjściową a ostatnią wartością (D pro-ANP) (tab. 4.)

Of the 406 control patients consecutively admitted to our ICU, 100 suffered from infection. 35/406 (8.6%) fulfilled criteria for sepsis, 24/406 (5.9%) fulfilled criteria for severe sep-

Ryc. 1. Szczytowe stężenia pro-ANP w osoczu u chorych, którzy przeżyli i którzy zmarli Fig. 1. Peak plasma levels of proANP for survivors and non-survivors. Box plots demonstrate mean and 25th to 75th percentile, whiskers indicate 10th to 90th percentile; black dots are outliers. The result is statistically significant (p = 0.008)

Tabela 2. Zależność między przeżyciem a szczytowym stężeniem w osoczu cytokin (mediana (25 /75 percentyl) Table 2. Peak plasma cytokine levels vs mortality, median (25 /75 percentile)

sTNF-R1 [ng/ml] TNF-α [pg/ml] IL-6 [pg/ml] IL-8 [pg/ml] IL-10 [pg/ml] PCT [ng/ml] Neopterin [nmol/l] proANP [pmol/l] +

Prze¿ycia / Survivors 8,8 (4,8/16,7) 48,75 (32,5/76) 690,4 (289,3/1873,8) 47,1 (22,8/88,5) 6,2 (3,2/14,5) 6,7 (2,3/23,5) 64,4 (22,1/110,4) 315,5 (187/594,5)

Zgony / Non-survivors 19 (12,1/36,7) 63,4 (43,3/107,6) 946,0 (547,0/2765) 148,7 (59,1/234) 17,3 (5,8/41) 26,4 (5,6/101) 157,0 (62,1/279) 803,5 (441,5/1095)

p+ 0,003* 0,006* 0,166 0,005* 0,026* 0,026* 0,002* 0,008*

wartość p, test U Manna i Whitney’a, *różnica istotna statystycznie / p-values of Mann-Whitney-test, *statistically significantly different

Tabela 3. Zależność między ciężkością choroby a szczytowym stężeniem pro-ANP w osoczu* Table 3. Peak plasma levels of proANP in correlation to severity of disease

Wstrz¹s septyczny / septic shock Ciê¿ka posocznica / severe sepsis Posocznica / sepsis

Liczba / Size 35 17 27

Œrednia / SD** / B³¹d std. / 95% CI# / Maks. / Mediana / Min. Mean Std Dev Std. Error C.I. of mean Max Median 658,471 375,522 64,401 131,026 1320 1 557,5 392,533 326,68 84,348 180,909 1300 101 247 840,667 1076,342 277,91 596,058 3530 115 275

* test Pearsona; różnice nieistotne statystycznie (p > 0,050); ** odchylenie standardowe; # 95% przedział ufności / * Pearson Product Moment Correlation, **no significant differences (p > 0,050)


Prekursor przedsionkowego peptydu natriuretycznego – nowy marker o znaczeniu rokowniczym

299

Tabela 4. Zależność między zmianami stężenia pro-ANP (D pro-ANP) i ciężkością choroby* Table 4. Plasma level differences (D) of proANP in correlation to severity of disease

D pro-ANP (posocznica) / D proANP sepsis D pro-ANP (ciê¿ka posocznica) / D proANP severe sepsis D pro-ANP (wstrz¹s) / D proANP shock

Liczba / No 26 18

Œednia / Mean 31,55 38,956

SD** / Std Dev 178,833 270,92

B³¹d std. / SEM 35,072 63,856

35

69,649

475,831

80,43

* analiza wariancji; różnice nieistotne statystycznie (p = 0,908); ** odchylenie standardowe / * one Way Repeated Measures Analysis of Variance: no statistically significant differences (p = 0.908)

OMÓWIENIE Pro-ANP jest nowym prohormonem związanym z patofizjologią posocznicy, podczas gdy ANP jest dobrze znanym markerem niewydolności serca (5, 6, 7, 20, 21). W omawianym badaniu dokonaliśmy oceny przydatności i wartości rokowniczej pro-ANP u 80 chorych na posocznicę, ciężką posocznicę lub wstrząsem septycznym, leczonych na OIT. W celu zbadania korelacji stężeń ze stanem klinicznym i wynikiem leczenia dokonaliśmy porównania stężeń pro-ANP i różnymi cytokinami. Stężenia TNF-a różniły się w grupie chorych, którzy przeżyli a tymi, którzy zmarli, oraz w grupie ze wstrząsem septycznym i tymi, u których nie doszło do wstrząsu. W grupie chorych we wstrząsie septycznym stwierdzono stężenia TNF-a podobne do podawanych w innych publikacjach (2, 22); z drugiej strony inni badacze donosili o mniejszych stężeniach TNF-a u chorych we wstrząsie, którzy przeżyli niż u tych, którzy zmarli (13). Stężenia sTNF-R1 wykazywały statystycznie istotne różnice między grupami wyodrębnionymi w zależności od wyniku leczenia. Spielmann i wsp. stwierdzili zwiększone stężenie tego markera w pierwszych godzinach po urazach oraz pourazowego SISR, jednak później te różnice zanikały. Stwierdzili oni, że wyniki pojedynczego pomiaru w mniej lub bardziej arbitralnie wybranym czasie po urazie lub wystąpieniu posocznicy nie wykazuje powtarzalnego związku z parametrami klinicznymi. Stwierdzenie to jest niewątpliwie prawdziwe, jednak częste powtarzanie oznaczania sTNF-R1 nie jest możliwe w praktyce klinicznej. W odniesieniu do stężenia IL-6 w osoczu wykazano korelację z ciężkością posocznicy i wynikami leczenia (10). Ponieważ jak wiadomo TNF-a i IL-1 wykazują działanie synergi-

sis, and 27/406 (6.6%) developed septic shock. Mortality was 11.4% for sepsis patients, 25.0% for patients with severe sepsis, and 44.4% within the septic-shock-group. Levels of cytokines and prohormones were statistically significantly different between survivors and non-survivors (p=range between 0.026 and 0.002) for peak plasma levels (tab. 2). The values are statistically significantly different for levels of proANP and alsoTNF-a, sTNF-R1, IL-8, IL-10, PCT and neopterin (tab. 2, fig. 1). The peak plasma concentrations of proANP in correlation to the severity of disease are shown in tab. 3. It is obvious that proANP did not correlate with the clinical findings of sepsis, severe sepsis and septic shock. The same results can be obtained in measuring the differences between first and last value (D proANP) of the new prohormone (tab. 4). DISCUSSION Pro atrial-natriuretic peptide (proANP) is a new prohormone associated with the pathophysiology of sepsis. ANP is recognized as a marker for heart failure and is well introduced in different clinical features (5, 6, 7, 20, 21). In the present study we evaluate the value and prognostic significance of proANP in a clinical setting of 80 patients with sepsis, severe sepsis and septic shock in the surgical ICU. We compare the results with different cytokines and other markers to differentiate between clinical situation and outcome. TNF-a levels were different between the groups of survivors and non-survivors and between patients developing septic shock and those who did not. Within the group of septic shock patients, TNF-a values were comparable to those reported previously (2, 22). On the other hand, others reported lower TNF-a values in shock patients who survived rather than those who expired (13).


300

H. B. Reith, S. K. Rauchschwalbe

styczne, wyciągnięto wniosek, że zwiększone stężenia IL-6 u chorych we wstrząsie septycznym odzwierciedla łączny efekt działania aktywnego biologicznie TNF-a i IL-1 (1). W przeprowadzonym przez nas badaniu nie zaobserwowaliśmy takiego związku. Co więcej, iloraz IL-10/TNF-a był większy w grupie chorych we wstrząsie septycznym, którzy zmarli, w porównaniu z tymi, którzy przeżyli (0,29 vs 0,11), jakkolwiek różnica ta nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej. Nie tłumaczy to obserwacji z badań na myszach, że IL-10 wywołuje supresję ekspresji genowej i syntezy IL-1 i TNF-a, co wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelnej endotoksynemii, jest natomiast spójne z wynikami innych badań na zwierzętach, w których wykazano wzmożenie czynności komórek T i zwiększoną śmiertelność. W naszym materiale stężenie IL-10 różniło się statystycznie istotnie między grupami chorych, którzy przeżyli a tymi, którzy zmarli, podobnie jak to opisano poprzednio (23). Wpływ IL-10 na wyniki leczenia posocznicy należy oceniać bardzo ostrożnie, ze względu na jej jednocześnie prozapalne i immunosupresyjne właściwości. Stężenia IL-8 w osoczu były także większe w grupie chorych we wstrząsie septycznym, którzy zmarli, w porównaniu z tymi, którzy przeżyli. U chorych na pozaszpitalne zapalenie płuc miejscowe stężenie IL-8 (ocenione metodą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego) jest zwiększone, czego jednak nie stwierdzono w drugim płucu ani we krwi (24). Stężenie IL8 w osoczu wzrasta wraz z uogólnianiem się miejscowego zakażenia i rozwojem posocznicy oraz wstrząsu septycznego i wtedy bezpśrednio koreluje ze śmiertelnością (25). Podobnie stężenia PCT i neopteryny w osoczu były statystycznie istotnie większe w grupie chorych, którzy zmarli, w porównaniu z tymi, którzy przeżyli, co – jak to opisano poprzednio – pozwala na rokowanie odnośnie do wyniku leczenia (4, 26). Trouillet i wsp. zwrócili uwagę na różnice pod względem głównych szczepów bakteryjnych wywołujących szpitalne zapalenia płuc, występujące nie tylko między różnymi szpitalami, ale także między poszczególnymi oddziałami tego samego szpitala (24). Lekarze powinni więc dysponować aktualnymi danymi dotyczącymi patogenów występujących na swoich oddziałach i ich wrażliwości. W razie podejrzenia zakażenia szpitalnego taka wiedza umożli-

Plasma levels of the soluble TNF-receptor protein 1 showed a significant difference concerning sepsis outcome. Spielmann and co-workers (22) found elevated levels of sTNF-R1 in the early hours after trauma and posttraumatic SIRS, but differences vanished during later measurements. They stated that “single shot analyses” of cytokine levels in plasma at one more or less arbitrary time point after injury or onset of sepsis does not reveal reproducible associations with clinical parameters. This is surely true, but more frequent blood sampling is mostly not possible to apply in clinical routines. Plasma levels of IL-6 have been described to correlate well with severity and outcome of sepsis (10). Since TNF-a and IL-1 are known to act synergistically, the conclusion has been drawn that elevated levels of IL-6 in patients with septic shock represent the net effect of biologically active TNF-a and IL-1 (1). However, we could not reproduce that observation. As well, the ratio of IL-10/TNF-a showed a nonsignificant trend to be larger for non-survivors than for survivors of septic shock (0.29 vs 0.11, respectively). This does not fit the observation that IL-10 suppresses gene expression and synthesis of IL-1 and TNF-a in mice resulting in a reduced lethal endotoxinemia. However, it is consistent with reports from other animal models observing exacerbated T-cell function and increased mortality. Our patients’ IL-10 levels were significantly different between survivors and non-survivors as reported earlier (23). The contribution and importance of IL10 on the outcome of sepsis patients has to be evaluated very critically because of its challenging simultaneous anti-inflammatory and immunosuppressive properties. In addition, IL-8 plasma levels were higher for non-survivors of septic shock compared to survivors. In community-acquired pneumonia, IL-8 is elevated at the site of infection (as confirmed by broncho-alveolar lavage) but not in the contralateral lung or blood (24). Plasma IL8 increases with generalization of the local infection into sepsis and septic shock and is then directly correlated with mortality (25). Likewise, procalcitonin and neopterin levels were significantly higher in non-survivors compared to survivors, allowing a prediction of sepsis outcome as has been described previously (4, 26). Trouillet and co-workers (24) stressed that the predominant pathogens associated with


Prekursor przedsionkowego peptydu natriuretycznego – nowy marker o znaczeniu rokowniczym

wia właściwe ukierunkowanie empirycznej terapii, która musi obejmować antybiotyki aktywne wobec szczepów występujących na danym OIT. Posocznica, ciężka posocznica i wstrząs septyczny są dobrze zdefiniowanymi stanami klinicznymi, a kryteria ich rozpoznania są powszechnie przyjęte; istnieje jednak wiele zaleceń dotyczących tych zagadnień i są one przedmiotem ożywionej dyskusji. Należy pamiętać, że w rutynowej praktyce klinicznej wytyczne postępowania nie zawsze pozwalają na dokładną klasyfikację ciężko chorych pacjentów OIT (27). Żaden ze znanych obecnie markerów nie jest idealny, jednak prohormony, jak np. PCT, zyskują sobie coraz większe uznanie (28). Pierwsze dane na temat zastosowania pro-ANP jako markera posocznicy opublikowali Morgenhalter i wsp (8). Stwierdzili oni, że jego stężenia lepiej korelują z przeżyciem niż CRP, PCT i IL6 i są pod tym względem nieco lepsze lub porównywalne z punktacją w skali APACHE II. Autorzy ci uważają, że pro-ANP może się stać użytecznym, dodatkowym czynnikiem prognostycznym w ocenie ryzyka u poszczególnych chorych (8). Uzyskane przez nas wyniki potwierdzają te wnioski – pro-ANP pozwolił na różnicowanie między chorymi, którzy potem zmarli a tymi, którzy przeżyli. Na podstawie tych stężeń nie była natomiast możliwa klasyfikacja ciężkości choroby. W początkowym okresie naszych prac nad pro-ANP stwierdzaliśmy szeroki zakres wartości jego stężenia w osoczu. Ponieważ średni wiek leczonych przez nas chorych przekraczał 60 lat, przyszłe badania muszą określić czy te wartości oraz wartości charakterystyczne dla osób zdrowych (160 pmol/l) są zależne od wieku. Podsumowując, stwierdzamy, że pro-ANP wydaje się być nowym narzędziem diagnostycznym jako czynnik rokowniczy odnośnie do wyniku leczenia chorych na posocznicę, ciężką posocznicę i we wstrząsie septycznym. W celu potwierdzenia tych wyników i określenia patofizjologii szlaków przemiany pro-ANP konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań.

301

hospital-acquired infections vary between hospitals as well as between specialized units within individual hospitals; therefore, clinicians should be aware of the prevailing bacterial pathogens in their hospitals and their susceptibilities. This should help guide the empiric therapy of suspected nosocomial infections. Therefore, empirical treatment with either of the antibiotics studied is adequate and is an equivalent first-shot-therapy for the microbiologic spectrum in our ICU. Sepsis, severe sepsis and septic shock are well-defined clinical diagnoses with widely accepted guidelines; however, there are a lot of recommendations and comments about it. In routine bedside use these clinical guidelines are not 100% certain in the classification of critical ill patients (27). The ideal sepsis markers are not yet found, but prohormones like procalcitonin have come close (28). The first results of proANP as a sepsis marker were shown by Morgenthaler et al. (8). They found that proANP better indicates the survival question as found with CRP, PCT and IL-6 and with slightly better or similar results to the APACHE II Score. They predicted that proANP might become a new and useful additional prognostic marker for individual risk assessment (8). In our study we were able to confirm these results; proANP was able to distinguish between survivors and non-survivors. However, the severity of illness could not be discriminated. Regarding the plasma levels in our study, we found a broad range of values in the beginning of the evaluation. Also, the average age of our patient population was over 60 years. Therefore, the question “does the age of the patients influence the proANP values?” has to be answered in further investigations. Also, the cut-off level for normal patients (160 pmol/L) needs to be determined. In conclusion, there seems to be a new diagnostic tool as an outcome predictor in patients with sepsis, severe sepsis and septic shock. More investigations are needed to confirm these first results and acertain additional knowledge about the pathophysiological pathway of proANP.


302

H. B. Reith, S. K. Rauchschwalbe

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Dinarello CA: Proinflammatory and Antiinflammatory Cytokines as mediators in the pathogenesis of septic shock. Chest 1997; 112 (suppl 6): 321s-329s. 2. Mira JP, Cariou A, Grall F et al.: Association of TNF2, a TNF-a Promotor Polymorphism, with septic Shock Susceptibility and Mortality. JAMA 1999; 282/6: 561-68. 3. Spies T, Morton CC, Nedospasov SA et al.: Genes for tumor necrosis factors a and b are linked to the human major histocompatibility complex. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 8699. 4. Reith HB, Mittelkötter U, Debus ES et al.: Procalcitonin in early detection of postoperative Complications. Dig Surg 1998; 15: 260-65. 5. Vesely DL: Atrial natriuretic peptide prohormone gene expression: hormones and diseases that upregulate its expression. IUBMB Life 2002; 53: 153-59. 6. Witthaut R: Science review: natriuretic peptides in criticall illness. Crit Care Med 2004; 8: 342-49. 7. Morgenthaler NG, Struck J, Thomas B et al.: Immunoluminometric assay fort he midregion of pro-atrial natriuretic peptide in human plasma. Clin Chem 2004; 50: 234-36. 8. Morgenthaler NG, Struck J, Christ-Crain M et al.: Pro-atrial natriuretic peptide is a prognostic marker similar to APACHE II score: an observational study. Crit Care 2005; 9: R37-45. 9. Brueckmann M, Huhle G, Lang S et al.: Prognostic vakue of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with severe sepsis. Circulation 2006; 113: e25. 10. Schlüter B, Konig B, Bergmann U et al.: Interleukin 6 – a potential mediator of lethal sepsis after major thermal trauma: Evidence for increased IL-6 production by peripheral blood mononuclear cells. J Trauma 1991; 31: 1663-70. 11. Borden EC, Chin P: Interleukin 6: a cytokine with potential diagnostic and therapeutic roles. J Lab Clin Med 1994; 123: 824-29. 12. Abul H, Abul A, Khan I et al.: Levels of IL-8 and myeloperoxidase in the lungs of pneumonia patients. Mol Cell Biochem 2001; 217: 107-12. 13. Oberholzer A, Oberholzer C, Moldawer LL: Interleukin 10: A complex role on the pathogenesis of sepsis syndromes and its potential as an anti-inflammatory drug. Crit Care Med 2002; 30: S58-S63. 14. Reith HB, Mittelkötter U, Maseizik T et al.: Peritonitis-Monitoring mit Procalcitonin und Diagnostik von Immunfunktionsstörungen durch HLADR-Expression auf Monzyten. Chir Gastroenterol 1999; 15/S1: 8-14. 15. Huber C, Batchelor JR, Fuchs D et al.: Immune response-associated production of neopterin. Release from macrophages primarily under control of interferon-gamma. J Exp Med 1984; 160: 310-16.

16. Goris RJ, te-Boekhorst TP, Nuytinck JK et al.: Multiple-Organ Failure: Generalized autodestructive inflammation? Arch Surg 1985; 120: 1109-15. 17. Knaus of WA, Draper EA, Wagner DP et al.: APACHE II. A severity of disease classification system. Critical Care Medicine 1985; 10: 818-29. 18. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al.: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/ SCCM Consensus Conference Comittee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-55. 19. Rauchschwalbe SK, Maseizik T, Mittelkötter U et al.: Effect of the LT-a (+250G/A) polymorphism on markers of inflammation and clinical outcome in critically ill patients. J Trauma 2004; 56: 815-22. 20. Ruskoaho H: Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure. Endocr Rev 2003; 24: 341-56. 21. Abraham E, Anzueto A, Guttierez G et al.: Double-blind randomised controlled trial of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor in treatment of septic shock. NORASEPT II study group. Lancet 1998; 351: 929-33. 22. Spielmann S, Kerner T, Ahlers O et al.: Early detection of increased tumor necrosis factor alpha (TNFa) and soluble TNF receptor protein plasma levels after trauma reveals associations with the clinical course. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 364-70. 23. Gogos AC, Drosou E, Bassaris HP et al.: Proversus Anti-inflammatory Cytokine Profile in Patients with Severe Sepsis: A Marker for Prognosis and Future Therapeutic Options. J Infect Dis 2000; 181: 176-80. 24. Dehoux MS, Boutten A, Ostinelli J et al.: Compartimentation of cytokine production within the human lung unilateral pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 710-16. 25. Bonten MJM, Froon AHM, Gaillard CA et al.: The systemic inflammatory response in development of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1105-13. 26. Strohmaier W, Redl H, Schlag G et al.: D-Erythro-neopterin plasma level in intensive care patients with or without septic complications. Crit Care Med 1987; 15: 581-87. 27. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H et al.: Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe Sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: 858-73. 28. Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R et al.: Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infection: cluster-randomized, single-blinded intervention trial. Lancet 2004; 363: 600-07.

Pracę nadesłano: 4.12.2006 r. Adres autora: Department of Surgery, Klinikum Konstanz, Academic Teaching Hospital University in Freiburg, Luisenstr. 7, 78464 – Konstanz, Germany


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 303–313

WPŁYW CAŁKOWITEGO WYCIĘCIA GRUCZOŁU TARCZOWEGO NA OFTALMOPATIĘ NACIEKOWĄ ORAZ NA ZACHOWANIE SIĘ POZIOMÓW PRZECIWCIAŁ TARCZYCOWYCH W PRZEBIEGU CHOROBY GRAVESA I BASEDOWA INFLUENCE OF TOTAL THYROIDECTOMY ON ORBITAL OPTHALMOPATHY AND LEVELS OF ANTITHYROID ANTIBODIES IN PATIENTS WITH GRAVES’ DISEASE

PAWEŁ DOMOSŁAWSKI1, TADEUSZ ŁUKIEŃCZUK2, ZDZISŁAW FORKASIEWICZ1, WALDEMAR BALCERZAK1, WIKTOR BEDNARZ1, JANUSZ DAWISKIBA1, ZBIGNIEW KRAWCZYK1, BEATA WOJTCZAK1, ROBERT OLEWIŃSKI1, MARZENA PODHORSKA-OKOŁÓW3 Z I Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Endokrynologicznej AM we Wrocławiu1 st (1 Department of General, Gastroenterological and Endocrine Surgery, Medical University in Wrocław) Kierownik: prof. dr hab. J. Dawiskiba Z Wydziału Zdrowia Publicznego AM we Wrocławiu. Zakład Specjalności Zabiegowych2 (Department of Public Health, Medical University in Wrocław) Kierownik: dr hab. T. Łukieńczuk, prof. nadzw. AM Z Katedry i Zakładu Histologii i Embriologii AM we Wrocławiu3 (Department of Histology and Embryology, Medical University in Wrocław) Kierownik: prof. dr hab. M. Zabel

Choroba Gravesa i Basedowa jest schorzeniem autoimmunologicznym. Jednym z cięższych powikłań tej choroby jest postępujący wytrzeszcz gałek ocznych. Celem pracy była ocena wpływu całkowitego wycięcia gruczołu tarczowego na pooperacyjny przebieg oftalmopatii naciekowej oraz na zachowanie się poziomów przeciwciał tarczycowych. Materiał i metodyka. W latach 2002-2005 w klinice wykonano 1514 zabiegów strumektomii, w tym 69 (4,5%) pacjentów operowano z powodu choroby Gravesa i Basedowa. W tej grupie u 42 (60%) chorych z postępującym wytrzeszczem gałek ocznych wykonano zabieg całkowitego wycięcia gruczołu tarczowego (35 kobiet i 7 mężczyzn w wieku 19-57 lat, średnio 31 lat). Rozpoznanie choroby Gravesa i Basedowa ustalono na podstawie badania klinicznego, oznaczenia laboratoryjnego stężenia hormonów fT3, fT4 i TSH oraz przeciwciał tarczycowych. Ponadto u wszystkich pacjentów przeprowadzono badanie okulistyczne z pomiarem wytrzeszczu gałek ocznych za pomocą oftalmometru. Indeks oftalmopatii oceniano na podstawie skali ATA (American Thyroid Association). Powyższe parametry oznaczono pacjentom przed operacją oraz 6, 12 i 18 mies. po operacji. Wyniki. U pacjentów poddanych całkowitej tyroidektomii z powodu choroby Gravesa i Basedowa nie stwierdzono dalszego narastania wytrzeszczu gałek ocznych, a wśród nich u 17 (40%) chorych stwierdzono cofnięcie się oftalmopatii o 2-3 mm. Zmniejszanie się wytrzeszczu gałek ocznych następowało głównie w okresie pierwszych 6 mies. po zabiegu. Ponadto stwierdzono znamiennie statystycznie (p<0,05) obniżenie się poziomów przeciwciał przeciw receptorom TSH (TRAb) i przeciw peroksydazie tarczycowej (anty-TPO).

Finansowanie: grant nr 488 w ramach prac własnych uczelni, szczegóły na stronie: www.chir.am.wroc.pl / Sponsored by academic grant No 488 (see: www.chir.am.wroc.pl)


304

P. Domosławski i wsp.

Wnioski. Całkowite wycięcie tarczycy w chorobie Gravesa i Basedowa ogranicza progresję wytrzeszczu gałek ocznych. Po zabiegu zmniejszają się i normalizują poziomy przeciwciał przeciwreceptorowych (TRAb) oraz przeciw peroksydazie tarczycowej (anty-TPO). Zabieg chirurgiczny całkowitego usunięcia gruczołu tarczowego jest szybką i skuteczną metodą leczenia choroby, powinien być jednak wykonywany przez doświadczonego chirurga w ośrodku referencyjnym. Słowa kluczowe: choroba Gravesa i Basedowa, oftalmopatia naciekowa, całkowita strumektomia Graves’ disease is an autoimmune disease. One of the most severe complications of Graves’ disease is orbitopathy. The aim of the study was to estimate the influence of total thyroidectomy on the postoperative course of exophthalmus and determine the levels of thyroid antibodies after surgery. Material and methods. During the period between 2002 and 2005, 1514 strumectomies were performed at the I Chair and Department of General, Gastroenterological and Endocrine Surgery, Medical University in Wroclaw. The study included 69 (4.5%) patients, who were operated on because of Graves’ disease. Forty-two (60%) of these patients had progressive opthalmopathy and were subjected to total thyroidectomy (35 women and 7 men, mean age was 31 years). The diagnosis of Graves’ disease was established on the basis of the clinical evaluation, fT3, fT4 and TSH values, as well as the determination of serum thyroid antibody levels. Every patient was subjected to an opthalmological examination, with measurements of the degree of exopthalmus, as compared to the ATA (American Thyroid Association) scale. Above-mentioned parameters were measured before surgery and 6, 12 and 18 months after total thyroidectomy. Results. Considering patients after total thyroidectomy, exophthalmus did not proceed. In 17 (40%) patients, 2- 3 mm of eyeball retraction was noted, mainly during the initial six months. After surgery, a statistically significant reduction of TSH-receptor and anti-TPO antibody values were observed. Conclusions. Total thyroidectomy in patients with Graves’ disease and orbital opthalmopathy significantly reduced the progression of orbitopathy. It also leads to the normalization of serum anti-recepor (TRAb) and anti-peroxidase (anti-TPO) antibody levels. Total thyroidectomy is a quick and effective procedure in the hands of an experienced surgeon and should be performed in secondary or tertiary care centers. Key words: Graves’ disease, orbitopathy, total thyroidectomy

Choroba Gravesa i Basedowa jest schorzeniem autoimmunologicznym i częstą przyczyną nadczynności tarczycy. Spowodowana jest obecnością krążących we krwi przeciwciał łączących się z receptorami komórki tarczycowej, co prowadzi do nadmiernej produkcji hormonów tarczycy (1, 2). Jednym z cięższych powikłań tej choroby jest postępujący wytrzeszcz gałek ocznych, który może prowadzić do całkowitej utraty wzroku. W praktyce klinicznej oraz w dostępnym piśmiennictwie medycznym do dnia dzisiejszego nie ma ustalonego, jednoznacznego stanowiska co do wpływu zabiegu chirurgicznego całkowitego wycięcia tarczycy na pooperacyjny przebieg oftalmopatii naciekowej (2, 3, 4). Celem pracy była ocena wpływu całkowitego wycięcia gruczołu tarczowego na pooperacyjny przebieg oftalmopatii naciekowej oraz na zachowanie się poziomów przeciwciał tarczycowych.

Graves’ disease is an autoimmune condition, frequently caused by hyperthyroidism. It is due to antibodies present in the blood, which bind to thyroid cell receptors, resulting in the excessive production of thyroid hormones (1, 2). One of the severe complications of the disease is progressive opthalmopathy, which may lead to vision loss. Considering medical practice and literature data, we could not find publications concerning the influence of total thyroidectomy on the outcome of thyroid opthalmopathy (2, 3, 4). The aim of our study was to estimate the influence of total thyroidectomy on the postoperative course of exophthalmus and determine the levels of thyroid antibodies after surgery. MATERIAL AND METHODS During the period between 2002 and 2005, 1514 thyroidectomies were performed at the I


Całkowite wycięcie gruczołu tarczowego

MATERIAŁ I METODYKA W latach 2002-2005 w klinice wykonano 1514 zabiegów strumektomii, w tym 69 (4,5%) pacjentów operowano z powodu choroby Gravesa i Basedowa. W tej grupie u 42 (60%) pacjentów z postępującym wytrzeszczem gałek ocznych wykonano zabieg całkowitego wycięcia gruczołu tarczowego u 35 kobiet i 7 mężczyzn w wieku 19-57 lat (średnio 31±6 lat). Rozpoznanie choroby ustalono na podstawie badania klinicznego, podwyższonych wartości stężenia hormonów tarczycy fT3 i fT4 oraz niskiego stężenia TSH, postępującego wytrzeszczu gałek ocznych oraz oznaczenia w surowicy krwi poziomu przeciwciał tarczycowych. Leczenie choroby Gravesa i Basedowa przed zabiegiem chirurgicznym trwało od 1 do 9,2 lat, średnio 4,3 lata. Wszyscy pacjenci przed zabiegiem byli leczeni tyreostatykami w zmniejszających się dawkach aż do uzyskania stanu eutyreozy. Wytrzeszcz gałek ocznych obserwowano u 18 osób na początku choroby, natomiast u pozostałych 24 pacjentów ujawnił się w czasie jej trwania i ulegał stopniowemu nasileniu. Czas trwania wytrzeszczu wynosił od 8 mies. do 4 lat, średnio 1,8 lat. Progresja objawów ocznych nasilała się, pomimo leczenia farmakologicznego. Postępujący wytrzeszcz gałek ocznych był głównym wskazaniem do operacyjnego całkowitego wycięcia gruczołu tarczowego. W badaniu laryngologicznym wykonywanym przed i po zabiegu oceniano ruchomość fałdów głosowych krtani. W badaniu okulistycznym przeprowadzonym przed zabiegiem oraz po 6, 12 i 18 mies. po operacji oceniano wytrzeszcz gałek ocznych za pomocą egzoftalmometru Hertela. Wartości wytrzeszczu powyżej 20 mm zostały uznane jako indeks diagnostyczny oftalmopatii. Wskaźnik oftalmopatii oceniano na podstawie skali ATA (American Thyroid Association). Wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia operacyjnego zostali zaliczeni do grupy IIIa stopnia nasilenia oftalmopatii. Wartości wytrzeszczu gałek ocznych wahały się w zakresie 22-26 mm. Chorzy przed zabiegiem mieli oznaczane w surowicy krwi stężenia TSH, fT3 i fT4 oraz przeciwciała przeciwreceptorowe (TRAb, TSH- receptor), przeciw peroksydazie tarczycowej (antyTPO) oraz przeciwtyreoglobulinowe (anty-TG). Stężenia hormonów tarczycy i TSH były oznaczane testem immunoenzymatycznym z

305

Chair and Department of General, Gastroenterological and Endocrine Surgery, University in Wrocław, including 69 (4.5%) patients with Graves’ disease. In this group, 42 (60%) patients with excessive exophthalmus qualified for a total thyroidectomy. There were 35 women and 7 men, between 19 and 57 years of age (average age: 31±6 years). The diagnosis of disease was based on the clinical examination, elevated levels of thyroid hormones fT3, fT4 and low levels of TSH, excessive exophthalmus, as well as thyroid antibody levels. The patients were treated pharmacologically before surgery for a period of 1- 9.2 years (average – 4.3 years). All patients were treated with antithyroid drugs in decreasing doses to obtain euthyreosis. Exophthalmus was observed in 18 patients at the beginning of the disease and in the remaining patients, it appeared during the course of the disease and gradually intensified. Exophthalmus persisted for 8 months to 4 years (average – 1.8 years). The progression of eye symptoms intensified, in spite of pharmacological treatment. Progressive orbitopathy was the main indication for total excision of the thyroid gland. All patients were laryngologically examined before and after surgery and the movements of vocal cords were estimated. Considering the opthalmological examination, before surgery and 6, 12 and 18 months after the operation, the degree of exopthalmus was estimated by means of a Hertel’s exopthalmometer. Protrusion of the eyeballs greater than 20 mm was estimated as a diagnostic index of opthalmopathy, according to the ATA scale (American Thyroid Association). All patients, who qualified for surgery, belonged to the IIIa group of orbitopathy intensification. The protrusion eye index ranged between 22-26 mm. The levels of TSH, fT3, fT4 and receptor antibodies (TRAb, TSH- receptor), thyroid peroxidase antibodies (TPO) and antithyroglobulin (TG) antibodies were estimated before surgery. The levels of thyroid hormones and TSH were detected by means of an immunoenzymatic test with the use of particles (Microparticle Enzyme Immunoassay MEIA). An immunoenzymatic test (DRG Diagnostics Instruments GmbH Germany) was also used to estimate antithyroid antibodies. The correct, doubtful, and positive levels are presented in tab. 1. The levels of thyroid


306

P. Domosławski i wsp.

użyciem cząsteczek (Microparticle Enzyme Immunoassay – MEIA). Przeciwciała przeciwtarczycowe były oznaczane również testem immunoenzymatycznym (DRG – Diagnostics Instruments GmbH Germany). Wielkość miana prawidłowych poziomów tych przeciwciał, a także wyniki wątpliwe i wartości dodatnie, przedstawia tab. 1. Oznaczenia stężenia hormonów i przeciwciał we krwi wykonano przed zabiegiem oraz po 6, 12 i 18 mies. po operacji.

hormones and antibodies were estimated before the operation and 6, 12 and 18 months after surgery. All the above-mentioned total thyroidectomies were performed by one surgeon. The operation was performed under general anesthesia and Kocher’s arcuate incision on the neck was made. After identification of the parathyroid glands and recurrent laryngeal nerves, both thyroid lobes were removed. Localization of the

Tabela 1. Porównanie średnich wartości przeciwciał tarczycowych u 42 chorych przed zabiegiem oraz w okresie 6, 12 i 18 mies. po operacji Table 1. Comparison of the medium results or thyroid antibodies among 42 patients, before surgery and in the period of 6, 12, 18 months after operation

Przeciwcia³a / antibodies TRAb (U/l) Przeciwcia³a / antibodies anty- TPO (U/ml) Przeciwcia³a / antibodies anty- TG (IU/ml)

Przed zabiegiem / Before surgery n- 42 13,3 (±13,1) 123,1 (±222) 40,9 (±57)

6 mies. po zabiegu / 6 months after surgery 2,1 (±0,8) p < 0,05 19,1 (±14,2) p < 0,05 32,6 (±14,7) ns

Wszyscy pacjenci poddani zabiegowi całkowitego wycięcia gruczołu tarczowego byli operowani przez tego samego chirurga. Operacje były wykonywane w znieczuleniu ogólnym dotchawiczym, z cięcia łukowatego Kochera u podstawy szyi. Oba płaty tarczycy usuwano w całości, po dokładnej identyfikacji przytarczyc oraz nerwów krtaniowych wstecznych. Szczególną uwagę zwracano na położenie przytarczyc, które izolowano od gruczołu tarczowego, zachowując ich ukrwienie. Nie podwiązywano też tętnicy tarczowej dolnej również z uwagi na ukrwienie przytarczyc. W miejscu po wyciętym gruczole tarczowym zakładano drenaż ssący, który usuwano rutynowo w drugiej dobie po zabiegu. Chorzy po operacji każdorazowo mieli oznaczane stężenie wapnia w surowicy krwi. Po operacji pacjenci pozostawali pod kontrolą Przyklinicznej Poradni Chirurgii Endokrynologicznej, przyjmowali preparaty L-tyroksyny, początkowo w dawce 75 µg, następnie pod kontrolą stężenia TSH ilość podawanego preparatu ustalano średnio w dawce 150-200 µg dziennie tak, aby utrzymać stężenie TSH w zakresie wartości 1-2 µIU/ml. Wszystkie parametry były poddane analizie statystycznej. Obliczono wartości średnie i od-

12 mies. po zabiegu / 18 mies. po zabiegu / 12 months after 18 months after surgery surgery 1,3 (±0,4) 1,1 (±0,3) ns ns 16,3 (±4,7) 15,6 (±5,7) ns ns 27,7 (±12,5) 29,5 (±15,2) ns ns

parathyroid glands was established during each operation. The inferior thyroid artery was not ligated to assure blood supply to the parathyroid glands. Suction drainage was placed at the site of the operated thyroid lobes, which was removed after two days. Calcium levels were estimated in each patient after surgery. All patients underwent outpatient follow-up and received L-Thyroxine substitution at an initial dose of 75 µg, followed by 150-200 µg daily, depending on the TSH level (between 1-2 µIU/ml). All mentioned parameters were statistically analyzed. Medium values and standard deviation were calculated (± SD). Statistical analysis was performed by means of the t-Student test. p<0.05 was considered statistically significant. RESULTS Study results are present in tab. 1 and fig. 1. Considering tab. 1, the levels of thyroid antibodies were detected in patients with Graves’ disease before surgery and 6, 12 and 18 months after the operation. Table 2 presented the range of norms, doubtful and positive values for each antibody.


307

Całkowite wycięcie gruczołu tarczowego

The levels of TRAb were considerably elevated before surgery and decreased significantly 6 months after the operation. Medium values of TRAb approached normal levels 18 months after surgery. Statistically significant differences were observed between antibodies estimated before surgery and 6 months after the operation. The levels of anti- TPO antibodies were considerably elevated before surgery. Six months after surgery these levels significantly decreased and returned to normal. The anti-TG an-

chylenie standardowe (± SD). Analizy statystycznej dokonano za pomocą testu t-Studenta. Poziom istotności został ustalony dla wartości p<0,05. WYNIKI Wyniki przedstawiono w tab. 1 i na ryc. 1. W tab. 1 przedstawiono zachowanie się poziomów przeciwciał tarczycowych u pacjentów z chorobą Gravesa i Basedowa w okresach tuż przed zabiegiem oraz po 6, 12 i 18 mies. po operacji. Tabela 2 zawiera zakresy norm, miana wątpliwe oraz wartości dodatnie dla oznaczanych poszczególnych przeciwciał. Poziomy przeciwciał TRAb były znacząco podwyższone przed operacją, a następnie wykazywały statystycznie istotny spadek w 6 mies. po operacji. Średnie wartości stężenia TRAb zbliżyły się do wartości prawidłowych w 18 mies. po zabiegu. Istotna statystycznie różnica była pomiędzy grupą poziomów tych przeciwciał oznaczonych przed zabiegiem oraz w 6 mies. po operacji. Poziomy przeciwciał anty-TPO były znacznie podwyższone przed operacją. W 6 mies. po zabiegu ich miana znamiennie się obniżyły i uległy normalizacji. Miana przeciwciał anty-TG przed operacją były w granicach normy i po zabiegu nie ulegały istotnym zamianom. Wszyscy pacjenci, u których wykonano zabieg całkowitego wycięcia gruczołu tarczowego, byli zakwalifikowani do grupy IIIa stopnia nasilenia oftalmopatii. Wartości wytrzeszczu gałek ocznych wahały się w zakresie 22-26 mm. W pooperacyjnych badaniach okulistycznych w całej badanej grupie pacjentów nie obserwowano nasilania się zmian ocznych w analizowanym przedziale czasowym.

Ryc. 1. Ocena pojawiania się odsetka chorych z ustępującym wytrzeszczem gałek ocznych w okresie 6, 12 i 18 mies. po zabiegu całkowitego wycięcia tarczycy w porównaniu do wszystkich chorych operowanych Fig. 1. Estimation of percentage of patients with regressing orbitopathy during 6, 12, 18 months after total thyroid excision in comparing to all operated patients

Tabela 2. Zakres norm, wartości wątpliwych oraz wartości dodatnich w oznaczeniach przeciwciał przeciwreceptorowych (TRAb), przeciwko peroksydazie tarczycowej (anty-TPO) oraz przeciwciał przeciwtyreoglobulinowych (anty-TG) Table 2. The range of norms, doubtful and positive values in antibodies: receptor (TRAb), anti-TPO and anti-thyreoglobulin (anti TG)

Przeciwcia³a / antibodies TRAb (U/l) Przeciwcia³a / antibodies anty-TPO (U/ml) Przeciwcia³a / antibodies anty-TG (IU/ml)

Wartoœci w granicach normy / Range of norms <1 < 50

Wynik w¹tpliwy / Doubtful level 1,1-1,5 50-75

Wynik dodatni / Positive level >1,5 >75

<100

100-150

>150


308

P. Domosławski i wsp.

Rycina 1 przedstawia odsetek chorych, u których doszło do zmniejszenia się wytrzeszczu gałek ocznych w badanych okresach czasowych w porównaniu do liczby wszystkich chorych operowanych. W 6 mies. po operacji u 13 (31%) chorych doszło do zmniejszenia się wytrzeszczu gałek ocznych, a w 12 mies. po zabiegu liczba tych osób wzrosła do 17 (40%). W okresie późniejszym nie obserwowano już tego procesu. Wartości oftalmopatii zmniejszały się o 2-3 mm. U pozostałych osób wartości wytrzeszczu nie zmieniły się. Wśród badanej grupy pacjentów nie było zgonów okołooperacyjnych, w pooperacyjnym badaniu laryngologicznym nie stwierdzono porażenia fałdów głosowych. Jedna chora wymagała przetoczenia krwi oraz jedna osoba była reoperowana z powodu pooperacyjnego krwawienia. U innej pacjentki wystąpiła pooperacyjna niedoczynność przytarczyc, która ustąpiła po 4 mies. leczenia zachowawczego. Była to chora, u której przypadkowo wycięte dwa gruczoły przytarczyczne wszczepiono w czasie tego samego zabiegu w mięsień mostkowo-sutkowo-obojczykowy. OMÓWIENIE Zabieg chirurgiczny jest jedną z trzech metod postępowania w chorobie Gravesa i Basedowa, obok leczenia zachowawczego lekami przeciwtarczycowymi czy leczenia jodem radioaktywnym. W dostępnym piśmiennictwie na temat sposobu leczenia tych chorych istnieją różne opinie. Zaletą chirurgii, a zwłaszcza zabiegu całkowitego wycięcia gruczołu tarczowego, jest trwałe usunięcie nadczynności, stosunkowo krótki czas trwania leczenia, brak nawrotów oraz wpływ na łagodzenie postępującego wytrzeszczu gałek ocznych (3, 5, 6). Wadą tego rodzaju postępowania jest możliwość uszkodzenia nerwu krtaniowego wstecznego, jedno lub obustronnie, powstanie trwałej lub okresowej niedoczynności przytarczyc, a także stosowanie dużych dawek tyroksyny, jako substytucji do końca życia. Ważny jest również czynnik ekonomiczny związany z kosztami leczenia szpitalnego. Ponadto należy pamiętać o dużym stresie u chorego, związanym z operacją. Leczenie operacyjne choroby Gravesa i Basedowa jest szybkim i radykalnym sposobem postępowania, dającym najlepsze rezultaty w stosunkowo najkrótszym czasie. Ogólnie koszty tego leczenia stale się obniżają w wyniku

tibodies were normal before surgery and did not change significantly after the operation. All patients, who were subjected to total thyroidectomy, qualified for the IIIa degree of opthalmopathy group (ATA scale), and exophthalmus values were between 22-26 mm. With respect to postoperative examination, progressive orbitopathy was not observed in any of the patients. Figure 1 presented the percentage of patients with diminished exophthalmus during the postoperative period, in comparison with the number of all operated patients. Among 13 patients (31%), orbitopathy diminished during the initial 6 months and after 12 months, the number of these patients increased to 17 (40%). After that time, this process was not observed. Orbitopathy diminished by 2-3 mm. The index of orbitopathy did not change in the remaining patients. There were no perioperative deaths and vocal cord palsy was not detected in any patient. One blood transfusion was necessary and one patient required reoperation, due to postoperative bleeding. One patient was diagnosed with postoperative hypoparathyroidism, which was corrected after 4 months of pharmacological treatment. This was the patient who was subjected to accidental removal of two parathyroid glands, which were during the same operation implanted to the sternocleidomastoid muscle. DISCUSSION Surgical thyroidectomy is one of the three alternative methods used in the treatment of Graves’ disease. The two other methods comprise oral anti-thyroid agents and radioactive iodine. The best treatment method remains controversial and is widely debated in the literature. Obvious advantages of surgical treatment, especially total thyroidectomy, are as follows: permanent results with no late recurrences, relatively short duration of treatment and a relief of progressive exophthalmopathy (3, 5, 6). However, surgical treatment is not free from possible severe complications, which include recurrent laryngeal nerve damage, temporary or even permanent insufficiency of the parathyroid glands, and necessity for permanent substitution therapy with L-Thyroxine. One should also mention the economic factor (high costs of surgical therapy) and high level of patient stress, inevitably bound to the surgical intervention.


Całkowite wycięcie gruczołu tarczowego

doskonalenia techniki operacyjnej i doświadczenia operatora, postępowania w okresie pooperacyjnym związanym z szybszym wypisaniem pacjenta do domu oraz zmniejszenia liczby powikłań pooperacyjnych (3). Niemniej jednak nie wszyscy autorzy uważają, że zabieg chirurgiczny powinien być jedną z głównych metod leczenia tej choroby (2). W leczeniu chirurgicznym choroby Gravesa i Basedowa uznawanych jest kilka technik operacyjnych, wśród nich obustronna subtotalna resekcja, całkowite wycięcie tarczycy po jednej stronie oraz subtotalne po drugiej, a także zabieg obustronnego, całkowitego wycięcia tego gruczołu. W piśmiennictwie nie ma zgodności co do wyboru taktyki operacyjnej. Metoda całkowitego wycięcia gruczołu tarczowego ma swoich zwolenników, jak i przeciwników (1-5, 7). Shun-Yu i wsp. (6) przedstawiają wyniki leczenia choroby Gravesa i Basedowa subtotalną obustronną resekcją wola oraz jednostronnym całkowitym i subtotalnym wycięciem gruczołu po drugiej stronie. Autorzy, na podstawie liczby powikłań w postaci pooperacyjnej niedoczynności tarczycy oraz nawrotu nadczynności tarczycy, uważają iż bardziej radykalna operacja jest lepszą metodą postępowania w leczeniu choroby Gravesa i Basedowa. Z ich materiału klinicznego wynika, że zabieg całkowitego wycięcia gruczołu tarczowego jest najlepszym sposobem postępowania w ciężkiej chorobie Gravesa i Basedowa, bowiem nie obserwuje się wówczas nawrotów (3, 8). Inni autorzy (9) uważają, że zabiegowi całkowitego wycięcia tarczycy w chorobie Gravesa i Basedowa powinny być poddane osoby młode, poniżej 20 r.ż., ze współistniejącym zimnym guzkiem tarczycy lub wysokimi poziomami przeciwciał przeciwtarczycowych. Tego rodzaju postępowanie jest również uznawane przez inne ośrodki (4, 5). Inni autorzy (7), biorąc pod uwagę możliwość powstania pooperacyjnej niedoczynności przytarczyc oraz brak wyraźnych różnic wpływu rozległości wycięcia gruczołu tarczowego na orbitopatię, nie zalecają zabiegu całkowitego usunięcia tarczycy. Preferują raczej zabieg subtotalnego jej wycięcia z pozostawieniem około 4 ml gruczołu. Według innych autorów całkowite wycięcie gruczołu tarczowego ma łagodzący wpływ na postępujący wytrzeszcz gałek ocznych (9). W chwili obecnej postęp w chirurgii, a także doskonalenie techniki operacyjnej przez chirurgów spowodowa-

309

Surgical treatment of Graves’ disease is a rapid and radical method, but it offers the best possible results in a relatively short time. Overall, the costs of surgery are steadily decreasing, due to the permanent improvement of surgical techniques and surgeons’ experience resulting in lower postoperative complication rates and shorter hospitalization (3). However, some authors continue to insist that surgery should not be the treatment of choice, considering Grave’s goiter (2). There are several alternative techniques used in the surgical treatment of Graves’ disease including: bilateral subtotal thyroidectomy (ST), unilateral subtotal thyroidectomy with total thyroidectomy of the other side and finally bilateral total thyroidectomy (TT). The choice of the proper surgical technique is widely discussed in the literature with bilateral total thyroidectomy having its supporters and adversaries (1-5, 7). Shun-Yu et al. (6) compared the treatment results of Graves’ goiter following subtotal bilateral thyroidectomy and subtotal unilateral and total thyroidectomy of the other side. After analysis of postoperative complication rates including recurrence of hyperthyroidism and late hypothyroidism, they concluded that a more radical surgical approach offers better long-term results. Analysis of their clinical material revealed that total bilateral thyroidectomy (TT) is the best method of treating severe Graves’ disease connected with no late recurrences (3, 8). Other authors (9) suggested that TT should be performed in young patients (below the age of 20 years) with coexisting cold nodules or high serum levels of anti-thyroid antibodies. This approach is accepted in other centers, as well (4, 5). Other specialists (7) underlined the possibility of postoperative hypoparathyroidism and the lack of relationship between the extent of thyroidectomy and relief of exophthalmus. As a result, they did not recommend total thyroidectomy as the method of choice. They preferred subtotal thyroidectomy, which leaves 4 ml of glandular tissue. However, recently presented data confirmed the positive effect of total thyroidectomy with respect to the relief of progressive exophthalmus (9). Currently, progress in surgical techniques and postoperative care gradually makes surgical thyroidectomy the method of choice in the case of Graves’ disease (3). Based on the authors’ own material, indications towards radical thyroidectomy included


310

P. Domosławski i wsp.

ły, że leczenie operacyjne staje się postępowaniem z wyboru w tej chorobie (3). W naszym materiale wskazaniem do radykalnego leczenia operacyjnego tarczycy była nasilająca się orbitopatia. Wszyscy pacjenci poddani leczeniu operacyjnemu byli operowani metodą całkowitego wycięcia gruczołu tarczowego. W tej grupie chorych nie obserwowano nawrotu nadczynności tarczycy, wszystkim pacjentom pooperacyjny niedobór hormonów tarczycy uzupełniano doustnym podawaniem L-tyroksyny, średnio w dawce 150-200 µg dziennie tak, aby utrzymać stężenie TSH w zakresie wartości 1-2 µIU/ml. W badanej grupie pacjentów nie stwierdzono pooperacyjnej niedoczynności przytarczyc poza przypadkiem przejściowej niedoczynności, stwierdzonej u jednej chorej. Niedoczynność ta ustąpiła po kilku miesiącach leczenia. Również w badanej grupie chorych nie stwierdzono przypadków porażenia strun głosowych w pooperacyjnym badaniu laryngologicznym. Nie obserwowano również zgonów związanych z zabiegiem. Jedna pacjentka, z powodu zbyt dużego krwawienia śródoperacyjnego, wymagała podania krwi zgodnej grupowo oraz jedna chora była operowana ponownie w trybie pilnym z powodu pooperacyjnego krwawienia. Wprowadzenie przez Hertza i Robertsa w 1946 r. do leczenia choroby Gravesa i Basedowa jodu radioaktywnego spowodowało, iż ta metoda postępowania w niektórych krajach stała się leczeniem pierwszoplanowym (10). Wadą tej terapii jest stosunkowo długi okres uzyskiwania eutyreozy po podaniu dawki leczniczej 131I oraz niepewny wpływ tego rodzaju leczenia na łagodzenie postępującego wytrzeszczu gałek ocznych, a w wielu przypadkach obserwowano nawet nasilanie się orbitopatii (11, 12). Stwierdzono również, że pozostawiona część gruczołu tarczowego może mieć niekorzystny wpływ na ujawnienie lub nasilanie się istniejącej orbitopatii. Jest to związane z powolną destrukcją gruczołu tarczowego i uwalnianiem się antygenu, który może wpływać na to zjawisko (13). Istnieją także doniesienia, których autorzy uważają, że korzyści ekonomiczne, jak i bezpieczeństwo pacjenta w erze nowoczesnej chirurgii tarczycy, bardziej przemawiają za chirurgicznym sposobem postępowania niż za stosowaniem terapii radiojodem (3). Endokrynna orbitopatia jest jednym z istotnych powikłań choroby Gravesa i Basedowa.

progressive orbitopathy. All operated patients underwent bilateral total thyroidectomy. No recurrence of hyperthyroidism was observed during postoperative follow-up. All patients received L-Thyroxine at a daily dose of 150-200 µg to maintain serum TSH levels between 1-2 µIU/ml. No permanent insufficiency of the parathyroid glands was observed with only one case of temporary postoperative hypoparathyroidism, which normalized after several months of substitution therapy. No vocal cord palsy was diagnosed during the postoperative examination. There were no fatal complications in the operated group with only one patient requiring a blood transfusion, due to significant intraoperative blood loss. One of the patients required emergency reoperation, due to massive postoperative hemorrhage. The introduction of radioactive iodine into Graves’ disease therapy (Hertz and Roberts in 1946) made it the “golden standard” of treatment in some countries (10). Significant disadvantages of this method include the relatively long time necessary to achieve normal hormonal function after the administration of therapeutic doses of 131I, as well as the rather unpredictable effect of progressive exophthalmus, with some authors reporting worsening of orbitopathy after such treatment (11, 12). The long and gradual destruction of the gland tissue after 131I administration led to the prolonged release of thyroid antigens, which may stimulate and worsen symptoms of coexisting orbitopathy (13). Many authors’ suggested that good economic results and patient safety during modern thyroid surgery times rendered surgical management superior to therapy with 131I, considering subjects with Graves’ disease (3). Endocrine orbitopathy is one of the most severe complications of Graves’ disease. It may be connected with various symptoms from only mild discomfort even up to serious damage, which may result in vision loss. Many studies comparing the results of radioactive iodine vs. surgical treatment on progressive orbitopathy showed that better long-term results were achieved following surgery (9, 11, 14). Effects of surgery on progressive exophthalmus remain to be fully understood. It is believed that there is a common antigen in the thyroid gland and retrobular tissue and its reaction with anti-thyroid antibodies plays a key role in the development of retrobular infiltra-


Całkowite wycięcie gruczołu tarczowego

Może ona powodować cały szereg objawów klinicznych, poczynając od niewielkiego uczucia dyskomfortu, aż do groźnych następstw prowadzących do utraty wzroku. Liczne prace kliniczne porównujące wpływ leczenia operacyjnego oraz radiojodu na orbitopatię wykazały lepszy, łagodzący efekt właśnie po leczeniu chirurgicznym (9, 11, 14). Wpływ zabiegu chirurgicznego na postępujący wytrzeszcz gałek ocznych nie jest do końca poznany. Przypuszcza się, że istnieje wspólny antygen obecny w tkance pozagałkowej i w tarczycy, a powstałe przeciwciała przeciwko tym antygenom odgrywają kluczową rolę w patogenezie orbitopatii (15). Pozostawienie części gruczołu tarczowego po leczeniu operacyjnym może nasilić objawy orbitopatii, natomiast wycięcie gruczołu w całości, poprzez usunięcie źródła antygenów, może to zjawisko istotnie ograniczyć. W naszym materiale u wszystkich operowanych przeprowadzono zabieg całkowitego usunięcia gruczołu tarczowego. Wśród badanej grupy osób nie stwierdzono narastania wytrzeszczu gałek ocznych. U 17 (40%) chorych zaobserwowano zmniejszenie się wytrzeszczu o 2-3 mm w okresie 12 mies. po zabiegu. Obecność przeciwciał przeciwtarczycowych (TRAb) jest jednym z wykładników oceny zaburzeń immunologicznych na przebieg choroby Gravesa i Basedowa. Wzrost poziomu tych przeciwciał po leczeniu zachowawczym lekami przeciwtarczycowymi, leczeniu radiojodem czy zabiegiem chirurgicznym, wydaje się być ważnym czynnikiem prognostycznym nawrotu nadczynności tarczycy czy nasilenia się orbitopatii (14, 15). Jednocześnie spadek ich wartości jest wykładnikiem skuteczności leczenia. W naszej pracy stwierdziliśmy istotne statystycznie (p<0,05), w porównaniu do wartości sprzed zabiegu, zmniejszenie się poziomu przeciwciał przeciwreceptorowych i anty-TPO u wszystkich pacjentów. WNIOSKI Zabieg całkowitego usunięcia gruczołu tarczowego, po identyfikacji nerwów krtaniowych wstecznych i przytarczyc, jest skuteczną i szybką metodą leczenia choroby Gravesa i Basedowa. Całkowite wycięcie gruczołu tarczowego w tej chorobie, przebiegającej z orbitopatią, ogranicza progresję wytrzeszczu gałek ocznych. Po zabiegu chirurgicznym całkowitego usunięcia tarczycy zmniejszają się i normalizują poziomy

311

tion and development of orbitopathy (15). Remnants of thyroid tissue after non-radical treatment could be the source of this antigen and its gradual release may worsen symptoms of orbitopathy. On the other hand, total removal of thyroid tissue should (by lack of its antigens) lead to significant resolution of exophthalmus. All our patients were subjected to total thyroidectomy. There were no signs of postoperative progression of orbitopathy. In 17 patients (40%), the degree of exophthalmus diminished by 2-3 mm within the first 12 months after the operation. The presence of anti-thyroid antibodies (TRAb) is one of important features allowing the assessment of immune disturbances during the course of Graves’ disease. Elevation of serum levels of these antibodies after treatment with oral anti-thyroid drugs, radioactive iodine or surgical intervention seems to be an important prognostic factor of hyperthyroidism recurrence or progression of orbitopathy (14, 15). On the other hand, decreased levels of these antibodies are associated with successive treatment. The authors noticed a statistically significant (in comparison with preoperative values) reduction in serum levels of anti-receptor and anti-TPO antibodies in all operated patients. CONCLUSIONS Total thyroidectomy, after the identification of recurrent laryngeal nerves and parathyroid glands, is a quick and effective method of Graves’ disease treatment. Total thyroidectomy in patients with Graves’ disease and orbital opthalmopathy significantly reduces the progression of orbitopathy. It also leads towards normalization of serum anti-receptor (TRAb) and anti-peroxidase (anti-TPO) antibody levels. Total thyroidectomy is a quick and effective procedure, in the hands of an experienced surgeon, and should be performed in secondary or tertiary care centers.

przeciwciał przeciwreceptorowych (TRAb) oraz przeciw peroksydazie tarczycowej (anty-TPO). Zabieg całkowitego usunięcia gruczołu tarczowego powinien być wykonywany przez doświadczonego chirurga, najlepiej w ośrodku referencyjnym.


312

P. Domosławski i wsp.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Gittoes NJ, Franklyn JA: Hypertyroidism: Current treatment guidelines. Drugs 1998; 55: 543. 2. Cooper DS: Hyperthyroidism. Lancet 2003; 362(9382): 459-68. 3. Tapash K, Palit BS, Charles C et al.: The efficacy of thyroidectomy for Graves’ Disease. A meta-analysis. J Surg Research 2000; 90: 161-65. 4. Patwardhan N, Moront M, Rao S: Surgery still has a role in Graves’ hyperthyroidism. Surgery 1993; 114,6: 1108-13. 5. Winsa B, Rastad J, Larsson E et al.: Total thyroidectomy in therapy- resistant Graves’ disease. Surgery 1994; 116(6): 1068-75. 6. Shun-Yu Ch, Kun-Chou H, Shyr-Ming S-C et al.: A prospective randomized comparison of bilateral subtotal thyroidectomy versus unilateral total and contralateral subtotal thyroidectomy for Graves’ disease. World J Surg 2005; 29: 160-63. 7. Witte J, Goretzki PE, Dotzenrath C et al.: Surgery for Graves’ Disease: Total versus subtotal thyroidectomy- results of a prospective randomized trial. World J Surg 2000; 24: 1303-11. 8. Johnstone HC, Dharmaraj P, Cheetham TD: The evaluation and management of thyrotoxicosis. Current Pediatrics 2004; 14: 430-37.

9. Gimm O, Brauckhoff M, Thanh PN et al.: An update on thyroid surgery. Eur J Nuclear Med 2002; 29: 447-52. 10. Hertz S, Roberts A: Radioactive iodine in the study of thyroid physiology. VII The use of radioactive iodine therapy in hyperthyroidism. J Am Med Assoc 1946; 131: 81. 11. Tallstedt L, Lundell G, Torring O et al.: Thyroid Study Group: Occurrence of opthalmopathy after treatment for Graves’ hyperthyroidism. N Engl J Med 1992; 326: 1733. 12. Bartalena L, Marcoccl C, Bogazzi F et al.: Use of corticosteroids to prevent progression of Graves’ ophthalmopathy after radioiodine therapy for hyperthyroidism. N Engl J Med 1989; 321: 349. 13. Prummel MF: Graves’ opthalmopathy: diagnosis and management. Eur J Nuclear Med 2000; 27(4): 373-76. 14. Levitt MD, Edis AJ, Agnello R et al.: The effect of subtotal thyroidectomy on Graves’ opthalmopathy. World J Surg 1988; 12: 593. 15. Abe Y, Haruhiro S, Oguchi M et al.: Effect of subtotal thyroidectomy on natural history of opthalmopathy in Graves Disease. World J Surg 1998; 22: 714-17.

Pracę nadesłano: 19.07.2006 r. Adres autora: 50-326 Wrocław, ul. Poniatowskiego 2

KOMENTARZ / COMMENTARY Przedstawiona praca jest cenną pozycją oczekiwaną przez środowiska chirurgów i endokrynologów. Liczba chorych z procesami autoimmunologicznymi tarczycy wzrasta, co niewątpliwie należy wiązać ze zwiększoną podażą jodu w diecie. Wpływ na wzrost liczby chorych z tyreotoksykozą ma niekontrolowane przyjmowanie przez dużą grupę społeczeństwa preparatów witaminowych zawierających w swym składzie dużą dawkę jodu, a ostatnio korzystanie z modnych „komór jodowych”. Kwalifikacja chorych z ostrą postępującą oftalmopatią w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa do leczenia operacyjnego budziła jeszcze przed kilku laty wątpliwości. Operacja chorych z wysokim mianem przeciwciał jest bardzo trudna technicznie. Ograniczone są możliwości wykonania hemostazy, tkanki okoliczne objęte są naciekiem, stąd ryzyko powikłań jest wielokrotnie wyższe w porównaniu z tyreoidektomią wykonaną w okresie „zacisza”. Z kolei wieloletnie próby zachowawczego leczenia wytrzeszczu nie przyniosły spo-

The presented study is a valuable publication. The number of patients with autoimmune thyroid disorders increases, which is associated with a higher iodine supply. The increased number of patients with thyrotoxicosis is also connected with the uncontrolled intake of vitamin diet supplements by subjects, and also with the use of the so-called “iodine chambers.” Qualification towards surgical treatment of patients with orbital opthalmopathy several years ago seemed doubtful. Surgical treatment of patients with high antibody titers is technically very difficult. Bleeding control is difficult to obtain, surrounding tissues are swollen, which may lead to many complications, in comparison to thyroidectomy performed in the case of so-called “quiet” Graves’ disease. Non-operative treatment of orbital opthalmopathy for many years was unsuccessful. In our Clinic patients with developing orbital opthalmopathy are quickly qualified towards operative treatment. The only condition which must be fulfilled before the operation is


Całkowite wycięcie gruczołu tarczowego

dziewanych rezultatów. Stąd w naszym ośrodku chorzy z postępującym wytrzeszczem w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa kwalifikowani są do pilnej tyreoidektomii. Warunkiem bezwzględnym jest uzyskanie normalizacji stężeń fT3 i fT4. Przy wysokim mianie przeciwciał zabieg wykonujemy w osłonie steroidowej i betablokerów, a w wybranych przypadkach – przy dużych rozmiarach wola i w tzw. „wolu szumiącym” – chorych przygotowujemy przez 7-10 dni podając roztwór Lugola. Poza wszelką dyskusją jest konieczność wykonania tyreoidektomii totalnej. Rutynowo przeszczepiamy jedną przytarczycę po jej rozdrobnieniu w mięsień podgnykowy. Tego typu postępowanie ogranicza liczbę utrwalonych niedocznynności przytarczyc. U wszystkich chorych po operacji obserwujemy przejściowy spadek stężeń PTH, co jest podstawą do rutynowego podawania w okresie pierwszych trzech miesięcy preparatów alfadiolu i wapnia. Zawsze odsłaniamy nerwy krtaniowe wsteczne i potwierdzamy zachowanie ich ciągłości przy użyciu neuromonitoringu. Mimo tego przejściowe zaburzenia funkcji głosu z powodu obrzęku krtani, krwiaków w fałdach głosowych lub przejściowych zaburzeń czynności nerwów krtaniowych obserwujemy u blisko 10% operowanych. Gratuluję Autorom wyników, tj. braku powikłań. Należy podkreślić, że w okresie pooperacyjnym chorzy muszą otrzymywać substytucyjne dawki tyroksyny minimum 125 mg/dobę, dla utrzymania stężeń TSH w dolnych przedziałach norm. Podwyższenie stężeń TSH ponad normę z reguły skutkuje nasileniem wytrzeszczu. U chorych określamy też rutynowo miana przeciwciał. Przy ich wzroście chorym podajemy steroidy. W ostatnim okresie ukazały się pojedyncze prace na temat korzystnych wyników leczenia oftalmopatii przy użyciu przeciwciał monoklonalnych. Posiadamy własne wstępne doświadczenia z użyciem przeciwciał anty-CD20 w leczeniu wytrzeszczu złośliwego w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa. Praca na ten temat ukaże się w najbliższym wydaniu „European Journal of Endocrynology”. Praca jest wartościową obserwacją kliniczną, a Autorom gratuluję wyników.

313

the normalization of fT3 and fT4 concentrations. When the patient has elevated antibody titers the operation is performed with the addition of steroids and beta - blockers. In special cases, when the goiter is huge and vascular, the patient receives Lugol’s solution, 7-10 days preoperatively. Without doubt in such cases total thyroidectomy must be performed. Routinely, we transplant one of the parathyroid glands, after dissection, into the omohyoid muscle. The above-mentioned decreases the number of postoperative hypoparathyroidism cases. Considering all patients after thyroidectomy, due to Graves’ disease there is a low concentration of PTH. The above implicates three months postoperative Calcium and Alfadiol supplementation treatment. In all cases, laryngeal recurrent nerves are identified intraoperatively with the help of neuromonitoring. Unfortunately, in 10% of cases transitory malfunction of laryngeal recurrent nerves occurs, due to laryngeal edema or vocal fold hematomas. I would like to congratulate the Authors’ results, in the absence of postoperative complications. All patients must receive substitution doses of Thyroxine (125 mg daily) postoperatively, in order to maintain low TSH levels. In cases where the TSH level is high, orbital opthalmopathy enlarges. Routinely, we check the antibody titer, and if elevated, administer steroids. During the past months, isolated papers were published concerning monoclonal antibodies in orbital opthalmopathy treatment. We have our own experience with the use of antibody antiCD20 considering orbital opthalmopathy treatment in Graves’ disease. The study concerning this problem will be published in the next issue of “The European Journal of Endocrinology”. The presented study is a valuable clinical report and I would like to congratulate the Authors’ on their results. Prof. dr hab. Krzysztof Kuzdak Kierownik Kliniki Endokrynologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 314–329

CHARAKTERYSTYKA FENOTYPOWA KOMÓREK PRZERZUTOWYCH W WĘZŁACH CHŁONNYCH U CHORYCH NA RAKA PRZEŁYKU METASTATIC PHENOTYPE OF DISSEMINATED NODAL TUMOR CELLS IN ESOPHAGEAL CANCER

ALEXANDER REHDERS, STEFAN BENEDIKT HOSCH, NIKOLAUS H. STOECKLEIN, PETER SCHEUNEMANN, MATTHIAS PEIPER, WOLFRAM TRUDO KNOEFEL Z Kliniki Uniwersyteckiej Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Dziecięcej w Düsseldorfie (Department of General, Gastroenterological and Pediatric Surgery, Universitätsklinikum in Düsseldorf, Germany) Kierownik: prof. dr W. T. Knoefel

Rokownicze znaczenie pojedynczych przerzutowych komórek nowotworowych zostało wykazane przez kilka zaspołów badaczy, jednak ich biologiczna charakterystyka pozostaje niejasna. Celem pracy była analiza cech fenotypowych pojedynczych komórek raka rozsianych w węzłach chłonnych. Materiał i metodyka. W celu jednoczesnej identyfikacji antygenu komórek nabłonkowych oraz plakoglobiny, HLA-I, ICAM-I i Ki-67 w pojedynczych przerzutowych komórkach nowotworowych opracowaliśmy technikę podwójnego barwienia immunoenzymatycznego. Komórki nabłonkowe barwiono za pomocą monoklonalnego przeciwciała Ber-EP4. Uzyskane wyniki porównywano z wynikami barwienia skrawków pobranych z guza pierwotnego. Wyniki. Utratę ekspresji HLA-I na komórkach Ber-EP4 dodatnich stwierdzono u 33,3% chorych. Neoekspresję ICAM-I stwierdzono u 46% chorych, podczas gdy 54% było ICAM-1 ujemnych. Ekspresję plakoglobiny stwierdzono u 16% chorych, a Ki-67 tylko u 5%. Porównanie z komórkami guza pierwotnego wykazało odmienność fenotypową komórek przerzutowych. U 20% chorych stwierdzono zmniejszenie ekspresji HLA-I, podczas gdy u 38% nie wykryto plakoglobiny. W odróżnieniu od komórek guza pierwotnego, których wskaźnik proliferacji wyniósł 39%, wykrywane w węzłach chłonnych komórki Ber-EP4 dodatnie w 95% przypadków nie wykazywały ekspresji Ki-67. Wnioski. Przeprowadzona przez nas analiza cech fenotypowych komórek Ber-EP4 dodatnich wykrywanych w węzłach chłonnych chorych na raka przełyku potwierdza nie tylko cechy typowe dla komórek nowotwoworych, ale także różnice w porównaniu z komórkami guza pierwotnego, mogące wskazywać selektywny proces prowadzący do powstania fenotypu ułatwiającego przerzutowanie. Słowa kluczowe: rak przełyku, plakoglobina, HLA klasy I, ICAM-I, Ki-67, rozsiew komórek raka, fenotyp, immunologiczne mechanizmy obronne, selekcja The prognostic relevance of disseminated nodal tumor cells has been demonstrated by several groups. However, their biological behaviour still remains unclear. The aim of the study. Analyse the phenotypic characteristics of disseminated tumor cells in lymph nodes. Material and methods. We established an immuno-enzymatic immuno-gold double-staining technique to simultaneously identify an epithelial antigen as well as the co-expression of plakoglobin, HLA class-I, ICAM-I and Ki-67 on isolated tumor cells. Epithelial cells were marked by the monoclonal antibody Ber-EP4. These results were compared with the corresponding primary tumors. Results. Loss of HLA class-I expression on Ber-EP4+ cells was observed in 33.3% of the patients. ICAM-I neo-expression was detected in 46%, whereas 54% of the cases were ICAM-1 negative. Plakoglobin was expressed in 16% while Ki-67 was detectable only in 5% of the patients. Comparison with the


Charakterystyka fenotypowa komórek przerzutowych w węzłach chłonnych

315

corresponding primary tumors revealed phenotypic alterations of the disseminated cells. In 20% of the cases HLA class-I down-regulation was found, while in 38% plakoglobin was not detectable. In contrast to the primary tumors with a proliferation index of 39%, the nodal Ber-EP4+ cells appeared to be Ki-67 negative in 95% of the patients. Conclusions. Our phenotypic analysis demonstrates that Ber-EP4+ cells in lymph nodes not only display characteristics typical of malignant cells but also phenotypic alterations, in comparison with primary tumors. This is indicative of a selective process which might result in adapted metastatic phenotypes. Key words: esophageal cancer, plakoglobin, HLA class-I, ICAM-I, Ki-67, tumor cell dissemination, phenotype, immuno surveillance, selection

Wykrywanie mikroprzerzutów nowotworowych jest obecnie możliwe dzięki zastosowaniu badań immunohistochemicznych oraz przeciwciał monoklonalnych przeciw komórkom nabłonkowym. Wielu badaczy potwierdziło dużą swoistość i wartość rokowniczą tych testów (1, 2). W poprzednim badaniu, obejmującym 68 chorych na raka przełyku, autorzy oceniali za pomocą badań immunohistochemicznych oraz przeciwciał monoklonalnych Ber-EP4 węzły chłonne, które w badaniu histologicznym oceniono jako niezmienione. U 62% chorych wykryto w tych badaniach komórki nowotworowe, co miało związek z krótszym czasem przeżycia całkowitego i przeżycia bez wznowy raka. Co ciekawe, obecność komórek Ber-EP4-dodatnich korelowała w sposób znamienny tylko z przerzutami odległymi, ale nie ze wznową miejscową (3). Mimo wpływu tych komórek na rokowanie, ich biologiczne znaczenie i złośliwy potencjał pozostają niejasne. Rozsiew pojedynczych komórek raka na przykład do węzłów chłonnych jest koniecznym, ale z pewnością nie jedynym warunkiem powstania klinicznie jawnych przerzutów (4). Jedynie niewielki odsetek krążących komórek raka przeżywa, dając początek ogniskom przerzutowym (5). Zarówno warunki środowiska otaczającego te komórki, jak i układ odpornościowy chorego wywierają na nie bardzo duży wpływ, w wyniku którego wiele z nich ginie (6, 7). Skutkiem tych oddziaływań są zmiany w zakresie fenotypu części z tych komórek. Mając na uwadze opisany proces selekcji autorzy założyli, że krążące komórki raka mogą się różnić pod względem swego fenotypu od komórek guza pierwotnego. Celem badania było określenie zmian w zakresie fenotypu komórek nowotworu złośliwego wykrywanych w węzłach chłonnych. Odmienne cechy fenotypowe mogą, jak się wyda-

Occult tumor cell dissemination has become detectable using immunohistochemistry and monoclonal anti-epithelial antibodies. The specificity and prognostic significance of this approach have been supported by studies (1, 2) conducted by several groups. In a previous study, lymph nodes of 68 patients with esophageal carcinoma that were histopathologically determined to be tumor free were analysed using immunohistochemistry and the mAb Ber-EP4. The detection of isolated tumor cells in 62% of these patients was significantly associated with reduced relapsefree time and overall survival. Interestingly, the presence of Ber-EP4 positive cells showed significant correlation only with distant metastasis; the fact that the cells were not correlated with local recurrence suggests systemic tumor cell dissemination (3). Despite this prognostic impact, the biological relevance and the malignant potential of these cells remains still unclear. Tumor cell dissemination to secondary organs such as lymph nodes is necessary, but certainly not sufficient, to form clinically overt metastasis (4). Only a small percentage of circulating tumor cells ever survive and initiate a metastatic focus (5). Environmental conditions and the influence of the hosts immune system exert an enormous selective pressure on disseminating tumor cells (6, 7), resulting in phenotypic alterations of some cells. According to these selective processes we expect microdisseminated nodal tumor cells to be phenotypically distinct from their autologous primaries. Therefore, this study was aimed to analyse phenotypic alterations characteristic of disseminated tumor cells in lymph nodes. These phenotypes might be adressed as targets for adjuvant therapy. We established a double-staining technique to characterize individual nodal tumor cells and


316

A. Rehders i wsp.

je, pozwolić na opracowanie swoistych metod leczenia uzupełniającego. W celu oceny charakterystyki komórek raka, znajdujących się w węzłach chłonnych oraz stanowiących utkanie guza pierwotnego pod kątem jednoczesnej ekspresji antygenów odpowiedzialnych za progresję raka, autorzy zastosowali technikę podwójnego barwienia. Plakoglobina Jednym z początkowych i najważniejszych zjawisk koniecznych do rozsiewu komórek nowotworowych jest utrata zdolności homotypowego, wzajemnego przylegania komórek. Kluczowym dla tego mechanizmu białkiem w przypadku narządów pokrytych nabłonkiem jest plakoglobina (PKG), która odpowiada za prawidłową architekturę tkanek (8, 9). Zmianom w zakresie szkieletu komórkowego w komórkach nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego wynikającym z braku plakoglobiny towarzyszyła większa inwazyjność guzów, zwiększone ryzyko powstawania przerzutów oraz gorsze rokowanie (10). W celu wyjaśnienia roli plakoglobiny w zjawisku rozsiewu komórek raka, autorzy oceniali ekspresję tego białka na powierzchni pojedynczych komórek nowotworowych znajdujących się w węzłach chłonnych oraz na komórkach guza pierwotnego. Antygen HLA klasy I Białka HLA klasy I są obecne na powierzchni większości komórek jądrzastych. Ich zadaniem jest ograniczanie rozpoznawania antygenów jako obce przez komórki cytotoksyczne typu T. Wydaje się, że antygeny HLA-I odgrywają kluczową rolę w nadzorze immunologicznym nad komórkami raka, realizowanym przy udziale komórek T (11, 12). Zmniejszenie ekspresji antygenów HLA-I na powierzchni komórek izolowanych z guza pierwotnego jest częstym zjawiskiem podczas progresji nowotworu i może być odpowiedzialne za utratę nadzoru immunologicznego nad tymi komórkami (14, 15). Uważa się, że wpływ układu odpornościowego prowadzi do selekcji komórek nowotworowych nie wykazujących ekspresji HLA-I, które mogą się namnażać bez hamującego wpływu cytotoksycznych komórek T (6). Antygen ICAM-I Cząsteczki ICAM-I mają wpływ na procesy stymulacyjne, współdziałając w tym zakresie z

primary tumors with respect to the co-expression of molecules known to be involved in tumor progression. Plakoglobin Loss of homotypic cell-cell adhesion is one of the initial and most important steps in the metastatic cascade. In epithelial organs, plakoglobin is an essential protein for homotypic adhesion and maintainance of tissue architecture (8, 9). Changes in the composition of the cytoskeleton, along with a lack of plakoglobin in gastrointestinal carcinoma, were associated with increased invasive behavior of these cells, metastasis, and poor prognosis (10). To elucidate the involvement of plakoglobin in tumor cell dissemination, we examined plakoglobin expression on isolated nodal tumor cells and the autologous primary tumors. HLA class-I HLA class I molecules present on most nucleated cells act as restriction elements for the recognition of foreign antigens by cytotoxic Tcells. They appear to play a key role in T-cell mediated immune surveillance of tumor cells (11, 12). Down-regulation of HLA class-I molecules on primary tumors is a common event throughout tumor progression (13) and might be a strategy of the tumor cells to escape from the host’s immune surveillance (14, 15). It is assumed that interaction with the hosts immune system results in selection of HLA-I negative tumor cells which can progress unhampered by cytotoxic T-cell mediated lysis (6). ICAM-I The co-stimulatory molecule ICAM-I is known to interact with HLA-I and to be involved in the activation of cytotoxic T-lymphocytes. Several cytokines can induce ICAM-I expression on tumor cells which leads to increased infiltration of the tumor stroma by mononuclear cells and T-cell mediated lysis of tumor cells (16). On the other hand, it is also reported that antigen presentation to the T-cell receptor without its co-factor could result in immunological anergy (17). Ki-67 To assess the proliferative activity of single tumor cells in secondary organs, the expression of the nuclear proliferation antigen Ki-67 was analysed. The antibody Ki-67 recognises


Charakterystyka fenotypowa komórek przerzutowych w węzłach chłonnych

antygenami HLA-I i mają związek z aktywacją cytotoksycznych komórek T. Ekspresja antygenów ICAM-I na powierzchni komórek raka indukowana jest przez szereg cytokin, a zjawisku temu towarzyszy nasilony naciek podścieliska guza przez komórki jednojądrzaste oraz liza komórek raka spowodowana aktywnością komórek T (16). Z drugiej strony opisano również zjawisko polegające na tym, że prezentacja antygenów komórkom T bez udziału kofaktora może wiązać się ze zjawiskiem anergii immunologicznej (17). Antygen Ki-67 Aktywność proliferacyjną pojedynczych komórek raka tworzących przerzuty odległe analizowano na podstawie ekspresji jądrowego antygenu Ki-67 odpowiedzialnego za mnożenie się komórek. Przeciwciała przeciwko temu białku rozpoznają antygen, który jest związany z jądrem komórkowym, a jego ekspresję obserwuje się podczas wszystkich etapów cyklu komórkowego z wyjątkiem stadium G0. Antygen Ki-67 jest więc uznanym wskaźnikiem aktywności proliferacyjnej raków litych (18). Stwierdzono ponadto, że u chorych na raka przełyku wyniki pomiarów ekspresji antygenu Ki-67 mają znaczenie prognostyczne (19). MATERIAŁ I METODYKA Charakterystyka chorych. Od wszystkich chorych uzyskano świadomą zgodę przed włączeniem do badania. Wycinki z węzłów chłonnych i z guza pierwotnego pobrano u 68 osób poddanych radykalnej en bloc resekcji przełyku, u których w badaniu histologicznym potwierdzono wolne od nacieku raka marginesy chirurgiczne (tab. 1). U 49 pacjentów rozpoznano raka płaskonabłonkowego, a u 19 – gruczolakoraka. Zaawansowanie i stopień złośliwości nowotworów oceniano zgodnie z 4. wydaniem klasyfikacji TNM opracowanej przez International Union Against Cancer (20). Dokonując dokładnej limfadenektomii usunięto łącznie 680 węzłów chłonnych, które przez chirurga zostały ocenione jako niezmienione nowotworowo. Każdy z tych węzłów podzielono następnie na dwie części, z których jedną zatapiano w parafinie (w celu rutynowego badania histopatologicznego), a drugą wraz z odpowiednimi wycinkami z guzów pierwotnych zamrożono w ciekłym azocie, a następnie przechowywano w temp. -80°C. Kolejno z trzech poziomów z każ-

317

an antigen which is associated with the cell nucleus and is expressed in all stages of the cell cycle except G0. Therefore, Ki-67 is a well established parameter that can be used to define the proliferation index of solid carcinoma (18). Moreover, the Ki-67 proliferation index was found to be of prognostic significance in esophageal carcinoma (19). MATERIAL AND METHODS Patients. Informed consent was obtained from all patients before their inclusion into the study. Tumor samples and lymph nodes were collected from 68 patients with resectable esophageal cancer who had undergone radical en bloc esophagectomy and had tumor free margins on microscopical examination of the surgical specimen (tab. 1). Forty-nine of these patients suffered from squamous cell carcinoma and 19 patients had adenocarcinoma of the esohagus. Tumor stage and grading were classified according to the 4th Edition of the TNM classification of the International Union Against Cancer (20). The surgeon judged 680 lymph nodes to be tumor free; these were systematically sampled during lymphadenectomy and divided into two parts. One part was embedded in paraffin for routine histopathological staging and the other part, as well as a representative sample of the primary tumor, was snap frozen in liquid nitrogen and stored at – 80°C. Frozen sections of three levels of 399 lymph nodes without histopathological evidence of tumor cell involvement were screened for the presence of microdisseminated tumor cells with immunohistochemical methods and the anti-epithelial antibody Ber-EP4 as described previously (3). This refined screening revealed isolated tumor cells in 42 (62%) cases. Sixtyseven (16.7%) of the analysed lymph nodes were positive (tab. 2). Four serial cryostat sections of all lymph nodes containing immunohistochemically detectable tumor cells were subsequently analysed for simultaneous detection of Ber-EP4 positive cells and the co-localisation of one of the antigens of interest: HLA class I, ICAM-I, plakoglobin and Ki-67. To circumvent the problem of two colour interference, we applied a labeling protocol based on the combination of immunogold and alkaline phosphatase markers (21). The detection of co-localised antigens on isolated Ber-EP4 positive tumor cells was perfor-


318

A. Rehders i wsp. Tabela 1. Charakterystyka chorych (n=68) Table 1. Characteristics of patients (n=68)

Œrednia wieku / mean age in years Mê¿czyŸni / male Kobiety / female Rak p³askonab³onkowy / squamous cell carcinoma Gruczolakorak / adenocarcinoma Stopieñ z³oœliwoœci / grading GI GII GIII Lokalizacja guza / tumor localization Powy¿ej rozwidlenia tchawicy / supracarinal Poni¿ej rozwidlenia tchawicy / infracarinal

dego z 399 węzłów chłonnych, które w badaniu histopatologicznym określono jako niezmienione nowotworowo, pobrano skrawki mrożone, które następnie oceniano pod kątem obecności pojedynczych komórek raka za pomocą opisanych w innym doniesieniu (3) metod immunohistochemicznych oraz przeciwciał BerEP4 przeciw komórkom nabłonka. Analiza uzyskanych tym sposobem danych pozwoliła stwierdzić obecność pojedynczych komórek raka u 42 (62%) chorych. Przerzuty stwierdzono w 67 (16,7%) badanych węzłach chłonnych (tab. 2). Za pomocą kriostatu pobierano po cztery kolejne skrawki z wszystkich węzłów, w których metodami immunohistochemicznymi wykryto mikroprzerzuty; materiał ten poddano następnie badaniu pod kątem obecności komórek Ber-EP4 dodatnich oraz równoczesnego występowania jednego z antygenów: HLA-I, ICAM-I, plakoglobiny i Ki-67. Aby rozwiązać problem nakładania się dwóch znaczników autorzy zastosowali sposób znakowania wykorzystujący dwa markery – przeciwciała znakowane złotem oraz fosfatazą zasadową (21). Antygeny współwystępujące na powierzchni komórek Ber-EP4 dodatnich wykrywano za pomocą łącznego stosowania przeciwciał znakowanych złotem oraz metody immunoenzymatycznej. Zastosowanie tych dwóch, całkowicie odmiennych technik, w celu równoczesnego wykrywania dwóch różnych antygenów na powierzchni tej samej komórki, pozwala uniknąć reakcji krzyżowych i zapewnia wyraźne rozróżnienie uzyskiwanych sygnałów. Wynik barwienia metodą immunoenzymatyczną można uwidocznić w mikroskopie świetlnym, natomiast

Liczba chorych / No. of patients (%) 56,8 odchylenie standardowe / standard deviation; (zakres / range 34-76) 55 (81) 13 (19) 49 (72) 19 (28) 1 (1,5) 51 (75) 16 (23,5) 30 (44) 38 (56)

med using a combined immuno-gold immunoenzymatic double staining technique. The application of two completely different detection systems such as an immuno-gold and an immuno-enzymatic procedure for simultaneous detection of two different antigens on one cell avoids cross reactions and gives clearly distinguishable signals. The immuno-enzymatic signal can be visualised using light microscopy wile the immuno-gold staining requires epipolarised light. Both can be detected at the same time when an epipolarisation filter is inserted. Immunohistochemistry Initial blocking of non-specific binding was performed with normal human serum diluted 1:10 in TBS, applied for 30 minutes. Then, the primary mouse antibody of one of the co-localized antigens (HLA-I, ICAM-I, PKG, Ki-67) was added and incubated for 45 minutes. After each step the probes were rinsed in PBS. This was followed by incubation with the gold-conjugated goat anti-mouse antibody (Auroprobe TM LM Amersham, Code-Nr. RPN 451, dilution 1:50) for 45 minutes. To detect epithelial antigen in the mesenchymal lymphatic tissue, a biotinylated Ber-EP4 antibody (kindly provided by the institute of immunology, Munich, Germany) diluted 1:300 was applied for 45 minutes. Subsequently, the specimen was incubated with alkaline phosphatase-conjugated streptavidin (Dako, D 0396, dilution 1:100) for 75 minutes. Then, fixation of the gold colloids was performed in 0.5% Glutaraldehyde (Glutaraldehyde 25%, Merck, Nr. 4239) for 5 minutes. After rinsing in distilled water for at least 15 minutes, the freshly prepared silver enhan-


Charakterystyka fenotypowa komórek przerzutowych w węzłach chłonnych

319

Tabela 2. Częstość występowania komórek raka Ber-EP4 dodatnich w węzłach chłonnych Table 2. Incidence of Ber-EP4 positive tumor cells in lymph nodes

Chorzy ogó³em / all patients Mê¿czyŸni / male Kobiety / female Guz pierwotny / primary tumor PTis PT1 PT2 PT3 PT4 Wêz³y ch³onne / lymph nodes PN0 PN1 PM (wêz³owe / lymph) Naciekanie naczyñ ch³onnych i krwionoœnych / lymphovascular invasion Rodzaj nowotworu / tumor type Rak p³askonab³onkowy / squamous cell carcinoma Gruczolakorak / adenocarcinoma Stopieñ z³oœliwoœci / grading GI G II G III Lokalizacja guza / tumor localization Powy¿ej rozwidlenia tchawicy / supracarinal Poni¿ej rozwidlenia tchawicy / infracarinal

Chorzy, u których w wêz³ach ch³onnych Liczba wykryto komórki rakowe chorych / Ber-EP4-dodatnie (n) / Patients (n) Patients (n) with BerEP4+ nodal tumor cells (% ) 68 42 (62) 54 33 (61) 14 9 (64)

uwidocznienie znakowania złotem wymaga zastosowanie światła spolaryzowanego. Oba zjawiska można obserwować jednoczasowo dzięki wykorzystaniu filtra epipolaryzacyjnego. Badania immunohistochemiczne Możliwość powstania nieswoistych wiązań wstępnie blokowano za pomocą ludzkiej surowicy rozcieńczonej w stosunku 1:10 w roztworze soli fizjologicznej z buforem Tris (Tris Buffered Saline – TRIS), który stosowano przez 30 min. Następnie na 45 min dodawano mysie przeciwciała przeciw jednemu z poszukiwanych antygenów (HLA-I, ICAM-I, PKG, Ki-67). Po każdym z wymienionym etapów badany materiał przepłukiwano roztworem soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (Phosphate Buffered Saline – PBS). Następnie preparat inkubowano przez 45 min z dodatkiem znakowanych złotem przeciwciał kozich przeciw mysim przeciwciałom (Auroprobe TMLM Amersham, Code-Nr. RPN 451, rozcieńczenie 1:50). W celu

2 9 19 35 3

1 (50) 4 (44) 9 (47) 25 (71) 3

30 32 6 10

15 (50) 22 (69) 5 (83) 8 (80)

49 19

31 (63) 11 (58)

1 51 16

1 30 (59) 11 (69)

30 38

20 (67) 22 (58)

Wartoœæ p (dok³adny test Fishera) / p-value (Fisher’s exact Test)

nieznamienna / n.s. nieznamienna / n.s.

nieznamienna / n.s.

nieznamienna / n.s. nieznamienna / n.s. nieznamienna / n.s.

nieznamienna / n.s.

cement mixture (IntenSETMM silver enhancemet kit, Amersham RPN 491) was applied for about 20 minutes; precipitation of silver particles was monitored every five minutes by examining the slides under the microscope. To find the optimal moment to stop the silver enhancement reaction, co-incubation of positive and negative controls was essential. To quench the enhancement reaction, we rinsed the slides in distilled water. Alkaline phosphatase activity was detected by adding Neufuchsing Fast Red TT (Sigma, Deisenhofen, Germany) resulting in an intensely red staining signal. Counterstaining, indispensable for morphological judgement of the slide, was performed using Gill’s hematoxylin. Monoclonal antibodies The following mouse anti human antibodies were used: HLA-A, B, C, W6/32 (Dako; this is directed against a monomorphic antigenic epitope of MHC class I heavy chains associated


320

A. Rehders i wsp.

wykrycia antygenów nabłonkowyh w mezenchymalnej tkance limfatycznej stosowano przez 45 min biotynylowane przeciwciała Ber-EP4 w rozcieńczeniu 1:300 (które grzecznościowo dostarczył Instytut Immunologii, Monachium, Niemcy). Następnie preparat inkubowano przez 75 min z dodatkiem fosfatazy zasadowej skoniugowanej ze streptawidyną (Dako, D 0396, rozcieńczenie 1:100). Kolejno utrwalano koloidalne złoto przez 5 min w 5% roztworze glutaraldehydu (Glutaraldehyde 25%, Merck, Nr. 4239). Po trwającym 15 min płukaniu preparatu destylowaną wodą, dodawano na około 20 min świeżo przygotowaną mieszaninę wzmacniającą zawierającą srebro (IntenSETMM silver enhancement kit, Amersham RPN 491). Następnie obserwując co 5 min skrawki pod mikroskopem monitorowano wytrącanie cząsteczek srebra. W celu określenia właściwego momentu zakończenia reakcji wzmacniania zasadnicze znaczenie ma jednoczesna inkubacja dodatnich i ujemnych próbek kontrolnych. W celu zatrzymania reakcji wzmacniania, przepłukiwano badane skrawki wodą destylowaną. Aktywność fosfatazy zasadowej wykrywano dodając do preparatu Neufuchsing Fast Red TT (Sigma, Deisenhofen, Germany), co skutkuje intensywnie czerwonym wybarwieniem. Barwienie tła, konieczne dla oceny histologicznej skrawków, przeprowadzono przy użyciu hematoksyliny Gilla. Przeciwciała monoklonalne W badaniu stosowano mysie przeciwciała przeciw następującym ludzkim antygenom: HLA-A, HLA-B i HLA-C. Przeciwciało W6/32 (Dako) jest skierowane przeciw monomorficznemu epitopowi MHC-I ciężkich łańcuchów związanych z b2-mikroglobuliną. Przeciwciało to (IgG2a) stosowano w stężeniu 1,1 µg/ml (rozcieńczenie 1:150) zgodnie z wynikami przeprowadzonych poprzednio testów. Przeciwciało ICAM-I 6,5B5 (Dako) jest skierowane przeciw domenie 1 antygenu ICAM-I. Białko to należy do podklasy IgG1k i było stosowane w stężeniu 1,26 µg/ml (rozcieńczenie 1:300). Przeciwciało PG 5,1 (Progen, Germany) przeciw plakoglobinie, należące do podklasy IgG2b, stosowano w stężeniu 1,21 µg/ml (rozcieńczenie 1:80). Przeciwciało przeciw antygenowi Ki-67 (Dako) wchodzi w skład podklasy IgG1k i było stosowane w stężeniu 1,61 µg/ml. W celu uniemożliwienia reakcji nieswoistych, przygotowano ujemne preparaty kon-

with b2-microglobulin). The IgG2a antibody was used at a concentration of 1.1 µg/ml (dilution 1:150) as previously tested. The ICAM-I antibody, 6.5B5 (Dako), is directed against domain 1 of ICAM-I. This antibody belongs to the subclass IgG1k and was used at a concentration of 1.26 µg/ml (dilution 1:300). The plakoglobin antibody, PG 5.1 (Progen, Germany), belongs to the subclass IgG2b and was used at a concentration of 1.21 mg/ml (dilution 1:80). Ki-67 (Dako) belongs to the antibody subclass IgG1k and was applied at a concentration of 1.61 mg/ml. To exclude non-specific binding, negative controls were performed with irrelevant mouse proteins of identical isotypes (MOPC 21, IgG1 (Sigma) and UPC 10, IgG2 (Sigma)) at corresponding concentrations to the respective primary antibodies. Controls Apart from isotype controls, HLA class-I negative esophageal primary tumors served as negative controls for HLA class-I analysis. The lymphocytes of the examined lymph nodes known to express HLA class-I served as internal positive controls. For ICAM-I staining, ICAM-I negative tumors as well as normal esophageal mucosa were used as negative controls. Lymphocytes as well as lymphatic capillaries were used as internal positive controls for ICAM-I. Due to the absence of epithelial tissue and the small proportion of proliferating cells, lymph node tissue from a patient without malignancy was used as negative control for the evaluation of plakoglobin as well as Ki-67. Normal esophageal mucosa was used as positive control for plakoglobin. Evaluation of the specimen Slides of the primary tumors were evaluated double blinded by two observers using light microscopy as described previously (13). Double stained specimens were evaluated using light microscopy with an epipolarization filter for simultaneous visualisation of immuno-gold colloids and alkaline phosphatase labelling. As most of the primary tumors showed heterogenous expression of the respective antigens, the staining signal was evaluated semiquantitatively in a representative area. Tumors were classified according to the percentage of cells expressing the respective antigen. HLA class-I expression was considered to


Charakterystyka fenotypowa komórek przerzutowych w węzłach chłonnych

trolne z nieistotnymi mysimi białkami o identycznych izotypach (MOPC21, IgG1 [Sigma] oraz PC 10, IgG 2 [Sigma]) w stężeniach odpowiadających poszczególnym przeciwciałom. Preparaty kontrolne Oprócz izotypowych preparatów kontrolnych, w celu analizy antygenów HLA-I wykorzystywano skrawki z guza pierwotnego z komórkami niewykazującymi ekspresji tych antygenów. Limfocyty wyizolowane z badanych węzłów chłonnych wykorzystano jako pozytywne preparaty kontrolne. W przypadku barwienia antygenów ICAMI, jako ujemne preparaty kontrolne, zastosowano skrawki z guzów przełyku niewykazujących ekspresji tych antygenów oraz skrawki z prawidłowej błony śluzowej przełyku. Dla oceny plakoglobiny i Ki-67, jako ujemne preparaty kontrolne, zastosowano skrawki z węzłów chłonnych zdrowych osób; preparaty te charakteryzują się brakiem tkanki nabłonkowej, a komórki proliferujące stanowią niewielki odsetek całego utkania węzła. Jako dodatnie preparaty kontrolne w stosunku do plakoglobiny stosowano skrawki z prawidłowej błony śluzowej przełyku. Sposoby oceny preparatów Każdy ze skrawków był oceniany zgodnie z wcześniejszym opisem, metodą podwójnie ślepej próby, przez dwóch badaczy stosujących mikroskop świetlny służący do oceny preparatów z guzów pierwotnych (13). Podwójnie barwione preparaty oceniano przy użyciu mikroskopu świetlnego z zastosowaniem filtra epipolaryzującego, co umożliwiało równoczesne uwidocznienie koloidu złota oraz miejsc znakowanych fosfatazą zasadową. Większość skrawków z guzów pierwotnych wykazywała heterogenną ekspresję odpowiednich antygenów, dlatego też sygnał barwienia w reprezentatywnych obszarach oceniano sposobem półilościowym. Poszczególne guzy klasyfikowano zgodnie z odsetkiem komórek wykazujących ekspresję danego antygenu. Zmniejszoną ekspresję antygenu ICAM-I lub plakoglobiny rozpoznawano, gdy wybarwiało się odpowiednio mniej niż 35% i 50% komórek (13). Natomiast indukcję ICAM-I stwierdzano, gdy ponad 25% komórek guza wykazywało jego ekspresję (13). Wskaźnik proleferacji Ki-67 definiowano jako średni

321

be down regulated if less than 35% of the cells were stained (13). ICAM-I was considered to be induced if more than 25% of the tumor cells expressed the antigen (13). Plakoglobin expression was defined to be down regulated if less than 50% of the cells were stained. The Ki-67 proliferation index was determined by the mean percentage of Ki-67 positive cells (19). Statistical analysis The equality of two binomial proportions were tested with Fisher’s exact test and whenever appropriate, with the Chi Square test. The level of significance was set at p<0.05. RESULTS HLA-I In total, co-labelling of serial lymph node sections with HLA class-I revealed Ber-EP4 positive cells in 27 patients. The HLA class-I expression pattern was classified according to their staining intensity compared with the surrounding lymphocytes used as an internal positive control. Deficient HLA class-I expression was found in nine patients (33%) while the remaining 18 patients (66%) displayed normal positive expression. The HLA class-I staining pattern on nodal tumor cells and primary tumors could be compared in 20 patients. HLA class-I down regulation, in contrast to their primary tumors, was found in four cases (20%). One patient appeared to be HLA class-I positive on a nodal BerEP4 positive cell while his primary tumor was HLA class-I negative. The remaining 15 patients revealed the same HLA class I expression on disseminated tumor cells as on their autologous primaries (tab. 3). ICAM-I Co-labelling of lymph node sections with ICAM-I resulted in Ber-EP4 positive nodal tumor cells in 24 patients. ICAM-I neo-expression was observed on Ber-EP4 tumor cells in lymph nodes of 11 patients (45.8%) whereas in 13 patients (54.2%) ICAM-I was judged to be negative. The expression of ICAM-I on the nodal tumor cells was compared with their respective primaries in 17 cases. However, 12 patients showed no differences in ICAM-I expression (70.6%) on primary tumors and


322

A. Rehders i wsp.

odsetek komórek wykazujących ekspresję tego antygenu (19). Analiza statystyczna Do porównania zmiennych jakościowych zastosowano test Fishera oraz – zawsze gdy było to konieczne – przy użyciu testu chi-kwadrat. Jako poziom znamienny ustalono wartości p mniejsze niż 0,05. WYNIKI Antygen HLA-I Podwójne barwienie skrawków w kierunku antygenu HLA-I pozwoliło stwierdzić, że komórki Ber-EP4 dodatnie wykazujące równocześnie ekspresję HLA-I obecne były u 27 chorych. Stopień ekspresji HLA-I klasyfikowano zgodnie z intensywnością barwienia w porównaniu do sąsiadujących z komórkami nowotworowymi limfocytami, które posłużyły jako wewnętrzna próba kontrolna. Zmniejszenie ekspresji HLA-I wykryto u 9 (33%) chorych, natomiast u pozostałych 18 (66%) badanych ekspresja tego antygenu była na normalnym poziomie. U 20 chorych udało się porównać wynik barwienia w kierunku HLA-I uzyskany w skrawkach z przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych oraz z guzów pierwotnych. Zmniejszenie ekspresji tego antygenu w porównaniu do poziomu obserwowanego w preparatach z guzów pierwotnych stwierdzono u 4 (20%) chorych. U jednego chorego, u którego na Ber-EP4 dodatnich komórkach raka wyizolowanych z węzła chłonnego stwierdzono również ekspresję HLA-I, antygenu tego nie stwierdzono w skrawkach z guza pierwotnego. U pozostałych 15 chorych ekspresja HLA-I w komórkach przerzutów była taka sama jak w guzie pierwotnym (tab. 3).

disseminated nodal tumor cells. Two of the remaining five patients (11.8%) had a positive primary tumor and ICAM-I negative nodal tumor cells while in 3 cases, a negative primary tumor with no ICAM-1 expression was found on nodal tumor cells (17.6%) (tab. 4). Plakoglobin Co-labelling of Ber-EP4 and plakoglobin on serial cryostat lymph node sections revealed Ber-EP4 positive nodal tumor cells in 25 patients. In three (12%) of these patients, microdisseminated cells were found to be plakoglobin-positive while the remaining 22 (88%) patients were plakoglobin-negative. Remarkably, the patients with detectable plakoglobin expression on disseminated tumor cells had small clusters of three to five tumor cells in the analysed lymph nodes. Twenty-one patients were available for the comparison of plakoglobin expression on disseminated tumor cells and the respective primary tumors. Differences in plakoglobin expression were found in 13 cases (61.9%). In all of these cases, the primary tumors displayed a positive plakoglobin staining result while no pplakoglobin expression was found on the Ber-EP4 positive cells in lymph nodes. However, plakoglobin expression on the primary tumors of these patients was heterogenous and contained a remarkable percentage of pplakoglobin negative cells (more than 50%). Amoung the eight patients (38.1%) with similar plakoglobin expression on primary tumors and on disseminated Ber-EP4 positive cells, two (9.5%) were plakoglobin positive while six (28.5%) were plakoglobin negative in both compartments (tab. 5). Ki-67 In total, double staining of lymph node sections revealed Ber-EP4 positive cells in 23 pa-

Tabela 3. Ekspresja antygenu HLA-I na powierzchni komórek nowotworowych w węzłach chłonnych (WCh) oraz komórek guza pierwotnego (GP) Table 3. HLA class-I expression on nodal tumor cells (LN) and autologous primary tumors (PT)

n = 20 chorych / patients

WCh HLA-I dodatni / LN HLA class-I pos.

WCh HLA-I ujemny / LN HLA class-I neg.

GP HLA-I dodatni / PT HLA class-I pos. GP HLA-I ujemny / PT HLA class-I neg.

10 1

4 5

Wartoœæ p (dok³adny test Fishera) / p-value (Fisher’s exact Test) nieznamienna / n.s. nieznamienna / n.s.


Charakterystyka fenotypowa komórek przerzutowych w węzłach chłonnych

Antygen ICAM-I Za pomocą podwójnego barwienia u 24 chorych stwierdzono przerzutowe komórki ICAMI-dodatnie wykazujące równocześnie ekspresję Ber-EP4. Ekspresję ICAM-I na powierzchni komórek Ber-EP4 dodatnich w skrawkach z przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych odnotowano u 11 (45,8%) chorych, u pozostałych 13 (54,2%) osób nie wykazano ekspresji tego antygenu. U 17 chorych dokonano porównania ekspresji antygenu ICAM-I na powierzchni nowotworowych komórek z węzłów chłonnych oraz w preparatach z guzów pierwotnych. W przypadku 12 (70,6%) badanych nie stwierdzono pod tym względem różnic. U dwojga kolejnych chorych (11,8%) stwierdzono ekspresję tego antygenu na powierzchni komórek guza pierwotnego, ale nie w skrawkach z przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych. W przypadku trzech badanych (17,6%) nie wykryto ICAM-I w komórkach guza pierwotnego, a antygen ten był obecny w preparatach z węzłów chłonnych (tab. 4). Plakoglobina Równoczesne barwienie skrawków z węzłów chłonnych w kierunku Ber-EP4 i plakoglobiny wykazało ekspresję tego pierwszego u 25 chorych. U trzech spośród nich (12%) przerzutowe pojedyncze komórki raka wykazywały ekspresję plakoglobiny, czego nie odnotowano u pozostałych 22 (88%) badanych. Warto zauważyć, że w przypadku osób, u których wykryto ekspresję tego antygenu, w badanych węzłach chłonnych obserwowano jedynie niewielkie skupiska składające się z 3-5 komórek raka. U 21 chorych możliwe było porównanie ekspresji plakoglobiny na powierzchni komórek przerzutowych i w preparatach z guza pierwotnego. Różnice odnotowano u 13 (61,9%) badanych. U wszystkich ekspresja plakoglobiny była obecna na powierzchni komórek guza pierwotnego, nie stwierdzano jej natomiast w przypad-

323

tients. In 22 of these cases, Ki-67 was not detectable. Only one patient exhibited a weak nuclear staining signal in epipolarized light. The respective primary tumors, however, had a mean proliferation index of 39%. DISCUSSION In the present study we used an immunhistochemical approach for the phenotypic characterisation of epithelial cells in the lymph nodes of esophageal cancer patients. The immunohistochemical detection of such cells has been significantly correlated with worse prognosis and early tumor recurrence in several entities of solid carcinoma. Nevertheless, little is known about the biologic behavior of these cells (22). Are these cells shed, non-viable cells or do they have the potential to proliferate and form metastasis? Phenotypic double staining analysis of epithelial cells in lymph nodes in fact reveals typical characteristics of malignant cells. We found significant downregulation of plakoglobin indicating a loss of homotypic cell-cell adhesion. Moreover, in a substantial proportion of cells deficient expression of the HLA class-I antigen was detected. Therefore, a reduced immunogenicity has to be assumed. The cells of malignant neoplasias are a very heterogenous population due to high genetic instability (23, 24). Disseminated tumor cells probably originate from several heterogenous subclones of the primary tumor. As tumor progression is a highly selective process (25, 26), microdisseminated cells are supposed to differ phenotypically from the primary tumor; their phenotype might reflect the adaption to new environmental conditions. Our results seem to confirm this hypothesis. The loss of PKG in subclones of the primary tumor appears to be a crucial event in tumor progression which might initiate the dissemination of tumor cells. Consistently, 88%

Tabela 4. Ekspresja antygenu ICAM-I na powierzchni komórek nowotworowych w węzłach chłonnych (WCh) oraz komórek guza pierwotnego (GP) Table 4. ICAM-I expression on nodal tumor cells (LN) and autologous primary tumors (PT)

n = 17 chorych / patients GP ICAM-I dodatni / PT ICAM-I pos. GP ICAM-I ujemny / PT ICAM-I neg.

WCh ICAM-I dodatni / WCh ICAM-I ujemny / LN ICAM-I pos. LN ICAM-I neg. 7 2

3 5

Wartoœæ p (dok³adny test Fishera) / p-value (Fisher’s exact Test) nieznamienna / n.s. nieznamienna / n.s.


324

A. Rehders i wsp.

ku przerzutowych komórek Ber-EP4 dodatnich z węzłów chłonnych. Należy jednak zauważyć, że ekspresja plakoglobiny odnotowana u tych chorych na powierzchni komórek guza pierwotnego miała charakter heterogenny – ponad 50% komórek nie wykazywało ekspresji tego antygenu. Spośród 8 (38,1%) chorych z podobną ekspresją plakoglobiny na komórkach guza pierwotnego i Ber-EP4 dodatnich komórkach przerzutowych, u dwóch (9,5%) stwierdzono na tych ostatnich ekspresję plakoglobiny, natomiast u 6 (28,5%) antygen ten był nieobecny na obu rodzajach komórek (tab. 5).

of the epithelial Ber-EP4+ cells in lymph nodes displayed plakoglobin deficiency indicating their common origin from a plakoglobin negative subclone. Remarkably, comparison with autologous primary tumors revealed that 61.9% of the disseminated tumor cells were PKG negative while their respective primary tumors were PKG positive. The loss of homotypic cell adhesion enables cells to disseminate and spread to secondary organs. This might be the reason why the proportion of plakoglobin negative findings among the epithelial cells detected in lymph nodes is much higher.

Tabela 5. Ekspresja plakoglobiny (PKG) na powierzchni komórek nowotworowych w węzłach chłonnych (WCh) oraz komórek guza pierwotnego (GP) Table 5. Plakoglobin (PKG) expression on nodal tumor cells (LN) and autologous primary tumors (PT)

n = 21 chorych / patients GP PKG dodatni / PT PKG pos. GP PKG ujemny / PT PKG neg.

WCh PKG dodatni / LN PKG pos.

WCh PKG ujemny / LN PKG neg.

2 0

13 6

Antygen Ki-67 Metodą podwójnego barwienia wykazano obecność komórek Ber-EP4 dodatnich u 23 chorych. U 22 z nich nie stwierdzono ekspresji Ki-67. Tylko u jednego badanego wykazano w jądrach komórkowych słaby sygnał w świetle epipolaryzującym. Wskaźnik proliferacji komórek guzów pierwotnych w tej grupie wyniósł jednak 39%. OMÓWIENIE Autorzy stosowali metody immunohistochemiczne w celu określenia charakterystyki fenotypowej komórek nabłonkowych wykrytych w węzłach chłonnych u chorych na raka przełyku. W przypadku wielu innych guzów litych wykrycie takich komórek za pomocą metod immunohistochemicznych w znamienny sposób wiąże się z gorszym rokowaniem i z występowaniem wczesnej wznowy. Nie zmienia to faktu, że biologia tych komórek jest słabo poznana (22). Czy komórki te obumierają, czy też mają zdolność do proliferacji i tym samym mogą tworzyć przerzuty? Charakterystyka fenotypowa komórek nabłonkowych (oceniona metoda podwójnego bar-

Wartoœæ p (dok³adny test Fishera) / p-value (Fisher’s exact Test) nieznamienna / n.s. nieznamienna / n.s.

The staining pattern of HLA class I antigens of the autologous esophageal primary tumors in most cases was inhomogenous suggesting that the host’s immune system might be more active than often thought. HLA class-I downregulation or complete deficiency is a mechanism of malignant cells to escape from immune surveillance. Reduced immunogenicity is supposed to transfer selective advantage to these cells resulting in clonal expansion. Disseminating tumor cells which are not protected by the environment within a solid carcinoma are even more exposed to immunologic intervention than cells within a solid tumor. Therefore, escape from the immunosurveillance system was considered to be one of the factors supposed to promote tumor cell dissemination and metastasis (27). This hypothesis is supported by our results. Overall, 33% of the microdisseminated tumor cells in lymph nodes showed downregulation of HLA class-I molecules. Compared with the autologous primary tumors, 20% of the patients displaied HLA class-I negativity while the primary tumors expressed HLA class-I molecules on most of the tumor cells. This difference was not significant but still suggests immunoselective mechanisms.


Charakterystyka fenotypowa komórek przerzutowych w węzłach chłonnych

wienia) wykrywanych w węzłach chłonnych w rzeczywistości odpowiada typowym cechom komórek złośliwych. Autorzy odnotowali znamienne zmniejszenie ekspresji plakoglobiny, co wskazuje na utratę homotypowego mechanizmu adhezji komórek. Ponadto, w znamiennym odsetku badanych preparatów wykazano brak ekspresji antygenu HLA-I, co pozwala wnioskować, że komórki te są mniej immunogenne. Należy jednak pamiętać, że komórki nowotworów złośliwych stanowią bardzo heterogenną populację, co wynika z dużej niestabilności ich materiału genetycznego (23, 24). Ulegające rozsiewowi komórki prawdopodobnie pochodzą z odmiennych i heterogennych linii komórkowych rozwijających się w obrębie guza pierwotnego. Progresja nowotworu jest procesem wysoce wybiórczym (25, 26), uważa się więc, że krążące w krwiobiegu komórki nowotworowe różnią się fenotypowo od komórek guza pierwotnego, a odmienność ta może być wynikiem adaptacji do nowych warunków środowiskowych. Wydaje się, że uzyskane przez autorów wyniki potwierdzają powyższą hipotezę. Brak ekspresji plakoglobiny w niektórych liniach komórkowych rozwijających się w guzie pierwotnym jest prawdopodobnie kluczowym czynnikiem koniecznym do progresji nowotworu, pozwalającym na rozsiew komórek raka. Badania wskazują, że 88% Ber-EP4 dodatnich komórek nabłonkowych znajdowanych w węzłach chłonnych wykazuje brak ekspresji plakoglobiny, co sugeruje ich pochodzenie właśnie z linii komórkowych guza pierwotnego pozbawionych tego antygenu. Co ciekawe, porównanie preparatów z węzłów chłonnych ze skrawkami z guzów pierwotnych, wykazało że 61,9% komórek wykrytych w węzłach (pochodzących z guzów wykazujących ekspresję plakoglobiny) nie wykazuje ekspresji tego antygenu. Utrata homotypowej zdolności adhezji komórek umożliwia ich rozsiew i zagnieżdżanie się w odległych od guza narządach. Koncepcja ta mogła by wyjaśnić dlaczego tak duży odsetek komórek nabłonkowych w zmienionych przerzutowych węzłach chłonnych pozbawiony jest ekspresji plakoglobiny. Barwienie w kierunku antygenów HLA-I w preparatach z guzów pierwotnych u chorych na raka przełyku w większości przypadków daje niehomogenny obraz, co sugeruje że aktywność układu odpornościowego gospodarza może być większa niż się powszechnie sądzi. Nie podle-

325

Double staining analysis of ICAM-I expression did not show any clear tendency for either the expression or absence of this costimulatory molecule. However, when considering the co-expression of HLA class-I and its co-stimulatory molecule ICAM-I and defining reduced immunogenicity as the absence of either HLA class-I or ICAM-I, 33% of the disseminated nodal tumor cells were found to be less immunogenic than the autologous primary tumors. Though tempting, it is conceivable that a proportion of these cells might represent those with increased potential to survive and proliferate in secondary organs in order to form macroscopic metastases. Currently, disseminated occult tumor cell residues are treated by conventional adjuvant therapy protocols using antiproliferative chemotherapy agents. To assess to the sensitivity of microdisseminated nodal tumor cells, we examined the proliferative activity of the detected cells by co-labelling the proliferationassociated protein Ki-67. Consistent with the results of other groups (28), only one patient displayed Ki-67 positive signalling proliferative activity. The remaining cells of 22 patients appeared to be in the G0 phase. These results clearly challenge the concept of anti-proliferative therapy as these “dormant” non proliferative tumor cells can not be affected. Adjuvant chemotherapy in breast cancer patients did not reduce the incidence of single dormant tumor cells in bone marrow as evaluated by immunohistochemistry (29). The temporary growth arrest of microdisseminated tumor cells might give an explanation for the failure of systemic adjuvant chemotherapy to significantly improve the patients’ prognosis (30) and points out the necessity to search for new concepts in adjuvant therapy. Therefore, elucidation of new targets on disseminated tumor cells seem to be of utmost importance for the development of new therapeutic approaches.

gają jej jednak komórki cechujące się niedoborem lub całkowitym brakiem ekspresji HLA-I. Wydaje się, że zmniejszona immunogenność tych linii komórkowych zapewnia im lepsze warunki do proliferacji. Krążące komórki nowotworowe nie są chronione przez środowisko panujące wewnątrz litego guza i tym samym


326

A. Rehders i wsp.

są bardziej narażone na działanie układu odpornościowego gospodarza. Wobec powyższego uważa się, że brak immunogenności jest jednym z czynników mogących sprzyjać rozsiewowi komórek raka i powstawaniu przerzutów (27). Wyniki prezentowanego badania zdają się potwierdzać powyższą hipotezę. W ponad 33% komórkach raka w preparatach z węzłów chłonnych wykazano niedobór HLA-I. W przypadkach, gdy udało się porównać charakterystykę preparatów z węzłów chłonnych i z guzów pierwotnych okazało się, że brak HLA-I w skrawkach z węzłów wykazano u 20% chorych, a równocześnie w większości preparatów z guzów pierwotnych antygen ten był obecny. Wprawdzie różnica ta nie jest znamienna, jednak wskazuje na wpływ mechanizmów immunologicznych. Analiza ekspresji ICAM-I na podstawie podwójnego barwienia nie wykazała wyraźnej tendencji w zakresie obecności lub braku tego antygenu współodpowiedzialnego za procesy stymulacyjne. Biorąc jednak pod uwagę wzajemną zależność ekspresji HLA-I oraz ICAM-I, a także definiując zmniejszoną immunogenność komórek jako brak HLA-I lub ICAM-I, 33% przerzutowych komórek w węzłach chłonnych wykazywało mniejszą immunogenność niż odpowiadające im guzy pierwotne. Można sformułować zachęcającą koncepcję, według której omawiane komórki mogą reprezentować linie komórkowe mające większe szanse na przeżycie i proliferację w narządach wtórnych oraz do tworzenia makroskopowych przerzutów odległych.

Obecnie w celu zniszczenia utajonych ognisk rozsiewu raka stosuje się chemioterapeutyki mające hamować proliferację komórek nowotworowych. W celu oceny wrażliwości mikroprzerzutów w węzłach chłonnych autorzy ocenili aktywność proliferacyjną komórek przez zastosowanie podwójnego barwienia uwzględniającego również antygen Ki-67. Tylko u jednego chorego udało się potwierdzić obecność Ki67 w badanych skrawkach, świadczącą o potencjale proliferacyjnym ocenianych komórek. Wyniki te są zgodne z danymi publikowanymi przez innych autorów (28). U pozostałych 22 chorych komórki nowotworowe pozostawały w fazie G0. Powyższe wyniki skłaniają do podważenia koncepcji leżącej u podłoża stosowania hamującej podziały komórkowe chemioterapii, gdyż nie wpływa ona na opisywane „uśpione” komórki. Uzupełniająca chemioterapia stosowana u kobiet chorych na raka sutka nie wpływa na zmniejszenie liczby pojedynczych komórek nowotworowych wykrywanych w szpiku kostnym za pomocą badań immunohistochemicznych (29). Czasowe wstrzymanie proliferacji rozsianych komórek nowotworowych może wyjaśniać przyczyny niepowodzeń chemioterapii w sensie znaczącej poprawy rokowania (30). Obserwacja ta skłania ponadto do poszukiwania nowych sposobów leczenia uzupełniającego. Dlatego najważniejszym aspektem poszukiwania nowych metod leczenia powinno być ponowne zdefiniowanie sposobu niszczenia rozsianych komórek nowotworu złośliwego.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Goldstein NS, Mani AM, Chmielewski G et al.: Immunohistochemically detected micrometastases in peribronchial and mediastinal lymph nodes from patients with T1, N0, M0 pulmonary adenocarcinomas. Am J Surg Pathol 2000; 24: 274-79. 2. Harrison LE, Choe JK, Goldstein M et al.: Prognostic significance of immunohistochemical micrometastases in node negative gastric cancer patients. J Surg Oncol 2000; 73: 153-57. 3. Izbicki JR, Hosch SB, Pichlmeier U et al.: Prognostic value of immunohistochemically identifiable tumor cells in lymph nodes of patients with completely resected esophageal cancer. N Engl J Med 1997; 337: 1188-94. 4. Schlimok G, Funke I, Bock B et al.: Epithelial tumor cells in bone marrow of patients with colorectal cancer: immunocytochemical detection, phe-

notypic characterization, and prognostic significance. J Clin Oncol 1990; 8: 831-37. 5. Abati A, Liotta LA: Looking foreward in diagnostic pathology. Cancer 1996; 78: 1-3. 6. Coulie PG, Ikeda H, Baurain JF et al.: Antitumor immunity at work in a melanoma patient. Adv in Cancer Res 1999; 76: 213-42. 7. Jäger E, Ringhoffer M, Karbach J et al.: Immunoselection in vivo: Independent loss of MHC class I and melanocyte differentiation antigen expression in metastatic melanoma mediated by antigen specific CTL. Int J Cancer 1997; 71: 142-47. 8. Cowin P: Unraveling the cytoplasmic interactions of the cadherin superfamily. Proc Natl Acad Sci 1994; 91: 10759-61. 9. Pantel K, Passlick B, Vogt J et al.: Reduced expression of plakoglobin indicates an unfavorable progno-


Charakterystyka fenotypowa komórek przerzutowych w węzłach chłonnych

sis in subsets of patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 1407-13. 10. Buchner A, Oberneder R, Riesenberg R et al.: Expression of plakoglobin in renal cell carcinoma. Anticancer Res 1998; 18: 4231-35. 11. Fujihara T, Sawada T, Hirakawa YS et al.: Establishment of lymph node metastatic model for human gastric cancer in nude mice and analysis of factors associated with metastasis. Clin Exp Metastasis 1998; 16: 389-98. 12. Koopman LA, Corver WE, van der Slik AR et al.: Multiple genetic alterations cause frequent and heterogeneous human histocompatibility leukocyte antigen class I loss in cervical cancer. J Exp Med 2000; 191: 961-76. 13. Hosch SB, Izbicki JR, Pichlmeier U et al.: Expression and prognostic significance of immunoregulatory molecules in esophageal cancer. Int J Cancer 1997; 74: 582-87. 14. Esteban F, Concha A, Huelin C et al.: Histocompatibility antigens in primary and metastatic squamous cell carcinoma of the larynx. Int J Cancer 1989; 43: 436-42. 15. Garrido F, Cabrera T, Lopez-Nevot MA et al.: HLA class I antigens in human tumors. Adv Cancer Res 1995; 67: 155-95. 16. Mayer B, Lorenz C, Babic R et al.: Expression of leukozyte cell adhesion molecules on gastric carcinomas: Possible involvement of LFA-3 expression in the development of distant metastases. Int J Cancer 1995; 64: 415-23. 17. Guinan EC, Gribben JG, Boussiotis VA et al.: Pivotal role of the B7:CD28 pathway in transplantation tolerance and tumor immunity. Blood 1994; 84: 3261-82 . 18. Brown DC, Gatter KC: Monoclonal antibody Ki67: its use in histopathology. Histopathol. 1990; 17: 489-503. 19. Youssef EM, Matsuda T, Takada N et al.: Prognostic significance of the MIB-1 proliferation in-

327

dex for patients with squamous cell carcinoma of the esophagus. Cancer 1995; 76: 358-66. 20. Hermanek P, Sobin LH: TNM Classification of malignant tumors. New York; Berlin; Heidelberg: Springer 1992. 21. Roth J: Applications of immunocolloids in lightmicroscopy. J Histochem Cytochem. 1982; 30: 691-96. 22. Glickman JN, Torres C, Wang HH et al.: The prognostic significance of lymph node micrometastasis in patients with esophageal carcinoma. Cancer 1999; 85: 769-78. 23. Hartwell L: Defects in a cell cycle checkpoint may be responsible for the genomic instability of cancer cells. Cell 1992; 71: 543-46. 24. Tomlinson IPM, Novelli MR, Bodmer WF: The mutation rate and cancer. Proc Natl Acad Sci 1996; 93: 14800-03. 25. Tomlinson IPM, Bodmer WF: Selection, the mutation rate and cancer: Ensuring that the tail does not wag the dog. Nat Med 1999; 5: 11-12. 26. Klein G: Foulds’ dangerous idea revisited: the multistep development of tumors 40 years later. Adv Cancer Res 1998; 72: 1-23. 27. Fujihara T, Sawada T, Hirakawa YS et al.: Establishment of lymph node metastatic model for human gastric cancer in nude mice and analysis of factors associated with metastasis. Clin Exp Metastasis 1998; 16: 389-98. 28. Pantel K, Schlimok, G, Braun S et al.: Differential expression of proliferation-associated molecules in individual micrometastatic carcinoma cells. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1419-24. 29. Braun S, Kentenich C, Janni W et al.: Lack of effect of adjuvant chemotherapy on the elimination of single dormant tumor cells in bone marrow of high-risk breast cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18: 80-86. 30. Fink U, Stein HJ, Wilke H et al.: Multimodel treatment for squamous cell esophageal cancer. World J Surg 1995; 19: 198-204.

Pracę nadesłano: 2. 01. 2007 r. Adres autora: Moorenstr. 5, D-40225 Düsseldorf, Germany

KOMENTARZ / COMMENTARY Wprowadzenie do rutynowej praktyki klinicznej badań immunohistochemicznych stanowiło istotny postęp w możliwości rozpoznania choroby i co dalej za tym idzie możliwości podjęcia optymalnego wariantu terapii. Problem ten jest szczególnie istotny w przypadku leczenia chorób nowotworowych, w tym raków układu pokarmowego. Szczegółowe badania immunohistochemiczne nie tylko pozwalają na precyzyjną charakterystykę morfologiczną, molekularną zmian pierwotnych w aspekcie typu no-

The introduction of immunohistochemical examination into routine clinical practice has promoted significant progress in the possibilities of diagnosis and ensuing optimal therapeutic management. The above-mentioned problem is especially important in the treatment of neoplastic diseases, including digestive tract carcinomas. Detailed immunohistochemical examinations enable clinicians to precisely determine the morphological characteristics, primary molecular changes, degree of histological diffe-


328

A. Rehders i wsp.

wotworu, stopnia histologicznego zróżnicowania, stopnia zaawansowania, ale pozwalają również wykryć nawet minimalne liczby komórek nowotworowych, tworzących mikroprzerzuty w węzłach chłonnych, czy innych tkankach poddanych weryfikacji mikroskopowej. Ma to istotne znaczenie w aspekcie wyboru metody leczenia i prognozowania odległych wyników leczenia nowotworów. Dotychczasowe badania i dane z piśmiennictwa nie dają jednak jednoznacznej odpowiedzi i prostego przełożenia charakterystyki immunohistochemicznej zmiany pierwotnej na spodziewane podobieństwo fenotypowe zmian przerzutowych. Co więcej, wtórne ogniska choroby nowotworowej z reguły charakteryzują się pewną odrębnością fenotypową wynikającą z biologii nowotworów, w tym zdolnością do przerzutowania, oraz swoistą autonomią zmian przerzutowych, które warunkują inne rokowanie w porównaniu do zmiany pierwotnej. Określenie fenotypowej charakterystyki ogniska pierwotnego, ale przede wszystkim precyzyjna ocena immunohistochemiczna zmian przerzutowych, może mieć kapitalne znaczenie przy wyborze metod leczenia skojarzonego. W trend badań ogólnoświatowych wpisuje się komentowana praca. Autorzy analizie poddali cztery markery prognostyczne oceniane w guzie pierwotnym i w węzłach chłonnych u chorych po radykalnej operacji wycięcia raka przełyku. Niewątpliwie przedstawiona przez Autorów analiza cech fenotypowych komórek przerzutowych raka przełyku w węzłach chłonnych, zwłaszcza w odniesieniu do ekspresji plakoglobiny w porównaniu z komórkami guza pierwotnego, może sugerować selekcję fenotypu ułatwiającego przerzutowanie. Dokładne poznanie i zrozumienie poszczególnych etapów progresji nowotworu wymaga szczegółowych badań, zwłaszcza na poziomie charakterystyki molekularnej oraz interakcji międzykomórkowych. Kontrola tych procesów wydaje się być niezwykle istotna z punktu widzenia planowania optymalnych schematów terapeutycznych. Niezwykle interesujące wyniki dotyczą aktywności proliferacyjnej komórek rakowych w mikroprzerzutach w węzłach chłonnych. Aktywność taką potwierdzono tylko u jednego z 23 chorych. Fakt ten stawia pod znakiem zapytania skuteczność stosowania chemioterapeutyków hamujących proliferację komórek nowotworowych w celu zwalczania mikroprzerzutów w węzłach chłonnych.

rentiation, as well as detect a minimal number of neoplastic cells that may result in lymphatic or similar tissue micrometastases. The abovementioned advances are especially important when considering the therapeutic method, as well as the prognosis of distant treatment results. With respect to immunohistochemical characteristics of primary lesions and expected phenotypic metastatic foci similarities, data in the literature are ambiguous. Moreover, secondary neoplastic foci are usually characterized by phenotypic differences associated with tumor biology, including metastatic ability and specific autonomy of the metastatic foci. Determination of phenotypic characteristic of the primary foci and precise immunohistochemical evaluation of metastatic lesions might prove essential in the case of combined therapy. The present study is well-placed in the trend of worldwide investigations. The Authors analysed four prognostic markers, considering primary tumors and lymph node metastases in patients after radical surgery for esophageal carcinoma. The analysis of phenotypic features of esophageal cancer metastatic cells in lymph nodes, especially with respect to the expression of placoglobins relative to primary neoplastic cells, might be suggestive of a phenotype associated with metastasis. Precise recognition and comprehension of particular stages of neoplastic progression requires detailed investigations, especially in the determination of molecular characteristics and intercellular interactions. The above-mentioned items are important, especially when planning optimal therapeutic schemes. Of interest, results detailing the proliferative activity of neoplastic cells in lymph node micrometastases were confirmed in one of 23 patients. Thus, the efficacy of chemotherapeutics inhibiting neoplastic cell proliferation is dubious. It seems that the determining a small number of parameters may provide unequivocal answers about issues such as whether patients should receive adjuvant chemotherapy. Ideally, molecular mapping would enable the multifactorial analysis of mutual correlations of specific markers, including proteins, receptors, genes and their expression or lack of expression in different disease stages. The determination of TNM features on a larger group of patients would also


Charakterystyka fenotypowa komórek przerzutowych w węzłach chłonnych

Wydaje się, że określenie tak małej liczby parametrów nie rokuje możliwości uzyskania jednoznacznej odpowiedzi czy chorzy powinni być poddani uzupełniającej chemioterapii. Ideałem byłoby tzw. mapowanie molekularne pozwalające na wieloczynnikową analizę wzajemnych korelacji poszczególnych markerów, w tym białek, receptorów, genów, ich ekspresję lub brak ekspresji w różnych stopniach zaawansowania, z dokładnym określeniem cech TNM na większej liczbie chorych. Być może dopiero wykorzystanie sieci neuronowych pozwoliłoby na charakteryzowanie indywidualne każdego nowotworu, z określeniem potencjalnej wrażliwości zarówno na chemioterapeutyki czy kwalifikujących się do rtg-terapii.

329

be ideal. The use of neuron systems would enable clinicians to individually characterize every carcinoma and evaluate potential sensitivity to both chemotherapeutics and radiotherapy. This article is a valuable addition to the existing body of data characterizing esophageal carcinoma progression processes.

Artykuł stanowi wartościowe uzupełnienie wielokierunkowych badań nad procesami progresji nowotworowej w raku przełyku. Prof. dr hab. Grzegorz Wallner Kierownik II Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej AM im. Prof. F. Skubiszewskiego w Lublinie


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 330–342

DZIEDZICZNIE UWARUNKOWANY RAK JELITA GRUBEGO NA TERENIE DOLNEGO ŚLĄSKA* HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER IN LOWER SILESIA

ALEKSANDER STAL1, AGNIESZKA STEMBALSKA2, ROBERT ŚMIGIEL3, RADOSŁAW TARKOWSKI4, ZYGMUNT GRZEBIENIAK1, MARIA SĄSIADEK2 Z II Kliniki Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Onkologicznej AM we Wrocławiu1 (2 Department of General and Oncological Surgery, Medical University in Wrocław) Kierownik: prof. dr hab. Z. Grzebieniak Z Katedry i Zakładu Genetyki AM we Wrocławiu2 (Department of Genetics, Medical University in Wrocław) Kierownik: prof. dr hab. M. Sąsiadek Z Katedry Patofizjologii AM we Wrocławiu3 (Department of Pathophysiology, Medical University in Wrocław) Kierownik: prof. dr hab. J. Jagielski Z Dolnośląskiego Centrum Onkologii, Oddział Chirurgii Onkologicznej I, we Wrocławiu4 (Department of Onkological Surgery, Lower Silesian Oncology Center in Wrocław) Ordynator: dr n. med. M. Bębenek nd

Celem pracy była ocena częstości występowania niepolipowatego raka jelita grubego na terenie Dolnego Śląska. Materiał i metodyka. Grupa badana obejmuje 318 pacjentów hospitalizowanych w latach 2001-2002 w 14 ośrodkach na terenie Dolnego Śląska. Pacjentów podzielono na cztery grupy: dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC), podejrzany HNPCC (S-HNPCC), rodzinny rak jelita grubego (FCC) oraz rodzinna agregacja raka (CFA). Oceniano dane epidemiologiczne (wiek zachorowania, płeć, lokalizację, nowotwory pozaokrężnicze w rodzinie). Wyniki. Udział procentowy HNPCC do wszystkich RJG wyniósł 3,77%, a S-HNPCC odpowiednio 6,92%. Średni wiek rozpoznania HNPCC wyniósł 53,07, a S-HNPCC 62,2. HNPCC stwierdzono u 7 mężczyzn i 5 kobiet, a S-HNPCC u 14 mężczyzn i 8 kobiet. W grupie HNPCC w 55,55% RJG występował po stronie prawej okrężnicy, a w 44,55% po stronie lewej. W grupie S-HNPCC RJG występował w 28,57% w prawej okrężnicy, a w 71,43% po stronie lewej. W grupach HNPCC i S-HNPCC stwierdzono 4 przypadki synchronicznych gruczolaków esicy i odbytnicy, z których 2 stwierdzono podczas śródoperacyjnej kolonoskopii. W jednym przypadku rozpoznano 3 zmiany metachronicznie. U rodzin 6 pacjentów z HNPCC stwierdzono nowotwory pozaokrężnicze. Wnioski. 1. Znajomość kryteriów HNPCC pozwala na objęcie właściwą opieką chorego i ich rodzin. 2. Kolonoskopia winna obejmować całe jelito grube. U pacjentów z podejrzeniem HNPCC wskazana jest śródoperacyjna kolonoskopia. 3. U chorych z rozpoznanym HNPCC należy rozważyć subtotalną kolektomię z oszczędzeniem odbytnicy. Słowa kluczowe: dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego, HNPCC, rak jelita grubego The aim of the study was to assess the frequency of hereditary nonpolyposus colorectal cancer in the Lower Silesia area. Material and methods. The study population consists of 318 patients hospitalized between 20012002 on 14 surgical wards in the Lower Silesia area. Patients formed four groups: hereditary nonpolypo* Praca finansowana z grantu KBN nr rejestru 6P05C04521 / The study was supported by the financial KBN grant nr 6P05C04521


Dziedzicznie uwarunkowany rak jelita grubego na terenie Dolnego Śląska

331

sis colorectal cancer (HNPCC), suspected HNPCC (S-HNPCC), familial colorectal cancer (FCC) and cancer familial aggregation (CFA). The epidemiological data were analyzed (age on onset, gender, localization, extracolonic tumors in family). Results. 3.77% of all patients with colorectal cancer (CRC) were diagnosed with HNPCC and 6.92% with S-HNPCC. The mean age of CRC onset in HNPCC group was 53.07; in the S-HNPCC group, 62.2. Seven male and 5 female patients were diagnosed with HNPCC; for S-HNPCC, 14 males and 8 females were diagnosed. In the HNPCC group, 55.55% of CRC were situated in the right colon and in 44.55%, the left colon. In the S-HNPCC group, 28.57% CRC was in the right colon and in 71.43%, the left colon. In the HNPCC and S-HNPCC groups, there were 4 patients diagnosed with synchronous sigmoid and rectal adenomas. Two of them were diagnosed during intraoperative colonoscopy. One patient was diagnosed with 3 metachronous lesions. In the families of 6 patients with HNPCC extracolonic tumors were identified. Conclusions. 1. Knowledge of HNPCC criteria ensures proper treatment of the patient and their family. 2. During colonoscopy, the whole colon should be inspected. 3. Patients suspected of HNPCC should undergo intraoperative colonoscopy. Key words: hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC, colon cancer

Rak jelita grubego (RJG) jest jednym z najczęściej występujących nowotworów na świecie. W 2002 r. zanotowano około 1 023 152 przypadków nowych zachorowań na tę chorobę (mężczyźni – 550 465; kobiety – 472 687), w tym okresie zmarło w przebiegu RJG około 528 978 chorych (mężczyźni – 278 446; kobiety – 250 532). W 2002 r. w Polsce stwierdzono 15 580 nowych zachorowań (mężczyźni – 7671; kobiety – 7909), a zmarło około 8514 chorych (mężczyźni – 4432; kobiety – 4082) (5). Rak jelita grubego można podzielić na raki sporadyczne (większość raków jelita grubego) oraz raki rozwijające się na podłożu dziedzicznych uwarunkowań (10-20% wszystkich RJG) (1, 2). Do chorób genetycznych, w przebiegu których dochodzi do rozwoju RJG, należy wymienić: dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC – hereditary nonpolyposus colon cancer, zespół Lyncha), polipowatość rodzinną, zespół Gardnera, zespół Turcota, zespół Peutza-Jeghersa i rodzinną młodzieńczą polipowatość (tab. 1) (6). Niepolipowaty rak jelita grubego po raz pierwszy został opisany przez Alfreda Warthina w 1913 r. Ocenia się, że stanowi on 2-7% wszystkich dziedzicznie uwarunkowanych raków jelita grubego (3, 4). Mechanizm genetyczny, prowadzący do powstawania nowotworu w HNPCC, jest zbieżny z teorią „dwóch zdarzeń” Knudsona (7). Pierwsza mutacja w genach naprawy źle sparowanych zasad w DNA („mismatch repair” genes – np. hMSH2 zlokalizowany w 2p15; hMLH1 w 3p21; hPMS2 w 7p22 i hPMSl w 2q31-33) występuje w linii komórek płciowych. Druga jest mutacją somatyczną. In-

Colorectal cancer (CRC) is one of the most frequent cancers; there were 1 023 152 new CRC cases noted in 2002 (male – 550 465; female – 472 687). During this period of time approximately 528 978 patients (male – 278 446; female – 250 532) died of CRC. In 2002, 15 580 new patients were diagnosed with CRC (male – 7761; female – 7909) and approximately 8514 patients (male – 4432; female – 4082) died (5). CRC may be divided into cancers that are sporadic (most of colorectal cancers) versus hereditary (10-20% of all CRC) (1, 2). The following genetic disorders lead to CRC: hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC, Lynch syndrome), familial polyposis, Gardner syndrome, Turcot syndrome, Peutz-Jeghers syndrome, and familial juvenile polyposis (tab. 1) (6). Alfred Warthin first described HNPCC in 1913. It has been estimated that HNPCC comprises 2-7% of all genetically determined colorectal cancer (3, 4). The genetic mechanism that leads to HNPCC is much like Knudson’s “double impact” theory (7). The first mutation in the mismatch repair genes (i.e. hMSH2 localized in 2p15; hMLH1 in 3p21; hPMS2 in 7p22 and hPMS1 in 2q31-33) occurs in germline cells; the second mutation is a somatic mutation. The consequence of defective DNA mismatch repair is the so-called replication-error tumor phenotype (RER). The affected DNA repair system increases the risk of malignant transformation and may also influence the progression of a tumor. A germline mutation in a DNA mismatch repair gene and a RER pheno-


332

A. Stal i wsp. Tabela 1. Dziedziczne zespoły podatności na raka jelita grubego (wg A. Pawlaka 1997) Table 1. Hereditary colorectal cancer syndromes (according to A. Pawlak 1997)

Zespó³ / Syndrome Objawy / Symptoms LICZNE POLIPY (rak jelita grubego na pod³o¿u polipowatoœci) / NUMEROUS POLIPS (polyposis colorectal cancer) Rodzinna polipowatoœæ jelita grubego polipy jelita grubego, rak jelita grubego, dwunastnicy i ¿o³¹dka, przerost (FAP – familial adenomatous polyposis) nab³onka barwnikowego siatkówki, rak tarczycy (u kobiet), glejaki, w¹trobiaki / colonic polyps, colorectal, duodenal and gastric cancer, pigmented epithelium hypertrophy of the retina, thyroid carcinoma (women), gliomas, hepatomas Zespó³ Gardnera / Gardner’s syndrome polipy jelita grubego, dwunastnicy i ¿o³¹dka, rak jelita grubego, przerost nab³onka barwnikowego siatkówki, rak tarczycy (u kobiet), glejaki, w¹trobiaki, kostniaki, torbiele naskórkowo-skórne, kostniaki (g³ównie ¿uchwy), bliznowce / colonic polyps, colorectal, duodenal and gastric cancer, pigmented epithelium hypertrophy of the retina, thyroid carcinoma (women), gliomas, hepatomas, osteomas, epidermal cysts, keloids Zespó³ Turcota / Turcot’s syndrome polipy jelita grubego, rak jelita grubego, glejaki, nerwiaki, znamiona i plamy barwnikowe skóry, rak skóry, ³ojotokowe zaburzenia rogowacenia, ogniska przerostowe w w¹trobie / colonic polyps, colorectal carcinoma, gliomas, neuromas, skin pigmentation and naevus, skin cancer, seborrhoic keratosis disturbances, liver hypertrophic foci MNIEJSZA LICZBA POLIPÓW / FEWER POLIPS £agodna polipowatoœæ jelita grubego polipy gruczo³ów dna ¿o³¹dka, rak jelita grubego / polyps localized in the (AFAP – attenuated familial fundus of the stomach, colorectal carcinoma adenomatous polyposis) Zespó³ dziedzicznie uwarunkowanych prawdopodobne wystêpowanie nowotworów, nie stwierdza siê p³askich gruczolaków / hereditary przebarwieñ barwnikowych siatkówki / possibility of neoplastic adenomatous syndrome occurrence, absence of retinal hyperpigmentation Dziedziczny niepolipowaty rak jelita zespó³ Lynch I – rak jelita grubego / Lynch I syndrome – colorectal grubego / hereditary nonpolyposis carcinoma colorectal cancer zespó³ Lynch II – rak jelita grubego, rak endometrium, uk³adu moczowego, jajnika, jelita cienkiego, ¿o³¹dka i/lub dróg ¿ó³ciowych, trzustki / Lynch II syndrome – colorectal carcinoma, endometrium, urinary tract, ovary, intestinal, gastric, pancreatic and biliary tract carcinoma zespó³ Muir-Torre’a: jak Lynch II z guzami gruczo³ów ³ojowych, rakami komórek podstawnych skóry, rogowiakami / Muir-Torre syndrome: as Lynch II with seborrhoic lesions, basal cell carcinoma, and keratoacanthomas FAKOMATOZY / PHACOMATOSES Zespó³ Peutza-Jeghersa / Peutz-Jeghers przebarwienia b³ony œluzowej w okolicy ust i policzków, zmiany typu syndrome hamartoma w jelicie cienkim, raki piersi, macicy, jajników i j¹der, jelita grubego / mucous membrane hyperpigmentation in the vicinity of the mouth and cheeks, intestinal hamartomas, breast, uterine, testicular, ovary and colorectal carcinomas Rodzinna m³odzieñcza polipowatoœæ / polipy jelita cienkiego, rak jelita grubego, ma³og³owie, uchy³ek Meckla, Familial juvenile polyposis opóŸnienie umys³owe / intestinal polyps, colorectal carcinoma, microcephaly, Meckel’s diverticulum, mental retardation Zespó³ Gorliwa / Gorliw’s syndrome rak komórek podstawnych skóry, dziobatoœæ stóp i d³oni, szeroka twarz, znamiona z komórek podstawnych skóry, zwapnienia sierpa mózgu, anomalie ¿eber, polipy jelita grubego, rak jelita grubego / basal cell carcinoma, pockmarked feet and hands, broad face, costal anomalies, cerebral falx calcifications, colorectal polyposis and carcinoma, basal cell naevae Zespó³ Cowdena / Cowden’s syndrome m³odzieñcze polipy i gruczolaki jelita grubego, rak jelita grubego, grudki w skórze twarzy, brodawczaki b³ony œluzowej jamy ustnej, zaburzenia rogowacenia d³oni i stóp, w³ókniaki, naczyniaki, t³uszczaki, ³agodne i z³oœliwe choroby gruczo³u piersiowego i tarczycy, anomalie rozwojowe uk³adu nerwowego / juvenile polyps and colorectal adenomas, colorectal carcinoma, oral cavity papillomas, keratosis disturbances of the feet and hands, fibromas, angiomas, lipomas, benign and malignant lesions of the breasts and thyroid gland, neural system anomalies


Dziedzicznie uwarunkowany rak jelita grubego na terenie Dolnego Śląska

aktywacja genu naprawy DNA prowadzi do wystąpienia fenotypu charakteryzującego się niestabilnością genetyczną (tzw. replication error tumor phenotype RER). Obniżona sprawność reperacji DNA z jednej strony zwiększa ryzyko rozpoczęcia procesu transformacji nowotworowej, z drugiej może przyczyniać się do progresji guza. Mutacje jednego z genów naprawy DNA oraz fenotyp RER obserwuje się u około 80-90% pacjentów z rodzinnym niepolipowatym rakiem jelita grubego (8). Predyspozycja do wystąpienia HNPCC dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca (3, 4). Do cech klinicznych HNPCC zalicza się wczesny wiek zachorowania (średnio 45 r.ż.), częstą prawostronną lokalizację guza oraz występowanie wielu metachronicznych i synchronicznych ognisk RJG, występowanie choroby w kolejnych pokoleniach, częstsze występowanie wśród krewnych śródbrzusznych raków pozaokrężniczych, takich jak rak narządu rodnego, żołądka, dróg moczowych, jelita cienkiego, raków wątroby i dróg żółciowych. Rozpoznanie HNPCC jest ustalane na podstawie analizy rodowodu. W 1990 r. na Międzynarodowym Kongresie w Amsterdamie ustalono kryteria, zwane kryteriami amsterdamskimi, które muszą zostać spełnione, aby postawić rozpoznanie HNPCC. Ponieważ pierwotne kryteria amsterdamskie zawężały kryteria do osób, u których stwierdzono jedynie raki jelita grubego, w 1999 r. opracowano tzw. zmodyfikowane kryteria amsterdamskie (ICGHNPCC) (tab. 2). Ze względu na fakt, że kwalifikacja na podstawie kryteriów amsterdamskich obejmuje jednak wąską grupę chorych z HNPCC, wielu autorów proponuje stosowanie kryteriów dodatkowych, pozwalających na wyodrębnienie grupy chorych podejrzanych o występowanie HNPCC (suspected HNPCC; S-HNPCC) (tab. 3) (8, 10, 11, 12).

333

type is observed in approximately 80-90% patients with HNPCC (8). HNPCC is inherited as an autosomic-dominant trait (3, 4). The cardinal clinical features of HNPCC are an early age of onset (median 45), frequent proximal localization of tumor, synchronous and metasynchronous colonic lesions, a history of HNPCC in following generations, and more frequent abdominal extracolonic tumors in members of the kindred (female genital tract, stomach, urinary tract, small intestine, liver, biliary tract). The diagnosis of HNPCC is made upon analysis of a family pedigree. Clinically, the disorder was defined for the first time in 1990 in Amsterdam during an International Congress; hence, the criteria are known as the Amsterdam criteria. Because these criteria are strict and include only patients with CRC, alternatives such as the modified Amsterdam criteria (ICG-HNPCC) were developed in 1999 (tab. 2). Due to the fact that qualification based on the Amsterdam criteria covers only a small number of patients with HNPCC, many authors propose new criteria that select a new group of patients suspected of HNPCC (SHNPCC), (tab. 3) (8, 10, 11, 12). The objective of this study was to assess the frequency of HNPCC in the Lower Silesia area. MATERIAL AND METHODS The study population consists of 318 patients (177 male, 141 female) who were hospitalized between 2001-2002 on surgical wards in the Lower Silesia area; 14 surgical wards participated in this research. A survey form to identify patients with a positive family history of hereditary colorectal cancers was mailed to these wards (one form for the doctor and another for the patient). Patients formed four groups: patients who met the Amsterdam criteria

Tabela 2. Kryteria diagnostyczne HNPCC wg ICG-HNPCC (9) Table 2. Diagnostic criteria of HNPCC, according to ICG-HNPCC (9)

1)

2) 3)

u co najmniej trzech cz³onków danej rodziny wykryto zweryfikowanego histopatologicznie RJG lub raka trzonu macicy, jelita cienkiego lub dróg moczowych; jeden z nich jest krewnym I° dwóch pozosta³ych; wykluczono polipowatoœæ rodzinn¹ / at least 3 members of a given family were diagnosed with colorectal, small bowel, urinary tract or endometrial carcinoma, confirmed histopathologically; one proved to be a I° relative of the other two. Familial polyposis was excluded co najmniej dwie z tych osób to krewni I° w dwóch ró¿nych pokoleniach / at least 2 of these subjects are I° relative, considering two different generations przynajmniej u jednej spoœród tych osób zdiagnozowano raka przed 50 r.¿. / at least one of the abovementioned was diagnosed with cancer under the age of 50 years


334

A. Stal i wsp. Tabela 3. Kryteria rozpoznawania rodzin podejrzanych o HNPCC (S-HNPCC) (13) Table 3. Diagnostic criteria in case of families suspected of HNPCC (S-HNPCC) (13)

1) 2) 3)

u pacjenta z RJG wœród krewnych I° stwierdzono zachorowanie na RJG, raka trzonu macicy, jelita cienkiego lub dróg moczowych / in case of a patient with colorectal cancer, I° relatives were diagnosed with colorectal, endometrial, small bowel or urinary tract carcinomas co najmniej jeden z tych nowotworów rozpoznano poni¿ej 50 r.¿. / at least one of these neoplasms was diagnosed < the age of 50 years wykluczono polipowatoœæ rodzinn¹ / familial polyposis was excluded

Celem pracy była ocena częstości występowania HNPCC na terenie Dolnego Śląska. MATERIAŁ I METODYKA Grupa badana obejmuje 318 kolejnych pacjentów (177 mężczyzn i 141 kobiet), hospitalizowanych w latach 2001-2002 w ośrodkach chirurgicznych na terenie Dolnego Śląska. W programie uczestniczyło 14 ośrodków chirurgicznych. Do ośrodków zostały wysłane ankiety umożliwiające wykrywanie pacjentów obciążonych dziedziczną predyspozycją do występowania nowotworów jelita grubego (ankieta dla lekarza prowadzącego oraz dla pacjenta). Dla celów niniejszej pracy pacjentów podzielono na cztery grupy: do pierwszej zaliczono chorych spełniających kryteria amsterdamskie (rozpoznanie HNPCC), do grupy drugiej chorych z podejrzeniem HNPCC (suspected HNPCC; S-HNPCC), do grupy trzeciej pacjentów z rodzinnym rakiem jelita grubego (familial colorectal cancer – FCC) oraz do ostatniej pacjentów z rodzinną agregacją raka (cancer familial aggregation – CFA). Kryteria podziału zostały przedstawione w tab. 4. WYNIKI W grupie 318 pacjentów stwierdzono, że 12 osób spełniło zmodyfikowane kryteria amsterdamskie, 22 – zostało zakwalifikowanych do grupy S-HNPCC, 5 – do grupy FCC i 2 chorych – do grupy CFA (tab. 5). Udział procentowy chorych z HNPCC w stosunku do wszystkich RJG w grupie badanej wyniósł 3,77%, a odpowiednio udział chorych z grupy S-HNPCC wyniósł 6,92%. Wiek zachorowania Średni wiek rozpoznania RJG dla wszystkich grup pacjentów wyniósł 58,3 (mężczyźni – 57,6; kobiety – 62,6). Średni wiek rozpozna-

(diagnosed HNPCC), patients suspected with HNPCC (S-HNPCC), patients with familial colorectal cancer (FCC), and those with cancer familial aggregation (CFA). The criteria are described in tab. 4. RESULTS Among all 318 probands, 12 patients fulfilled ICG-HNPCC criteria, 22 were qualified to the S-HNPCC group, 5 to the FCC group, and 2 to CFA group (tab. 5). 3.77% of all patients with CRC were diagnosed with HNPCC and 6.92% with S-HNPCC. Age of onset The mean of age of CRC onset for all patients was 58.3 (male – 57.6; female – 62.6). The mean age, in the HNPCC group was 53.07 (male – 54.1; female – 42); in the S – HNPCC group 62.2 (male – 60.2; female – 65.75); in the FCC group, 62.8 (male – 61; female – 70); in the CFA group, 55 (no females in this group). In the HNPCC group, 4 patients were under 45 years (one of them was under 30 years). There is significant range of age in the HNPCC group – from 23 to 76 years. Sex In the HNPCC group, 7 male and 5 female patients were diagnosed with CRC; in the SHNPCC group, 14 male and 8 female; in the FCC group, 4 male and 1 female; in the CFA group there were 2 male patients. Localization Because of insufficient data, it was impossible to assess localization of the CRC and the coexistence of metachronous or synchronous tumors in all cases. In the HNPCC group, we localized the tumor in 9 of 12 patients. In 55.55%, CRC was situated in the right colon proximal to the splenic flexure and in 44.55%,


Dziedzicznie uwarunkowany rak jelita grubego na terenie Dolnego Śląska

335

Tabela 4. Kryteria podziału pacjentów na grupy badane Table 4. Criteria of patient division into study groups

1

Lp.

2

3

4

Kryteria / Criteria Amsterdamskie II / Amsterdam II – przynajmniej trzech krewnych z rakiem zwi¹zanym z HNPCC (rak jelita grubego, trzonu macicy, jelita cienkiego, moczowodu, miedniczki nerkowej); jeden z nich powinien byæ krewnym I° dla dwóch pozosta³ych / at least 3 relatives with cancer connected to HNPCC (colorectal carcinoma, endometrial, intestinal, urinary tract, renal pelvis); at least one should be a I° relative to the other two, – rak wystêpuje w co najmniej dwóch kolejnych pokoleniach / carcinoma in at least two consecutive generations, – co najmniej 1 rak zdiagnozowany < 50 r.¿. / at least one case of cancer < 50 years of age, – wykluczono rodzinn¹ polipowatoœæ jelit (FAP – familial adenomatous poliposis) / exclusion of familial adenomatous polyposis, – raki s¹ zweryfikowane histopatologicznie / histopathological verification Podejrzany HNPCC (suspected HNPCC, S-HNPCC) / Suspicion of HNPCC (suspected HNPCC, S-HNPCC) – co najmniej dwóch krewnych I° z rakiem zwi¹zanym z HNPCC (rak jelita grubego, trzonu macicy, jelita cienkiego, uk³adu moczowego) / at least two I° relatives with cancer connected to HNPCC (colorectal, endometrial, small bowel, urinary tract), – co najmniej 1 rak zdiagnozowany < 50 r.¿., / at least one case of carcinoma diagnosed < 50 years of age – wykluczono polipowatoœæ rodzinn¹ / exclusion of familial adenomatous polyposis. Rodzinny rak jelita grubego (FCC – familial colorectal cancer) / FCC – familial colorectal cancer – rak jelita grubego u co najmniej 2 krewnych I° lub II° / colorectal carcinoma in at least 2 I° or II° relatives – rak zdiagnozowany w relatywnie m³odym wieku / carcinoma diagnosis at early age – HNPCC i FAP wykluczone / HNPCC and FAP exclusion Rodzinna agregacja raka (CFA – cancer familial aggregation) / CFA – cancer familial aggregation – co najmniej trzech krewnych I° z nowotworem w ka¿dej lokalizacji / at least three I° relatives with neoplasms.

nia RJG dla grupy pacjentów spełniających kryteria amsterdamskie wyniósł 53,07 (mężczyźni – 54,1; kobiety – 42), dla grupy S HNPCC 62,2 (mężczyźni – 60,2; kobiety – 65,75), dla FCC 62,8 (mężczyźni – 61; kobiety – 70) i dla CFA – 55 (brak kobiet w tej grupie). W grupie HNPCC – czterech pacjentów było poniżej 45 r.ż., w tym jeden poniżej 30 r.ż. Zwraca uwagę duże zróżnicowanie wieku u pacjentów z HNPCC – od 23 do 76 r.ż. Płeć Rak jelita grubego został stwierdzony w grupie HNPCC u 7 mężczyzn i 5 kobiet, w grupie S-HNPCC u 14 mężczyzn i 8 kobiet, w grupie FCC u 4 mężczyzn i 1 kobiety, CFA u 2 mężczyzn. Lokalizacja Ze względu na niepełną dokumentację medyczną nie udało się we wszystkich przypadkach jednoznacznie określić lokalizacji guza oraz ewentualnego występowania guzów metai synchronicznych. W grupie HNPCC u 9 spośród 12 pacjentów udało się zlokalizować miejsce występowania guza i w 55,55% RJG występował po stronie

the left colon. In the S-HNPCC group it was possible to assess localization in 14 out of 22 patients. In 28.57%, it was in the right colon and in 71.43%, the left colon. In the HNPCC and S-HNPCC groups, there were 4 diagnosed cases of synchronous sigmoid and rectal adenomas. Two of them were diagnosed during colonoscopy made at a time of surgery. A 48 year old female was diagnosed with metachronous tumors in the coecum, rectum and transverse colon. Extracolonic tumors in the family Extracolonic tumors were found in the families of 6 patients diagnosed with HNPCC (urinary bladder, kidney, stomach, lungs, oral cavity). In the families of 16 patients diagnosed with S-HNPCC, the following tumors were found (in addition to those aforementioned): female genital tract, prostatic gland, skin, liver, thyroid gland, bones, and leukemia. DISCUSSION Colorectal cancers (colonic and rectal cancers) are the second most frequent type of cancer found in Poland. The number of newly dia-


336

A. Stal i wsp. Tabela 5 Table 5

Nr pacjenta / Wiek zachorowania / Patient Age at incidence Pacjenci spe³niaj¹cy 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Pacjenci spe³niaj¹cy 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Pacjenci spe³niaj¹cy 1 2 3 4 5 Pacjenci spe³niaj¹cy 1 2

P³eæ / Gender

Lokalizacja / Localization

P L kryteria amsterdamskie / Amsterdam criteria 32 m + – 45 k – + 66 m – + 23 m + – 43 k – + 68 m – – 76 m – – 47 m + – 67 m + – 48 k – – 51 k + – 73 k – + kryteria S-HNPCC / S-HNPCC criteria 72 m – + 50 m – – 53 k – + 41 m – – 74 m + – 70 m – + 67 m + – 48 m – + 76 k – – 48 k – + 71 k – – 67 m – + 70 m – – 71 m – + 75 k + – 61 m – – 31 m – – 53 k – – 72 k – + 51 m – + 78 k – – 70 m – + kryteria FCC / FCC criteria 70 k – + 67 m – + 64 m – – 56 m + – 57 m – – kryteria CFA / CFA criteria 72 m – – 38 m – –

Nowotwory jelita Nowotwory w grubego / Colorectal rodzinie / Neoplasms carcinomas in the family Syn Meta

ad

2xCa ad

ner ad

sut

ad

pm, jg, ¿³ jg, ¿³, trz jg jg jg jg, nrk, p³ jg ¿³, p³ jg, nrk, just jg jg, ¿³, p³ jg nrk jg, sk, bia³ p³, wtr jg, just jg jg jg, ¿³, p³ jg, tarcz jg pm, p³, gkrok ¿³ ¿³, wtrb jg, nrd, sk jg, gkrok ¿³ jg jg nrd p³, wtrb, ¿³, koœci gkrok, nrd ¿³ ¿³, tarcz jg ¿³ jg jg jg N

ad – gruczolak j. grubego; jg – jelito grube; żł – żołądek; nrk – nerka; pm – pęcherz moczowy; gkrok – gurczoł krokowy; nrd – narząd rodny; wtrb – wątroba; sk – skóra; pł – płuco; tarcz – tarczyca; just – jama ustna; biał – białaczka; kości – kości / ad – colorectal adenoma; jg – large bowel; żł – stomach; nrk –kidney; pm – urinary bladder; gkrok – prostate gland; nrd – reproductive organ; wtrb – liver; sk – skin; pł – lung; tarcz – thyroid; just – oral cavity; biał – leucemia; kości – bones

prawej okrężnicy, tj. proksymalnie od zgięcia śledzionowego okrężnicy, a w 44,55% po stronie lewej. Wśród grupy S-HNPCC w 14 przypadkach (na 22 stwierdzonych) można było

gnosed patients with colorectal cancer doubled between 1978 and 1995. In 1998, CRC incidence in Lower Silesia area was 34.4 males and 20.25 females per 100 000.


Dziedzicznie uwarunkowany rak jelita grubego na terenie Dolnego Śląska

określić lokalizację guza. W 28,57% RJG występował w prawej okrężnicy, a w 71,43% po stronie lewej. W grupach HNPCC i S-HNPCC stwierdzono 4 przypadki synchronicznie występujących gruczolaków esicy i odbytnicy, z których dwa były stwierdzone podczas śródoperacyjnie wykonanej kolonoskopii. W jednym przypadku u 48-letniej pacjentki rozpoznano trzy zmiany metachronicznie występujące w kątnicy, odbytnicy i okrężnicy poprzecznej. Nowotwory pozaokrężnicze w rodzinie U rodzin 6 pacjentów ze zdiagnozowanym HNPCC stwierdzono nowotwory pozaokrężnicze (nowotwory pęcherza moczowego, nerki, żołądka, trzustki, płuc, jamy ustnej). Wśród rodzin 16 pacjentów z S-HNPCC występowały oprócz ww. nowotworów, nowotwory narządu rodnego, gruczołu krokowego, skóry, wątroby, tarczycy, kości, białaczkę. OMÓWIENIE Nowotwory jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) stanowią drugi co do częstości występowania nowotwór złośliwy w Polsce. W porównaniu do roku 1978 zachorowalność na raka jelita grubego w roku 1995 wzrosła dwukrotnie. Na Dolnym Śląsku zachorowalność na raka jelita grubego wynosiła 34,4 przypadków na 100 tys. u mężczyzn i 20,25 na 100 tys. u kobiet w roku 1998. W naszych badaniach spośród 318 kolejnych pacjentów 12 spełniło kryteria amsterdamskie, a 22 chorych spełniło kryteria podejrzanego HNPCC. Stanowi to odpowiednio 3,77% i 6,92% wszystkich zachorowań na RJG w zebranym materiale, co potwierdza wartości podawane przez innych autorów (HNPCC stanowi 2-7% wszystkich nowotworów jelita grubego) (3, 4). W odniesieniu do rejestru dolnośląskiego, gdzie w 2002 r. zarejestrowano 1138 nowych zachorowań na RJG (14), przyjmując otrzymany przez nas wynik udziału procentowego zachorowań na HNPCC (3,77%), można przypuszczać że w tym okresie przynajmniej 43 pacjentów zachorowało na HNPCC na terenie Dolnego Śląska. Średni wiek zachorowania na HNPCC na terenie Dolnego Śląska w naszych badaniach wyniósł 53,07. Wyniki opisywane w innych materiałach badawczych oscylują ok. 45 lat (8, 15, 16), a w badaniach wykonanych na populacji włoskiej przez Ponz de Leona i wsp. wyniósł

337

In our study, from a group of 318 probands, 12 patients fulfilled the Amsterdam criteria and 22 fulfilled the S-HNPCC criteria; this is 3.77% and 6.92% of all 318 CRC cases, respectively. This result is within the range quoted by other authors (HNPCC as 2-7% (3, 4) of all CRC cases). The Cancer Registry in the Lower Silesia area noted 1,138 incidences of CRC in 2002 (14). Taking into account the HNPCC rate from this study (3.77%), we may assume that there were 43 new incidences of HNPCC in the Lower Silesia area in this period of time. In our study, the mean of age of HNPCC onset was 53.07; the results listed in other research fluctuate around 45 years (8, 15, 16). In a study by Ponz de Leon et al. on an Italian population, the mean was nearly 55 years (2), and in research made in New Zealand by Jass et al., the mean was nearly 38 years (17). In most published papers, the authors indicate a noticeable span of age of onset. In our research, the youngest patient was 23 years old and the oldest was 76 years old. An early onset of HNPCC suggests that family members of a patient diagnosed with HNPCC should begin a surveillance program between 25-30 years of age and it should be continued throughout their lifetime. Due to the fact that HNPCC is inherited as an autosomic-dominant trait, it might be expected that the frequency of incidences in male and female populations would be the same. In many studies, the male to female incidence ratio is nearly 1 (16, 18). In our research. the male incidence ratio is twice that of females. A similar result (of male predominance) was noted for the S-HNPCC, FCC and CFA groups. Epidemiological data from the Lower Silesian Oncological Center in Wroclaw also demonstrated a continuing male predominance in the incidence of CRC (tab. 6, 7). Other studies emphasize that in contrast to sporadic CRC, HNPCC demonstrates a propensity to involve the proximal colon. In our research, of the 12 cases of HNPCC that had a specified location, 55.55% was situated in right colon. The SHNPCC group showed a preference for location in the left colon. Thus, the results show that sigmoidoscopy is not a sufficient method to diagnose HNPCC. It is then recommended to perform a full colonoscopy to the Bauchin valve. Family members of patients with HNPCC should begin surveillance colonoscopy betwe-


338

A. Stal i wsp.

ok. 55 lat (2), natomiast w badaniach przeprowadzonych w Nowej Zelandii przez Jassa i wsp. wyniósł ok. 38 lat (17). W większości opublikowanych prac autorzy wskazują na dużą rozpiętość wieku chorych. W przedstawianych badaniach na terenie Dolnego Śląska najmłodszy chory miał 23 lata, a najstarszy 76 lat. Przypadki bardzo wczesnego zachorowania na HNPCC przemawiają za tym, iż celowe jest wprowadzanie profilaktyki u członków rodzin obciążonych już w wieku 2530 lat i należy kontynuować je przez całe życie. Ze względu na fakt, że predyspozycja do HNPCC dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, należałoby się spodziewać równej częstości zachorowań u mężczyzn i kobiet. W pracach wielu autorów stosunek liczby chorych mężczyzn do liczby chorych kobiet w rodzinach z HNPCC jest zbliżony do 1 (16, 18). W przedstawianej przez nas pracy uzyskano dwukrotnie wyższą częstość HNPCC u mężczyzn. Podobnie w naszych wynikach rysuje się przewaga zachorowalności na RJG u mężczyzn w grupach S-HNPCC, FCC i CFA. Również w badaniach epidemiologicznych, dotyczących zachorowalności na choroby nowotworowe prowadzonych przez Dolnośląskie Centrum Onkologii we Wrocławiu, obserwuje się w kolejnych latach stałą przewagę mężczyzn w zachorowalności na RJG (tab. 6, 7). W pracach dotyczących HNPCC autorzy wskazują na częstsze występowanie RJG w prawej okrężnicy w porównaniu ze sporadycznym RJG. Podobnie w naszym materiale w 55,55% przypadków (spośród 12, które miały opisaną lokalizację) HNPCC miał lokalizację po stronie prawej okrężnicy. W grupie S-HNPCC zaobserwowa-

Tabela 6. Zmiany rejestrowanych zachorowań na nowotwory złośliwe jelita grubego we Wrocławiu w latach 1998-2002 (14) Table 6. Registry of malignant colorectal carcinomas in Wrocław during the period between 1998 and 2002

Mê¿czyŸni / male Kobiety / female Razem / total

1998 164

1999 146

2000 153

2001 141

2002 167

148

173

131

117

134

312

319

284

258

301

en 25-30 years of age and it should be performed every 1-2 years (19). In a 15-year study, Jarvinen informs that patients with HNPCC who undergo colonoscopy and polypectomy in 3-year intervals tend to have a 62% lower incidence compared to patients with HNPCC who do not have routine colonoscopies (20). The authors also present frequent (20%) synchronous and metachronous colorectal tumors. In a 12-person group of HNPCC patients, we noted 3 (25% of all HNPCC patients) with synchronous and metachronous colorectal tumors. In the HNPCC group (12 patients), we observed 3 (25%) patients with synchronous and metachronous CRC. In the S-HNPCC group, synchronous CRC was diagnosed in 13.64% of patients. The data concerning meta- and synchronous colonic lesions seems not to be dependable and needs to be verified in a wider population study because of insufficient family history and unsatisfactory clinical documentation. One patient in each of these groups was diagnosed with additional localizations of CRC during an intraoperative colonoscopy; this demonstrates the importance of intraoperative colonoscopy. The intraoperative colonoscopy determines the degree to which the surgery is radical. The clinic leading this research introduced routine intraoperative colonoscopies for every patient with HNPCC and S-HNPPC. Intraoperative colonoscopy increases life expectancy due to a higher rate of diagnosed synand metachronous colonic lesions. Subtotal colectomy with ileorectal anastomosis was performed in one female patient who was diagnosed with HNPCC with metachronous lesions in the coecum, rectum and transverse colon. Other patients underwent partial colectomy or

Tabela 7. Zmiany rejestrowanych zachorowań na nowotwory złośliwe jelita grubego na terenie Dolnego Śląska w latach 2001-2002 (14) Table 7. Registry of malignant colorectal carcinomas in Lower Silesia during the period between 2001 and 2002

Mê¿czyŸni / male Kobiety / female Razem / total

2001 584 510 1094

2002 623 514 1138


Dziedzicznie uwarunkowany rak jelita grubego na terenie Dolnego Śląska

liśmy przewagę lewostronnej lokalizacji guza jelita grubego. Te wyniki wskazują, że endoskopia przewodu pokarmowego obejmująca jedynie esicę jest niewystarczająca, należy dążyć do uwidocznienia całego jelita grubego aż do zastawki Bauchina. Kontrolne badanie kolonoskopowe u pacjentów z rodzin obciążonych HNPCC powinny być przeprowadzane od 25-30 r.ż. aż do końca życia, w odstępach 1-2 rocznych (19). Jarvinen i wsp. podają, że w trwającym 15 lat badaniu stwierdzono, że u pacjentów obciążonych HNPCC poddawanych kolonoskopii i polipektomii w odstępach 3-letnich zapadalność na RJG była o 62% mniejsza niż u pacjentów obciążonych HNPCC, których nie poddano badaniom (20). W piśmiennictwie medycznym autorzy podnoszą częste (20%) występowanie synchronicznych i metachronicznych guzów jelita grubego. W naszym materiale stwierdziliśmy, że w 12-osobowej grupie pacjentów z HNPCC u 3 chorych (25% zachorowań) wykryto synchroniczne i metachroniczne RJG. W grupie SHNPCC synchronicznie występujące guzy jelita grubego odnotowano u 13,64% pacjentów. Ze względu na częsty brak możliwości zebrania dokładnego wywiadu chorobowego, a także na braki w dokumentacji przebiegu choroby, dane dotyczące guzów meta- i synchronicznych wydają się być mało wiarygodne i wymagają weryfikacji w szerszych badaniach populacyjnych. W obu grupach u jednego pacjenta dodatkowe ogniska RJG zostały wykryte podczas śródoperacyjnej kolonoskopii. Dane te wykazują, jak ważna jest śródoperacyjna kolonoskopia, która może decydować o radykalności zabiegu chirurgicznego. W ośrodku kierującym niniejszy program badawczy wprowadzono rutynowe śródoperacyjne kolonoskopie u osób z grupy HNPCC i SHNPCC. Śródoperacyjna kolonoskopia niewątpliwie zwiększa szanse przeżycia chorego ze względu na zwiększoną radykalność zabiegu w przypadku wykrycia ognisk syn- i metachronicznych. U jednej pacjentki z grupy HNPCC z wykrytymi guzami metachronicznymi kątnicy, odbytnicy i okrężnicy poprzecznej, wykonano zabieg subtotalnej kolektomii z zespoleniem krętniczo-odbytniczym. U pozostałych chorych zabieg ograniczył się do odcinkowej resekcji jelita grubego bądź do amputacji brzuszno-kroczowej odbytnicy. W doniesieniach z piśmiennictwa dominuje pogląd, iż u pacjentów z potwierdzonym wywiadem rodowodowym w kie-

339

abdominosacral rectum amputation. In many studies, authors stress that the treatment of choice for patients with HNPCC with colon cancer is subtotal colectomy with ileorectal anastomosis. Patients who do not undergo such a procedure should have a colonoscopy every year because of a 40% probability of developing metasynchronous colorectal lesions in 10 years (21) According to other research, the most frequent extracolonic tumors in families with a history of HNPCC are: endometrium, stomach, small bowel, urinary tract, liver and biliary tract cancers (12, 22). In none of the groups was small bowel cancer found (tab. 5). In a HNPCC group, extracolonic localization of tumor did not differ from those cited in other research; in a group of 12 families with HNPCC there were 4 cases of stomach cancer and 2 cases of cancer in the urinary bladder, kidney, and lungs. In 22 families with S-HNPCC, the most frequent localization of extracolonic tumors was the stomach (7 cases) and lungs (4 cases). It deserves attention that in the SHNPCC group, there were 3 cases of prostate gland tumors. However, due to a small number of patients it is difficult to assess this finding. The results confirm the necessity of entering the ICG-HNPCC recommended surveillance program directed towards extracolonic tumors in HNPCC families. Annual gynecological examination with intravaginal ultrasound and endometrial suction curettage with histopathology examination is advised. The surveillance program also includes gastroscopy, ultrasound scans of the biliary ducts (gastric cancer and biliary ducts cancer prevention), ultrasounds of the urinary tract, and cystoscopy with cytology (urinary tract cancer prevention). Summary Epidemiologic data show that CRC is the second most frequent malignant neoplasm in Poland. Entering HNPCC surveillance programs will increase the chance of early diagnosis of HNPCC for patients and their family members. Presented epidemiological data indicate the necessity of such programs. It is important to stress the value of colonoscopy as a screening procedure and intraoperative colonoscopy in diagnosing additional tumors that may increase the extent to which the operation is radical.


340

A. Stal i wsp.

runku HNPCC należy wykonywać zabieg subtotalnej kolektomii z zachowaniem odbytnicy. Pacjenci z rozpoznanym HNPCC, u których nie wykonano tak rozległego zabiegu, powinni być poddawani corocznej kontrolnej kolektomii ze względu na 40% prawdopodobieństwo wystąpienia metachronicznych zmian jelita grubego w ciągu 10 lat (21). Według wyników badań innych autorów, najczęstszymi nowotworami pozaokrężniczymi w rodzinach chorych z HNPCC są raki trzonu macicy, żołądka, jelita cienkiego, dróg moczowych oraz wątroby i dróg żółciowych (12, 22). W żadnej z czterech grup nie stwierdzono raka jelita cienkiego (tab. 5). W grupie HNPCC pozaokrężnicza lokalizacja nowotworu nie odbiegała od lokalizacji przytaczanych w innych pracach – w grupie 12 rodzin z HNPCC wykazano 4 przypadki zachorowań na raka żołądka i po 2 przypadki zachorowań na nowotwory pęcherza moczowego, nerki, płuc. W wyselekcjonowanych 22 rodzinach z S-HNPCC najczęstszą lokalizacją pozaokrężniczą nowotworu był rak żołądka (7 przypadków), nowotwór płuc (4 przypadki). W grupie S-HNPCC zwraca uwagę występowanie nowotworu gruczołu krokowego (3 przypadki), jednak ze względu na niewielką grupę badaną trudno ocenić wartość tego spostrzeżenia. Otrzymane wyniki przemawiają za prowadzeniem zgodnych z zaleceniami ICG-HNPCC badań profilaktycznych w kierunku pozaokrężniczego występowania guzów nowotworowych w tych rodzinach. U kobiet zalecane są coroczne szczegółowe badania ginekologiczne z dopochwowym usg wraz z badaniem histopatologicznym wyskrobin z jamy macicy. Ponadto wskazane jest wykonywanie badań w celu profilaktyki guzów pozaokrężniczych występujących w rodzinie – regularnie powtarzane gastroskopie oraz usg dróg żółciowych i próby wątrobowe w kierunku profilaktyki raka żołądka i dróg żółciowych oraz usg dróg moczowych, cystoskopię i badanie cytologiczne w kierunku raka dróg moczowych.

CONCLUSIONS 1. Knowledge of HNPCC criteria ensures the right treatment of patients and their family. 2. During colonoscopy, the whole colon should be inspected. Patients suspected of HNPCC should undergo intraoperative colonoscopy. 3. Subtotal colectomy with ileorectal anastomosis should be considered for HNPCC-diagnosed patients.

Podsumowanie Dane epidemiologiczne wskazują, iż RJG stanowi drugi co do częstości występowania nowotwór złośliwy na terenie Polski. Zastosowanie odpowiednich programów profilaktyki zachorowań na HNPCC zapewni zwiększoną wykrywalność i odpowiednie wczesne objęcie opieką medyczną rodzin z HNPCC. Wskazane w pracy dane epidemiologiczne wskazują na celowość podjęcia takich działań. Należy podkreślić wartość kolonoskopii zarówno jako badania przesiewowego, jak i kolonoskopii śródoperacyjnej, która może wykazać dodatkowe ogniska nowotworu, co zwiększy radykalność zabiegu chirurgicznego. WNIOSKI 1. Znajomość kryteriów HNPCC pozwala na objęcie właściwą opieką chorego i ich rodzin. 2. Kolonoskopia powinna obejmować całe jelito grube. U pacjentów z podejrzeniem HNPCC wskazana jest śródoperacyjna kolonoskopia. 3. U chorych z rozpoznanym HNPCC należy rozważyć subtotalną kolektomię z oszczędzeniem odbytnicy.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Lovett E: Family studies in cancer of the colon and rectum. Br Surg 1976; 63: 13-18. 2. Ponz de Leon M, Sassatelli R, Sacchetti C et al.: Familial aggregation of tumors in the three-year experience of a population-based colorectal cancer registry. Cancer Res 1989; 49(15): 4344-48. 3. Lynch HT, Watson P, Shaw TG et al.: Clinical impact of molecular genetic diagnosis, genetic co-

unseling, and management of hereditary cancer. Part II: Hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma as a model. Cancer 1999; 86(11 Suppl): 245763. 4. Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P et al.: Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 1998; 338(21): 1481-87.


Dziedzicznie uwarunkowany rak jelita grubego na terenie Dolnego Śląska

5. http://www-depdb.iarc.fr/globocan/GLOBOframe.htm 6. Pawlak A, Drews M: Genetycznie uwarunkowana podatność na raka jelita grubego. I. Silne dziedziczne predyspozycje do rozwoju raka jelita grubego. Pol Przegl Chir 1997; 69: 1228-34. 7. Knudson AG: Hereditary cancer: two hits revisited. J Cancer Res Clin Oncol 1996; 122(3): 135-40. 8. Fishel R, Lescoe MK, Rao MR et al.: The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell 1994; 77(1): 167. 9. Vasen HFA, Watson P, Mecklin JP et al.: New Clinical Criteria for Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC, Lynch syndrome) Proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: 1453-56. 10. Rodriques-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR et al.: A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda Guidelines. J Nat Cancer 1997; 89: 1758-62. 11. Park JG, Vasen FA, Park KJ et al.: Suspected Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. Dis Colon Rectum 1999; 42: 710-16. 12. Park JG, Vasen FA, Park KJ et al.: Suspected HNPCC and Amsterdam criteria II: evaluation of mutation detection rate, an international collaborative study. Int J Colorectal Dis 2002; 17: 109-14. 13. Kladny J, Möslein G, Myrhøj T et al.: Nuclear pedigree criteria of suspected HNPCC. Hereditary Cancer in Clinical Practice 2003; 1: 34-38.

341

14. Błaszczyk J, Pudełko M, Cisarż K: Nowotwory złośliwe w woj. dolnośląskim w roku 2002. Dolnośląski Rejestr Nowotworów. Dolnośląskie Centrum Onkologii 2002. 15. Kunitomo K, Terashima Y, Sasaki K et al.: HNPCC In Japan. Anticancer Res 1992; 12: 1856. 16. Mecklin JP: Frequency of hereditary colorectal carcinoma. Gastroenterology 1987; 93: 1021-25. 17. Jass JR, Steward SM: Evolution of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Gut 1992; 33: 78386. 18. Vasen HF, Taal BG, Griffioen G et al.: Clinical heterogeneity of familial colorectal cancer and its influence on screening protocols. Gut 1994; 35(9): 1262-66. 19. Vasen HF, Nagengast FM, Khan PM: Interval cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) Lancet 1995; 345(8958): 118384. 20. Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H et al.: Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000; 118(5): 829-34. 21. Fitzgibbons RF, Lynch HT, Stanislav GV et al.: Recognition and Treatment of Patients with Heridetery Non Polyposis Colon Cancer (Lynch Syndromes I and II): Ann Surg 1987; 206(3): 289-95. 22. Percesepe A, Anti M, Marra G et al.: Role of clinical criteria in the diagnosis of hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC): results of a multivariate analysis. Int J Cancer 1994; 58(6): 799802.

Pracę nadesłano: 6.10.2006 r. Adres autora: 50-369 Wrocław, ul. M. Skłodowskiej-Curie 66

KOMENTARZ / COMMENTARY Dziedzicznie uwarunkowane nowotwory złośliwe jelita grubego charakteryzują się wyraźną odrębnością w stosunku do sporadycznych raków tego narządu. Cały czas dyskutowane są kryteria rozpoznania, klasycznie przyjęte kryteria amsterdamskie, mimo iż pozwalają na „pewne” rozpoznanie HNPCC uważane są powszechnie za zbyt restrykcyjne. Autorzy pracy zastosowali kilka różnych kryteriów rozpoznania dziedzicznie uwarunkowanych raków jelita grubego, stwierdzając 3,77% HNPCC oraz 6,92% podejrzanych o HNPCC. Rozpoznanie HNPCC (lub podejrzenie tego zespołu) niesie ze sobą szereg istotnych implikacji klinicznych. Chorzy muszą zostać poddani starannej ocenie klinicznej pod kątem możliwości występowania nowotworów o lokalizacji pozajelitowej, należy również pamiętać o dużym ryzyku występowania zmian synchronicznych (potwierdzonym przez Autorów pracy) i meta-

Hereditary malignant colon carcinomas are characterized by significant differences, in comparison to sporadic neoplasms of the colon. Diagnostic criteria remain under discussion. The classical Amsterdam criteria, although enabling HNPCC diagnosis, are considered restrictive. The Authors of the study applied several different diagnostic criteria demonstrating 3.77% of patients with HNPCC, and 6.92% suspected of HNPCC. HNPCC (or suspicion) diagnosis is connected with several important clinical implications. Patients must be subjected to thorough clinical evaluation, considering the possibility of parenteral neoplastic occurrence, as well as a high-risk of synchronous (confirmed by the Authors) and metachronic lesions. Colectomy is the method of choice in the case of HNPCC patients. Less radical procedures, such as segmental resections and hemicolectomy (especially


342

A. Stal i wsp.

chronicznych. Zabiegiem chirurgicznym w przypadku chorych z HNPCC jest w zgodnej opinii ekspertów kolektomia. Mniej radykalne zabiegi, jak odcinkowe resekcje i hemikolektomia, zwłaszcza lewostronna, nie są zalecane, ponieważ istnieje duże ryzyko wystąpienia ognisk metachronicznych przy jednoczesnym pogorszeniu warunków do kontrolnych badań endoskopowych. Najistotniejszym jednak elementem opieki nad chorym z HNPCC jest wdrożenie profilaktycznych badań kontrolnych u bezobjawowych członków rodziny. Badania genetyczne, w przypadku zlokalizowania mutacji, pozwalają na precyzyjne określenie grupy wysokiego ryzyka i profilaktykę celowaną, ograniczoną do osób faktycznie narażonych na wystąpienie nowotworów złośliwych. Podstawowe zasady prowadzenia kontrolnych badań endoskopowych zostały przedstawione przez Autorów pracy. Należy pamiętać również o informowaniu kobiet z grupy wysokiego ryzyka o konieczności powtarzania badań ginekologicznych z obowiązkową oceną endometrium. Prawidłowe postępowanie kliniczne i wdrożenie badań profilaktycznych u członków rodziny osoby chorej uzależnione jest od odpowiednio wczesnego rozpoznania HNPCC (bądź postawienia podejrzenia takiego zespołu). Nadal niestety zbyt często wywiad rodzinny traktowany jest jako mało istotny element badania chorego, a dziedzicznie uwarunkowane nowotwory kojarzone są z drogimi i trudno dostępnymi badaniami genetycznymi. Autorzy w swej pracy rozpoznawali HNPCC lub podejrzenie o HNPCC na podstawie ankiet. Jest to metoda bardzo prosta i tania, umożliwiająca precyzyjne określenie chorych wymagających dalszych analiz rodowodowych i genetycznych. Sądzę, iż bardzo istotnym walorem prezentowanej pracy jest propagowanie wiedzy na temat dziedzicznie uwarunkowanych nowotworów złośliwych jelita grubego wśród chirurgów. To właśnie chirurdzy mają najczęściej możliwość rozpoznania HNPCC, wdrożenia prawidłowego leczenia oraz poinformowania członków rodziny chorego o konieczności prowadze-

left-sided) are not recommended due to the high risk of metachronic foci and simultaneous deterioration of controlled endoscopic examinations. The most important element of patient care consists in the initiation of prophylactic control examinations in asymptomatic family members. Genetic examinations for mutation localization allows for precise evaluation of highrisk patients and targets prophylaxis limited to subjects suspected of malignant neoplasms. The Authors of the study demonstrated basic guidelines considering controlled endoscopic examinations. One should not forget to inform highrisk female patients to undergo gynecological examinations with endometrial evaluation. Proper clinical management and initiation of prophylactic examinations in family members of deceased subjects depends on early HNPCC diagnosis. Unfortunately, family history is continuously considered as an insignificant element, and genetically conditioned neoplasms are associated with expensive and difficult genetic examinations (with respect to availability). The Authors of the study diagnosed HNPCC or suspected HNPCC on the basis of questionnaires. The above-mentioned is a simple and inexpensive method allowing for determination of patients that require further genetic and lineage analyses. In my opinion, the propagation of knowledge concerning HNPCC presented in the study seems very valuable. Surgeons are often the ones who diagnose, initiate treatment and inform family members of the need to perform control examinations. Proper and early HNPCC diagnosis or suspicion of HNPCC is the major factor influencing the decrease in mortality (1).

nia badań kontrolnych. Prawidłowe i odpowiednio wczesne rozpoznanie HNPCC lub podejrzenie o HNPCC jest podstawowym warunkiem wpływającym na zmniejszenie śmiertelności w tej grupie chorych (1).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. De Jong AE i wsp: Decrease in mortality in Lynch syndrome families because of surveillance. Gastroenterology 2006; 130(3): 665-71. Prof. dr hab. Michał Drews Kierownik Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Endokrynologicznej AM w Poznaniu


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 343–352

OGÓLNOPOLSKI PROGRAM OCENY WYSTĘPOWANIA NIEDOŻYWIENIA U PACJENTÓW Z NOWOTWORAMI UKŁADU POKARMOWEGO I UKŁADU ODDECHOWEGO NATIONAL PROGRAM OF MALNUTRITION ASSESSMENT IN PATIENTS WITH CANCER OF THE GASTROINTESTINAL AND RESPIRATORY TRACT IN POLAND

MICHAŁ TALAREK, ANDRZEJ SZAWŁOWSKI Z Kliniki Nowotworów Górnego Odcinka Układu Pokarmowego, Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie (Department of Upper Digestive Tract Cancer, M. Skłodowska-Curie Memorial Cancer Center-Institute in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. A. Szawłowski

Celem pracy była ocena występowania niedożywienia u hospitalizowanych pacjentów z chorobą nowotworową układu pokarmowego i oddechowego. Materiał i metodyka. Badanie prowadzono w okresie luty – kwiecień 2005 r. w 37 ośrodkach. Ocenę stanu odżywienia przeprowadzono za pomocą kwestionariuszy: SGA i PG-SGA Wyniki. Ocenie poddano 2553 pacjentów z nowotworem układu pokarmowego (64,9%), układu oddechowego (29,8%) i z innym nowotworem (5,2%). U 37,3% pacjentów stwierdzono hipoalbuminemię. U 22% chorych BMI był poniżej normy. Stan odżywienia pacjentów wg skali SGA: A – 51,1%, B – 39,3%, C – 9,7%. Odżywienie chorych z nowotworem układu pokarmowego: A – 48%, B – 40,8%, C – 11,2%. Odżywienie chorych z nowotworem układu oddechowego: A – 55,4%, B – 37,4%, C – 7,2%. U 64,2% pacjentów z rakiem jelita grubego nie stwierdzono cech niedożywienia. Wśród pacjentów z nowotworem górnego odcinka układu pokarmowego niedożywienie stwierdzono u 70,7%. Stwierdzono różnice w zależności od trybu hospitalizacji: planowa (A – 53,1%, B – 38,3%, C – 8,6%) lub nagła (A – 27,4%, B – 46,3%, C – 26,2%). W 31,7% przypadków stwierdzono rozbieżności pomiędzy skalami SGA i PG-SGA. Większość różnic polegała na niedoszacowaniu stopnia niedożywienia. Na podstawie skali PG-SGA stwierdzono, że u 75,5% chorych wskazane jest leczenie żywieniowe, podczas gdy wg skali SGA wskazanie do interwencji żywieniowej miało tylko 49% chorych. Wnioski. 1. Wg skali SGA niedożywienie stwierdzono u 49% pacjentów hospitalizowanych z powodu nowotworu, w tym u 52% z nowotworem układu pokarmowego i u 44,6% z nowotworem układu oddechowego. 2. Wg skali PG-SGA 75,5% pacjentów hospitalizowanych z powodu nowotworu złośliwego układu pokarmowego lub oddechowego wymaga interwencji żywieniowej. 3. Zastosowanie skali punktowej (PG-SGA) pozwala na identyfikację chorych niedożywionych, którzy wg skali SGA nie mają deficytu odżywienia. Słowa kluczowe: niedożywienie, nowotwór, hospitalizacja, kwestionariusz, ocena The aim of the study was assessment of the prevalence of malnutrition in hospitalized patients with cancer of the gastrointestinal and respiratory tract. Material and methods. The study was conducted between February and April of 2005 in 37 centers. Assessment of nutritional status was made according to a Subjective Global Assessment (SGA) and a Patient-Generated Subjective Global Assessment (PG-SGA) questionnaire. Results. Nutritional status was evaluated in 2553 patients with cancer of the gastrointestinal tract (64.9%), respiratory tract (29.8%) and other cancer (5.2%). Hypoalbuminemia was found in 37.3% of patients. In 22% of patients, the body mass index (BMI) was below normal. According to the SGA scale, nutritional status was A in 51.1% of patients, B in 39.3%, and C in 9.7%. Nutritional status in patients


344

M. Talarek, A. Szawłowski

with cancer of the gastrointestinal tract was A in 48.0%, B in 40.8%, and C in 11.2%. Nutritional status in patients with cancer of the respiratory tract was A in 55.4%, B in 37.4%, and C in 7.2%. Malnutrition was not found in 64.2% of patients with large bowel cancer but, in contrast, was found in 70.7% of patients with cancer of the upper part of the gastrointestinal tract. There were differences depending on kind of hospitalization: planned (A – 53.1%, B – 38.3%, C – 8.6%) or emergency (A – 27.4%, B – 46.3%, C – 26.2%). In 31.7% of cases, divergence between the SGA and PG-SGA scale was noted. Mostly, the divergence consisted in underestimation of malnutrition. According to the PG-SGA scale, nutritional treatment is indicated in 75.5% of patients; according to SGA scale, only in 49.0%. Conclusions. 1. According to SGA scale, malnutrition was diagnosed in 49.0% of patients hospitalized because of cancer, in 52% of patients with cancer of the gastrointestinal tract and 44.6% with cancer of the respiratory tract. 2. According to the PG-SGA scale, there is a need for nutritional treatment in 75.5% of patients hospitalized because of cancer of the gastrointestinal or respiratory tract. 3. Use of the scored PG-SGA allows for identification of malnourished patients in whom, according to SGA, malnutrition is not diagnosed. Key words: malnutrition, cancer, hospitalization, questionnaire, assessment

Niedożywienie występuje u 30-50% pacjentów przyjmowanych do szpitala niezależnie od powodu hospitalizacji (1, 2, 3). W wielu przypadkach nie jest ono rozpoznawane przez lekarzy i nie jest podejmowana żadna interwencja żywieniowa. Ponadto, u około 65% chorych stopień niedożywienia pogłębia się w trakcie hospitalizacji (4). Jest to spowodowane stresem, chorobą podstawową, głodzeniem związanym z przeprowadzanymi procedurami (diagnostycznymi i terapeutycznymi) oraz niedoskonałościami kuchni szpitalnej. Jednym z podstawowych powodów tego stanu rzeczy jest brak wiedzy personelu medycznego na temat wpływu niedożywienia na przebieg i wyniki leczenia. Niedożywienie wpływa na chorobowość i śmiertelność. U chorych niedożywionych i wyniszczonych częściej występują powikłania, co wydłuża czas hospitalizacji i znacząco podnosi koszty leczenia (5-8). Niedożywienie przyczynia się także do wzrostu śmiertelności w trakcie hospitalizacji (8, 9, 10). Pomimo upływu lat, prowadzenia kontrolowanych badań klinicznych i ukazywania się licznych publikacji naukowych, sytuacja nie ulega zmianie (11, 12, 13). Szczególną grupę stanowią pacjenci z chorobą nowotworową, u których niedożywienie występuje szczególnie często, a leczenie jest długotrwałe i ciężkie, niezależnie od zastosowanej metody (8, 14, 15). Podstawowym zadaniem jest więc rzetelne oszacowanie jak duża jest grupa pacjentów, których dotyczy ten problem. Kolejnym krokiem jest stworzenie prostego i skutecznego narzędzia diagnostycznego umożliwiającego przepro-

30-50% of patients admitted to the hospital irrespective of the cause of hospitalization are malnourished (1, 2, 3). In many cases, malnutrition is not recognized and nutritional treatment is not used. Furthermore, malnutrition increases during hospitalization in 65% of patients (4). It is caused by stress, disease, starvation connected with diagnostic and therapeutic procedures, and the quality of the hospital food. One of the reasons for this situation is lack of knowledge about the impact of malnutrition on clinical outcome and the effects of treatment. Malnutrition clearly influences morbidity and mortality. In malnourished and cachectic patients, complications are more frequent which prolongs hospitalization and raises costs (5-8). Malnutrition also increases morbidity during hospitalization (8, 9, 10). In spite of passage of time, controlled clinical studies and many scientific reports, the situation has not changed (11, 12, 13). Patients with cancer are special because malnutrition is particularly common and therapy, independent of the used method, is longlasting and hard (8, 14, 15). The main task is to estimate how many patients the problem concerns. The next step is to create simple and effective diagnostic tool for nutrition screening among hospitalized patients. Then, it would be possible to administer nutritional treatment in patients who will profit by it (16, 17, 18). MATERIAL AND METHODS A national program of malnutrition assessment in patients with cancer of the gastroin-


Niedożywienie u pacjentów z nowotworami układu pokarmowego i układu oddechowego

wadzenie szybkiego badania przesiewowego hospitalizowanych chorych. Dopiero wtedy będzie możliwe wdrożenie interwencji żywieniowej u osób, które odniosą z niej spodziewaną korzyść (16, 17, 18). MATERIAŁ I METODYKA Ogólnopolski program oceny występowania niedożywienia u pacjentów z nowotworami przewodu pokarmowego i płuca przeprowadzono w okresie od lutego do kwietnia 2005. W badaniu uczestniczyło 37 ośrodków. Ocenie poddawano kolejnych chorych hospitalizowanych z powodu nowotworu układu oddechowego lub pokarmowego. Badanie przeprowadzono za pomocą kwestionariusza. Dane zbierano w następujących kategoriach: – ogólne dane biometryczne (płeć, wiek, wzrost, masa ciała), – rozpoznanie, cel i tryb hospitalizacji, – dane z wywiadu i badania fizykalnego będące podstawą do określenia stanu odżywienia wg skali SGA (Subjective Global Assessment) (19), – dane wymagane do określenia stanu odżywienia według skali PG-SGA (Patient-Generated Subjective Globas Assessment ) (20, 21).

testinal and respiratory tract was realized from 1.02.05 to 30.04.05 in 37 centers. Nutritional status was evaluated in 2553 patients hospitalized because of cancer of the gastrointestinal or respiratory tract. Screening was made by means of questionnaire. Data were collected in the following categories: – general biometric data (sex, age, weight, height), – diagnosis, aim and kind of hospitalization, – history data and results of physical examination which allowed for definition of nutritional status according to the Subjective Global Assessment (SGA) scale (19), – data required to define nutritional status according to the Patient-Generated Subjective Global Assessment (PG-SGA) scale (20, 21). RESULTS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

WYNIKI Wyniki przedstawiono w postaci rycin i tabel. 1. Wiek 2. Rozpoznanie 3. Albuminy 4. Indeks masy ciała – BMI 5. Ocena stanu odżywienia w badanej grupie chorych 6. Ocena stanu odżywienia wg skali SGA, a lokalizacja nowotworu 7. Ocena stanu odżywienia, a tryb hospitalizacji 8. Porównanie zaleceń żywieniowych na podstawie skali SGA i PG-SGA

OMÓWIENIE W badaniu oceniono 2553 pacjentów. Średnia wieku wynosiła 61±11 lat (zakres: 19-98 lat) (ryc. 1). Mężczyźni stanowili 60,8%, kobiety 39,2%.

345

8.

Results are presented in the figures and tables. Age Diagnosis Albumin levels Body mass index (BMI) Nutritional status assessment in the study group Nutritional status assessment according to the SGA scale and localization of the cancer Nutritional status assessment and kind of hospitalization Comparison of agreement of recommendations for nutritional treatment according to the SGA and PG-SGA scales DISCUSSION

The study group consisted of 2553 patients (men – 60.8%, women – 39.2%). The average age was 61±11 years (range: 19-98 years) (fig. 1). The most frequent cause of hospitalization was cancer of the gastrointestinal tract (64.9%) with a predomination of colon cancer (31.6%) and rectal cancer (21.7%) (tab. 1 and 2). 29.8% of patients were hospitalized because of cancer of the respiratory tract; among them 72.7% with non-microcellular cancer and 27.3% with microcellular cancer (tab. 1 and 3). In 37.3% of patients, hypoalbuminemia was found (fig. 2). In 22% of patients, the BMI was below the low normal range (fig. 3). According to the SGA scale, malnutrition was recognized in 49% of patients; in 39.3% mode-


346

M. Talarek, A. Szawłowski

Ryc. 1. Histogram: rozkład wieku w badanej grupie chorych (rozkład parametru nie jest normalny; test Kołmogorowa i Smirnowa) Fig. 1. Histogram: distribution of age in the study group (parameter distribution was not normal; Kołmogorow-Smirnow test)

Najczęstszą przyczyną hospitalizacji był nowotwór układu pokarmowego (64,9%), a w tej grupie dominował rak okrężnicy (31,6%) i odbytnicy (21,7%) (tab. 1 i 2). Pacjenci z nowotworem układu oddechowego stanowili 29,8%. W grupie pacjentów z nowotworem układu oddechowego rak niedrobnokomórkowy występował u 72,7%, a rak drobnokomórkowy – 27,3% (tab. 1 i 3). U 37,3% pacjentów stwierdzono hipoalbuminemię (ryc. 2). U 22% chorych BMI był poniżej dolnej granicy normy (ryc. 3). Według skali SGA cechy niedożywienia w badanej grupie stwierdzono u 49% pacjentów, w tym niedożywienie umiarkowanego stopnia

Ryc. 2. Stężenie albumin w surowicy w badanej grupie chorych Fig. 2. Serum albumin levels in the study group

rate malnutrition and in 9.7%, cachexia (fig. 4). According to the PG-SGA scale, malnutrition was recognized in 75.5% of patients; in 29.7%, moderate malnutrition and in 45.8%, cachexia (fig. 5). The stage of malnutrition in patients hospitalized because of cancer of the gastrointestinal tract was more marked than in patients with cancer of the respiratory tract (fig. 6). Among patients with cancer of the gastrointestinal tract, malnutrition was most frequently recognized in cases of esophageal cancer

Tabela 1. Umiejscowienie nowotworów w badanej grupie chorych Table 1. Localization of cancer in the study group

Lokalizacja nowotworu / Localization of cancer Nowotwór uk³adu pokarmowego / gastrointestinal tract Nowotwór uk³adu oddechowego / respiratory tract Nowotwór o innej lokalizacji / other

(%) 64,9 29,8 5,3

Tabela 2. Rozkład lokalizacji nowotworów układu pokarmowego w badanej grupie chorych Table 2. Distribution of cancer in the gastrointestinal tract in the study group

Ryc. 3. Indeks masy ciała (BMI) w badanej grupie chorych Fig. 3. Body mass index (BMI) in the study group

Lokalizacja / Localization Okrê¿nica / colon Odbytnica / rectum ¯o³¹dek / stomach Trzustka / pancreas Prze³yk / esophagus G³owa i szyja / head and neck W¹troba / liver Drogi ¿ó³ciowe / biliary tract Jelito cienkie / small bowel

(%) 31,6 21,7 17,9 8,2 7,2 5,4 3,7 3,1 1,2


Niedożywienie u pacjentów z nowotworami układu pokarmowego i układu oddechowego

347

Tabela 3. Rozkład nowotworów układu oddechowego w badanej grupie chorych Table 3. Distribution of cancer in the respiratory tract in the study group

u 39,3%, a wyniszczenie u 9,7% (ryc. 4). Według skali PG-SGA cechy niedożywienia w badanej grupie stwierdzono u 75,5% pacjentów, w tym niedożywienie umiarkowanego stopnia u 29,7%, a wyniszczenie u 45,8% (ryc. 5). Pacjenci hospitalizowani z powodu nowotworu układu pokarmowego wykazywali większe nasilenie niedożywienia niż chorzy z nowotworem układu oddechowego (ryc. 6). W grupie chorych z nowotworami układu pokarmowego niedożywienie stwierdzono najczęściej u chorych z rakiem przełyku (88,3%), żołądka (79,1%), wątroby (69,5%) i trzustki (68,7%) (ryc. 7). Łącznie w grupie pacjentów z nowotworem górnego odcinka układu pokarmowego niedożywienie stwierdzono aż u 70,7% (w tym wyniszczenie u 20,2%). U 64,2% pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy nie występowały cechy niedożywienia.

(88.3%), gastric cancer (79.1%), liver cancer (69.5%) and pancreatic cancer (68.7%) (fig. 7). In total, malnutrition was recognized in 70.7% of patients with cancer of the gastrointestinal tract (cachexia in 20.2%). 64.2% of patients with cancer of the colon and rectum were wellnourished. Differences in nutritional assessment were found according to the mode of hospitalization.

Ryc. 4 . Ocena stanu odżywienia wg skali SGA w badanej grupie chorych Fig. 4. Nutritional status assessment according to the SGA scale in the study group

Ryc. 5. Ocena stanu odżywienia wg skali PG-SGA w badanej grupie chorych Fig. 5. Nutritional status assessment according to the PG-SGA scale in the study group

Ryc. 6. Ocena stanu odżywienia wg skali SGA, a lokalizacja nowotworu Fig. 6. Nutritional status assessment according to the SGA scale and localization of cancer in the study group

Rodzaj nowotworu / Type Rak niedrobnokomórkowy / non-microcellular cancer Rak drobnokomórkowy / microcellular cancer

(%) 72,7 27,3

Ryc. 7. Ocena stanu odżywienia wg skali SGA, a lokalizacja nowotworu w obrębie układu pokarmowego Fig. 7. Nutritional status assessment according to the SGA scale and distribution of cancer in the gastrointestinal tract


348

M. Talarek, A. Szawłowski

Stwierdzono różnice w ocenie odżywienia w zależności od trybu hospitalizacji. W grupie pacjentów hospitalizowanych planowo niedożywienie stwierdzono u 46,9% według skali SGA i u 77,2% według skali PG-SGA. Pacjenci hospitalizowani w trybie nagłym byli w gorszym stanie odżywienia – cechy niedożywienia stwierdzono aż u 72,5% według skali SGA i u 90,6% według skali PG-SGA (ryc. 8 i 9).

In cases of planned hospitalization, malnutrition was recognized in 46.9% according to the SGA scale and 77.2% according to the PG-SGA scale. In cases of emergency hospitalization, patients were in worse nutritional status – malnutrition was recognized in 72.5% according to the SGA scale and 90.6% according to the PG-SGA scale (fig. 8, 9).

Ryc. 8. Ocena stanu odżywienia wg skali SGA, a tryb hospitalizacji Fig. 8. Nutritional status assessment according to the SGA scale and mode of hospitalization

Ryc. 9. Ocena stanu odżywienia wg skali PG-SGA, a tryb hospitalizacji Fig. 9. Nutritional status assessment according to the PG-SGA scale and mode of hospitalization

Porównano ze sobą wyniki otrzymane na podstawie skali SGA i PG-SGA. Ze względu na błędy powstałe podczas obliczania przez badaczy wyników skali PG-SGA, w ramach analizy dokonano przeliczenia skali PG-SGA na podstawie dostępnych danych źródłowych. Porównując skale założono, że wartość skali PG-SGA ³ 3 oraz SGA-B i SGA-C oznacza zalecenie włączenia żywienia. W 31,7% przypadków stwierdzono rozbieżności pomiędzy skalą SGA a PGSGA. Większość różnic polegała na zakwalifikowaniu pacjenta wg skali PG-SGA jako wymagającego interwencji żywieniowej, podczas gdy wg skali SGA oceniono go jako dobrze odżywionego (tab. 4).

We compared results of nutritional assessments according to the SGA scale and PG-SGA scale. Because of mistakes made by investigators in the counting of PG-SGA scores, analysis of the scores given by the PG-SGA scale were re-counted using the available data. Upon comparison of the results of both scales, we assumed that results ³3 in the PG-SGA scale and stage B or C in the SGA scale meant an indication for nutritional treatment. In 31.7% of cases, divergences between SGA and PGSGA scales were found. Mainly, the difference consisted of qualification of a patient for nutritional intervention according to the PG-SGA scale, when according to SGA scale he was assessed as well-nourished (tab. 4).

WNIOSKI 1. Na podstawie skali SGA niedożywienie stwierdzono u 49% pacjentów hospitalizowanych z powodu nowotworu. Wśród chorych z nowotworem układu pokarmowego niedożywienie występowało u 52% badanych. W grupie pacjentów z nowotworem

CONCLUSIONS 1. According to the SGA scale, malnutrition was found in 49% of patients hospitalized because of cancer. Among patients with cancer of the gastrointestinal tract, malnutrition was recognized in 52%. In the group


Niedożywienie u pacjentów z nowotworami układu pokarmowego i układu oddechowego Tabela 4. Porównanie zgodności zaleceń żywieniowych wg skali SGA i PG-SGA (na polach szarych zaznaczono wyniki niezgodne) Table 4. Comparison of agreement recommendations for nutritional treatment according to the SGA and PG-SGA scales (fields with divergent results are grey)

SGA-A SGA-B SGA-C

PG-SGA-1 PG-SGA-2 PG-SGA-3 PG-SGA-4 2,5% 17,9% 24,1% 7,5% 0% 0,1% 9,3% 28,9% 0% 0% 0% 9,7%

górnego odcinka układu pokarmowego odsetek ten był wyższy i wynosił 70,7%. Wiązało się to z faktem, że chorzy hospitalizowani z powodu raka jelita grubego znajdowali się w stosunkowo dobrym stanie odżywienia – 64,2% pacjentów nie wykazywało cech niedożywienia. U 44,6% chorych przyjętych z powodu nowotworu układu oddechowego stwierdzono cechy niedożywienia średniego lub dużego stopnia. 2. Według skali PG-SGA u 75,5% pacjentów hospitalizowanych z powodu nowotworu złośliwego układu pokarmowego lub oddechowego należy wdrożyć interwencję żywieniową. 3. Po analizie wyników oceny stanu odżywienia na podstawie skali SGA i PG-SGA stwierdzono rozbieżności w 31,7% przypadków. Stosowanie skali całkowicie subiektywnej (SGA) wiązało się z uznaniem pacjenta za lepiej odżywionego niż według skali punktowej (PG-SGA). Różnica w ocenie stanu odżywienia pacjenta wynikała z konstrukcji zastosowanych skal. Skala SGA ma skróconą formę, operuje pojęciami opisowymi i opiera się na subiektywnej ocenie przez lekarza prowadzącego badanie. Zastosowanie skali punktowej (PG-SGA) stanowi próbę obiektywizacji oceny stanu odżywienia chorego. Wątpliwości może jednak budzić przeliczenie punktacji na zalecenia żywieniowe. Zwraca uwagę szczególnie wąski przedział punktowy kwalifikujący chorego do podgrup PG-SGA-1 i PG-SGA-2, co zmniejsza liczbę

349

with cancer of the upper part of the respiratory tract, the percentage of malnourished patients was higher – 70.7%. This was connected with the fact that patients with cancer of the large bowel were in relatively good nutritional status – 64.2% of patients did not have any signs of malnutrition. In the group with cancer of the respiratory tract, moderate or severe malnutrition was found in 44.6% of patients. 2. According to the PG-SGA scale, in 75.5% of patients with cancer of the gastrointestinal or respiratory tract, nutritional intervention is indicated. 3. After analysis of the results of the nutritional assessments according to the SGA and PG-SGA scales, divergences were noted in 31.7% of cases. Use of the entirely subjective SGA scale resulted in regarding a patient’s nutritional status as better than the score generated according to the PG-SGA scale. The difference in nutrition assessment was caused by construction of the used scales. The SGA scale has a short form, uses descriptive concepts and is based on subjective assessment of an examining doctor. Use of the scored PG-SGA is an attempt to make a nutrition assessment objective. However, there could be some doubts about recounting a score for nutritional recommendations. It catches attention that a score range qualifying a patient to PG-SGA-1 and PGSGA-2 is particularly narrow and decreases the amount of patients assessed as well-nourished. It points towards the need to create new, objective and simple tests for nutrition assessment.

chorych, którzy są oceniani jako dobrze odżywieni. Powyższe wskazuje na konieczność poszukiwania nowych, obiektywnych i jednocześnie prostych testów oceny stanu odżywienia.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Szczygieł B, Pertkiewicz M, Majewska K.: Niedożywienie i jego następstwa. W: Szczygieł B, Socha J (red.) Żywienie pozajelitowe i dojelitowe w chirurgii. Wyd. 1. PZWL, Warszawa 1994, s. 19-27.

2. Szczygieł B: Leczenie żywieniowe. Med Prakt Chirurgia 2005; 59: 175-80 3. Pertkiewicz M et al.: Prevalence and consequences of malnutrition on admission to hospital in Po-


350

M. Talarek, A. Szawłowski

land – the multicenter study 2001. Clin Nutr 2002; 21 (1): 91. 4. McWhirter JP, Pennington CR: Incidence and recognition of malnutrition in hospital. BMJ 1994; 308: 945-48. 5. Correila TD, Waitzberg DL: The impact of malnutrition on morbidity, mortality, length of hospital stay and costs evaluated through a multivariate model analysis. Clin Nutr 2003; 22: 235-39. 6. McAleese P, Odling-Smee W: The effect of complications on length of stay. Ann Surg 1994; 220: 740-44. 7. Ginger M, Laviano A, Meguid MM et al.: In 1995 a correlation between malnutrition and poor outcome in critically ill patients still exists. Nutrition 1996; 12 (1): 23-29. 8. Pirlich M, Schutz T, Kemps M et al.: Prevalence of malnutrition in hospitalized medical patients: impact of underlying disease. Dig Dis 2003; 21(3): 245-51. 9. Covinsky KE, Martin GE, Beyth RJ et al.: The relationship between clinical assessment of nutritional status and adverse outcomes in older hospitalized medical patients. JAGS 1999; 47: 532-38. 10. Gariballa SE, Parker SG, Taub N et al.: Influence of nutritional status on clinical outcome after acute stroke. Am J Clin Nutr 1998; 68: 275-81. 11. Jeejeebhoy KN: Hospital malnutrition: is a disease or lack of food? Editorial Clin Nutr 2003; 22: 219-20. 12. Allison SP: Malnutrition, disease and outcome. Nutrition 2000; 16: 590-91.

13. Allison SP: Hospital food as treatment. Clin Nutr 2003; 22: 113-14. 14. Szawłowski AW: Zaburzenia odżywiania i zasady sztucznego żywienia chorych na nowotwory. W: Krzakowski M (red.) Onkologia kliniczna. Wyd. 2. Borgis, Warszawa 2006; s. 515-32. 15. Isenring E, Bauer J, Capra S.: The scored Patient-generated Subjective Global Assessment (PGSGA) and its association with quality of life in ambulatory patients receiving radiotherapy. Eur J Clin Nutr 2003; 57: 305-09. 16. Kondrup J, Allison SP, Elia M et al.: ESPEN guidelines for nutrition screening 2002. Clin Nutr 2003; 22: 415-21. 17. Kondrup J, Rasmussen HH, Hamberg O et al.: Nutritional risk screening (NRS 2002): a new method based on analysis of controlled trials. Clin Nutr 2003; 22: 321-36. 18. Kyle UG, Kossovsky MP, Karsegard VL et al.: Comparison of tools for nutritional assessment and screening at hospital admission: a population study. Clin Nutr 2006; 25: 409-17. 19. Detsky AS, McLaughlin JR, Baker JP et al.: What is subjective global assessement of nutriational status? JPEN 1987; 11(1): 8-13. 20. Ottery FD: Definition of Standardized Nutritional Assessment and Interventional Pathways in Oncology. Nutrition 1996; 12(1): S15-S19. 21. Bauer J, Capra S, Ferguson M: Use of the scored Patient-Generated Subjective Global Assessment (PG-SGA) as a nutrition assessment tool in patients with cancer. Eur J Clin Nutr 2002; 56(8): 779-85.

Pracę nadesłano: 14.01.2007 r. Adres autora: 02-781 Warszawa, ul. Roentgena 5

KOMENTARZ / COMMENTARY Związane z chorobą niedożywienie białkowokaloryczne stanowi niezależny czynnik ryzyka zwiększonej chorobowości, opóźnionego powrotu do zdrowia, przedłużonego pobytu w szpitalu, wyższych kosztów leczenia szpitalnego i zwiększonej śmiertelności (1-6). Mimo że niedożywienie występuje u 35-55% chorych przyjmowanych do szpitali, to jest ono rzadko rozpoznawane i jeszcze rzadziej leczone, co prowadzi do rozwoju tzw. niedożywienia szpitalnego (hospital malnutrition), które po raz pierwszy opisali Rhoads i Alexander w 1955 r. (7). Rozwija się ono u 30% chorych prawidłowo odżywionych, a ulega pogłębieniu u 70% osób niedożywionych w ciągu zaledwie 2 tygodni leczenia szpitalnego.

Protein–calorie malnutrition is a major worldwide public health problem. Disease–related malnutrition which occurs in 35–55% of hospitalized patients is an independent factor in the worsening of illness and results in immunodepression, increased risk of serious complications, prolonged average length of hospital stay and increased total hospital care costs. Despite many attempts to improve the situation, success has been limited and cases of hospital malnutrition resulting from insufficient nutritional care occur in almost all hospitals in Europe (1-6). Regardless of the methods used to assess patient nutritional status, the conclusion is the same: undernutrition is present in up to 50% of patients and 70% of these patients experience worsening nutritional


Niedożywienie u pacjentów z nowotworami układu pokarmowego i układu oddechowego

W ocenie stanu odżywienia będącej podstawą rozpoznania niedożywienia posługujemy się różnymi metodami. Należą do nich: niezamierzona utrata masy ciała, wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), stężenie albumin w surowicy oraz tzw. wskaźniki prognostycznożywieniowe. W ostatnich latach coraz częściej stosuje się, opartą głównie na wywiadzie chorobowym, subiektywną globalną ocenę stanu odżywienia (subjective global assessment – SGA) i zmodyfikowaną globalną ocenę stanu odżywienia (patient generated subjective global assessment: PG-SGA) dostosowaną do zaburzeń występujących u chorych na nowotwory (8). W Polsce niewiele jest szeroko zakrojonych badań stanu odżywienia chorych hospitalizowanych z powodu nowotworów. W pracy przedstawionej przez Talarka i Szawłowskiego, prospektywnej ocenie stanu odżywienia z wykorzystaniem SGA, PG-SGA i BMI poddano 2553 chorych. Fakt, że w zależności od zastosowanej metody oceny stanu odżywienia: PG-SGA, SGA, BMI niedożywienie stwierdzono odpowiednio u 75,5%; 49% i zaledwie 22% świadczy, że ciągle brakuje nam obiektywnej, powtarzalnej i porównywalnej metody oceny stanu odżywienia. Najmniej czułą metodą rozpoznania niedożywienia okazało się BMI, zwłaszcza jeżeli uwzględnić zalecenia WHO, zgodnie z którymi niedożywienie rozpoznaje się u osób, których BMI wynosi <18,5 kg/m2 (9). Zgodnie z oczekiwaniami najwyższą częstość niedożywienia (70,7%) stwierdzono u pacjentów z rakiem górnego odcinka przewodu pokarmowego. Przedstawione wyniki badań mają duże znaczenie poznawcze, kliniczne i ekonomiczne. Sygnalizują, że niedożywienie wśród chorych leczonych z powodu nowotworów jest powszechne i powinno być wcześnie rozpoznane i leczone. Tylko wprowadzenie do praktyki klinicznej obowiązkowej oceny stanu odżywienia chorych przyjmowanych do szpitali, upowszechnienie wśród lekarzy i pielęgniarek wiedzy na temat znaczenia i współczesnych możliwości leczenia niedożywienia, może zmniejszyć częstość powikłań i obniżyć koszty leczenia szpitalnego. Oczekuję, że w następnej pracy Autorzy przedstawią czy i jaki wpływ miało stwierdzone niedożywienie na wyniki leczenia tej grupy chorych i czy prowadzono u nich leczenie żywieniowe.

351

status during the first two weeks of their hospital stay. At the same time, undernutrition develops in 30% of well-nourished patients during their hospital stay, a phenomenon that is otherwise known as, “hospital malnutrition” (7). The nutritional status of hospitalized patients can be assessed by a variety of methods. Among them are: body weight loss, body mass index (BMI), plasma proteins and the prognostic nutritional indexes. Nutritional assessment is also based on findings of routine history taking and physical examination and the subjective global assessment (SGA) of nutritional status. SGA has been altered by different researchers and clinicians to adapt the test to different patient groups (8). Surprisingly, there is a general lack of data on the prevalence of hospital malnutrition in Poland despite of large population and a lot of different activities undertaken by Polish Society of Parenteral and Enteral Nutrition. Therefore, the primary objective of the study undertaken by Talarek and Szawlowski was to assess the prevalence and severity of disease – related malnutrition in 37 Polish oncological hospitals. The nutritional state of 2553 consecutively admitted patients with gastrointestinal and pulmonary cancer was prospectively studied. The nutritional state of the patients was assessed at the day of hospital admission according to the subjective global assessment (SGA), patient – generated global assessment (PG-SGA), and body mass index (BMI). Different methods of assessing nutritional status provide different levels of prevalence in similar groups of patients. Malnutrition was diagnosed in 49% of patients according to SGA, 75.5% according to PG-SGA, and only in 22% of patients according to BMI. This discrepancy in the frequency of malnutrition depending on different methods used for the classification of malnutrition indicates that BMI is very useful in the diagnosis of overnutrition but is not a suitable method for the diagnosis of malnutrition, especially when recommendations of the WHO (BMI<18.5 kg) (9) are used. The highest frequency of undernutrition (70.7%) was observed in patients with upper gastrointestinal cancer. Therefore, efforts should be made to improve the awareness of physicians, nurses and other professionals of this problem by better education in macronutrient requirements and nutritional screening and assessment. In malnourished patients, adequate nutritional support should be initiated to optimize the clinical outcome of these patients.


352

M. Talarek, A. Szawłowski

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Beck AM, Balkanas UN, Furst P et al.: Food and nutritional care in hospitals how to prevent undernutrition – report and guidelines from the Council of Europe. Clin Nutr 2001; 20, 455-60. 2. Dzieniszewski J, Jarosz M, Szczygieł B et al.: Nutritional status of patients hospitalized in Poland. Europ J Clin Nutr 2005; 59: 552-60. 3. Szczygieł B: Hospital malnutrition in patients hospitalized in Europe and in Poland. Polish J Food Nutr Sci 2006; 15: 43-46. 4. Pham NV, Cox-Reijven PLM, Greve JW et al.: Application of subjective global assessment as a screening tool for malnutrition in surgical patients in Vietnam. Clin Nutr 2006; 25: 102-08. 5. Waitzberg D, Waleska TC, Correia LTD: Hospital malnutrition: The Brazilian National Survey (IBRANUTRA); A study of 4000 patients. Nutrition 2001; 17: 573-80.

6. Council of Europe. Committee of Ministers Resolution ResAP (2003) on food and nutritional care in hospitals. 844 meeting of the Minister’s Depuites (19 June 2003), Strasburg 2003. 7. Rhoads JE, Alexander CE: Nutritional problems in surgical patients. Ann NY Acad Sci 1955; 63: 26873. 8. Bauer J, Capra S, Ferguson M: Use of the scored patient – generated global assessment (PG – SGA) as a nutrition assessment tool in patients with cancer. Eur J Clin Nutr 2002; 56(8): 779-85. 9. WHO. Report of a WHO consultation on obesity. Obesity preventing and menaging the global epidemic. WHO.894. Genf: Ref. Type: Report, 2000. Prof. dr hab. Bruno Szczygieł Kierownik Zakładu Żywienia Człowieka AM w Warszawie


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 353–375

OCENA SKUTECZNOŚCI RÓŻNYCH SPOSOBÓW POSTĘPOWANIA U CHORYCH Z NOWOTWOROWYM WYSIĘKIEM OPŁUCNOWYM THE EFFICACY OF VARIOUS MANAGEMENT OPTIONS FOR MALIGNANT PLEURAL EFFUSIONS

GRZEGORZ KACPRZAK, JERZY KOŁODZIEJ Z Wrocławskiego Ośrodka Torakochirurgii: Oddziału Chirurgii Klatki Piersiowej Dolnośląskiego Centrum Chorób Płuc, Katedry i Kliniki Chirurgii Klatki Piersiowej AM we Wrocławiu (Wrocław Thoracic Surgery Centre: Department of Thoracic Surgery of Lower Silesian Centre, Department of Thoracic Surgery, Medical University in Wrocław) Kierownik Wrocławskiego Ośrodka Torakochirurgii: prof. dr hab. J. Kołodziej

Nowotworowy wysięk w opłucnej (NWO) może być pierwszym objawem nowotworu lub jego powikłaniem. Celem pracy było ustalenie najskuteczniejszej metody leczenia, mającej zahamować narastanie wysięku, porównanie skuteczności stosowanych metod leczniczych, ocena bezpośrednich i dalszych wyników leczenia. Materiał i metodyka. W latach 1996-2003 leczono we Wrocławskim Ośrodku Torakochirurgii 150 pacjentów. U 61 (40,7%) chorych rozpoznano raka płuca, u 82 (54,7%) inny nowotwór złośliwy, u 7 (4,7%) nie ustalono ogniska pierwotnego. W grupie I (n=39) do pleurodezy użyto bleomycynę (60 mg), w II (n=36) doksycylinę (1 g lub 0,5 g), w III (n=52) talk (4 g), w IV (n=12) kilka środków, grupę V stanowili pozostali pacjenci (n=11). Wyniki. Analizowano pacjentów z grup I-IV. Podzielono chorych na dwie podgrupy. Podgrupa A – chorzy (n=24), którzy zmarli w ciągu pierwszego miesiąca i podgrupa B – chorzy (n=115), którzy żyli dłużej. Remisję łączną w podgrupie A uzyskano w I – 100%, w II – 70%, w III – 100%. Najgorsze wyniki uzyskano w II, ale różnice nie były istotne statystycznie (p>0,05). Analizowano remisję po 1, 3, 6, 9 mies. w podgrupie B. Remisję łączną po 9 mies. uzyskano: w I – 85,2%, w II – 69,2%, w III – 98%, w IV – 91,7%. Różnice istotne statystycznie wystąpiły pomiędzy I i III (p=0,0327), II i III (p<0,001). Średni czas przeżycia pacjentów wyniósł w I – 239, II – 232, III – 267, IV – 207 dni (p>0,05). Analizowano powikłania drenażu oraz objawy uboczne zastosowanych środków do pleurodezy. Wnioski. Najskuteczniejszym środkiem w leczeniu NWO jest talk. W przypadku znacznego drenażu płynu z jamy opłucnej należy stosować politerapię. Nie stwierdzono różnic istotnych statystycznie w przeżyciu pacjentów w poszczególnych grupach. Najczęstszym objawem ubocznym stosowanych środków jest ból, który częściej występuje po doksycylinie i talku niż bleomycynie oraz gorączka, która najczęściej występuje po zastosowaniu talku i stosowaniu politerapii. Słowa kluczowe: pleurodeza, drenaż opłucnej, doksycylina, talk, bleomycyna Malignant pleural effusion (MPE) may be the first manifestation of the neoplastic disease or its complication. The aim of the study was determining the most effective management, comparison of the efficacy of various therapeutic options, evaluation of treatment results. Material and methods. Between 1996 and 2003, 150 patients were treated in the Wrocław Thoracic Surgery Centre. Lung cancer was diagnosed in 61 (40.7%), other malignancy in 82 (54.7%), primary focus was not established in 7 (4.7%) patients. There were following groups. Group I (n=39): patients who underwent pleurodesis with Bleomycin (60 mg), group II (n=36) – Doxycylin (1 g or 0,5 g), group III (n=52) – Talc (4 g), group IV (n=12) – politherapy, group V (n=11) – other patients.


354

G. Kacprzak, J. Kołodziej

Results. Patients from group I – IV were undergone statistical analysis. This group was divided into subgroup A (n=24, patients who died within first month) and subgroup B (n=115, who lived longer). In subgroup A total remission was achieved in I – 100%, in II – 70%, in III – 100%. The worst results were obtained in group II, but there weren’t SSD between groups (p>0,05). In subgroup B total remission was analyzed after 1, 3, 6, 9 months. Total remission after 9 months was achieved in I – 85,2%, in II – 69,2%, in III – 98%, in IV – 91,7%. SSD occurred between groups I and III (p=0,0327), II and III (p<0.001). Median mean rate survival was in I – 239, in II – 232, in III – 267, in IV – 207 days (p>0,05). Drainage complications and signs effect were analyzed. Conclusions. The best results were achieved after using Talc. In instance of difficulties of inhibition MPE we should apply politherapy. There weren’t SSD in survival length between groups. The most common signs effect was pain, which occurred more frequent after instillation of Doxycyline and Talc than Bleomycin and fever which occurred the most frequent after instillation Talc and after politherapy Key words: pleurodesis, pleural drainage, Doxycyline, Talc, Bleomycin

Nowotworowy wysięk w opłucnej (NWO) stanowi bardzo poważny problem diagnostyczny i terapeutyczny. Może być pierwszym objawem nowotworu lub powikłaniem rozpoznanego nowotworu złośliwego. Do niedawna uważano, że chorym na nowotwór i z wysiękiem do jamy opłucnej nie można zastosować leczenia przyczynowego. W wielu przypadkach założenie to jest słuszne, ponieważ wysięk wskazuje zwykle na uogólnienie nowotworu złośliwego. Czasami jednak wysięk w przebiegu nowotworu poddaje się leczeniu przeciwnowotworowemu (chemioterapia), w pozostałych przypadkach może być wskazaniem do leczenia paliatywnego, mającego na celu poprawę komfortu życia pacjentów. Rak płuca, sutka i chłoniaki są przyczyną NWO w ok. 70%, międzybłoniak oraz inne złośliwe nowotwory opłucnej w ok. 1% przypadków. U ok. 7% chorych z NWO, nie można stwierdzić ogniska pierwotnego (1, 2). Celem pracy było:1) ustalenie najskuteczniejszej metody postępowania leczniczego, mającej zahamować narastanie wysięku, poprawę jakości życia pacjentów; 2) porównanie skuteczności stosowanych metod leczniczych; 3) ocena bezpośrednich i dalszych wyników leczenia.

The malignant pleural effusion (MPE) is a serious diagnostic and therapeutic problem. It may be the first manifestation of the neoplasm or its complication at a later stage. Until recently it was believed that there was no effective treatment for the malignancy with MPE. Mostly, this belief is true because the effusion suggests the generalization of the neoplastic disease. In some cases, however, patients with MPE respond to anti-neoplastic treatment (chemotherapy); in other cases, chemotherapy may be the indication for palliative treatment to improve the quality of life. Lung cancer, breast cancer, and lymphoma account for approximately 70% of all MPE. Mesothelioma and other pleural neoplasms account for approximately 1%. In 7% of patients, the primary focus is unknown (1, 2). The aims of this study were: 1) determination of the most effective management option aiming to stop the accumulation of pleural fluid and improve the quality of life; 2) comparison of the efficacy of various therapeutic options; and 3) evaluation of short and longterm treatment results.

MATERIAŁ I METODYKA

Between January 1996 and June 2003, 150 patients (ages 23-84) were diagnosed with and treated for MPE in Wrocław Thoracic Surgery Centre. There were 75 (50%) women and 75 (50%) men. Lung cancer was diagnosed in 61(40.7%), other malignant disease in 82 (54.7%), and a primary focus was not found in 7 (4.7%) patients. When the malignant pleural effusion occurred in the course of disease in patients with a

Od stycznia 1996 do czerwca 2003 r. diagnozowano i leczono we Wrocławskim Ośrodku Torakochirurgii 150 pacjentów w wieku 23-84 lat z powodu NWO. Wśród nich było 75 (50%) kobiet i 75 (50%) mężczyzn. U 61 (40,7%) chorych rozpoznano raka płuca, u 82 (54,7%) inny nowotwór złośliwy, u 7 (4,7%) nie ustalono pierwotnego ogniska nowotworu.

MATERIAL AND METHODS


Ocena skuteczności postępowania u chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym

Pacjentów z rozpoznanym wcześniej procesem nowotworowym, u których w przebiegu choroby pojawił się wysięk do jamy opłucnej, leczono drenażem ssącym z następową pleurodezą chemiczną. W przypadku doksycyliny lub bleomycyny lek podawano pacjentom przyjmowanym do szpitala naprzemiennie. Pacjentów wymagających diagnostyki inwazyjnej z powodu nieustalonej przyczyny wysięku w jamie opłucnej, pacjentów ze stwierdzonymi komórkami nowotworowymi w płynie z opłucnej, którzy wymagali uściślenia rodzaju nowotworu poddano torakoskopii, wideotorakoskopii (VTS) lub w przypadku trudności technicznych wykonania torakoskopii z powodu zrostów i częściowego zarośnięcia jamy opłucnej poddano „małej torakotomii”. W tych przypadkach podawano talk do jamy opłucnej z uwagi na łatwy sposób jego wprowadzenia w formie rozpylonego proszku. U pacjentów, u których po zastosowaniu jednego środka do pleurodezy nie uzyskano zahamowania narastania płynu i spadku wartości płynu drenażowego poniżej 150 ml na dobę podawano do jamy opłucnej kolejny, inny środek do pleurodezy. Trzydziestu siedmiu pacjentów było leczonych z powodu wysięku w jamie opłucnej oraz odmy jatrogennej. Na podstawie takich kryteriów pacjentów podzielono na grupy. Grupa I: pacjenci (n=39), u których do pleurodezy użyto bleomycynę w dawce 60 mg. Zaliczono do grupy: a) pacjentów (n=33) z rozpoznanym procesem nowotworowym, u których wykonano drenaż jamy opłucnej, b) pacjentów (n=6) wymagających diagnostyki inwazyjnej (torakoskopii, VTS). Grupa II: pacjenci (n=36) z rozpoznanym procesem nowotworowym, u których zastosowano drenaż jamy opłucnej i użyto do pleurodezy doksycylinę w dawce 1 g (n=17) lub 0,5 g (n=19). Grupa III: pacjenci (n=52), u których do pleurodezy użyto talk w dawce 4 g. Zaliczono do grupy: a) pacjentów (n=46) wymagających diagnostyki inwazyjnej (torakoskopii, VTS), b) pacjentów (n=6) wymagających diagnostyki inwazyjnej, u których z powodu licznych zrostów w jamie opłucnej lub częściowego jej zarośnięcia wykonano torakotomię. Grupa IV: pacjenci (n=12), u których z powodu trudności w zahamowaniu narastania płynu użyto do pleurodezy kilku środków chemicznych. Zaliczono do grupy: a) pacjentów (n=5) z rozpoznanym nowotworem złośliwym,

355

previously diagnosed neoplasm, a drain was introduced into the pleural cavity with subsequent chemical pleurodesis. Bleomycin and Doxycilin were introduced alternately in patients admitted to the hospital. Patients requiring invasive diagnostic methods, because of an unknown cause of pleural effusion, as well as patients with diagnosed neoplastic cells in pleural effusion who still to be diagnosed with the kind of neoplasm underwent thoracoscopy and videothoracoscopy (VTS). When the thoracoscopy and VTS were impossible because of technical difficulties such as adhesions or partial obliteration of the pleural cavity, patients underwent “mini – thoracotomy”. In these cases, Talc was introduced into the pleural cavity, because it was easy to spread the agent in the form of spray powder. When the pleural fluid accumulation was not achieved, another agent was introduced into the pleural cavity. Thirty-seven patients were treated because of pleural effusion and pneumothorax. Patients were divided into groups depending on the treatment option used. Group I: patients (n=39) who underwent pleurodesis with Bleomycin in the dose of 60 mg. This group consisted of: a) patients (n=33) with diagnosed neoplastic disease who underwent pleural drainage; and b) patients (n=6) who required invasive procedures (thoracoscopy, VTS). Group II: patients (n=36) with diagnosed neoplastic disease who underwent pleural drainage and pleurodesis with Doxycyline at a dose of 1g (n=17), or 0.5 g (n=19). Group III: patients (n=52) who underwent pleurodesis with Talc at a dose of 4 g. This group consisted of: a) patients (n=46) who required invasive procedures (thoracoscopy, VTS); and b) patients (n=6) who underwent thoracotomy due to multiple pleural adhesions or partial occlusion of the pleural cavity. Group IV: patients (n=12) who underwent pleurodesis with more than one sclerosing agent due to difficulties in the inhibition of the accumulation of pleural fluid. This group consisted of: a) patients (n=5) with diagnosed neoplastic disease who underwent the pleural drainage and pleurodesis with Bleomycin 60 mg and Doxycyline 1 g (n=3), Bleomycin 60 mg and Doxycyline 0.5 g (n=1), or suspension Talc 4 g and Doxycyline 1 g (n=1); and b) patients (n=7) who required invasive procedures (thoracoscopy, VTS) and underwent pleurodesis with Talc


356

G. Kacprzak, J. Kołodziej

u których wykonano drenaż jamy opłucnej z podaniem: bleomycyny 60 mg i doksycyliny 1 g (n=3), bleomycyny 60 mg i doksycyliny 0,5 g (n=1), talku w zawiesinie 4 g i doksycyliny 1 g (n=1), b) pacjentów (n=7) wymagających diagnostyki inwazyjnej (torakoskopii, VTS), u których zastosowano talk 4 g i doksycylinę 1 g (n=1), talk 4 g i doksycylinę 0,5 g (n=2), talk 4 g i bleomycynę 60 mg (n=2), talk 4 g i bleomycynę 60 mg i doksycylinę 1 g (n=2). Grupa V: pozostali pacjenci (n=11). Do grupy zaliczono: a) pacjentkę (n=1) z rozpoznanym procesem nowotworowym, u której wykonano pleurektomię, b) pacjentów (n=10), u których nie uzyskano rozprężenia płuca: 3 leczono drenażem i nie podano środka do pleurodezy, 5 leczono drenażem i podano bleomycynę, doksycylinę lub talk w zawiesinie, u 2 wykonano torakoskopię z podaniem talku (tab. 1). Obecność płynu w jamie opłucnej ustalano na podstawie przeglądowego radiogramu, tomografii komputerowej oraz usg klatki piersiowej. Każdy pacjent miał wykonywany radiogram klatki piersiowej przy przyjęciu, w trakcie, po leczeniu, oraz przy kolejnych kontrolach lub hospitalizacjach. W niektórych przypadkach przeglądowy radiogram klatki piersiowej, szczególnie po pleurodezie, był trudny do interpretacji z uwagi na zmiany opłucnowe i liczne zrosty. Dlatego w celu oceny ilości płynu w opłucnej wykonywano usg. Przyjęto następujące kryteria kwalifikowania pacjentów do badań: 1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona choroba nowotworowa z wysiękiem do jamy opłucnej. 2. Dodatni wynik badania cytologicznego płynu wysiękowego lub dodatni wynik biopsji, wykonanej podczas torakoskopii. Stan ogólny pacjentów określano w skali Zubroda (WHO). W poszczególnych grupach analizowano u pacjentów występowanie objawów płucnych i pozapłucnych oraz odchylenia w badaniu fizykalnym płuc i innych narządów. Ponadto wykonywano badania dodatkowe: gazometryczne, morfologiczne i u pacjentów w lepszym stanie ogólnym badania spirometryczne. Za całkowitą remisję (CR) uznawano brak płynu w opłucnej, za częściową remisję (CzR) obecność niewielkiej ilości płynu nie powodująca wystąpienia objawów klinicznych (duszność) i nie wymagająca wykonania punkcji opłucnej. Nawrót płynu (NP) w opłucnej związany był z wysiękiem powodującym wystąpienie objawów klinicznych i wymagał wykonania punkcji opłucnej.

4 g and Doxycyline 1 g (n=1), Talc 4 g and Doxycyline 0.5 g (n=2), Talc 4 g, and Bleomycin 60mg (n=2), or Talc 4 g, Bleomycin 60 mg, and Doxycyline 1 g (n=2). Group V: other patients (n=11). This group consisted of: a) a female patient (n=1) with diagnosed neoplastic disease who underwent pleurectomy; b) patients (n=10) with incomplete lung re-expansion (3 patients underwent pleural tube drainage without the instillation of agent, 5 patients underwent the pleural tube drainage with the instillation of Bleomycin, Doxycyline, or suspension Talc, and 2 patients underwent thoracoscopy with the administration of Talc (tab. 1). The presence of pleural fluid was detected by chest X-ray, computer tomography, or chest ultrasonography. An X-ray was obtained on each subject on admission, in the course of treatment, after the treatment, and on follow-up visits or during next hospitalisations. Sometimes it was difficult to detect the presence of pleural fluid, particularly after pleurodesis due to multiple pleural adhesions and lesions. Therefore, chest ultrasonography was performed in these cases. The following criteria were fulfilled while qualifying patients for the study: 1. Histologically or cytologically confirmed neoplastic disease with pleural effusion; and 2. Positive cytology of pleural effusion or positive biopsy taken during thoracoscopy. General performance of patients was assessed by using WHO scale. Pulmonary and extrapulmonary signs and examination of lung and other organs were analyzed in patients from subsequent groups. Blood cell count determination, gasometry, and spirometry were done. The absence of the pleural fluid was regarded as complete remission (CR); the presence of a small amount of pleural fluid that did not produce symptoms and did not require thoracentesis was regarded as partial remission (PR). Pleural fluid re-accumulation was defined as an effusion that produced clinical symptoms and required thoracentesis (relapse-Rel). Statistical analysis was performed by using STATISTICA. All the variables were presented by average (X) and standard deviation (SD). Distribution of variables was verified by Shapiro-Wilk test. In the case of variables distributed according to the normal distribution, the variance test (ANOVA) or t-Student test were used to further statistical analysis. In the case of variables which were not distributed accor-


Wiek / age range Œrednia wieku / mean age P³eæ / sex: Mê¿czyŸni / male Kobiety / female Rak p³uca / lung cancer: Niedrobnokomórkowy / non-small cell ca Gruczo³owy / adenocarcinoma P³askonab³onkowy / squamous cell ca Drobnokomórkowy / small cell carcinoma Wielkokomórkowy / macrocellular ca Rak sutka / breast cancer: Przewodowy/zrazikowy / ductal/lobulated Gruczo³owy / adenocarcinoma Rak jajnika / ovarian cancer Ch³oniak / ziarnica / lyphoma/Hodgkin’s disease Miêdzyb³oniak op³ucnej / mesothelioma pleurae Rak nerki / renal cell cancer Rak jelita okrê¿nicy / colorectal cancer Rak odbytnicy / rectal carcinoma Rak ¿o³¹dka / gastric carcinoma Czerniak skóry œciany klatki piersiowej / melanoma malignum of thorax Czerniak ga³ki ocznej / melanoma malignum of eyeball Rak pêcherzyka ¿ó³ciowego / gall-blader carcinoma Rak j¹dra / testis carcinoma Rak macicy / uterus carcinoma Rak pêcherza / bladder carcinoma Rak zatoki sitowej / paranasal sinus ca Rak migda³ka / tonsil carcinoma Rak trzustki / pancreas carcinoma Miêsak maziowy poœladka / synovial sarcoma glutei

Charakterystyka / Characteristics

16 (44,4%) 20 (55,6%) 16 (44,4%) 8 (22,2%) 3 (8,3%) 3 (8,3%) 2 (5,6%) – 7 (19,4%) 7 (19,4%) – 2 (5,6%) 2 (5,6%) 1 (2,8%) 2 (5,6%) 1 (2,8%) 1 (2,8%) 1 (2,8%) – – – – 1 (2,8%) 1 (2,8%) – – – –

19 (48,7%) 20 (51,3%) 19 (48,7%) 6 (15,4%) 7 (17,9%) 3 (7,7%) 3 (7,7%) – 7 (17,9%) 5 (12,8%) 2 (5,1%) – 2 (5,1%) 3 (7,7%) – 1 (2,6%) 1 (2,6%) – 1 (2,6%) 1 (2,6%) – – – – 1 (2,6%) – – 1 (2,6%)

36–84 59,7

Grupa / Group I bleomycyna / Bleomycin 60 mg (n=39)

– – 1 (1,9%) – – – – – –

25 (48,1%) 27 (51,9%) 14 (26,9%) 2 (3,8%) 6 (11,5%) 2 (3,8%) 3 (5,8%) 1 (1,9%) 4 (7,7%) 4 (7,7%) – 2 (3,8%) – 22 (42,3%) 2 (3,8%) 1 (1,9%) – 1 (1,9%) 1 (1,9%) – 1 (8,3%) – – – – 1 (8,3%) – –

9 (75%) 3 (25%) 6 (50%) – 5 (41,7%) 1 (8,3%) – – 1 (8,3%) – 1 (8,3%) – – 3 (25%) – – – – –

– – – – – – – – –

0 1 (100%) 1 (100%) – 1 (100%) – – – – – – – – – – – – – –

– – – – – – – 1 (10%) –

4 (40%) 6 (60%) 5 (50%) 3 (30%) – 2 (20%) – – 1 (10%) – 1 (10%) 1 (10%) – 2 (20%) – – – – –

Grupa / Group V Grupa / Group II Grupa / Group IV pozostali pacjenci / other patients doksycylina / kilka œrodków do (n=11) Grupa / Group III Doxycyline pleurodezy / nie uzyskano talk 4 g / Talc 4 g (36) More than one pleurektomia / rozprê¿enia p³uca / (n=52) 1 g (n=17) sclerosing agent pleurectomy lung re-expansion is lub (n=12) (n=1) not achieved 0,5 g (n=19) (n=10) 30–79 23–78 43–75 43 45–78 62,8 57,4 59,8 43 59,6

Tabela 1. Charakterystyka 150 leczonych z powodu NWO w zależności od zastosowanego sposobu pleurodezy Table 1. Details of 150 patients treated with various options for MPE

Ocena skuteczności postępowania u chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym

357


358

7 (70%) 3 (30%) 0 1 (100%) 0 0 7 (58,3%) 4 (33,3%) 1 (8,3%) 23 (44,2%) 26 (50%) 3 (5,8%) 21 (58,3%) 14 (38,9%) 1 (2,8%) 19 (48,7%) 17 (43,6%) 3 (7,7%)

2 (5,1%) 2 (5,1%) – 39 (100%)

ding to the normal distribution, the ANOVA rang Kruskal-Wallis test or the Mann-Whitney U-test was used. The value of p<0.05 was defined as statistically significant. RESULTS

Nieznane ognisko pierwotne / unknown primary focus: Bez okreœlenia typu npl / without type qualifiication Gruczo³owy / adenocarcinoma Razem / total Lokalizacja wysiêku / localization of effusion: Prawa / right Lewa / left Prawa +lewa / right + left

Charakterystyka / Characteristics

Grupa / Group I bleomycyna / Bleomycin 60 mg (n=39)

Grupa / Group V Grupa / Group II Grupa G / Group IV pozostali pacjenci / other patients doksycylina / kilka œrodków do (n=11) Grupa / Group III Doxycyline pleurodezy / nie uzyskano talk 4 g / Talc 4 g (36) More than one pleurektomia / rozprê¿enia p³uca / (n=52) 1 g (n=17) sclerosing agent pleurectomy lung re-expansion is lub (n=12) (n=1) not achieved 0,5 g (n=19) (n=10) 1 (2,8%) 4 (7,7%) – – – 1 (2,8%) 1 (1,9%) – 3 (5,8%) 36 (100%) 52 (100%) 12 (100%) 1 (100%) 10(100%)

G. Kacprzak, J. Kołodziej

There was no statistically significant difference (SSD) in the occurrence of pulmonary and extrapulmonary symptoms, physical examination of lung and other organs, blood cell count determination, gasometry, and spirometry between groups (p>0.05). Efficacy of treatment options for MPE The statistical analysis was carried out in patients from groups I-IV. Group V was analysed separately. Owing to the rapid progression of neoplastic disease and death of some patients within the first month of the treatment, the whole group was divided into two subgroups. Subgroup A was composed of the patients who died within first month and subgroup B, who lived more than one month. Analysis of subgroup A showed that CR was achieved in group I in 12 (100%), in group II in 6 (60%), and in group III in 2 (100%) patients. A SSD was found between groups I and II (p=0.0251). PR was achieved in 1 patient from group II (10%) and Rel in 2 patients from group II (20%). One patient from group II died during the treatment of pleural drainage. In the case of total remission (TR=CR + PR), the worst results were obtained in group II, but there were no SSDs between the groups (p>0.05) (tab. 2). Analysis of subgroup B showed that the number of patients remaining for the further treatment was as follows: 27 patients (69,2%) in group I, 26 (72.2%) in group II, 50 (96.2%) in group III, and 12 (100%) in group IV. After one month of management, CR was achieved in group I in 77.8% (n=21), in group II in 84.6% (n + 22), in group III in 100% (n=50), and in group IV in 83.3% (n=10). In the case of CR, the best results were achieved in group III, and these results were statistically significant (SS) in comparison with other groups (p<0.001 for III and I, p=0.0056 for III and II, p=0.0043 for III and IV). In the instance of TR and Rel, there were no SSDs between the groups ( p>0,05) (tab. 3). After three months of management in group I, Rel occurred in one patient who had a PR


Ocena skuteczności postępowania u chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym

Analiza statystyczna została przeprowadzona na podstawie programu statystycznego STATISTICA. Wszystkie badane zmienne zostały wyrażone w postaci średnich ( ), odchyleń standardowych (SD). Rozkład zmiennych sprawdzony był testem Shapiro i Wilka. W przypadku zmiennych o rozkładzie normalnym do dalszej analizy statystycznej wykorzystano analizę wariancji (ANOVA) lub test tStudenta. W przypadku zmiennych o rozkładzie innym niż normalny zastosowano nieparametryczny odpowiednik analizy wariancji test ANOVA rang Kruskala i Wallisa lub nieparametryczny test U-Manna i Withney’a. Za istotne statystyczne przyjmowano wyniki na poziomie p<0,05. WYNIKI Nie stwierdzono różnic istotnych statystycznie pomiędzy grupami analizując badanie fizykalne, występowanie objawów klinicznych płucnych i pozapłucnych, badania morfologiczne i spirtometryczne w poszczególnych grupach (p>0,05). Skuteczność leczenia nowotworowego wysięku w opłucnej Analizie porównawczej poddano pacjentów z grup I-IV. Grupę V analizowano odrębnie. Z powodu szybkiej progresji nowotworu złośliwego i zgonu części chorych w pierwszym miesiącu od rozpoczęcia leczenia, podzielono badaną grupę chorych na dwie podgrupy. Podgrupa A to chorzy, którzy zmarli w ciągu pierwszego miesiąca i podgrupa B, którzy przeżyli dłużej niż miesiąc. Analizując podgrupę A stwierdzono, że w grupie I CR do momentu zgonu uzyskano u 12 (100%), w grupie II u 6 (60%), w grupie III u 2 (100%) chorych. Istotne statystycznie różnice wystąpiły pomiędzy grupą I i II (p=0,0251). Częściową remisję uzyskano u jednego chorego z grupy II (10%) i NP u 2 chorych z grupy II (20%). Jeden chory z grupy II zmarł w trakcie leczenia drenażem ssącym. W przypadku łącznej remisji (CR + CzR) najgorsze wyniki uzyskano w grupie II, ale różnice pomiędzy grupami nie były istotne statystycznie (p>0,05) (tab. 2). Analizując podgrupę B stwierdzono, że do dalszego leczenia w grupie I pozostało 27 (69,2%), w grupie II 26 (72,2%), w grupie III 50 (96,2%), w grupie IV 12 (100%) chorych.

359

after the first month, and PR also occurred in one patient with CR after the first month. In group II, Rel occurred in 4 patients who had a CR and in 2 who had a PR, and PR occurred in 4 patients with a CR. In group III Rel did not occur. In group IV Rel did not occur and PR occurred in 1 patient with a CR. After 3 months, in group I CR was achieved in 74.1% (n=20), PR in 14.8% (n=4), TR in 88.9% (n=24), and Rel in 11.1% (n=3). In group II, CR was achieved in 53.8% (n=14), PR in 15.4% (n=4), TR in 69.2% and Rel in 30.8% (n=8). In group III, CR was achieved in 100% (n=50) cases. In group IV, CR was achieved in 75% (n=9), PR in 25% (n=3), and TR in 100% (n=12). After 3 months, the best results of CR were achieved in group III. These results were SS in comparison with other groups (p<0.001 for III and I, p<0.001 for III and II, p<0.001 for III and IV). Differences between other groups were not SS. Differences in PR were SS between III and other groups (p=0.0063 for III and I, p=0.0056 for III and II, p<0.001 for III and IV). In a comparison of TR, SSDs occurred between groups III and I (p=0.0193), III and II (p<0.001), and II and IV (p=0.0364). There were no SSDs between groups I and II, I and IV, or III and IV. Analysis of Rel showed that SSD occurred between groups I and III (p=0.00193), II and III (p<0.001), and II and IV (p=0.0364). The best results after three months were achieved in group III and the worst in group II. After 6 months, in group I Rel occurred additionally in 1 patient with a CR after three months, and a PR occurred in one patient with a CR. In groups II and IV, Rel did not occur. In group III, Rel occurred in one patient with a CR. In group I after 6 months, CR was achieved in 66.7% (n=18), PR in 18.5% (n=5), TR in 85.2% (n=23) and Rel in 14.8% (n=4). In group II, CR was achieved in 53.8% (n=14), PR in 15.4% (n=4), TR in 69.2%, and Rel in 30.8% (n=8). In group III, CR was achieved in 98% (n=49) and Rel in 2% (n=1). In group IV, CR was achieved in 75% (n=9), PR in 25% (n=3), and TR in 100% (n=12). After six months in the case of CR, the best results were achieved in group III. In a comparison with the other groups, there were SSDs (p<0.001 for III and I, p<0.001 for III and II, p=0.005 for III and IV). Similar SSDs occurred in the instance of PR (p=0.0021 for I and III, p=0.0056


360

G. Kacprzak, J. Kołodziej Tabela 2. Skuteczność leczenia NWO w podgrupie A Table 2. Efficacy of treatment options for malignant pleural effusion in subgroup A

Chorzy zmarli w ci¹gu miesi¹ca od pleurodezy / Patients who died within first month after pleurodesis Liczba chorych z ca³kowit¹ remisj¹ do zgonu / number of patients with complete remission to the death Ca³kowita remisja w dniach (zakres) / complete remission (range in days) Ca³kowita remisja w dniach (œrednia) / complete remission in days (average time) Liczba chorych z czêœciow¹ remisj¹ / number of patients with partial remission Czêœciowa remisja w dniach / partial remission in days Razem / total remission (CR+PR) Liczba chorych z nawrotem / number of patients with relapse Nawrót wysiêku w dniach / effusion relapse in days Liczba chorych, u których nast¹pi³ zgon w trakcie leczenia drena¿em / number of patients who died during the drainage treatment

Po miesiącu leczenia CR uzyskano w grupie I u 77,8% (n=21), w grupie II u 84,6% (n=22), w grupie III u 100% (n=50), w grupie IV u 83,3% (n=10) chorych. W przypadku CR najlepsze wyniki osiągnięto w grupie III i były one istotne statystycznie w porównaniu do pozostałych grup (p<0,001 dla grupy III i I, p=0,0056 dla III i II, p=0,0043 dla III i IV). W przypadku łącznej remisji nie stwierdzono różnic istotnych statystycznie pomiędzy grupami (p>0,05). Również nie stwierdzono różnic istotnych statystycznie pomiędzy grupami analizując NP (p>0,05) (tab. 3). Po 3 mies. w grupie I NP wystąpił u chorego, u którego stwierdzono po pierwszym miesiącu CzR, a CzR wystąpiła u pacjenta z CR po pierwszym miesiącu. W grupie II NP wystąpił u 4 chorych, u których po pierwszym miesiącu uzyskano CR oraz u 2, u których po pierwszym miesiącu stwierdzono CzR, a CzR wystąpiła u 4 pacjentów z CR po pierwszym miesiącu. W grupie III nie stwierdzono NP. W grupie IV nie stwierdzono NP, a CzR wystąpiła u jednego pacjenta z CR po pierwszym miesiącu. Po 3 mies. od zastosowanego leczenia w grupie I uzyskano CR w 74,1% (n=20), CzR w 14,8% (n=4), co dało łączną remisję w 88,9% (n=24), oraz NP w 11,1% (n=3). W grupie II uzyskano CR w 53,8% (n=14), CzR w 15,4% (n=4), co dało łącznie remisję w 69,2% oraz NP w 30,8%

Grupa / Group I bleomycyna / Bleomycin 60 mg (n=12) 12 (100%)

Grupa / Group II doksycylina / Doxycyline 0,5 g lub / or 1 g (n=10) 6 (60%)

1-29

3-28

20-28

11,8

11,2

24

0 (0%)

1 (10%)

0 (0%)

0

5

0

12 (100%) 0

7 (70%) 2 (20%)

2 (100%) 0

0 0 (0%)

9-21 (œr 15) 1 (10%)

0 0 (0%)

Grupa / Group III talk / Talc 4 g (n=2) 2 (100%)

for II and III, p<0.001 for III and IV). The best results of TR were achieved in groups III and IV. SSDs occurred between groups I and III (p=0.0327), II and III (p<0.001), and II and IV (p=0.0364). In a comparison of Rel, SSDs occurred between groups I and III (p=0.0310), II and III (p<0.001), and II and IV (p=0.0364). After 9 months, Rel did not occur in groups I, II, or III. In group IV, Rel occurred in 1 patient with CR after 6 months and PR occurred in 1 patient with a CR. After 9 months, CR was achieved in group I in 66.7% (n=18), PR in 18.5% (n=5), TR in 85.2% (n=23), and Rel in 14.8% (n=4). In group II, CR was achieved in 53.8% (n=14), PR in 15.4% (n=4), TR 69.2%, and Rel in 30.8% (n=8). In group III, CR was achieved in 98% (n=49) and Rel in 2% (n=1). In group IV, CR was achieved in 58.3% (n=7), PR in 33% (n=4), TR in 91.75% (n=11), and Rel in 8.3% (n=1). After 9 months in the case of CR, the best results were achieved in group III. In a comparison with the other groups, SSDs were found between groups I and III (p=0.0021), II and III (p<0.001), and III and IV (p<0.001). In the case of PR, the best results were achieved in group IV. SSDs in PR occurred between groups I and III (p=0.0327), II and III (p<0.001), and III and IV (p<0.001). The worst results in TR were achieved in group II (69.2%). SSDs in TR occurred between


Ocena skuteczności postępowania u chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym

361

Tabela 3. Skuteczność leczenia NWO w podgrupie B w grupach I-IV Table 3. Efficacy of treatment options for malignant pleural effusion in subgroup B (group I-IV)

Grupa / Group I Grupa / Group II bleomycyna / doksycylina / Skutecznoœæ leczenia / Efficacy of Bleomycin Doxycyline treatment 60 mg 0,5 g lub / or 1 g (n=27) (n=26) Ca³kowita remisja po miesi¹cu / complete 21 (77,8%) 22 (84,6%) remission after 1 month Czêœciowa remisja po miesi¹cu / partial 4 (14,8%) 2 (7,7%) remission after 1 month Razem / total remission after 1 month 25 (92,6%) 24 (92,3%) Nawrót wysiêku w ci¹gu pierwszego 2 (7,4%) 2 (7,7%) miesi¹ca / relapse of effusion within 1 month Ca³kowita remisja po 3 mies. / complete 20 (74,1%) 14 (53,8%) remission after 3 months Czêœciowa remisja po 3 mies. / partial 4 (14,8%) 4 (15,4%) remission after 3 months Razem / total remission after 3 months 24 (88,9%) 18 (69,2%) Nawrót wysiêku w ci¹gu 3 mies. / relapse 3 (11,1%) 8 (30,8%) of effusion within 3 months Ca³kowita remisja po 6 mies. / complete 18 (66,7%) 14 (53,8%) remission after 6 months Czêœciowa remisja po 6 mies. / partial 5 (18,5%) 4 (15,4%) remission after 6 months Razem / total remission after 6 months 23 (85,2%) 18 (69,2%) Nawrót wysiêku w ci¹gu 6 mies. / relapse 4 (14,8%) 8 (30,8%) of effusion within 6 months Ca³kowita remisja po 9 mies. / complete 18 (66,7%) 14 (53,8%) remission after 9 months Czêœciowa remisja po 9 mies. / partial 5 (18,5%) 4 (15,4%) remission after 9 months Razem / total remission after 9 months 23 (85,2%) 18 (69,2%) Nawrót wysiêku w ci¹gu 9 mies. / relapse 4 (14,8%) 8 (30,8%) of effusion within 9 months

(n=8). W grupie III uzyskano CR w 100% (n=50) przypadków. W grupie IV uzyskano CR w 75% (n=9), CzR w 25% (n=3), co dało łącznie remisję w 100% (n=12). Po 3 mies. w przypadku CR najlepsze wyniki uzyskano w grupie III. W porównaniu do pozostałych grup różnice były istotne statystycznie (p<0,001 dla grupy III i I, p<0,001 dla III i II, p<0,001 dla III i IV). Różnice w wynikach pomiędzy pozostałymi grupami nie były istotne statystycznie. Różnice w CzR były istotne statystycznie pomiędzy grupą III a pozostałymi (p=0,0063 dla III i I, p=0,0056 dla III i II, p<0,001 dla III i IV). Porównując łączną remisję różnice istotne statystycznie wystąpiły pomiędzy grupą III i I (p=0,0193), III i II (p<0,001) oraz II i IV (p=0,0364). Nie stwierdzono różnic istotnych statystycznie pomiędzy grupami I i II, I i IV, III i IV. Oceniając NP różnice istotne statystycznie wystąpiły pomiędzy grupami I i III (p=0,0193), II i III (p<0,001) oraz II i IV

50 (100%)

Grupa / Group IV kilka œrodków do pleurodezy / a few agents for pleurodesis (n=12) 10 (83,3%)

0 (0%)

2 (16,7%)

50 (100%) 0 (0%)

12 (100%) 0 (0%)

50 (100%)

9 (75%)

0 (0%)

3 (25%)

50 (100%) 0 (0%)

12 (100%) 0 (0%)

49 (98%)

9 (75%)

0 (0%)

3 (25%)

49 (98%) 1 (2%)

12 (100%) 0 (0%)

49 (98%)

7 (58,3%)

0 (0%)

4 (33,3%)

49 (98%) 1 (2%)

11 (91,7%) 1 (8,3%)

Grupa / Group III talk / Talc (n=50)

groups I and III (p=0.0327) and II and III (p<0.001). SSDs in Rel occurred between groups I and III (p=0.0310) and II and III (p<0.001) (tab. 3). Because of the administration of different doses of Doxycyline into the pleural cavity in group II, patients were divided into group IIB (Doxycyline 1 g) and group IIA (Doxycyline 0.5 g). Analysing subgroup A in the occurrence of CR, better results were achieved in group IIB (66,7%) than in group IIA (50%), but the differences were not SS (p>0.05). In the occurrence of TR, better results were achieved in group IIB (83.3%) than in IIA (50%), but the differences were not SS (p>0.05) (tab. 4). In subgroup B after one month of treatment, CR was achieved in group IIA in 93.3% (n=14) and in group IIB in 72.7% (n=8). Differences were not SS. There were no SSDs in PR, TR, and Rel (p>0.05). After 3 months in group IIA, Rel occurred in one patient with CR after the


362

G. Kacprzak, J. Kołodziej

(p=0,0364). Najlepsze wyniki po 3 mies. od zakończenia leczenia uzyskano w grupie III, a najgorsze w grupie II. Po 6 mies. w grupie I NP wystąpił u jednego chorego, u którego po 3 mies. stwierdzono CR, a CzR wystąpiła u chorego z CR po 3 mies. W grupie II i IV nie stwierdzono NP. W grupie III stwierdzono jeden NP u pacjenta z CR po 3 mies. Po 6 mies. od zastosowanego leczenia w grupie I uzyskano CR w 66,7% (n=18), CzR w 18,5% (n=5), co dało łączną remisję w 85,2% (n=23) oraz NP w 14,8% (n=4). W grupie II uzyskano CR w 53,8% (n=14), CzR w 15,4% (n=4), co dało łącznie remisję w 69,2% oraz NP w 30,8% (n=8). W grupie III uzyskano CR w 98% (n=49) przypadków i NP w 2% (n=1). W grupie IV uzyskano CR w 75% (n=9), CzR w 25% (n=3), co dało łącznie remisję w 100% (n=12). Po 6 mies. w przypadku CR najlepsze wyniki uzyskano w grupie III. W porównaniu do pozostałych grup różnice były istotne statystycznie (p<0,001 dla grupy III i I, p<0,001 dla III i II, p=0,005 dla III i IV). Podobnie różnice istotne statystycznie wystąpiły w przypadku CzR (p=0,0021 dla grupy I i III, p=0,0056 dla II i III, p<0,001 dla III i IV). Najlepsze wyniki w łącznej remisji uzyskano w grupie III i IV. Istotne statystycznie różnice wystąpiły pomiędzy grupami I i III (p=0,0327), II i III (p<0,001), II i IV (p=0,0364). Porównując NP różnice istotne statystycznie stwierdzono pomiędzy grupami I i III (p=0,0310), II i III (p<0,001) oraz II i IV (p=0,0364). Po 9 mies. nie stwierdzono NP w grupie I, II, III. W grupie IV NP wystąpił u jednego chorego, u którego po 6 mies. stwierdzono CR, a CzR wystąpiła u pacjenta z CR po 6 mies. Po 9 mies. od zastosowanego leczenia w grupie I uzyskano CR w 66,7% (n=18), CzR w 18,5% (n=5), co dało łączną remisję w 85,2% (n=23) oraz NP w 14,8% (n=4). W grupie II uzyskano CR w 53,8% (n=14), CzR w 15,4% (n=4), co dało łącznie remisję w 69,2% oraz NP w 30,8% (n=8). W grupie III uzyskano CR w 98% (n=49) przypadków i NP w 2% (n=1). W grupie IV uzyskano CR w 58,3% (n=7), CzR w 33% (n=4), co dało łącznie remisję w 91,7% (n=11) oraz NP w 8,3% (n=1). Po 9 mies. w przypadku CR najlepsze wyniki uzyskano w grupie III. W porównaniu do pozostałych grup różnice były istotne statystycznie pomiędzy grupą I i III (p=0,0021), II i III (p<0,001) oraz III i IV (p<0,001). W przypadku CzR najlepsze wyniki osiągnięto w grupie IV. Różnice istotne statystycznie w CzR

first month and PR occurred in 4 patients with CR. In group IIB, Rel occurred in 3 patients with CR and in 2 patients with PR. A comparison of both groups after 3, 6, and 9 months shows that there were no SSDs in occurrences of CR and PR (p>0.05). Better SS results occurred in TR in group IIA (p=0.0339) and more Rel in group IIB (p=0.0339) (tab. 5). Patients treated because of malignant pleural effusion with pneumothorax and without were compared. Mean time of maintaining the drain in pleural cavity of patients with pneumothorax was 7.8 days and was longer than in patients without pneumothorax (5.2 days), and the difference was SS (p=0.0013). Complications of pleural cavity drainage During treatment for MPE, some complications occurred. The most common complications were: difficulties in lung expansion requiring redrainage and air leakage in the drain associated with pneumothorax. Leakage of fluid with sclerosant agent nearby the introducing drain and leakage of fluid from the site of drain removal occurred rarely, and occasionally wound infection and pyothorax occurred (tab. 6). SSDs were found in the case of difficulties in lung expansion between groups I and IV (p<0.001), I and II (p=0.0079), II and III (p<0.001), and III and IV (p<0.001). SSDs were also found in the case of air leakage in the drain between groups I and III (p=0.0049), I and II (p=0.0478), II and III (p<0.001), and III and IV (p<0.001), in the case of leakage of fluid with a sclerosant agent nearby the introducing drain into the pleural cavity between groups I and II (p=0.0020), II and III (p=0.00164), and III and IV (p=0.0404), in the case of leakage of fluid from the site of drain removal between groups III and IV (p=0.0349), and in the case of wound infection between groups III and IV (p=0.0044). Side effects of using agents for chemical pleurodesis The most common side effects after applying agents for chemical pleurodesis were fever or subfebrile body temperature and pain. Fever and subfebrile body temperature were the most common appearing signs in group III in 76.9% (n=40) and in group IV in 83.3% (n=10). In group I, fever occurred in 48.7% (n=19) and in group II in 27.8% (n=10). SSDs occurred between group I and IV (p=0.0394), I and III


363

Ocena skuteczności postępowania u chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym

wystąpiły pomiędzy grupą I i III (p=0,0327), II i III (p<0,001), III i IV (p<0,001). Różnice istotne statystycznie w łącznej remisji wystąpiły pomiędzy grupą I i III (p=0,0327), II i III (p<0,001). Różnice istotne statystycznie w NP wystąpiły pomiędzy grupami I i III (p=0,0310) oraz II i III (p<0,001) (tab. 3). Z uwagi na zastosowanie różnych dawek doksycyliny w grupie II poddano analizie tych chorych dzieląc ich na dwie grupy: grupę IIB (doksycylina 1 g) i grupę IIA (doksycylina 0,5 g). Analizując podgrupę A w przypadku CR lepsze wyniki osiągnięto w grupie IIB (66,7%) niż w grupie IIA (50%), ale różnice te nie były istotne statystycznie (p> 0,05). W przypadku łącznej remisji również lepsze wyniki osiągnięto w grupie IIB (83,3%) niż w IIA (50%), ale różnice nie były istotne statystycznie (p> 0,05) (tab. 4). W podgrupie B po pierwszym miesiącu leczenia CR uzyskano w grupie IIA u 93,3% (n=14), a grupie IIB u 72,7% (n=8) pacjentów. Różnice nie były istotne statystycznie. Nie stwierdzono również różnic istotnych statystycznie w CzR, łącznej i NP (p>0,05).

(p=0.0070), II and IV (p=0.0016), and II and III (p<0.001). Chest pain occurred in group I in 17.9% (n=7), in group II in 58.3% (n=21), in group III in 98.1% (n=51), and in group IV in 75% (n=12). SSD occurred between groups I and IV (p<0.001), I and III (p<0.001), I and II (p<0.001), II and III (p<0.001), and III and IV (p<0.0044). Other side effects occurred occasionally. A pressure decrease of no more than 30 mmHg occurred in group I in 5.1% (n=2) and in group III in 1.9% (n=1). Vomiting occurred in group I in 5.1% (n=2) and in group III in 1.9% (n=1). SSDs did not occur between the groups. Analysis of general condition The best results in improvement of the general status of patients were noticed in groups I and III and the worst ones in group II and IV (tab. 7). There were no patients classified as 0 or 1 in the WHO scale before treatment in subgroup A. An increase in the number of patients

Tabela 4. Skuteczność leczenia NWO u chorych z grupy II, którzy nie przeżyli pierwszego miesiąca w zależności od zastosowanej dawki doksycyliny Table 4. Efficacy of treatment for malignant pleural effusion according to the administered dose of Doxycyline in patients from group II who did not survive one month

SkutecznoϾ leczenia / Efficacy of treatment

Liczba chorych z ca³kowit¹ remisj¹ do zgonu / number of patients with complete remission to the death Ca³kowita remisja w dniach (zakres) / complete remission (range of days) Ca³kowita remisja w dniach (œrednia) / complete remission (average days) Liczba chorych z czêœciow¹ remisj¹ / number of patients with partial remission Czêœciowa remisja w dniach / partial remission (range of days) Razem / total remission Liczba chorych z nawrotem / number of patients with relapse Nawrót wysiêku w dniach / relapse of effusion in days Liczba chorych, u których nast¹pi³ zgon w trakcie leczenia drena¿em / number of patients who died during the drainage treatment

2 (50%)

4 (66,7%)

Grupa / Group II doksycylina (razem) / Doxycyline (total) 0,5 g lub / or 1 g (n=10) 6 (60%)

9

3-28

3-28

9

12,3

11,2

0 (0%)

1 (16,7%)

1 (10%)

0

5

5

2 (50%) 1 (25%)

5 (83,3%) 1 (16,7%)

7 (70%) 2 (20%)

21 (œr. 21)

9 (œr. 9)

9-21 (œr. 15)

1

0

1

Grupa / Group IIA Grupa / Group IIB doksycylina / doksycylina / Doxycyline 0,5 g Doxycyline 1 g (n=4) (n=6)


364

G. Kacprzak, J. Kołodziej

Po 3 mies. w grupie IIA NP wystąpił u chorego, u którego stwierdzono po pierwszym miesiącu CR, a CzR wystąpiła u czterech pacjentów z CR po pierwszym miesiącu. W grupie IIB NP wystąpił u trzech chorych z CR oraz u dwóch chorych z CzR po pierwszym miesiącu. Porównując obie grupy po 3, 6 i 9 mies., nie stwierdzono różnic istotnych statystycznie w przypadku CR i CzR badanych oddzielnie (p> 0,05). Natomiast stwierdzono istotnie statystyczne lepsze wyniki w remisji łącznej w grupie IIA (p=0,0339) oraz większą ilość NP w grupie IIB (p=0,0339) (tab. 5). Porównano ze sobą pacjentów leczonych z powodu płynu w jamie opłucnej z odmą jatrogenną i bez odmy. Stwierdzono, że średni czas utrzymywania drenu u pacjentów z płynem i odmą jatrogenną wyniósł 7,8 dnia i był dłuższy niż u chorych bez odmy (5,2 dnia), i był istotny statystycznie (p=0,0013).

classified WHO 2 was due to a short duration improvement of patient general condition (GC) in all groups: in group I from 16.7% (n=2) to 25% (n=3), in group II from 20% (n=2) to 30% (n=3), and in group III from 0% to 100% (n=2). The number of patients classified in WHO 3 was decreased: in group I from 75% (n=9) to 58.3% (n=7), in group II from 80% (n=8) to 50% (n=5), and in group III from 100% (n=2) to 0%. The number of patients classified in WHO 4 in group I and II increased: in group I from 8.3% (n=1) to 16.7% (n=4) and in group II from o% to 20% (n=2). In subgroup B, in groups I-IV, an improvement of GC was found. The most improvement of GC was found in groups I and III. In all groups, the number classified in WHO 1 increased and the number classified in WHO 3 decreased. In groups I-III, the number of patients classified in WHO 2 decreased (tab. 8).

Powikłania

Results of patients’ survival time

W trakcie leczenia nowotworowego wysięku w opłucnej wystąpiły również powikłania.

Average patient survival time after ending of treatment of MPE was 267 days in group

Tabela 5. Skuteczność leczenia NWO u chorych z grupy II, którzy przeżyli dłużej niż jeden miesiąc w zależności od zastosowanej dawki doksycyliny Table 5. Efficacy of treatment for malignant pleural effusion according to the administered dose of Doxycyline in patients from group II who survived more than one month

SkutecznoϾ leczenia / Efficacy of treatment

Ca³kowita remisja po miesi¹cu / complete remission after 1 month Czêœciowa remisja po miesi¹cu / partial remission after 1 month Razem / total remission after 1 month Nawrót wysiêku w ci¹gu pierwszego miesi¹ca / relapse of effusion within 1 month Ca³kowita remisja po 3 mies. / complete remission after 3 months Czêœciowa remisja po 3 mies. / partial remission after 3 months Razem / total remission after 3 months Nawrót wysiêku w ci¹gu 3 mies. / relapse of effusion within 3 month Ca³kowita remisja po 6 i 9 mies. / complete remission after 6 and 9 months Czêœciowa remisja po 6 i 9 mies. / partial remission after 6 and 9 months Razem / total remission after 6 and 9 months Nawrót wysiêku w ci¹gu 6 i 9 mies. / relapse of effusion within 6 and 9 month

14 (93,3%)

8 (72,7%)

Grupa / Group II doksycylina (razem) / Doxycyline (total) 0,5 g lub / or 1 g (n=26) 22 (84,6%)

0 (0%)

2 (18,2%)

2 (7,7%)

14 (93,3%) 1 (6,7%)

10 (90,9%) 1 (9,1%)

24 (92,3%) 2 (7,7%)

9 (60%)

5 (45,5%)

14 (53,8%)

4 (26,7%)

0 (0%)

4 (15,4%)

13 (86,7%) 2 (13,3%)

5 (45,5%) 6 (54,5%)

18 (69,2%) 8 (30,8%)

9 (60%)

5 (45,5%)

14 (53,8%)

4 (26,7%)

0 (0%)

4 (15,4%)

13 (86,7%) 2 (13,3%)

5 (45,5%) 6 (54,5%)

18 (69,2%) 8 (30,8%)

Grupa / Group IIA Grupa / Group IIB doksycylina / doksycylina / Doxycyline 0,5 g Doxycyline 1 g (n=15) (n=11)


Ocena skuteczności postępowania u chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym

Najczęściej stwierdzano trudności w rozprężeniu płuca wymagające wykonania redrenażu, utrzymujący się przeciek powietrza w drenie wymagający przedłużonego drenażu, a związany głównie z występowaniem odmy jatrogennej. Rzadziej stwierdzano przeciek podanego płynu do pleurodezy obok założonego drenu, wyciek płynu po usunięciu drenu z loży po drenie, oraz sporadycznie infekcję rany i ropniaka opłucnej (tab. 6). Różnice istotne statystycznie w przypadku trudności w rozprężeniu płuca wystąpiły pomiędzy grupą I i IV (p<0,001), I i II (p=0,0079), II i III (p<0,001) oraz III i IV (p<0,001), w przypadku przecieku powietrza w drenie pomiędzy grupą I i III (p=0,0049), I i II (p=0,0478), II i III (p<0,001), III i IV (p<0,001), przecieku podanego płynu do pleurodezy obok założonego drenu pomiędzy grupą I i II (p=0,0020), II i III (p=0,00164) oraz III i IV (p=0,0404), wycieku płynu po usunięciu drenu z loży po drenie pomiędzy grupą III i IV (p=0,0349) oraz infekcji rany pomiędzy grupą III i IV (p=0,0044). Objawy uboczne zastosowanych środków do pleurodezy chemicznej Najczęściej występującymi objawami ubocznymi po zastosowaniu środków do pleurodezy była gorączka lub stan podgorączkowy oraz ból. Gorączka i stan podgorączkowy najczęściej pojawiały się w grupie III u 76,9% (n=40) chorych oraz w grupie IV u 83,3% (n=10). W grupie I gorączka wystąpiła w 48,7% (n=19), a w

365

III, 207 days in IV, 239 days in I, and 232 days in II. Differences were not SS (p>0.05). Patient survival depending on GC was analyzed. Patients classified in WHO 0 survived 397 days. Average patient survival time was 326 days in WHO 1, 166 days in WHO 2, 55 days in WHO 3, and 4-5 days in WHO 4. Results of treatment in patients from group V CR was achieved in patients after pleurectomy. Out of 10 patients in whom lung expansion was not achieved, one patient died on the day of removal of the drain, a second died on the 3rd day, and a third on the 9th day. In the patient who died on the third day, Rel occurred. Thoracentesis was done, fluid was found to be infected, and the pathogenic bacteria were investigated. PR was found in one patient. One became a drain carrier because of pyothorax. In 5 patients, thoracentesis were done (average 3 times). Patients after pleurectomy were classified in the WHO scale before and after the operation. Out of another 10 patients, one was classified in WHO 1 before and after treatment. The number of patients classified in WHO 2 before and after treatment was 30% (n=3), in WHO 3 – 50% (n=5) before and 40% (n=4) after treatment, and in WHO 4 – 10% ( n=1) before and 20% (n=2) after treatment. Patient after pleurectomy survived 238 days and others on average 118 days.

Tabela 6. Powikłania Table 6. Complications

Grupa / Group I Grupa / Group II Grupa / Group IV Grupa / bleomycyna / doksycylina / kilka œrodków do Group III Powik³ania / Complications Bleomycin Doxycyline pleurodezy / a few talk / Talc 4 g 60 mg 0,5 g lub / or 1 g agents for (n=52) (n=39) (n=36) pleurodesis (n=12) Trudnoœci w rozprê¿eniu p³uca (redrena¿) / 3 (7,7%) 12 (33,3%) 2 (3,8%) 6 (50%) difficulties in lung expansion (redrainage) Utrzymuj¹cy siê przeciek powietrza 7 (17,9%) 14 (38,9%) 1 (1,9%) 5 (41,7%) w drenie / air leakage in the drain Przeciek podanego p³ynu do pleurodezy 7 (17,9%) 4 (11,1%) 0 (0%) 1 (8,3%) obok za³o¿onego drenu / leakage of fluid with sclerosant agent nearby introducing drain Wyciek p³ynu po usuniêciu drenu z lo¿y po 2 (5,1%) 1 (2,8%) 1 (1,9%) 2 (16,7%) drenie / leakage of fluid from site of drain removal Infekcja rany / wound infection 3 (7,7%) 3 (8,3%) 1 (1,9%) 3 (25%) Ropniak op³ucnej / pyothorax 0 (0%) 2 (5,6%) 0 (0%) 0 (0%)


366

G. Kacprzak, J. Kołodziej

grupie II w 27,8% (n=10) przypadków. Różnice istotne statystycznie stwierdzono pomiędzy grupą I i IV (p=0,0394), I i III (p=0,0070), II i IV (p=0,0016), II i III (p<0,001). Ból w klatce piersiowej wystąpił w grupie I w 17,9% (n=7), w grupie II w 58,3% (n=21), w grupie III w 98,1% (n=51), w grupie IV w 75% (n=12) przypadków. Istotne statystycznie różnice stwierdzono pomiędzy grupą I i IV (p<0,001), I i III (p<0,001), I i II (p<0,001), II i III (p<0,001), III i IV (p=0,0044). Inne objawy uboczne występowały sporadyczne. Spadek RR nie więcej niż 30 mm Hg wystąpił w grupie I w 5,1% (n=2) oraz w grupie III w 1,9% (n=1) przypadków. Wymioty wystąpiły w 5,1% (n=2) w grupie I i w 1,9% (n=1) w grupie III. Nie stwierdzono różnic istotnych statystycznie pomiędzy grupami. Analiza stanu ogólnego pacjentów Największą poprawę stanu ogólnego po leczeniu stwierdzono w grupie I i III, a najmniejszą w grupie II i IV. Szczegółowe dane przedstawia tab. 7. W podgrupie A w grupach I, II, III nie było chorych klasyfikowanych przed leczeniem w skali WHO 0 i 1. Stwierdzono wzrost liczby chorych w skali WHO 2 po leczeniu, co wiązało się z krótkotrwałą poprawą stanu ogólnego chorych. W grupie I z 16,7 (n=2) do 25% (n=3), w grupie II z 20 (n=2) do 30% (n=3), w grupie III z 0 do 100% (n=2). Obniżyła się liczba chorych klasy-

DISCUSSION Treatment of MPE depends on the histological type of neoplasm, patient GC, and expected time of survival. It is necessary to establish if the treatment will be palliative or a radical procedure (3, 4). In patients diagnosed with small cell lung cancer (SCLC) with MPE which does not cause respiratory and circulatory disturbances, chemotherapy should be administered. Effusions causing respiratory and circulatory disturbances require thoracentesis. In patients without chemotherapy response or in whom chemotherapy is contraindicated, a drain should be introduced followed by pleurodesis (3,5). In our material 8 (5.3%) patients were treated because of SCLC with good results. Bleomycin was introduced intrapleurally in 3 patients, Doxycyline in 2, and Talc in 3. Non-small cell lung cancer (NSCLC) has less chemosensitivity. Treatment of MPE in these patients more frequently begins with introducing the drain into the pleural cavity following pleurodesis. Depending on GC, chemotherapy may be administered (3, 5, 6). In our group with NSCLC, one agent was introduced intrapleurally in 41 patients, and a few agents in 6 patents. In 5 patients, lung expansion was not achieved and pleurodesis was not performed or it was not effective. One patient was subjected to pleurectomy with good result.

Tabela 7. Stan ogólny pacjentów w skali Zubroda w poszczególnych grupach Table 7. General performance in groups I – IV – WHO scale

Skala Zubroda / WHO scale

0 1 2 3 4

Grupa / Group I bleomycyna / Bleomycin 60 mg (n=39) przed po leczeniem leczeniu / / before after treatment treatment 0 0 (0%) (0%) 6 23 (15,4%) (59%) 19 7 (48,7%) (17,9%) 13 7 (33,3%) (17,9%) 1 2 (2,6%) (5,1%)

Grupa / Group II Grupa / Group IV kilka œrodków do doksycylina / Grupa / Group III Doksycylin talk / Talc 4 g pleurodezy / more than 1 g lub / or 0,5 (n=52) one sclerosing agent (n=36) (n=12) przed po przed po przed po leczeniem / leczeniu / leczeniem / leczeniu / leczeniem / leczeniu / before after before after before after treatment treatment treatment treatment treatment treatment 0 0 1 1 0 0 (0%) (0%) (1,9) (1,9%) (0%) (0%) 5 15 18 40 3 5 (13,9%) (41,7%) (34,6%) (76,9%) (25%) (41,7%) 17 (47,2%) 12 24 9 4 5 (33,3%) (46,2%) (17,3%) (33,3%) (41,7%) 14 (38,9%) 7 (19,4%) 9 2 5 2 (17,3%) (3,8%) (41,7%) (16,7%) 0 2 0 0 0 0 (0%) (5,6%) (0%) (0%) (0%) (0%)


Ocena skuteczności postępowania u chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym

fikowanych w skali WHO 3. W grupie I z 75 (n=9) do 58,3% (n=7), w grupie II z 80 (n=8) do 50% (n=5), w grupie III ze 100 (n=2) do 0%. Wzrosła liczba chorych klasyfikowanych w skali Zubroda 4 w grupie I z 8,3 (n=1) do 16,7% (n=4) oraz w grupie II z 0 do 20% (n=2). W podgrupie B w grupach I–IV stwierdzono poprawę stanu ogólnego, manifestującą się wzrostem liczby chorych w skali WHO 1. Największą poprawę stwierdzono w grupie I i III. We wszystkich grupach wzrosła liczba pacjentów klasyfikowanych w skali WHO 1, zmniejszyła się liczba chorych w skali WHO 3. W grupach I – III zmniejszyła się również liczba chorych w skali WHO 2 (tab. 8). Wyniki oceny przeżyć pacjentów Średni czas przeżycia pacjentów od zakończenia leczenia NWO wyniósł w grupie III – 267 dni, w IV – 207 dni, w I – 239 dni, w II – 232 dni. Różnice nie były istotne statystycznie (p> 0,05). Analizowano również przeżycie pacjentów od zakończenia leczenia NWO w zależności od stanu ogólnego chorych, mierzonego w skali WHO. Pacjent klasyfikowany w skali WHO 0 przeżył 397 dni. Średnie przeżycie pacjentów klasyfikowanych w skali WHO 1 wyniosło 326 dni, WHO 2 – 166, WHO 3 – 55, WHO 4-5 dni. Wyniki leczenia pacjentów z grupy V U chorej po pleurektomii uzyskano CR. Z grupy 10 chorych, u których nie uzyskano rozprężenia płuca jeden chory zmarł w dobie usunięcia drenu, drugi w trzeciej dobie, a trzeci w

367

In cases of breast carcinoma, MPE is often the first manifestation of recurrence of disease after radical treatment. In these cases, diagnostic and therapeutic thoracentesis is made followed by systemic therapy (chemo and / or hormone therapy). If the neoplastic disease is more advanced and patient is not qualified to begin the systemic therapy, drainage followed by pleurodesis should be done (3). In our department, 20 patients were treated; 16 were treated by using a drain followed intrapleural pleurodesis and 4 by thoracoscopy with talc pleurodesis. Pleural effusion in lymphoma usually occurs in later stages of the disease. The principle is systemic treatment (chemotherapy, radiotherapy). Patients with lymphoma and MPE resistant to systemic treatment qualify for suction drainage followed by chemical pleurodesis (3, 6). In our study, 4 patients were treated in this way with good results. In treatment of MPE, different therapeutic procedures are used. Therapeutic thoracentesis is the most useful in patients with high neoplastic response to chemotherapy (SCLC, lymphoma) and in patients in severe GC (WHO 4) (3, 6). Anderson found that alone, thoracentesis is insufficient and Rel occurs in an average time of 4.2 days (3, 7). In our investigated group, an average number of thoracenteses before treatment was 3.5 (range 0-16). Large numbers of thoracenteses were associated with the beginning of treatment in a non-specialistic hospital where thoracentesis was considered as a form of decompression treatment.

Tabela 8. Stan ogólny chorych w skali Zubroda w podgrupie B Table 8. General performance in subgroup B – WHO scale

Skala Zubroda / WHO scale

0 1 2 3 4

Grupa / Group I Grupa / Group II Grupa / Group IV bleomycyna / doksycylina / Grupa / Group III kilka œrodków do Bleomycin Doksycylin talk / Talc 4 g pleurodezy / more than 60 mg 1 g lub / or 0,5 (n=50) one sclerosing agent (n=27) (n=26) (n=12) przed po przed po przed po przed po leczeniem leczeniu / leczeniem / leczeniu / leczeniem / leczeniu / leczeniem / leczeniu / / before after before after before after before after treatment treatment treatment treatment treatment treatment treatment treatment 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (2%) 1 (2%) 0 (0%) 0 (0%) 6 (22,2%) 23 5 (19,2%) 15 18 (36%) 40 (80%) 3 (25%) 5 (41,7%) (85,2%) (57,7%) 17 (63%) 4 (14,8%) 15 (57,7%) 9 (34,6%) 24 (48%) 7 (14%) 4 (33,3%) 5 (41,7%) 4 (14,8%) 0 (0%) 6 (23,1%) 2 (7,7%) 7 (14%) 2 (4%) 5 (41,7%) 2 (16,7%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)


368

G. Kacprzak, J. Kołodziej

dziewiątej. U pacjenta, który zmarł w trzeciej dobie po usunięciu drenu wystąpił NP. W punkcji stwierdzono płyn leukocytarny, a w posiewie wyhodowano bakterie chorobotwórcze. U jednego pacjenta stwierdzono RCz. Jeden pacjent został nosicielem drenu z powodu ropniaka opłucnej. U pięciu wykonywano punkcje jamy opłucnej (średnio 3). Pacjentka, u której wykonano pleurektomię była klasyfikowana w skali WHO 1 przed i po leczeniu. U pozostałych 10 pacjentów jeden był klasyfikowany w skali WHO 1 przed i po leczeniu. Liczba pacjentów klasyfikowanych w skali WHO 2 przed i po leczeniu wyniosła 30% (n=3), w skali WHO 3 – 50% (n=5) przed i 40% (n=4) po leczeniu, w skali WHO 4 – 10% (n=1) przed i 20% (n=2) po leczeniu. Pacjentka po pleurektomii przeżyła od momentu jego zakończenia leczenia 238 dni, a pozostali pacjenci średnio 118 dni. OMÓWIENIE Leczenie nowotworowego wysięku opłucnowego uzależnione jest od typu histologicznego nowotworu, stanu ogólnego pacjenta i przewidywanego czasu przeżycia. Konieczne jest ustalenie, czy terapia będzie leczeniem paliatywnym, czy radykalnym (3, 4). U pacjentów chorych na raka drobnokomórkowego (SCLC) z NWO nie powodującym zaburzeń krążeniowooddechowych należy rozpocząć chemioterapię. Wysięk powodujący zaburzenia krążeniowooddechowe wymaga punkcji odbarczającej. U pacjentów z brakiem odpowiedzi na chemioterapię, lub u których chemioterapia jest przeciwwskazana, należy założyć dren i wykonać pleurodezę (3, 5). W naszym materiale 8 (5,3%) pacjentów było leczonych z powodu SCLC z dobrym rezultatem. Trzem doopłucnowo podano bleomycynę, dwóm doksycylinę, trzem talk. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) jest mniej chemiowrażliwy. Stąd leczenie NWO u tych pacjentów częściej rozpoczyna się od założenia drenu do jamy opłucnej i wykonania pleurodezy. W zależności od stanu ogólnego pacjenta prowadzi się chemioterapię (3, 5, 6). W badanej grupie chorych z NSCLC u 41 podano doopłucnowo jeden środek, u 6 pacjentów zastosowano politerapię. U 5 pacjentów nie uzyskano rozprężenia płuca i nie zastosowano pleurodezy lub była ona nieskuteczna. Jedna pacjentka była poddana torakotomii z pleurektomią z bardzo dobrym efektem.

The goal of pleural drainage is the removal of fluid and lung expansion, which makes possible contraction of pulmonary pleura with parietal pleura. Drainage itself is usually insufficient, because it does not enable the obliteration of the pleural cavity (3, 8). Lynch reported that a 30 day suppression of increasing MPE is observed (11-40%), but longer remissions in bigger groups of patients are not observed (3). Anderson reported that Rel occurred within one month in all 7 patients (9). Putnam achieved suppression of increasing MPE in 33% of cases (10). In our Centre we do not use drainage without chemical pleurodesis. The most authors suggest applying chemical pleurodesis in MPE. Irritant agents induce inflammatory reactions and then agglutination of pulmonary with visceral pleura and obliteration of the pleural cavity (3, 6). In our Centre we preferred administration of Bleomycin because of its relatively high efficiency, Doxycyline because of its low price, and talc because of its high efficiency and the facility of spraying during the thoracoscopy (VTS). Described in the literature are suppressions of increasing MPE after Tetracycline administration intrapleurally, achieved in 30-80% cases. The most commonly applied dose is 1g, but 0,5 g and 2 g are also used (4, 11). Ruckdeschel reported that Rel within 90 days after applying Tetracycline (1 g) occurred in 53% of patients (7). In a group of 18 patients, in whom Tetracycline (2 g) was administered intrapleurally over three days, Morrison achieved suppression of increasing MPE in 66.7% within the first month (12). Zaloznik achieved CR in 69%, PR in 8%, stabilization in 15%, and progression in 8% (11). In a group of 20 patients, Gust achieved after one month CR in 60% and PR in 20%. After 3 months, Rel occurred in 30% (13). In a group of 50 patients, Landvater administered Tetracycline (20 mg/kg) and achieved CR in 86% of cases (14). There are no works comparing the effectiveness of administering Tetracycline and Doxycyline, but on the grounds of clinical observation, the effectiveness of both agents is similar (6). We applied Doxycyline in doses of 0,5 or 1 g. In subgroup A, TR occurred in 70%, and in subgroup B TR occurred after one month in 92.3% and after 3, 6, 9 months in 69.2%. Results which are achieved in subgroup B are compared with results reported by other authors. Very good results achieved in subgroup


Ocena skuteczności postępowania u chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym

W przypadku raka sutka NWO jest często pierwszym objawem nawrotu choroby po leczeniu radykalnym. W tych przypadkach wykonuje się punkcję diagnostyczno-leczniczą jamy opłucnej, po której następuje terapia systemowa (chemio- i/lub hormonoterapia). Jeżeli choroba nowotworowa jest bardziej zaawansowana i pacjentka nie kwalifikuje się do terapii systemowej wykonuje się drenaż jamy opłucnej z następową pleurodezą (3). Z 20 pacjentek z NWO leczonych w naszym ośrodku, 16 leczono drenażem ssącym z pleurodezą, a u 4 wykonano torakoskopię z pleurodezą talkową. Wysięk opłucnowy w chłoniakach zwykle pojawia się w stadium późniejszym choroby. Zasadą jest leczenie systemowe (chemioterapia, radioterapia). Pacjenci z opornym na leczenie systemowe chłoniakiem z NWO kwalifikowani są do leczenia drenażem ssącym z pleurodezą chemiczną (3, 6). W naszym materiale u 4 chorych wykonano drenaż ssący z pleurodezą z dobrym efektem. W leczeniu NWO stosowane są różne sposoby postępowania. Terapeutyczna punkcja opłucnej jest najbardziej przydatna u pacjentów z wysoką odpowiedzią nowotworu na chemioterapię (SCLC, chłoniak, nowotwór germinalny) oraz u pacjentów w bardzo ciężkim stanie ogólnym (WHO 4) i według niektórych autorów niskim pH płynu z jamy opłucnej (pH<7,2) (3, 6). Anderson i wsp. stwierdzili, że sama punkcja jest niewystarczająca, a NP występuje średnio w odstępie 4,2 dni (3, 7). W badanej grupie średnia liczba punkcji przed leczeniem wyniosła 3,5 (zakres 0-16). Duża liczba punkcji związana była z początkowym leczeniem pacjentów w ośrodkach niespecjalistycznych, w których traktowano ją jako formę leczenia odbarczającego. Zadaniem drenażu jamy opłucnej jest usunięcie płynu i rozprężenie płuca, co umożliwi zetknięcie się listków opłucnej. Jednak sam drenaż jest zwykle niewystarczający, ponieważ nie umożliwia zarośnięcia jamy opłucnej (3, 8). Lynch podaje, że opisywane są 30-dniowe zahamowania narastania NWO (11-40%), nie obserwowano jednak uzyskania dłuższych remisji w większych badanych grupach chorych (3). Anderson i wsp. podają, że NP wystąpił w ciągu miesiąca u wszystkich 7 pacjentów (9). Putnam i wsp. uzyskali zahamowanie narastania płynu w opłucnej w 33% przypadków (10). W naszym Ośrodku nie stosowano drenażu bez zastosowania pleurodezy chemicznej. Zdecydowana więk-

369

A also encourage the application of chemical pleurodesis. Most authors did not analyze the results of treatment in these patients. We analyzed the results of treatment after using various doses of Doxycyline. In subgroup B after 3, 6, and 9 months observation, better results were achieved in group IIA (86.7%) than in group IIB (45.5%) (p=0.0339). In subgroup A, TR was achieved in more patients in group IIB (83.3%) than in group IIA (50%). Because of side effects such as pain, there is no reason for administering a higher dose of agent than 0.5 g. Bleomycin is mostly administered in the dose 60mg (6). Remission is achieved in 60-80% (15, 16). In a group of 20 patients treated by Bleomycin (60 mg), Ong achieved remission after the first month in 70% of cases (16), and in a group of 37 patients Ruckdeschel achieved remission after 3 months in 70% (7). In a group of 24 patients, Sugita achieved remission in 75% (15). In our Centre, Bleomycin in a dose of 60 mg was used for pleurodesis. In subgroup B, TR was achieved after the first month in 92.6%, after 3 months in 88.9%, and after 9 months in 85.2%. In subgroup A, TR was achieved in 100% of patients. Our results were very good. Comparison results after 9 months are difficult because there is no information in the literature. Very interesting is the trial of the comparison of Bleomycin and Tetracycline efficiency. Ruckdeschel reported more Rel within 30 and 90 days in patients in whom Tetracycline (1 g) was administered intrapleurally than in patients who received Bleomycin (60 mg). Differences were SS (7). Martinez-Morgan did not find a SSD in efficiency between Tetracycline (1.5 g) and Bleomycin (60 mg) (18). Patz achieved inhibition of MPE after 30 days in 72% of patients after administering Bleomycin(60 mg) and in 79% of patients after administering Doxycyline (0.5 g) (18). Comparing the results of patients’ treatment in our Centre from subgroup B groups I and II, we found after the first month similar results in both groups. However, after 9 months, better results were achieved in group I (85.2%) than in group II (69.2%), but the differences were not SS. Comparing the results in subgroup A, better results were achieved in group I (100%) than in group II (70%). On the grounds of this analysis, the more effective agent for pleurodesis is Bleomycin.


370

G. Kacprzak, J. Kołodziej

szość autorów opowiada się za zastosowaniem pleurodezy chemicznej w NWO. Środek drażniący powoduje odczyn zapalny opłucnej, a następnie sklejenie się opłucnej ściennej z trzewną i zarośnięcie jamy (3, 6). W naszym Ośrodku preferowano podawanie bleomycyny z powodu jej stosunkowo wysokiej skuteczności, dokscyliny z uwagi na niską cenę oraz talku z powodu dużej skuteczności i łatwości rozpylenia podczas torakoskopii (VTS). Opisane w piśmiennictwie zahamowanie narastania NWO po podaniu doopłucnowym tetracykliny uzyskiwane jest w 30-80% przypadków. Najczęściej stosowaną dawką jest 1 g, ale podawane są również dawki 0,5 g i 2 g (4, 11). Ruckdeschel i wsp. podają, że NP w ciągu 90 dni po użyciu tetracykliny (1 g) wystąpił u 53% chorych (7). Morrison i wsp. uzyskali w grupie 18 chorych, którym podawali tetracyklinę (2 g) przez 3 kolejne dni zahamowanie NWO w 66,7% w ciągu pierwszego miesiąca (12). Zaloznik i wsp. uzyskali CR w 69%, CzR w 8%, stabilizację (nawrót płynu bez konieczności terapii) w 15% i progresję w 8% (11). Gust i wsp. uzyskali w grupie 20 chorych po pierwszym miesiącu CR w 60%, CzR w 20%. Po 3 mies. NP wystąpił w 30% (13). Landvater i wsp. stosując tetracyklinę w dawce 20 mg/kg porównywali w grupie 50 pacjentów podawanie jednej dawki z podawaniem dwóch dawek leku, osiągając takie same wyniki. W badanej grupie uzyskali CR w 86% (14). Nie ma prac bezpośrednio porównujących skuteczność stosowania tetracykliny i doksycyliny, ale na podstawie obserwacji klinicznych skuteczność obydwu preparatów jest podobna (6). W naszym materiale stosowano doksycylinę w dawce 0,5 lub 1 g. W podgrupie A odsetek powodzeń leczenia pleurodezą (CR+CzR) wyniósł 70%, a w podgrupie B po pierwszym miesiącu 92,3%, po 3, 6 i 9 mies. 69,2%. Wyniki uzyskiwane w podgrupie B są porównywalne z wynikami uzyskiwanymi przez innych autorów. Bardzo dobre wyniki uzyskane w podgrupie A zachęcają również do stosowania pleurodezy chemicznej. Większość autorów nie analizowała wyników leczenia tych pacjentów. Analizując oddzielnie wyniki po zastosowaniu różnych dawek doksycyliny nie stwierdzono w podgrupie B różnic istotnych statystycznie po pierwszym miesiącu leczenia. Natomiast po 3, 6 i 9 mies. obserwacji lepsze wyniki uzyskano w grupie IIA (86,7%) niż w grupie IIB (45,5%) (p=0,0339). W podgrupie A remisję

Talc pleurodesis is a very effective method in the treatment of MPE. Talc is administered in doses of 1-14 g. Data from the literature supports over a 90% efficiency (6). Cardillo performed VTS followed by introducing talc into the pleural cavity (5 g) and achieved inhibition of increasing pleural fluid in 92.7% (20). Schultze administered talc (2-4 g) intrapleurally and achieved very good results in 68.8% and satisfactory results in 23.5% (8). In 137 patients with MPE in the course of breast cancer, Milanez de Campos achieved remission in 96.4% in periods of observation of 12.1±9.7 months and in 256 patients with other diseases in 93.4% in observation periods of 5.9±3 months (19). Ong, using talc (5 g) in a group of 18 patients, achieved remission after the first month in 89% (16). In our study, talc (4 g) was introduced into the pleural cavity during the thoracoscopy, VTS or thoracotomy. In subgroup B, CR was achieved after the first month in 100% and after 9 months in 98% of cases. In subgroup A, a relapse of fluid was not observed. Our results are very good, so the talc pleurodesis is recommended. Compared to other agents, this gives the highest remission percentage in long periods of observation. Patients who did not achieve a decreased drainage fluid below 150 ml per day after administering one of the agents for pleurodesis were excluded from the investigated group or the treatment was recognized as ineffective. This manner of procedure was accepted by most physicians. In our study, in these patients we used another agent. We achieved remission after the first month in 100% and after 9 months in 91.7% of cases. Achieving good results allowed us to recommend polytherapy when the monotherapy was not effective. Combining multiple agents for chemical pleurodesis is not a generally used method. Emad, using Bleomycin (1 mg/kg, max 60 mg), Tetracycline (20 mg/ kg, max 2 g), and both agents, achieved after 6 months observation a SSD supporting a polytherapy advantage (Bleomycin – 35%, Tetracycline – 25%, both agents – 70%) (21). In the literature, other agents for chemical pleurodesis are mentioned. Using Vincristine (2 g), Vidyasagar achieved after 30 days observation CR in 80% and PR in 13.3%, and after three months CR in 53.3% and PR in 20% (23). Using fibrin glue, Gust achieved CR after the first month in 90% (13). Using Nitrogen mustard (0.4 mg/kg, max 20 mg), Anderson achie-


Ocena skuteczności postępowania u chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym

uzyskano u większej liczby osób w grupie IIB (83,3%) niż w grupie IIA (50%). Biorąc pod uwagę skutki uboczne pod postacią bólu opłucnowego nie ma uzasadnienia podawanie większych dawek leku niż 0,5 g. Bleomycyna najczęściej podawana jest w dawce 60 mg (6). Zahamowanie NP uzyskuje się w 60 -80% (15, 16). Ong i wsp. w grupie 20 chorych leczonych bleomycyną (60 mg) uzyskali remisję po pierwszym miesiącu w 70% przypadków (16), a Ruckdeschel i wsp. w grupie 37 chorych po 3 mies. również w 70% (7). Sugita i wsp. w grupie 24 pacjentów uzyskali remisję w 75% (15). W naszym Ośrodku stosowano do pleurodezy bleomycynę w dawce 60 mg. W podgrupie B uzyskano po pierwszym miesiącu łączną remisję w 92,6%, po 3 mies. w 88,9%, po 9 mies. w 85,2%. W podgrupie A remisję uzyskano u 100% chorych. Osiągnięte wyniki leczenia należy uznać za bardzo dobre. Porównanie wyników leczenia po 9 mies. jest trudne z uwagi na brak informacji w piśmiennictwie. Interesująca jest próba porównania skuteczności działania bleomycyny i tetracykliny. Ruckdeschel i wsp. stwierdzili częstsze NP w ciągu 30 i 90 dni u pacjentów, u których zastosowano tetracyklinę (1 g) niż u pacjentów po podaniu doopłucnowym bleomycyny (60 mg). Różnice te były istotne statystycznie (7). Martinez-Moragon i wsp. nie stwierdzili statystycznie znamiennych różnic w skuteczności zastosowania do pleurodezy tetracykliny (1,5 g) i bleomycyny (60 mg) (17). Patz i wsp. uzyskali zahamowanie NWO po 30 dniach u 72% pacjentów po podaniu bleomycyny (60 mg) i u 79% po podaniu doksycyliny (0,5 g) (18). Porównując pacjentów leczonych w naszym Ośrodku z podgrupy B z grupy I i II stwierdzono po pierwszym miesiącu podobne wyniki w obu grupach. Natomiast po 9 mies. lepsze wyniki uzyskano w grupie I (85,2%) niż w grupie II (69,2%), ale różnice te nie były istotne statystycznie. Porównując pacjentów z podgrupy A również lepsze wyniki uzyskano w grupie I (100%) niż w grupie II (70%). Na podstawie takiej analizy skuteczniejszym środkiem do pleurodezy jest bleomycyna. Skutecznym sposobem zahamowania narastania płynu w opłucnej jest pleurodeza talkowa. Talk podawany jest w ilości od 1 do 14 g. Dane z piśmiennictwa wskazują na uzyskiwanie ponad 90% skuteczności (6). Cardillo i wsp. wykonując VTS i rozpylając w opłucnej 5

371

ved CR in 37% cases after 3 months and in 29% after 6 months. 53% patients did not complain after 6 months and 29% after 12 months (9). In order to increase the efficiency of using agents for chemical pleurodesis, some physicians suggest prior intrapleural introduction of Urokinase. The fibrinolytic properties of Urokinase may dissolve the adhesions in the pleural cavity and make possible better penetration of chemical agents. Gilkeson introduced intrapleurally 125 000 IU Urokinase (23). There are small numbers of papers utilizing this kind of procedure and the groups are very small. We did not use this kind of procedure. In cases of small adhesions, introducing liquid chemical agents is evenly spread in pleural cavity during proper behavior (large number of changing positions). While performing thoracoscopy (VTS), we cut the pleural adhesions. When the pleural cavity was more obliterated, we performed thoracotomy. There are also attempts of intrapleurally introducing cytostatic agents, which should not only break increasing MPE but also be antineoplastically active, which leads to prolongation of patient survival (25). Toda introduced intrapleurally in 68 patients with NSCLC Cisplatin (80 mg/m2) and etoposyd (80 mg/m2). CR was achieved in 19 patients and PR in 11 patients (together 46.2%) (24). In order to stimulate a cellular and inflammatory response, some physicians administered into the pleural cavity a biological modifier of immune response (Interleukin 2, Interleukin 12, Interferon b, Interferon g). In patients in whom suction drainage of the pleural cavity does not expand the lung, the pleuro – peritoneal catheter can be introduced. Fluid evacuation from the pleural cavity decreases dyspnea, but we entered into account the dissemination of the neoplastic diseases. Schultze reported improvement of GC of 8 of 14 patients after using this catheter (8). In our group, we did not use the pleuro-peritoneal catheter because of early death, severe general status, or absence of patient consent. Another way of treating patients with a non-expanded lung is introducing a thin pleural catheter into the pleural cavity. Pien introduced in 11 patients a drain (Denver Pleurx set) into the pleural cavity and achieved improvement of general status in 10 patients. The drain was maintained to the patients’ death (25).


372

G. Kacprzak, J. Kołodziej

g talku uzyskali zahamowanie narastania płynu w 92,7% (19). Schulze i wsp. podają doopłucnowo talk (2-4 g) w 68,8% uzyskali wynik bardzo dobry, w 23,5% zadowalający (łącznie – 92,3%) (8). Milanez i wsp. u 137 pacjentek z NWO w przebiegu raka sutka uzyskali remisję w 96,4% w okresie obserwacji średnio 12,1 ± 9,7 mies., a u 256 chorych z innymi nowotworami w 93,4% w okresie obserwacji średnio 5,9 ± 3 mies. (20). Ong i wsp. stosując talk w dawce 5 g w grupie 18 pacjentów uzyskali remisję po pierwszym miesiącu w 89% (16). W badanym materiale talk w dawce 4 g rozpylano w jamie opłucnej podczas torakoskopii, VTS lub torakotomii. W podgrupie B uzyskano CR po pierwszym miesiącu w 100%, a po dziewięciu miesiącach w 98% przypadków. W podgrupie A nie stwierdzono nawrotu płynu. Nasze wyniki po zastosowaniu talku są bardzo dobre i dlatego pleurodeza talkowa jest godna polecenia. W porównaniu do pozostałych środków daje największy odsetek remisji w długim okresie obserwacji. Pacjenci, u których nie uzyskano zmniejszenia się płynu drenażowego poniżej 150 ml na dobę, po zastosowaniu jednego środka do pleurodezy z reguły byli wykluczani z grupy badanej lub uznawano to leczenie za nieskuteczne. Taki sposób postępowania przyjęło większość lekarzy. W materiale własnym u tych pacjentów stosowaliśmy politerapię. Osiągnęliśmy po pierwszym miesiącu obserwacji remisję w 100%, a po 9 w 91,7% przypadków. Osiągane dobre wyniki pozwalają rekomendować stosowanie politerapii, gdy po monoterapii nie uzyskano oczekiwanego wyniku. Łączenie kilku różnych środków do pleurodezy chemicznej nie jest powszechnie praktykowane. Emad i Rezaian stosując do pleurodezy bleomycynę (1 mg/kg maks. 60 mg), tetracyklinę (20 mg/kg maks. 2 g) i łącznie oba środki, osiągnęli po 6 mies. obserwacji istotne statystycznie różnice na korzyść leczenia politerapią (bleomycyna – 35%, tetracyklina – 25%, obydwa środki – 70%) (21). W piśmiennictwie wymieniane są również inne substancje stosowane do pleurodezy chemicznej. Vidyasagar stosował do pleurodezy winkrystynę (2 g) uzyskując po 30 dniach obserwacji CR w 80%, CzR w 13,3%, a po trzech miesiącach w 73,3% przypadków (CR – 53,3%, CzR – 20%) (23). Gust i wsp. zastosowali klej fibrynowy osiągając CR po pierwszym miesią-

Effectiveness of pleurectomy is nearly 100%. However, it is an extensive and only palliative operation. It may be done in patients in good condition who have a chance for a long survival (3, 5). Anderson used this method in 9 patients and found Rel in one patient (9). This kind of procedure was applied with excellent results in one patient in our group. Patients with disseminated metastases in poor GC who may survive only 2-3 weeks should be treated with repeatable thoracentesis (3). There were two patients classified in WHO 4 in our material who were treated by suction drainage. Both died; the first one died during the drainage treatment and the second after 14 days. The prolongation of survival of patients after treatment of MPE is doubtful. However, there are patients who survive for follow-up for a few years, especially in patients with chemotherapy-sensitive neoplasms. Millanez reported mortality within the first month in 7.4% (20). Gust reported mean survival time of 7.8 months in patients treated with fibrin glue and 7.5 months in those treated with Tetracycline (13). In patient treated with Tetracycline, MartinezMorgan announced a mean survival of 13 months, and in those treated with Bleomycin, the mean survival was 9 months (17). Using Cisplatin with Etoposid, Tohda achieved a mean survival of 8 months (24). In our material, mean survival was 7.9 months and was not SS between groups. Length of patient survival in our group did not differ from the length of survival published in the literature. We found dependence between the patients’ GC and length of survival. If there is better GC, the length survival will be longer. The problem of management of MPE is still open. There is not decidedly one way of management and one chemical agent. However, the best and the cheapest agent in our investigation was Talc. The reported results of pleurodesis encourage putting it into practice, but the choice of manner and chemical agent should depends on the treatment team, which applies the treatment depending on general condition and stage of disease. In the instance of difficulties of inhibition of pleural fluid increasing, we should not stop treatment but apply polytherapy. The most important is an early treatment decision, when the patient’s general condition allows doing so. Then we may achieve improvement of the patient’s GC and quality of life.


Ocena skuteczności postępowania u chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym

cu w 90% (13). Anderson i wsp. stosując Nitrogen mustard (0,4 mg/kg maks. 20 mg), uzyskali CR w 37% po 3 mies. i w 29% po 6 mies. 53% pacjentów nie zgłaszało dolegliwości po sześciu, a 29% po 12 mies. (9). W celu zwiększenia efektywności stosowanych do pleurodezy środków chemicznych, niektórzy lekarze proponują wcześniejsze doopłucnowe podanie urokinazy. Urokinaza dzięki właściwościom fibrynolitycznym ma rozpuścić zrosty w jamie opłucnej, a przez to umożliwić lepszą penetrację środków chemicznych. Gilkeson i wsp. Podawali doopłucnowo 125 000 IU urokinazy (23). Nieliczne prace są poświecone temu sposobowi postępowania, a grupy badane są bardzo małe. Tego typu postępowania nie stosowaliśmy. W przypadku niewielkich zrostów podany płynny środek chemiczny przy odpowiednim postępowaniu (liczne zmiany pozycji) ulegnie rozprzestrzenieniu po całej jamie opłucnej. W trakcie wykonywania torakoskopii (VTS) uwalnialiśmy zrosty opłucnowe, a przy znacznym zarośnięciu jamy opłucnej wykonywaliśmy torakotomię. Podejmowane są próby stosowania doopłucnowo cytostatyków, których zadaniem jest nie tylko hamowanie narastania płynu, ale również działanie lecznicze przeciwnowotworowe, mające na celu przedłużenie życia pacjentom (25). Tohda i wsp. podawali u 68 pacjentów z NSCLC doopłucnowo cisplatynę (80 mg/m²) i etoposyd (80 mg/m²). Całkowitą remisję uzyskali u 19, a CzR u 11 pacjentów, co łącznie stanowiło 46,2% (24). W celu stymulacji odpowiedzi komórkowej i zapalnej podaje się również doopłucnowo biologiczne modyfikatory odpowiedzi immunologicznej (interleukina 2, interleukina 12, interferon-b, interferon g) U pacjentów, u których zastosowanym drenażem ssącym jamy opłucnej nie udało się rozprężyć płuca, można zastosować cewnik opłucnowo-otrzewnowy. Ewakuacja płynu z opłucnej zmniejsza duszność, ale należy się liczyć z dalszym rozsiewem procesu nowotworowego. Schulze i wsp. podają, że u 8 pacjentów z grupy 14 uzyskano tym sposobem poprawę stanu ogólnego (8). W badanej grupie nie zastosowano cewnika opłucnowo-otrzewnowego z powodu wczesnego zgonu, zbyt ciężkiego stanu ogólnego lub braku zgody chorego. Innym sposobem leczenia pacjentów z nierozprężonym płucem jest założenie na stałe drenu do jamy opłucnej. Pien i wsp. założyli u 11 pacjentów dren (zestaw Denver Pleurx) do

373

CONCLUSIONS 1. The best results were achieved after using Talc for pleurodesis. In the case of difficulties of inhibition of pleural fluid increasing, we should apply polytherapy. 2. There were no statistically significant differences in survival length between the different groups after treatment. The survival length depends on GC evaluated using the WHO scale. 3. The most common side effects from the agents which produced worst tolerance by patients were pain, which more often occurred after administering Doxycyline and Talc than Bleomycin, and fever, which more often occurred after administering Talc and using polytherapy.

jamy opłucnej uzyskując u 10 poprawę stanu ogólnego. Dren utrzymywany był do zgonu pacjenta (25). Efektywność pleurektomii wynosi prawie 100%. Jest to jednak zabieg obciążający, a – niestety – paliatywny. Może być wykonany u pacjentów w dobrym stanie ogólnym, u których istnieje szansa na dłuższe przeżycie (3, 5). Anderson i wsp. zastosowali tę metodę u dziewięciu pacjentów, stwierdzając NP jedynie u jednego (9). Tego typu postępowanie w badanej grupie zastosowano u jednej chorej uzyskując bardzo dobry efekt. Pacjenci z rozsianymi przerzutami w stanie ogólnym ciężkim, z rokowaniem 2-3-tygodniowego przeżycia, powinni być leczeni powtarzanymi punkcjami (3). W naszym materiale dwóch pacjentów klasyfikowanych w skali WHO 4 było leczonych drenażem ssącym ze złym skutkiem. Zgon nastąpił u jednego pacjenta w trakcie leczenia, a u drugiego po 14 dniach. Wątpliwe jest przedłużenie życia pacjentom po zastosowaniu leczenia NWO. Niemniej obserwowane są przypadki przeżycia kilkuletniego, szczególnie u pacjentów z nowotworem wrażliwym na chemioterapię. Millanez i wsp. podają śmiertelność w ciągu pierwszego miesiąca w 7,4% (20). Gust i wsp. podają średnie przeżycie 7,8 mies. u pacjentów leczonych klejem fibrynogenowym, a 7,5 mies. u leczonych tetracykliną (13). Martinez-Moragon i wsp. w grupie pacjentów leczonych tetracykliną poda-


374

G. Kacprzak, J. Kołodziej

ją średnie przeżycie 13 mies., a leczonych bleomycyną 9 mies. (17). Tohda i wsp. stosując cisplatynę z etoposydem uzyskali średnie przeżycie 8 mies. (24). W materiale własnym średnie przeżycie pacjentów wyniosło 7,9 mies. i nie różniło się statystycznie pomiędzy grupami. Długość przeżycia pacjentów w badanej grupie nie odbiega od długości przeżycia, podawanej przez większość autorów. Stwierdziliśmy zależność pomiędzy stanem ogólnym chorego, ocenianym w skali WHO, a długością przeżycia pacjentów. Im lepszy był stan ogólny chorego, tym dłuższe przeżycie. Problem leczenia NWO wydaje się nadal otwarty. Nie ma zdecydowanego jednego sposobu postępowania i jednego środka chemicznego. Nie mniej najskuteczniejszym i najtańszym środkiem wydaje się być talk. Podawane wyniki pleurodezy zachęcają do jej stosowania, a wybór sposobu i środka chemicznego powinien należeć do zespołu leczącego, który zastosuje leczenie w zależności od stopnia zaawansowania choroby i stanu ogólnego pacjenta. W przypadku trudności w zahamowaniu narastania płynu w opłucnej należy nie rezygnować z

leczenia, ale zastosować politerapię. Najważniejsze jednak jest wczesne podjęcie leczenia, gdy stan ogólny chorego na to pozwala. Wówczas możemy osiągnąć poprawę stanu ogólnego i poprawić komfort życia pacjentom. WNIOSKI 1. Najskuteczniejszym środkiem w leczeniu nowotworowego wysięku w opłucnej jest talk. W przypadku znacznego drenażu płynu z jamy opłucnej należy stosować politerapię. 2. Nie stwierdzono różnic istotnych statystycznie w przeżyciu pacjentów, w poszczególnych grupach, po zastosowanym leczeniu. Długość przeżycia zależy od stanu ogólnego pacjentów, mierzonego w skali WHO. 3. Najczęstszym objawem ubocznym stosowanych środków i najgorzej znoszonym przez pacjentów jest ból, który częściej występuje po podaniu doopłucnowym doksycyliny i talku niż bleomycyny oraz gorączka, która najczęściej występuje po zastosowaniu talku i stosowaniu politerapii.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Kacprzak G, Kołodziej J, Rzechonek A et al.: Management of malignant pleural effusion. W: Second International Congress of Thorax Surgery. June 2426, 1998; Bologna, Italy. Editrice Compositori 1998; 325-30. 2. Taubert J: Management of malignant pleural effusion. Nurs Clin North Am 2001; 36(4): 665-83. 3. Lynch TJ: Management of Malignant Pleural Effusions. Chest 1993; 103(4): 385-89. 4. Ruckdeschel J. Management of malignant pleural effusion: an overview. Semin Oncol 1988; 15: 2428. 5. American Thoracic Society. Management of Malignant Pleural Effusions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1987-2001. 6. Antony VB, Loddenkemper R, Astoul P et al.: Management of malignant pleural effusions. Eur Respir J 2001; 18: 402-19. 7. Ruckdeschel JC, Moores D, Lee JY et al.: Intrapleural therapy for malignant pleural effusion. A randomized comparison of Bleomycin and Tetracycline. Chest 1991; 100(6): 1528-35. 8. Schulze M, Boehle AS, Kurdow R et al.: D. Effective Treatment of Malignant Pleural Effusion by Minimal Invasive Thoracic Surgery: Thoracoscopic Talc Pleurodesis and Pleuroperitoneal Shunts in 101 Patients. Ann Thorac Surg 2001; 71: 1809-12.

9. Anderson CB, Philpott GW, Ferguson TB: The treatment of malignant pleural effusions. Cancer 1974; 33: 916-22. 10. Putnam JB, Light RW, Rodriguez RM et al.: A randomized comparison of indwelling pleural catheter and doxycycline pleurodesis in the management of malignant pleural effusions. Cancer 1999; 86: 1992-99. 11. Zaloznik AJ, Oswald SG, Langin M: Intrapleural Tetracycline in Malignant Pleural Effusions. A randomized study. Cancer 1983; 51: 752-55. 12. Morrison MC, Mueller PR, Lee MJ et al.: Sclerotherapy of malignant pleural effusion through sonographically placed small-bore catheters. A J R 1992; 158(1): 41-43. 13. Gust R, Kleine P, Fabel H: Fibrin glue and tetracycline pleurodesis in reccuring malignant pleural effusion – A randomized comparative study. Medizinische Klinik 1990; 85(1): 18-23. 14. Landvater L, Hix WR, Mills M et al.: Malignant Pleural Effusion Treated by Tetracycline Sclerotherapy. A Comparison of Single vs Repated Instillation. Chest 1988; 93(6): 1196-98. 15. Sugita T, Matsunaga K, Kobayashi H et al.: Intrapleural bleomycin for management of malignant pleural effusions. Gan To Kagaku Ryoho. 1995; 22(9): 1203-07.


Ocena skuteczności postępowania u chorych z nowotworowym wysiękiem opłucnowym

16. Ong KC, Indumathi V, Raghuram J et al.: A comparative study of pleurodesis using talc and bleomycin in the management of malignant pleural effusions. Respirology 2000; 5: 99-103. 17. Martinez-Moragon E, Aparicio J, Rogado MC et al.: Pleurodesis in malignant pleural effusions: a randomized study of tetracycline versus bleomycin. Eur Respir J 1997; 10(10): 2380-83. 18. Patz EF, McAdams HP, Erasmus JJ et al.: Sclerotherapy for malignant pleural effusions. A prospective randomized trial of Bleomycin vs Doxycycline with small-bore catheter drainage. Chest 1998; 113(5): 1305-11. 19. Cardillo G, Facciolo F, Carbone L et al.: Longterm follow-up of video-assisted talc pleurodesis in malignant recurrrent pleural effusions. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21: 302-06. 20. Milanez JRC, Vargas FS, Werebe EC et al.: Thoracoscopy Talc Poudrage. A 15-Year Experience. Chest 2001; 119: 801-06.

Pracę nadesłano: 18.01.2007 r. Adres autora: 53-439 Wrocław, ul. Grabiszyńska 105

375

21. Emad A, Rezaian GR: Treatment of Malignant Pleural Effusions with a Combination of Bleomycin and Tetracycline. A comparison of Bleomycin or Tetracycline Alone versus a Combination of Bleomycin and Tetracycline. Cancer 1996; 78(12): 2498-2501. 22. Vidyasagar MS, Ramanujam AS, Fernandes DJ et al.: Vincristine (Vinca-Alkaloid) as a Sclerosing Agent for Malignant Pleural Effusions. Acta Oncologica 1999; 38(8): 1017-20. 23. Gilkeson RC, Silverman P, Haaga JR: Using Urokinase to Treatment Malignant Pleural Effusions. A J R 1999; 173: 781-83. 24. Tohda Y, Iwanaga T, Takada M et al.: Intrapleural Administration of Cisplatin and Etoposide to Treat Malignant Pleural Effusions in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. Chemotherapy 1999; 45: 197-204. 25. Pien GW, Gant MJ, Washam CL et al.: DH. Use of an Implantable Pleural Catheter for Trapped Lung Syndrome in Patients with Malignant Pleural Effusion. Chest 2001; 119(6): 1641-46.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 376–390

ANALIZA WCZESNYCH I ODLEGŁYCH WYNIKÓW OPERACJI WEWNĄTRZNACZYNIOWYCH AORTY ZSTĘPUJĄCEJ I BRZUSZNEJ ANALYSIS OF EARLY AND DISTANT RESULTS FOLLOWING ENDOVASCULAR REPAIR OF THE DESCENDING AND ABDOMINAL AORTA

ADAM MAZURKIEWICZ1, PIOTR ANDZIAK1, MACIEJ SYBILSKI1, MIROSŁAW L. NOWICKI2, MACIEJ DRATWICKI1, KRZYSZTOF BRAUN1, MARCIN ZDZIENICKI3, JERZY WALECKI2 Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Naczyniowej CSK MSWiA w Warszawie1 (Department of General and Vascular Surgery, Ministry of Internal Affair and Administration Central Clinical Hospital in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. P. Andziak Z Zakładu Radiologii CSK MSWiA w Warszawie2 (Department of Radiology, Ministry of Internal Affair and Administration Central Clinical Hospital in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. J. Walecki Z Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich i Kości Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie3 (Department of Soft Tissue and Bones Neoplasmas M. Skłodowska-Curie Oncological Center in Warsaw) Kierownik: dr hab. W. Ruka

Celem pracy była analiza wczesnych i odległych wyników wszczepienia stentgraftów do aorty zstępującej i brzusznej. Materiał i metodyka. W latach 2000-2006 wszczepiono 20 stentgraftów do aorty zstępującej i 114 do aorty brzusznej. Wyniki. Pierwotny sukces techniczny uzyskano w 85,71% przypadków po operacjach śródnaczyniowych aorty zstępującej i 89,47% aorty brzusznej. Pierwotny sukces kliniczny wynosił odpowiednio 85,71% i 84,21%. W 5% przypadków operacji aorty zstępującej pokryto odejście lewej tętnicy podobojczykowej. Śmiertelność wczesna po operacjach aorty zstępującej wynosiła 4,76%, a po operacjach aorty brzusznej 0,88%. Po wszczepieniu stentgraftów do aorty brzusznej wykonano 2,63% wczesnych konwersji z powodu pęknięcia tętniaka i 1,75% późnych z powodu zakażenia protezy. Po operacjach aorty brzusznej u 2,63% chorych wykonano operacje naprawcze z powodu uszkodzenia tętnicy w miejscu dostępu. Po implantacji stentgraftu do aorty zstępującej stwierdzono 10% wczesnych przecieków typu 1. Po założeniu stentgraftu do aorty brzusznej wystąpiło 11,4% pierwotnych przecieków: 7,02% typu 1, 3,51% typu 2, 0,88% typu 3. Po implanatacji stentgraftu do aorty brzusznej u 1,75% chorych wystąpiło niedokrwienie jelita grubego, u 0,88% niedokrwienie bieguna nerki. Po operacjach aorty brzusznej stwierdzono 7,01% wtórnych przecieków: 2,63% typu 1, 1,75% typu 2, 2,63% typu 3. Wnioski. 1. Implantacja stentgraftu jest skuteczną i bezpieczną metodą leczenia urazów, rozwarstwień i tętniaków aorty zstępującej. 2. Implantacja stentgraftu pozwala na uzyskanie zadowalających wyników leczenia tętniaków aorty brzusznej w grupie chorych wysokiego ryzyka. 3. Znaczny odsetek powikłań i ich duża różnorodność mogą być przyczyną ograniczenia wskazań do implantacji stentgraftu i zarezerwowania tej metody dla chorych, u których wykonanie operacji klasycznych jest związane z dużym ryzykiem powikłań ogólnych. Słowa kluczowe: stentgraft, powikłania, tętniak aorty brzusznej, tętniak aorty zstępującej, rozwarstwienie aorty zstępującej


Analiza wyników operacji wewnątrznaczyniowych aorty zstępującej i brzusznej

377

The aim of the study was to analyze early and distant results following thoracic descending and abdominal aorta stentgraft implantations. Material and methods. During the period between 2000 and 2006, 20 stentgrafts were implanted into the thoracic descending aorta and 114 into the abdominal aorta. Results. The initial technical success was obtained in 85.71% of cases considering the descending aorta and 89.47% in case of the abdominal aorta. The initial clinical success was obtained in 85.71% and 84.21%, respectively. In 5% of descending aortic operations the branching of the left subclavian artery was covered. Early mortality in case of descending aortic operations amounted 4.76%, while that after abdominal aortic operations – 0.88%. After the implantation of abdominal aortic stentgrafts, 2.63% of early conversions were performed because of aneurysmal rupture, and 1.75% of distant conversions, due to prosthesis inflammation. After abdominal aortic operations, 2.63% of patients required reconstructive operations, due to arterial injury at the site of the approach. After the implantation of descending aortic stentgrafts, early type 1 endoleaks were observed in 10% of cases. After the implantation of abdominal aortic stentgrafts, primary endoleaks were observed in 11.4% of cases: type 1 – 7.02%, type 2 – 3.51%, type 3 – 0.88%. Following the implantation of abdominal aortic stentgrafts, 1.75% of patient’s demonstrated symptoms of colon ischemia, while 0.88% – kidney ischemia. After abdominal aortic operations secondary endoleaks were observed in 7.01% of cases: type 1 – 2.63%, type 2 – 1.75%, type 3 – 2.63%. Conclusions. 1. The implantation of stentgrafts is a safe and effective method considering the treatment of descending aortic injuries, dissections and ruptures. 2. The implantation of stentgrafts enables to obtain satisfactory results in the treatment of abdominal aortic aneurysms, considering high-risk patients. 3. The significant number of complications and their heterogenity might be responsible for the limited indications towards stentgraft implantations. The above-mentioned method should be performed in case of patients, where classical operations are connected with an increased risk of complications. Key words: stentgraft, complications, abdominal aortic aneurysm, thoracic descending aorta aneurysm, descending aortic dissection

W 1991 r. Parodi i wsp. (1 ) jako pierwsi opisali zastosowanie stentgraftów do leczenia tętniaków aorty brzusznej (TAB), a Volodos i wsp. (2 ) jako pierwsi opisali implantację stentgraftów w celu leczenia tętniaków aorty zstępującej i brzusznej. W miarę nabywania doświadczenia, doskonalenia stentgraftów, uzyskiwania danych z coraz dłuższych okresów obserwacji oraz publikacji wyników rejestrów klinicznych (3 , 4 ) i badań wieloośrodkowych (59 ) trwa ustalanie wskazań do leczenia wewnątrznaczyniowego rozwarstwień (10 ), tętniaków (11 ) i urazów (12 ) aorty zstępującej oraz brzusznej (13 , 14 , 15 ). Prowadzone są analizy mające na celu ustalenie miejsca operacji wewnątrznaczyniowych w leczeniu pękających, pękniętych i zapalnych TAB (16 , 17 , 18 ). Od niedawna stentgrafty wszczepia się także w przypadku drążących owrzodzeń aorty (19 , 20 ). W Polsce pierwsze doniesienie o implantacji rozwidlonego stentgraftu do aorty brzusznej opublikowano w 1999 r. (21 ), wyniki wewnątrznaczyniowego leczenia tętniaka aorty zstępującej opisano w 2001 r. (22 ), a przewlekłego jej rozwarstwienia w 2002 r. (23 ).

In1991, Parodi et al. (1 ) were the first to describe the use of stentgrafts in the treatment of abdominal aortic aneurysms (AAA), while Volodos et al. (2 ) described the implantation of stentgrafts in the treatment of thoracic descending and abdominal aorta aneurysms. With surgical experience, improved stentgrafts, data obtained from longer observation periods, clinical registry results (3 , 4 ), and multicenter investigations (5 -9), indications towards endovascular treatment of dissections (10 ), aneurysms (11) and injuries (12) of the descending and abdominal aorta are being determined (13, 14, 15). Data analyses evaluated the place of endovascular operations in the treatment of rupturing, ruptured and inflammatory abdominal aortic aneurysms (16, 17, 18). Recently, stentgrafts are being implanted in case of penetrating aortic ulcers (19, 20). In Poland, the first report concerning the implantation of a bifurcated stentgraft into the abdominal aorta was published in 1999 (21). Results considering intravascular treatment of descending aortic aneurysms were described in 2001 (22), while that of chronic dissection in 2002 (23). Thus far,


378

A. Mazurkiewicz i wsp.

Dotychczas polscy autorzy z pięciu ośrodków opublikowali w rodzimym i zagranicznym piśmiennictwie analizy wyników leczenia chorób aorty przy użyciu stentgraftów (24-32 ). Celem pracy była analiza wczesnych i odległych wyników implantacji stentgraftów do aorty zstępującej i brzusznej.

Polish authors from five centers published treatment results considering the use of stentgrafts in case of pathological conditions of the aorta, both in Polish and foreign literature (24-32). The aim of the study was to analyze early and distant results following thoracic descending and abdominal aorta stentgraft implantations.

MATERIAŁ I METODYKA

MATERIAL AND METHODS

W latach 2000-2006 w naszym ośrodku stentgrafty założono u 21 chorych z patologią aorty zstępującej i u 114 z chorobami aorty brzusznej. Dane demograficzne i choroby współistniejące przedstawia tab. 1. Frakcja wyrzutowa serca u chorych przed planową implantacją stentgraftów do aorty brzusznej wahała się między 28-73% (mediana 55%). Przed założeniem stentgraftu do aorty brzusznej 31 (27,19%) osób przebyło laparotomię, w tym 11 (9,65%) więcej niż jedną. W grupie chorych leczonych implantacją stentgraftów do aorty zstępującej 16 (76,19%) należało do klasy 1 i 2 według ASA, 5 (23,81%) do klasy 3 i 4. W grupie chorych leczonych implantacją stentgraftów do aorty brzusznej 47 (41,23%) należało do klasy 1 i 2 według ASA, 67 (58,77%) do klasy 3 i 4, w tym 59 (51,75%) do klasy 3. Wskazania do wszczepienia stentgraftów do aorty zstępującej przedstawia tab. 2. Średnica aorty

During the period between 2000 and 2006, 21 stentgrafts were implanted in patients with thoracic descending aorta pathologies, and 114 stentgrafts considering patients with abdominal aorta pathologies. Table 1 presented demographic data and presence of concomitant diseases. The ejection fraction (EF) considering patients planned for abdominal aortic stentgraft implantations ranged between 28-73% (median – 55%). Prior to abdominal aortic stentgraft implantation, 31 (27.19%) patients underwent a laparotomy, including 11 (9.65%)-more than one. In the group of patients subjected to descending aorta stentgraft implantations, 16 (76.19%) were in class 1 and 2, while 5 (23.81%) in class 3 and 4, according to the ASA classification. In case of patients subjected to abdominal aorta stentgraft implantations, 47 (41.23%) were in class 1 and 2, while 67 (58.77%) in class 3 (59 pts – 51.75%) and 4, according to the ASA classification. Ta-

Tabela 1. Dane demograficzne i choroby współistniejące chorych poddanych leczeniu wewnątrznaczyniowemu aorty Table 1. Demographic data and concomitant diseases considering patients subjected to endovascular treatment

P³eæ/ gender

mê¿czyŸni / male kobiety / female Wiek / age mediana / median rozpiêtoœæ / range Choroba stabilna / stable wieñcowa / przebyty zawa³ serca / history of coronary heart myocardial infarction disease rwaskularyzacja serca (PTCA lub CABG) / revascularization (PTCA or CABG) Zaburzenia rytmu serca / arrhythmias Wszczepiony stymulator / pacemaker implantation Cukrzyca / diabetes mellitus POChP / COPD Zwê¿enia têtnicy szyjnej wewnêtrznej / internal carotid artery stenosis Przewlek³e niedokrwienie koñczyn dolnych / chronic lower legs ischemia Choroba nowotworowa w stanie remisji / neoplastic disease in remission

Aorta zstêpuj¹ca / Aorta brzuszna / Descending aorta (n=21) Abdominal aorta (n=114) 15 (71,43%) 100 (87,72%) 6 (28,57%) 14 (12,28%) 59 72 22-78 22-91 5 (23,81%) 38 (33,33% 1 (4,76%) 43 (37,72%) 1 (4,76%)

34 (29,82%)

2 (9,52%) 1 (4,76%) 1 (4,76%) 1 (4,76%)

18 (15,79%) 9 (7,89%) 20 (17,54%) 16 (14,03%) 19 (16,67%)

2 (9,52%)

19 (16,67%)

2 (9,52%)

13 (11,41%)


Analiza wyników operacji wewnątrznaczyniowych aorty zstępującej i brzusznej

379

Tabela 2. Wskazania do założenia stentgraftu do aorty zstępującej Table 2. Descending aorta stentgraft implantation indications

Wskazania / Indications Razem / total Pêkniêty / ruptured Bezobjawowy / asymptomatic Rozwarstwienie typu Razem / total Stanford B / dissection krwiak w œródpiersiu lub w op³ucnej / hematoma type Stanford B Objawowe / symptomatic poszerzenie aorty > 50 mm / aorta > 50 mm Penetruj¹ce owrzodzenie aorty / penetrating aortic ulcer Uraz / trauma Têtniak / aneurysm

zstępującej u osób operowanych z powodu tętniaka lub rozwarstwienia wahała się od 50 do 66 mm (mediana 60 mm). Wskazania do operacji wewnątrznaczyniowych aorty brzusznej obrazuje tab. 3. Średnica TAB wynosiła 50-92 mm (mediana 58 mm). Operacje wykonywał zespół radiologów interwencyjnych i chirurgów naczyniowych w pracowni naczyniowej Zakładu Radiologii. Znieczulenie nadoponowe zastosowano w czasie 16 (76,19%) operacji aorty zstępującej i 98 (85,96%) aorty brzusznej. Po niepowikłanej implantacji stentgraftu do aorty zstępującej wykonywano tomografię komputerową z kontrastem we wczesnym okresie pooperacyjnym, potem co 6 mies. przez pierwszy rok, a następnie co 12 mies. Po niepowikłanym założeniu stentgraftu do aorty brzusznej wykonywano kontrolne badanie USG we wczesnym okresie pooperacyjnym, potem co 6 mies i tomografię komputerową co 12 mies. WYNIKI Wyniki wczesne Do aorty brzusznej wszczepiono 106 (92,98%) stentgraftów aortalno-dwubiodrowych, 7 (6,14%) prostych protez aortalnych i jedną (0,88%) protezę aortalno-biodrową (z następowym przęsłowaniem udowo-udowym). W jednym przypadku z powodu małej średnicy tęt-

10 1 9 7 2 2 3 2 2

Liczba / nr (47,62%) (4,76%) (42,85%) (33,33%) (9,52%) (9,52%) (14,29%) (9,52%) (9,52%)

ble 2 demonstrated descending aorta stentgraft implantation indications. The diameter of the thoracic descending aorta in patients subjected to surgery, due to aneurysm or dissection ranged between 50 and 66 mm (median – 60 mm). Table 3 presented indications for endovascular abdominal aortic repair. The diameter of abdominal aortic aneurysms ranged between 50 and 92 mm (median – 58 mm). Operations were performed by a team of interventional radiologists and vascular surgeons at the Department of Radiology. Supradural anesthesia was used during 16 (76.19%) thoracic descending aorta, and 98 (85.96%) abdominal aorta operations. After uncomplicated descending aorta stentgraft implantation, patients were subjected to early postoperative contrast computer tomography examinations, followed by an examination every six months during the initial year, and once every 12 months, thereafter. After uncomplicated abdominal aorta stentgraft implantation, ultrasound examinations were performed during the early postoperative period, and after six months, followed by computer tomography every 12 months. RESULTS Early results 106 (92.98%) aorto-biiliac, 7 (6.14%) simple aortic, and one (0.88%) aorto-iliac (femoro-fe-

Tabela 3. Wskazania do założenia stentgraftu do aorty brzusznej Table 3. Abdominal aorta stentgraft implantation indications

Wskazania / Indications Têtniak / aneurysm Rozwarstwienie z têtniakowatym poszerzeniem (operacja hybrydowa) / dissection (hybrid operation) Penetruj¹ce owrzodzenie aorty / penetrating aortic ulcer

Liczba / nr 112 (98,25%) 1 (0,88%) 1

(0,88%)


380

A. Mazurkiewicz i wsp.

nicy udowej dla wprowadzenia zestawu do protezowania aorty zstępującej czasowo zespolono protezę z tworzywa sztucznego z tętnicą biodrową wspólną. W pozostałych 20 przypadkach odsłonięto tętnice udowe po jednej stronie i przezskórnie nakłuto je po stronie przeciwnej. Dla wprowadzenia narzędzi wewnątrznaczyniowych przed implantacją stentgraftów do aorty brzusznej u 97 (85,09%) chorych obustronnie odsłonięto tętnice udowe. Średni czas niepowikłanego założenia stentgraftu do aorty zstępującej wynosił 2,05 godzin, a do aorty brzusznej 2,5 godziny. Przetoczenia krwi wymagały 4 (19,05%) osoby po operacjach aorty zstępującej i 15 (13,16%) po operacjach aorty brzusznej. Na oddziale intensywnej opieki medycznej leczono 6 (28,57%) osób po implantacji stentgraftów do aorty zstępującej i 8 (7,02%) po wewnątrznaczyniowym protezowaniu aorty brzusznej. Średni czas hospitalizacji po niepowikłanym wszczepieniu stentgraftu do aorty zstępującej wynosił 11 dni, po operacji aorty brzusznej 6 dni. Śmiertelność po założeniu stentgraftu do aorty zstępującej wynosiła 4,76%, a po operacji aorty brzusznej 0,88%. Zgony spowodowane były niewydolnością wielonarządową i krwawieniem z przewodu pokarmowego. W jednym przypadku (4,76%) z powodu trudności we wprowadzeniu prowadników do obu kanałów rozwarstwienia aorty zstępującej odstąpiono od zabiegu. W czasie zakładania stentgraftu do aorty brzusznej wykonano jedną konwersję (0,88%) do operacji otwartej z powodu pęknięcia tętniaka tętnicy biodrowej. Po implantacji stentgraftu do aorty brzusznej odnotowano w 5 (4,38%) przypadkach gorączkę o nieustalonej etiologii i w 3 przypadkach (2,63%) uszkodzenie tętnicy w miejscu dostępu do układu naczyniowego wymagające leczenia operacyjnego. Powikłania wczesne związane z obecnością stentgraftu przedstawia tab. 4. Ostre niedokrwienie kończyny dolnej spowodowane przemieszczeniem stentgraftu aortalno-dwubiodrowego i niedrożnością jego odnogi leczono pozaanatomicznym przęsłem udowo-udowym. Po wszczepieniu stentgraftu do aorty zstępującej rozpoznano 2 (10%) wczesne przecieki typu 1. Oba przypadki wyleczono implantacją dodatkowego segmentu i uszczelnieniem balonem w czasie tej samej hospitalizacji. Po założeniu stentgraftu do aorty brzusznej rozpoznano 13 (11,4%) pierwotnych prze-

moral anastomosis) stentgrafts were implanted into the abdominal aorta. Considering one patient with a thoracic descending aorta aneurysm the stentgraft was anastomosed to the common iliac artery, due to the small diameter of the femoral artery. In the remaining 20 cases the femoral arteries were prepared on one side followed by percutaneous injection on the opposite side. Prior to abdominal aortic stentgraft implantation, both femoral arteries were prepared in 97 (85.09%) patients. The mean duration of a non-complicated descending aorta stentgraft implantation amounted to 2.05 hours, while in case of the abdominal aorta – 2.5 hours. Four (19.05%) patients after thoracic descending aorta operations required blood transfusions, while 15 (13.16%) after abdominal aortic operations. Six (28.57%) patients after descending aorta stentgraft implantation required ICU management, while 8 (7.02%) after abdominal aortic endovascular repair. Mean hospitalization after uncomplicated stentgraft implantation amounted to 11 days in case of thoracic descending aortic operations, and 6 days in case of abdominal aortic operations. Mortality in case of descending aorta stentgraft implantation amounted to 4.76%, while that after abdominal aortic operations – 0.88%. Deaths were connected with multiorgan failure and digestive tract bleeding. In one case (4.76%), due to difficulties in introducing the leader into both canals of the dissected aneurysm the procedure was abandoned. In one case (0.88%) of abdominal aortic stentgraft implantation conversion to classical surgery was required, due to aneurysmal rupture of the iliac artery. After abdominal aortic stentgraft implantations, five (4.38%) patients presented with fever of unknown etiology, and three (2.63%) with arterial injury requiring surgical intervention. Table 4 showed early complications connected with the presence of stentgrafts. Acute lower limb ischemia was connected with the translocation of the aorto-biiliac stent, and occlusion of its leg. After thoracic descending aorta stentgraft implantation, two (10%) type 2 endoleaks were observed. Both cases required the implantation of an additional segment and balloon angioplasty during the same hospitalization. After abdominal aorta stentgraft implantation primary endoleaks were observed in 13 (11.4%) cases. Considering the eight primary endoleaks, four healed sponta-


Analiza wyników operacji wewnątrznaczyniowych aorty zstępującej i brzusznej

381

Tabela 4. Powikłania wczesne Table 4. Early complications

Przemieszczenie stentgraftu / stentgraft translocation Niedro¿noœæ odnogi stentgraftu / stentgraft leg impatency Pêkniêcie têtniaka / aneurysmal rupture Przeciek / endoleak – typ 1 / type 1 – typ 2 / type 2 – typ 3 / type 3 Razem / total

cieków. Spośród 8 pierwotnych przecieków typu 1 w 6 przypadkach poddanych obserwacji cztery przecieki zanikły samoistnie. Dwa przecieki wyleczono implantacją dodatkowego segmentu i uszczelnieniem balonem w czasie tej samej hospitalizacji. Dwa z czterech pierwotnych przecieków typu 2 w aorcie brzusznej leczono operacyjnie. Jeden przeciek zanikł po uszczelnieniu klejem, jeden przetrwał mimo próby uszczelnienia balonem. Jeden przeciek typu 3 samoistnie zanikł w czasie obserwacji. Nie stwierdzono wczesnych powikłań ogólnych po implantacji stentgraftu do aorty zstępującej, podczas gdy po założeniu stentgraftu do aorty brzusznej w 2 (1,75%) przypadkach wystąpiło niedokrwienie jelita grubego, w jednym (0,88%) niedokrwienie bieguna nerki po zamknięciu dodatkowej tętnicy biegunowej, w jednym (0,88%) krwawienie z owrzodzenia dwunastnicy, w czterech (3,51%) powikłania kardiologiczne (dwa zawały serca, zaburzenia rytmu wymagające leczenia kardiologicznego u 2 osób), w jednym (0,88%) powikłanie znieczulenia nadoponowego. Wyniki późne Powikłania późne przedstawia tab. 5. Ostre niedokrwienie kończyny dolnej spowodowane przemieszczeniem lub niedrożnością odnogi stentgraftu aortalno-dwubiodrowego leczono pozaanatomicznym przęsłem udowo-udowym. Oba przypadki zakażenia stentgraftów, mimo ich usunięcia i odtworzenia przepływu przęsłowaniem pozaanatomicznym pachowo-dwuudowym, zakończyły się zgonem chorych z powodu uogólnionego zakażenia. U chorych po założeniu stentgraftu do aorty brzusznej w czasie obserwacji stwierdzono 8 (7,01%) wtórnych późnych przecieków. Dwa z trzech przecieków

Aorta zstêpuj¹ca / Thoracic descending aorta (n=20)

2 2

10% 10%

2

10%

Aorta brzuszna / Abdominal aorta (n=114) 1 (0,88%) 3 (2,63%) 2 (1,75%) 13 (11,40%) 8 (7,02%) 4 (3,51%) 1 (0,88%) 19 (16,67%)

neously. Two endoleaks were treated following the implantation of an additional segment and balloon angioplasty during the same hospitalization. Two of four primary type 2 abdominal aorta endoleaks were treated by means of surgical intervention. One of the endoleaks regressed following glue sealing, and one remained present in spite of the use of a balloon. One type 3 endoleak spontaneously regressed during the observation period. Early complications were not observed after the implantation of a stentgraft to the thoracic descending aorta, while in case of abdominal aorta stentgraft implantation, two (1.75%) patients were diagnosed with colon ischemia, one (0.88%) with kidney ischemia, one (0.88%) with duodenal ulcer bleeding, four (3.51%) with cardiac complications (myocardial infarction – 2 and arrhythmias – 2), and one (0.88%) with supradural anesthesia complications. Distant results Table 5 presented distant complications. Acute lower limb ischemia, due to translocation or occlusion of the leg of the aorto-biiliac stentgraft was managed by means of retroanatomical femoro-femoral anastomosis. Both cases of stentgraft inflammation, in spite of there removal and blood flow reconstruction lead towards patient death, due to generalized sepsis. In case of patients after stentgraft implantation to the abdominal aorta, 8 (7.01%) were diagnosed with secondary distant endoleaks. Two of three type1 endoleaks were treated by means of implantation of an additional stentgraft segment, while one subjected to conservative treatment remained present. In spite of sealing two type 2 endoleaks by means of balloon angioplasty, one remained present.


382

A. Mazurkiewicz i wsp. Tabela 5. Powikłania późne Table 5. Distant complications

Przemieszczenie odnogi stentgraftu / stentgraft translocation Niedro¿noœæ odnogi stentgraftu / stentgraft leg impatency Zaka¿enie stentgraftu / stentgraft inflammation Zgon z powodu niewydolnoœci wielonarz¹dowej / death due to multiorgan failure Niedro¿noœæ mechaniczna jelita cienkiego po operacji hybrydowej / mechanical obstruction after hybrid surgery Przeciek / endoleak – typ 1 / type 1 – typ 2 / type 2 – typ 3 / type 3 Razem / total

typu 1 wyleczono zakładając dodatkowy segment stentgraftu, podczas gdy jeden przeciek leczony zachowawczo przetrwał. Mimo próby uszczelnienia balonem dwóch przecieków typu 2 jeden z nich przetrwał. Oba przecieki typu 3 usunięto zakładając dodatkowy segment stentgraftu. Po 12 mies. obserwacji pooperacyjnej stwierdzono zmniejszenie średnicy 57,14% worków TAB o co najmniej 5 mm i zwiększenie średnicy u 17,86% chorych. U 40% chorych w tej ostatniej grupie rozpoznawano pierwotne, wtórne lub przetrwałe przecieki. OMÓWIENIE Z powodu drążących owrzodzeń u 2 (9,52%) chorych implantowaliśmy w trybie planowym stentgrafty do aorty zstępującej i u jednego (0,88%) chorego do aorty brzusznej, co stanowi 2,22% wszystkich przypadków zabiegów wewnątrznaczyniowych. Oprócz uznanych wskazań do śródnaczyniowego protezowania aorty, takich jak tętniaki, urazy i rozwarstwienia, od niedawna stentgrafty zakłada się także w przypadku jej drążących owrzodzeń. Według własnych obserwacji Batta i wsp. (19) owrzodzenia te stanowią wskazania do operacji aorty w 3,4% przypadków. Drążące owrzodzenia występują częściej w aorcie zstępującej (76-89%) niż w brzusznej (11-24%). U 33 (72%) z 46 opisanych przez tych autorów chorych operacje wykonano z powodu powikłań: tętniaka rzekomego, pęknięcia i krwiaka śródściennego. Krwiak śródścienny występuje częściej jako powikłanie z powodu drążącego owrzodzenia w aorcie brzusznej niż w piersiowej (42% vs 9%). Zato-

Aorta zstêpuj¹ca / Thoracic descending aorta (n=20)

2

2

(10%)

(10%)

Aorta brzuszna / Abdominal aorta (n=114) 1 (0,88%) 2 (1,75%) 2 (1,75%) 2 (1,75%) 1

(0,88%)

8 3 2 3 16

(7,01%) (2,63%) (1,75%) (2,63%) (14,03%)

Both type 3 endoleaks were removed following the implantation of an additional stentgraft segment. After a 12-month postoperative observation period we noted reduction in the diameter of the aneurysmal sac by at least 5 mm in 57.14% of AAA cases, and increased diameter in 17.86% of patients. 40% patients from the latter group were diagnosed with primary, secondary or persistent endoleaks. DISCUSSION Due to penetrating aortic ulcers (PAU), two (9.52%) patients required planned stentgraft implantations to the thoracic descending aorta, and one (0.88%) to the abdominal aorta, which accounted for 2.22% of all endovascular procedures. Apart from the well-known indications considering stentgraft implantations, such as aneurysms, trauma, and dissections, the above-mentioned have been recently implanted in case of penetrating ulcers. According to Batt et al. (19), surgical procedures in case of PAU are indicated in 3.4% of cases. Penetrating ulcers are more common in the descending aorta (76-89%), in comparison to the abdominal aorta (11-24%). In 33 (72%) of the 46 described patients surgical procedures were performed, due to PAU complications: false aneurysm, rupture and intramural hematoma. The intramural hematoma occurs more often in case of the abdominal aorta, in comparison to the thoracic aorta (42% vs 9%). Peripheral embolism and aneurysms occur more often in patients with descending aorta penetrating ulcers (28% vs 9% and 46% vs 28%). Rupture


Analiza wyników operacji wewnątrznaczyniowych aorty zstępującej i brzusznej

rowość obwodowa i tętniaki występują częściej u osób z penetrującym owrzodzeniem w aorcie zstępującej niż w brzusznej (28% vs 9% i 46% vs 28%). Pęknięcia odnotowano w 20% przypadków owrzodzenia w aorcie zstępującej i w 38% w aorcie brzusznej (p>0,01). Śmiertelność okołooperacyjna wynosi 2%. Zgodnie z rekomendacjami Chaikoffa i wsp. (33) obliczyliśmy odsetek pierwotnego sukcesu technicznego, który wynosił 85,71% dla chorych po implantacji stentgraftu do aorty zstępującej i 89,47% do aorty brzusznej. Wskaźnik pierwotnego sukcesu klinicznego wynosił odpowiednio dla aorty zstępującej i brzusznej 85,71% i 84,21%. Dane z piśmiennictwa wskazują, że po założeniu stentgraftu do aorty zstępującej sukces techniczny osiąga się w 89,7998% (4, 10), a po założeniu stentgraftu do aorty brzusznej pierwotny sukces techniczny i kliniczny osiąga się w 92% i 98% (34 , 35 ). Jedną z przyczyn mniejszego odsetka sukcesu klinicznego osiągniętego przez nas mogą być powikłania, które wystąpiły na początku analizowanego okresu i były związane z tzw. krzywą uczenia. Według Boulta i wsp. (34) czynniki wpływające na brak sukcesu technicznego to zagięcie szyi TAB >45°, krótka szyja i duża średnica worka TAB. Czynniki wpływające na brak sukcesu klinicznego to kąt zagięcia szyi TAB >45°, nieznaczne zmniejszenie wymiarów worka tętniaka w czasie obserwacji ambulatoryjnej, zaawansowany wiek pacjentów i duża średnica worka TAB przed zabiegiem wewnątrznaczyniowym. W naszej grupie chorych śmiertelność po założeniu stentgaftu do aorty zstępującej wynosiła 4,76%, a po implantacji do aorty brzusznej 0,88%. Według danych z piśmiennictwa śmiertelność w grupie chorych po implantacji stentgraftu z powodu rozwarstwienia typu Stanford B wynosi 6,7-16% (10, 36 , 37 ), a po wewnątrznaczyniowym protezowaniu tętniaków aorty zstępującej 19% (11). Po zabiegach śródnaczyniowych chorych z TAB śmiertelność waha się od 0,6 do 5,8% (3, 4, 13, 15, 34, 35). W jednym naszym przypadku (4,76%) wąska tętnica udowa uniemożliwiła wprowadzenie stentgraftu do aorty zstępującej, co spowodowało konieczność zastosowania czasowego dostępu z protezy naczyniowej zespolonej z tętnicą biodrową. Podobne rozwiązanie stosowali inni autorzy wykorzystując czasowe dostępy przez tętnice biodrowe lub aortę brzuszną (11, 22, 24, 27, 37).

383

was observed in 20% of PAU cases, considering the descending aorta, and in 38% of abdominal aorta cases (p>0.01). Perioperative mortality amounted to 2%. According to the recommendations presented by Chaikoff et al. (33), we calculated the percentage of primary technical success, which amounted to 85.71% in case of patients after stentgraft implantation to the thoracic descending aorta, and 89.47% considering the abdominal aorta. The index of primary clinical success in case of the descending and abdominal aorta amounted to 85.71% and 84.21%, respectively. Literature data demonstrated the technical success amounting to 89.79-98% after stentgraft implantation to the descending aorta (4, 10), while in case of the abdominal aorta the technical and clinical success amounted to 92% and 98%, respectively (34 , 35 ). One of the factors responsible for the decreased percentage of clinical success was the occurrence of early complications, connected with the learning curve. According to Boult et al. (34), factors influencing lack of technical success were as follows: AAA neck flexure angle >45°, short neck, and large diameter of the aneurysmal sac. Factors influencing lack of clinical success were as follows: AAA neck flexure angle >45°, reduced size of the aneurysmal sac during the observation period, advanced patient age, and large diameter of the AAA sac before the endovascular procedure. Considering our patient group, mortality after thoracic descending aorta stentgraft implantation amounted to 4.76%, while that after abdominal aorta implantation – 0.88%. According to literature data mortality in case of patients subjected to stentgraft implantation, due to Stanford B type dissection ranged between 6.7-16% (10, 36 , 37 ), while that after endovascular procedures on the thoracic descending aorta – 19% (11). After endovascular procedures considering patients with AAA, mortality ranged between 0.6 and 5.8% (3, 4, 13, 15, 34, 35). In one case (4.76%) the narrow femoral artery rendered impossible the introduction of the stentgraft into the thoracic descending aorta, which required transient access from the vascular prosthesis anastomosed to the iliac artery. Similar procedures were performed by other authors, using the transient access through the iliac arteries and abdominal aorta (11, 22, 24, 27, 37).


384

A. Mazurkiewicz i wsp.

U naszych chorych konieczne były 3 (2,63%) wczesne konwersje do operacji otwartej: jedna z powodu pęknięcia tętniaka tętnicy biodrowej w czasie operacji, dwie z powodu pęknięcia TAB w okresie pooperacyjnym. Dwie (1,75%) późne konwersje wykonano z powodu zakażenia stentgraftu. W piśmiennictwie odsetek konwersji wczesnych po wszczepieniu stentgraftów do aorty brzusznej waha się od 0,6 do 6%, późnych od 2,15 do 23,6% (3, 4, 34, 35, 38, 39 ). Najczęstszą przyczyną wczesnych konwersji jest kręty przebieg i znacznego stopnia zwężenie tętnic biodrowych, co uniemożliwia wprowadzenie lub prawidłowe umiejscowienie, rozłożenie i zakotwiczenie stentgraftu. Dlatego w razie „trudnej anatomii” tętnic biodrowych autorzy (38, 39) zalecają odstąpienie od operacji wewnątrznaczyniowej lub wszczepienie czasowego przewodu z protezy naczyniowej. Najczęstsze przyczyny późnych konwersji to: przemieszczenia stentgraftów, rozłączenie ich elementów lub przerwanie ciągłości powłoki w starszych modelach. Prowadzi to do niewydolności stentgraftu objawiającej się przeciekami, powiększaniem się tętniaka lub jego pęknięciem. Wśród naszych chorych w jednym przypadku (5%) pokryto stentgraftem miejsce odejścia lewej tętnicy podobojczykowej u osoby z rozwarstwieniem aorty zstępującej typu Stanford B. Według autorów dużych zestawień dla prawidłowego zamocowania górnego bieguna protezy takie postępowanie okazuje się konieczne w 26-55%, nie powodując istotnych i trwałych zaburzeń krążenia mózgowego i unaczynienia kończyny górnej (4, 24, 26, 36, 37). Powikłania związane z dostępem do układu naczyniowego, wymagające leczenia operacyjnego, stwierdziliśmy w 3 przypadkach (2,63%) po implantacji stentgraftów do aorty brzusznej. U wszystkich chorych doszło do uszkodzenia tętnicy udowej wspólnej. Operacja polegała na plastyce tętnicy udowej łatą z żyły odpiszczelowej. W piśmiennictwie powikłania dostępu wymagające operacji naprawczej z powodu rozerwania tętnicy lub jej niedrożności opisywane są w 6,1-9,68% (4, 11). W dwóch przypadkach (10%) po wszczepieniu stentgraftu do aorty zstępującej obserwowaliśmy wczesne przecieki typu 1. Według danych z piśmiennictwa po tego typu zabiegach pierwotne przecieki typu 1 występują w 22,58%, typu 2 w 12,9%, typu 3 w 6,45% przypadków (11).

Considering our patients, three (2.63%) early conversions to open surgery were necessary: one because of iliac artery aneurysm rupture during the operation and two because of AAA rupture during the postoperative period. Two (1.75%) late conversions were performed, due to stentgraft inflammation. Considering literature data the percentage of early conversions after abdominal aorta stentgraft implantations ranged between 0.6 and 6%, while in case of late conversions, between 2.15 and 23.6% (3, 4, 34, 35, 38, 39 ). The most common cause of early conversion was connected with vessel tortuosity and significant iliac artery stenosis, which rendered impossible the introduction, implantation, opening and anchorage of the stentgraft. Thus, in case of “difficult anatomical conditions” of the iliac arteries, numerous authors (38, 39) recommend to withdraw from endovascular intervention or implant a transient vascular prosthesis conduit. The most common causes of late conversions are as follows: translocation of stentgrafts, separation of stentgraft elements and integument continuity disruption in case of older models. This leads towards stentgraft insufficiency, which was manifested by the development of endoleaks, as well as aneurysm enlargement or rupture. In case of one of our patients (5%) the branching of the left subclavian artery was covered by a stentgraft, considering the patient with thoracic descending aortic dissection, type Stanford B. The above-mentioned seems necessary in 26-55% of cases, without significant and long-lasting cerebral blood flow disturbances and upper extremity vascularization (4, 24, 26, 36, 37). Complications connected with vascular system access requiring surgical intervention were observed in three (2.63%) cases after abdominal aortic stentgraft implantation. All patients presented with common femoral artery injuries. Surgery consisted in femoral artery reconstruction using a patch from the saphenous vein. Complications following reconstructive operations, due to arterial rupture or occlusion were observed in 6.1-9.68% of cases, according to literature data (4, 11). Early type 1 endoleaks were observed in two (10%) cases following thoracic descending aorta stentgraft implantations. According to literature data type 1 endoleaks occur in 22.58%,


Analiza wyników operacji wewnątrznaczyniowych aorty zstępującej i brzusznej

Po założeniu stentgraftu do aorty brzusznej stwierdziliśmy przecieki pierwotne u 13 (11,40%) chorych, wtórne u 8 (7,01%) chorych. Według innych autorów po implantacji stentgraftów do aorty brzusznej częstość występowania pierwotnych przecieków typu 1 wynosi 2,27-5,4%, przecieków typu 2 4,4-10%, typu 3 1,5-1,9% (3, 4, 24, 34). Samoistne zamykanie się przecieków pierwotnych i leczenie operacyjne powodują zmniejszanie się ich liczby. Według danych EUROSTAR (4) odsetek przecieków stwierdzanych w czasie pierwszego badania kontrolnego (10,9%) jest niższy w porównaniu z danymi z angiografii kończącej operację (16,32%) (typ 1: 2,9% vs 4,2%, typ 2: 7,2% vs 10%, typ 3: 1,6% vs 1,9%). Po 18 mies. obserwacji stwierdzono przecieki w 9,6% przypadków, w tym typu 1 – w 2%, typu 2 – w 7,3%, a typu 3 – w 1,1%. Przecieki pierwotne najczęściej zamykają się samoistnie (24, 34). Według rejestru RETA przetrwałe przecieki typu 1 w 21% przypadków były skojarzone z pęknięciem tętniaka (3). Przecieki przetrwałe i wtórne najczęściej wymagają leczenia operacyjnego (24, 34). Według danych z rejestru EUROSTAR (40) i spostrzeżeń Van Marrevijka i wsp. (41) odsetek interwencji (przezbrzusznych, pozaanatomicznych i wewnątrznaczyniowych) jest wyższy w grupie chorych z przeciekami. Wśród naszych chorych przecieki leczone były zachowawczo lub metodami wewnątrznaczyniowymi. Po założeniu stentgraftu do aorty brzusznej obie interwencje za pomocą balona w przypadku przecieków wczesnych i późnych typu 2 okazały się nieskuteczne. W razie niepowodzenia procedur wewnątrznaczyniowych w przetrwałych przeciekach typu 2, którym towarzyszy wzrost średnicy worka tętniaka, Ferrari i wsp. (42 ) oraz Verhoeven i wsp. (43 ) zalecają otwarcie worka TAB, usunięcie skrzepliny i podkłucie krwawiących wstecznie naczyń. U 4 naszych chorych (3,51%) doszło do wczesnego ostrego niedokrwienia kończyny dolnej z powodu zakrzepicy odnogi stentgraftu. W piśmiennictwie wczesna niedrożność odnogi stentgraftu opisywana jest w 0,68-2,27% przypadków (4, 24). Rozpoznaliśmy 3 (2,63%) późne ostre niedokrwienia kończyn dolnych będące skutkiem zakrzepicy ramienia i przemieszczenia stentgraftu. Dane z piśmiennictwa wskazują, że późna niedrożność odnóg stentgraftów występuje w 2,27-2,67% przypadków (24, 44).

385

type 2 in 12.9%, and type 3 in 6.45% of cases (11). After abdominal aortic stentgraft implantations, primary endoleaks were observed in 13 (11.40%), and secondary endoleaks in 8 (7.01%) patients. According to other authors the frequency of primary type 1 endoleaks ranged between 2.27-5.4%, type 2 endoleaks between 4.4-10%, and type 3 endoleaks between 1.5-1.9% (3, 4, 24, 34). Spontaneous closure of primary endoleaks and surgical management are responsible for there decreased number. According to EUROSTAR data (4) the percentage of endoleaks disclosed during the initial control examination (10.9%) is lower, in comparison to angiographic data obtained at the end of the operation (16.32%) (type 1: 2.9% vs 4.2%, type 2: 7.2% vs 10%, type 3: 1.6% vs 1.9%). After an 18-month observation period endoleaks were noted in 9.6% of cases, including type 1 – 2%, type 2 – 7.3%, and type 3 – 1.1%. Primary endoleaks usually close spontaneously (24, 34). According to the RETA registry, persistent type 1 endoleaks were connected with aneurysmal rupture in 21% of cases (3). Persistent and secondary endoleaks usually require surgical intervention (24, 34). According to the EUROSTAR registry (40) and Van Marrevijk et al. (41) the percentage of interventions (trans-abdominal, post-anatomical and endovascular) was higher in case of patients with endoleaks. Considering our patients the endoleaks were treated conservatively or by means of endovascular methods. After abdominal aortic stentgraft implantation, both balloon interventions in case of early and distant type 2 endoleaks proved ineffective. In case of endovascular procedure failure, considering patients with persistent type 2 endoleaks with concomitant aneurysmal sac enlargement, Ferrari et al. (42), and Verhoeven et al. (43) recommended AAA sac opening, removal of the clot and underpinning of the bleeding retrograde vessels. Four (3.51%) of our patients demonstrated early acute lower limb ischemia symptoms, due to thrombosis of the stentgraft leg. According to literature data, early occlusion of the stentgraft leg was observed in 0.68-2.27% of cases (4, 24). Three (2.63%) patients were diagnosed with distant acute lower limb ischemia, due to brachial thrombosis and stentgraft translocation. According to literature data distant occlusion


386

A. Mazurkiewicz i wsp.

U jednego chorego (0,88%) zamknięto stentgraftem miejsce odejścia dodatkowej tętnicy do dolnego bieguna nerki. Według danych EUROSTAR (4) zamknięcie dodatkowej tętnicy nerkowej miało miejsce w 181 przypadkach spośród 8345 (2,17%) zabiegów wewnątrznaczyniowych u chorych z TAB. Poświęcenie dodatkowej tętnicy nerkowej zwykle nie pogarsza trwale czynności nerki i nie powoduje konieczności jej embolizacji w celu przeciwdziałania lub leczenia przecieku typu 2 (45). U 2 (1,75%) osób po implantacji stentgraftu rozwidlonego rozpoznaliśmy niedokrwienie jelita grubego. U jednej osoby celowo wyłączono obie tętnice biodrowe wewnętrzne, umiejscawiając końce odnóg stentgraftu w tętnicach biodrowych zewnętrznych. W jednym przypadku konieczne było wykonanie operacji sposobem Hartmanna, w drugim skuteczne było leczenie zachowawcze. W piśmiennictwie niedokrwienie jelita grubego po operacjach wewnątrznaczyniowych TAB opisywane jest w 0,6-2,9% przypadków (3, 4, 46 ). Wielu autorów uważa, że przyczyną tego powikłania może być uruchomienie materiału zatorowego w szyi TAB w czasie trudnych technicznie operacji (46, 47, 48 ). Nie ma jednoznacznych dowodów na to, że jedno- i obustronne wyłączenie tętnic biodrowych wewnętrznych ma wpływ na wystąpienie niedokrwienia jelita grubego. Tym niemniej należy unikać obustronnego ich wyłączenia. Zhang i wsp. (47) zalecają wykonanie kolonoskopii u osób z obecnością potencjalnego materiału zatorowego w szyi TAB w razie wystąpienia po operacji objawów zatorowości obwodowej (w tętnicach nerkowych, skóry i kończyn dolnych). Dwóch chorych (1,75%) z zakażeniem stentgraftów leczyliśmy usunięciem ich i przęsłowaniem pozaanatomicznym. Czynnikiem ryzyka zakażenia u jednego chorego było przebycie operacji sposobem Hartmanna z powodu niedokrwienia jelita grubego w kilka dni po implantacji stentgraftu. Częstość zakażeń stentgraftów według przeglądu piśmiennictwa i ankiety przeprowadzonej przez Ducasse’a (49) wynosi 0,05-4% (średnio 0,43%). Śmiertelność po leczeniu zachowawczym i operacyjnym wynosi odpowiednio 36,4% i 14%, śmiertelność po rekonstrukcjach pozaanatomicznych i in situ wynosi 16% i 5,8%. Po 12 mies. obserwacji ambulatoryjnej stwierdzono zmniejszenie średnicy 57,14% TAB o co najmniej 5 mm i zwiększenie średnicy

of the stentgraft leg was observed in 2.272.67% of cases (24, 44 ). In case of one (0.88%) patient the stentgraft was implanted at the site of the accessory renal artery occlusion. According to EUROSTAR data (4) the closure of the accessory renal artery was observed in 181 of all 8345 (2.17%) endovascular procedures, considering patients with abdominal aortic aneurysms. Outcomes of accessory renal artery occlusion have no negative influence on kidney functioning, and embolization is not required in case of type 2 endoleak treatment (45). Two (1.75%) patients after bifurcated stentgraft implantation were diagnosed with colon ischemia. In one of the above-mentioned patients, both internal iliac arteries were occluded, thus, the stentgraft legs were implanted into the external iliac arteries. One patient required Hartmann’s procedure, while conservative treatment in one, proved effective. According to literature data, after AAA endovascular procedures colon ischemia occurred in 0.62.9% of cases (3, 4, 46 ). Many authors consider that the cause of the above-mentioned might be connected with the mobilization of the embolic material from the AAA neck during technically difficult operations (46, 47 , 48 ). There is no evident data that one-sided or both-sided internal iliac artery occlusion might be responsible for colon ischemia. Nevertheless, both-sided internal iliac artery occlusion should be avoided. Zhang et al. (47), recommended colonoscopy in case of patients with potential embolic material localized in the AAA neck, when postoperative peripheral embolism symptoms developed. Two (1.75%) patients required stentgraft removal, due to inflammation followed by nonanatomical anastomoses. Hartmann’s procedure performed several days after stentgraft implantation, because of colon ischemia proved an inflammatory risk factor. The frequency of stentgraft inflammations, according to literature data and Ducasse’s questionnaire (49), ranged between 0.05 and 4% (mean – 0.43%). Mortality after conservative and operative treatment amounted to 36.4% and 14%, respectively. Mortality after non-anatomical and in situ reconstructions amounted to 16% and 5.8%, respectively. After 12-months of observations, a 5 mm reduction in the AAA diameter was noted in 57.14% of patients, and an increased diameter


Analiza wyników operacji wewnątrznaczyniowych aorty zstępującej i brzusznej

17,86% TAB. Autorzy australijscy (34) obserwowali wzrost odsetka worków TAB zmniejszających się w czasie obserwacji ambulatoryjnej z 40% po 6 mies. do 70% po 3 latach, ale także wzrost średnicy 10% tętniaków po 3 latach od czasu wszczepienia stentgraftu. Wśród naszych chorych większość powikłań wymagających powtórnych interwencji wewnątrznaczyniowych i chirurgicznych (przezbrzusznych i pozaanatomicznych) wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy od implantacji stentgraftów do aorty brzusznej (ryc. 1). Według Boulta i wsp. (34) czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia powikłań i konieczności reinterwencji po wszczepieniu stentgraftu do aorty brzusznej to: znaczne obciążenia chorobami współistniejącymi umiejscawiające chorego w wysokiej klasie ASA, chory niekwalifikujący się do otwartej operacji TAB i duża średnica TAB. Czynniki te stanowią wskazania do wybrania wewnątrznaczyniowej metody leczenia TAB. Dlatego chorzy i chirurdzy powinni mieć świadomość większego prawdopodobieństwa wystąpienia powikłań i konieczności wykonywania kolejnych operacji u osób spełnia-

387

in 17.86% AAA patients. Australian authors (34) observed an increased percentage of aneurysmal sacs, which decreased during the observation period from 40% after 6 months to 70% after three years. The diameter of 10% of aneurysms increased after three years following stentgraft implantation. Considering our patients, most complications requiring repeated endovascular and surgical procedures occurred during the initial six months following abdominal aortic stentgraft implantations (fig. 1). According to Boult et al. (34), factors increasing the risk of possible complications and necessity of reintervention after abdominal aortic stentgraft implantations are as follows: presence of concomitant diseases (high ASA class), unsuitable patient for open AAA repair, and large AAA diameter. These factors are evidence of the need to perform endovascular procedures in the treatment of abdominal aortic aneurysms. Thus, patients and surgeons should be conscious of the increased possibility of complications, and necessity to perform following surgical procedures in patients fulfilling the above-mentioned crite-

Ryc. 1. Powtórne interwencje wewnątrznaczyniowe i chirurgiczne u chorych po implantacji stentgraftów do aorty brzusznej Fig. 1. Repeated endovascular and surgical interventions in patients after abdominal aorta stentgraft implantations


388

A. Mazurkiewicz i wsp.

jących powyższe kryteria. Według danych z badania EVAR 1 (5) powtórne interwencje konieczne są u 9,8% chorych po wewnątrznaczyniowej naprawie TAB i u 5,8% po operacjach otwartych TAB (p=0,02). Analizując dane rejestru EUROSTAR Hobo i Buth (40) odnotowali 247 powtórnych operacji u 2846 chorych (8,7%) po wszczepieniu stentgraftów z powodu TAB.

ria. According to the EVAR 1 trial (5) reinterventions are necessary in 9.8% of patients after endovascular AAA repair, and in 5.8% after classical operations (p=0.02). Hobo and Buth (40) analysed the EUROSTAR registry demonstrating 247 cases of reoperations in 2846 (8.7%) patients after stentgraft implantations, due to abdominal aortic aneurysms. CONCLUSIONS

WNIOSKI 1. Implantacja stentgraftu jest skuteczną i bezpieczną metodą leczenia urazów, rozwarstwień i tętniaków aorty zstępującej. 2. Implantacja stentgraftu pozwala na uzyskanie zadowalających wyników leczenia tętniaków aorty brzusznej w grupie chorych wysokiego ryzyka. 3. Znaczny odsetek powikłań i ich duża różnorodność mogą być przyczyną ograniczenia wskazań do wszczepienia stentgraftu i zarezerwowania tej metody dla chorych, u których wykonanie operacji klasycznych jest związane z dużym ryzykiem powikłań ogólnych.

1. The implantation of stentgrafts is a safe and effective method, considering the treatment of thoracic descending aorta injuries, dissections and ruptures. 2. The implantation of stentgrafts enables to obtain satisfactory results in the treatment of abdominal aortic aneurysms, considering high-risk patients. 3. The significant number of complications and their heterogenity might be responsible for the limited indications towards stentgraft implantations. The above-mentioned method should be performed in case of patients, where classical operations are connected with increased risk of complications.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Parodi JC, Palmaz JC, Barone HD: Transfemoral intraluminar graft implantation for abdominal aortic aneurysms. Ann Chir Vasc 1991; 5: 491-99. 2. Volodos NL, Karpowich IP, Troyan VI et al.: Clinical experience of the use of self-fixing synthetic prostheses for remote endoprosthetic of the thoracic and abdominal aorta and iliac arteries through the femoral artery and as intraoperative endoprosthesis for aorta reconstruction. VASA 1991; 33: 9395. 3. Thomas SM, Beard JD, Ireland M et al.: Results from prospective registry of endovascular treatment of abdominal aortic aneurysms (RETA): mid term results to five years. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 29: 563-70. 4. European Collaborators on stentgraft techniques for abdominal aortic aneurysm repair (EUROSTAR). Progress report. Dane w czerwca 2006 zamieszczone na stronie http://www. eurostar-online. org. 5. EVAR trial participants. Comparison of endovascular aneurysm repair with open repair in patients with abdominal aortic aneurysm (EVAR trial 1), 30day operative mortality results: randomized controlled trial. Lancet 2004; 364: 843-48. 6. EVAR trial participants. Endovascular aneurysm repair versus open repair in patients with abdominal aortic aneurysm (EVAR trial 1): randomized controlled trial. Lancet 2005; 365: 2179-86.

7. EVAR trial participants. Endovascular aneurysm repair and outcome in patients unfit for open repair of abdominal aortic aneurysm (EVAR trial 2): randomized controlled trial. Lancet 2005; 365: 218792. 8. Prinssen M, Verhoeven ELG, Buth J et al.: A randomized trial comparing conventional and endovascular repair of abdominal aortic aneurysms. N Engl J Med 2004; 351: 1607-18. 9. Blankensteijn JD, de Jong SECA, Prinssen M et al.: Two-year outcomes after conventional and endovascular repair of abdominal aortic aneurysms. N Engl J Med 2005; 352: 2398-2405. 10. Fattori R, Lovato L, Buttazzi K et al.: Evolving experience of percutaneous management of type B aortic dissection. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 31: 115-22. 11. Neuhauser B, Perkman R, Grejner A et al.: Midterm results after endovascular repair of the atherosclerotic descending thoracic aorta aortic aneurysm. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004; 28: 146-53. 12. Nzewi O, Slight RD, Zamvar V: Management of blunt thoracic aortic injury. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 31: 18-27. 13. Akkedsdijk GJM, Prinssen M, Blankensteijn JD. The impact of endovascular treatment on in-hospital mortality following non-ruptured AAA repair over a decade: a population based study of 16446


Analiza wyników operacji wewnątrznaczyniowych aorty zstępującej i brzusznej

patients. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004; 28: 4146. 14. Dainese L, Barili F, Spirito R et al.: Abdominal aneurysm repair in octogerians: outcomes and predictors. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 31: 46469. 15. Garcia-Madrid C, Josa M, Rimbau V et al.: Endovascular versus open surgical repair of abdominal aortic aneurysm: a comparison of early and intermediate results in patients suitable for both techniques. Eur J Vasc Endovasc Srg 2004; 28: 365-72. 16. Franks S, Lloyd G, Fishwick G: Endovascular Treatment of ruptured and symptomatic abdominal aortic aneurysms. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 31: 345-50. 17. Kapma MR, Verhoeven ELG, Tielliu IFJ et al.: Endovascular treatment of acute abdominal aortic aneurysm with bifurcated stentgra ft. Eur J Vasc Endocvasc Surg 2005; 29: 510-15. 18. Lange C, Hobo R, Leurs LJ et al.: Results of endovascular repair of inflammatory abdominal aortic aneurysms. A report from EUROSTAR database. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 29: 363-70. 19. Batt M, Haudebourg P, Planchard P-F et al.: Penetrating atherosclerotic ulcers of infrarenal aorta: life-threatening lesions. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 29: 35-42. 20. Melissano G, Astore D, Civilini E et al.: Endovascular treatment of ruptured penetrating aortic ulcers. Ann Vasc Surg 2005; 19: 270-75. 21. Szczerbo-Trojanowska M, Michalak J, Kobusiewicz W i wsp.: Zastosowanie protez wewnątrznaczyniowych stentów w leczeniu tętniaków aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1999; 71; 5: 494-500. 22. Szostek M, Szostek MM, Pogorzelski R i wsp.: Endowaskularna metoda leczenia tętniaka aorty piersiowej u chorej z rozległą torbielą wątroby. Pol Przegl Chir 2001; 73(3): 291-94. 23. Szostek M, Pogorzelski R, Szostek MM i wsp.: Leczenie przewlekłego rozwarstwienia aorty piersiowej w jej części zstępującej za pomocą stentgraftu – opis przypadku. Pol Przegl Chir 2002; 74; 7: 632-36. 24. Szczerbo-Tojanowska M, Michalak J, Jargiełło T i wsp.: Trzy lata doświadczeń w leczeniu tętniaków aorty brzusznej przy użyciu rozwidlonych protez wewnątrznaczyniowych – stentgraftów. Pol Przegl Chir 2002; 74(3): 209-20. 25. Juszkat R, Jemielity M, Pukacki F i wsp.: Własne doświadczenia w leczeniu śródnaczyniowym różnych schorzeń aorty piersiowej. Pol Przegl Chir 2006; 78(5): 552-65. 26. Szostek M, Pogorzelski R, Jakuczun W i wsp.: Zastosowanie stentgraftów w rozwarstwieniu aorty piersiowej zstępującej. Pol Przegl Chir 2005; 77(3): 264-74. 27. Juszkat R, Winckiewicz M, Staniszewski R i wsp.: Wszczepienia stentgraftów u chorych z tętniakami aorty w trudnych technicznie przypadkach. Pol Przegl Chir 2005; 77(10): 1047-57. 28. Szmidt J, Rowiński O, Gałązka Z i wsp.: Wewnątrznaczyniowe leczenie pękniętego tętniaka

389

aorty brzusznej do żyły głównej dolnej. Pol Przegl Chir 2002; 74; 345-48. 29. Szmidt J, Gałązka Z, Rowiński O i wsp.: Wewnątrznaczyniowe leczenie tętniaków aorty brzusznej a zastosowaniem jednostronnego stentgraftu aortalno-biodrowego typu „home made”. Pol Przegl Chir 2003; 75(5): 425-37. 30. Szmidt J, Rowiński O, Gałązka Z et al.: Simultaneous endovascular exclusion of thoracic aortic aneurysm with open abdominal aortic aneurysm repair. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004; 28: 44248. 31. Maruszyński M, Osiecki M, Staroń K i wsp.: Leczenie chorych z tętniakiem aorty brzusznej przy użyciu rozwidlonych stentgraftów aortalnych. Pol Merk Lek 2005; 18; 105: 253-56. 32. Maruszyński M, Osiecki M, Staroń K: Ocena wczesnych powikłań u chorych z tętniakiem aorty brzusznej leczonych endowaskularnie. Pol Merk Lek 2005; 18; 105: 257-60. 33. Chaikoff EL, Blankensteijn JD, Harris PL. et al.: Repotring standards for endovascular aortic aneurysm repair. J Vasc Surg 2002; 35: 1048-60. 34. Boult M, Babidge W, Maddern G et al.: Predictors of success following endovascular aneurysm repair: mid-term results. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 31: 123-29. 35. Dalainas I, Nano G, Cassana R et al.: Mid-term results after endovascular repair of abdominal aortic aneurysms: a four-year experience. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004; 27: 319-23. 36. Dias NV, Sonesson B, Koul B et al.: Complicated acute type B dissections – an 8 years experience of endovascular stentgraft repair in a single centre. Eur J Vasc Endovsac Surg 2006; 31: 481-86. 37. Song TK, Donayre CE, Walot I et al.: Endograft exclusion of acute and chronic descending thoracic aortic dissections. J Vasc Surg 2006; 43: 247-58. 38. Verzini F, Cao P, De Rango P et al.: Conversion to open repair after endografting for abdominal aortic aneurysm: causes, incidence and results. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 31: 136-42. 39. Tiesenhausen K, Hessinger M, Konstantiniuk P et al.: Surgical conversion of abdominal aortic stentgrafts - outcome and technical considerations. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 31: 36-41. 40. Hobo R, Buth J: Secondary interventions following endovascular abdominal aneurysm repair usunig current endografts. A EUROSTAR report. J Vasc Surg 2006; 43: 896-902. 41. Van Marrewijk CJ, Fransen G, Laheij RJF et al.: Is a type II endoleak after EVAR a harbinger of risk? Causes and outcome of open conversion and aneurysm rupture during follow-up. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004; 27: 128-37. 42. Ferrari M, Sardella SG, Berchiolli R et al.: Surgical treatment of persistent type 2 endoleaks, with increase of the aneurysm sac: indications and technical notes. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 29: 43-46. 43. Verhoeven ELG, Tielliu IFJ, Prins TR et al.: Frequency and outcome of re-interventions after endo-


390

A. Mazurkiewicz i wsp.

vascular repair for abdomianl aortic aneurysm: a prospective cohort study. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004; 28: 357-64. 44. Erzurum VZ, Sampram ESK, Sarac TP et al.: Initial management and outcome of aortic endograft limb occlusion. J Vasc Surg 2004; 40: 419-23. 45. Karmacharya J, Parmer SS, Antezana JN et al.: Outcomes of accessory renal artery occlusion during endovascular aneurysm repair. J Vasc Surg 2006; 43: 8-13. 46. Dadian N, Ohki T, Veith F et al.: Overt colon ischemia after endovascular aneurysm repair: the

importance of microembolization as an etiology. J Vasc Surg 2001; 34: 986-96. 47. Zhang WW, Kulaylat MN, Anain PM et al.: Embolization as a cause of bowel ischemia after andovascular abdominal aortic aneurysm repair. J Vasc Surg 2004; 40: 867-72. 48. Geraghty PJ, Sanchez LA, Rubin BG et al.: Overt ischemic colitis after endovascular repair of aortoiliac aneurysms. J Vasc Surg 2004; 40: 413-18. 49. Ducasse E, Calisti A, Speziale F et al.: Aortoiliac stent graft infection: current problems and management. Ann Vasc Surg 2004; 18: 521-26.

Pracę nadesłano: 16.08.2006 r. Adres autora: 02-507 Warszawa, ul. Wołoska 137

KOMENTARZ / COMMENTARY Leczenie tętniaków aorty przy użyciu protez wewnątrznaczyniowych – stentgraftów – znalazło już swoje miejsce wśród innych metod terapeutycznych. Zdecydowana większość publikacji traktująca o wewnątrznaczyniowej metodzie leczenia tętniaków aorty odnosi się wprawdzie do wyników wczesnych, dlatego nadal bardzo oczekiwane są doniesienia oceniające wyniki odległe. Powyższa praca jest bodaj pierwszą w polskim piśmiennictwie, która w tak szczegółowy i szeroki sposób charakteryzuje wyniki odległe leczenia wewnątrznaczyniowego tętniaków aorty. Stanowi bezsprzecznie ważny głos w toczącej się dyskusji nad wskazaniami do tej metody leczenia. Autorzy w przeprowadzonej analizie powikłań nie odnieśli się do typu stosowanych stentgraftów (pewnie będzie to treścią kolejnej publikacji). Konstrukcja protezy wewnątrznaczyniowej, choćby sama forma umocowania bliższego nad- lub podnerkowego, ma istotny wpływ na częstość i charakter powikłań. Byłoby również interesujące odniesienie nt. naczyniowych warunków anatomicznych, np. szyi tętniaka czy stopnia krętości tętnic biodrowych do częstości występowania odpowiednio przecieków typu 1 i niedrożności odnogi stentgraftu.

Endovascular treatment of aortic aneurysms is now a well-recognized method. However, the majority of publications mention early results of endovascular treatment, whereas, late results are frequently omitted. The presented study is to my knowledge the first in Polish literature, to treat so extensively and in details, distant results of endovascular treatment of aortic aneurysms using stent-grafts. The above-mentioned is an important contribution in the discussion concerning indications for endovascular treatment. The Authors analyzing complications did not refer to the type of the stentgraft used. The construction of the stentgraft, its form of fixation (sub- or infrarenal) may have an important influence on the frequency and character of complications. It would also be interesting to determine the influence of the vascular anatomy or the tortuosity of iliac arteries on the occurrence of complications, such as type 1 endoleaks and the occlusion of the stentgraft leg. Prof. dr hab. Małgorzata Szczerbo-Trojanowska Kierownik Zakładu Radiologii Zabiegowej i Neuroradiologii AM w Lublinie


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 391–400

JAKOŚĆ ŻYCIA W NASTĘPSTWIE MNOGICH OBRAŻEŃ CIAŁA W ASPEKCIE NIEPEŁNOSPRAWNOŚCI QUALITY OF LIFE AND DISABILITY AS A RESULT OF MULTIPLE INJURIES

WALDEMAR HŁADKI, JACEK LORKOWSKI, LESZEK BRONGEL, MAREK TRYBUS, RAFAŁ NAZIMEK, MAREK KULIŚ, PIOTR BUDZYŃSKI Z Kliniki Medycyny Ratunkowej i Obrażeń Wielonarządowych II Katedry Chirurgii Ogólnej CM UJ w Krakowie (Department of Emergency Medicine and Multiple Injuries, 2nd Chair of General Surgery Collegium Medicum Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: dr hab. L. Brongel

Celem pracy była porównawcza analiza jakości życia chorych z mnogimi obrażeniami ciała w aspekcie niepełnosprawności. Materiał i metodyka. Materiał kliniczny stanowiło 1259 chorych leczonych z powodzeniem w latach 1989-2003, których ciężkość obrażeń ciała wynosiła co najmniej 18 pkt w skali ISS. Opracowanie prospektywne w okresie do dwóch lat po zakończeniu leczenia szpitalnego dotyczyło 827 (65,9%) badanych. Określano jakość życia poszkodowanych w aspekcie niepełnosprawności. Wyniki porównywano u chorych w kolejnych pięcioletnich okresach i poddano analizie statystycznej. W pierwszym pięcioleciu 71,8% badanych było niepełnosprawnych. W drugim pięcioleciu u 51,5% stwierdzono niepełnosprawność. Niepełnosprawni stanowili 47,3% osób w trzecim pięcioleciu. Uzyskano zmniejszenie liczby osób niepełnosprawnych w kolejnych pięcioleciach i stopniową poprawę jakości życia. Wnioski. Największa poprawa jakości życia i spadek liczby niepełnosprawnych poszkodowanych nastąpiły w drugim pięcioleciu i były znamienne w stosunku do pierwszego pięciolecia. Poprawa jakości życia nastąpiła także w trzecim pięcioleciu w stosunku do drugiego pięciolecia, ale różnica nie była znamienna. Jednym z powodów osłabienia dynamizmu pozytywnych zmian był wzrost ciężkości obrażeń ciała i wieku chorych w ostatnim pięcioleciu. Słowa kluczowe: jakość życia, niepełnosprawność, mnogie obrażenia ciała The aim of the study was the comparison of quality of life as a result of multiple injury in the aspect of disability. Material and methods. The study group comprised 1259 patients treated effectively in the years 1989-2003 whose degree of injuries amounted to at least 18 scores in the Injury Severity Scores (ISS). The prospective study included 827 (65.9%) patients. Their quality of life as a disability was determined. Results. The results of the treatment in the successive 5-years periods were compared and statistically analyzed. In the first 5 years 71.8% persons were assessed as disable. In the second 5-years period 51.5% were found to be disabled. In the third 5-years period 47.3% of people present disability. The decrease in the number of individuals disable and increase in quality of life were observed. Conclusions. The highest quality of live improvement and the decrease in the amount of the disabled people was noted in the second 5-years period and was statistically significant related to first 5 years. The improvement of quality of life was decreased also in the third 5-years period related to second 5years period, but the difference was not statistically significant. The increase of injuries severity and age was one of reasons of reduction positive changes in the last 5-years period. Key words: quality of life, disability, multiple injuries


392

W. Hładki i wsp.

Ostatnie dziesięciolecia dwudziestego wieku, oprócz wieku dobrodziejstw rozwijającej się dynamicznie cywilizacji, przyniosły także jej niepożądane skutki (1-5). Problem wzrastającej urazowości, będącej wynikiem rozwoju komunikacji, uprzemysłowienia i urbanizacji, stał się między innymi powodem zwołania międzynarodowej konferencji w Meran w roku 1990, na której podjęto próbę wspólnego porozumienia co do właściwego zdefiniowania jakości życia (quality of life) u chorych po leczeniu chirurgicznym. Znalezienie uniwersalnych metod pomiaru jakości życia, wyznaczenie optymalnego czasu dla badań kontrolnych u chorych oraz znalezienie płaszczyzny porozumienia pomiędzy różnymi ośrodkami badawczymi były kolejnymi zadaniami postawionymi przed uczestnikami tamtego spotkania (6, 7). Prace nad tymi problemami okazały się trudne do rozwiązania i są prowadzone po dzień dzisiejszy (8-11). Model życia z nieodłącznym stresem, pośpiechem, brakiem koncentracji, wpływ alkoholu, leków przyjmowanych często w nadmiarze, to kolejne przyczyny wzrostu liczby poszkodowanych w wypadkach. Poszkodowani w wyniku doznanych urazów, którzy opuszczają szpitale, wymagają w większości przypadków długotrwałego zwolnienia lekarskiego, często są leczeni w ramach świadczeń rehabilitacyjnych (4, 12, 13, 14). Część z nich zostaje wyleczona i podejmuje ponownie pracę. Szeroko rozumiana jakość ich życia po leczeniu w aspekcie pełnej sprawności i możliwości spełnienia się w pracy zawodowej, życiu rodzinnym i społecznym, to oczekiwany końcowy efekt procesu leczniczego. Niestety, nadal znaczna część poszkodowanych pozostaje niepełnosprawna, a ich jakość życia jest niewystarczająca dla ich własnych potrzeb, potrzeb najbliższego otoczenia i potrzeb społeczeństwa. Ludzie ci mają także poważne problemy z powrotem do normalnego życia we współczesnym świecie związane z niepełną akceptacją, co rodzi również zaburzenia natury psychologicznej i psychicznej. Wszystko to powoduje, iż następuje u nich obniżenie jakości życia w wielu jego aspektach (8, 14, 15). Chorzy z mnogimi obrażeniami ciała (MOC) stanowią szczególną grupę poszkodowanych wśród chorych urazowych. Od lat obserwowany jest wzrost liczby ofiar wypadków z MOC, które stanowią obecnie do 20% przyczyn leczenia szpitalnego wśród chorych urazowych. Zagadnienia związane z leczeniem MOC są jednym z najważniejszych i naj-

The last decades of the 20th century, brought both the many benefits of rapidly progressing civilization and a number of disadvantages (1-5). The problem of an increasing number of injuries stemming from the developing communication, industrialization and urbanization contributed to the assembly of an international conference in Meran in 1990 which hoped to find a common consensus on the appropriate definition for and evaluation of quality of life of patients after surgical treatment. Other problems discussed by the participants of that conference included identification of universal methods to measure of quality of life, determination of the optimal timing of followup examinations, and finding a common ground for communication between various scientific centres (6, 7). These problems, which were found to be difficult, have not been solved until recently (8-11). Elements of the modern mode of life, such as intrinsic stress, haste, lack of concentration, influence of alcohol and frequently excessive medications, are the main causes of an increase in the number of people injured in accidents. A great number of these people require long-term sick leave after surgical treatment, and many of them additionally need rehabilitation (4, 12, 13, 14). Some percentage of these patients recovers totally and can resume professional work. In general, quality of life after treatment is understood in terms of full capacity and efficiency at work, in family and social life, and such is the expected final goal of the therapeutic process. However, a considerable number of the injured remain disabled and their quality of life is insufficient for their own needs, as well as for the requirements of their proximal environment and of the society. Such people also have serious problems, related to absent or only partial acceptance by the society, upon returning to normal life. This, in turn, is a frequent cause of psychological impairment. These factors decrease many aspects of quality of life (8, 14, 15). Patients with multiple body injuries constitute a special group of injured patients. Recently, an increase has been observed in the number of accident casualties that involve multiple body traumas, which currently constitute 20% of injured patients requiring hospitalization. The difficulties associated with treatment of such patients are some of the most urgent and difficult challenges faced by contemporary traumatology. These problems con-


Jakość życia w następstwie mnogich obrażeń ciała w aspekcie niepełnosprawności

trudniejszych wyzwań stojących przed współczesną traumatologią. Dotyczy to zarówno zaopatrywania chorych na miejscu wypadku, diagnostyki i właściwego leczenia, jak i odpowiedniej rehabilitacji. Skuteczność tych wszystkich elementów decyduje o odległych następstwach obrażeń i jakości dalszego życia poszkodowanych, która może być oceniania w aspekcie lekkiego, umiarkowanego i znacznego stopnia niepełnosprawności zdefiniowanych przez Światową Organizację Zdrowia. Celem pracy była analiza porównawcza jakości życia w aspekcie niepełnosprawności osób po przebytych mnogich obrażeniach ciała w trzech kolejnych pięcioletnich okresach.

393

cern not only the proper emergency treatment of the patients at the scene of the accident, diagnosis and appropriate hospital management, but also adequate rehabilitation programs. The efficacy of these elements is decisive for the future consequences of multiple injuries and the patient’s quality of life, which can be evaluated as defined by the World Health Organisation as mild, moderate and severe degrees of disability. The aim of the study was a comparative analysis of quality of life in terms of disability of patients after multiple trauma in three consecutive 5-year periods. MATERIAL AND METHODS

MATERIAŁ I METODYKA Materiał kliniczny obejmował w badaniu prospektywnym 1259 dorosłych chorych poszkodowanych w wypadkach, leczonych z powodzeniem od 1.01.1989 do 31.12.2003 r. z powodu MOC o ciężkości co najmniej 18 pkt. w skali ISS, którzy po leczeniu specjalistycznym zostali wypisani ze szpitala. Badaną grupę utworzyło 827 (65,9%) chorych, którzy zgłosili się do badań kontrolnych spośród 1259 poszkodowanych. Średni wiek wyniósł 44,7 lat. Średnia ciężkość obrażeń ciała wyniosła 27,6 pkt ISS. Kontrolne badanie chorych zostało przeprowadzone w warunkach ambulatoryjnych kliniki, a niektóre osoby zostały zbadane w ich miejscu zamieszkania w okresie 2 lat po ukończeniu leczenia szpitalnego. Analizy jakości życia dokonano u chorych leczonych w latach 19891993 (grupa A), w latach 1994-1998 (grupa B) i w latach 1999-2003 (grupa C) oraz w podgrupach dla obrażeń lżejszych – ISS 18-30 pkt. (grupa I: IA i IB i IC) i dla obrażeń cięższych o ISS >30 pkt. (grupa II: IIA i IIB i IIC). Według definicji za mnogie obrażenia ciała przyjęto uważać jednoczesne obrażenia co najmniej dwóch okolic ciała, z których obrażenie każdej z osobna okolicy stanowi wskazanie do hospitalizacji i wymaga leczenia specjalistycznego (16). Wyróżniono następujące okolice ciała: głowa i szyja, klatka piersiowa, jama brzuszna, miednica i jej narządy, kręgosłup i rdzeń kręgowy, kończyny górne i dolne (3, 4, 5). Dla określenia stopnia ciężkości obrażeń ciała wykorzystano Skalę Ciężkości Obrażeń AIS-ISS, wersja 1985 r. (Abbraviated Injury Scale-Injury Severity Score) (17). Jakość życia określano wg klasyfikacji

The clinical material comprised a total of 1259 adults injured in accidents who were surgically treated between 1st January 1989 and 31st December 2003 because of multiple injuries with an ISS severity of injury of at least 18 scores. All these patients were discharged from the hospital after effective treatment by appropriate specialists. From these patients, a group of 827 (65.9%) patients who reported for a follow-up examination was selected for prospective studies. The mean age of these patients was 44.7 years and the mean severity of the injuries was an ISS score of 27.6. The follow-up examinations were carried out in the outpatient ward of the Surgical Department of the University Hospital in Kraków. Some of the patients were examined in the outpatient clinics in their home town/village two years after the completion of hospital treatment. Quality of life was analysed, taking into consideration three periods of time: the years 1989-1993 (group A), 1994-1998 (group B) and the years 1999-2003 (group C). According to the severity of the injuries, the patients were divided into several subgroups: subgroup I included IA, IB and IC, which had lighter injuries (ISS scores 18-30); and subgroup II included IIA, IIB and IIC, which were severe injuries (ISS scores >30). Multiple injuries were defined as simultaneous injuries involving at least two body areas, where each injury is an indication for hospitalization and treatment by a specialist (16). The injured parts of the body were the head and neck, the thorax, abdomen, pelvis and its organs, spinal column and spinal cord, upper and lower limbs (3, 4, 5). In order to determine the severity of


394

W. Hładki i wsp.

niepełnosprawności opartej na Międzynarodowej Klasyfikacji Uszkodzeń, Niepełnosprawności i Ograniczeń w Rolach Przetrwania (18). WYNIKI W badanej grupie znalazło się 291 (35,2%) chorych leczonych w pierwszym pięcioleciu, 367 (44,4%) leczonych w drugim i 169 (20,4%) pacjentów leczonych w trzecim pięcioleciu. Grupę A stanowiło 72 (24,7%) kobiety i 219 (75,3%) mężczyzn. W grupie B znalazło się 99 (27,0%) kobiet i 268 (73%) mężczyzn, a w grupie C 72 (42,6%) kobiety i 97 (57,4%) mężczyzn. Lżejszych obrażeń ciała – I grupa (od 18 do 30 pkt. ISS) doznało 568 (68,7%) chorych. Do grupy cięższych obrażeń ciała – II grupa (powyżej 30 pkt. ISS) należało 259 (31,35%) pacjentów. W grupie IA było leczonych 220 (38,7%) chorych, 255 (44,9%) pacjentów leczono w grupie IB, a 93 (16,8%) w grupie IC. Grupę IA stanowiło 58 (26,4%) kobiet i 162 (73,6%) mężczyzn. W grupie IB znalazło się 70 (27,5%) kobiet i 185 (72,5%) mężczyzn. Grupę IC stanowiło 38 (40,9%) kobiet i 55 (59,1%) mężczyzn. W grupie IIA było leczonych 71 (27,4%) chorych, 112 (43,2%) pacjentów leczono w grupie IIB, a 76 (29,3%) w grupie IIC. Grupę IIA stanowiło 14 (19,7%) kobiet i 57 (80,3%) mężczyzn. W grupie IIB znalazło się 29 (25,9%) kobiet i 83 (74,1%) mężczyzn, a w grupie IIC 34 (44,7%) kobiety i 42 (55,3%) mężczyzn. Liczebność badanych grup, średni wiek chorych i średnią ciężkość obrażeń ciała przedstawiono w tab. 1. Niepełnosprawność związania z przebytymi obrażeniami ciała wystąpiła w całej badanej grupie u 478 (56,8%) osób. Niepełnosprawność w stopniu lekkim stwierdzono u 316 (38,2%)

the injury, the 1985 version of the Abbreviated Injury Scale – the Injury Severity Score (AIS – ISS) was used (17). Quality of life was assessed according to the classification of disability by the International Classification of Impairment, Disabilities and Handicaps (18). RESULTS The study group included 291 (35.2%) patients treated in the first five year period, 367 (44.4%) patients treated in the second period, and 169 (20.4%) treated in the third five year period. Group A included 72 (24.7%) females and 219 (75.3%) males. Group B contained 99 (27%) females and 268 (73%) males, and group C 72 (42.6%) females and 97 (57.4%) males. The lesser severity injuries (group I: 18-30 point ISS score) were noted in 568 (68.7%) patients. The greater severity injury group (group II: more than 30 point ISS score) belonged 259 (31,35%) patients. In group IA 220 (38.7%) patients were treated; 255 (44.9%) patients were treated in group IB; and 93 (16.8%) in group IC. Group IA included 58 (26.4%) females and 162 (73.6%) males. Group IB contained 70 (27.5%) females and 185 (72.5%) males. Group IC was comprised of 38 (40.9%) females and 55 (59.1%) males. In group IIA 71 (27.4%) patients were treated, 112 (43.2%) patients in group IIB, and 76 (29.3%) in group IIC. Group IIA contained 14 (19,7%) females and 57 (80,3%) males. In group IIB were found 29 (25.9%) females and 83 (74.1%) males, and in group IIC, 34 (44.7%) females and 42 (55.3%) males. The quantities of investigated groups, mean age, and severity of injuries according to ISS score are presented in tab. 1.

Tabela 1. Liczebność, wiek i ciężkość obrażeń w badanych grupach Table 1. Quantity, age and severity of injuries in the study groups

Badane grupy / Investigated groups Grupa / group A Grupa / group B Grupa / group C Grupa / group IA Grupa / group IB Grupa / group IC Grupa / group IIA Grupa / group IIB Grupa / group IIC

LiczebnoϾ grupy / Quantity of group

Wiek / Age x±s

291 (35,2%) 367 (44,4%) 169 (20,4%) 220 (38,7%) 255 (44,9%) 93 (16,8%) 71 (27,4%) 112 (43,2%) 76 (29,3%)

40,09±15 41,33±16,67 47,3±14,23 40,21±15,14 42,63±16,95 50,80±16,95 39,76±18,23 38,38±15,67 43,80±15,54

Ciê¿koœæ obra¿eñ cia³a wg ISS / Severity of injuries according to ISS x±s 25,04±8,45 25,84±8,52 29,80±9,11 20,99±3,84 21,00±3,81 20,93±3,83 37,58±6,23 36,87±5,47 41,21±6,78


Jakość życia w następstwie mnogich obrażeń ciała w aspekcie niepełnosprawności

pacjentów. Umiarkowany stopień niepełnosprawności miało 136 (16,4%) badanych, a znaczny stopień niepełnosprawności istniał u 26 (3,1%) poszkodowanych. Niepełnosprawność w pierwszym pięcioleciu (grupa A) dotyczyła 209 (71,8%) badanych, w drugim pięcioleciu (grupa B) dotyczyła 189 (51,5%) i w trzecim pięcioleciu (grupa C) u 80 (47,3%) badanych osób. W grupie B stwierdzono obniżenie odsetka osób niepełnosprawnych o 20,3% w stosunku do grupy A, a różnica była znamienna p<0,001 (tab. 2). W grupie C liczba osób niepełnosprawnych obniżyła się o 4,2% w stosunku do grupy B, a różnica nie była znamienna (tab. 3). Niepełnosprawność związania z przebytymi obrażeniami ciała wystąpiła u 140 (63,6%) osób w grupie IA, 117 (45,9%) poszkodowanych w grupie IB i w grupie IC 37(39,8%) badanych. W grupie IB stwierdzono obniżenie odsetka osób niepełnosprawnych (o 17,7%) w stosunku do grupy IA, a obniżenie to dotyczyło wszystkich stopni niepełnosprawności, szczególnie stopnia lekkiego i umiarkowanego (odpowied-

395

Disability after body injuries was observed in the whole study group, that is, in 478 (56.8%) patients. A light degree of disability was found in 316 (38.2%) patients., a moderate degree in 136 (16.4%) patients, and a severe degree of disability in 26 (3.1%) patients. In the first five years after injury (group A), disability was observed in 209 (71.8%) patients, in the second five years (group B), in 189 (51.5%) patients, and in the third five years (group C), in 80 (47.3%) patients. In group B, the number of the disabled decreased by 20.3% of patients as compared to group A, and this difference was statistically significant p<0.001 (tab. 2). In group C the percentage of disabled patients decreased by 4.2% as compared to group B, but this difference was not statistically significant (tab. 3). Disability after injuries in group IA was noted in 140 (63.6%) patients, in group IB in 117 (45.9%) patients and in group IC in 37 (39.8%) patients. In group IB, the percentage of the disabled was lower by 17.7% than in group IA, and although this discrepancy was

Tabela 2. Niepełnosprawność po przebytych obrażeniach ciała w grupie A i B Table 2. Disability after body injuries in the group A and B

Badane cechy / Investigated elements Aktualny stopieñ lekki / mild niepe³nosprawnoœci / umiarkowany / moderate degree of disability znaczny / severe razem / total brak niepe³nosprawnoœci / lack of disability

Aktualny stopieñ lekki / mild niepe³nosprawnoœci / umiarkowany / moderate degree of disability znaczny / severe razem / total brak niepe³nosprawnoœci / lack of disability

Aktualny stopieñ lekki / mild niepe³nosprawnoœci / umiarkowany / moderate degree of disability znaczny / severe razem / total brak niepe³nosprawnoœci / lack of disability *** p<0,001

Grupa / Group A n % 291 100 128 44 67 23 14 4,8 209 71,8

Grupa / Group B n % 367 100 126 34,3 54 14,7 9 2,5 189 51,5

82

178

28,2

48,5

Grupa / Group IA 220 100 98 44,5 36 16,4 6 2,7 140 63,6

Grupa / Group IB 255 100 87 34,1 28 11 2 0,8 117 45,9

80

138

36,4

54,1

Grupa / Group IIA 71 100 30 42,3 31 43,7 8 11,3 69 97,2

Grupa / Group IIB 112 100 39 34,8 26 23,2 7 6,2 72 64,3

2

40

2,8

35,7

Grupa / Group A i/ and B n % 658 100 254 38,6 121 18,3 23 3,5 398 60,5 260

39,5

Grupa / Group IA i / and IB 475 100 185 38,9 64 13,8 8 1,7 257 54,1 218

45,9

Grupa / Group IIA i / and IIB 183 100 69 37,7 57 31,1 15 8,2 141 77 42

23

Test χ2 p 1,5 0,473 28,05 0,001***

1,61 0,447 14,99 0,001***

1,62 0,446 26,59 0,001***


396

W. Hładki i wsp. Tabela 3. Niepełnosprawność po przebytych obrażeniach ciała w grupie B i C Table 3. Disability after body injuries in the group B and C

Badane cechy / Investigated elements Aktualny stopieñ lekki / mild niepe³nosprawnoœci / umiarkowany / moderate degree of disability znaczny / severe razem / total brak niepe³nosprawnoœci / lack of disability

Aktualny stopieñ lekki / mild niepe³nosprawnoœci / umiarkowany / moderate degree of disability znaczny / severe razem / total brak niepe³nosprawnoœci / lack of disability

Aktualny stopieñ lekki / mild niepe³nosprawnoœci / umiarkowany / moderate degree of disability znaczny / severe razem / total brak niepe³nosprawnoœci / lack of disability

Grupa / Group B n % 367 100 126 34,3 54 14,7 9 2,5 189 51,5

Grupa / Group C n % 169 100 62 36,7 15 8,9 3 1,8 80 47,3

178

89

48,5

52,7

Grupa / Group IB 255 100 87 34,1 28 11 2 0,8 117 45,9

Grupa / Group IC 93 100 31 33,3 6 6,5 0 0,0 37 39,8

138

56

54,1

60,2

Grupa / Group IIB 112 100 39 34,8 26 23,2 7 6,2 72 64,3

Grupa / Group IIC 76 100 31 40,7 9 11,8 3 3,9 43 56,6

40

33

nio 9,6% i 5,4%). Różnica była znamienna, o poziomie istotności p<0,001 (tab. 2). W grupie IC nastąpiło obniżenie odsetka osób niepełnosprawnych o 6,1% w stosunku do grupy IB, a obniżenie dotyczyło także wszystkich stopni niepełnosprawności, ale różnice były niewielkie – 4,5% dla stopnia umiarkowanego oraz po 0,8% dla stopnia lekkiego i znacznego, przy braku chorych z tym stopniem niepełnosprawności (tab. 3). Niepełnosprawność związania z przebytymi obrażeniami ciała wystąpiła u 69 (97,2%) osób w grupie IIA, 72 (64,3%) poszkodowanych w grupie IIB i 43 (56,6%) w grupie IIC. W grupie IIB stwierdzono obniżenie odsetka osób niepełnosprawnych (o 32,9%) w stosunku do grupy IIA. Obniżenie to dotyczyło wszystkich stopni niepełnosprawności, szczególnie stopnia umiarkowanego i lekkiego (odpowiednio 25% i 7,5%). Różnica była znamienna, o poziomie istotności p<0,001 (tab. 2). W grupie IIC nastąpiło obniżenie odsetka osób niepełnosprawnych o 7,7% w stosunku do grupy IIB, a obniżenie dotyczyło tylko umiarkowanego i znacznego stopnia niepełnosprawności, ale różnice wyniosły

35,7

43,4

Grupa / Group B i / and C n % 536 100 188 35,1 69 12,9 12 2,2 269 50,2 267

49,8

Grupa / Group IB i / and IC 348 100 118 33,9 34 9,7 2 0,6 154 44,3 194

55,7

Grupa / Group IIB i / and IIC 188 100 70 37,2 35 18,6 10 5,3 115 61,2 73

38,8

Test χ2 p 3,19 0,203 0,80 0,371

1,72 0,424 1,03 0,311

3,69 0,158 1,37 0,243

observed at all degrees of disability, it was largest for light and the moderate disability (9.6% and 5.4%, respectively). The difference between these groups was statistically significant p<0.001 (tab. 2). In group IC the percentage of the disabled was 6.1% lower than in group IB. This discrepancy also occurred across all degrees of disability, but the differences were insignificant: they were 4.5% in the case of moderate degree injury, and 0.8% in cases with both light and severe degree, with the lack of patients with the latter one (tab. 3). Disability after multiple body injuries in group IIA was noted in 69 (97.2%) patients, in group IIB in 72 (64.3%) and in group IIC in 43 (56.6%) patients. In group IIB the number of disabled patients was smaller by 32.9% as compared to group IIA, and this difference was present across all degrees of disability, it was especially marked in the light and moderate injuries (25% and 7.5%, respectively). This discrepancy was statistically significant (p<0.001, tab. 2). In group IIC the percentage of disabled patients was 7.7% smaller than in group IIB. This shift existed only for moderate


Jakość życia w następstwie mnogich obrażeń ciała w aspekcie niepełnosprawności

odpowiednio 11,6% i 2,5%. Nastąpił wzrost liczy osób z lekkim stopniem niepełnosprawności w stosunku do grupy IIB o 5,9%. Różnice te nie były znamienne (tab. 3). OMÓWIENIE Określanie jakości życia w następstwie ciężkich obrażeń ciała pozostaje nadal problemem metodologicznym. Mimo upływu kilkunastu lat od konferencji w Meran, próby ustalenia rekomendacji co do sposobu badania, jego metod, czasu badania i interpretacji wyników, nadal trwają (9, 10, 11, 19). Należy zaznaczyć, iż badania dotyczące jakości życia u osób po przebytych MOC, skupione głównie wokół grupy niemieckich badaczy z Kolonii, stanowią istotny krok dla opracowania ogólnie akceptowalnych sposobów pomiaru jakości życia. Mimo to, istnieje nadal w użyciu znaczna liczba skal służących do pomiaru jakości życia u chorych urazowych (19-23). Dlatego autorzy tego artykułu od ponad 17 lat stosują ocenę jakości życia wg Międzynarodowej Klasyfikacji Uszkodzeń, Niepełnosprawności i Ograniczeń w Rolach opracowaną przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Mimo swojej złożoności, ale zarazem dzięki dokładności, pozostaje ona właściwym instrumentem do przeprowadzanie badań tego typu. Określenie jakości życia jako odległego następstwa obrażeń ciała powinno być dokonywane najwcześniej dwa lata po urazie, co wynika z uwarunkowań prawnych leczenia szpitalnego i ambulatoryjnego w ramach okresowej niezdolności do pracy i okresu leczenia rehabilitacyjnego w ramach przyznawanych świadczeń rehabilitacyjnych (8, 19, 24). Analiza porównawcza trzech kolejnych pięcioletnich okresów pozwoliła odpowiedzieć na pytanie, czy w ostatnich latach poprawiła się jakość życia u osób, które były leczone z powodzeniem z powodu mnogich obrażeń ciała. Na podstawie uzyskanych wyników można stwierdzić, iż niepełnosprawność dotyczy nadal prawie 50% chorych z mnogimi obrażeniami ciała, a największą grupę poszkodowanych stanowią osoby z lekkim stopniem niepełnosprawności. Mimo to na przestrzeni 15 lat u prawie jednej czwartej z MOC stwierdzono wyższą jakość życia i brak niepełnosprawności. Pozytywnym zjawiskiem jest zmniejszenie liczby osób z umiarkowanym i znacznym stopniem niepełnosprawności w porównaniu z poprzednimi pięcioletnimi okresami przeprowa-

397

and severe degrees of disability, and the differences were 11.6% and 2.5%, respectively. In this group, the number of patients with a light degree of disability was 5.9%higher than in group IIB, but this differences was insignificant (tab. 3). DISCUSSION Evaluation of quality of life after severe body injuries is still a methodological challenge. Although over fifteen years have passed since the conference in Meran, trials intended to establish recommendations for the method of examination of quality of life, timing of such examinations and interpretation of the results have not yet been completed (9, 10, 11, 19). It is worth noting that investigations carried out by a group of German scientists from Köln introduced notable advancements in the development of generally accepted methods to measure of quality of life after multiple injuries. Presently, multiple scales are used to measure the quality of life of posttraumatic patients (19-23). The authors of the present work on assessment of quality of life have been using the World Health Organization’s International Classification of Impairment, Disabilities and Handicaps for the last 17 years. In spite of its complexity, this is a very thorough instrument for investigations of this type and is currently the most adequate available. Determination of health-related quality in posttraumatic patients should not be carried out earlier than two years after injuries, a time period informed by legal principles of hospital and ambulatory treatment, assessment of temporary inability to work, and duration of rehabilitation relative to the scope of granted rehabilitation funding (8, 19, 24). Comparative analyses of the three consecutive five-year periods enabled us to answer the question of whether in recent years the quality of life of patients effectively treated after multiple injuries has improved or not. The results of our investigations identified disability in almost 50% of patients after multiple injuries, and the largest group was the patients with a light degree of disability. Over the last 15 years, both total improvement of life quality and recovery to full capacity have been noted in one fourth of the patients. Another positive finding was a decrease in the percentage of patients with moderate and severe


398

W. Hładki i wsp.

dzanych badań. Przedstawione wyniki zostały opracowane na podstawie oryginalnego i jak dotąd największego w kraju, a także poza jego granicami, materiału klinicznego. Trudno więc odnieść się do wyników innych ośrodków, niemieckich, angielskich, czy amerykańskich, gdyż przedstawiane przez nie wyniki dotyczą pojedynczych, krótkich okresów i mniejszych liczebnie grup – od 65 do 173 chorych (8, 11, 13, 14, 15, 19, 24). Jedynie badania Weningera i wsp. przedstawione w 2005 r. zostały przeprowadzone na grupie prawie 390 poszkodowanych, ale głównym tematem zainteresowań autorów była jakość życia po obrażeniach stóp współistniejących z MOC. Niepełnosprawność i obniżenie jakości życia stwierdzili oni aż u ponad 70% chorych (25). Doniesienia zagraniczne na temat oceny jakości życia w następstwie MOC potwierdzają, iż odsetek osób niepełnosprawnych osiąga, a nawet przekracza 50%. Za główną przyczynę niepełnosprawności i obniżenia jakości życia w MOC uważa się następstwa obrażeń układu kostno-stawowego. Rezultaty badań ośrodka w Baltimore mówią o 46% niepełnosprawnych (20). Autorzy angielscy określają ten odsetek nawet do 66% (15). Znajduje to potwierdzenie także w wynikach naszych badań. W publikacjach zagranicznych podnoszony jest wpływ ciężkości obrażeń ciała i wieku na jakość życia po MOC (8, 10, 21, 24, 25, 26). Średnie wartości ciężkości obrażeń były podobne do średniej ciężkości obrażeń przedstawionej w prezentowanym materiale, a w kilku przypadkach była ona nawet większa (12). Należy zaznaczyć, iż nasze wyniki uzyskane w ostatnim pięcioleciu osiągnięto mimo wzrostu średniego wieku chorych o 7 lat (o 8 lat w obrażeniach lżejszych i 5 lat w obrażeniach cięższych i wzrostu stopnia ciężkości obrażeń o 4 pkt. wg skali ISS w stosunku do poprzedniego pięcioletniego okresu, a wzrost ten dotyczył głównie chorych z obrażeniami ciężkimi, powyżej 30 pkt. ISS. Obserwujemy wzrost liczby osób w wieku podeszłym z MOC, dotyczący głównie złamań osteoporotycznych bliższej nasady uda, dalszych nasad kości przedramienia, czy złamań kręgosłupa. Na podstawie dotychczasowych analiz można stwierdzić, iż mimo poprawy w zakresie diagnostyki i terapii w mnogich obrażeniach ciała, dynamizm poprawy jakości życia w aspekcie ograniczenia niepełnosprawności uległ w ostatnim pięcioleciu osłabieniu. Może mieć na

disability in the last five-year period in comparison with the previous five-year periods. The presented results were obtained on the basis of original clinical material that is, to date, the most extensive gathered either the country or abroad. It is difficult to compare our results with the results of the centres in Germany, England or the USA since their studies concern single, short-term studies and are based on smaller groups that include from 65 to 173 patients (8, 11, 13, 14, 15, 19, 24). Only the studies by Weninger et al. (2005) were carried out on a larger group of almost 390 injured patients; however, their main concern was quality of life after foot injuries in polytraumatized patients. They found disability and decreased quality of life in over 70% of these patients (25). Other foreign authors report frequencies of disability greater than 50% after multiple injuries. The main causes of disability and decreased quality of life following multiple trauma are injuries to the skeleto-articular system. This is confirmed by the authors from Baltimore Centre who report disability rates of 46% (20) and by the authors from Great Britain who report frequencies of disability as high as 66% (15). Our investigations further confirm this observation. Previous studies included not only the severity of injuries, but also the age of the patients as factor that influences quality of life after multiple traumas (8, 10, 21, 24, 25, 26). The mean values of injury severity yhey reported were similar to those presented in this work, and in several cases were even higher (12). It should be emphasised that in our studies, the mean age of patients in the last fiveyear period was higher by 7 years (by 8 years in case of patients with light injuries and by 5 years in case of patients with severe injuries) and the mean severity of trauma increased by 4 points on the ISS as compared to the previous five-year period. This increase was observed mainly in the patients with severe injuries, that is, ISS scores above 30. We have also observed an increase in the number of elderly patients with multiple injuries, mainly osteoporotic fractures of the proximal epiphysis of the humerus, distal epiphyses of the ulna and radius and fractures of the spinal column. Our analysis showed that, despite considerable improvement in methods for diagnosis and treatment of patients with multiple injuries, the progress of the improvement of quali-


Jakość życia w następstwie mnogich obrażeń ciała w aspekcie niepełnosprawności

to wpływ zmieniona charakterystyka demograficzna chorych, tj. starszy wiek chorych, a także wzrost ciężkości obrażeń ciała, co sprowadza się do długiego okresu leczenia tych chorych na oddziałach intensywnej terapii i często braku możliwości szybkiego ostatecznego zaopatrzenia uszkodzeń w obrębie układu kostno-stawowego, których następstwa stanowią główną przyczynę obniżenia jakości życia (18, 12). Wzrost ciężkości obrażeń ciała dotyczył głównie ciężkich obrażeń jamy brzusznej i klatki piersiowej, wiążąc się jednak z mniejszą wczesną śmiertelnością tych chorych, ale w istotny sposób, ze względu na długotrwały ciężki stan ogólny chorych, wpływał na powikłania i odległe wyniki leczenia, a także na późną śmiertelność. Wydaje się, iż na dzień dzisiejszy możliwości terapii takich chorych ulegają wyczerpaniu i istnieje potrzeba dalszych wnikliwych badań nad pełniejszym zrozumieniem takich procesów ogólnoustrojowych, jak SIRS, MOF czy CARS. Kluczem dla poprawienia wyników leczenia jest uzyskanie możliwości wpływania na przebieg tych procesów metabolicznych u chorych z ciężkimi obrażeniami ciała oraz wybór właściwego czasu i adekwatnej metody leczenia dla każdego chorego. Z drugiej strony, nadal słabym ogniwem w łańcuchu leczenia tej grupy chorych pozostaje rehabilitacja. Jej znaczenie dla powrotu do pełnej sprawności i uzyskania zadowalającej fizycznej i psychicznej jakości życia powinno być nadal stale zaznaczane w przyszłych publikacjach (12, 13, 14, 22, 23, 27, 28).

399

ty of life as measured by decreased disability slows in the last five-year period. This deceleration can be influenced by demographic factors, such as more advanced age, increased severity of body injuries, which causes longer treatment time in the intensive care units, as well as a lack of proper emergency treatment of injuries, especially those to the skeleto-articular system, which resulted in the decrease in quality of life (12, 18). The increased severity of injuries was noted mainly in cases of injuries to the abdominal and thoracic cavities, which caused lower early mortality rates but higher complication frequencies and higher late mortality rates. These factors also had considerable influence on the remote results of treatment. It seems that present-day possibilities of treatment of patients with multiple injuries have reached their maximum and further thorough studies are necessary to explain fully such systemic processes, as SIRS, MOF, or CARS. The keys to improving treatment outcomes are influencing the courses of metabolic processes in patients with severe body injuries and managing the timing and method of treatment for each individual patient. Still, rehabilitation is the weak element in the chain of therapeutic processes. Its importance for the patient’s medical and functional recovery as well as for improving the patient’s physical and psychological quality of life should be emphasized in further publications (12, 13, 14, 22, 23, 27, 28). CONCLUSIONS

WNIOSKI 1. Obniżenie jakości życia w aspekcie niepełnosprawności występuje nadal u połowy poszkodowanych w następstwie mnogich obrażeń ciała. 2. Największa poprawa jakości życia i spadek liczby niepełnosprawnych poszkodowanych nastąpił w drugim pięcioleciu i był znamienny w stosunku do pierwszego pięciolecia. 3. Poprawa jakości życia nastąpiła także w trzecim pięcioleciu w stosunku do drugiego pięciolecia, ale różnica nie była znamienna. 4. Jednym z powodów osłabienia dynamizmu pozytywnych zmian był wzrost ciężkości obrażeń ciała i wieku chorych w ostatnim pięcioleciu.

1. The decrease in quality of life caused by disability is still observed in half of the patients studied after multiple body injuries. 2. A significant improvement of quality of life and a decrease in the number of disabled patients occurred in the second five-year period relative to the first five-year period. 3. Improved quality of life was also observed in the third five-year period as compared to the second, but this discrepancy was insignificant. 4. Notably, one cause of the slowed improvements in quality of life was the increase in the severity of injuries and advanced age of the patients in the third five-year period.


400

W. Hładki i wsp.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Karski J: Urazy jako problem zdrowia publicznego. Zdrowie Publ 1999; 109: 29-36. 2. Brongel L, Duda K: Mnogie i wielonarządowe obrażenia ciała. Biblioteka Chirurga i Anestezjologa. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001. 3. Hładki W, Anielski R, Cichoń S i wsp.: Obrażenia brzuszno-piersiowe w mnogich obrażeniach ciała. W: Wybrane zagadnienia z chirurgii. Biblioteka Polskiego Przeglądu Chirurgicznego. Warszawa 1999; 1: 54-59. 4. Hładki W, Niedźwiedzki T, Osielczak P: Powikłania u chorych z mnogimi obrażeniami ciała. W: Wybrane zagadnienia z chirurgii. Biblioteka Polskiego Przeglądu Chirurgicznego. Warszawa 1999; 1: 5963. 5. Niedźwiedzki T, Hładki W, Osielczak P: Rozpoznawanie i leczenie mnogich obrażeń ciała. Nowiny Lekarskie 1999; 68: 292-300. 6. Neugebauer E, Troidl H, Wood-Dauphine S et al.: Maron Consensus Conference. Oct. 3-8 1990. Part I. Theor Surg 1991; 6: 121-65. 7. Neugebauer E, Troidl H, Wood-Dauphine S et al.: Maron Consensus Conference. Oct. 3-8 1990. Part II. Theor Surg 1991; 6: 195-220. 8. Bouillon B, Kreder HJ, Eypasch E et al.: Quality of life in patients with multiple injuries –basic issues, assessment, and recommendations. Restor Neurol Neurosci 2002; 20: 125-34. 9. Neugebauer E, Bouillon B, Bullinger M et al.: Quality of life after multiple trauma – summary and recommendations of the consensus conference. Restor Neurol Neurosci 2002; 20: 161-67. 10. Neugebauer E, Lefering R, Bouillon B et al.: Quality of life after multiple trauma. Aim and scope of the conference. Restor Neurol Neurosci 2002; 20: 87-92. 11. Pirente N, Bouillon B, Schafer B et al.: Systematic development of scale for determination of health-related quality of life in multiple trauma patients. The Polytrauma Outcome (POLO) Chart. Unfallchirurg 2002; 105: 413-22. 12. Dimopoulou I, Anthi A, Mastora Z et al.: Health-related quality of life and disability in survivors of multiple trauma one year intensive care unit discharge. Am J Phys Med Rehab 2004; 83: 171-76. 13. Rottermund J, Klinik A, Wrona S: Wybrane uwarunkowania rehabilitacji osób niepełnosprawnych, wyd. 1. Impuls, Kraków 2005. 14. Anke AG, Fugl-Meyer AR: Life satisfaction several years after severe multiple trauma – a retro-

Pracę nadesłano: 15.01.2007 r. Adres autora: 31-501 Kraków, ul. Kopernika 21

spective investigation. Clin Rehabil 2003; 17: 43142. 15. Mkandawire NC, Boot DA, Braithwaite IJ et al.: Musculosceletal recovery 5 years after injury: long term problems are common. Injury 2002; 33: 111-15. 16. Lipiński J, Lasek J: Uwagi dotyczące nazewnictwa w traumatologii. W: Wroński J, Abraszko R, Chodorowski J (red.) Wybrane Problemy Urazów Wielonarządowych. Wyd. Wrocław: Fundacja – Polski Przegląd Chirurgiczny 1997; 51-54. 17. American Association for Automotive Medicine: the Abbreviated Injury Scale – 1985 revision. Arlington Hights, III, 1985. 18. International Classification of Impairment, Disabilities and Handicaps. World Health Organisation, Geneve 1980. 19. Fernandez V, Erli HJ, Kugler J et al.: Cognitive deficits after polytrauma. Studies of quality of life. Unfallchirurg 2001; 104: 938-47. 20. Read KM, Kufera JA, Dischinger PC et al.: Lifealtering outcomes after lower extremity injury sustained in motor vehicle crashes. J Trauma 2004; 57: 815-23. 21. Erli HJ, Fernandez V, Kugler J et al.: Determinants of global quality of life after polytrauma. Chirurg 2000; 71: 1132-37. 22. Neri MT, Krool T: Understanding the consequences of access barriers to health care: experiences of adult with disabilities. Disabil Rehabil 2003; 25: 85-96. 23. Gross DP: Measurement properties of performance-based assessment of functional capacity. J Occup Rehabil 2004: 14: 165-74. 24. Ott R, Holzer U, Spitzenpfiel E et al.: Quality of life after survival of severe trauma. Unfallchirurg 1966; 99: 267-74. 25. Weninger P, Nau T, Aldrian S et al.: Long-term results in the treatment of foot injuries in polytraumatized patients. Zentralbl Chir 2005; 130: 485-91. 26. Bouillon B, Hirschel V, Imig R et al.: Quality of life – criterion in the treatment strategy of severely injuried patients. Langenbecks Arch Surg 1989; suppl. 2: 117-22. 27. Anke AG, Stanghelle JK, Finest A et al.: Longterm prevalence of impairment and disabilities after multiple trauma. J Trauma 1997; 42: 54-61. 28. Houssin B, Le Claire G, Rovary H: Social-professional rehabilitation of patients with multiple trauma without brain or spinal surgery. Can Anesthesiol 1994; 42: 467-69.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 401–406

SPOSTRZEŻENIA KLINICZNE CASE REPORTS

RESEKCJA TORBIELAKOGRUCZOLAKORAKA WĄTROBY Z ZASTOSOWANIEM TERMOABLACJI PRĄDEM WYSOKIEJ CZĘSTOTLIWOŚCI – OPIS PRZYPADKU HEPATOBILIARY CYSTADENOCARCINOMA RESECTION USING RADIOFREQUENCY COAGULATION – A CASE REPORT

ERIC GUÉRIN1, JEAN-CHRISTOPHE LEFÈBVRE1, JACQUES DRYJSKI1, MAZEN TAKIEDDINE1, WALID BOUDAKA1, MICHEL CEUTERICK1, PAUL GRUSELLE2, DAN ROCHET1, ALI CHAIKH3, POL VANEUKEM1 Z Oddziału Chirurgii Ogólnej Szpitala CHU de Charleroi, Charleroi, Belgia1 (Department of Abdominal Surgery, CHU de Charleroi, Charleroi, Belgium) Kierownik: dr P Vaneukem Z Oddziału Gastroenterologii Szpitala CHU de Charleroi, Charleroi, Belgia2 (Department of Gastroenterology, CHU de Charleroi, Charleroi, Belgium) Kierownik: dr J-P Henry Z Oddziału Anatomii Patologicznej Szpitala CHU de Charleroi, Charleroi, Belgia3 (Department of Pathological Anatomy, CHU de Charleroi, Charleroi, Belgium) Kierownik: dr P Cornu

Torbielakogruczolakorak wątroby jest rzadko spotykanym nowotworem pochodzenia nabłonkowego. Najprawdopodobniej jest wynikiem przemiany łagodnego torbielakogruczolaka. Torbielakogruczolaki i torbielakogruczolakoraki wątroby stanowią około 5% torbielowatych guzów wątroby i wywodzą się z nabłonka dróg żółciowych. Opisujemy przypadek torbielakogruczolakoraka umiejscowionego w lewym płacie wątroby, który został usunięty metodą częściowej resekcji wątroby z zastosowaniem koagulacji miąższu wątroby prądem o wysokiej częstotliwości (radiofrequency – RF). Przedoperacyjne wykrycie złośliwej przemiany nowotworowej w torbielowatych zmianach wątroby jest trudne. Jedyną szansą na wyleczenie jest całkowite usunięcie torbielakogruczolakoraka. Zastosowanie termoablacji wysokiej częstotliwości ułatwia hemostazę, a tym samym przeprowadzenie operacji. Słowa kluczowe: torbielakogruczolakorak wątroby, hepatektomia, termoablacja Hepatic cystadenocarcinoma (HC) is an exceptional epithelial tumour that probably arises from a previously benign cystadenoma. Cystadenoma and cystadenocarcinoma of the liver account for 5% of intrahepatic cystic masses of biliary origin. We report a case of HC located in the left lobe of the liver and treated by left lateral sectionectomy after radiofrequency (RF) coagulation of the liver parenchyma. The postoperative course was uneventful and the patient recovered rapidly. Histological analysis revealed a mucinous cystadenocarcinoma. Preoperative assessment of malignancy in cystic lesions of the liver is a difficult challenge. Complete excision of HC is the only chance for cure. Liver resection after radiofrequency coagulation seems safe and blood loss is minimal. Key words: liver cystadenocarcinoma, radiofrequency, hepatectomy

Torbielakogruczolakorak pochodzący z nabłonka dróg żółciowych (hepatobiliary cystadenocarcinoma) należy do rzadkości – opisano mniej niż sto takich przypadków (1). Obecność

Hepatobiliary cystadenocarcinoma (HC) is a rare entity: fewer than one hundred cases have been reported worldwide (1). The demonstration of benign epithelium in the majority


402

E. Guérin i wsp.

łagodnych zmian w nabłonku dróg żółciowych współistniejących z większością przypadków przemawia za złośliwą przemianą nowotworową uprzednio łagodnych torbielakogruczolaków (1). Objawy kliniczne są najczęściej związane z efektem masy. Opisujemy przypadek torbielakogruczolakoraka umiejscowionego w lewym płacie wątroby, który został usunięty metodą częściowej resekcji wątroby z zastosowaniem koagulacji miąższu wątroby prądem o wysokiej częstotliwości (radiofrequency – RF). Omówiono epidemiologię, rozpoznanie i leczenie torbielakogruczolakoraków. WŁASNE SPOSTRZEŻENIE Chora w wieku 75 lat zgłosiła się do szpitala z powodu okresowych bólów nadbrzusza, zaburzeń łaknienia i utraty masy ciała. Nie zgłaszała żadnych przebytych chorób. Badaniem przedmiotowym stwierdzono rozległy opór w nadbrzuszu. Wyniki podstawowych badań krwi, łącznie z mianem enzymów wątrobowych, były prawidłowe. W badaniach serologicznych markerów nowotworowych stwierdzono zwiększone miano CA-19.9 do 172 U/ml (norma do 31) i prawidłowe miano CEA (antygenu płodowo zarodkowego). W badaniu usg stwierdzono dobrze odgraniczoną, wielokomorową, podzieloną przegrodami, zmianę torbielowatą w lewym płacie wątroby o średnicy 8 cm. Wynik rezonansu magnetycznego zarówno ze wzmocnieniem kontrastem, jak i bez, potwierdził obecność dobrze odgraniczonej, podzielonej przegrodami, wielokomorowej, torbielowatej zmiany lewego płata, o cechach złośliwej przemiany nowotworowej (ryc. 1). Guz modelował żołądek, nie wykazując jednak cech naciekania. Nie stwierdzono objawów ucisku więzadła wątrobowo-dwunastniczego, poszerzenia dróg żółciowych ani naciekania żyły wrotnej. Przeprowadzono częściową lewostronną resekcję wątroby po uprzedniej koagulacji jej miąższu termoablacją wysokiej częstotliwości pod kontrolą ultrasonografii śródoperacyjnej (ryc. 2). W pierwszej kolejności uzyskano kontrolę nad szypułami (przewód żółciowy, tętnica, żyła) zaopatrującymi segmenty 2 i 3. Zastosowaliśmy system Radionics® (Burlington, USA): pompa perystaltyczna tłoczy sól fizjologiczną o temp. 0°C do światła rurkowatej elektrody, tak aby temperatura końcówki wynosiła 20-25°C. Ciepła dostarcza prąd o częstotliwości 500 Hz, co prowadzi do koagulacji miąższu

of cases of HC makes it probable that these arose from previously benign cystadenoma (1). Clinical symptoms are mostly related to a mass effect. We report a case of HC located in the left lobe of the liver and treated by left lateral sectionectomy after radiofrequency (RF) coagulation of the liver parenchyma. Epidemiology, diagnosis and treatment of HC are discussed. CASE REPORT A 75-year-old woman was referred to our hospital complaining of sporadic epigastric pain, anorexia and weight loss. She had no past medical history. The physical examination demonstrated a large palpable epigastric mass. Routine blood analyses including liver function were normal. Serum dosages of tumour markers showed an increased carbohydrate antigen (CA) 19.9 level up to 172 U/ml (normal <31) and a normal carcinoembryonic antigen (CEA) level. Abdominal sonography showed a well circumscribed and multilocular cystic mass in the left lobe of the liver measuring eight centimetres in diameter containing septations. An unenhanced and contrast enhanced magnetic resonance (MRI) of the abdomen showed a well marginated, septated and multilocular cystic mass of the left lobe, highly suspected of malignancy (fig. 1). The lesion bulged into the stomach without any sign of frank tumoral invasion. The portal region was not displaced and there was no evidence of bile duct dilatation or invasion of the portal vein. We performed a left lateral sectoriectomy following radiofrequency coagulation of the liver‘s paren-

Ryc. 1. Obrazowanie guza w lewym płacie wątroby za pomocą rezonansu magnetycznego Fig. 1. Abdominal MRI showing a well marginated, septated and multilocular cystic mass of the left lobe of the liver.


Resekcja torbielakogruczolakoraka wątroby z zastosowaniem termoablacji

Ryc. 2. Śródoperacyjne użycie elektrody RF Fig. 2. Application of the RF ‘s electrode

wątroby. Elektroda chłodząc okoliczną tkankę zapobiega jej zwęgleniu. Elektrodę RF wprowadzono do miąższu wątroby, w obrębie zaznaczonego obszaru, każdy fragment zmiany był stopniowo koagulowany. Resekcję miąższu wątroby przeprowadzono z użyciem elektrokoagulacji monopolarnej. W polu resekcji pozostawiono margines skoagulowanego miąższu wątroby grubości 5 mm (ryc. 3). Utratę krwi oceniono na mniej niż 50 ml. Badaniem histopatologicznym stwierdzono torbielakogruczolakoraka śluzowego dróg żółciowych. W badaniach immunohistochemicznych wykryto obecność w tkance markera nowotworowego CA-19.9. Od drugiej doby po operacji miano markera CA-19.9 w surowicy zmniejszyło się znacząco. Przebieg pooperacyjny był niepowikłany, chora została wypisana do domu w 12 dobie.

403

chyma under the control of peroperative sonography (fig. 2). A control of Glissonian’s pedicles of segments 2 and 3 was first performed. We used the Radionics® (Burlington, USA) system: a peristaltic pump is used to infuse saline at 0°C into the lumen of a hollow electrode to maintain the electrode tip temperature at 2025°C. Heat is created using a 500 kHz generator resulting in coagulation of the parenchyma. The cooled electrode prevents overheating of the tissue adjacent to the electrode, thus preventing charring. A RF electrode was applied in the liver parenchyma every centimetre along the plane of the discoloured surface for one minute. Hepatectomy was achieved using the monopolar electrocautery knife. A five millimetre edge of coagulated liver was left in place (fig. 3). Blood loss was less than 50 millilitres. The histopathology analysis revealed a biliary mucinous cystadenocarcinoma. A positive tumoral marker for CA-19.9 was found on immuno-histochemical analysis. The CA-19.9 serum dosage dramatically decreased at day 2. The postoperative course was uneventful and the patient was discharged on postoperative day 12.

OMÓWIENIE Torbielakogruczolaki i torbielakogruczolakoraki wątroby rozpoznaje się stosunkowo rzadko. Stanowią one mniej niż 5% śródwątrobowych zmian torbielowatych wywodzących się z dróg żółciowych (2). Torbielakogruczolakoraki dróg żółciowych występują wyjątkowo rzadko, w badaniach sekcyjnych stanowią zaledwie 0,41% wszystkich nabłonkowych złośliwych nowotworów wątroby (3). Guzy o lokalizacji pozawątrobowej opisywane są rzadko – zazwyczaj wywodzą się z pozawątrobowych dróg żółciowych lub pęcherzyka żółciowego (2). Jednakowo często rozpoznaje się je u kobiet i mężczyzn (1). Torbiele to poszerzone wewnątrzwą-

Ryc. 3. Usunięty guz lewego płata wątroby Fig. 3. Specimen of cystadenocarcinoma of the left lobe


404

E. Guérin i wsp.

trobowe przewody żółciowe o ścianie nacieczonej komórkami o układzie typowym dla raków koloidalnych. Nie znane są czynniki ryzyka torbielakogruczolakoraka, a jego szczegółowa etiopatogeneza również pozostaje niejasna: jedna z hipotez opiera się na wynikach badań histologicznych wskazujących, że niektóre torbielakogruczolakoraki powstają z niezłośliwych torbielakogruczolaków (4). Podział na dwa typy torbielakogruczolakoraków jest dyskusyjny. Typ pierwszy o macierzy „jajnikopodobnej” jest rozpoznawany wyłącznie u kobiet (1). W typie drugim, rozpoznawanym zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, nie stwierdza się cech podścieliska „jajnikopoodobnego” (1). Objawy kliniczne są związane z efektem masy zmiany. Należą do nich bóle brzucha, brak łaknienia, nudności, uczucie pełności brzucha, utrata masy ciała (5). Torbielakogruczolakorak dodatkowo może naciekać drogi żółciowe blokując odpływ żółci (5) lub naciekać narządy sąsiednie. W przypadku penetracji nacieku do dwunastnicy w badaniu ultrasonograficznym stwierdza się obecność powietrza w torbielowatej przestrzeni guza (6). Wyniki badań radiologicznych mogą wskazywać na torbielakogruczolakoraka. Opisano kilka radiologicznych cech przemiany złośliwej, jednak rzetelne zróżnicowanie torbielakogruczolaka i torbielakogruczolakoraka jest trudne. W badaniu ultrasonograficznym torbielakogruczolakorak jest torbielowatą, wielokomorową zmianą o obniżonej echogeniczności z wewnętrznymi przegrodami i niewielkimi guzkami w ścianie torbieli (7). Chociaż nie sposób zróżnicować torbielakogruczolakoraka od torbielakogruczolaka wyłącznie na podstawie badań radiologicznych, nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. Ze względu na ryzyko złośliwej przemiany nowotworowej w obu przypadkach chirurgiczne wycięcie jest leczeniem z wyboru. Jednak różnicowanie z ropniem wątroby oraz torbielą bąblowca jest ważne. Te choroby o zakaźnej etiologii można rozpoznać na podstawie badań laboratoryjnych. Niektóre wrodzone torbiele wątroby mogą upodabniać się do torbielakogruczolakoraka, ponieważ charakteryzują sie powolnym wzrostem, są wypełnione niskokontrastującym płynem (śluz, krew, żółć). Mogą również zawierać przegrody widoczne w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Torbielakogruczolakoraki są na ogół zmianami izolowanymi, podczas gdy wrodzone tor-

DISCUSSION Cystadenoma and cystadenocarcinoma of the liver are rare and account for less than 5% of intrahepatic cystic masses of biliary origin (2). Hepatobiliary cystadenocarcinomas (HC) are exceptional malignant tumours of the liver with an incidence of 0.41% among all hepatic malignant epithelial tumours, including autopsy cases (3). Extrahepatic tumours have been rarely described; they usually arise from the extrahepatic bile duct or the gall-bladder (2). Women and men are affected equally (1). Cysts represent dilated intrahepatic bile ducts invaded by tumour cells with a colloid carcinoma-like pattern. HC is not associated with any predisposing factor and its exact pathogenesis remains unclear; one of the hypothesis is based on histological findings which suggest that some HCs arise from previously benign cystadenomas (4). It is argued that two types of HCs exist; one presents an “ovarian-like” stroma and concern women exclusively (1). The other type lacks ovarian-like stroma and concern both men and women (1). Clinical symptoms are usually related to the mass effect of the lesion and consist of intermittent abdominal pain, anorexia, nausea, abdominal fullness and weight loss (5). In addition, a cystadenocarcinoma may open whether in the biliary tree leading to a biliary obstruction (5), or in the adjacent organs as the duodenum, causing intratumoral gas bubbles at sonography (6). Diagnosis of HC is suggested upon viewing radiological findings. Some radiological malignant criteria have been described but a reliable differentiation between biliary cystadenoma and cystadenocarcinoma can be difficult; at sonography, HCs appear as cyst-like multilobular, hypoechoic lesions with internal septa and small nodules at the level of the cystic wall (7). Although distinction between cystadenoma and cystadenocarcinoma cannot be achieved with radiological findings alone, this is not of grave importance since surgical excision is considered the therapy of choice due to the premalignant nature of biliary cystadenoma. However, differentiation from other pathological entities such as a hepatic abscess and a hydatid cyst of the liver is of crucial importance. These infectious diseases can be evaluated using laboratory findings. Some hemorrhagic congenital hepatic cysts can mimic HC because both are slow growing


Resekcja torbielakogruczolakoraka wątroby z zastosowaniem termoablacji

biele mają mnogi charakter. Cechą złośliwej przemiany w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego jest obecność uszypułowanych wypustek we wnętrzu torbieli oraz zwapnień w przegrodach, chociaż obszary polipowate i polipokształtne stwierdzano także w torbielakogruczolakach bez cech złośliwych (7). Po podaniu środka kontrastowego przegrody, śródścienne guzki i polipokształtne struktury ulegają wzmocnieniu (7). W różnicowaniu należy uwzględnić rzadko spotykane nowotwory torbielowate, jak wieloogniskowy torbielowaty rak wątrobowokomórkowy bez cech marskości, naśladujący torbielakogruczolakoraka śluzowego (8). Zapadalność i rokowanie nie są znane. Przypuszcza się, że podwyższone miano markera nowotworowego Ca-19.9 ma znaczenie w rozpoznaniu torbielakogruczolaka, ale nie torbielakogruczolakoraka (9). Obserwowano przypadki torbielakogruczolakoraka wątroby z prawidłowym mianem CEA i CA19.9 w surowicy i jednocześnie znacznie zwiększonym mianem tych markerów w płynie z torbieli (9). Jednak, pomimo że zwiększone miano CA-19.9 w płynie z torbieli może nasunąć rozpoznanie torbielakogruczolaka lub torbielakogruczolakoraka (9), nie zaleca się nakłuwania torbieli. W przypadkach torbielakogruczolakoraka bez cech podścieliska „jajnikopodobnego” miano CA-19.9 zarówno w surowicy, jak i w płynie z torbieli jest prawidłowe (10). Ponadto, biopsja cienkoigłowa może sprzyjać wewnątrzotrzewnowemu rozsiewowi guza (5). Z tego samego powodu zazwyczaj zaleca się resekcję guza metodą en bloc, w jednym fragmencie. Ze względu na trudności w jednoznacznym przedoperacyjnym rozpoznaniu raka (5), a także ze względu na znaczące ryzyko nawrotu po wykonaniu operacji mniej doszczętnej niż całkowita ablacja guza (11), całkowita resekcja jest leczeniem z wyboru. W przedstawionym przypadku wykonano częściowe lewostronne wycięcie wątroby po koagulacji miąższu wątroby z zastosowaniem termoablacji prądem o wysokiej częstotliwości, ponieważ technikę tą opisano jako bezpieczną i ograniczającą utratę krwi (12). W czasie i po operacji nie przetaczano krwi. Jak zwykle przy zastosowaniu tej techniki resekcji położenie elektrody należy kontrolować z pomocą śródoperacyjnej ultrasonografii, aby uniknąć oparzenia większych przewodów i naczyń krwionośnych. Ultrasonografia środoperacyjna pozwala również wykryć wypustki guza, a tym

405

lesions filled with a low-attenuating fluid (mucin, blood, bile). Furthermore, both may present with septa on abdominal CT or magnetic resonance imaging (MRI). However, HCs generally are solitary lesions, whereas congenital hepatic cysts tend to be multiple. On CT or MRI findings, malignancy may be suspected by the presence of large pedunculated excrescences into the cyst lobules and septal calcifications, although papillary areas and polypoid projections have been reported in cystadenomas without frank malignancy (7). After a contrast media injection, the septa, mural nodules and pedunculated projections show enhancement (7). The differential diagnosis includes other very rare cystic neoplasms such as multilocular cystic hepatocellular carcinoma without cirrhosis, mimicking mucinous cystadenocarcinoma (8). The incidence and prognosis of this rare entity is unknown. It has been suggested that high serum and cystic level of the tumoral marker CA-19.9 may be of value in the diagnosis of cystadenoma but not cystadenocarcinoma (9). However, a normal serum level and a very high cystic fluid level of CEA and CA-19.9 have been reported in a liver cystadenoma (9). Although an elevated level of CA-19.9 in the cyst fluid may orient one towards cystadenoma or a cystadenocarcinoma (9), puncture of the cyst should be avoided because low cystic fluid levels of CA-19.9 associated with a normal serum level of CA-19.9 have been found in a cystadenocarcinoma without ovarianlike stroma (10). In addition, even fine needle puncture may be responsible for peritoneal tumour dissemination (5). For the same reason, an “en bloc” resection of the tumour is usually recommended, with care taken to not break the tumour. Moreover, complete resection is the treatment of choice because of difficulty in accurately predicting malignancy (5) and because there is a high likelihood of recurrence with procedures other than total ablation (11). In the present case, we performed a left lateral sectoriectomy after coagulation of the liver’s parenchyma using a radiofrequency device because this technique has been reported to be safe and blood-sparing (12). No transfusions were needed during or after the operation. As usual, a peroperative sonography was mandatory to locate the position of the RF’s needle in the liver’s parenchyma so that burn lesions related to RF effects on major Glissonian’s pedicles would be avoided. Furthermo-


406

E. Guérin i wsp.

samym umożliwia całkowitą resekcję guza. Takie postępowanie może zmienić zakres planowanej resekcji wątroby. WNIOSKI Torbielakogruczolakorak wątroby jest spotykany rzadko. W jednakowym stopniu dotyczy obu płci. Pomimo zastosowania ultrasonografii i tomografii komputerowej przedoperacyjna ocena stopnia złośliwości jest trudna. Jedynie leczenie chirurgiczne daje szansę wyleczenia, resekcja guza musi być zatem całkowita. Zastosowanie śródopoeracyjnej ultrasonografii jest obowiązkowe, aby wykryć wypustki guza poza obszar głównej zmiany. Może to prowadzić do nieprzewidywalnego wcześniej poszerzenia zakresu hepatektomii. Pomimo że nasze doświadczenie z zastosowaniem ablacji RF ogranicza się do segmentektomii lub podwójnej segmentektomii uważamy, że podejmując się operacji chirurg musi być w stanie wykonać hepatektomię o większym zakresie. Przedstawiony przypadek potwierdza wcześniejsze doniesienia (12) o zaletach termoablacji wysokiej częstotliwości miąższu wątroby przed resekcją.

re, perioperative use of sonography allows for visualization of possible excrescences that may arise from the tumour so that a complete resection could be performed. These circumstances may modified the planned hepatectomy. CONCLUSION Hepatobiliary cystadenocarcinoma of the liver remains a very rare entity. Women and men are equally affected. Despite the use of sonography and computed tomodensitometry, preoperative assessment of malignancy is a difficult challenge. Furthermore, if surgery remains the only chance for cure, resection should be complete and perioperative sonography is mandatory to identify possible extra-tumoral projections leading to an extended and unexpected hepatectomy. Although our experience with RF in liver resection is limited to segmentectomies or bisegmentectomies, we think that when surgery is undertaken, one must be able to undertake major hepatectomy. In accordance with other authors (12), this case outlines advantages of radiofrequency coagulation of the parenchyma as a safe technique to be used before liver resection.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Bardin RL, Trupiano JK, Howerton RM et al.: Oncocytic Biliary Cystadenocarcinoma. A Case Report and Review of the Literature. Arch Pathol Lab Med 2004; 128: 25-28. 2. Buetow PC, Buck JL, Pantongrag-Brown L et al.: Biliary cystadenoma and cystadenocarcinoma: clinical-imaging-pathologic correlation with emphasis on the importance of ovarian stroma. Radiology 1995; 196: 805-10. 3. Takayasu K, Muamatsu Y, Moriyama N et al.: Imaging diagnosis of bile duct cystadenocarcinoma. Cancer 1988; 61: 941-46. 4. Devaney K, Goodman Z, Ishak K. Hepatobiliary cystadenoma and cystadenocarcinoma: a light microscopic and immunochemical study of 70 patients. Am J Surg Pathol 1994; 18: 1078-91. 5. Thomas KT, Welch D, Trueblood A et al.: Effective treatment of biliary cystadenoma. Ann Surg 2005; 241(5): 769-73. 6. Stacher R, Szolar DH, Bacher H et al.: Mucinous biliary cystadenocarcinoma containing gas bubbles secondary to duodenal invasion. Brit J Radiol 1988; 71: 683-685.

7. Korobkin M, Stephens DH, Lee JKT et al.: Biliary cystadenocarcinoma: CT and sonographic findings. AJR 1989; 153: 507-11. 8. Heywood G, Van Buren SF, Smyrk T et al.: Multilocular cystic hepatocellular carcinoma (CHCC) mimicking mucinous cystadenocarcinoma. Hepatogastroenterology 2003; 50(50): 368-70. 9. Tresallet C, Jordi-Galais P, Nguyen-Than Q et al.: Cystadenoma of the liver with high levels of ACE and CA 19.9 in the cyst. Gastroenterol Clin boil 2003; 27(4): 413-15. 10. Horsmans Y, Laka A, van Beers BE et al.: Hepatobiliary cystadenocarcinoma without ovarian stroma and normal CA 19.9 levels. Unusually prolonged evolution. Dig Dis Sci 1997; 42(7): 1406-08. 11. Short WF, Nedwich A, Levy HA et al.: Biliary cystadenoma: report of a case and review of the literature. Arch Surg 1971; 102: 78-80. 12. Weber JC, Navarra G, Jiao LR et al.: New technique for liver resection using heat coagulative necrosis. Ann Surg 2005; 241(1): 194-96.

Pracę nadesłano: 10.01.2007 r. Adres autora: Department of Abdominal Surgery, CHU de Charleroi, Blvd Paul Janson, 92 6000 Charleroi, Belgium


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 407–412

TORBIEL GRASICY POŁOŻONA NA SZYI CERVICAL THYMIC CYST

PIOTR KOSTRZEWSKI1, DANUTA REWICKA2, MACIEJ A. KAROLCZAK1, 2 Z II Katedry i Kliniki Kardiochirurgii i Chirurgii Ogólnej Dzieci AM w Warszawie1 (2 Department of Cardiac and General Paediatric Surgery, Medical University in Warsaw) Z II Kliniki Kardiochirurgii i Chirurgii Ogólnej Dzieci, Samodzielny Publiczny Dziecięcy Szpital Kliniczny w Warszawie2 nd (2 Department of Cardiac and General Paediatric Surgery, Medical University in Warsaw, Public Paediatric Teaching Hospital in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. M. A. Karolczak nd

Autorzy przedstawiają przypadek 13-miesięcznego dziecka operowanego z powodu torbieli grasicy położonej na szyi. Punktem wyjścia zmian chorobowych u dzieci są na ogół tkanki pozostałe z okresu rozwoju płodowego na szlaku zstępowania rozwijającej się grasicy. Kiedy guz osiąga znaczne rozmiary, a przede wszystkim wywołuje objawy kliniczne – zaburzenia oddychania lub problemy z karmieniem – wymaga leczenia chirurgicznego. Pomimo rzadkości występowania, torbiele grasicy należy uwzględniać w diagnostyce różnicowej guzów szyi u dzieci. Dokładne rozpoznanie struktury guza możliwe jest zwykle dopiero na podstawie badania mikroskopowego usuniętych tkanek. Dostęp szyjny pozwala na wycięcie całego guza, nawet jeśli częściowo jest on położony w obrębie klatki piersiowej. Słowa kluczowe: grasica, torbiel grasicy, thymus, thymic cyst The Authors of this study present a case of a 13-month old child subjected to surgical intervention for a cervical thymic cyst. The origin of lesions in children is usually associated with remnants from the development of the fetal thymus gland. When the tumor attains significant size, especially in the presence of clinical symptoms, such as respiratory disturbances and problems with feeding, surgical management is required. In spite of the rarity of thymic cysts, it should be considered in cases of differential diagnosis for neck tumors in children. Proper diagnosis is usually possible after the histopathological evaluation of removed tissues. The cervical approach enables removal of the entire lesion, even if partially localized in the thoracic cavity. Key words: thymus, thymic cyst

Guzy szyi, których punktem wyjścia są tkanki pozostałe na drodze zstępowania grasicy w okresie rozwoju zarodkowego, należą do wyjątkowo rzadkich zmian patologicznych obserwowanych u dzieci. Najczęściej dopiero badanie histopatologiczne wyciętych tkanek pozwala rozpoznać prawdziwą strukturę guza. U dzieci, zmiany torbielowate zlokalizowane na szyi kojarzone są zwykle z naczyniakiem chłonnym lub krwionośnym albo nowotworem. Dlatego

Cervical tumors, which are derived from residual tissues of the descending thymic gland during fetal development, are rare pathological lesions in children. Histopathological verification of the removed tissues enables clinicians to diagnose the nature of the lesion. In children, cystic lesions of the neck should be suspected of possible lymphangioma, hemangiona or neoplasm. Thus, angioCT is helpful in determining the type of tumor, as well as


408

P. Kostrzewski i wsp.

też badanie angiotomograficzne jest niezwykle przydatne zarówno w ocenie samego guza, jak i zaplanowaniu technicznej strony zabiegu chirurgicznego. Bardzo istotne jest również potwierdzenie obecności grasicy w przednim śródpiersiu, gdyż usunięcie jedynej, nieprawidłowo położonej grasicy w pierwszych latach życia dziecka, może niekorzystnie wpłynąć na rozwój jego układu immunologicznego.

planning the technical aspects of the surgical procedure. Confirmation of the presence of the thymic gland in the anterior mediastinum is also important, since removal of the only remaining thymic tissue during the initial years of a child’s life might unfavorably influence the immunological development.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE

A 13-month female child (H. P. history number 59976/122) was admitted to the Chair and Department of Cardiosurgery and General Pediatrics Surgery, Medical University in Warsaw for suspicion of a left-sided cervical tumor. The cervical prominence was observed by the child’s mother one month before hospitalization. Per the mother’s report, while the child cried, significant protrusion of the tumor was observed Physical examination revealed the presence of a painless, soft tumor covering the left side of the neck from the mandibula up to the left clavicle. The skin was unchanged. Ultrasound examination (aparat Philips/HDI 4000) revealed a cystic lesion filled with fluid and changed size and shape while the child cried. AngioCT (Light Speed Pro16, General Electric, USA) confirmed the presence of a cystic lesion filled with fluid (density: 15-24 jH and size: 30 x 20 mm in the transverse plane). The abovementioned mass stretched along the carotid vessels, penetrated the anterior mediastinum, and joined the thymus gland. The tumor displaced the tracheal gland towards the right, modeling the external carotid artery at the level of the nasopharynx (fig. 1a and b). After diagnosis of a cervical and mediastinal cyst, the child underwent surgery. The patient was placed in the supine position with a roller under the neck. A short transverse incision (3.5 cm) on the left cervical side, parallel to the mandibular branch was performed. After cutting the platysma muscle and maintaining all surrounding anatomical structures, a cystic mass (16x6 cm in size) was observed. The mass stretched from the submandibular gland and trachea to the anterior mediastinum (fig. 2 and 3). The intrathoracic pole of the tumor was characterized by the appearance of thymic tissue. The postoperative course proved uneventful. The cosmetic effects of the procedure were not significant. The postoperative histopathological examination revealed the presence of a multilocular

Dziewczynka w wieku 13 mies. (H. P., nr hist. Chor. 59976/122) została przyjęta do II Katedry i Kliniki Kardiochirurgii i Chirurgii Ogólnej Dzieci AM w Warszawie z rozpoznaniem guza obejmującego lewą stronę szyi. Uwypuklenie na szyi matka zauważyła miesiąc wcześniej. Guz powiększał się w czasie płaczu dziecka. W badaniu przedmiotowym stwierdzono obecność niebolesnego, miękkiego guza obejmującego lewą połowę szyi od wysokości żuchwy do poziomu lewego obojczyka. Skóra nad nim była niezmieniona. W trakcie badania ultrasonograficznego (aparat Philips/HDI 4000) widoczny był torbielowaty twór wypełniony treścią płynną, zmieniający rozmiary i kształt w czasie płaczu dziecka. Badanie angiotomograficzne części twarzowej czaszki (aparat Light Speed Pro16, General Electric, USA) potwierdziło obecność w tkankach miękkich szyi po stronie lewej zmiany torbielowatej wypełnionej treścią o gęstości 15-24 jH i wymiarach 30x20 mm w płaszczyźnie poprzecznej, rozciągającej się wzdłuż naczyń szyjnych, wnikającej do przedniej części śródpiersia i łączącej się z grasicą. Guz przemieszcza w niewielkim stopniu tchawicę na stronę prawą, a na wysokości nosogardła wyraźnie modeluje się na nim tętnica szyjna zewnętrzna (ryc. 1a i b). Po ustaleniu rozpoznania torbieli szyi i śródpiersia dziecko zakwalifikowano do leczenia operacyjnego. Pacjentkę ułożono na plecach z wałkiem pod szyją. Wykonano krótkie cięcie (3,5 cm) poprzeczne po lewej stronie szyi, równolegle do gałęzi żuchwy. Po przecięciu mięśnia szerokiego szyi wypreparowano, z zachowaniem wszystkich sąsiednich struktur anatomicznych, torbielowaty twór o wymiarach 16x6 cm, rozciągający się od ślinianki podżuchwowej i tchawicy aż do przedniego śródpiersia (ryc. 2 i 3). Śródpiersiowy biegun guza miał wygląd typowy dla tkanki grasicy. Przebieg po-

CASE REPORT


409

Torbiel grasicy położona na szyi

a

b

Ryc. 1. Obraz angiotomograficzny w projekcji przednio-tylnej (a) i bocznej (b) torbieli grasicy położonej na szyi łączącej się z grasicą w przednim śródpiersiu. Strzałkami zaznaczono rozległość guza Fig. 1. AngioCT examination; anterior-posterior (a) and lateral projection of the thymic cyst

operacyjny był niepowikłany. Efekt kosmetyczny zabiegu nie budzi zastrzeżeń. Wykonane po operacji badanie histopatologiczne pozwoliło ustalić rozpoznanie wielokomorowej torbieli grasicy (cystis multilocularis thymi). Obraz mikroskopowy przedstawiał cienkościenną torbiel wysłaną głównie nabłonkiem gruczołowym, miejscami wielowarstwo-

thymic cyst (cystis multilocularis thymi). The microscopic picture showed a thin-walled cyst of glandular tissues with select sections of stratified squamous epithelium. The wall of the cyst consisted of fragments of thymic texture and small cystic lesions. Control ultrasonography performed six months after the operation showed no fluid collections in the cervical and mediastinal regions. DISCUSSION Cysts derived from the thymus are rare tumors. Rieker and co-authors (1) demonstrated that the above-mentioned lesion was first described by Lieutaud in 1832. Approximately, 100 publications concerning this issue have been presented in the literature (2). With respect to tumors localized to the anterior me-

Ryc. 2. Obraz śródoperacyjny częściowo wypreparowanej torbieli grasicy; cięcie wykonane po lewej stronie szyi Fig. 2. Intraoperative picture of the thymic cyst

Ryc. 3. Wycięta torbiel grasicy Fig. 3. Excised thymic cyst


410

P. Kostrzewski i wsp.

wym płaskim. W ścianie torbieli rozsiane były fragmenty utkania grasicy, w obrębie których widoczne były również drobne zmiany torbielowate. Kontrolne badanie ultrasonograficzne wykonane 6 mies. po operacji nie wykazało obecności zbiorników płynów w obrębie szyi ani śródpiersia. OMÓWIENIE Torbiele pochodzące z grasicy należą do rzadko występujących guzów. Pomimo tego, że – jak podają Rieker i wsp. (1 ) – po raz pierwszy tego typu zmiana została opisana przez Lieutauda już w 1832 r., do chwili obecnej w światowym piśmiennictwie pojawiło się jedynie nieco ponad 100 doniesień na ich temat (2 ). Wśród guzów przedniego śródpiersia ich udział nie przekracza 3% (3 ). Rzadkość występowania tego typu zmian powoduje, że prawdziwa struktura guza określana jest na ogół dopiero po badaniu histopatologicznym wyciętych tkanek. Torbiele grasicy pojawić się mogą również na szyi. Taka ich lokalizacja jest konsekwencją zaburzeń rozwojowych. Grasica pochodzi bowiem ze skupisk komórek znajdujących się w brzusznej części parzystej trzeciej kieszonki skrzelowej. Jej rozwój następuje między szóstym a ósmym tygodniem życia płodowego. Początkowo zawiązki gruczołu tworzą posiadające światło przewody grasiczo-gardłowe wydłużające się w kierunku doogonowym i przyśrodkowym. Wkrótce, wskutek rozrostu nabłonka, ich światło zostaje zamknięte, a lite zawiązki grasicy łączą się w linii pośrodkowej poniżej gruczołu tarczowego, zstępując w dziewiątym tygodniu życia płodowego do przedniego śródpiersia (4, 5). Ponieważ z trzeciej kieszonki skrzelowej rozwija się również dolna para przytarczyc, które w pewnym momencie oddzielają się i umiejscawiają w dolnych biegunach tarczycy, czasem w obrębie torbieli grasicy można znaleźć tkankę tych gruczołów (6). Obecnie, wśród przyczyn pojawienia się torbieli grasicy wymienia się zarówno wrodzone zaburzenia rozwojowe tego gruczołu, wynikające z przetrwania pozostałości przewodów grasiczo-gardłowych oraz odszczepionych fragmentów grasicy na drodze jej zstępowania w okresie życia płodowego, jak również zmiany nabyte w późniejszym okresie życia w wyniku

diastinum, thymic cysts account for less than 3% (3). Due to the rare occurrence of these lesions, their true nature is usually determined after histopathological verification of excised tissues. Cervical thymic cysts can also be observed. Such localization is probably associated with developmental disturbances. The thymus gland is derived from cells localized to the abdominal portion of the third branchial pouch. Its development is observed between the 6th and 8th week of fetal life. Initially, the primordia of the gland form the thymic-pharyngeal ducts, extending caudally and medially. Due to epithelial proliferation, their lumen closes and the solid primordia of the thymus gland join in the midline below the thyroid gland and descend towards the anterior mediastinum during the ninth week of fetal life (4, 5). The third branchial pouch is also responsible for the development of the lower parathyroid glands, which separate and localize in the inferior poles of the thyroid gland. In selected cases, one can find parathyroid tissue within the thymic cysts (6). When considering the cause of thymic cysts, one should mention congenital developmental disturbances of the thymic-pharyngeal ducts and the splitting of thymic fragments observed during fetal life, as well as acquired lesions connected with progressing degenerative changes observed in Hassal’s corpuscle and thymic stroma (7). Thymic cysts can contain be uni- or multilocular. The above-mentioned are usually congenital, although one should not forget about the possibility of acquired cysts associated with chronic inflammatory conditions of unknown origin. Multilocular thymic cysts have been described in adult patients with lupus erythematosus, myasthenia, Sjögren’s syndrome, aplastic anemia, HIV infections, and those exposed to mediastinal radiotherapy (8). In most cases, thymic tissue remnants within the neck do not cause any clinical symptoms, although their occurrence is estimated to be about 30% from autopsy examinations (9). Mediastinal lesions are usually diagnosed accidentally during chest X-ray examinations. Sometimes, thymic cysts are manifested by the appearance of lateral cervical tumors: 70% on the left side, 20-30% on the right, and few are localized in the midline (1, 10). During the clinical examination, one can find the presence of a soft, poorly limited, mo-


Torbiel grasicy położona na szyi

postępujących procesów degeneracyjnych zachodzących w ciałkach Hassalla oraz zrębie grasicy (7). Torbiele grasicy mogą zawierać pojedynczą jamę lub mogą być wielokomorowe. Jakkolwiek często mogą to być zmiany wrodzone, należy również wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia torbieli o charakterze nabytym powstałym w wyniku przewlekłych procesów zapalnych o niejasnym pochodzeniu. Wielokomorowe torbiele grasicy opisywane są u osób dorosłych z toczniem rumieniowatym, miastenią, zespołem Sjögrena, anemią aplastyczną, zakażeniem HIV, a także u pacjentów poddanych radioterapii śródpiersia (8). W większości przypadków, obecność pozostałości rozwojowych tkanek grasicy w obrębie szyi nie wywołuje żadnych objawów klinicznych, choć na podstawie badań sekcyjnych częstość ich występowania ocenia się nawet na 30% (9). Zmiany obecne w śródpiersiu bywają wykrywane przypadkowo w trakcie badań radiologicznych klatki piersiowej wykonywanych z jakichś innych powodów. Bywa jednak, że torbiele grasicy ujawniają się w postaci guza na szyi, zlokalizowanego przeważnie w jej części bocznej – w ok. 70% po stronie lewej, 20-30% po prawej i znacznie rzadziej w linii pośrodkowej (1, 10). W trakcie badania klinicznego stwierdza się obecność miękkiego, słabo odgraniczonego od otoczenia, ruchomego, niebolesnego guza leżącego w przednim trójkącie szyi. Może on rozciągać się od kąta żuchwy w dół, wnikając pod mięsień mostkowo-obojczykowo-sutkowy oraz w przestrzeń pozagardłową. Tylną powierzchnią przylega do osłonek tętnicy szyjnej. W około 50% przypadków guz wnika do przedniego śródpiersia (11), gdzie łączy się z grasicą bezpośrednio lub poprzez pasmo będące pozostałością przewodu grasiczo-gardłowego. Torbiele grasicy najczęściej rozpoznaje się u dzieci i osób młodych. Również objawy kliniczne częściej pojawiają się w pierwszym okresie życia. Wynikają one z ucisku sąsiadujących z nimi struktur anatomicznych. U niemowląt i dzieci można zaobserwować zaburzenia oddychania związane z uciskiem tchawicy lub problemy z karmieniem związane z obecnością guza w przestrzeni pozagardłowej. Co więcej, torbiel może ulec dość gwałtownemu powiększeniu w przypadku gromadzenia się w niej znacznej ilości płynu lub krwawienia do jej wnętrza. Obserwowano również szybkie jej powiększanie się w wyniku względnie niewiel-

411

bile, painless tumor localized to the anterior triangle of the neck. The tumor stretched from the angle of the mandible, penetrating under the sternocleidomastoid muscle, and to the retropharyngeal space. The posterior surface adheres to the carotid artery. In 50% of cases, the tumor penetrates the anterior mediastinum (11), where it directly connects with the thymic gland or indirectly via thymic-pharyngeal duct remnants. Thymic cysts are usually diagnosed in children and adolescents. Clinical symptoms also develop during the initial period of life. The above-mentioned is associated with compression of surrounding anatomical structures. In infants and children, one can observe respiratory disturbances associated with tracheal compression or feeding problems, due to the presence of the tumor in the retropharyngeal space. Moreover, significant enlargement of the cyst is often secondary to fluid accumulation or internal bleeding. Significant growth was also observed in cases of injury, inoculation, or upper respiratory tract infections (6, 9, 12). Thymic cysts localized to the subglottic area might be responsible for respiratory disturbances and stridor during the neonatal period (10). Some authors have also described the coexistence of acquired multilocular thymic cysts with mediastinal teratoma in teenaged children (13). Differential diagnosis of cervical tumors should also comprise the possibility of lymphangioma, hemangioma, branchiogenic cyst, lympadenopathy, benign or malignant thyroid, parathyroid, lymphatic system, and other soft tissue tumors, as well as thyroglossal duct cysts (7, 10). One should also bear in mind that some neoplastic lesions, such as Hodgkin’s lymphoma, thymoma and seminoma, might contain cystic elements. When determining the origin and nature of the cervical and mediastinal tumor, ultrasonography, computer tomography, and magnetic resonance imaging might prove helpful. Based on standard radiological examinations, the differentiation of cystic and solid lesions is practically impossible. The presented patient was subjected to angioCT, which enabled determination of the character and localization of tumor relative to carotid vessels, as well as excluded communication between the cyst and circulatory system. In case of an ectopic thymic gland, one should determine whether the tu-


412

P. Kostrzewski i wsp.

kiego urazu, szczepienia lub zakażenia, np. górnych dróg oddechowych(6, 9, 10). Torbiel grasicy leżąca w okolicy podgłośniowej może być przyczyną znacznych zaburzeń oddechowych i stridoru już w okresie noworodkowym (12). Opisano również współistnienie nabytej wielokomorowej torbieli grasicy z potworniakiem leżącym w obrębie śródpiersia u kilkunastoletnich dzieci (13). W rozpoznaniu różnicowym guzów szyi znacznie częściej bierze się pod uwagę możliwość wystąpienia naczyniaka chłonnego lub krwionośnego, torbieli skrzelopochodnej, powiększenia węzłów chłonnych, guzów łagodnych lub złośliwych tarczycy, przytarczyc, układu chłonnego i innych tkanek miękkich, a w przypadku zmiany występującej w linii pośrodkowej – torbieli przewodu tarczowo-językowego (7, 10). Należy pamiętać również, że niektóre guzy nowotworowe, takie jak chłoniak ziarniczy, grasiczak czy nasieniak, mogą zawierać elementy torbielowate. W ustaleniu pochodzenia i natury guza zlokalizowanego na szyi i w śródpiersiu pomóc mogą badania ultrasonograficzne, tomografia komputerowa i badanie metodą rezonansu magnetycznego. Na podstawie standardowego badania radiologicznego odróżnienie zmian torbielowatych od guzów litych nie jest na ogół możliwe. Wykonane u opisanego dziecka bada-

mor is also localized to the anterior mediastinum prior to surgical intervention. Removal of the only thymic gland during the initial years of a child’s life might negatively influence immunological development. Considering such situations, partial excision of the thymic gland might prove sufficient and alleviate symptoms associated with compression of surrounding anatomical structures without negative effects on the immunological system.

nie angiotomograficzne umożliwiło ocenę guza i jego położenie w stosunku do naczyń szyjnych i wykluczenie istnienia połączeń torbieli z układem krwionośnym. Przy stwierdzeniu ektopicznie położonej grasicy, zanim przystąpi się do zabiegu chirurgicznego, niezwykle ważne jest ustalenie czy jest ona obecna również w przednim śródpiersiu. Usunięcie jedynej, nieprawidłowo położonej grasicy w pierwszych latach życia dziecka, może bowiem niekorzystnie wpłynąć na rozwój jego układu odpornościowego. W takich sytuacjach konieczne może być jedynie częściowe usunięcie gruczołu, co pozwala złagodzić występujące objawy wynikające z ucisku na sąsiadujące struktury anatomiczne, nie wywołujące negatywnych skutków w zakresie układu immunologicznego.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Rieker RJ, Aulmann S, Schnabel Ph A et al.: Cystic Thymoma. Pathol Oncol Resarch 2005; 11(1): 57-60. 2. Prasad TRS, Chui CH, Ong CL et al.: Cervical ectopic thymus in an infant. Singapore Med J 2006; 47(1): 68-70. 3. Wychulis AR, Payne WS, Clagett OT et al.: Surgical treatment of mediastinal tumors – a 40 year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1971; 62: 379-92. 4. Ballad HS, Ajit Mahale, Vinod Hedge et al.: Case Report – Cervical Thymic Cyst. Ind J Radiol Imag 1999; 4: 187-89. 5. Iqbal SM, Garg AK, Dubey A: Cervical thymic cyst – a case report. Ind J Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 57: 67-69. 6. Curé JK, Tagge EP, Richardson MS et al.: MR of Cystic Aberrant Cervical Thymus. AJNR 1995; 16: 1124-27. 7. Shukul VK, Jha A, Shankar B: Case Report – Cervical Thymic Cyst. MJAFI 2004; 60: 204-05. Pracę nadesłano: 3.11.2006 r. Adres autora: 01-184 Warszawa, ul. Działdowska 1

8. Yo Won Choi, Page McAdams H, Seok Chol Jeon et al.: Idiopatic Multilocular Thymic Cyst: CT features with Clinical and Histopathologic Correlation. AJR 2001; 177: 881-85. 9. Wagner CW, Vinocur CD, Weintraub WH et al.: Respiratory complications in cervical thymic cysts. J Pediatr Surg 1988; 23: 657-60. 10. Saggese D, Compadretti GC, Cartaroni C: Cervical ectopic thymus: a case report and review of the literature; giacomoceroni@libero.it 11. Nguyen Q, de Tar M, Wells W et al.: Cervical thymic cyst: case reports and review of the literature. Laryngoscope 1996; 106: 247-52. 12. Sahar HS, Marra A, Boyd Ch et al.: Ectopic subglottic thymic cyst: a rare causa of congenital stridor. Ear, Nose and Throat J 2004; 13. Rakieja D, Weinberg AG: Multilocular thymic cyst associated with mature mediastinal teratoma: a report of 2 cases. Arch Pathol and Lab Med 2004; 128(2): 227-28.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 413–423

PIERWSZY POLSKI PRZESZCZEP RĘKI – OCENA PO PIERWSZYCH SZEŚCIU MIESIĄCACH FIRST POLISH HAND ALLOGRAFT – 6-MONTH REPORT

JERZY JABŁECKI1, LESZEK KACZMARZYK1, DARIUSZ PATRZAŁEK2, ADAM DOMANASIEWICZ1, MACIEJ PARUZEL1, ADAM CHEŁMOŃSKI1, JANUSZ KACZMARZYK1 Z Oddziału Chirurgii Ogólnej, Pododdział Replantacji Kończyn Szpitala im. Św. Jadwigi Śląskiej w Trzebnicy1 (Department of General Surgery, Subdepartment of Limb Replantation, St. Hedwig Hospital in Trzebnica) Ordynator: dr hab. J. Jabłecki Z Kliniki Chirurgii Ogólnej, Naczyniowej i Transplantacyjnej AM im. Piastów Śląskich we Wrocławiu2 (Department of General, Vascular and Transplantological Surgery, Piastów Śląskich Medical University in Wrocław) Kierownik: prof. dr hab. P. Szyber

Biorcą przeszczepu był 32-letni mężczyzna, który stracił kończynę górną w wyniku wypadku przed 14 laty, amputowaną na wysokości połowy przedramienia. Po przebyciu długotrwałego okresu przygotowań, oraz wyrażeniu poszerzonej zgody na operację, wykonaliśmy przeszczep przedramienia (odpowiadającego rozmiarem i cechami skóry) pobranego od 47-letniego mężczyzny, ofiary wypadku. Kończynę dawczą wyłuszczyliśmy w stawie łokciowym, perfuzję przeprowadzono roztworem UW. Preparowanie struktur kończyny biorczej i dawczej odbywało się jednoczasowo, przeznaczone do zespolenia struktury anatomiczne pobraliśmy z naddatkiem długości. Zespolenie kostne wykonaliśmy za pomocą gwoździ Rusha, mięśnie zszyto w odpowiadających sobie warstwach. Ranę operacyjną zamknięto bez przeszczepu skóry. Czas zimnego niedokrwienia wynosił 10,5 godziny Immunosupresja wstępna obejmowała: simulekt, takrolimus, mykotenolan mofetilu, prednizolon, natomiast immunoterapia podtrzymującą – takrolimus (15 ng/ml), mykofenolan mofetilu, enkorton. Nie zaobserwowaliśmy śródoperacyjnych ani wczesnych pooperacyjnych powikłań, jak również epizodów reakcji odrzutu. Immunoterapia była dobrze tolerowana. Sukcesywny postęp funkcji ruchowej wiążemy z wdrożoną intensywną fizjoterapią. Reinnerwacja postępowała prawidłowo; po 6 mies. objaw Tinela objął odcinek ponad 40% całkowitego jej dystansu (nerwu pośrodkowegoi łokciowego). Okresowe kontrole obejmowały rutynowe badania biochemiczne, biopsje skórne, badania bakteriologiczne, usprawnianie. Słowa kluczowe: przeszczep ręki, immunoterapia, alloprzeszczep, fizjoterapia The transplant recipient is a 32 year-old man who lost his right, dominant upper limb on the level of the midpoint of his forearm in an accident 14 years ago. After a comprehensive pretransplantation evaluation and informed consent process he received a transplant of the right forearm, matched for size and skin tone, of a brain-dead man aged 47. The donor’s limb was amputated at the elbow and irrigated with UW solution. We dissected the donor and recepient limbs simultaneously. Appropriate lengths of anatomical structures were matched. Bone fixation was performed with Rush pins, without bony transplants; the muscles were anastomosed in layers and the skin wound was closed without a skin transplant. The cold ischemia time was 10.5 hours. Immunosuppresion included simulect, tacrolimus, mycophenolic acid, and prednisone. Maintanance therapy included tacrolimus (15 ng/ml), mycophenolic acid, and encorton.


414

J. Jabłecki i wsp.

There were no intraoperative or early postoperative complications. No episodes of rejection were observed. Immunosupression was well tolerated. The intensive physiotherapy led to satisfactory progress of motor function recovery. Reinnervation was excellent, and after 6 months,Tinel’s sign was present over 40% of the respective lengths of the median and ulnar nerves. Follow-up included routine post-transplant laboratory tests, skin biopsies, bacteriological tests, and physiotherapy. Key words: hand transplant, immunotherapy, physiotherapy, functional evaluation

Doskonałe, wieloośrodkowe wyniki uzyskiwane w zakresie replantacji przedramienia (1), wprowadzenie nowej generacji leków immunosupresyjnych oraz uzyskiwane dzięki nim wysoce satysfakcjonujące wyniki transplantacji kończyn u zwierząt (2), a wreszcie pomyślnie przeprowadzone transplantacje tkanek składowych kończyny, takich jak: kości (3), skóra (4), ścięgna (5), mięśnie (6), nerwy (7), utorowały drogę przeszczepowi kończyny górnej od nieżyjącego dawcy. Począwszy od pierwszego przeprowadzonego w Lyonie tego typu przeszczepu jesienią 1998 r., do czerwca 2006 r., przeprowadzono w Europie, USA oraz ChRL łącznie 33 przeszczepy (17 pojedynczej kończyny górnej, 16 obu kończyn) (8). Z wyjątkiem pierwszego biorcy z Francji oraz pierwszego biorcy z ChRL (Guangzhou), którym reamputowano kończynę z powodu odrzutu, odpowiednio 28 i 39 mies. po operacji, wszyscy pozostali biorcy efektywnie posługują się przeszczepionymi kończynami, a ich stan ogólny nie budzi zastrzeżeń (9). Po ponad 5-letnim okresie przygotowań (obejmującym m.in. przygotowanie potencjalnych biorców), uzyskaniu odpowiedniej zgody Komisji Bioetyki AM we Wrocławiu, zaakceptowaniu przez Ministerstwo Zdrowia wytycznych Narodowego Programu Rozwoju Medycyny Transplantacyjnej (10), 2 kwietnia 2006 r., przeprowadziliśmy pierwszy w kraju przeszczep kończyny górnej. Celem pracy było przedstawienie uzyskanego u chorego wyniku po 6 mies. obserwacji.

The opportunity for upper limb transplantation, known as hand transplant (HT), from a cadaver donor has been preceded by the numerous excellent results obtained in the field of hand replantation (1), the introduction of a new generation of immunosupressants that resulted in very satisfying upper limb transplantation in animals (2), and, finally, by successful transplantations of limb component tissues such as bones (3), skin (4), tendons (5), muscles (6) and nerves (7). Between the autumn of 1998 and the summer of 2006 thirtythree upper limb transplants (17 unilateral and 16 bilateral) were performed in the USA, Europe and the People’s Republic of China (PRC) (8). Except for the first recipient from France and the first from the PRC (Guangzhou), both of whom had their limbs reamputated due to rejection (28 and 39 months after the operation respectively), all of the recipients use the transplanted limbs effectively and are in excellent general condition (9). On April 2nd 2006 we performed the first HT in Poland. Our procedure was preceded by five years of arrangements that included preparing potential donors and obtaining the consent of the Committee of Bioethics of Wroclaw Medical University and the National Health Department’s approval according to the directives of the National Program of Transplant Medicine Development (10). The aim of this paper is to present the results obtained in this first Polish HT patient after a 6-month follow-up.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE

CASE REPORT

Biorcą przeszczepu był 32-letni mężczyzna O.L. (nr hist. chor. 843/06), o masie ciała 81 kg, który przed 14 laty doznał amputacji urazowej na wysokości 1/2 prawego, dominującego przedramienia (ryc. 1). Dawcą kończyny był 47-letni mężczyzna, ofiara wypadku, będący zarazem dawcą wielonarządowym. Pomiędzy biorcą i dawcą stwierdzono zgodność w zakresie głów-

The recipient was a 32-year-old O.L. (no. 843/06), right-hand dominant, 81 kg man who had a traumatic amputation at level of the right mid-forearm 14 years ago (fig. 1). The limb was obtained from a 47-year-old man, the victim of an accident and a multiorgan donor. The donor had the same blood group as the recipient (A), and there were three HLA mismat-


Pierwszy polski przeszczep ręki – ocena po pierwszych sześciu miesiącach

415

Ryc. 1. Biorca O.L., lat 32, przed oraz 6 miesięcy po operacji przeszczepu przedramienia Fig. 1. The recipient, O.L., a 32-year-old white man, before and 6 months after the hand transplant operation

nej grupy krwi (A) oraz niezgodność w zakresie trzech par alleli HLA (A, B, DR), crossmatch dał wynik negatywny. Biorca miał przeprowadzony standardowy zakres badań wykluczający obecność infekcji i/lub dysfunkcji któregokolwiek narządu. Zgoda na przeprowadzenie przeszczepu, wyrażona w obecności dwóch świadków, potwierdzała pełną świadomość chorego odnośnie do ryzyka operacji, ryzyka immunoterapii (z uwzględnieniem: śmierci, odrzutu, ciężkich infekcji, nowotworu, ogólnego pogorszenia stanu zdrowia) oraz konieczności okresowej kontroli medycznej (11). Chory prezentował korzystny dla biorcy przeszczepu kończyny profil psychiczny, wyróżniał się silną motywacją (test Rorschacha i Catella), nie akceptował kalectwa wytwarzającego silny defekt w zakresie percepcji swego ciała (body image, ang), nie korzystał z posiadanej protezy (12, 13). Oczekując od 5 lat na przeszczep prowadził usprawnianie mięśni kończyny biorczej, poprzez symulację ruchu nadgarstka i palców. Technika operacyjna. Pobranie kończyny było jednym z elementów pobrania wielonarządowego. Kończynę wyłuszczono na poziomie dołu łokciowego, co zapewniało duży „zapas” przewidywanych do zespolenia struktur, zwłaszcza naczyniowych i nerwowych. Przed pobraniem poprzez kaniulowaną tętnicę ramienną wykonano perfuzję kończyny roztworem UW (1000 ml). Kończynę przechowywano

ches (A, B, DR); the cross-match result was negative. The recipient underwent routine pretransplant investigations to exclude infections and/or dysfunction of any organ. His consent for the transplantation, given in the presence of two witnesses, confirmed his complete awareness of the risks of the operation and the immunosuppressive therapy (including death, rejection, severe infections, neoplasms and general deterioration of health) as well as the necessity of a regular medical examination (11). The patient presented a psychological profile beneficial for an HT recipient: he had a very strong motivation (assessed with the Rorschacha-Catell test), he did not accept his disability, which markedly affected his body image, and he had never used the owned prosthesis (12, 13). While awaiting the transplant, he had been training the muscles of the stump for five years by simulating movements of the wrist and fingers. Operative technique. The limb was extaraaticulated at the level of the antecubital fossa. Such a procedure guaranteed an excess of available tissue structures – especially vascular and neuronal – to compensated for shortages at the recipient’s stump. The range of the forearm bones’ resection was determined on the basis of radiography of the recipient’s healthy limb; the resulting value was decreased by the length of the amputated sclerotic bony fragments of the stump. We prepared the reci-


416

J. Jabłecki i wsp.

przez czas transportu w warunkach hipotermii. Kikut ramienia dawcy zaopatrzono protezą kosmetyczną. Zakres resekcji kości przedramienia określono na podstawie rentgenogramu kończyny nieuszkodzonej biorcy, wielkość tę pomniejszono o długość odciętych, sklerotycznych fragmentów kości kikuta. Kikut kończyny biorcy preparowaliśmy w niedokrwieniu. Cięcie skórne rozpoczynające się w linii starej blizny („rybia paszcza”) przedłużyliśmy w kierunku bliższym na kształt wydłużonej litery „S”, po bocznej i przyśrodkowej stronie przedramienia, aż do wysokości dołu łokciowego. Rozwarstwiając konglomerat tkanek, udało nam się sukcesywnie zidentyfikować i przygotować do zespolenia poszczególne struktury anatomiczne. Kości przedramienia zespolono śródszpikowo metodą Rusha, bez uzupełnienia miejsca zespolenia przeszczepami: mięśnie zespolono szwami materacowymi w odpowiadających sobie warstwach, w miarę możliwości odtwarzając ciągłość anatomiczną niektórych z nich: FDC, FPL, FCR, EDC, EPL, ECR. Nerwy pośrodkowy i łokciowy zespolono szwem osłonkowym 8/0 (nie odnaleziono po stronie kikuta powierzchownej gałązki nerwu promieniowego, który uległ prawdopodobnie wyrwaniu). Tętnica promieniowa i łokciowa zostały pierwotnie podwiązane ok. 2 cm powyżej blizny skórnej, jednakże proces obliteracyjny sięgał w tętnicy promieniowej oraz łokciowej aż do poziomu odpowiednio 3 i 3,5 cm poniżej rozwidlenia tętnicy ramiennej. Na tej wysokości przeprowadziliśmy zespolenie tętnicze używając szwów prolene 8/0, wykorzystując celowo dłuższe, wypreparowane tętnice części dawczej. Nadspodziewanie duży problem stanowiło odtworzenie żył, które uległy w obszarze kikuta zanikowi, tym samym zespolenie odpowiadających sobie anatomicznie fragmentów żylnych było niewykonalne. Udało nam się zespolić sposobem „koniec do końca” żyłę dogłowową przeszczepianej kończyny ze zbliżoną do niej rozmiarem żyłą podskórną kikuta. Ponadto, celem zapewnienia odpowiedniego drenażu żylnego zespoliliśmy cztery inne odnalezione żyły podskórne, ich średnica nie przekraczała 1,5 mm. Łączny czas niedokrwienia przeszczepionej kończyny wynosił 10,5 godziny. Ranę operacyjną zamknęliśmy luźnymi szwami (w odstępach ok. 1 cm), z pozostawieniem wprowadzonych pomiędzy mięśnie czterech setonów gumowych.

pient’s stump in ischemia. The skin incision beginning in the line of the old scar (fish jaw) proximally followed an elongated “S” form on both the medial and lateral sides of the forearm and ended in the antecubital fossa. By separating the layers of the tissue we could gradually identify anatomical structures and prepare them for anastomosis. The osteosynthesis was performed with intramedullary Rush pins without complementation of the joint site with bony grafts. The muscles were anastomosed in corresponding layers with mattress sutures. As much as possible, we reconstructed the anatomical continuity of following muscles: flexors (FDC, FPL, FCR) and extensors (EDC, EPL, ECR). The median and ulnar nerves were microsutured with epineural 8/0 sutures (the superficial branch of the radial nerve was not found on the stump since it probably had been avulsed). Both main arteries were originally ligated about 2 cm above the scar. However, the obliteration of the radial and ulnar artery had progressed up to approximately 3 and 3.5 cm, respectively, below the bifurcation of the brachial artery. At this level, using prolene sutures 8/0, we performed arterial anastomosis with the donor’s arteries, which had purposely been prepared to allow extra length. The reconstruction of the veins unexpectedly proved very problematic. The veins of the stump had atrophied, so anastomosing anatomically adequate vein fragments was impossible. We managed to anastomose the cephalic vein from the transplanted limb end to end with a similarly sized subcutaneous vein in the stump. Moreover, in order to assure appropriate venous drainage, we connected 4 other subcutaneous veins with diameter less than 1.5 mm. The total ischemic time was 10.5 hours. The surgical wound was closed with loose sutures (every 1 cm) and 4 rubber setons were left between the muscles. Pharmacotherapy. The patient spent 10 days after the operation in an isolation section of an intensive care unit where his general condition and that of his limb were monitored. Postoperative limb management was consistent with standards approved for forearm replantation cases (elevation of the limb on a remodeled Kramer’s splint). As a postoperative therapy we administered 5000 UI macromolecular heparin per day for 2 days, including the intraoperative dose, and subsequently micromolecular heparin (enoxaparin 0.3 twice daily


Pierwszy polski przeszczep ręki – ocena po pierwszych sześciu miesiącach

Farmakoterapia. Po operacji chory przebywał przez 10 dni w wydzielonym odcinku oddziału intensywnej terapii, gdzie jego stan ogólny oraz stan kończyny były monitorowane. Postępowanie z kończyną było zgodne ze standardami przyjętymi dla przypadków replantacji przedramienia (ułożenie kończyny w elewacji, na domodelowanej szynie Kramera). W terapii pooperacyjnej stosowaliśmy: heparynę wielkocząsteczkową 5000 UI/dobę (2 doby, w tym dawka podana śródoperacyjne), następnie heparynę drobnocząsteczkową (enoksaparynę) – 2x0,3 (4 doby), dekstran 40 000 w powolnym wlewie 1x500 ml (4 doby), antybiotyk o szerokim zakresie przez 10 dni. Immunosupresja obejmowała: Simulect 1 amp. (śródoperacyjnie oraz w czwartej dobie pooperacyjnej), Prograf 2x5 mg, Cell-Cept 2x1 g, Solu-Medrol 1x500 mg. Dawki leków immunosupresyjnych modyfikowano w zależności od stanu chorego, jak również monitorowano ich poziom w surowicy krwi. Od piątej doby po operacji Solu-Medrol zastąpiono Encortonem. W dalszym przebiegu utrzymywaliśmy poziom preparatu Prograf w surowicy w granicach 15 ng/ml. Usprawnianie. Po operacji kończyna spoczywała na szynie, ręka w ułożeniu dodatnim mięśni wewnętrznych. Przez 4 tyg. prowadzono wyłącznie ćwiczenia bierne o wzrastającym zakresie ruchu; począwszy od 5 tyg. wprowadziliśmy ruchy czynne kontrolowane; w 6 tyg. wprowadziliśmy dynamiczną szynę wyprostną; od 7 tyg. ruchy oporowe. Chory korzystał w domu z pomocy/instruktażu naszego fizjoterapeuty za pośrednictwem łącza internetowego. Ogólnie proces rehabilitacji nie odbiegał od tego przyjętego dla przypadków replantacji kończyny na analogicznej wysokości. WYNIKI Biorca opuścił oddział po 64 dniach hospitalizacji, pozostając z lekarzem prowadzącym w stałym kontakcie e-mailowym i telefonicznym. Lekarza domowego w miejscu zamieszkania biorcy poinformowano o specyfice przeprowadzonej u niego procedury. Biorca zgłaszał się regularnie w okresie 4-6 tyg. celem przeprowadzenia badań kontrolnych, jak: kompleksowe badania biochemiczne parametrów surowicy, biopsja skórna, posiewy z okolic otworów naturalnych, badanie usg jamy brzusznej, EMG, termografia, rtg klatki piersiowej, konsultacja internistyczna, neurologiczna, laryn-

417

(for 4 days), dextran (40 000 in slow infusion, 500 ml per day for 4 days) and wide-spectrum antibiotic for 10 days. Immunosuppression consisted of Simulect (1 ampoule intraoperatively and on the fourth postoperative day), Prograf (2x5 mg, Cell-Cept (2x1 g), Solu-Medrol (1x500 mg). The doses of immunosuppressants were modified based on the patient’s condition and the blood levels of the immunosuppressants were monitored. Since Solu-Medrol was replaced with Encorton on post-operative day 5, the serum concentration of Prograf was maintained at 15 ng/ml during the remainder of the postoperative course. Rehabilitation. After the operation the limb rested on the splint with the hand in a position optimized to avoid contractures of the internal muscles. For 4 weeks, only passive exercises were performed, and the range of movements was constantly increased. During and after the 5th week, we introduced active controlled movements. In week 6 a dynamic outrigger splint was introduced. Beginning in week 7, the patient attempted to make movements against resistance. A physiotherapist helped and instructed the patient at home via an internet connection. Thus, the rehabilitation process was similar to the one approved for limb replantation at the same anatomical level. RESULTS The recipient left the ward after 64 days of hospitalization. He maintained e-mail and phone contact with his medical supervisor. The patient’s family doctor was informed about the details of the procedure and the possible complications of the performed procedure. Every 4-6 weeks the patient underwent follow-up examinations such as complex biochemical tests of serum parameters, skin biopsy, culture from natural body apertures, abdominal USG, EMG, thermography, thorax X-ray, internal, neurological and laryngological (audiogram) consultation, and other non-routine procedures. The wound healed with delay. General condition. Regular follow-up examinations after the direct postoperative period did not reveal any significant disorder of any anatomical system. The recipient developed mild diabetes (about 110-130 mg/dl blood glucose measurements), but other biochemical parameters were within the normal range: HB 13-15 g/dl, MCHC 32 g/dl, AspAT 12 U/l, AlAT


418

J. Jabłecki i wsp.

gologiczna (audiogram) oraz inne, nierutynowo. Gojenie rany operacyjnej przebiegało z opóźnieniem. Stan ogólny. Pomijając bezpośredni okres pooperacyjny, okresowe kontrole nie wykazały istotnych zaburzeń funkcji poszczególnych układów anatomicznych. U biorcy rozwinęła się łagodna cukrzyca (w granicach 110-130 mg/dl), ale wartości pozostałych wskaźników biochemicznych utrzymywały się w granicach normy: HB 13-15 g/dl, MCHC 32 g/dl, AspAT – 12 U/l, AlAT – 28 U/l, bilirubina całkowita 0,9 mg/dl, białko całk. – 6,8 g, kreatynina 0,8 mg/dl, klirens kreatyninowy – 120 ml/min, CRP (-). Wykonane biopsje skóry nie wykazały cech reakcji odrzutu (nacieki limfocytarne śródnaskórkowe i okołonaczyniowe, degeneracja komórek naskórka). Badania bakteriologiczne wykazały jedynie kolonizację florą saprofityczną. Zrost kostny. Konsolidacja obszaru zespolenia kostnego postępowała powoli, na co wpływ miał także nie w pełni stabilny sposób zespolenia. Po 6 mies. uzyskaliśmy u biorcy zadowalający zrost kostny, bez wyraźnego odgraniczenia pomiędzy kośćmi biorcy i dawcy. Struktura kostna części dawczej, zwłaszcza w zakresie ręki, wykazywała niewielki stopień odwapnienia, nie odbiegający jednak od stanu obserwowanego u chorych po replantacji kończyny (ryc. 2). Unerwienie. Na etapie zaledwie częściowej regeneracji nerwów obiektywna ocena zakresu unerwienia jest trudna (14, 15). Na podstawie testu Tinela stwierdzaliśmy stały postęp zakresu innerwacji, która po 180 dniach przekroczyła (licząc od miejsca zespolenia) dla nerwu pośrodkowego i łokciowego odpowiednio: 23, 20 cm, tj. 47% i 42% całkowitego dystansu regeneracji (miejsce zespolenia – opuszki palców). Na tym obszarze (tj. przedniej powierzchni przedramienia) biorca odczuwał w sposób prawidłowy bodźce czuciowe (ukłucia ostre/ tępe), a w obszarze ok. 10 cm od miejsca zespolenia również bodźce termiczne. Skóra na całym obszarze przedramiena była wilgotna, pokryta skąpym (typowym dla biorcy) owłosieniem. Funkcja. Całkowity zakres aktywnego ruchu palców (TAM) wynosił 140°, stawu promieniowo-nadgarstkowego 24°. Dystans maksymalnego zgięcia palców mierzony do dalszej kresy dłoniowej – 7,5 cm. Biorca od ok. czwartego. miesiąca posługiwał się kończyną do czynności pomocniczych; jest on już zdolny do prowa-

28 U/l, total bilirubin 0.9 mg/dl, total albumin 6.8 g, creatinine 0.8 mg/dl, creatinine clearance 120 ml/min, CRP (-). Skin biopsies did not indicate any rejection characteristics (intraepithelial and perivascular lymphocytic infiltration or degeneration of epidermal cells). Bacteriological examinations disclosed colonization only by saprophytic flora. Bony union. Callus formation progressed slowly, in part because of imperfectly stable osteosynthesis. After 6 months, sufficient unification was observed without marked delimitation between the donor’s and recipient’s bones. The donor’s bone structure revealed low grade decalcification, especially in the hand. However, it did not differ from observations of other patients after limb replantation (fig. 2). Innervation. An objective evaluation of the grade of re-innervation is difficult at the stage of incomplete nerve regeneration (14, 15). A constantly progressing range of re-innervation was observed using Tinel’s test. From the site

Ryc. 2. Obraz radiologiczny kończyny biorczej; widoczna sklerotyzacja kikuta kostnego (str. prawa). Wynik 6 miesięcy po operacji; uzyskano prawidłowy zrost kostny, zaznaczone jedynie niewielkie odwapnienie kości ręki (str. lewa) Fig. 2. X-ray of the recipient limb. Note the sclerotisation of the bony ending (right side). Result after 6 months: well developed bony union, only minor decalcifications are visible in the small bones of the hand (left side)


Pierwszy polski przeszczep ręki – ocena po pierwszych sześciu miesiącach

dzenia oburącz samochodu i roweru. W trakcie ostatniej kontroli zademonstrował możliwość korzystania z kubka, trzymania telefonu komórkowego, czajnika (ryc. 3). Ocena komfortu życia oceniona za pomocą kwestionariusza DASH wykazała jego zwiększenie o 5 pkt (ze 100 na 95), a wg kwestionariusza SF 36 (w modyfikacji Tylki) – 17 pkt (z 50 na 67). Ocena funkcji wg skali Chena (stosowana dla replantowanych kończyn) sytuuje wynik jako III (mierny). W przeciwieństwie do niewysokiej standaryzowanej oceny, biorca jest całkowicie usatysfakcjonowany uzyskanym wynikiem stwierdzając „odzyskana ręka pozwoliła mi wrócić do aktywnego życia”. OMÓWIENIE Okres 6 mies. to czas wystarczający, aby wzorem poprzedników (14, 16, 17) dokonać wstępnej oceny uzyskanego wyniku, jak też odnieść się do rokowań, w aspekcie trafności wyboru biorcy, tym bardziej że jest to dopiero trzeci europejski biorca przeszczepu kończyny górnej na wysokości 1/2 przedramienia (8). Strefa, na której przeprowadziliśmy u naszego chorego przeszczep, nie jest korzystna pod względem możliwości powrotu funkcji, co wynika z długiego dystansu reinnerwacji oraz

419

of anastomosis, re-innervation exceeded 23 and 20 cm for the median and ulnar nerve, respectively, after 180 days, i.e. 47% and 42% of total regeneration distance (anastomotic site to fingertips). In this region (anterior forearm surface) the recipient properly perceived sensory impulses (sharp/blunt recognition); thermal sensation was present up to approximately 10 cm from the anastomosis. The skin of the whole forearm was moist and only thinly covered with hair, which was typical for the recipient. Function. The range of the total active movement (TAM) of the digits’ was 140° and of the radio-carpal joint, 24°. The maximal digital flexion distance measured to the distal palmar crease was 7.5 cm. From the 4th month onward the recipient used the limb as an assisting hand; now he is able to drive a car and a bike with both hands. At the last check-up he demonstrated the ability to hold a mug, cellular phone and a kettle (fig. 3). The DASH form demonstrated an 5 point increase in quality of life (from 100 to 95), and the SF 36 form a 17 point increase (from 50 to 67). Chen’s scale (used for replanted limbs) assessed the functional recovery only as satisfactory (grade III). In contrary to this standardized evaluation the recipient is absolutely satisfied with obtained result, as he states: “Re-

Ryc. 3. Biorca wykonuje czynności dnia codziennego Fig. 3. The patient uses the limb in activities of daily life


420

J. Jabłecki i wsp.

uszkodzenia obszaru złączy nerwowo-mięśniowych (19). Czternastoletni okres nieużywania kończyny stanowi dodatkowy czynnik obciążający. Wprawdzie pomiędzy amputacją i operacją alloprzeszczepu u pierwszego francuskiego biorcy upłynęło 15 lat (pomijając 2-letni okres posługiwania się replantowaną kończyną), a pierwszy biorca z USA oczekiwał na przeszczep kończyny górnej przez lat 13, to niewątpliwie krótszy okres oddzielający amputację od przeprowadzenia alloprzeszczepu jest rokowniczo korzystniejszy (14, 19, 20). Wszyscy autorzy podkreślają zasadnicze znaczenie, jakie przywiązuje się przy wyborze biorcy, do jego „konstytucji” psychicznej (21). Wszelkie rodzaje zaburzeń adaptacyjnych, w tym pourazowy zespół zaburzeniowy (PTSD – post traumatic stress disorder), objawy neurastenii, objawy psychotyczne, dyskwalifikują chorego jako biorcę (12, 13). Nasz chory wykazywał cechy wysokiego zintegrowania osobowości, silną motywację (jako pierwszy na liście oczekujących, przez 5 lat sukcesywnie zgłaszał się do kontroli), wysoki poziom inteligencji (IQ 96) oraz otrzymywał i otrzymuje wsparcie rodziny, z którą mieszka. Przebieg leczenia potwierdził prawidłowość naszej wstępnej oceny w tym zakresie. Niekorzystny, długi dystans regeneracji nerwów, jak to ma miejsce w omawianym przypadku, wydaje się być rekompensowany poprzez dobroczynny wpływ leku Prograf (FK -506) (2, 21, 22, 23). Obserwowany u pacjenta sukcesywny i niezaburzony postęp reinnerwacji pozwala przyjąć za Owenem i wsp., że po 9-10 miesiącach czucie protekcyjne pojawi się na opuszkach palców (15). Mało prawdopodobny jest powrót funkcji mięśni wewnętrznych ręki, tym samym nie należy oczekiwać zwiększenia siły chwytu (24). Zakres funkcji kończyny naszego chorego nie odbiega od tego osiągniętego w analogicznym okresie przez francuskiego i amerykańskiego biorcę przedramienia (14, 17). Brak w dostępnym piśmiennictwie medycznym doniesień dotyczących wczesnych, tj. przynajmniej półrocznych obserwacji dotyczących pozostałych biorców kończyny na tej wysokości, uniemożliwia przeprowadzenie dokładniejszej analizy postępów leczenia (25). Amputacja kończyny i wynikający z niej brak impulsów nerwowych do odpowiadającego tej kończynie obszaru kory ruchowej powoduje częściowy jej zanik i/lub przejęcie innych funk-

gaining the hand allowed me to get back to active life”. DISCUSSION Six months is an adequate period to allow preliminary evaluation of the surgical results, as has previously been observed (14, 16, 17). We can also foresee the outcome based on the aptness of selecting the recipient, especially since it is only the third European recipient of HT at the mid-forearm level (8). The site of the performed HT is not beneficial for functional recovery because of the long re-innervation distance and damage to the neuromuscular junction region (19). 14 years of limb disuse is also an aggravating factor. Even though 15 years had passed between amputation and the HT operation of the first French recipient (excluding 2 years of using a replanted limb), and the first recipient from the USA waited 13 years for HT, shorter periods between amputation and allotransplantation are undoubtedly better for the prognosis (14, 19, 20). All previous authors emphasize the significance of the patient’s personality characteristics in the process of selection (21). All types of adaptation disorders, including posttraumatic stress disorder (PTSD), neurasthenia and psychotic symptoms, disqualify the patient as a potential recipient (12, 13). Our patient presented with a highly integrated personality, strong motivation (as the first one on the wiating list, he regularly kept check-up appointments) and high intelligence quotient (IQ=96). Since his injury he has been receiving support from the family with which he lives. The course of the treatment confirmed our initial assessment of his personality characteristics.) The beneficial effect of Prograf (FK-506) seems to compensate for a long, disadvantageous distance of nerve regeneration, as in this case (2, 21, 22, 23). The successive and undisturbed progress of re-innervation observed in the patient allows to confirm Owen’s observations that protective sensation appears in the fingertips after 9-10 months (15). Since there is little probability of regaining the functions of internal muscles of the hand, an increase in grip strength should not be expected (24). The functional range of the patient’s limb does not differ from that obtained after a similar period in French and American forearm transplant recipients (14, 17). In the available


Pierwszy polski przeszczep ręki – ocena po pierwszych sześciu miesiącach

cji (9). Po przeprowadzonym przeszczepie następuje, jakby odrodzenie się tego zanikłego obszaru kory, impulsy nerwowe pochodzące z przeszczepionej kończyny odbierane są w mózgu w sposób analogiczny, jak te z kończyny oryginalnej (27, 28). Zjawisko to określa się mianem plastyczności kory mózgowej i wiąże się z odczuwaniem kończyny przez biorcę jako własnej (9), tak jak ma to miejsce w przypadku naszego chorego. Na pewno najpoważniejszym problemem związanym z przeszczepieniem kończyny górnej jest szeroka i długotrwała immunoterapia (w obawie przed powikłaniami immunoterapii dotyczącymi zdolności płodzenia, biorca zdeponował nasienie) (16, 17, 19, 20). Interesujące wydają się w tym zakresie obserwacje dotyczące zachowania się alloprzeszczepów tkanek składowych kończyny. Badania zrostu kostnego przeszczepów poczynione przez Burchardta, w oparciu o bioptaty strefy zrostu wykazały, że białkowe rusztowanie kości allogenicznej jest stopniowo zastępowane tkanką biorcy („creeping substitution”, ang.), a pozostała matryca jest mineralizowana, pozostawiając tylko szczątkowe ilości antygenów (28). Podobnie przedstawia się ewolucja wgajania przeszczepów nerwów, które w procesie regeneracji zostają całkowicie zastąpione materiałem tkankowym gospodarza (7). Chociaż unaczynione przeszczepy nerwów i kości wymagają jedynie okresowej immunoterapii, to w przypadku przeszczepu kończyny górnej utrzymanie stałej immunoterapii wydaje się nieuniknione do końca życia biorcy. Pewne nadzieje na zmianę tej sytuacji stwarzają badania dotyczące indukcji tolerancji przeszczepu, tj. „długotrwałego przeżycia przeszczepu bez konieczności kontynuacji immunoterapii”, czyli wytworzenia stanu hyporeaktywności wobec tkanek dawcy, przy zachowanej reakcji obronnej wobec infekcyjnych mikroorganizmów (9, 29, 30). Wstępne wieloośrodkowe i już kilkuletnie obserwacje wyników przeszczepu kończyny górnej pozwalają przyjąć, że zakres uzyskiwanej funkcji nie odbiega od tej osiąganej przez chorych po replantacji ręki/przedramienia amputowanych poprzez najkorzystniejszy rokowniczo mechanizm gilotynowy (9, 17, 18, 25). Natomiast wyniki przeżywalności przeszczepu dalece przekraczają te uzyskiwane w początkowym okresie przeprowadzania przeszczepów narządów wewnętrznych (9, 31, 32). Przeszczep kończyny górnej jest więc bezsprzecznie naj-

421

medical literature there are no reports on early (i.e. at least six-month) observations concerning other recipients of the limb graft at this level; the absence of such observations obstructs a more precise analysis of the treatment progress (25). Limb amputation and the ensuing lack of neuronal impulses to part of motor cortex causes partial atrophy of this part of the brain and of other brain regions that had received input from the amputated limb (9). After the upper limb transplantation (ULT) the atrophied cortex undergoes a process of “revival”. Neuronal impulses originating from the transplanted limb are perceived in the brain in a similar way as those from the original limb (27, 28). Such a phenomenon is known as plasticity of the cerebral cortex and is responsible for the patient’s perception of the transplanted limb as his own (9), as observed in our patient. It is obvious that the most serious problem associated with HT is the extensive, long-term immunotherapy (fearing the side effects of immunotherapy on procreative ability, the recipient has deposited his sperm) (16, 17, 19, 20). In this context, some observations of the limb’s component tissue allografts appear to be interesting. Burchardt examined bioptic samples obtained from the graft’s callus growth zones. He reached the conclusion that the protein scaffolding of the allogenic bone is gradually replaced with the recipient’s tissue (“creeping substitution”). The remaining part of the matrix is mineralized and leaves only residual quantity of antigens (28). The evolution of nervous transplant healing proceeds in a similar way. During regeneration, the donor’s nerves are replaced with the host’s tissues (7). Although vascularized nerve and bone grafts require only periodic immunosuppression, lifelong maintenance immunotherapy seems to be necessary after HT. Some studies on the induction of graft tolerance bring some hopes for the improvement. The graft tolerance – long-lasting survival of the HT without the necessity of continuous immunotherapy– lies in eliciting hyporeactivity towards to donor’s tissues while preserving the defensive reaction against infecting microorganisms (9, 29, 30). Initial multicentral and mult-year observations of HT results allow to assume that the grade of functional recovery does not differ from that achieved in patients after replantation of the arm/forearm amputated by the gu-


422

J. Jabłecki i wsp.

pomyślniej przeprowadzaną nową procedurą w historii transplantologii. Niemniej jednak, duża liczba wynikających z przeszczepu pytań pozostających ciągle bez odpowiedzi sprawia, że procedura ta powinna być zarezerwowana dla wąskiej, starannie wyselekcjonowanej grupy pacjentów (32). Dane uzyskiwane na podstawie wyników różnych ośrodków powinny podlegać wnikliwej ocenie ponad narodowych gremiów naukowych (co jest obecnie dokonywane) (8), a także za pośrednictwem mediów, być przedstawiane szerokiemu kręgu nie medyków. Tylko w ten sposób można będzie wytworzyć korzystną, nie obciążoną emocjami, atmosferę społeczną wokół tego zagadnienia. Zakończona dobrym wynikiem operacja, poprzedzona uciążliwym przygotowaniem logistycznym oraz przeprowadzenie pacjenta przez półroczny okres szerokiej immunosupresji, bez wystąpienia reakcji odrzutu oraz istotnych odchyleń od normy ogólnego stanu zdrowia, są bezsprzecznym dowodem wysokiego poziomu transplantologii w naszym kraju. WNIOSKI 1. Jeżeli nie wystąpią epizody odrzutu należy oczekiwać wyniku funkcjonalnego przeszczepu przedramienia porównywalnego do tych uzyskiwanych po replantacji na analogicznej wysokości. 2. Na podstawie uzyskanego wczesnego wyniku alloprzeszczepu kończyny górnej należy przyjąć, że w Polsce nie ma przeszkód w dokonywaniu dalszych tego typu procedur.

illotine mechanism, which is the mechanism with the most favorable prognosis (9, 17, 18, 25). The survival rate of patients with HT is much higher then that obtained at initial period of solid organ transplantation (9, 31, 32). Therefore, HT is undoubtedly the most successful new procedure in the history of transplant medicine. Nevertheless, numerous questions concerning HT are still unanswered. As a result, these procedures should be reserved for a small, carefully selected group of patients (32). The findings based on results obtained in various centers should be (and currently are) thoroughly evaluated by international scientific assemblies (8). Also, the mass media should present these findings to the broad public of laymen. Only in this way can a favorable, not emotionally biased social atmosphere be created. The successful operation, preceded by an onerous logistic preparation, and followed by an uneventful six months of broad immunosuppression without any rejection or significant deviations in the patient’s general condition are the unquestionable evidence of the high level of transplant medicine in our country. CONCLUSIONS 1. If there are no rejection episodes, one should expect the functional result of the forearm transplant to be similar to results obtained after replantation at the same level. 2. Based on the early results of this HT, we assume that there are no obstacles for performing these procedures in our country.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Walaszak I, Żyluk A: Replantacje w obrębie kończyny górnej – przegląd piśmiennictwa. Pol Przegl Chir 2001; 73: 1049-56. 2. Kuroki H, IkutaY: Nerve regeneration of vascularised rat limb allograft and functional recovery of long-term graft survivors in treated by short course of FK 506 or cyclosporine. Transplant Proc 1995: 27: 348-50. 3. Doi K, Akino T, Shigetomi M et al.: Vascularised bone allografts: A review of current concepts. Microsurgery 1994; 15: 831-841. 4. Wendt JR, Ulich TR, Ruzics EP et al.: Indefinite survival of human skin allografts in patients with long – term immunosupression. Ann Plast Surg 1994: 32: 411-17.

5. Guimbertau JC, Baudet J, Panconi B et al.: Human allotransplant of a digital flexor system vascularised on the ulnar pedicle. A preliminary report and 1-year follow-up of two cases. Plast Reconstr Surg 1992; 898: 1135-47. 6. Jones TR, Humprey PA, Brennan DC: Transplantation of vascularised allogenic sceletal muscle for scalp reconstruction in a renal transplant patient. Transplant Proc 1998; 30: 2746-53. 7. Mackinnon S, Hudson A: Clinical application of peripheral nerve transplantation. Plast Reconstr Surg 1992; 20: 695-99. 8. http://www. handregistry. com. 9. Garantla WS, Ganzales RN, Breidenbach WC: Hand and composite tissue allotransplantation:


Pierwszy polski przeszczep ręki – ocena po pierwszych sześciu miesiącach

past, present, future. W: Weinzweig N, Weinzweig J (red) The mutilated hand. Wyd. 1. Philadelphia, Elsevier Mosby 2005; s. 591-609. 10. Narodowy Program Rozwoju Medycyny Transplantacyjnej na lata 2006-2009, POLGRAFT. 11. Lanzetta M, Dubernard JM, Owen ER et al.: Surgical planning of human hand transplantation. Transplant Proc 2001; 33(1-2): 683. 12. Klapheke MM, Marcell C, Taliaferro G et al.: Psychiatric assessment of candidates for hand transplantation. Microsurgery 2000; 20: 453-45. 13. Klapheke M: Transplantation of the human hand: psychiatric conciderations. Bull Menninger Clin 1999; 63: 159-73. 14. Dubernard JM, Owen ER, Herzberg G et al.: Human hand allograft: report on first 6 months Lancet 1999; 353: 1315-19. 15. Owen ER, Dubernard JM, Lanzetta M et al.: Peripheral nerve regeneration in human hand transplantation. Transplant Proc 2001; 33(1-2): 1720-21 16. Dubernard JM, Owen E, Herzberg G et al.: The first transplantation of a hand in humans. Early results. Chirurgie 1999; 124: 358-65. 17. Francois CG, Breidenbach WC, Maldonado C et al.: Hand transplantation: comparisons and observations of the first four clinical cases. Microsurgery 2000; 20(8): 360-71. 18. Chew WY, Tsai TM: Major upper limb replantation. Hand Clin 2001; 17(3): 395-10. 19. Jones JW, Gruber SA, Barker JH et al.: Successful hand transplantation. One-year follow-up. Louisville Hand Transplant Team. N Engl J Med 2000; 343: 468-73. 20. Cendales LC, Breidenbach WC: Hand transplantation. Hand Clin 2001; 17: 499-510. 21. Gold BG, Yew JY, Zeleny-Pooley M et al.: The immunosupressant FK 506 increases GAP – 43

Pracę nadesłano: 15.11.2006 r. Adres autora: 55-100 Trzebnica, ul. Prusicka 53

423

mRNA levels in axotomized sensory neuron. Neurosci Lett 1998; 241: 25-28. 22. Gold BG: FK 506 and the role of immunophilins in nerve regeneration. Mol Nerobiol 1997; 15: 285-306. 23. Lanzetta M, Perani D, Anchisi D et al.: Early use of artificial sensibility in hand transplantation. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 2004: 38: 106-11. 24. Lanzetta M, Pozzo M, Bottin A et al.: Reinnervation of motor units in intrinsic muscles of a transplanted hand. Neurosci Lett 2005; 10: 373(2): 13843. 25. Herzberg G, Parmentier H, Erhard L: Assessment of functional outcome in hand transplantation patients. Hand Clin 2003: 19(3): 505-09. 26. Brenneis C, Loscher WN, Egger KE et al.: Cortical motor activation patterns following hand transplantation and replantation. J Hand Surg (Br) 2005; 30: 530-33. 27. Giraux P, Sirgiu A, Schneider F et al.: Cortical reorganization in motor cortex after graft in both hands. Nat Neurosci 2001; 4: 691-94. 28. Burchardt H: the biology of bone graft repair. Clin Orthop Rel Res 1983; 174: 28-42. 29. Clane RY: Prope tolerance: a step in the search for tolerance in the clinic. World J Surg 2000; 24: 793-98. 30. Lanzetta M, Ayrout C, Gal A et al.: Experimental limb transplantation, part II excellent return of function and indefinite survival after withdrawal of immunosuppression. Transplant Proc 2004; 36: 675-79. 31. Lanzetta M, Petruzzo P, Vitale G et al.: Human hand transplantation: what have we learned? Transplant Proc 2004; 36(3): 664-68. 32. Margreiter R, Brandacher G, Ninkovic M et al.: A double-hand transplant can be worth the effort! Transplantation 2002: 74: 85-90.


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 424–452

P R A C E P O G L Ą D O W E R E V I E W P A P E R S

HISTORIA I POSTĘPY W LECZENIU OSTREGO ZAPALENIA TRZUSTKI HISTORY AND EVOLUTION OF THE MANAGEMENT OF ACUTE PANCREATITIS

STANLEY J. DUDRICK, JACEK J. PASZKOWIAK Z Wydziału Medycyny Uniwersytetu Yale, Oddział Chirurgiczny Szpitala Św. Marii w Waterbury, USA (Yale University School of Medicine, Department of Surgery Saint Mary’s Hospital in Waterbury, USA) Kierownik: prof. S. J. Dudrick, MD, FACS

Celem pracy było opisanie postępu, jaki dokonał się w leczeniu ostrego zapalenia trzustki (OZT); opisanie ewolucji identyfikacji, klasyfikacji i leczenia OZT oraz komentarze na temat aktualnych możliwości i przyszłych kierunków leczenia tej choroby. Ostre zapalenie trzustki to termin stosowany przy stwierdzeniu procesów zapalnych lub odpowiedzi komórek trzustkowych, o różnej etiologii, które w rezultacie powodują aktywacje endogennych enzymów i autodestrukcję tkanki (1-4). Kliniczna prezentacja ostrego zapalenia trzustki może być różna, począwszy od łagodnego, przemijającego i samoograniczającego się przy leczeniu wspomagającym, w ciągu 4 do 5 dni u większości pacjentów, do ciężkiej postaci zapalenia trzustki u 15 do 20% pacjentów, która jest powiązana z niewydolnością narządową i licznymi miejscowymi i uogólnionymi powikłaniami, które mogą prowadzić do śmierci pacjenta (1-6). Wiele publikowanych aktualnie prac potwierdza zwiększającą się liczbę przypadków OZT w ostatnich latach. W przeglądzie liczby przyjęć szpitalnych i śmiertelności związanej z zapaleniem trzustki w latach 1963-1998 w Anglii, częstość OZT zwiększyła się od 4,8 na 100 tys. w 1963 r. do 9,8 na 100 tys. zaludnienia w 1998 r. (3). W czasie 35-letniego okresu badań, śmiertelność z powodu OZT utrzymywała się na relatywnie stałym poziomie 5% (3).

The purpose of this paper is to outline the historical acquisition of knowledge relevant to the pancreas; to review the evolution of the identification, classification and management of acute pancreatitis; and to comment on the current options and future directions for treatment of acute pancreatitis. Acute pancreatitis is a term applied to describe a spectrum of inflammatory processes or responses of the pancreatic cell mass, related to a variety of etiologies, that results in the activation of endogenous enzymes and auto-destruction of its tissue (1-4). The clinical presentation of acute pancreatitis can vary from a mild, transient and self-limited disorder, which usually resolves spontaneously with supportive management in four to five days in the vast majority of patients, to a severe form of pancreatitis in 15% to 20% of patients, which is associated with organ failure and multiple local and systemic complications which can be lethal (1-6). Multiple reports document an increasing incidence of acute pancreatitis in recent years. In a review of the hospital admissions and the mortality rate related to pancreatitis in England from 1963 to 1998, the incidence of acute pancreatitis was reported to have increased from 4.8 per 100 000 in 1963 to 9.8 per 100 000 in 1998 (3). During the 35-year period of the study, the mortality rate for acute pancreatitis


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

Kolejne badanie z Anglii również donosi o wzroście zapadalności na ostre i przewlekłe zapalenie trzustki z 14,5 na 100 tys. do 20,7 na 100 tys. ludności w czasie 10 lat pomiędzy 1990 a 2000 r. (7). Częstość zapalenia trzustki w Stanach Zjednoczonych wynosi 30 na 100 tys. populacji. W 1999 r. zapalenie trzustki było przyczyną 3 269 zgonów, 84% spowodowane było przez OZT, a pozostałe 16% to przewlekłe choroby trzustki (1, 2, 8). Oszacowano, że większość z 250 tys. chorych w Stanach Zjednoczonych, u których zdiagnozowano OZT, w ostatnim roku rozwinęło chorobę wtórnie do kamicy żółciowej lub nadużywania alkoholu (9). Podtrzymywane przez lata twierdzenie, że zapalenie trzustki jest łagodne w 80% przypadków potwierdzono we Włoszech w 2004 r. w badaniu obejmującym 1005 pacjentów ze średnim wiekiem 59,6 ± 20 lat, i stosunkiem mężczyzn do kobiet 53:47 (6). Ciężkość OZT, zgodnie z klasyfikacją Atlanta, była niewielka w 75% i wysoka w 25% przypadków (6). Przyczyną była choroba żółciowa w 60%, alkohol w 8,1% i idiopatyczna u 21% pacjentów (6). Największym postępem klinicznym w zrozumieniu i leczeniu chorych na OZT w drugiej połowie XX wieku było odkrycie, że zapalenie trzustki nie jest wywołane pojedynczą jednostką chorobową, ale składa się z wielu chorób z różnoraką etiologią, mających inną patofizjologię i wymagających innego leczenia (10). Poniżej podajemy krótkie podsumowanie historii badań nad trzustką, patofizjologię trzustki wraz z etiologią, klasyfikacją i diagnozowaniem ostrego zapalenia trzustki. Historia Pierwszy opis trzustki przypisuje się Grekowi Herofilusowi, w trzecim stuleciu p.n.e., ale dopiero w pierwszym stuleciu naszej ery Rufus z Efezu nazwał ten narząd trzustką – pancreas (od greckiego pan oznaczającego wszystko i kreas oznaczającego mięso) (2). Wiedza o trzustce i jej funkcji nie rozwinęła się aż do siedemnastego wieku (1642 r.), kiedy to Johann Wirsung opisał główny przewód trzustkowy. Jego odkrycie stało się nowym kierunkiem badań nad trzustką, chociaż nigdy nie odkrył jej prawdziwej czynności (11, 12). W 1720 r. Abraham Vater opisał opuszkę dwunastnicy, a w 1742 r. Giovanni Santorini opisał dodatkowy przewód trzustkowy noszący teraz jego nazwisko (13). Chociaż różni badacze opi-

425

remained relatively stable at approximately 5% (3). Another study from England also reported an increase in the incidence of acute and chronic pancreatitis from 14.5 per 100 000 to 20.7 per 100 000 over the 10-year period between 1990 and 2000 (7). The incidence of pancreatitis in the United States is 30 per 100 000, and in 1999, pancreatitis was the cause of 3 269 deaths, 84% caused by acute pancreatitis and the remaining 16% by chronic pancreatic disease (1, 2, 8). It is estimated that most of the 250 000 patients in the United States diagnosed with acute pancreatitis each year develop the disorder secondary to gallstones or excessive alcohol intake (9). The time-honored dictum stating that pancreatitis behaves as a benign condition in 80% of patients was confirmed in Italy in 2004 in a study of 1005 patients with a mean age of 59.6 ±20 years and a male: female ratio of 53:47 (6). The severity of the disease, according to the Atlanta classification, was mild in 75%, and severe in 25% of the patients (6). The etiology was biliary in 60%, alcohol in 8.1%, and indeterminate in 21% of the patients (6). The greatest clinical advance in understanding and managing patients with acute pancreatitis in the later half of the 20th century has been the recognition that pancreatitis in not a single disease, but consists of multiple diseases with multiple etiologies, having different natural histories and requiring different treatments (10). A brief review of the history, anatomy and pathophysiology of the pancreas, together with the etiology, classification and diagnosis of acute pancreatitis is offered to facilitate the understanding and rationale of the effective treatment of this challenging disorder. History The first description of the pancreas is attributed to Herophilus, a Greek anatomist, in the third century B.C., but it was not until the first century A.D. when Rufus of Ephesus first named this organ the pancreas (Greek pan meaning all, and kreas meaning flesh = pancreas) (2). Knowledge about the pancreas and pancreatic function did not progress further until the 17th century (1642) when Johann Georg Wirsung described the main pancreatic duct. His discovery opened new fields of study of the pancreas although he never knew its real function


426

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

sywali zapalenie trzustki od czasów Galena, to dopiero Reginald Hubert Fitz, lekarz amerykański z Massachusetts, po raz pierwszy opisał OZT w piśmiennictwie angielskim, w swojej pracy: „Ostre zapalenie trzustki; opis krwotoku trzustkowego, krwotocznego ropnego i zgorzelinowego zapalenia trzustki oraz rozsiana martwica tłuszczowa” opublikowanej w „Boston Medical and Surgical Journal” w roku 1889. Opie w 1901 r. zaproponował swoją teorię „wspólnego kanału” dla etiologii ostrego zapalenia trzustki, po tym jak odkrył zaklinowany kamień żółciowy w brodawce dwunastniczej pacjenta z zapaleniem trzustki (11, 14). Koncepcja „wspólnego kanału” przewodu trzustkowego i przewodów żółciowych, która mogła prowadzić do refluksu do przewodu trzustkowego, doprowadziła do zastosowania sfinkterotomii w celu zminimalizowania lub zapobiegania refluksowi jako przyczynie ostrego zapalenia trzustki (13). Wraz z doświadczeniem i upływem czasu, sfinkterotomia stała się mniej popularna, ponieważ teoria refluksowa w etiologii ostrego zapalenia trzustki wydaje się ogrywać mniejszą role niż początkowo uważano (13, 15). W związku z tym leczenie ostrego zapalenia trzustki nadal jest nieoperacyjne i podtrzymujące u większości pacjentów, z wyjątkiem tych z martwiczym zapaleniem trzustki. Elman i wsp. w 1929 r., jako pierwsi, opisali powiązanie hiperamylazemii z ostrym zapaleniem trzustki (11, 16). Od tego czasu kliniczne określenie stężenia amylazy w surowicy pozostało ważnym narzędziem używanym do potwierdzenia diagnozy tej choroby. W 1936 r. Lim i jego chińscy współpracownicy jako pierwsi opisali jakościowe powiązanie pomiędzy głównymi komponentami i innymi związkami w wydzielinie trzustki (10, 17). Doprowadziło to do odkrycia przez Hollandera i Birnbauma w 1952 r. udziału układu przewodowego w wydzielaniu trzustkowym (głównie wody i dwuwęglanów) i roli anhydrazy węglanowej w procesie wydzielania trzustkowego (18). Jednym z najważniejszych, fundamentalnych odkryć wiedzy o trzustce zarówno fizjologicznej, jak i patofizjologicznej, było dokonane przez George’a Palade’a odkrycie, za które w 1974 r. otrzymał Nagrodę Nobla, dotyczące syntezy i wydzielania białek przez egzokrynne komórki trzustki. Opisał on biochemiczne kroki w syntezie enzymów trzustkowych, segregację, trans-

(11, 12). In 1720, Abraham Vater described the duodenal ampulla which is named after him, and in 1742, Giovanni Santorini described the accessory pancreatic duct now bearing his name (13). Although others described inflammation of the pancreas over the years from the time of Galen, it was Reginald Huber Fitz, an American physician from Massachusetts who first described acute pancreatitis in the English literature, in his work: “Acute pancreatitis; a consideration of pancreatic hemorrhage, hemorrhagic suppurative, and gangrenous pancreatitis, and of disseminated fat-necrosis”, published in the “Boston Medical and Surgical Journal” in 1889. Subsequently, Opie, in 1901, proposed his common channel theory of the etiology of acute pancreatitis after he found an impacted gallstone in the papilla in a patient with pancreatitis (11, 14). The concept of a common channel in the distal common duct which could result in reflux into the pancreatic duct led to the use of sphincterotomy to minimize or prevent reflux as a cause of acute pancreatitis (13). With experience and the passage of time, sphincterotomy became less popular, as the reflux theory of the etiology of acute pancreatitis seemed to be less tenable (13, 15). Thus, the treatment of acute pancreatitis continues to be non-operative and supportive in most patients, with the exception of those with necrotizing pancreatitis. Elman et al. (11, 16) in 1929, were the first to describe the association of hyperamylasemia with acute pancreatitis. Since then, clinical determination of the serum amylase level has remained a valuable tool that has been used as a mainstay for the diagnosis of this disease. In 1936, Lim and his Chinese colleagues first described the qualitative relationship between the basic components and the other compounds of pancreatic secretion (10, 17). This led to the discovery, by Hollander and Birnbaum in 1952, of the participation of the ductal system in pancreatic secretion, primarily of water and bicarbonate, and the role of carbonic anhydrase in the pancreatic secretory process (18). One of the most decisive, fundamental contributions to the knowledge of pancreatic function, both physiological as well as pathophysiological, was made by George Palade with his Nobel Prize winning work in 1974 on the synthesis and excretion of proteins by the exocrine cells of


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

port, magazynowanie i wydzielanie wraz z ultrastrukturalnymi, wewnątrzkomórkowymi jednostkami związanymi z każdym procesem (10, 19-22). W 1968 r. Douglas przedstawił koncepcję powiązania wydzielania z bodźcem dla opisania procesu związanego z zarówno komórkami przewodowymi, jak i pęcherzykowatymi trzustki w wewnątrzkomórkowej regulacji wydzielania (10, 23). Następnie kilku badaczy rozwijało koncepcję komórkowych receptorów dla różnych hormonów i bodźców chemicznych, co zostało podsumowane i zaaplikowane do badań nad trzustką w 1986 r. przez Gardnera i Jensena w ich opisie receptorów pośredniczących w aktywności sekretyny na trzustkowe komórki pęcherzykowate. W 1975 r. Petersen opisał powiązanie elektryczne pomiędzy trzustkowymi komórkami pęcherzykowatymi i w 1980 r. opublikował pracę na temat swoich badań nad stymulacją przylegających komórek przez przepływ nieorganicznych jonów i innych substancji z jednej komórki do drugiej przez kanały międzykomórkowe (10, 24). W ostatnich latach XX wieku rozwój biologii molekularnej i odkrycie ekspresji genów funkcji egzokrynowej trzustki otworzyły możliwości dalszego badania nie tylko trzustki, ale również biologicznych zjawisk i funkcji w stopniu wcześniej nieosiągalnym (10, 26). Z ważnego, praktycznie klinicznego punktu widzenia, w 1974 r. Ranson i wsp. opisali kryteria powiązane ze złą prognozą dla pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki (1, 2, 27). Kryteria Ransona, biorące pod uwagę 11 objawów klinicznych pojawiających się w czasie 48 godzin od początku ostrego zapalenia trzustki, nadal zasługują na uwagę w prognozowaniu ciężkości ostrego zapalenia trzustki (tab. 1). Jeśli u pacjenta obecne są trzy lub więcej kryteriów Ransona w czasie 48 godzin od początku objawów, wzrasta prawdopodobieństwo wystąpienie ciężkiego OZT. U pacjentów z jednym lub dwoma kryteriami, przewidywana śmiertelność wynosi 1%, a zwiększa się do 10% u pacjentów z trzema kryteriami i do 50% u pacjentów z siedmioma lub więcej kryteriami. Największym ograniczeniem kryteriów Ransona jest fakt, że całościowa ocena stanu pacjenta wymaga danych, które mogą nie być dostępne przez 48 godzin po przyjęciu do szpitala oraz fakt, że te kryteria nie mogą być wykorzystane do prognozowania w późniejszym okresie po przyjęciu w czasie hospitalizacji (9).

427

the pancreas. He described the biochemical steps in pancreatic enzyme synthesis, segregation, transport, storage and secretion, together with the ultrastructural intracellular units related to each process (10, 19-22). In 1968, Douglas introduced the concept of stimulus-secretion coupling to describe the process involved in both the ductal and the acinar cells in the intracellular regulation of secretions (10, 23). Several investigators subsequently developed the concept of cellular receptors for various hormones and chemical stimuli, which was surveyed and put into the perspective of pancreatic secretion in 1986 by Gardner and Jensen by their description of the receptors mediating the actions of secretogogues on pancreatic acinar cells. In 1975, Petersen described electrical coupling between the pancreatic acinar cells, and in 1980 published a report of his studies of the stimulation of adjacent cells by the passage of inorganic ions and other substances from one cell to another through intercellular channels (10, 24). By the closing years of the 20th century, development of molecular biology and discovery of gene expression in the exocrine pancreas opened opportunities for expansive investigation not only of the pancreas, but for the exploration of biological phenomena and function to a greater depth and with broader scientific horizons than ever before possible (10, 26). From a valuable, practical clinical aspect of the field, Ranson et al, in 1974, described criteria associated with poor prognosis for patients with acute pancreatitis (1, 2, 27). Ranson’s criteria, which consider the status of 11 clinical findings within 48 hours of the onset Tabela 1. Kryteria Ransona Table 1. Ranson’s criteria

Przyjêcie / Admission Wiek / age > 55 years Leukocytoza / leucocytosis > 16 000 Glukoza we krwi / blood glucose >200 mg/dL LDZ / LDH >350 IU/L AspAT / AST(SGOT) >250 U/dL Pierwsze 48 godzin / first 48 hours Mocznik / BUN >5 mg/dL PaO2 <60 mm Hg Wapñ / calcium <8 mg/dL Niedobór zasad / base deficit >4 mEq/L Sekwestracja p³ynów / fluid >6l sequestration Zmniejszony Hct / decrease Hct >10%


428

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

Fizjologia (29), patofizjologia trzustki i ostre zapalenie trzustki Trzustka jest złożonym gruczołem odpowiedzialnym za liczne funkcje fizjologiczne, w tym endokrynowe wydzielanie hormonów przez komórki wyspowe, egzokrynowe wydzielanie enzymów trawiennych przez komórki pęcherzykowe i dużą objętość dwuwęglanu sodu i wody wydzielanych głównie przez epitelialne komórki małych przewodzików wychodzących z pęcherzyków. Chociaż acetylocholina wydzielana przez przywspółczulne zakończenia i inne nerwy cholinergiczne w jelicie może stymulować wydzielanie trzustkowe, szczególnie w komórkach pęcherzykowych, wydzielanie trzustkowe jest stymulowane głównie w odpowiedzi na treść żołądkową przechodzącą do dwunastnicy. Skład wydzieliny jest do pewnego stopnia określony przez rodzaj pożywienia w miazdze pokarmowej. Kwaśna miazga pokarmowa z żołądka, o pH mniejszym niż 4,5 w momencie wejścia do dwunastnicy, wydziela i aktywuje sekretynę, która z kolei powoduje produkcję przez przewodowe komórki epitelialne dużych objętości (około 1000 ml dziennie) płynu trzustkowego zwierającego duże stężenie jonów dwuwęglanowych. Bogaty w dwuwęglany płyn neutralizuje kwas żołądkowy i zapewnia lekko zasadowe pH w dwunastnicy i górnym jelicie czczym, co jest optymalne dla działania enzymów trzustkowych wydzielanych w odpowiedzi na sekrecję cholecystokininy do dwunastnicy. Produkty częściowego trawienia białek, takie jak peptydy wraz z kwasami tłuszczowymi długołańcuchowymi i kwasem hydrochlorowym, są głównym symulantem wyrzutu cholecystokininy i jej następczej stymulacji enzymów komórek pęcherzykowych. Enzymy proteolityczne to: trypsyna, chymotrypsyna, karboksypeptydazy, rybonukleazy i deoksyrybonukleazy. Trypsyna, najliczniej występujący z tych enzymów, i chymotrypsyna przecinają nietknięte i częściowo strawione peptydy, ale nie dzielą ich dalej na pojedyncze aminokwasy. Karboksypeptydaza odcina pojedyncze aminokwasy od węglowego końca peptydu, w ten sposób kończąc trawienie białek do ich podstawowych elementów budulcowych – aminokwasów. Działanie dwóch nukleaz polega na odcinaniu rybonukleotydów i deoksyrybonukleotydów. W procesie trawienia wodorowęglanów amylaza trzustkowa trawi skrobię, glikogen i większość innych wodorowęglanów, z wyjątkiem celulo-

of acute pancreatitis, continue to have merit clinically in predicting the severity of acute pancreatitis (tab. 1). If three or more of Ranson’s criteria are manifested within 48 hours of onset of symptoms, severe acute pancreatitis is suggested. In patients with only one or two criteria, the predicted mortality of acute pancreatitis is 1%, which increases to 10% in patients with three criteria, and to 50% in patients with seven or more criteria. The major limitations of Ranson’s criteria are that comprehensive assessment of the patient requires data that may not be available until after 48 hours following admission, and that the criteria cannot be calculated serially for valid assessment later during the hospitalization (9). Pancreatic physiology (29), pathophysiology and acute pancreatitis The pancreas is a compound gland responsible for multiple physiologic functions accomplished by its endocrine secretion of hormones by the islet cells, its exocrine secretion of digestive enzymes by the acinar cells, and large volumes of sodium bicarbonate ions and water secreted mainly by the epithelial cells of the small ductules arising from the acini. Although acetylcholine released from parasympathetic endings and other cholinergic nerves in the intestine can initiate pancreatic secretions, especially the acinar cells, pancreatic secretions are stimulated primarily in response to chyme in the upper small intestine, and the characteristics of the secretions are determined to some extent by the types of food substances in the chyme. Acid chyme from the stomach, having a pH less than 4.5 as it enters the duodenum, releases and activates secretin, which in turn causes the ductal endothelial cells to produce copious volumes (about 1000 ml daily) of pancreatic fluid containing high concentrations of bicarbonate ions. The bicarbonate laden fluid neutralizes the gastric acid and provides a slightly alkaline medium in the duodenum and upper jejunum, which is optimal for the action of the pancreatic enzymes secreted in response to cholecystokinin release from the duodenum. Products of partial protein digestion such as proteoses and peptides, together with long chain fatty acids and hydrochloric acid, are the main stimuli for cholecystokinin release and its subsequent stimulation of acinar cell enzymes. The proteolytic enzymes include trypsin,


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

zy, do dwu- i trisacharydów. W trawieniu tłuszczów, lipaza trzustkowa hydrolizuje obojętne tłuszcze do kwasów tłuszczowych i monoglicerydów, podczas gdy esteraza cholesterolowa hydrolizuje estry cholesterolu, a fosfolipaza odcina kwasy tłuszczowe od fosfolipidów. Enzymy proteolityczne są syntetyzowane w komórkach pęcherzykowych jako trypsynogen, chymotrypsynogen i prokarboksypeptydaza i są nieaktywne biologicznie. Zazwyczaj te prekursory enzymatyczne są aktywowane tylko po wydzieleniu do dwunastnicy, przez enterokinazę, enzym wydzielany przez błonę śluzową jelita, kiedy jest pobudzana przez miazgę pokarmową. Te prekursory enzymatyczne również znane jako proenzymy, albo zymogeny, mogą też być aktywowane autokatalitycznie przez trypsynę, która została już uformowana (1, 2, 29, 30). Oczywiście, ważne jest, aby enzymy proteolityczne produkowane przez trzustkę w normalnych warunkach nie były aktywowane dopóki nie dotrą do jelita. W innym przypadku trypsyna i inne enzymy dokonałyby samostrawienia trzustki. Aby zapobiec tej ewentualności te same komórki, które wydzielają enzymy proteolityczne jednocześnie, wydzielają inhibitory trypsyny. Inhibitor trypsyny otacza granulki zymogenów w cytoplazmie komórek pęcherzykowych, w ten sposób zapobiegając aktywacji trypsyny zarówno wewnątrz komórek, jak i pęcherzykach i przewodach trzustki. Ponieważ to trypsyna jest punktem ograniczającym aktywację innych enzymów proteolitycznych, inhibitor trypsyny ostatecznie zapobiega aktywacji wszystkich enzymów trzustkowych. Podsumowując, czynniki istniejące w normalnych warunkach chronią komórki pęcherzykowe i zapobiegają aktywacji enzymów trzustkowych wewnątrz komórek trzustki i układzie przewodowym i w ten sposób przeciwdziałają zapaleniu i samostrawieniu trzustki. A są to: 1) prekursory enzymatyczne wydzielane jako proenzymy lub zymogeny, które wymagają aktywacji w świetle jelita, zazwyczaj rozpoczęte przez enterokinazę; 2) proenzymy są produkowane w komórkach pęcherzykowych i transportowane w pęcherzykach i przewodach otoczone przez wywodzące się z błony organella (granulki zymogenów) w celu zapobiegania aktywacji; 3) trzustkowy inhibitor trypsyny jest również produkowany, aby zapobiec aktywacji proenzymów w przewodach trzustkowych (30).

429

chymotrypsin, carboxypolypeptidase, ribonuclease and deoxyribonuclease. Trypsin, the most abundant of these enzymes, and chymotrypsin cleave the intact and partially digested proteins into various peptides, but do not split them further to individual amino acids. Carboxypolypeptidase cleaves individual amino acids from the carboxyl ends of the peptides, thus completing digestion of the proteins to their fundamental amino acid components. The action of the two nucleases is to cleave ribonucleic and deoxyribonucleic acids. In the digestive process for carbohydrates, pancreatic amylase hydrolyzes starch, glycogen and most other carbohydrates, except cellulose, to disaccharides and trisaccharides. In the digestion of fat, pancreatic lipase hydrolyzes neutral fat to fatty acids and monoglycerides, while cholesterol esterase hydrolyzes cholesterol esters, and phospholipase cleaves fatty acids from phospholipids. Proteolytic enzymes are synthesized in the acinar cells as trypsinogen, chymotrypsinogen, and procarboxypolypeptidase, which are inactive biologically. Ordinarily, these enzyme precursors are activated, only after secretion into the duodenum, by enterokinase, an enzyme secreted by the intestinal mucosa when it is stimulated by chyme. These enzyme precursors, also known as proenzymes or zymogens, can also be activated autocatalytically by trypsin that has already been formed (1, 2, 29, 30). Obviously, it is essential that the proteolytic enzymes produced by the pancreas under normal conditions are not activated until they reach the intestine. Otherwise, the trypsin and other enzymes would autodigest the pancreas. To prevent this possibility, the same cells that secrete the proteolytic enzymes simultaneously secrete trypsin inhibitor. Trypsin inhibitor surrounds the zymogen granules within the cytoplasm of the acinar cells, thus preventing activation of trypsin both inside the cells and in the acini and ducts of the pancreas. Because it is trypsin that triggers the activation of the other proteolytic enzymes, trypsin inhibitor ultimately prevents activation of all of the proteolytic enzymes. To summarize, factors exist under physiologic conditions to protect the acinar cells, and to prevent the activation of pancreatic enzymes within the pancreatic cellular and ductal system and thus to avoid pancreatic inflammation and autodigestion.


430

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

Jednakże te mechanizmy ochronne mogą zostać przełamane w ostrym zapaleniu trzustki. Jeśli tkanka trzustki zostanie zniszczona, albo przewód trzustkowy jest zablokowany, wydzielina trzustkowa może gromadzić się w zniszczonych obszarach trzustki. Inhibitor trypsyny może następnie zostać przełamany i trzustkowe proenzymy mogą zostać gwałtownie aktywowane i rozpocząć trawienie trzustki, co powoduje ostre zapalenie trzustki. Wczesna aktywacja trypsyny, jak wykazano eksperymentalnie, może być jednym z pierwszych patologicznych mechanizmów w ostrym zapaleniu trzustki związanym z wczesną aktywacją enzymów (30). Kiedy to się wydarzy, trypsyna aktywuje następny trypsynogen podobnie jak chymotrypsynogen i karboksypeptydazę, co powoduje powstanie błędnego koła aż do aktywowania większości enzymów w przewodach trzustkowych i pęcherzykach. Te enzymy gwałtownie trawią duże obszary trzustki, czasem całkowicie i trwale niszcząc zdolność trzustki do wydzielania enzymów trawiennych (29). Zazwyczaj komórki wysp trzustki nie są poważnie uszkodzone w ostrym zapaleniu trzustki, więc wydzielanie insuliny jest zachowane, nawet jeśli wydzielanie egzokrynowej trzustki jest znacznie zmniejszone (29). Katepsyna B, lizosomalna protaza cysternowa w komórkach pęcherzykowych, była badana i wykazano, że stymuluje bezpośrednie przejście trypsynogenu w trypsynę. Co więcej, inhibicja jej zahamowuje około 90% konwersji trypsynogenu do trypsyny (1, 2, 30, 31). Katepsyna B również silnie aktywuje mezotrypsynogen, jedną z trzustkowych izoform trypsynogenu. Wydaje się, że funkcja mezotrypsynogenu jest związana z inaktywacją trzustkowego inhibitora trypsyny, w ten sposób zapobiegając degradacji aktywowanej trypsyny w świetle komórek pęcherzykowych (30). Następnym wynikiem działania katepsyny B wydaje się być zabezpieczanie kaskady trypsyny zarówno przez aktywną stymulację jej formowania, jak i przez neutralizację jej inhibitorów jej produkcji i aktywowania. Ostatnim działaniem jest aktywacja innych enzymów, takich jak: chymotrypsyna, elastaza, karboksypeptydaza, które prowadzi do samostrawienia tkanki trzustkowej. Miejscowe zapalenie tkanki stymuluje aktywację cytokin, szczególnie interleukiny 1 (IL-1), interleukiny 6 (IL-6), interleukiny 10 (IL-10) i czynnika mar-

These include the following: 1) enzyme precursors are secreted as proenzymes or zymogens that ordinarily require intraluminal intestinal activation, usually initiated by enterokinase; 2) the proenzymes are produced in the acinar cells and transported in the acini and ducts surrounded by membrane bound organelles (zymogen granules) to prevent their activation; 3) pancreatic trypsin inhibitor is also produced and is present to prevent activation of the proenzymes in the pancreatic ducts (30). However, these protective mechanisms can be overcome in acute pancreatitis. If the parenchyma of the pancreas becomes damaged, or if a pancreatic duct is blocked, pancreatic secretions can become pooled in the damaged areas of the pancreas. The trypsin inhibitor can subsequently be overwhelmed, and the pancreatic proenzymes can be rapidly activated and begin to digest the substance of the pancreas itself, resulting in acute pancreatitis. Early activation of trypsin has been shown experimentally to be one of the precipitating pathologic events in acute pancreatitis related to early activation of enzymes (30). Once this occurs, the trypsin activates even more trypsinogen, as well as chymotrypsinogen and carboxypolypeptidase, which results in a vicious cycle until most of the proteolytic enzymes in the pancreatic duct and acini become activated. These enzymes rapidly digest large portions of the pancreas itself, sometimes completely and permanently destroying the ability of the pancreas to secrete digestive enzymes (29). Ordinarily, the islet cells of the pancreas are not seriously affected by acute pancreatitis so that insulin continues to be secreted by the endocrine pancreas, even though the secretions of the exocrine pancreas are markedly reduced (29). Cathepsin-B, a lysosomal cystein protease in the acinar cells, has been studied, and it has been shown to stimulate the conversion of trypsinogen to trypsin directly. Moreover, its complete inhibition blocks 90% of the conversion of trypsinogen to trypsin (1, 2, 30, 31). Cathepsin-B also strongly activates mesotrypsinogen, one of the pancreatic isoforms of trypsinogen. The function of mesotrypsinogen appears to be related to the inactivation of pancreatic secretory trypsin inhibitor, thus preventing the degradation of activated trypsin in the acinar cell lumen (30). The next result of the


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

twicy guza (TNF), które odpowiadają za układowe objawy związane z zapaleniem trzustki (1, 2, 4, 30-33). Etiologia ostrego zapalenia trzustki Wiele stanów klinicznych było wiązanych z etiologią ostrego zapalenia trzustki, jednakże aż do 80% przypadków jest związanych z kamieniami żółciowymi lub nadużywaniem alkoholu. Częstość występowania tych dwóch głównych czynników etiologicznych w rozwoju ostrego zapalenia trzustki jest zmienna na świecie w zależności od diety, zachowań kulturowych i predyspozycji genetycznych (tab. 2). Kamienie żółciowe Kamienie żółciowe są jednych z najczęstszych etiologicznie przyczyn związanych z rozwojem ostrego zapalenia trzustki. Związek ten jest znany już od ponad 100 lat od opublikowania pionierskiej pracy Opiego w 1901 r., w której zaproponował on teorię refluksową wspólnego kanału (14). Jednakże, patofizjologia tego procesu nie jest do końca zrozumiała i, co więcej, nie może być wykazana jako etiologia w większości przypadków ostrego zapalenia trzustki. Niektóre teorie proponowały czysto mechaniczne zamknięcie jako etiologię ostrego zapalenia trzustki (1, 2, 4, 5). Poparcie tej teorii zapewniają doniesienia o kamieniach żółciowych odnalezionych w stolcu 90% pacjentów z przypadkiem zapalenia trzustki o etiologii żółciowej (12). Niezależnie od tego, jedynie u 2% pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki znaleziono kamień zaklinowany w brodawce Vatera. Alkohol Picie alkoholu było powiązane z zapaleniem trzustki, ale ostateczne patofizjologiczne lub patobiochemiczne wytłumaczenie tego powiąza-

Tabela 2. Etiologia ostrego zapalenia trzustki Table 2. Etiologies of acute pancreatitis

Nadu¿ywanie alkoholu / alcohol abuse Kamica dróg ¿ó³ciowych / biliary tract stones Idiopatyczne / idiopathic Hiperlipidemia / hyperlipidemia Hiperkalcemia / hypercalcemia Infekcje / infections Paso¿yty / parasites Leki / medications, drugs Guz / tumors Uraz / trauma Pooperacyjne / ostoperative Po ERCP / post ERCP Ugryzienie skorpiona / scorpion sting

431

actions of Cathepsin-B appears to be preservation of the trypsin cascade both by active stimulation of its formation and by neutralization of inhibitors of its productions and activity. The final event is the activation of other enzymes like chymotrypsin, elastase, and carboxypolypeptidase, which cause autodigestion of the pancreatic tissue. The local tissue inflammation stimulates activation of cytokines, especially Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL6), Interleukin-10 (IL-10) and Tumor Necrosis Factor (TNF) that account for the systemic effects related to pancreatitis (1, 2, 4, 30-33). Etiology of acute pancreatitis Many conditions have been associated with the etiology of acute pancreatitis, however, up to 80% of the cases are related to biliary stones or to excessive alcohol consumption. The incidence of these two principal etiologic factors in the development of acute pancreatitis vary throughout the world, related to diet, cultural behavior and genetic factors (tab. 2). Biliary stones Biliary stones are among the most common etiologic conditions related to the development of acute pancreatitis, and this association has been recognized for more than 100 years since the pioneering work of Opie in 1901 in which he proposed a common channel, common duct reflux theory (14). However, the pathophysiology of this process is not fully understood, and, furthermore, cannot be implicated as the etiology of the vast majority of cases of acute pancreatitis. Some theories have proposed a purely mechanical obstructive event as the etiology for acute pancreatitis (1, 2, 4, 5). Credence for this mechanism is favored by reports of gallstones recovered from the stool in 90% of patients studied with biliary pancreatitis (12). Nonetheless, only 2% of patients with acute pancreatitis have been found to have a stone impacted in the ampulla of Vater. Alcohol Alcohol intake has been associated with pancreatitis, but the ultimate pathophysiologic or pathobiochemical explanation for this association is not completely clear. The incidence of acute pancreatitis related to alcohol consumption is growing in industrialized countries, and appears to be related to the increasing availability and consumption of alcoholic beverages and with the increasing social acceptance of alcohol dependency and abuse (1, 2, 4, 34). Ani-


432

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

nia nie jest do końca jasne. Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki związanego z nadmiernym spożyciem alkoholu zwiększa się w państwach rozwiniętych i wydaje się być związane ze zwiększającą się dostępnością i konsumpcją napojów alkoholowych oraz ze zwiększającym się przyzwoleniem społecznym na uzależnienie i nadużywanie alkoholu (1, 2, 4, 34). Badania na zwierzętach wykazały, że alkohol zwiększa wrażliwość trzustki na aktywację zymogenów i następcze zapalenie trzustki (34). Kolejnym efektem nadużywania alkoholu jest zwiększenie stymulacji wydzielania trzustkowego przez nerw błędny oraz indukcja zwiększonego napięcia zwieracza Oddiego, co wpływa dodatnio na nadciśnienie w przewodzie trzustkowym i rozwój zapalenia trzustki (2, 4, 34, 35). Dyslipidemia Hiperlipidemia typu I i typu V podawane są jako etiologia zapalenia trzustki. Efekt patofizjologiczny wydaje się być związany z uwalnianiem wolnych kwasów tłuszczowych przez lipazę w mikrokrążeniu trzustki i następującą potem wtórną aktywację enzymów w komórkach pęcherzykowych (1, 4). Jatrogenne Ostre zapalenie trzustki pojawia się również w relacji z procedurami przeprowadzanymi bezpośrednio na trzustce lub jej systemie przewodowym oraz z procedurami, które w wyniku dają nadciśnienie lub stany słabej perfuzji. Jedną z powszechnych przyczyn jatrogennego zapalenia trzustki jest endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia (ERCP), po której wypadki takie występują u 3-4% pacjentów. Badanie przewodów żółciowych może również spowodować ostre zapalenie trzustki u 0,5 do 3% pacjentów (1, 2, 4). Leki Opublikowano wiele doniesień na temat polekowego zapalenia trzustki, ale trudno jest określić takie powiązanie, ponieważ wiele leków może wywołać hiperamylazemię niezwiązaną z zapaleniem trzustki. Jednakże niektóre leki nie budzą wątpliwości co do ich wpływu u chorych na ostre zapalenie trzustki (tab. 3) (1, 2, 4, 5). Uraz Tępy uraz brzucha może powodować zmiażdżenie trzustki, co może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia trzustki lub zamknięcie przewodów trzustkowych, co ostatecznie prowadzi do wystąpienia zapalenia trzustki w przyszłości.

mal studies have shown that alcohol increases the sensitivity of the pancreas to zymogen activation and subsequent pancreatitis (34). Another effect of alcohol on the pancreas is to increase vagal stimulation of pancreatic secretion as well as to induce an increase in the tone of the sphincter of Oddi, which favors pancreatic ductal hypertension and development of pancreatitis (2, 4, 34, 35). Dyslipidemia Hyperlipidemia type I and type V have been implicated as etiologies of pancreatitis. The pathophysiologic effects appear to be related to the liberation of free fatty acids by lipase in the microcirculation of the pancreas, and the subsequent secondary activation of enzymes in the acinar cells (1, 4). Iatrogenic Acute pancreatitis has also occurred in relation to procedures performed directly on the pancreas or its drainage system as well as to procedures that produce hypothermia or low perfusion states. One of the common causes of iatrogenic pancreatitis is endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) with a reported incidence of 3% to 4%. Biliary tract exploration can also precipitate acute pancreatitis in 0.5% to 3% of patients (1, 2, 4). Medications Many reports of medication-related pancreatitis have been published, but this association is difficult to establish because many medications can cause non-pancreatitis related hyperamylasemia. However, some medications have been clearly implicated as a cause of acute pancreatitis (tab. 3) (1, 2, 4, 5). Trauma Blunt trauma to the abdomen may result in crush injury to the pancreatic tissue, which may produce acute pancreatitis, or which may eventually result in strictures of the pancreatic duct that can lead to pancreatitis in the future. Hypercalcemia The precipitation of calcium crystals in the pancreatic duct in patients with hypercalcemia can induce pancreatitis (1, 4). Infections Viral infectious diseases such as cytomegalovirus, measles, and Coxsackie infections have been reputed to cause acute pancreatitis. Parasitic infections such as Ascaris lumbricoides and Clonorchis sinensis can cause pancreatitis as a result of their obstructing the biliary tree.


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

433

Tabela 3. Leki związane etiologicznie z ostrym zapaleniem trzustki Table 3. Medications related to etiology of acute pancreatitis

Silne powi¹zanie / Strong association Sulfonamidy / sulfonamides Salicylany / salicylates Didanozyna / didanosine Estrogeny / estrogens Metronidazol / metronidazole Furosemid / furosemide Merkaptopuryna / mercaptopurine Pentamidyna / pentamidine Azatiopryna / azathioprine Tetracykliny / tetracyclines Tiazydy / thiazides Kwas walproinowy / valproic acid

Hiperkalcemia Precypitacja kryształków wapnia w przewodach trzustkowych u pacjentów z hiperkalcemią może prowadzić do zapalenia trzustki (1, 4). Infekcja Choroby wirusowe, takie jak: cytomegalia, odra, infekcja wirusami Coxackie, mogą spowodować ostre zapalenie trzustki. Infekcje pasożytami, takimi jak glista ludzka i przywra chińska, mogą powodować zapalenie trzustki w wyniku zatkania przewodów żółciowych. Gruźlica również była podawana jako przyczyna ostrego zapalenia trzustki (1, 4). Guzy Guzy głowy trzustki lub okołobrodawkowe mogą być przyczyną zapalenia trzustki u 1 do 2% pacjentów z nowotworami w tym obszarze (1, 2). Idiopatyczne Dokładna wywołująca przyczyna niektórych przypadków ostrego zapalenia trzustki nie może być jednoznacznie zidentyfikowana i w związku z tym etiologia w takich przypadkach uznawana jest za idiopatyczną. Klasyfikacja Klasyfikacja zapalenia trzustki zmieniała się wraz z postępem wiedzy o chorobie, jak również wraz ze zmianami w dostępnych metodach diagnostycznych. Pierwsza próba osiągnięcia spójnej klasyfikacji pojawiła się na Sympozjum dot. Klasyfikacji Zapalenia Trzustki w Marsylii w 1963 r., gdzie za podstawę przyjęto patologię kliniczną. Zapalenie trzustki mogło być klasyfikowane jako ostre, ostre nawrotowe, przewlekłe i przewlekłe nawrotowe. Ta klasyfikacja została utrzymana

Prawdopodobne powi¹zanie / Probable association acetaminofen / acetaminophen cimetydyna / cimetidine metyldopa / methyldopa sulindak / sulindac izoniazyd / isoniazid klozapina / clozapine zalcitabina / zalcitabine fenformina / phenformin kortykosteroidy / corticosteroids warfaryna / warfarin asparaginaza / asparaginase procainamid / procainamide

Tuberculosis has also been implicated as a cause of acute pancreatitis (1, 4). Tumors Tumors of the head of the pancreas or periampullary tumors can be the etiology of pancreatitis in 1% to 2% of patients with neoplasms in these areas (1, 2). Idiopathic The precise inciting events of some episodes of acute pancreatitis have not been identified and, therefore, the etiology in such cases is considered idiopathic. Classification The classification of pancreatitis has changed in accordance with the progress in knowledge of the disease as well as with the changes in the available diagnostic technology. The first attempt to achieve a comprehensive classification occurred at the Symposium on the Classification of Pancreatitis in Marseilles in 1963, where a clinicopathologic classification was favored. Pancreatitis could be classified as acute, acute relapsing, chronic, and chronic relapsing. This classification was reviewed with minor changes to add subclassifications for pancreatitis during the second Marseilles Symposium in 1984 (36). From the International Symposium on Acute Pancreatitis in Atlanta, Georgia in 1992, a new classification arose, which focused on the clinical findings of the patients, but at the same time, was simple and clear enough to permit adequate comparisons among various clinicians and their outcomes (37) (tab. 4). The Atlanta Classification identifies patients as having severe pancreatitis if they meet one of the following criteria (32, 37):


434

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

z niewielkimi zmianami i dodaniem podklasyfikacji podczas drugiego sympozjum w Marsylii w roku 1984 (36). Nowa klasyfikacja powstała na Międzynarodowym Sympozjum na temat Ostrej Trzustki w Atlancie, Georgia w 1992 r., koncentrując się na objawach klinicznych u pacjenta, ale jednocześnie była prosta i wystarczająco jasna, aby umożliwić odpowiednie porównanie pomiędzy różnymi klinicystami i ich wynikami (37) (tab. 4). Klasyfikacja Atlanta identyfikuje pacjentów jako mających ciężkie zapalenie trzustki, jeśli mają jedno z poniższych kryteriów (32, 37): – niewydolność narządowa ze skurczowym ciśnieniem krwi <90 mm Hg, PaO2 < 60 mm Hg, kreatynina >2 mg/dl lub krwawienie do przewodu pokarmowego >500 ml przez 24 godziny,

– organ failure with systolic blood pressure <90 mm Hg, PaO2 <60 mm Hg, creatinine > 2 mg/dL, or gastrointestinal tract bleeding >500 mL over 24 hours, – local complications such as necrosis, pseudocyst or infected collection, – three or more Ranson’s criteria, – 12 or more points in the APACHE II classification. A clinically based classification system for acute pancreatitis In 1974, Ranson et al reported a severity score, based on physiological parameters, measured at admission and at the first 48 hours of disease presentation (27, 32, 37) (tab. 1). This has been discussed in the history section. Balthazar described a classification according to the findings on CT scan (tab. 5).

Tabela 4. Klasyfikacja Atlanta Table 4. Atlanta classification

Ostre zapalenie trzustki: ostry proces zapalny trzustki ze zmiennym zaanga¿owaniem innych regionalnych tkanek lub uk³adów / Acute pancreatitis: an acute inflammatory process of the pancreas with variable involvement of other regional tissues or remote organ systems. Ocena TK / CT Grade A B C D E Martwica / Necrosis 0 <30% 30-50% >50%

Punkty / Points 0 1 2 3 4

ZapadalnoϾ / Morbidity 4%

Œmiertelnoœæ / Mortality 0%

54%

14%

0 2 4 6

6% 48% 75-100%

0% 0% 11-25%

£agodne zapalenie trzustki: powi¹zane z minimaln¹ niewydolnoœci¹ narz¹du i niepowik³any wyzdrowieniem, bez opisywanych cech ostrego zapalenia trzustki / Mild acute pancreatitis: associated with minimal organ dysfunction and an uneventful recovery, without the described features for severe pancreatitis. Ostre ciê¿kie zapalenie trzustki: zapalenie trzustki powi¹zane z niewydolnoœci¹ narz¹dow¹ i miejscowymi komplikacjami takimi, jak: martwica, ropieñ lub pseudocysty / Severe acute pancreatitis: pancreatitis associated with organ failure, and/or local complications, such as necrosis, abscess, or pseudocyst. Ostre nagromadzenie p³ynu: nagromadzenie p³ynu, które pojawia siê wczeœnie w ostrym zapaleniu trzustki, zlokalizowane w lub blisko trzustki, nieotorbione / Acute fluid collections: fluid collections that occur early in acute pancreatitis, located in or near the pancreas, and lacking a wall of granulation or fibrous tissue. Martwica trzustki: rozlane lub ogniskowe obszary martwej parenchymy trzustkowej, typowo zwi¹zane z oko³otrzustkow¹ martwic¹ t³uszczow¹ / Pancreatic necrosis: diffuse or focal area(s) of nonviable pancreatic parenchyma, typically associated with peripancreatic fat necrosis. Ostre pseudocysty: nagromadzenie p³ynu trzustkowego zamkniête œcian¹ tkanki ³¹cznej lub ziarniniakowej, które pojawiaj¹ siê w wyniku ostrego zapalenia trzustki, urazu trzustki lub przewlek³ego zaplenia trzustki / Acute pseudocyst: a collection of pancreatic juice enclosed by a wall of fibrous or granulation tissue, which arises as a consequence of acute pancreatitis, pancreatic trauma, or chronic pancreatitis. Ropieñ trzustki: okr¹g³e, wewn¹trzbrzuszne nagromadzenie ropy, zazwyczaj blisko trzustki, zawieraj¹ce ma³o lub wcale martwicy trzustki, które pojawia siê w wyniku ostrego zapalenia trzustki lub urazu trzustki / Pancreatic abscess: a circumscribed intra-abdominal collection of pus, usually in proximity to the pancreas, containing little or no pancreatic necrosis, which arises as a consequence of acute pancreatitis or pancreatic trauma.


435

Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

– miejscowe powikłania takie jak martwica, pseudocysta lub ropień, – trzy lub więcej kryteria Ransona, – 12 lub więcej punktów w klasyfikacji APACHE II. W 1974 r. Ranson i wsp. zaprezentowali skalę bazującą na wskaźnikach fizjologicznych, mierzonych przy przyjęciu, w czasie pierwszych 48 godzin choroby (27, 32, 37) (tab. 1). Balthazar opisał klasyfikację bazującą na TK (tab. 5). Powiązał on ciężkość zmian obecnych w obrazie TK z przebiegiem i śmiertelnością. Pacjenci bez zmian w obrazie TK są klasyfikowani jako stopień A, z powikłaniami i śmiertelnością wynoszącymi 4% i 0 odpowiednio. Z drugiej strony, pacjenci z dwoma lub więcej nagromadzeniami płynu lub powietrzem w przestrzeni zaotrzewnowej mają powikłania i śmiertelność wynoszące odpowiednio 14% i 14%. Do tej klasyfikacji Balthazar potem dodał oszacowany procent martwicy trzustki, w ten sposób otrzymując skalę znaną jako wskaźnik ciężkości ostrego zapalenia trzustki w TK (tab. 6). Pacjenci z zapaleniem trzustki typu E z martwicą w 50% lub więcej mają wskaźnik = 10 z powikłaniami i śmiertelnością wynoszącymi odpowiednio 92% i 17% (4, 38, 39). Liczne wskaźniki fizjologiczne były używane do określenia ciężkości zapalenia trzustki. Wśród nich APACHE II jest najszerzej używaną skalą ciężkości uszkodzenia, szczególnie w jednostkach intensywnej opieki medycznej, i więcej niż 12 punktów w skali APACHE II wskazuje na ciężką chorobę (4, 40, 41). Diagnoza Klinicznie Ostre zapalenie trzustki ma wiele objawów klinicznych i niektóre ich cechy mogą ułatwić rozpoznanie choroby, jednakże potwierdzenie biochemiczne jest konieczne do jego ustalenia (1, 2, 5). Najczęstszymi objawami zapalenia trzustki są: ból w górnej części brzucha, najczęściej w środkowym nadbrzuszu, który może być ściskający, promieniujący ku tyłowi, stały i zazwyczaj utrzymujący się dłużej niż kilka godzin. Ból może być kłujący i nagły, gwałtowny początek. Jedzenie może nasilać lub pogarszać ból, a pochylanie się ku przodowi może go zmniejszać. Ból może być związany z nudnościami i wymiotami u wielu pacjentów (1, 2). Pacjenci z zapaleniem trzustki wywołanym kamicą żółciową mogą

Tabela 5. Klasyfikacja Balthazara Table 5. Balthazar classification

Obraz TK / CT findings A normalna trzustka / normal pancreas B powiêkszenie trzustki / pancreatic enlargement C zapalenie trzustki, tkanka t³uszczowa oko³otrzustkowa / pancreatic inflammation or peripancreatic fat D pojedyncze oko³otrzustkowe nagromadzenie p³ynu / single peripancreatic fluid collection E dwa lub wiêcej nagromadzeñ p³ynu i / lub powietrze w przestrzeni zaotrzewnowej / two or more fluid collections and/or retroperitoneal air

He correlated the severity of the changes encountered on CT scan with the morbidity and mortality rates. Patients with no abnormalities on CT scan are classified as Grade A with a morbidity and mortality of 4% and zero, respectively. On the other hand, patients with two or more collections, or with retroperitoneal air, have a morbidity and mortality of 14% and 14%, respectively. To this classification, Balthazar later added the estimated percentage of pancreatic necrosis, thereby obtaining a combined score known as the acute pancreatitis CT severity index (tab. 6). Patients with Grade E pancreatitis with more than 50% necrosis have an Index of 10 with a morbidity and mortality of 92% and 17%, respectively (4, 38, 39). Multiple physiologic indexes have been used to predict the severity of pancreatitis. Among them, the APACHE II (Acute Physiology, Age and Chronic Health Evaluation) is one of the more widely used injury severity scores, especially in the intensive care unit setting, and more than 12 points on the APACHE II score indicate severe disease (4, 40, 41). Diagnosis Clinical Acute pancreatitis has multiple clinical manifestations, and some of its features can lead to its clinical diagnosis, however, biochemical Tabela 6. Wskaźnik ciężkości ostrego zapalenia trzustki w obrazie TK Table 6. Computed tomography (CT) severity index

Punkty / Points 0-1 2-3 4-6 7-10

ZapadalnoϾ / Morbidity 0% 8% 36% 92%

Œmiertelnoœæ / Mortality 0% 3% 6% 17%


436

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

doświadczyć kolkowego bólu jako początku zapalenia trzustki. Wyniki badania fizykalnego mogą się różnić zależnie od ciężkości ataku. Pacjenci są zazwyczaj niespokojni, próbują znaleźć odpowiednią pozycję. Gorączka, tachykardia i diaforeza pojawiają się często. Może być oddech przyspieszony, albo oddychanie może być płytkie ze względu na podrażnienie otrzewnej w górnej części brzucha. Brzuch w łagodnych postaciach choroby może być nieznacznie bolesny z normalnymi lub nieznacznie zmniejszonymi szmerami jelitowymi. Wraz ze wzrostem ciężkości choroby, badanie jamy brzusznej może być bardziej obfite w objawy, z obroną mięśniową, objawem Blumberga, rozdęciem żołądka i brakiem szmerów jelitowych. Powikłania krwotoczne pojawiają się u około 1% pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki. Mogą był obecne wraz z podskórnymi zsinieniami na bokach (objaw Grey Turnera) lub okolicy okołopępkowej (objaw Cullena), które wskazują na krwotok zaotrzewnowy lub na krwotok do więzadła sierpowatego (1, 2, 5). U pacjentów z cięższymi postaciami choroby może wystąpić wstrząs, ostre zaburzenie oddychania, zmiana stanu psychicznego, a nawet śpiączka. Markery ogólne Pełna morfologia krwi jest ważnym narzędziem do określenia ostrej trzustki. Chociaż nie jest to szczególnie specyficzny lub czuły marker zapalenia trzustki, używany jest do określenia intensywności ataku. Skale ciężkości takie jak skala Ransona lub Imrie używają leukocytozę, zazwyczaj powyżej 15 tys. jako jedno z ich kryteriów (1, 2, 5, 27, 32, 42). Dodatkowo inne wskaźniki, takie jak hemoglobina i hematokryt, mogą być użyteczne w określeniu ogólnego stanu klinicznego, włączając w to odwodnienie i stężenie hemoglobiny, które pośrednio są określane przez hematokryt. Co więcej, krwotoczne zapalenie trzustki może być związane ze zmniejszonym poziomem hemoglobiny i hematokrytu, a seryjne wykonanie tych badań może być pomocne w leczeniu. Mocznik i kreatynina są pomocne we wstępnej ocenie stanu pacjenta z zapaleniem trzustki; mogą wskazywać na wewnątrznaczyniowe niedobory objętości, mogą one też być używane jako markery prognostyczne, wskazując na zwiększoną sekwestrację (trzecia przestrzeń) w ciężkich przypadkach zapalenia trzustki (2, 27, 32).

confirmation of clinical manifestations is required to establish the diagnosis (1, 2, 5). The most common symptoms of pancreatitis include: upper abdominal pain, usually in the midepigastrium, which can be constricting, radiating to the back, constant and usually persistent for more than a few hours. The pain can be stabbing and may have a sudden, acute onset. Feeding may intensify or aggravate the pain, and leaning forward may improve it. The pain may be associated with nausea and vomiting in a high percentage of patients (1, 2). Patients with biliary-induced pancreatitis may experience biliary colic as a sentinel event. Physical examination findings vary according to the severity of the attack. The patients are usually restless, trying to find a comfortable position. Fever, tachycardia and diaphoresis are encountered commonly. Tachypnea may be present, and respirations can be shallow secondary to upper abdominal peritoneal irritation. The abdomen, in mild forms of the disease, may be minimally tender, with normal or mildly decreased bowel sounds. As the severity of the disease increases, the abdominal examination can be more impressive, with guarding, rebound, gastric distension, and absence of bowel sounds. Hemorrhagic complications occur in about 1% of patients with acute pancreatitis. They may present with ecchymotic discolorations of the flanks (Grey Turner’s sign) or periumbilical discoloration (Cullen’s sign) that represent retroperitoneal hemorrhage or hemorrhage into the falciform ligament, respectively (1, 2, 5). Patients with more severe forms of the disease may present with shock, acute respiratory distress syndrome, alterations of mental status, or even coma. General markers The complete blood count (CBC) is an important tool in the evaluation of acute pancreatitis. Although not a specific or particularly sensitive marker for the diagnosis of pancreatic inflammation, it is used to help determine the intensity of the attack. Severity scores such as those of Ranson or Imrie utilize an elevated leukocyte count, usually above 15 000 as one of their criteria (1, 2, 5, 27, 32, 42). In addition, other indices such as the hemoglobin and hematocrit can be useful in evaluating general clinical status, including dehydration or hemoconcentration, which can be suggested by an elevated hematocrit. Moreover, hemorrhagic


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

Białko C-reaktywne (CRP) jest reagentem ostrej fazy produkowanym przez hepatocyty i jest powszechnie używane jako wskaźnik biochemiczny ciężkości zapalenia trzustki (2, 43). Podwyższenie CRP jest zazwyczaj ewidentne w ciężkim zapaleniu trzustki od 2 do 4 dni od początku objawów i chociaż dokładność wynosi około 0,84 jest u pacjentów objawem późnym. Stężenia powyżej 120 mg/l świadczą o ciężkim schorzeniu (43). Testy wątrobowe są szczególnie użyteczne w określeniu etiologii zapalenia trzustki. Podniesienie stężenia bilirubiny i transaminaz w osoczu może wskazywać na etiologię żółciową zapalenia trzustki. Kryteria Blamey’a żółciowego zapalenia trzustki pozwalają na określenie etiologii jako żółciowej z 86% dokładnością u pacjentów mających trzy kryteria i 95% dokładnością u pacjentów z czterema kryteriami (1, 44, 45) (tab. 7). Cytokiny również są przydatne do określania zapalenia trzustki, szczególnie jako czynniki prognostyczne lub markery ciężkości. Poziomy IL-6 wykazały dobrą korelację z klinicznym przebiegiem choroby, a IL-10 jest dobrym czynnikiem prognostycznym podczas wczesnych okresów ostrych epizodów (1, 2, 31, 33). Markery specyficzne Amylaza jest enzymem trawiennym, który ma wiele izoform, a p-amylaza jest specyficzna dla amylazy o pochodzeniu trzustkowym. Aktywność amylazy w surowicy jest zazwyczaj podwyższona od 2 do 4 godzin po pierwszej manifestacji objawów i pozostaje podwyższona przez 3 do 6 dni. Czułość i specyficzność hiperamylazemii różni się w zależności od poziomów amylazy w surowicy uznawanych za znaczące dla danego laboratorium oraz czasu określenia tych wartości, ze zwyczajową czułością od 60 do 95% i specyficznością od 80 do 95% (1, 2, 4, 46, 47). Utrzymujące się podwyższenie amylazy w surowicy może świadczyć o toczącym się procesie zapalnym lub rozwoju komplikacji. Z drugiej strony, normalne stężenie amylazy nie może wykluczać zapalenia trzustki. Wiele innych chorób może powodować zwiększenie aktywności amylazy w surowicy, włączając w to oparzenia, ketokwasicę cukrzycową, ciążę, niewydolność nerek, pęknięty wrzód dwunastnicy i uraz jelita cienkiego (2, 46, 47). Poziomy amylazy w moczu są używane w celu potwierdzenia diagnozy zapalenia trzustki, szczególnie gdy aktywność

437

pancreatitis can be associated with decreasing hemoglobin and hematocrit levels, and serial determinations can be helpful in management. The BUN and creatinine are useful in the initial evaluation of a patient with pancreatitis; they may indicate intravascular depletion; and they also can be used as prognostic markers, indicating an increase in fluid sequestration (third spacing) in severe cases of pancreatitis (2, 27, 32). C-reactive protein (CRP) is an acute phase reactant produced by the hepatocytes and is commonly used as a biochemical indicator of the severity of pancreatitis (2, 43). The elevation in CRP is usually evident in severe pancreatitis by the second to fourth days of symptoms, and although the accuracy can be 0.84, it is a late event in the management of patients. Levels above 120 mg/L are indicative of severe disease (43). Liver function tests are especially useful in the determination of the etiology of pancreatitis. Elevations in serum bilirubin and transaminases may indicate that the pancreatitis has a biliary etiology. The Blamey criteria for biliary pancreatitis can predict that the etiology of pancreatitis is biliary with 86% accuracy in patients having three criteria and with 95% accuracy in patients having four criteria (1, 44, 45) (tab. 7). Cytokines are also useful in the evaluation of pancreatitis, especially as predictors or markers of severity. The IL-6 level has shown good correlation with the clinical course of the disease, and the IL-10 level is a good prognostic indicator during early stages of the acute episode (1, 2, 31, 33). Specific markers Amylase is a digestive enzyme that has many isoforms, and p-amylase is specific for

Tabela 7. Kryteria Blamey’a dla żółciowego zapalenia trzustki Table 7. Blamey criteria for biliary pancreatitis

Wiek / age P³eæ / sex Bilirubina / bilirubin Amylaza / amylase Fosfataza alkaliczna / alk phos AspAT, AlAT / SGPT or SGOT

>55 years kobieta / female >1,5 mg/dL >4,000 U/L > 300 U/L >100 U/L


438

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

amylazy jest podwyższona przez dłuższy czas w moczu niż w surowicy (2). Aktywność lipazy w surowicy jest kolejnym specyficznym markerem zapalenia trzustki, który również podnosi się w ostrym zapaleniu trzustki i pozostaje podwyższona przez czas dłuższy niż amylaza (1, 2, 5). Specyficzność lipazy w surowicy w diagnozie zapalenia trzustki waha się pomiędzy 85 a 100% (1, 5). Jednakże inne warunki, takie jak niedokrwienie, mogą spowodować niespecyficzny wzrost stężenia lipazy we krwi. Karboksypeptydaza B, 95-aminokwasowy peptyd, została przedstawiona jako przydatny marker w diagnozowaniu ostrego zapalenia trzustki z czułością i specyficznością podobną do amylazy i lipazy (48). Obrazowanie Obraz rtg jamy brzusznej w trzech projekcjach może być użyty jako wstępny test diagnostyczny w diagnozowaniu pacjenta z bólem brzucha. Nie ma żadnych specyficznych rutynowych zdjęć rtg, które mogłyby ustalić diagnozę zapalenia trzustki, jednakże inne przyczyny objawów mogą być wykluczone. Ultrasonografia jamy brzusznej jest użyteczna w diagnostyce zapalenia trzustki, ponieważ może wykazać kamienie żółciowe i ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, które są powiązane z żółciowym zapaleniem trzustki. Innym użytecznym objawem jest rozszerzenie wspólnego przewodu żółciowego, które może być wtórne do kamicy pęcherzyka żółciowego (1, 2, 4). Jednakże bezpośrednie uwidocznienie trzustki jest trudne w ultrasonografii. Tomografia komputerowa została uznana za jeden z najczulszych i specyficznych testów w diagnostyce ostrego zapalenia trzustki i jego powikłań. Balthazar zaproponował klasyfikację obrazów TK w celu diagnozowania i prognozowania ostrego ataku zapalenia trzustki (1, 2, 38, 39) (tab. 5 i 6). Rezonans magnetyczny (MR) posiada wysoką czułość w diagnozowaniu zapalenia trzustki, ale jego głównym zastosowaniem jest określenie anatomii przewodów żółciowych (2,4 9). W wielu doniesieniach podkreślano również wysoką dokładność obrazów MR w obrazowaniu kamieni w drogach żółciowych (2, 49, 50). Użycie sekretyny może też zapewnić dodatkową pomoc w obrazowaniu anatomii przewodu trzustkowego (50, 51). Te postępy technologiczne mogą zmniejszyć zapotrzebowanie na inwa-

amylase of pancreatic origin. Serum amylase is usually elevated 2 to 4 hours after the initial manifestation of symptoms and remains elevated for 3 to 6 days. The sensitivity and specificity of hyperamylasemia vary according to the serum amylase level regarded as significant in each institution and the time of the evaluation, with a usual sensitivity of 60% to 95% and a specificity of 80% to 95% (1, 2, 4, 46, 47). Persistent elevation of serum amylase may indicate ongoing inflammation or the development of complications. On the other hand, a normal serum amylase level cannot rule out pancreatitis. Many other diseases can produce elevations of the serum amylase, among them burns, diabetic ketoacidosis, pregnancy, renal failure, perforated ulcer and small bowel injury (2, 46, 47). Urinary amylase levels are used as confirmation for the diagnosis of pancreatitis, especially because the amylase levels are elevated for a longer time in the urine than in serum (2). Serum lipase is another specific marker of pancreatitis that also rises in acute pancreatitis and remains elevated for a longer time than the serum amylase (1, 2, 5). The specificity of serum lipase in the diagnosis of pancreatitis is between 85% and 100% (1, 5). However, other conditions such as ischemia may cause a nonsignificant elevation of serum lipase. Finally, carboxypeptidase B, a 95 amino acid peptide, has been shown to be useful in the diagnosis of acute pancreatitis with a sensitivity and specificity similar to those of serum amylase and lipase (48). Imaging The 3 view abdominal X-ray series can be used as an initial diagnostic test in the evaluation of patients with abdominal pain. There are no specific routine X-ray images that can establish the diagnosis of pancreatitis, however, other reasons for the symptoms can be ruled out. Abdominal ultrasonography is useful in the diagnosis of pancreatitis, especially because it can demonstrate gallstones and acute cholecystitis that are associated with biliary pancreatitis. Another useful finding is dilatation of the common bile duct that can be present secondary to choledocholithiasis (1, 2, 4). However, direct visualization of the pancreas is difficult to accomplish with ultrasonography.


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

zyjne procedury takie jak ERCP, w pryypadku podejrzenia kamieni w przewodzie żółciowym. Leczenie Środki ogólne (ryc. 1) Jak już wcześniej wspomniano, ostre zapalenie trzustki może być łagodną i samoograniczającą się chorobą, często nie wymagającą specyficznego leczenia (1, 2, 6, 52, 53). Główne leczenie zapalenia trzustki nadal jest podtrzymujące (1, 2, 6, 52, 53). Pierwszym krokiem w leczeniu ostrego zapalenia trzustki jest wczesne

439

The computed tomography (CT) scan has been established as one of the most sensitive and specific tests in the diagnosis of acute pancreatitis and its complications. Balthazar has proposed a classification of the CT scan findings for the diagnosis and prognosis of the acute attack of pancreatitis (tab. 5, 6) (1, 2, 38, 39). Magnetic resonance (MR) imaging has a high sensitivity for the diagnosis of pancreatitis, but its main use is in outlining the biliary anatomy (2, 49). Multiple reports have also extolled the high accuracy of MR imaging for


440

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

rozpoznanie kliniczne, a następnie określenie stopnia ciężkości choroby z użyciem osiągalnych czynników prognostycznych, włączając w to czynniki określone przez Ransona, Imrie i Balthazara. Kiedy zidentyfikowane są czynniki etiologiczne, takie jak leki, hiperkalcemia lub alkohol, pierwszą czynnością w leczeniu tych pacjentów jest skorygowanie sytuacji klinicznej wywołującej chorobę (1, 2). Wstępne działanie obejmuje odpowiednie nawodnienie pacjenta, a krystaloidy powinny być użyte celem ustanowienia stanu normowolemii (1, 2, 6, 32, 52, 53). Funkcje życiowe i wydalanie moczu powinny być monitorowane szczegółowo, ponieważ mogą odzwierciedlać odwodnienie lub nasilenie układowej odpowiedzi zapalnej. U pacjentów z poważniejszą postacią choroby może być wymagane monitorowanie inwazyjne celem zapewnienia agresywnego odnawiania objętości wewnątrznaczyniowej. Małe wydalanie moczu może być wskaźnikiem ciężkiej choroby i powinno być wdrożone energicznie leczenie. Natlenowanie pacjenta musi być podtrzymywane i należy brać pod uwagę możliwość rozwoju ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS). Niektórzy pacjenci mogą nawet wymagać sztucznego podtrzymywania oddychania przez pewien okres. Profilaktyka głębokiej zakrzepicy żylnej powinna również być u tych pacjentów zastosowana. Odsysanie treści żołądkowej przez sondę nosowo-żołądkową historycznie było stosowane jako jedna z podstawowych metod leczenia wszystkich pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki. Jednakże pewne doniesienia ostatnio zasugerowały, że odsysanie żołądkowe powinno być ograniczone jedynie do pacjentów z utrzymującym się poszerzeniem żołądka lub uporczywie wymiotujących (1, 52, 54). Leki, które zmniejszają kwaśność żołądka powinny być zażywane przez pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w celu zapobiegania krwawienia z przewodu pokarmowego. Blokery receptora H2 i inhibitory pompy protonowej są najbardziej efektywnymi lekami zmniejszającymi produkcję kwasu i zapobiegającymi wtórnym komplikacjom (1, 2, 6). Kontrola bólu Nadal podkreśla się klasyczną zasadę unikania używania morfiny jako analgetyku u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki. W 1937 r. pewne badania sugerowały wzrost napięcia zwieracza Oddiego po podaniu morfiny modelom zwierzęcym (55, 56). Jednakże żadne ran-

the demonstration of common bile duct stones (2, 49, 50). The use of secretin may provide additional help in outlining the anatomy of the pancreatic duct (50, 51). These advances in technology may limit the need for invasive procedures such as ERCP when common bile duct stones are suspected. Treatment General measures (fig. 1) As stated earlier, acute pancreatitis can be a mild and self-limited disease, often requiring no specific treatment (1, 2, 6, 52, 53). The mainstay of treatment for pancreatitis continues to be supportive (1, 2, 6, 52, 53). The first step in the management of acute pancreatitis is early recognition of the clinical scenario and then to determine the severity of the disease using established predictors, including those of Ranson, Imrie, and Balthazar. When etiologic factors are identified, such as medications, hypercalcemia or other offending factors, the first step in the management of these patients is to try to correct the abnormal precipitating clinical situation (1, 2). Initial measures include adequate hydration of the patient, and crystalloids should be used to achieve an euvolemic state (1, 2, 6, 32, 52, 53). The vital signs and the urine output should be monitored closely because they may reflect dehydration or worsening of the systemic inflammatory response. In patients with more severe forms of the disease, invasive monitoring may be necessary to provide aggressive resuscitation of intravascular volume. Low urine output may be an indicator of severe disease and should be corrected. The patient’s oxygenation must be supported, and one should be aware of the high risk of developing acute respiratory distress syndrome (ARDS). Some patients may even require artificial ventilatory support for a period of time. Prophylaxis against deep venous thrombosis should also be instituted in all of these patients. Gastric suction via a nasogastric tube has historically been considered one of the pillars of the treatment of all patients with acute pancreatitis. However, some reports recently have suggested that gastric suction should be limited for use only in patients with persistent gastric distention or refractory vomiting (1, 52, 54). Medications that decrease the acidity of the stomach should be used in patients with acute pancreatitis to prevent gastrointestinal


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

domizowane badania i doświadczenia kliniczne na ludziach nie potwierdzają tych odkryć (56, 57). Niezależnie od tego przez wiele lat standardową techniką leczenia bólu u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki było stosowanie meperydyny jako analgetyku (56, 58). Ostatnie doniesienia z piśmiennictwa medycznego poddają w wątpliwość ten stary paradygmat wykazując, że podniesienie napięcia w zwieraczu Oddiego pojawia się we wszystkich martwicach i było nawet większe przy meperydynie niż przy morfinie. Co więcej, meperydyna jest powiązana z neurotoksycznością (56, 58). Obecnie, nie istnieje żaden wiarygodny dowód zakazujący stosowania morfiny w leczeniu bólu związanego z ostrym zapaleniem trzustki (56, 58). Użycie efektywnego znieczulenia nadoponowego w celu zmniejszenia bólu u pacjentów z ciężkim zapaleniem trzustki, jak doniesiono, nie zwiększa śmiertelności (59). Antybiotyki W badaniach opisanych w 1975 r. nie wykazano żadnego korzystnego efektu w użyciu profilaktyki antybiotykowej u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki (42, 60, 61). Jednakże te badania zostały wykonane przed wprowadzniem obrazowania TK. Ostatecznie, w 1993 r., randomizowane badania z użyciem imipenemu i placebo u pacjentów z martwiczym zapaleniem trzustki wykazały znaczne zmniejszenie zapadalności na posocznicę trzustkową, chociaż nie wykazano znacznego zmniejszenia śmiertelności (63, 64). Niezależnie wyniki tego badania rekomendują profilaktyczne używanie imipenemu u pacjentów z ostrym martwiczym zapaleniem trzustki (63, 64). Badanie opublikowane w 1994 r. poszerzyło podstawy wiedzy o leczeniu antybiotykowym zapalenia trzustki (65). Próbki od 12 pacjentów z ciężkim ostrym zapaleniem trzustki były uzyskane z krwi i tkanki trzustkowej, potwierdzając że penfloksacyna, metronidazol, imipenem i mezlocylina mają wystarczającą penetrację i osiągają efektywne stężenie terapeutyczne w martwiczej tkance tłuszczowej, wskazując na ich skuteczność u pacjentów z zainfekowanym zapaleniem trzustki (65). Inne wieloośrodkowe badania przeprowadzone między 1996 i 2001 r. sugerowały zmniejszenie się zapadalności na infekcyjne komplikacje i śmiertelność u pacjentów z martwiczym zapaleniem trzustki, którzy byli leczeni profilaktyczną antybiotykoterapią (66, 67, 68). Jednakże metodologia tych badań była krytykowana, a wyniki poddano w wątpliwość (52, 64).

441

bleeding. H2 receptor blockers and proton pump inhibitors are the most effective medications to decrease acid production and to avoid its secondary complications (1, 2, 6). Pain control The classical teaching to avoid the use of morphine as an analgesic in patients with acute pancreatitis has been re-evaluated. In 1937, some reports suggested an increase in the tone of the sphincter of Oddi with morphine administration in animal models (55, 56). However, no randomized trials or human studies support these findings (56, 57). Nonetheless, for many years, the standard practice in treating the pain associated with pancreatitis has been to use meperidine as an analgesic (56, 58). A recent report in the literature questioned this old paradigm, showing that the elevation of the pressure in the sphincter of Oddi is encountered with all narcotics and was even higher with meperidine than with morphine. Furthermore, meperidine is associated with neuro-toxicity (56, 58). Currently, no credible evidence exists to contraindicate the use of morphine in treating the pain associated with acute pancreatitis (56, 58). Finally, the use of effective epidural anesthesia to relieve pain in patients with severe pancreatitis without increasing morbidity has been reported (59). Antibiotics Clinical studies have addressed the validity of prophylactic antibiotic use in patients with pancreatitis, and in a series of studies reported in 1975, no favorable effects were found with the use of prophylactic antibiotics in patients with acute pancreatitis (42, 60, 61). However, these studies where done before the era of the CT scan. Subsequently, in 1993, a randomized trial using imipenem versus placebo in patients with necrotizing pancreatitis showed a significant decrease in the incidence of pancreatic sepsis, although a significant reduction in mortality was not obtained (63, 64). Nonetheless, the results of this study recommended the prophylactic use of imipenem in patients with acute necrotizing pancreatitis and has changed clinical practice in some institutions since that time (64). A study reported in 1994 contributed to the knowledge base of the antibiotic treatment for pancreatitis (65). Samples from 12 patients with severe acute pancreatitis were obtained from blood and from pancreatic tissue, confirming that pefloxacin, metronidazole, imipenem and mezlocillin have


442

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

Próbując rozwiązać metodologiczny problem poprzednich badań, inna grupa badaczy opublikowała ich zrandomizowane badania za pomocą podwójnej ślepej próby w 2004 r., porównując ciprofloksacynę i metronidazol z placebo u 200 pacjentów z martwiczym zapaleniem trzustki potwierdzonym obrazem TK i stężeniem białka C-reaktywnego większym niż 150 mg/L (60). Rekrutowanie pacjentów do tego badania zostało zakończone wcześniej, ponieważ analiza pacjentów leczonych antybiotykami nie wykazała żadnych zalet w porównaniu do placebo (64, 69). Podsumowując nie określono ewidentnej roli antybiotyków w leczeniu pacjentów z łagodnym ostrym zapaleniem trzustki, ale chociaż rola jest niejasna, użycie antybiotyków jest rekomendowane u pacjentów z martwiczym zapaleniem trzustki (1, 2, 52, 53, 64). Leczenie antybiotykami jest uznawane u pacjentów z zainfekowanym martwiczym zapaleniem trzustki lub ropniem trzustki. Antybiotykiem z wyboru jest imipenem, ale metronidazol i fluorochinolony mogą być używane u chorych, którzy mają alergię lub odwrotną reakcję na imipenem; bardziej specyficzne wybory antybiotyków powinny być podejmowane Na podstawie wyniku posiewów i antybiotykowrażliwości. Dodatkowe, dobrze dobrane badania są wymagane do określenia jasnej roli profilaktyki antybiotykowej w ostrym ciężkim zapaleniu trzustki. Selektywna dekontaminacja żołądkowa jest kolejną stosunkowo nową metodą leczenia, którą można stosować u pacjentów z ciężkim ostrym zapaleniem trzustki. Badania na modelach zwierzęcych wykazały zmniejszenie w zapadalności na infekcje po dekontaminacji żołądkowej doustnymi antybiotykami (1, 2, 6, 70, 71, 72). W 1995 r. prospektywne randomizowane badanie wykazało 50% redukcję w infekcyjnych komplikacjach u pacjentów leczonych doustną żołądkową dekontaminacją. Jednakże, równoczesne używanie dożylnych antybiotyków w grupie badanej spowodowało powstanie wielu pytań co do wyników i wniosków (64, 71). Żywienie Ostre zapalenie trzustki powoduje stan hipermetaboliczny i wszechstronne podtrzymywanie metaboliczne jest wymagane niezależnie od ciężkości choroby i współistniejących powikłań pacjenta (1, 73, 74). U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zapalenia trzustki, powstrzymanie się od żywienia doustnego z odpowiednim nawadnianiem jest zazwyczaj

adequate penetration and achieve therapeutic concentrations in necrotic pancreatic tissue, indicating their effectiveness in patients with infected pancreatitis (65). Other multicentric studies conducted between 1996 and 2001 suggested improvement in the incidence of infectious complications and in the mortality of patients with necrotizing pancreatitis who were treated with prophylactic antibiotics (66, 67, 68). However, the methodology of these studies has been criticized, and the results have been questioned (52, 64). In attempting to solve the methodologic problems of previous studies, another group of investigators published their randomized double blind study in 2004, comparing ciprofloxacin plus metronidazole versus placebo in 200 patients with necrotizing pancreatitis as verified by CT scan and/or C-reactive protein greater than 150 mg/L (60). Their recruitment of patients into the study was terminated early because an interim analysis of the antibiotic treatment limb did not show any benefit over placebo (64, 69). Overall, no role is evident for antibiotics in patients with mild acute pancreatitis, but although the evidence is not clear, the use of antibiotics is recommended in patients with necrotizing pancreatitis (1, 2, 52, 53, 64). Antibiotic treatment is considered prudent in patients with infected necrotizing pancreatitis or with pancreatic abscess. The antibiotic of choice is imipenem, but metronidazole and fluoroquinolones may be used in patients with allergy or adverse reactions to imipenem; and more specific choices of antibiotic therapy should be guided by culture and sensitivity results. Additional, well-designed studies are needed to elucidate clearly the role of prophylactic antibiotics in acute severe pancreatitis Selective gastric decontamination is another relatively recent strategy that can be followed to manage patients with severe acute pancreatitis. Animal models of pancreatitis showed a decrease in the incidence of pancreatic infection after gastric decontamination with oral antibiotics (1, 2, 6, 70, 71, 72). In 1995, a prospective randomized trial showed a 50% reduction in infectious complications in patients treated with oral gastrointestinal decontamination. However, the concomitant use of intravenous antibiotics in the treatment group has raised many questions regarding the results and conclusions (64, 71).


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

wystarczającym leczeniem wstępnym. Doustne karmienie powinno być wznowione jak tylko miną mdłości oraz utrzymane jeśli ból nie pojawi się ponownie po jedzeniu (1, 2, 6, 52, 53, 73, 74, 75). Ciężkie zapalenie trzustki jest bardziej skomplikowanym problemem. Jak opisano poprzednio, wydarzenia patofizjologiczne w ostrym zapaleniu trzustki są zapoczątkowane i utrzymywane przez zaburzenie kontroli stanu aktywności enzymów trzustkowych w komórkach pęcherzykowych i świetle przewodów. Niektóre badania wykazały, że żywienie dożołądkowe i dojelitowe zwiększa produkcję enzymów w trzustce, które mogą dalej stymulować lub pogarszać proces chorobowy i powodować większe komplikacje (1, 2, 30, 31, 74). Przed odkryciem żywienia pozajelitowego i jego wprowadzeniu, jako narzędzia klinicznego, pacjenci z ostrym zapaleniem trzustki byli często głodzeni. Po korzystnej aplikacji klinicznej leczenia pozajelitowego, pacjenci z ciężkim zapaleniem trzustki mogą otrzymywać wczesne podtrzymanie żywieniowe jako jeden z fundamentalnych kroków w leczeniu OZT. Odżywianie dożylne pacjenta pozwala na odpoczynek jelit i zapewnia pacjentowi odpowiednią ilość metabolicznych substratów niezbędnych w dojściu do zdrowia przy jednoczesnym utrzymaniu homeostazy i odtworzeniu integralności i czynności trzustki. Niedawne badania nad fizjologią przewodu pokarmowego wykazały zalety żywienia dojelitowego, szczególnie w odniesieniu do jego troficznego efektu na jelita (53, 74, 76, 77). Te dane usprawiedliwiają stosowanie żywienia doustnego u pacjentów z ciężkim zapaleniem trzustki, kiedy tylko jest to możliwe. Jednakże, żywienie doustne powinno być stosowane tylko u pacjentów z łagodnym lub ustępującym zapaleniem trzustki, u których pożywienie w świetle przewodu pokarmowego może być tolerowane bez nawrotu bólu, wymiotów lub nawrotu procesu chorobowego. Dobrze udokumentowanym faktem jest, że najsilniejszym bodźcem wydzielania zewnątrz- i wewnątrzkomórkowego trzustki jest pożywienie w żołądku, dwunastnicy i pierwszym metrze jelita czczego. Zgodnie z tym, użycie sondy do jelita czczego celem rozpoczęcia żywienia dojelitowego u pacjenta z ostrym zapaleniem trzustki może zostać zastosowane, kiedy niedrożność przemija i kondycja pacjenta na to pozwala (53, 74, 78, 79). Co więcej, zaleca się, aby żywienie

443

Nutrition Acute pancreatitis creates a hypermetabolic state, and comprehensive metabolic support is required regardless of the severity of the disease and the co-morbidities of the patient (1, 73, 74). In patients with mild to moderate pancreatitis, gastrointestinal rest with adequate fluid resuscitation is usually sufficient initial management. The oral route for feeding should be re-established as soon as the nausea subsides, and provided that the pain does not reappear upon feeding (1, 2, 6, 52, 53, 73, 74, 75). Severe pancreatitis is a much more complicated problem. As reviewed previously, the pathophysiologic events in acute pancreatitis are initiated and perpetuated by failure of the control of the state of activation of the pancreatic enzymes in the acinar cell and ductal lumen. Some studies have demonstrated that gastric or duodenal feeding increases the production of enzymes by the pancreas, which may further stimulate or aggravate the disease process and cause more complications (1, 2, 30, 31, 74). Before the development of parenteral nutrition and its introduction as a practical clinical tool, patients with severe pancreatitis were often necessarily starved. With the successful clinical application of parenteral nutrition, patients with severe pancreatitis are now able to receive early nutritional support as one of the fundamental adjuncts in the treatment of this disease. Feeding the patient by vein promotes bowel rest and allows the patient time for recovery while providing the metabolic substrates essential to maintain body homeostasis and to restore pancreatic integrity and function to normal. Recent studies of the physiology of the gastrointestinal tract have demonstrated benefits of enteral feeding especially related to its trophic effects on the intestinal tract (53, 74, 76, 77). These data have been extrapolated to justify the use of enteral feeding in patients with severe pancreatitis whenever possible. However, enteral feeding should only be attempted in patients with mild or resolving pancreatitis in whom luminal nutrients can be tolerated without untoward pain, vomiting or recrudescence of the process. It is a well established fact that the strongest stimulation of pancreatic exocrine and endocrine secretion is food


444

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

dojelitowe rozpoczynać sondą, której koniec znajduje się około metr od więzadła Treitza (73, 75). Inhibitory proteazy Użycie inhibitorów proteazy takich, jak: mezilat gabezate i aprotynina zostały zaproponowane w leczeniu ciężkiego zapalenia trzustki. Hipotetyczny mechanizm efektywności tych związków jest hamowanie trypsyny i w związku z tym polepszenie aktywacji enzymów trzustkowych (2, 11, 79, 80). Niektóre z badań przeprowadzonych od 1960 r. popierały użycie tych czynników w leczeniu ostrego zapalenia trzustki. Badania zajmujące się profilaktycznym użyciem mezilatu gabezate lub somatostatyny u pacjentów, którzy przeszli ERCE, zasługuje na wzmiankę, ponieważ niektóre z nich wykazały znaczącą redukcję w zapadalności po – proceduralne zapalenia trzustki (49, 80). Jednakże niedawne, lepiej kontrolowane badania wykazały zwiększoną zapadalność na zapalenie trzustki u pacjentów leczonych profilaktycznie inhibitorami proteazy w tej podgrupie pacjentów (81). Ta grupa badaczy opublikowała wyniki swojej metaanalizy o użyciu inhibitorów proteazy w ostrym zapaleniu trzustki, konkludując że użycie tych leków nie wpływało pozytywnie na ogólną śmiertelność, lub powstawanie pseudocyst, ropni trzustki lub potrzeby interwencji chirurgicznej (81). Z drugiej strony, analiza podgrupy sugerowała redukcję śmiertelności pacjentów z ciężkim zapaleniem trzustki leczonych inhibitorami proteazy (81). Leczenie chirurgiczne Endoskopia Endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia została odkryta w 1970 r. i wstępnie odgrywała znaczącą rolę diagnostyczną w wykazywaniu i dokumentowaniu żółciowego zapalenia trzustki. Z rozwojem nowych technologii wartości terapeutyczne tej procedury również zostały odkryte, szczególnie możliwość przeprowadzenia sfinkterotomii z następczym drenażem i uwolnieniem zaklinowania dróg żółciowych (1, 2, 6, 52, 53). Główną rolą leczenia endoskopowego zapalenia trzustki jest odblokowanie dróg żółciowych, które może być terapeutyczne u pacjentów, którzy przeszli ostry atak zapalenia trzustki z następującymi objawami (52, 81, 82, 83): – wstępujące zapalenie pęcherzyka żółciowego,

in the stomach, duodenum and the first meter of the jejenum. Accordingly, use of a jejunal tube to start enteral feeding in patients with severe pancreatitis can be attempted only cautiously when the ileus resolves and the condition of the patient allows this intervention (53, 74, 78, 79). Moreover, it is strongly recommended that enteral feeding be accomplished by a tube with its tip one meter distal to the ligament of Treitz (73, 75). Protease inhibitors The use of protease inhibitors such as gabexate mesilate and aprotinin have been proposed in the treatment of severe pancreatitis. The hypothetical mechanism for the effectiveness of these agents is the inhibition of trypsin and, therefore, the amelioration of the activation of the pancreatic enzymes (2, 11, 79, 80). Some of the studies which have been conducted since the 1960’s, have supported the use of these compounds in the treatment of acute pancreatitis. Studies regarding the prophylactic use of gabexate mesilate or somatostatin in patients who undergo ERCP deserve special mention, since some of them have shown a significant reduction in the incidence of post- procedure pancreatitis (49, 80). However, a recent, better controlled study showed an increased incidence in pancreatitis in the patients treated with prophylactic protease inhibitors, emphasizing once again the lack of consistent information and justification for the use of protease inhibitors in this subgroup of patients (81). This group of investigators published the results of their metaanalysis of the use of protease inhibitors in acute pancreatitis, concluding that the use of these medications did not favorably influence the overall mortality, nor the incidence of pseudocyst formation, pancreatic abscess or need for surgical treatment (81). On the other hand, the subgroup analysis suggested a reduction in the mortality for patients with severe pancreatitis treated with protease inhibitors (81). Surgical treatment Endoscopy Endoscopic retrograde cholangiopancreatography was developed in the 1970’s and initially had a prominent diagnostic role in the demonstration and documentation of biliary pancreatitis. With the development of new


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

– żółtaczka, – rozszerzony wspólny przewód żółciowy, – ciężkie żółciowe zapalenie trzustki. Wobec aktualnych zaleceń, że ERCP należy przeprowadzać w pierwszych 72 godzinach po ujawnieniu się objawów (1, 52, 53). Cholecystektomia W 1742 r. Petit jako pierwszy przeprowadził uwieńczony sukcesem drenaż ropniaka pęcherzyka żółciowego, a następnie drenaż pęcherzyka żółciowego sondą (84, 85, 86). Ponad wiek później, w roku 1867 r., John Strough Bobbs w Indianapolis przeprowadził przypadkową cholecystektomię podczas celiotomii w schorzeniu jajników (84). W 1882 r. Langenbuch, chirurg niemiecki, przeprowadził pierwszą, planową, uwieńczoną sukcesem cholecystektomię, zabieg który stał się standardem w leczeniu chorób pęcherzyka żółciowego. Niewielkie techniczne modyfikacje tej procedury dokonano w XX wieku, włączając w to cholangiogram Miriziiego dla oceny obecności kamieni w pęcherzyku żółciowym (84, 85, 86). Muhe w Niemczech i Mouret we Francji przeprowadzili początkowe zabiegu cholecystektomii laparoskopowej, chociaż Mouret pierwszy spopularyzował i wypromował jej użycie (84-87). Od 1992 r. w Stanach Zjednoczonych użycie laparoskopowej cholecystektomii stało się leczeniem z wyboru w objawowej chorobie żółciowej (88). U pacjentów z żółciowym zapaleniem trzustki, obecnym zalecanym standardem leczenia jest laparoskopowa cholecystektomia przeprowadzona po ustąpieniu objawów ciężkiego zapalenia i zanim pacjent zostanie wypisany do domu (1, 2, 6, 52, 53). Drenaż pod kontrolą rtg Rola drenaży pod kontrolą rtg w ostrym zapaleniu trzustki jest dwubiegunowa. Z jednej strony może on być stosowany diagnostycznie celem określenia natury zbiegającego się płynu, aby ocenić obecność infekcji, rozpoznać proces chorobowy i pomóc w określeniu specyficznej terapii antybiotykowej. Z drugiej strony, zainfekowany płyn może być drenowany przez przezskórny cewnik, w ten sposób odsuwając potrzebę otwartego zabiegu chirurgicznego. Nagromadzenie płynu w pobliżu trzustki, który można zaobserwować kilka tygodni po początku ostrego zapalenia trzustki, nie powinno być leczone tak jak pseudocysty (9). Pewne niedawne doniesienia przemawiają za użyciem technik pod kontrolą obrazowania u pacjentów z licznymi komplikacjami ostrego

445

technologies, the therapeutic value of this procedure subsequently was also recognized, especially the ability to perform sphincterotomies with the consequent drainage and relief of the biliary obstruction (1, 2, 6, 52, 53). The principal role of endoscopic management of pancreatitis related to biliary obstruction can be therapeutic in patients who experience an acute attack of pancreatitis with the following findings (52, 81, 82, 83): – ascending cholangitis, – jaundice, – dilated common bile duct, – severe gallstone pancreatitis. The current recommendation is to perform the ERCP procedure within the first 72 hours after the onset of symptoms (1, 52, 53). Cholecystectomy In 1742, Petit was the first to perform a successful drainage for empyema of the gall-bladder, starting with the use of local irritants in the peritoneum to accomplish visceral/parietal peritoneal fusion, followed by drainage of the gallbladder with a tube (84, 85, 86). More than a century later, in 1867, John Strough Bobbs in Indianapolis performed an incidental cholecystostomy during celiotomy for ovarian disease (84). In 1882, Langenbuch, a German surgeon, performed the first successful prospective cholecystectomy, a procedure that became the standard for the treatment of gallbladder disease. However, in his original series, the mortality was about 20%. Minor technical modifications to this procedure were made during the 20th century, including the introduction of the cholangiogram by Mirizzi for the evaluation of common bile duct stones. Muhe in Germany and Mouret in France performed the initial laparoscopic cholecystectomies, although Mouret was the first to promote and popularize its use (84-87). By 1992, it was recognized in the United States that the use of laparoscopic cholecystectomy was rapidly becoming the treatment of choice for symptomatic biliary disease (90). In patients with biliary pancreatitis, the current recommended standard of care is that laparoscopic cholecystectomy should be performed after the signs of severe inflammation disappear and before the patient is discharge home (1, 2, 6, 52, 53). Imaging guided drainage The role of imaging guided drainage in acute pancreatitis is two-fold. On one hand, it can be used diagnostically to determine the nature


446

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

zapalenia trzustki z obiecującymi wynikami (52, 53, 54, 89, 90). Pseudocysty powstają najczęściej po atakach zapalenia trzustki związanych z pęknięciem przewodu trzustkowego. Leczenie pseudocyst ewoluowało przez ostatnie lata od operacyjnego drenażu wszystkich pseudocyst większych niż 6 cm, do podejścia bardziej selektywnego, ponieważ seryjne obrazowanie udokumentowało, że wiele pseudocyst wycofuje się samoistnie. Obecność objawów wynikających z ucisku pobliskich narządów przez pseudocysty, co powoduje ból brzucha, nudności, wymioty, żółtaczkę oraz 6-tygodniowy okres przejściowy pozwalający na dojrzewanie ściany cysty, są najważniejszymi czynnikami decydującymi o drenażu pseudocyst. Sterylne pseudocysty mogą być drenowane wewnętrznie przez połączenie pseudocyst z żołądkiem, jelitem czczym lub dwunastnicą. Stentowanie endoskopowe przewodu trzustkowego może być użyteczne u wybranych pacjentów, ale długoterminowe wyniki są nieznane. W połączeniu z udanym stentowaniem przewodu trzustkowego, lub u pacjentów z normalną anatomią przewodu trzustkowego, przezskórny drenaż pseudocyst dał satysfakcjonujące kliniczne wyniki i zanikanie pseudocyst (9, 91). Zainfekowane pseudocysty powinny być drenowane zewnętrznie ze względu na to, że relatywnie mały dren przezskórny zazwyczaj niezbyt efektywnie usuwa kawałki tkanki i martwicę z cyst. Nekrektomia Operacyjne usunięcie zainfekowanej martwicy trzustki było uznawane za najważniejszą metodę leczenia u 2-5% pacjentów z ciężkim ostrym zapaleniem trzustki powiązanym z martwicą trzustki (1, 2, 52). Leczenie operacyjne jest zalecane u pacjentów, których stan się pogarsza niezależnie od optymalnego nieoperacyjnego leczenia, lub którzy rozwijają zainfekowaną martwicę (9, 92, 93). Celem operacji jest usunięcie całej tkanki martwiczej z trzustki i okołotrzustkowych tkanek, które stanowią źródło infekcji i posocznicy. Techniki operacyjne leczenia uporczywej i nawrotowej martwicy po wstępnej nekrosektomii obejmują seryjne otwarcia jamy brzusznej z szerokim drenażem, płukaniem jamy brzusznej. Przeprowadzono badania określające optymalny czas przeprowadzenia nekrosektomii, wykazując ogólne pogorszenie stanu pacjentów, którzy przeszli szybkie usunięcie martwicy w porównaniu z pacjentami, którzy przeszli taki zabieg później (52, 94). Różne sposoby postępowania

of collections, to establish the presence of infection, to recognize the actual pathogen, and to help direct specific antimicrobial therapy. On the other hand, the infected collections can be drained through a percutaneous catheter, thus obviating the need for an open operative procedure. Fluid collections in the vicinity of the pancreas that are found within a few weeks of the onset of acute pancreatitis should not be treated as if they were pseudocysts (9). Some recent reports advocate the use of imaging guided techniques for patients with a variety of complications of acute pancreatitis with promising results (52, 53, 54, 89, 90). Pseudocysts result most commonly from an attack of pancreatitis associated with disruption of the pancreatic duct. The treatment of pseudocysts has evolved over recent years from the operative drainage of all pseudocysts larger than 6 cm to a more selective approach, because serial imaging has documented that many pseudocysts resolve spontaneously. The presence of symptoms arising from compression by the pseudocyst of adjacent organs, causing abdominal pain, nausea, vomiting or jaundice, together with a six week interval period to allow maturing of the cyst wall, are the principal factors in deciding to drain a pseudocyst. Sterile pseudocysts can be drained internally by anastomosing the pseudocyst to the stomach, jejunum or duodenum. Endoscopic stenting of the pancreatic duct can be useful in selected patients, but the long-term outcome is unknown. Coupled with successful stenting of the duct, or in patients with normal pancreatic duct anatomy, percutaneous drainage of associated pseudocysts has resulted in satisfactory clinical outcomes and resolution of the pseudocyst (9, 91). Furthermore, infected pseudocysts should be drained externally because the relatively small percutaneous drains usually do not adequately evacuate the debris and necrotic matter in the cyst. Necrosectomy The operative debridement of infected necrosis of the pancreas has been considered a mainstream tool in the management of the 2% to 5% of patients with severe acute pancreatitis associated with pancreatic necrosis (1, 2, 52). Although operative treatment of this condition continues to evolve, it is recommended in patients who continue to deteriorate despite optimal non-operative treatment, or who develop infected necrosis (9, 92, 93). The operative goal


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

chirurgicznego są stosowane i nie istnieje żaden dowód wskazujący wyższość jednego nad drugim (1, 2, 52, 53, 94). Ponieważ drenaż lub aspiracja przez cewnik przezskórny miały niewielkie lub żadne znaczenie w usuwaniu grubego materiału martwiczego i mogą zwiększyć ryzyko oportunistycznej infekcji, to podejście nie jest polecane. Nowe, minimalnie inwazyjne procedury są obecnie używane w niektórych ośrodkach, ale brak porównawczego badania odpowiedniej wielkości ogranicza polecanie ich używania aż do zdobycia dodatkowych doświadczeń oraz większej liczby danych. U pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko operacyjne, endospokowy drenaż przezżołądkowy martwiczej trzustki i pseudocyst jest obiecującym nowym i alternatywnym leczeniem (9, 95, 96). W końcu, powinno się podkreślić, że płukanie otrzewnej i resekcja trzustki nie mają żadnej udowodnionej wartości w leczeniu martwiczego zapalenia trzustki (9). Sposoby leczenia i ograniczonej lub niedowiedzionej wartości (2) Chociaż dializa otrzewnowa w założeniu miała usuwać czynniki sprzyjające powstawaniu zapalenia wyrzucane do jamy brzusznej podczas ciężkiego ostrego zapalenia trzustki, i redukować ciężkość odpowiedzi układowej, ostatnie prospektywne, randomizowane wieloośrodkowe badania nie wykazały żadnych korzyści. Chociaż jest ono użyteczne w zapewnianiu pacjentowi komfortu podczas wczesnych etapów ataku, kiedy nudności i wymioty występują powszechnie, drenaż żołądkowy nie wydaje się zmieniać przebiegu lub wyniku ostrego zapalenia trzustki. Inne mechanizmy redukujące wydzielanie żołądkowo-jelitowe i/lub trzustkowe, włączając w to blokery receptora H2, inhibitory pompy protonowej, leki na nadkwasotę, atropinę, somatostatynę, glukagon i kalcytoninę, nie wykazały korzystnego efektu na wynik ostrego zapalenia trzustki. Podobnie, czynniki przeciwzapalne, włączając w to steroidy, prostaglandyny i indometacynę, nie były pomocne w zapaleniu trzustki. Zahamowanie aktywnych enzymów proteolitycznych przez aprotyninę lub mezylat gabexate również nie zmieniły przebiegu zapalenia trzustki, chyba że ich używanie jest zapoczątkowane przed ostrym atakiem. Oczywiście, ma to ograniczone znaczenie kliniczne, inne niż profilaktyka przed zapaleniem trzustki wywołanym przez ERCP. Inne sposoby, również opisywane na

447

is removal of all necrotic pancreatic and peripancreatic tissue that serves as a nidus for infection and sepsis. Operative techniques for managing persistent or recurrent necrosis after initial necrosectomy include serial abdominal explorations with wide drainage, high volume lavage, and open or closed packing. Studies have been conducted to establish the optimal time to perform the necrosectomy, showing an overall worse outcome in patients who undergo early debridement compared with patients who undergo late debridement (52, 94). Different surgical approaches are utilized, and no evidence exists to demonstrate the superiority of one over the others (1, 2, 52, 53, 94). Because percutaneous catheter drainage or aspiration has little or no value in evacuating the thick necrotic material and can actually increase the risk of resistant infections, this approach cannot be recommended. New minimally invasive procedures are currently being used in some institutions, but the lack of a comparative trial of significant size to date, limits positive recommendations for their use until additional experience and data have been accumulated and analyzed. However, in patients who are at high risk for open operative treatment, endoscopic transgastric drainage of pancreatic necrosis and pseudocysts is a promising new alternative management (9, 95, 96). Finally, it should be understood that peritoneal lavage and pancreatic resection have no proven value in treating necrotizing pancreatitis (9). Treatments of limited or unproven value (2) Although peritoneal dialysis was intended to eliminate the proinflammatory factors released into the abdomen during severe acute pancreatitis and possibly reduce the severity of the systemic response, a recent prospective, randomized, multi-institutional study showed it to be of no benefit. Though useful in providing patient comfort during the early stages of the attack when nausea and vomiting are common occurrences, subsequent nasogastric decompression does not appear to alter the course or outcome of acute pancreatitis. Other mechanisms for reduction of gastrointestinal and/ or pancreatic secretion, including H2 receptor blockers, proton pump inhibitors, antacids, atropine, somatostatin, glucagon, and calcitonin, have not shown beneficial effects on the outcome of acute pancreatitis. Similarly, antiinflammatory agents including steroids, pro-


448

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

doświadczalnych modelach zapalenia trzustki, takie jak: hipotermia, plazmafereza, drenaż przewodu piersiowego, prokainami, izoproterenol, heparyna, dekstran i wazopresyna, również nie przyniosły żadnych dowodów zastosowania klinicznego. Ostatecznie, ponieważ aktywujący czynnik płytkowy (PAF), czynnik prozapalny, został udokumentowany jako czynnik pogarszający doświadczalne zapalenie trzustki u zwierząt, kilka ostatnich badań klinicznych zostało utworzonych celem zastosowania tej wiedzy w leczeniu pacjentów, ale nie wykazano że czynniki anty-PAF mają jakiekolwiek znaczenie w poprawie wyniku leczenia pacjentów z ciężkim zapaleniem trzustki. Podsumowanie (9) i zalecenia (94) Spektrum klinicznych prezentacji ostrego zapalenia trzustki zależy od ciężkości procesu chorobowego i waha się od łagodnej przejściowej postaci (80%), które jest samoograniczające i zazwyczaj zanika samoistnie po 3 do 5 dniach, aż do ciężkiego martwiczego zapalenia trzustki (15% do 20%). Klasyczna kliniczna prezentacja ostrego zapalenia trzustki to: stały ból w nadbrzuszu o podstępnym początku, często promieniujący do pleców i z towarzyszącą anoreksją, gorączką, nudności, wymioty, martwicą jelit, rozdęcie jelit i tkliwość. Chociaż żaden z testów laboratoryjnych nie jest patognomiczny dla zapalenia trzustki, kilka skal oceny stanu pacjenta zostało opracowanych celem określenia ciężkości ostrego zapalenia trzustki, ryzyka komplikacji i skategoryzowania pacjentów w grupy wysokiego ryzyka komplikacji (Ranson, Imrie, Glasgow, APACHE II). Dynamiczne badanie tomografii komputerowej z kontrastem stało się standardowym testem określającym pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki i diagnozowaniem martwicy zapalenia trzustki. Ultrasonografia jest użyteczna w łagodnych przypadkach ostrego zapalenia trzustki w celu odnalezienia kamieni żółciowych. Pierwszym celem w leczeniu pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki jest zapewnienie podtrzymującej terapii i zminimalizowanie rozwoju komplikacji; ograniczyć ciężkość procesu zapalnego w obrębie trzustki i układowej odpowiedzi zapalnej oraz leczeniem komplikacji, które mogą się pojawić. Terapia podtrzymująca powinna obejmować odpowiednie i natychmiastowe zapewnienie odpowiedniej ilości dożylnych płynów, suplementację tlenową, analgezję i nic podawanego doustnie po początkowej rekompensa-

staglandins, and indomethacin have not been helpful in treating pancreatitis. Inhibition of activated proteolytic enzymes by aprotinin or gabexate mesylate fail to alter the course of pancreatitis unless their use is begun prior to the onset of the acute attack. Obviously, this has limited practical value clinically other than as prophylaxis against ERCP induced pancreatitis. Other approaches which have also been evaluated in experimental models of pancreatitis such as hypothermia, plasmapheresis, thoracic duct drainage, procainamide, isoproterenol, heparin, dextran and vasopressin have also shown little evidence of clinical usefulness. Finally, because platelet-activating factor (PAF), a proinflammatory agent, has been shown to aggravate experimental pancreatitis in animals, several recent clinical trials have been designed to apply this knowledge to patient management, but have failed to show that anti-PAF agents have any value in altering the outcome of patients with severe pancreatitis. Summary (9) and Recommendations (94) The spectrum of clinical presentations of acute pancreatitis depends on the severity of the disease process and varies from a mild transitory form (80%) which is self-limiting, and usually subsides spontaneously in 3 to 5 days, to a severe necrotizing disease (15% to 20%). The classic clinical presentation of acute pancreatitis consists of constant epigastric pain of insidious onset, often radiating to the back, and accompanied by anorexia, fever, nausea, vomiting, ileus and abdominal distention and tenderness. Although no single laboratory test is pathognomic for pancreatitis, several scoring systems have been designed to assess the severity of acute pancreatitis, to assess the risk of complications and to categorize patients into groups at high risk for complications. (Ranson, Imrie, Glasgow, APACHE II). Contrastenhanced dynamic CT has become the standard test for evaluating patients with acute pancreatitis and diagnosing pancreatic necrosis. Ultrasonography is useful in mild cases of acute pancreatitis to assess for gallstones. The primary goals in treating patients with acute pancreatitis are to provide supportive therapy and to minimize development of complications; to limit the severity of the pancreatic inflammatory process and the systemic inflammatory response; and to treat any specific complica-


Historia i postępy w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

cji nosowo-żołądkowej. U pacjentów z cięższym przebiegiem choroby, lub współistniejącymi chorobami, należy zapewnić optymalne natlenowanie za pomocą wentylatora, leki jonotropowe, hemofiltrację lub dializę. U większości pacjentów z łagodnym zapaleniem trzustki, zahamowanie pracy jelit oraz odpowiednie nawodnienie jest zazwyczaj wystarczające w początkowym okresie leczenia. Droga doustna w żywieniu powinna być ponownie przywrócona tak szybko, jak ustąpią nudności i pod warunkiem, że ból nie nawraca przy jedzeniu. Jeśli zapalenie jelit lub ból utrzymują się powyżej pięciu dni, lub jeśli zapalenie trzustki jest ciężkie, powinno się rozpocząć żywienie pozajelitowe celem podtrzymania odżywiania pacjenta. Dodatkowo, wszechstronna terapia ostrego zapalenia trzustki powinna obejmować usunięcie czynnika inicjującego, takiego jak rekompensacja przewodów żółciowych oraz zaprzestanie picia alkoholu. Około 2 do 5% pacjentów rozwija ciężkie zapalenie trzustki, które jest powiązane z martwicą trzustki. Racjonalnym powodem wykonania operacyjnego usunięcia tkanki martwiczej trzustkowej oraz okołotrzustkowej jest fakt, że stanowi ona rezerwuar rozwoju infekcji i posocznicy. Ostre nagromadzenie płynu okołotrzustkowego odkrywane po kilku tygodniach po rozpoczęciu się ostrego zapalenia trzustki ma tendencję do samoistnego ustępowania i nie powinno być niesłusznie brane lub leczone jako pseudocysty. Znaczący postęp w zrozumieniu patogenezy i leczenia ostrego zapalenia trzustki bazuje na niedawnych odkryciach, że zapoczątkowanie procesu ma miejsce w komórkach pęcherzykowych. Dodatkowa wiedza o fizjologii i patofizjologii trzustki bez wątpienia będzie narastać w dalszym ciągu, wynikając z badań nad dobrze scharakteryzowanymi właściwościami ludzkich enzymów, które są zaangażowane w kaskadę pierwotnej aktywności oraz prawdopodobnie wpłyną na rozwój bardziej efektywnych strategii zapobiegawczych i leczenia tej nadal stanowiącej wyzwanie jednostki w przyszłości (30).

449

tions that might occur. Supportive therapy should include adequate and prompt resuscitation with intravenous fluids, supplemental oxygen, analgesics, and nothing by mouth after initial nasogastric decompression of the stomach. In patients with more severe disease or co-morbidities, ventilator assistance to provide optimal oxygenation, inotropic drugs, and hemofiltration or dialysis may also be required. In most patients with mild pancreatitis, gastrointestinal tract rest with adequate fluid resuscitation is usually sufficient initial management. The oral route for feeding should be re-established as soon as the nausea subsides and provided that the pain does not reappear upon feeding. If ileus or pain persists beyond five days, or if the pancreatitis is severe, parenteral nutrition should be initiated for nutritional support. Additionally, the comprehensive treatment of acute pancreatitis should include the removal of the etiology of the initiating factor, such as biliary tract decompression or cessation of alcohol ingestion, as indicated. Approximately 2% to 5% of patients develop severe pancreatitis that is associated with pancreatic necrosis. The rationale for operative treatment is removal of the necrotic peripancreatic and pancreatic tissue that acts as a reservoir for infection and sepsis. Acute peripancreatic fluid collections found within a few weeks after the onset of pancreatitis tend to resolve spontaneously and should not be mistaken for, or treated as if they were, pseudocysts. Considerable progress in the understanding of the pathogenesis and treatment of acute pancreatitis is based on the recent finding that the initiation of the disease occurs within the acinar cells. Additional knowledge of pancreatic physiology and pathophysiology will undoubtedly accrue further from studies of the well characterized properties of human enzymes that are involved in the initial activation cascade, and will likely advance the development of more effective strategies for the prevention and treatment of this challenging disease in the future (30).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Patińo JF: Pancreatitis aguda In: Lecciones de Cirugía, Editorial medica Panamericana. Bogotá 2000; 689-706.

2. Steer ML: Exocrine pancreas. In Townsend CM, Beauchamp RD, Ever BM, Mattox KL Ed. Sabiston Textbook of Surgery. The Biological basis of Modern


450

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

Surgical practice 17th edition. Elsevier Saunders, Philadelphia, PA, 2004; 1643-60. 3. Goldacre MJ, Roberts SE: Hospital admission for acute pancreatitis in an English population, 196398: database study of incidence and mortality. BMJ 2004; 328: 1466-69. 4. Chari ST, Swaroop VS: Etiology of acute pancreatitis In: UpToDate, Rose, BD (Ed), UpToDate, Wellesley, MA, 2005. 5. Chari ST, Swaroop VS: Clinical manifestations and diagnosis of acute pancreatitis In: UpToDate, Rose, BD (Ed), UpToDate, Wellesley, MA, 2005. 6. Roseano M, Lovadina S, Calligaris L et al.: The multidisciplinary management of acute pancreatitis: a review of 244 cases. Ann Ital Chir 2004; 75(4): 443- 53. 7. Tinto A, Lloyd DA, Kang JY et al.: Acute and chronic pancreatitis-disease on the raise: a study of hospital admissions in England 1989/90-1991/2000. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 2097-2105. 8. Neoptolemos J P, Raraty M, Finch M et al.: Acute pancreatitis: the substantial human and financial costs. Gut 1998; 42(6): 886-91. 9. Gallagher SM: Contemporary treatment of acute pancreatitis. Hospital Physician General Surgery Board Review Manual 2004; 8(1): 1-12. 10. Howard JH: Physiology of the exocrine pancreas, In: History of the pancreas: mystery of a hidden organ. Ed: Howard JH, 2002, Kluwer Academic/Plenum Publishers: New York, NY, pp 65-98. 11. Busnardo AC, Didio LJ, Tidrick RT et al.: History of the pancreas. Am J Surg 1983; 146(5): 53950. 12. Chavez M: Historia del P谩ncreas y de la evoluci贸n de los conceptos y la clasificaci贸n de Pancreatitis. Rev gastroenterol Per煤 2002; 22(3): 243-47. 13. Brooks J: Historical development and epidemiology, in Surgery of the Pancreas, J. Brooks, Editor. 1983, WB Saunders Company: Philadelphia, PA. p. 1-6. 14. Opie EL: The etiology of acute hemorrhagic pancreatitis. Johns Hopkins Hosp Bull 1901; 12: 18288. 15. Jones SA et al.: Transduodenal sphincteroplasty (not sphincterotomy) for biliary and pancreatic disease. Indications, contraindications, and results. Am J Surg 1969 118(2): 292-306. 16. Elman R, Arnerson N, Graham EA: Value of blood amylase estimations in the diagnosis of pancreatic disease: a clinical study. Arch Surg 1929; 19: 943-67. 17. Lim RL, Lin AC, and Yuan IC: Qualitative relationship between the basic and other compounds of pancreatic secretion. Clin J Physiol 1936; 40: 47592. 18. Hollander F, Birnbaum D: The role of carbonic anhydrase in pancreatic secretion. Trans N Y Acad Sci 1952; 15(2): 197-200. 19. Wasson T: Nobel prize winners. Ed.Wilson, New York 1987. 20. Palade G: Intracellular aspects of the process of protein synthesis. Science 1975; 189(4200): 347-58.

21. Scheele GA, Palade GE: Studies of the guinea pig pancrease. Parallel discharge of exocrine enzyme activities. J Biol Chem 1975, 250(7): 2660-70. 22. Scheele GA: Two-dimensional gel analysis of soluable proteins. Characterization of guinea pig exocrine pancreatic proteins. J Biol Chem 1975; 250 (14): 5375-85. 23. Douglas WW: Stimulus-secretion coupling: the concept and clues from chromaffin and other cells. Br J Pharmacol 1968; 34(3): 453-74. 24. Petersen OH: Proceedings: Electrical coupling between pancreatic acinar cells. J Physiol 1975; 250(1): 2p-4p. 25. Petersen OH: Electrophysiology of the gland cells, New York Academic Press 1980. 26. Scheele GA: Cellular processing of proteins in the exocrine pancreas. In: The exocrine pancreas, Ed(s) Go VN, Leventhal E, DiMagno EP and Scheele GA.Raven Press, New York, BY 1986. 27. Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF et al.: Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet 1974; 139(1): 69-81. 28. Woodburne RT: Anatomy and embryology of the Pancreas in Surgery of the Pancreas, Ed. Brooks J, 1983, WB Saunders Company: Philadelphia, PA. p. 7-23. 29. Guyton AC, Hall JE: Physiology of gastrointestinal disorders. In: Textbook of medical physiology, Ed(s) Guyton AC and Hall JE, 1996, 845-854, WB Saunders, Philadelphia, PA. 30. Halangk W, Lerch MM: Early events in acute pancreatitis. Gastroenterol Clin N Am 2004; 33: 71731. 31. Mayer J, Rau B, Gansauge F et al.: Inflammatory mediators in human acute pancreatitis: clinical and pathophysiological implications. Gut 2000; 47: 546-52. 32. Swaroop VS, Chari ST, Clain JE: Sever acute pancreatitis. JAMA 2004; 291: 2865-68. 33. Chen CC, Wang SS, Lu RH et al.: Serum interleukin 10 and interleukin 11 in patients with acute pancreatitis. Gut 1999; 45(6): 895-99. 34. Hanck C, Whitcomb DC: Alcoholic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 2004; 33(4): 751-65. 35. Sari R, Palvolgyi A, Rakonczay Z Jr et al.: Ethanol inhibits the motility of rabbit sphincter of Oddi in vitro. World J Gastroenterol 2004; 10(23): 347074. 36. Singer MV, Gyr K, Sarles H: 2nd symposium on the classification of pancreatitis. Marseilles, March 2830 1984. Arch Gastroenterol Belg 1985; 48(6): 579-82. 37. Bradley EL III: A clinically based system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis, Atlanta, GA, September 11-13, 1992. Arch Surg 1993; 128: 586-90. 38. Balthazar EJ: CT diagnosis and staging of acute pancreatitis. Radiol Clin North Am 1989; 27(1): 19-37. 39. Balthazar EJ: Acute Pancreatitis: Assessment of Severity with Clinical and CT Evaluation. Radiology 2002; 223: 603-13.


Historia i postÄ&#x2122;py w leczeniu ostrego zapalenia trzustki

40. Larvin M, McMahon MJ: APACHE-II score for assessment and monitoring of acute pancreatitis. Lancet 1989; 2: 201-05. 41. Eachempat SR, Hydo LJ, Barie PS: Severity Scoring for Prognostication in Patients With Severe Acute Pancreatitis: Comparative Analysis of the Ranson Score and the APACHE III Score. Arch Surg 2002; 137(6): 730-36. 42. Imrie CW: Observations on acute pancreatitis. Br J Surg 1974; 61(7): 539-44. 43. Wilson C, Heads A, Shenkin A et al.: C-reactive protein, antiproteases and complement factors as objective markers of severity in acute pancreatitis. Br J Surg 1989; 76: 177-81. 44. Blamey SL, Ballantyne KC, McArdle CS: A prospective study of radionuclide biliary scanning in acute pancreatitis. Ann R Coll Surg Engl 1983; 65(5): 352. 45. Millat B, Fingerhut A, Gayral F et al.: Predictability of clinicobiochemical scoring systems for early identification of severe gallstone-associated pancreatitis. Am J Surg 1992; 164(1): 32-38. 46. Weaver DW, Bouman DL, Walt AJ et al.: A correlation between clinical pancreatitis and isoenzyme patterns of amylase. Surgery 1982; 92: 576-78. 47. Butler J, Mackway-Jones K: Towards evidence based emergency medicine: best BETs from the Manchester Royal Infirmary. Serum amylase or lipase to diagnose pancreatitis in patients presenting with abdominal pain. Emerg Med J 2002; 19(5): 43031. 48. Pezelli R, Moselli-Labate AM, Barbiere AR et al.: Clinical Usefulness of the Serum Carboxypeptidase B Activation Peptide in Acute Pancreatitis. JOP 2000; 1(3): 58-68. 49. Gosset J, Deviere J, Matos C: Magnetic resonance imaging of acute pancreatitis: the pancreatogram. JOP 2004; 5(1): 48-50. 50. Manfredi R, Costamagna G, Brizi MG et al.: Severe chronic pancreatitis versus suspected pancreatic disease: dynamic MR cholangiopancreatography after secretin stimulation. Radiology 2000; 214: 849-55. 51. Zhong L, Yao QY, Li L et al.: Imaging diagnosis of pancreato-biliary diseases: a control study. World J Gastroenterol 2003; 9(12): 2824-27. 52. Working Party of the British Society of Gastroenterology; Association of Surgeons of Great Britain and Ireland; Pancreatic Society of Great Britain and Ireland; Association of Upper GI Surgeons of Great Britain and Ireland. UK guidelines for the management of acute pancreatitis. Gut 2005; 54 Suppl 3: iii1-9. 53. Yousaf M, McCallion K, Diamond T: Management of severe acute pancreatitis. Br J Surg 2003; 90(4): 407-20. 54. Naeije R, Salingret E, Clumeck N et al.: Is nasogastric suction necessary in acute pancreatitis? Br Med J 1978; 2(6138): 659-60. 55. Walters W, Mc Gowan JM, Butsch WL et al.: The pathologic phisiology of the common bile duct. JAMA 1937; 109: 1591-97.

451

56. Thompson DR: Narcotic analgesic effects on the sphincter of Oddi: a review of the data and therapeutic implications in treating pancreatitis. Am J Gastroenterol 2001; 96(4): 1266-72. 57. Moreno JP: Morphine in acute pancreatitis? Rev mĂŠd Chile 132(12): 1565-66. 58. Hubbard GP, Wolfe KR: Meperidine misuse in a patient with sphincter of Oddi dysfunction. Ann Pharmacother 2003; 37(4): 534-37. 59. Niesel HC, Klimpel L, Kaiser H et al.: Epidural blockade for analgesia and treatment of acute pancreatitis. Reg Anaesth 1991; 14(6): 97-100. 60. Howes R, Zuidema GD, Cameron JL: Evaluation of prophylactic antibiotics in acute pancreatitis. J Surg Res 1975; 18(2): 197-200. 61. Cameron JL, Howes R, Zuidema GD: Antibiotic therapy in acute pancreatitis. Surg Clin North Am 1975; 55(6): 1319-24. 62. Craig RM, Dordal E, Myles L: The use of ampicillin in acute pancreatitis. Ann Intern Med 1975; 83(6): 831-82. 63. Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S et al.: Antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis. A randomized multicenter clinical trial with imipenem. Surg Gynecol Obstet 1993; 176: 480-83. 64. Pezzilli R: Antibiotic prophylaxis in acute necrotizing pancreatitis: yes or no? JOP 2004; 5(3): 161-64. 65. Bassi C, Pederzoli P, Vesentini S et al.: Behavior of antibiotics during human necrotizing pancreatitis. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38(4): 830-36. 66. Sharma VK, Howden CW: Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis. Pancreas 2001; 22: 28-31. 67. Nordback I, Sand J, Saaristo R et al.: Early treatment with antibiotics reduces the need for surgery in acute necrotizing pancreatitis. A single-centerrandomized study. J Gastrointest Surg 2001; 5: 113-18. 68. Sainio V, Kemppainen E, Puolakkainen P et al.: Early antibiotic treatment in acute necrotizing pancreatitis. Lancet 1995; 346: 663-67. 69. Isenmann R, Runzi M, Kron M et al.: German Antibiotics in Severe Acute Pancreatitis Study Group. Prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe acute pancreatitis: a placebocontrolled, double-blind trial. Gastroenterology 2004; 126: 997-1004. 70. De las Heras G, Forcelledo JL, Gutierrez JM et al.: Selective intestinal bacterial decontamination in experimental acute pancreatitis. Gastroenterol Hepatol 2000; 23(10): 461-65. 71. Luiten EJT, Hop WCJ, Lange JF et al.: Controlled clinical trial of selective decontamination for the treatment of severe acute pancreatitis. Ann Surg 1995; 222: 57-65. 72. Nathens AV, Marshall JC: Selective Decontamination of the Digestive Tract in Surgical Patients: A Systematic Review of the Evidence. Arch Surg 1999; 134: 170-76.


452

S. J. Dudrick, J. J. Paszkowiak

73. Latifi R, McIntosh JK, Dudrick SJ: Nutritional management of acute and chronic pancreatitis. Surg Clin North Am 1991; 71(3): 579-95. 74. Zhao G, Wang CY, Wang F et al.: Clinical study on nutrition support in patients with severe acute pancreatitis. World J Gastroenterol 2003; 9(9): 210508. 75. Latifi RD, Dudrick SJ: Nutrition support of acute pancreatitis. In: The biology and practice of current nutritional support. 2003, Landes Bioscience, Georgetown, TX pp 320-330. 76. Kalfarentzos F, Kehaqius J, Mead N et al.: Enteral nutrition is superior to parenteral nutrition in severe acute pancreatitis. Br J Surg 1997; 84: 1665-69. 77. McClave SA, Greene LM, Snider HL et al.: Comparison of the safety of early enteral vs parenteral nutrition in mild acute pancreatitis. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1997; 21: 14-20. 78. Al-Omran M, Groof A, Wilke D: Enteral versus parenteral nutrition for acute pancreatitis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD002837. DOI: 10.1002/14651858.CD002837. 79. Singh VP, Chari ST: Protease inhibitors in acute pancreatitis: Lessons from the bench and failed clinical trials. Gastroenterology 2005; 128(7): 2172-74. 80. Andriulli A, Caruso N, Quitadamo M et al.: Antisecretory vs. antiproteasic drugs in the prevention of post-ERCP pancreatitis: the evidence-based medicine derived from a meta-analysis study. JOP 2003; 4(1): 41-48. 81. Seta T, Noguchi Y, Shimada T et al.: Treatment of acute pancreatitis with protease inhibitors: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16(12): 1287-93. 82. Fan ST, Lai EC, Mok FP et al.: Early treatment of acute biliary pancreatitis by endoscopic papillotomy. N Engl J Med 1993; 328: 228-32. 83. Folsch UR, Nitsche R, Ludtke R et al.: Early ERCP and papillotomy compared with conservative treatment for acute biliary pancreatitis. The German Study Group on Acute Biliary Pancreatitis. N Engl J Med 1997; 336: 237-42. 84. De U: Evolution of cholecystectomy: A tribute to Carl August Langenbuch. Indian J Surg 2004; 66: 97-100.

85. Reddick EJ: Historia de la colecistectomía laparoscópica. De dónde venimos, dónde estamos y hacia dónde vamos. Asociación Mexicana de Chirurgia Endoscopica 2001; 2(1): 36-39. 86. Sgambati SA, Ballantyne GH: Minimally invasive surgery for diseases of the colon and rectum: The legacy of an ancient tradition. In: Rama M Jager, M.D. & Steven Wexner, M.D. Laparoscopic colectomy, New York. Churchill & Levingstone Editorial 1995; 13-25. 87. Mouret P: From the first laparoscopic cholecystectomy to the frontiers of laparoscopic surgery: the prospective futures. Dig Surg 1991; 8: 124. 88. NIH Consensus Conference: Gallstones and laparoscopic cholecystectomy. JAMA 1993; 269: 101824. 89. Mithofer K, Mueller PR, Warshaw AL: Interventional and surgical treatment of pancreatic abscess. World J Surg 1997; 21: 162-68. 90. Freeny PC, Hauptmann E, Althaus SJ et al.: Percutaneous CT-guided catheterdrainage of infected acute necrotizing pancreatitis: techniques and results. AJR Am J Roentgenol 1998; 170: 969-75. 91. Nealon WH, Walser E: Main pancreatic ductal anatomy can direct choice of modality for treating pancreatic pseudocyst (surgery versus percutaneous drainage). Ann Surg 2002; 235: 751-58. 92. Ulh W, Buchler MW: Approach to management of necrotizing pancreatitis. Probl Gen Surg 1997; 13: 67-79. 93. Murr MM, Tsiotos GG, Sarr MG: Operative management of necrotizing pancreatitis by repeated planned necrosectomy and delayed primary closure of the abdominal wall. Prob Gen Surg 1997; 13: 13136. 94. Mier J, Leon EL, Castillo A et al.: Early versus late necrosectomy in severe necrotizing pancreatitis. Am J Surg 1997; 173: 71-75. 95. Harewood GC, Wright CA, Baron TH: Impact on patient outcomes of experience in the performance of endoscopic pancreatic fluid collection drainage. Gastrointest Endosc 2003; 58: 230-35. 96. Wermer J, Uhl W, Buchler W: Acute Pancreatitis. In: Current Surgical Therapy 8th Edition, Ed. Cameron JL, 2004, 459-469, Elsevier Mosby, Philadelphia, PA.

Pracę nadesłano: 10.07.2006 r. Adres autora: 56 Franklin Street, Waterbury, Connecticut 06706, USA


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 453–465

Z DZIEJÓW CHIRURGII FROM HISTORY OF SURGERY

SIEGMUND HADDA (1882-1977) OSTATNI ORDYNATOR ODDZIAŁU CHIRURGICZNEGO ŻYDOWSKIEGO SZPITALA WE WROCŁAWIU SIEGMUND HADDA (1882-1977) THE LAST HEAD-SURGEON CHIEF-SURGEON OF THE JEWISH HOSPITAL IN WROCŁAW

WALDEMAR KOZUSCHEK Z Kliniki Chirurgicznej Bochum-Langendreer Uniwersytetu Ruhr w Bochum, Niemcy (Surgical University Clinic Bochum-Langendreer Ruhr-University in Bochum, Germany) Kierownik: prof. dr W. Kozuschek (1975-1996)

Wrocławska Chewra Kadisza (Święte Bractwo) zorganizowała w roku 1760 we Wrocławiu mały szpital tzw. Hekdesz. Jako wzór służyły podobne szpitale w żydowskich gminach czasów nowożytnych, rozrzuconych w Europie. Szpital ten służył przede wszystkim celom dobroczynnym, ale również leczeniu chorych, dla których zaangażowano jednego lekarza z wykształceniem uniwersyteckim i jednego balwierza wykonującego też zabiegi chirurgiczne. Na podstawie struktur i form istniejących od dawna organizacji filantropijnych gminy żydowskiej ukształtowała się we Wrocławiu na początku XIX w., zgodnie z duchem czasu, nowocześniejsza opieka zdrowotna. Klasyczny Hekdesz jako ultimum refugium został zastąpiony przez nowoczesny szpital zajmujący się wyłącznie leczeniem chorych, co było wynikiem m.in. emancypacyjnego żydowskiego oświecenia Haskali. Pierwszy żydowski szpital we Wrocławiu znajdował się przy ulicy Wallstraße (obecnie ul. Włodkowica). Jak podają źródła był to masywnie zbudowany trzypiętrowy budynek, w którym na pierwszym piętrze umieszczono w trzech pokojach około 20 łóżek dla chorych uleczalnych, pacjentów zaś z zaburzeniami psychicznymi odizolowano w jednym pomieszczeniu na poddaszu budynku. Wkrótce okazało się

In 1760, the Wrocław Chewra Kadisza (Sacred Brotherhood) organized a small hospital, called Hekdesz. Modern hospitals in Jewish communities are model after the Hekdesz throughout Europe. The hospital served as a charity institution and aided in the clinical treatment of patients. These patients were treated by one physician with an academic education and one “barber,” who performed the surgical procedures. Based on the structure and form of existing philanthropic organizations in the Jewish community, a modern health care system, consistent with the time, was formed at the beginning of the XIXth century in Wrocław. The classical Hekdesz (ultimum refugium) was replaced by a modern hospital, which only focused on patient treatment, a change prompted by the emancipation of the Jewish EnlightenmentHaskali. The first Jewish hospital in Wrocław was localized at Wallstraße street (currently known as -Włodkowica street). Based on different sources, the above-mentioned was a massive, three-story building. The first floor was comprised of 20 beds in three rooms for curable patients. Subjects with psychotic disturbances were isolated in one of the rooms localized in the attic of the building. Soon, the hospital be-


454

W. Kozuschek

ono za ciasne i dlatego przewodniczący wrocławskiej Chewry Kadisza zwrócił się do magistratu miasta Wrocławia o zezwolenie na wybudowanie osobnego budynku dla psychicznie chorych (melancholijnych) na terenie żydowskiego cmentarza, położonego na Przedmieściu Oławskim (Ohlauer Vorstadt). Mimo skarg ze strony lekarzy składanych na ręce przewodniczącego gminy z powodu braku odpowiednich warunków higienicznych i wilgoci, szpital ten przetrwał na terenie cmentarza aż do połowy XIX w. (1). Z biegiem czasu szpital przy ulicy Włodkowica okazał się również za mały dla zaspokojenia potrzeb stale wzrastającej liczby ludności żydowskiej we Wrocławiu. W sposób drastyczny przekonano się o tym w roku 1831, kiedy we Wrocławiu wybuchła epidemia cholery, szpital ten nie był w stanie przyjąć wszystkich zarażonych. W tym czasie we Wrocławiu żyło około 5000 Żydów (2). 17 października 1838 r. Jonas Fränckl kupił w dzielnicy żydowskiej przy ulicy Św. Antoniego nr 6-8 parcelę na budowę szpitala. W ciągu dwóch lat wybudowano szpital, któremu na mocy rozkazu króla pruskiego nadano imię Fränckla (3). Otwarty został uroczyście 1 września 1841 r. Budowla odpowiadała ówczesnemu standardowi zabudowań szpitalnych. Szpital Fränckla składał się z dwóch równolegle wybudowanych trzypiętrowych budynków połączonych ze sobą bocznymi skrzydłami. W budynku frontowym mieściła się sala posiedzeń, kaplica (Betstube) i mieszkania dla lekarza i pracowników administracyjnych szpitala. Właściwy szpital znajdował się w oficynie, w której było miejsce dla sześćdziesięciu chorych. Ponadto umieszczono tam salę operacyjną, salę porodową i łaźnię rytualną. Od połowy XIX w. zabiegi chirurgiczne były wykonywane wyłącznie przez chirurgów uniwersyteckich, a nie jak poprzednio przez absolwentów Szkoły Chirurgów, tzw. „wundarztów” pierwszej klasy (4). Za zgodą władz uniwersyteckich urzędujący dyrektor Kliniki Chirurgicznej Uniwersytetu Wrocławskiego był jednocześnie ordynatorem Oddziału Chirurgicznego Żydowskiego Szpitala. Pierwszym ordynatorem został profesor Albrecht Middeldorph (1824-1868). Jego następcą zarówno na stanowisku kierownika Katedry Chirurgii, jak i ordynatora był profesor Hermann Bernhard Fischer (1831-1919). Po nim w roku 1897 objął

came over-crowded and the chairman of the Wrocław Chewra Kadisz requested a separate building for psychotic (melancholic) patients, which would be localized on the grounds of the Jewish cemetery (Ohlauer Vorstadt). In spite of numerous complaints from physicians, due to lack of suitable hygienic conditions and moisture, the hospital building survived on the grounds of the cemetery until the mid 19th century (1). Over the course of time, the hospital at Włodkowica street also proved to be too small, due to the increasing Jewish community in Wrocław. This overcrowding was especially evident in 1831, with the cholera epidemic, when the hospital was unable to admit all infected patients. At that time, there were about 5000 Jews living in Wrocław (2). On October 17th, 1838, Jonas Fränckl bought a parcel of land localized in the Jewish district at Saint Anthony’s street with the purpose of building a new hospital. During the next two years, the hospital was built, and on the basis of the powers of the Prussian king, named Fränckl (3). The hospital was opened on September 1th 1841. The structure corresponded to contemporary standards of hospital buildings. Fränckl’s hospital consisted of two symmetrical, threestory buildings connected by lateral wings. The front of the building comprised the conference room, chapel (Betstube), and living quarters for the physician and administrative workers of the hospital. The hospital was localized in the out-building with space for 60 patients. Additionally, the above-mentioned also comprised the operating and delivery rooms, as well as the ritual bath. Since the mid XIX century surgical procedures were only performed by academic surgeons, and not by surgical school graduates, which occurred previously (4). With permission from university authorities, the Director of the Surgical Department of the University of Wrocław was also Head of the Department of Surgery, Jewish Hospital. The first head of the department was professor Albrecht Middeldorph (1824-1868), followed by professor Hermann Bernhard Fischer (1831-1919), and in 1897Carl Partsch (1854-1932). The last head of the department (October 1, 1890) was professor Jan Mikulicz (1850-1905) (5), until the closure of the hospital in 1903. Professor Mikulicz, a world-renowned surgeon, served as Director of


Siegmund Hadda (1882-1977)

to stanowisko docent Carl Partsch (1854-1932) i następnie powołany do Wrocławia dnia 1 października 1890 r. profesor Jan Mikulicz (18501905) (5), który pełnił funkcję ordynatora do chwili zamknięcia Szpitala Fränckla w roku 1903. Mikulicz, światowej sławy chirurg, jako dyrektor Kliniki Chirurgicznej Uniwersytetu Wrocławskiego, w odróżnieniu od innych nieżydowskich profesorów medycyny, wykazał duże zainteresowanie losem Szpitala Żydowskiego. Odegrał nie tylko kierującą rolę w planowaniu i koncepcji budowy nowego szpitala, ale także kształcił w swojej klinice przyszłych ordynatorów chirurgii i protegował ich podczas konkursów na objęcie stanowisk w szpitalu (6). 27 kwietnia 1903 r. otwarto uroczyście nowy Żydowski Szpital we Wrocławiu, należący w owym czasie do najnowocześniejszych w Niemczech. Na początku XX w. szpital dysponował około 300 łóżkami i wyposażony został w najnowszy sprzęt diagnostyczny, zgodnie z postępem techniki medycznej. Wokół centralnie zbudowanego kilkupiętrowego gmachu szpitalnego, umieszczono na dużym terenie dalsze budynki: administracyjny, gospodarczy i kostnicę oraz budynek dla chorób zakaźnych i kotłownię. Z wyjątkiem przychodni (poliklinik), która znajdowała się w budynku administracyjnym i budynku chorób zakaźnych, wszystkie oddziały kliniczne, laboratorium i zakład rentgenowski umieszczono w centralnym budynku głównym (7). W ramach rozbudowy szpitala w roku 1914 wybudowano budynek na terenie szpitalnym z przeznaczeniem na oddział ginekologiczny. Ponadto wybudowano tamże budynek dla przewlekle chorych (Siechenhaus). Koszty tej budowy pokryła Fundacja Arnolda i Hermanna Schottländerów (8). Szpital z chwilą otwarcia dysponował oddziałami: chorób wewnętrznych (największym), chirurgicznym, ginekologiczno-położniczym oraz oftalmologii. W następnych latach profil szpitala stale się powiększał. W roku 1919 otwarto oddział dziecięcy, w roku 1928 samodzielny oddział radiologiczny, a w roku 1932 oddział chorób uszu, nosa i gardła. Od samego początku do szpitala przyjmowano również pacjentów nieżydowskiego pochodzenia, bez względu na ich przynależność religijną i stan materialny. Pacjenci zamożni z reguły wybierali pobyt szpitalny w pierwszej klasie (pokój jednoosobowy) lub w drugiej (pokój dwuosobowy). W trzeciej klasie (pokoje wieloosobowe) przebywali chorzy obowiązkowo

455

the Department of Surgery, University of Wrocław. In comparison to the previous non-Jewish professors, Professor Mikulicz was highly interested in the fate of the Jewish Hospital. He not only planned the conception of the new hospital, but also trained future head of departments and used his influence to get them the post in the new hospital (6). On April 27th 1903, the new Jewish Hospital was opened and considered one of the most modern hospitals of the times in Germany. At the beginning of the XXth century, the hospital possessed nearly 300 beds and was equipped with the most novel diagnostic methods, in accordance with medical technique progress. The hospital was built according to modern standards. Around the central, several-story main building, other smaller buildings were erected including the administration, outbuilding, morgue, infectious diseases building and boiler house. Apart from the outpatient clinics, which were localized in the administrative and infectious diseases building, all clinical departments, laboratory, and X-ray department were found in the main building (7). During the expansion of the hospital in 1914, the gynecological department was localized in a separate building. Additionally, a building for chronically diseased patients (Siechenhaus) was erected. Construction costs were covered by the Arnold and Hermann Schottländer’s foundation (8). At the time of opening, the hospital possessed the following departments: internal medicine, obstetrics and gynecology, and opthalmology. During the following years, the profile of the hospital continued to expand. In 1919, the

Ryc. 1. Główny budynek nowego Szpitala Żydowskiego we Wrocławiu oglądany od strony ogrodu Fig. 1. Main building of the new Jewish Hospital in Wrocław. View from the garden


456

W. Kozuschek

ubezpieczeni w społecznych kasach chorych lub biedni i bezdomni bez ubezpieczenia. Dla tych ostatnich koszty pobytu w szpitalu pokrywała gmina żydowska. W nowo otwartym szpitalu, w wyniku konkursu, zatrudniono dwóch lekarzy prymariuszy, według ogólnie przyjętych kryteriów kwalifikacyjnych. Ponadto od kandydata ubiegającego się o stanowisko prymariusza oczekiwano nie tylko ugruntowanej wiedzy i doświadczenia klinicznego, lecz także tytułu akademickiego z dorobkiem naukowym (9). Pierwszym ordynatorem Oddziału Chirurgicznego został docent, dr Georg Reinbach (1872-1906), rodem z Krotoszyna, uczeń Mikulicza, u którego się w 1901 r. habilitował. Reinbach pracował od 1 października 1902 r. pod kierunkiem Mikulicza jeszcze w Szpitalu Fränckla jako Oberarzt (zastępca ordynatora), potem dzięki poparciu przez Mikulicza wygrał konkurs i objął stanowisko ordynatora, kierując oddziałem aż do śmierci 4 grudnia 1906 r. (10). Jego następcą został w roku 1907 docent, dr Georg Gottstein (1868-1935), również uczeń Mikulicza, znakomity chirurg i uczony, który pod względem klinicznym i operacyjnym, a także naukowym, renomę Żydowskiego Szpitala we Wrocławiu utrwalił na zawsze zarówno w Niemczech, jak i w świecie (11, 12). Należał on do tej grupy profesorów żydowskiego pochodzenia, którzy utracili swoje stanowisko na Uniwersytecie na mocy ustawy wydanej zaraz po objęciu władzy przez Hitlera „Gesetz zur Wiederherstellung des Berufsbeamtentums” z dnia 7 kwietnia 1933 r. (13). Pozostał jednak w Żydowskim Szpitalu i pracował do 5 marca 1935 r. Na jego miejsce Zarząd Szpitala powołał w 1935 r. dr Siegmunda Haddę (1882-1977), byłego studenta Mikulicza i ucznia Gottsteina. Siegmund Hadda urodził się w Koźlu (Cosel) na Górnym Śląsku w rodzinie żydowskiej. Wychowano go w duchu religijnym. Po przeprowadzeniu się rodziców do Siemianowic, młody Hadda uczęszczał do gimnazjum w Katowicach, gdzie zetknął się z językiem polskim. Świadectwo dojrzałości uzyskał w 1901 r., poczem zapisał się na medycynę na Uniwersytecie Wrocławskim. Po czterech semestrach zdał pierwsze rygorozum (tentamen Physicum). W czasie pierwszego semestru trzeciego roku odbył półroczny staż w Zakładzie Anatomii Patologicznej pod kierunkiem profesora Emila Ponficka (1844-1913), który prowadził dwa za-

pediatrics department was opened. In 1928, the department of radiology opened and in 932, the department of otorhinolaryngology opened. Since the opening of the hospital, non-Jewish patients were also admitted, irrespective of their religious affiliation and financial conditions. Wealthy patients were usually hospitalized in single or double rooms (first and second class). Third class (multi-patient) was reserved for those insured by social welfare or the poor and homeless without insurance. The latter were financed by the Jewish community. Considering the newly opened hospital, two primary physicians were employed, appointed by open competition, according to generally accepted qualification criteria. Additionally, the candidates were expected to possess knowledge and experience, as well as an academic title and scientific achievements (9). Georg Reinbach (1872-1906), an associate professor, was the first head of the surgical department and a pupil of professor Mikulicz. Reinbach worked with Mikulicz since October 1th 1902 as Oberarzt (assistant-head of the department) in Fränckl’s hospital. After the sup-

Ryc. 2. Dr med. Siegmund Hadda Fig. 2. Siegmund Hadda MD, PhD


Siegmund Hadda (1882-1977)

kłady. Drugi Zakład Anatomii Patologicznej znajdował się w Szpitalu Wszystkich Świętych, w najstarszym szpitalu miasta Wrocławia, gdzie prosektorem był profesor Friedrich Henke (11868-1943) i właśnie tam Hadda uczył się histopatologii. Był świadkiem i poniekąd uczestnikiem powstania wielkiego dzieła Henkego „Mikroskopische Geschwulstbildung” (Mikroskopowy rozwój nowotworów). Wykładów z chirurgii słuchał u docenta Gottsteina, nie przypuszczając, że będzie on w przyszłości jego szefem w Żydowskim Szpitalu, oraz że obejmie kiedyś po nim stanowisko ordynatora. Wkrótce Hadda został prywatnym sekretarzem Gottsteina i pomagał mu przy zbieraniu danych do prac naukowych. Przy tej okazji poznał dr Ferdynanda Sauerbrucha (1875-1951), asystenta Mikulicza, który w tym czasie przeprowadzał doświadczenia, które otwarły drogę do wykonania pierwszej na świecie torakotomii u człowieka w komorze niskociśnieniowej (14). W artykule opublikowanym po II wojnie światowej (15), Hadda dokładnie opisuje swoje przeżycia podczas wykładów z chirurgii Mikulicza, z których czerpał przez całe swoje życie zawodowe. Wspomina też ze wzruszeniem jaki zaszczyt go spotkał, kiedy wolno mu było wejść na salę operacyjną w sterylnym fartuchu z nakryciem głowy, w sterylnej masce na nos i usta, wprowadzonej przez Mikulicza we Wrocławiu po raz pierwszy w świecie. Mógł wówczas z bliska obserwować kunszt chirurgiczny wielkiego mistrza, co wywarło na nim ogromne wrażenie. Przeżycia te zadecydowały o tym, że Hadda po uzyskaniu dyplomu lekarskiego w październiku 1905 r. postanowił specjalizować się w chirurgii. Gdyby nie przedwczesna śmierć Mikulicza (15 czerwca 1905 r.) Hadda nie byłby pozbawiony szans zatrudnienia w jego klinice. Stało się jednak inaczej i został przyjęty 24 grudnia 1906 r. przez profesora Gottsteina na Oddział Chirurgiczny Żydowskiego Szpitala we Wrocławiu na stanowisko młodszego asystenta, nie przypuszczając ani przez chwilę, że będzie w przyszłości ostatnim ordynatorem tego oddziału i dyrektorem Szpitala. Za czasów profesora Gottsteina oddział chirurgiczny nie tylko spełniał rolę usługową, ale był także ośrodkiem badań naukowych i oddziałem doskonalenia kadr lekarskich dla lekarzy żydowskiego i aryjskiego pochodzenia. Z bliska można było obserwować i uczestniczyć w postępie chirurgii reprezentowanym przez Gottsteina. Dla przykładu Hadda (16) opisuje w

457

port of professor Mikulicz, he was appointed head of the department until his death on December 4th, 1906 (10). Associate-professor Georg Gottstein (18681935) was his successor (a pupil of Mikulicz), an experienced surgeon and scientist, who established the reputation of the Jewish Hospital both in Germany and throughout the world (11, 12). He was a professor of Jewish descent, who lost his position after Hitler came to power and established the Gesetz zur Wiederherstellung des Berufsbeamtentums law on April 7th, 1933 (13). However, he remained at the hospital working until March 5th, 1935. In 1935, Siegmund Hadda (1882-1977), a student of Mikulicz and pupil of Gottstein, became the department head. Siegmund Hadda was born in Cosel (Upper Silesia). He was brought up in a religious spirit. After moving to Siemianowice, the young Hadda went to middle school in Katowice and learned Polish. In 1901, he obtained his highschool diploma and began studying medicine at the University of Wrocław. After four semesters, he passed his initial exams (tentamen Physicum). During the fifth semester, he spent six months of training at the Department of Pathological Anatomy under professor Emil Ponfick’s (1844-1913) direction (head of two departments). The second Department of Pathological Anatomy was localized in the oldest hospital in Wrocław (Hospital of all Saints), where professor Friedrich Henke (1868-1943) was dean and Hadda learned histopathology. He participated and eyewitnessed the development of Henke’s scientific work: Mikroskopische Geschwulstbildung (Microscopic development of neoplasms). He listened to surgical lectures given by Gottstein, not imagining that the above-mentioned would be his future superior at the Jewish hospital, and he himself, his successor. Shortly thereafter, Hadda became Gottstein’s private secretary, helping collect data for future scientific publications. At the time, he met Ferdynand Sauerbruch (18751951), Mikulicz’s assistant, who was the first to perform investigations, which opened the way for the first thoracotomy using a low-pressure chamber (14). In an article published after World War II (15), Hadda described his experience from listening to surgical lectures delivered by Mikulicz, which significantly influenced the remainder of his career. Reminiscing on the use of


458

W. Kozuschek

swoich wspomnieniach „Als Arzt am Jüdischen Krankenhaus...” ( jako lekarz w Żydowskim Szpitalu...) wynaleziony przez Gottsteina przyrząd, za pomocą którego można było bezkrwawo rozszerzyć wpust żołądka w przypadku achalazji (cardiospasmus), ratując chorych przed wyniszczeniem prowadzącym bardzo często do śmierci. Gottstein przedstawił wyniki badań naukowych swojego zespołu na posiedzeniach sekcji medycznej Schlesische Gesellschaft für vaterländische Cultur (Śląskie Towarzystwo Kultury Ojczyźnianej) oraz we Wrocławskim Towarzystwie Chirurgicznym. Zebrania chirurgów odbywały się przynajmniej raz w roku w Żydowskim Szpitalu, przy dużej frekwencji uczestników nie tylko z Wrocławia, ale także z Dolnego Śląska i z Województwa Poznańskiego. Zwyczaj ten skończył się w 1933 r., kiedy Hitler doszedł do władzy (17). Praca asystenta trwała do 14 godzin dziennie z obowiązkiem zamieszkania w szpitalu. Oczekiwano od młodych adeptów chirurgii pełnego poświęcenia się pracy zawodowej i dlatego nie zatrudniano żonatych kandydatów, czego Gottstein skrzętnie pilnował przy wyborze asystentów. Hadda uczył się chirurgii i urologii, a ponadto endoskopii gastroenterologicznej, a także z biegiem czasu broncho- i cytoskopii. W krótkim czasie opanował na tyle diagnostykę i technikę operacyjną, że mógł wykonywać samodzielnie większe zabiegi i zastępować szefa w czasie jego nieobecności. Jako najzdolniejszego ucznia Gottsteina, zarząd szpitala mianował 1 stycznia 1910 r. dr Haddę Oberarztem (zastępcą ordynatora). W czasie urlopu w roku 1909 Hadda pojechał do Paryża i korzystał z możliwości spotkania się z przedstawicielami francuskiej chirurgii. W następnym roku spędził urlop w Londynie, odwiedzając tam szpitale, przede wszystkim Saint Mary Hospital. W międzyczasie Gottstein nawiązał kontakt z profesorem Willy Meyerem, znakomitym znawcą chirurgii klatki piersiowej, prosząc go o wsparcie i zorganizowanie dla Haddy kontaktów z chirurgami amerykańskimi. Zaplanowany na 3 miesiące wyjazd do Stanów Zjednoczonych Ameryki został zrealizowany za zezwoleniem przełożonych gminy żydowskiej w roku 1911. Po dotarciu do Nowego Jorku, profesor Meyer zapoznał Haddę ze znakomitym chirurgiem Franzem Torkiem (1861-1938), pochodzą-

sterile overalls and a sterile mask over his nose and mouth in the operating room brought tears to his eyes. The above-mentioned conditions were introduced by Mikulicz in Wrocław for the first time in the world. Thus, he was able to observe the surgical artistry of professor Mikulicz, which significantly influenced his future. After obtaining his medical diploma in October 1905, he decided to specialize in surgery. If it were not for the premature death of professor Mikulicz (June 15th, 1905), he would probably have had the chance to be employed in his clinic. However, he began work at the Department of Surgery, Jewish Hospital in Wrocław, on December 24th, 1906, as a junior assistant, not imagining that he would be the last head of the department and director of the hospital. At the time when professor Gottstein was head of the Department of Surgery, the hospital was not only a service center, but also a scientific and medical training center, both for Jewish and Aryan descent physicians. One could closely observe and participate in the progress of surgery, represented by Gottstein. Hadda (16) described in his memoirs: “Als Arzt am Jüdischen Krankenhaus... (as a physician in the Jewish Hospital...)” the invented device, which could be used during bloodless gastric cardia dilatation in patients with achalasia (cardiospasmus), saving patients from cachexia and inevitable death. Gottstein presented his investigation results during medical section meetings of the Schlesische Gesellschaft für vaterländische Cultur (Silesian Society of Homeland Culture) and Wrocław Society of Surgeons. The meetings were held at least once every year in the Jewish Hospital with participants from Wrocław, Lower Silesia and Poznań province. The above-mentioned ended when Hitler came to power (17). Work usually lasted 14 hours every day with the responsibility of living in the hospital. Thus, young surgeons were expected professional dedications and married physicians were not employed. Hadda trained in surgery and urology, endoscopic gastroenterology, as well as bronchoscopy, and cystoscopy. During a short period of time, he mastered diagnostic and operative techniques, was able to perform more difficult procedures, and substitute for Gottstein during his absence. As the most talented student of


Siegmund Hadda (1882-1977)

cym z Wrocławia, co ułatwiło nawiązanie kontaktów. W sali operacyjnej w German Hospital w Nowym Jorku obserwował z bliska operacje wykonywane na najwyższym poziomie. Torek interesował się wówczas chirurgią przełyku, dając do zrozumienia, że zna prace Mikulicza i Gottsteina z tego zakresu. Swojego gościa z Wrocławia zapoznał z planem postępowania operacyjnego w przypadku raka przełyku w odcinku piersiowym (16). Z powodu braku odpowiedniego przypadku Hadda nie doczekał się zaplanowanej operacji. Tuż po jego wyjeździe z Ameryki, w German Hospital w Nowym Jorku, Torek wykonał udane wycięcie odcinka piersiowego przełyku z powodu raka, z dostępu przez klatkę piersiową w znieczuleniu dotchawiczym (18). Sześćdziesięciosiedmioletnia pacjentka, rodem z Irlandii, żyła po operacji przez 13 lat. W swoich wspomnieniach Hadda pisze, że szczytowym przeżyciem w Nowym Jorku był pobyt w Instytucie Rockefellera. Poznał tam profesora Alexisa Carrela (1873-1944), przyszłego noblistę, znakomitego chirurga eksperymentatora, który zajmował się wówczas hodowlą tkanek. Hadda nauczył się tam tej metodyki, którą wprowadził po powrocie we Wrocławiu i rozpoczął własne badania doświadczalne. Wyniki tych badań przedstawiał na sekcji medycznej Śląskiego Towarzystwa Kultury Ojczyźnianej z myślą o habilitacji (16). Z Nowego Jorku udał się do Bostonu, do Massachusetts-Hospital, gdzie zapoznał się z nowoczesną dokumentacją chorych i systemem kartotek z najważniejszymi danymi z historii chorób, badań laboratoryjnych, przebiegu operacji i wyników leczenia. Z Bostonu przeniósł się do Cleveland/Ohio do profesora George’a Crila i tam po raz pierwszy na sali operacyjnej usłyszał muzykę płynącą z płyty gramofonowej podczas zakładania maski do narkozy chorym. Szczytem podróży naukowej w Ameryce był dla Haddy pobyt w Rochester, w stanie Minnesota, dokąd do słynnej Kliniki Braci Mayo przyjeżdżali lekarze nieomal z całego świata. Dla przypomnienia, bracia William J. Mayo i Charles H. Mayo byli hospitantami Mikulicza we Wrocławiu pod koniec XIX w. (14). Pobyt Haddy w Ameryce, gdzie dużo zobaczył i wiele się nauczył, wzmocnił jego pozycję we Wrocławiu. Nadal publikował i pracował naukowo z myślą o karierze uniwersyteckiej. Po zawarciu związku małżeńskiego z Herthą z domu Schlesinger urodziła się córka Ewa.

459

professor Gottstein, the board of the hospital appointed Hadda Oberarzt (assistant head of dept.) on January 1, 1910. During his vacation in 1909, Hadda traveled to Paris and met with representatives of the French surgical society. The following vacations were spent in London, where he visited hospitals including the Saint Mary Hospital. At the same time, Gottstein established contact with professor Willi Meyer, an excellent breast surgeon and asked him to help Hadda get in touch with American surgeons. The planned, three-month visit to the United States (1911) was possible with permission obtained from elders of the Jewish community. After arriving in New York, professor Meyer introduced Hadda to Franz Tork (1861-1938), an excellent surgeon from Wrocław, who facilitated the contact. Hadda was able to observe top-class operations performed at the German Hospital. Tork was highly interested in esophageal surgery. He explained the surgical method used in case of esophageal carcinoma of the thoracic segment (16). Because of the absence of such a patient, the planned surgical procedure was not performed. Shortly after his departure, Torek performed the above-mentioned procedure under endotracheal anesthesia (18). The 67-year old female patient, of Irish descent, survived for the following thirteen years. In his memoirs, Hadda wrote that the greatest experience in New York was his stay at the Rockefeller Institute. He met professor Alexis Carrel (1873-1944), a future Noble prizewinner and excellent surgeon who took up tissue cultures. Hadda became acquainted with the methodology and continued tissue culture investigations upon his return to Wrocław. The obtained results were presented during the medical section of the Silesian Society of Homeland Culture (16). He then traveled to Boston (MassachusettsHospital), where he became acquainted with modern documentation and system of records comprising most important data from medical histories, laboratory results, course of operations and treatment results. Afterwards, he traveled to Cleveland/Ohio to professor George Cril, and heard music for the very first time in the operating room during the beginning of anesthesia. At the end of his stay in America he visited the Mayo Clinic (Rochester, Minnesota), where physicians from all over the world


460

W. Kozuschek

Z powodu powiększenia się rodziny pobory Oberarzta były niewystarczające, a innych źródeł dochodów nie miał. Dlatego myślał o usamodzielnieniu się i za zgodą Gottsteina otworzył w roku 1914 własną praktykę chirurgiczną, która jak pisze w swoich wspomnieniach, ruszyła z miejsca pełną parą. Po wybuchu pierwszej wojny światowej, 2 sierpnia 1914 r., ochotniczo zgłosił się do wojska i został szefem oddziałów chirurgicznych w lazaretach wojskowych, zorganizowanych we Wrocławiu. Jeden z nich zorganizowano w Szpitalu Św. Józefa (po 1945 r. Szpital im. Czerwiakowskiego), dla rannych żołnierzy, a drugi w „Augusta Krankenhaus” (po 1945 r. siedziba I Kliniki Chirurgicznej Uniwersytetu Wrocławskiego, potem AM w Wrocławiu) dla rannych oficerów. Praca w obu lazaretach wojskowych była bardzo wyczerpująca, ale mimo to operował także pacjentów przeważnie wyznania ewangelickiego lub katolickiego w swojej prywatnej klinice (16). Dzięki temu, mimo kryzysu gospodarczego mógł zapewnić byt rodzinie i wykształcić troje dzieci: Ewę, Lottę i Georga. Hadda nie interesował się polityką. Nie należał do żadnej partii politycznej. Jako Żyd nie był syjonistą, a raczej Niemcem, wyznającym religię żydowską. Tym niemniej obserwował swoje otoczenie, rejestrując początkową niech��ć, a potem pewną wrogość niektórych lekarzy nieżydowskiego pochodzenia, z którymi się spotykał na posiedzeniach naukowych Wrocławskiego Towarzystwa Chirurgicznego. Po objęciu władzy przez nazistów Żydowski Szpital we Wrocławiu stał się centralną instytucją samopomocy dla lekarzy wyrzuconych z publicznej służby zdrowia, albo z powodu bojkotu zmuszonych do przerwania specjalizacji. Od 1 października 1938 r. lekarze żydowskiego pochodzenia utracili ostatecznie prawo wykonywania zawodu lekarskiego. Za zgodą Ministerstwa Spraw Wewnętrznych udzielano im jedynie czasowo ograniczone zezwolenia do wykonywania zawodu jako Krankenbehandler wyłącznie dla żydowskich chorych. W Żydowskim Szpitalu pod groźbą surowych kar nie wolno było przyjmować aryjczyków. Z kolei aryjczykom nie wolno było korzystać z żydowskiej pomocy lekarskiej. Hadda pisze, że kiedy objął ordynaturę Oddziału Chirurgicznego operował potajemnie także aryjskich pacjentów (16), co uszło uwadze gestapo. Taka możliwość istniała tylko do 1937 r., później w izbie

flocked. Just as a reminder, William J. Mayo and Charles H. Mayo were pupils of Mikulicz in Wrocław at the end of the 19th century (14). Hadda’s stay in America strengthened his position in Wrocław. He continued to publish and work with the thought of a future academic career. After marrying Hertha (maiden nameSchlesinger), his daughter Eve was born. Since the salary of an Oberarzt was insufficient and he had no other sources of income, with permission of Gottstein he opened his own surgical practice in 1914. After the outbreak of World War I, on August 2th, 1914 Hadda joined the army and became head of the surgical departments of the field hospitals in Wrocław. One of the abovementioned was organized in Saint Joseph’s Hospital (after 1945 – Czerwiakowski hospital) for wounded soldiers and the other (Augusta Krankenhaus) for wounded officers. Work in both field hospitals was exhausting. Nevertheless, he continued to operate on his patients in the private clinic (16). Thus, in spite of the economic crisis, he was able to provide for and educate his three children: Eve, Lotta and George. Hadda was not interested in politics. He did not belong to any political party. As a Jew, he was no Zionist, rather a German of Jewish beliefs. He observed the people surrounding him noting initial reluctance followed by the hostility of non-Jewish physicians. After the Nazi’s came to power, the Jewish Hospital in Wrocław became the central institution for physicians fired from the public health care system. From October 1 1938, physicians of Jewish descent were prohibited to practice medicine. With permission from the Internal Affairs Ministry, the above-mentioned could only temporarily treat Jewish patients (Krankenbehandler). Under threat of strict punishment, the Jewish Hospital could not admit Aryans. On the other hand, Aryans could not benefit from Jewish medical help. When Hadda became head of the department of surgery, he secretly operated on Aryan patients (16), which the Gestapo did not notice. This was possible until 1937. Afterwards, a Gestapo member was always present in the emergency room of the hospital and controlled everyone and everything. On June 25th 1938, SA fighters forced their way into the homes of Jewish citizens arresting


Siegmund Hadda (1882-1977)

przyjęć siedział funkcjonariusz tajnej policji kontrolując wszystko i wszystkich. 25 czerwca 1938 r. bojówki SA wtargnęły do mieszkań żydowskich obywateli, aresztując kilkuset Żydów, których wywieźli do obozu koncentracyjnego w Buchenwaldzie. Po około czterech tygodniach wypuszczono ich na wolność w strasznym stanie psychicznym, z ropiejącymi ranami po pobiciu, z rozległymi ropowicami, z zatrzymaniem moczu, np. z powodu przerostu prostaty itp. Hadda, pomimo relacji z pierwszej ręki o metodach znęcania się nad więźniami, nie mógł się pogodzić z myślą, że tego typu zbrodnie będą się w przyszłości regularnie i systematycznie powtarzać. W połowie sierpnia 1938 r. Hadda wyjechał do Anglii w sprawach własnej emigracji. Wszędzie przyjmowano go z wyszukaną uprzejmością, ale zgody dla siebie na pobyt w Anglii nie otrzymał. Z trudnościami udało mu się w roku 1938 uzyskać zgodę na emigrację do Anglii dla trójki swoich dzieci. Jak już wspomniałem, w 1938 r. żydowscy lekarze zostali pozbawieni prawa do wykonywania zawodu. Udzielenie czasowego zezwolenia jako żydowski Krankenbehandler uzależniono od liczby członków gminy żydowskiej (16). Hadda jako szef chirurgii posiadał takie zezwolenie i dlatego mógł nadal operować w Żydowskim Szpitalu, który wciąż jeszcze znajdował się w rękach gminy żydowskiej (16). Hadda pisze w swoich wspomnieniach o pogromie w nocy z 9 na 10 listopada 1938 r. W pierwszym dniu po nocy „kryształowej” w Żydowskim Szpitalu było nadmiar pracy. Przywożono co chwilę chorych, wielu po próbach samobójstwa. Wszyscy byli pobici i znajdowali się w bardzo ciężkim stanie. Tej samej nocy w domu Haddy zjawiło się dwóch SS-manów, szukając jego syna, który na szczęście znalazł schronienie w chrześcijańskiej rodzinie. W listopadzie 1938 r. Dolnośląski Oddział Izby Lekarskiej Rzeszy mianował doktora Haddę „Odpowiedzialnym Żydowskiego Sanitariatu Śląska” (Verantwortlicher für das jüdische Sanitätswesen Schlesiens). Po emigracji profesora Ludwiga Guttmanna (1899-1980), dyrektora Żydowskiego Szpitala we Wrocławiu, Hadda został naczelnym lekarzem szpitala. W związku z tym często był wzywany przez gestapo na policję. Wymagano od niego każdorazowo szczegółowego sprawozdania działalności Żydowskiego Szpitala, zwłaszcza podczas masowych aresztowań Żydów we Wrocławiu. W

461

several hundreds of Jews and transported them to the Buchenwald concentration camp. After four weeks, they were released in terrible psychiatric condition with suppurating wounds (battered), extensive phlegmonous wounds, and urine retention. Hadda could not resign to the thought that the above-mentioned crimes would be observed regularly and systematically in the future. In mid-August, 1938 Hadda traveled to England in reference to his own migration. He was treated with refined courtesy, but did not obtain permission to remain in England. However, he was able to obtain permission for the migration of his three children. As I mentioned before, Jewish physicians were deprived of the possibility to practice medicine in 1938. To become a Krankenbehandler depended on the amount of Jewish community members (16). Hadda, head of the department of surgery, possessed such permission and thus continued to operate in the Jewish Hospital (16). Hadda wrote in his memoirs of the night from November 9/10th 1938. The day after the “cristal” night the Jewish Hospital had a full hand of work. Patients were continuously brought in and many after suicide attempts. All were battered and bruised and in severe conditions. That same night two members of the SS came to his house, searching for his son who luckily found shelter in a Christian family. In November, 1938 the Lower Silesia Chamber of Physicians nominated Hadda to the function of Verantwortlicher für das jüdische Sanitätswesen Schlesiens. After the migration of professor Ludwig Guttmann (1899-1980), director of the Jewish Hospital in Wrocław, Hadda became the general hospital physician. Thus, he was continuously summoned by the Gestapo. He was required to report on the activities of the Jewish Hospital, especially during massive arrests of Jews. Every Monday morning he had to turn up at the Chamber of Physicians reporting on eventual hospital staff changes during the past week. The official (16) of the Chamber of Physicians tried to facilitate the life of hospital physicians, in spite of recently joining the NSDAP. Thanks to the above-mentioned official, Hadda’s son was saved. On the morning of August 14th, 1939 Hadda once again reported before the above-mentioned official. During the conversation one could hear the noise of tanks rumbling through


462

W. Kozuschek

każdy poniedziałek musiał się stawiać w Izbie Lekarskiej, gdzie przed urzędnikiem referatu żydowskiego składał meldunki dotyczące ewentualnych zmian w składzie lekarzy szpitalnych, jakie zaszły w poprzednim tygodniu. Pisze (16), że ten długoletni urzędnik Izby, znany ze swoich poglądów lewicowych sprzed czasów Hitlera, starał się ułatwić życie lekarzom w szpitalu, pomimo że wstąpił w międzyczasie do NSDAP. Jemu pośrednio zawdzięcza Hadda uratowanie życia swojemu synowi. Rankiem 14 sierpnia 1939 r. Hadda ponownie składał u wspomnianego urzędnika Izby Lekarskiej sprawozdanie. W czasie rozmowy nagle rozległ się huk przejeżdżających ulicą czołgów. Pan K. (Hadda nie podał pełnego nazwiska) spojrzał przez okno na ulicę i powiedział: czy pan widzi te ciężkie czołgi, będzie wojna i co będzie z pańskim synem?”, wiedząc że pracuje u ojca jako wolontariusz. Urzędnik kontynuując rozmowę orzekł: „trzeba jego usunąć (er muss weg) z Niemiec. Jeszcze nie wiadomo co oni (naziści) zrobią z tymi młodymi ludźmi” (16). Na szczęście, ostatnią pocztą przed wybuchem wojny doszedł list z Anglii zawierający zezwolenie na emigrację syna do Anglii na pobyt stały. W pośpiechu załatwiono wszystkie dokumenty podróży i syn Georg dotarł szczęśliwie do Anglii jeszcze przed wybuchem wojny, gdzie od 1938 r. przebywały już jego dwie córki. 29 sierpnia 1939 r. wezwano doktora Haddę do szefa gestapo, który oświadczył: „że jako odpowiedzialny przed rządem dyrektor Szpitala musi opróżnić szpital do piątku 31 sierpnia 1939 r.” Następnie powiedział: „jeżeli szpital nie będzie pusty, kiedy padnie pierwszy strzał, to zamknę pana i dyrektora administracyjnego w obozie koncentracyjnym”. Na pytanie Haddy, co się ma stać z chorymi, odpowiedział: „w południowej dzielnicy Wrocławia znajdują się wille zamieszkałe przez Żydów. Upoważniam pana do umieszczenia tam przymusowo chorych”. Zarząd gminy zwołał natychmiast posiedzenie i postanowiono przenieść chorych do żydowskiego szpitala dla przewlekle chorych (Siechenhaus), w którym przygotowano w pośpiechu miejsca dla przyjęcia chorych ewakuowanych z właściwego budynku szpitalnego. Tam też przyjmowali żydowscy lekarze dopuszczeni do praktyki dla tych około 5000 pozostałych jeszcze Żydów we Wrocławiu. W szpitalu zastępczym, w budynku dla przewlekle chorych nie było sali operacyjnej, a lista

the street. Mr. K (Hadda did not give the full name) looked out the window and said: “do you see those tanks, it is the time of war, what will happen to your son?” and he knew that Hadda’s son worked for his father as a voluntary. He continued “he should be removed from Germany; no one knows what the Nazi’s will do with the young” (16). Fortunately, prior to the beginning of the war, Hadda received a letter from England permitting his son to migrate. All traveling documents were hastily prepared and George left for England before the outbreak of the war, where his two sisters resided. On August 29th 1939, doctor Hadda was summoned by the head of the Gestapo, who announced “that he must clear out the hospital until August 31th, 1939”, and “if the hospital will not be vacated before the first gunshot, both you and the administrative director will be sent to the concentration camp”. When asked what should become of the hospitalized patients, he said: “they should be allocated in villas inhabited by Jews, localized in the southern district of Wrocław”. A board meeting was immediately called and it was decided that patients be transferred to the Jewish hospital for chronically diseased (Siechenhaus). The hospital also employed Jewish physicians who took care of the remaining 5000 Jews in Wrocław. The substitute hospital did not possess an operating room and patients had to wait for months, prior to surgical intervention. Accidentally, Hadda found out that the old, twelveroom private clinic with two operating rooms was empty. The official from the Jewish department helped in obtaining permission from the Gestapo to transfer all surgical patients from the Siechenhaus hospital, thus, leaving space for other patients. Since the end of September 1939, the Jewish Hospital in Wrocław was composed of two separate departments. The Department of Internal Medicine was localized in the Siechenhaus hospital at Sudecka street, while the Department of Surgery was located in the previously mentioned private clinic. The above-mentioned situation did not last for long. At the end of November 1939, the Siechenhaus hospital was also requisitioned by the army. The Department of Internal medicine was transferred to the administrative building of the Jewish community and patients were placed in the old Jewish school. The surgical department in the private clinic was too small. With per-


Siegmund Hadda (1882-1977)

pacjentów oczekujących na operacje była długa. Przez przypadek dowiedział się Hadda, że stara dwunastopokojowa żydowska klinika prywatna z dwoma salami operacyjnymi stoi pusta. Wspomniany urzędnik z referatu żydowskiego Izby Lekarskiej i tym razem okazał się pomocny w uzyskaniu zgody przez gestapo do zajęcia tych pomieszczeń dla żydowskich chorych chirurgicznych, których przetransportowano ze szpitala dla przewlekle chorych, robiąc tam miejsce dla pozostałych pacjentów. Od końca września 1939 r. Żydowski Szpital we Wrocławiu składał się z dwóch oddzielnych od siebie oddziałów. Oddział wewnętrzny znajdował się w szpitalu dla przewlekle chorych przy obecnej ulicy Sudeckiej, a oddział chirurgiczny ulokowany był w opisanej prywatnej klinice. I ta sytuacja nie trwała długo. Z końcem listopada 1939 r. budynek dla przewlekle chorych (Siechenhaus) został także zarekwirowany przez zarząd wojskowy. Oddział wewnętrzny bez dachu nad głową został przeniesiony do budynku administracyjnego gminy żydowskiej, gdzie w dawnej szkole żydowskiej umieszczono chorych. Dotychczasowy oddział chirurgiczny w prywatnej klinice okazał się za mały. Za zgodą gestapo wolno się było przenieść do większej pusto stojącej żydowskiej kliniki prywatnej, która kiedyś pomieściła 40 łóżek i posiadała przestrzenną salę operacyjną, laboratorium i wygodną kuchnię. Tam można było zorganizować gabinet rentgenowski i postawić dodatkowe łóżka. W tych warunkach doktor Hadda prowadził 72-łóżkowy Oddział Chirurgiczny aż do listopada 1942 r. W tym czasie operował wyłącznie ciężkie przypadki pourazowe, ciężko rannych robotników przywiezionych z obozów pracy przymusowej z okolicy Wrocławia, przeważnie Polaków. Niektórych z nich leczył ambulatoryjnie pod nadzorem policji (16). 21 listopada 1941 r. doktor Hadda i jego żona Hertha zostali aresztowani. Po kilku dniach w wyniku interwencji zarządu gminy żydowskiej zwolniono ich. Po powrocie do szpitala Hadda stwierdził, że połowa personelu została wywieziona. Jego 53-letni brat Moritz także padł ofiarą deportacji i został zamordowany koło Rygi na Łotwie (16). W Żydowskim Szpitalu zostali tylko chorzy niezdolni do transportu i ludzie starzy. Pod koniec 1942 r. Oddział Chirurgiczny został zarekwirowany ponownie przez zarząd wojskowy. Trzeba było znowu rozglądać się za miejscem dla oddziału chirurgicznego. Tym razem

463

mission obtained from the Gestapo, everyone was transferred to a larger private clinic, which could hold 40 beds, comprising a spacious operating room, laboratory and comfortable kitchen. The X-ray room and additional beds were organized. Considering such conditions, doctor Hadda ran the 72-bed surgical department until November 1942. During the above-mentioned period, he only operated on severely injured patients, transported from concentration camps in the vicinity of Wrocław, mostly Poles. In selected cases, ambulatory treatment was performed under police supervision (16). On November 21th, 1941 doctor Hadda and his wife Hertha were arrested. Several days following the intervention of the Jewish community, both were released. After returning to the hospital Hadda noted that half of his personnel had been deported. His 53-year old brother Moritz was also deported and murdered near Ryga, Latvia (16). Patients that were unable to travel and the elderly were the only subjects that remained in the Jewish Hospital. Near the end of 1942, the surgical department was requisitioned by the army. A search for a new place for the surgical department was initiated. Several buildings that belonged to the Jewish Community were adopted, localized at Włodkowica street until the deportation of the last patient on June 10th, 1943. The above-mentioned date symbolized the end of the Jewish Hospital in Wrocław. One hundred and sixty one remaining patients were transported to the concentration camp in Theresienstadt (16, 19). Hadda wrote, “On June 16 1943, Theresienstadt received the last 18 Jews living in Wrocław, who coexisted with a non-Jewish partner (mixed marriages), including hospital board and Jewish community members, remaining hospital staff, my wife and me”. In Theresienstadt, he learned that his father died on May 1th, 1943 and was deported in April from the old persons home for Jewish citizens. Doctor Hadda thought that the same would happen to him. That was not the case. He was able to practice at the camp hospital and regained independence with his wife after 20 months of hard labor. Parole from the camp was owed to the following campaign: “exchange of humans for trucks”, organized by count Folke Bernadotte (1895-1948) near the end of the war, in the name of the Swedish Red Cross (17), approved by Heinrich Himmler (19001945).


464

W. Kozuschek

adaptowano kilka pomieszczeń w domu Gminy Żydowskiej przy obecnej ulicy Włodkowica i tamże pracowano do czasu deportacji ostatnich chorych, dnia 10 czerwca 1943 r. Dzień ten oznaczał koniec Żydowskiego Szpitala we Wrocławiu. W tym dniu 161 pacjentów zostało przewiezionych zamkniętym transportem na noszach do obozu koncentracyjnego w Theresienstadt (16, 19). Hadda pisze: „Dnia 16 czerwca 1943 r. do Theresienstadt wywieziono 18 ostatnich Żydów z Wrocławia, którzy nie współżyli z partnerem nieżydowskim (małżeństwa mieszane), w tym członków zarządu szpitala i gminy żydowskiej oraz mnie z żoną i kilku współpracowników szpitala”. W Theresienstadt dowiedział się, że zginął tam 1 maja 1943 r. jego ojciec, deportowany z Wrocławia 2 kwietnia tego samego roku z domu starców dla Żydów. Doktor Hadda myślał, że spotka go ten sam los. Stało się jednak inaczej. Po pierwsze, pozwolono mu pracować w szpitalu obozowym, po drugie po 20 miesiącach razem z żoną uzyskał wolność. Zwolnienie z obozu zawdzięczał „akcji wymiany ludzi za samochody ciężarowe” (Tauschgeschäft – Menschen gegen Lastwagen), zorganizowanej pod koniec wojny przez hrabiego Folke Bernadotte (1895-1948) w imieniu Szwedzkiego Czerwonego Krzyża (17) za zgodą samego dowódcy SS Heinricha Himmlera (1900-1945). W głównym szpitalu obozowym szefem chirurgii był doktor Springer, były docent Kliniki Chirurgicznej Uniwersytetu w Pradze. Gdy dowiedział się, że do obozu przybył doktor Hadda z Wrocławia, natychmiast zaproponował mu współpracę. Operowano codziennie, zwłaszcza przypadki nagłe, których nie zabrakło, np. jak niedrożność jelit i uwięźnięte przepukliny. Liczba tych przypadków stale wzrastała z powodu postępującego wyniszczenia spowodowanego niedożywieniem. W ostatnim kwartale 1944 r. obłożenie szpitalne spadło drastycznie. Z 65 000 Żydów uwięzionych w Theresienstadt na przełomie roku 1944 / 1945 pozostała tylko jedna piąta. Doktor Hadda pisze w często przeze mnie cytowanych wspomnieniach: „po każdej wizycie SS Obersturmbannführera Adolfa Eichmanna (odpowiedzialnego za transporty Żydów do miejsc zagłady) liczba więźniów gwałtownie spadała”. Hadda widział Eichmanna po raz ostatni w listopadzie 1944 r. (16). 3 lutego 1945 r. usłyszał, że przygotowuje się transport Żydów do Szwajcarii. Prawie nikt nie chciał w to uwierzyć. Koło północy 4 lutego

Doctor Springer was head of the surgical department in the camp hospital, as previous assistant professor at the Department of Surgery in the University Hospital, Prague. When he became aware of the presence of doctor Hadda, he immediately proposed cooperation. Surgical procedures were performed every day, especially emergency cases, such as intestinal obstruction and incarcerated hernias. A number of the above-mentioned cases increased, due to progressive cachexia associated with malnutrition. During the last three months of 1944, the number of patients significantly decreased. Out of the 65000 Jewish imprisoned in Theresienstadt, only 20% remained at the turn of 1944/1945. After every visit of SS Obersturmbannführer Adolf Eichmann (responsible for the transport of Jews for extermination), the number of patients significantly decreased. Hadda saw Eichmann for the very last time on November 1944 (16). On February 3, 1945 he heard of the transport of Jewish citizens to Switzerland. Nobody wanted to believe such revelations. Near midnight on February 4th 1945 he was suddenly awakened with an inquiry about whether he would travel with his wife to Switzerland. Most of the prisoners did not believe the chief of the camp. The transport was planned for 6000 prisoners, but only 1600 reported including Siegmund and Hertha Hadda. The transport was by train through the south of Germany and prior to passing the Swiss border, the prisoners were asked to remove the Jewish star from their clothes (20). On February 7th, 1945, they crossed the border and happily kissed Swiss land. The above-mentioned was the last and only, since Hitler did not consent to future transports (17). Following a short episode in Switzerland and England with his children and grandchildren, he migrated with his wife to the United States, where he remained for the rest of his life. He nostrificated his diploma in New York City, and in spite of 65 years of age was allowed by the board to work as a surgeon. He practiced for the following fifteen years. On October 13th 1977, his wife Hertha died. Seven years later, after his 95-th birthday, the last head of the department of the Jewish Hospital in Wrocław closed his eyes for the last time and was buried at the cemetery in Crew Garden, New York (20).


Siegmund Hadda (1882-1977)

1945 r. nagle zbudzono doktora Haddę, tym razem nie do zabiegu chirurgicznego, lecz z zapytaniem, czy zechce razem z żoną wziąć udział w transporcie do Szwajcarii. Większość więźniów nie uwierzyła komendantowi obozu. Transport był zaplanowany na 6000 więźniów (taka była umowa), zgłosiło się jedynie 1600 Żydów, spośród nich Siegmund i Hertha Haddowie. Tym razem transport odbył się pociągiem osobowym przez Niemcy południowe i na krótko przed granicą szwajcarską kazano im odpruć gwiazdę żydowską (20). 7 lutego 1945 r. przekroczyli granicę i ucałowali ziemię szwajcarską już na wolności. Był to jedyny transport, na następny nie zgodził się już Hitler (17).

465

Po krótkim pobycie w Szwajcarii, następnie w Anglii, gdzie spotkał się ze swoimi dziećmi i wnukami, wyemigrował z żoną do Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej, gdzie pozostał do końca życia. W Nowym Jorku nostryfikował dyplom lekarski i mimo że skończył 65 lat został dopuszczony do praktyki lekarza–chirurga przez „Workmens Compensation” w Nowym Jorku. Praktykę prowadził przez 15 lat. 13 października 1977 r. zmarła jego żona Hertha. Siedem lat później, skończywszy 95 lat życia, ostatni szef chirurgii Żydowskiego Szpitala we Wrocławiu zamknął oczy na zawsze i został pochowany na cmentarzu w Crew Garden w Nowym Jorku (20).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Archiwum Państwowe we Wrocławiu. Acta miasta Wrocławia, Nr 1795, p. 15, p. 35-46. 2. Ziątkowski L: Rozwój liczebny ludności żydowskiej we Wrocławiu w latach 1742-1914. Sobótka 1991; 46: s. 169-89. 3. Graetzer J: Geschichte der Israelitischen Kranken – Verpflegungs –Anstalt und Beerdigungsgesellschaft zu Breslau. Zur Einweihungsfeier des Fräncklischen Hospitals am 1. September 1841. Breslau 1841, s. 120. 4. Kozuschek W: Początki szkolnictwa medycznego we Wrocławiu: Theatrum anatomicum i Szkoła Medyczno-Chirurgiczna do 1849 r. W: Waldemar Kozuschek (red): Historia Wydziałów Lekarskiego i Farmaceutycznego Uniwersytetu Wrocławskiego oraz Akademii Medycznej we Wrocławiu w latach 1702-2002. Wrocław 2002; s. 16-43. 5. Żydowski Instytut Historyczny w Polsce, WR 548, p. 2, WR 634 (pisma Partsch/Förster), bez paginacji. 6. Boß: Johannes von Mikulicz und die Juden. W: Jüdische Zeitung 1930, 37, Nr 24 z 24 czerwca 1930, bez paginacji. 7. Sandberg E, Reinbach G, Ehrlich P: Das israelitische Krankenhaus. Denkschrift, verfaßt im Auftrage des Vorstandes der Israelitischen Kranken – Verpflegungs – Anstalt. Breslau 1904, bez paginacji. 8. Satzung (statut) des Israelitischen Siechenhauses (szpitala dla przewlekle chorych). W: Miejskie Archiwum Budowlane we Wrocławiu, Hohenzollernstraße 92-94, teczka 1, bez paginacji. 9. Reinke A: Judentum und Wohlfahrtspflege...[rozdział 4,4], s. 206-16.

10. Archiwum Uniwersytetu Wrocławskiego, Akta osobowe, syg. S. 220. 11. Boß W: Prof. Dr. G. Gottstein zum Gedenken. Jüdische Zeitung 1936, 43, Nr. 24 z dnia 5 marca 1936 r., bez paginacji. 12. Hadda S: Jüdische Ärzte in Breslau. W: Mitteilungen des Verbandes ehemaliger Breslauer und Schlesier in Israel 1966; Nr 19/20, bez paginacji. 13. List of displaced German scholars, London 1936; s. 82. 14. Kozuschek W: Jan Mikulicz-Radecki (1850-1905) Współtwórca nowoczesnej Chirurgii, Wrocław 2005, s. 126-27. 15. Hadda S: Medizinstudent in Breslau am Anfang unseres Jahrhunderts. W: Jahrbuch der Schlesischen Friedrich Wilhelms Universität zu Breslau (J univ Breslau) 1969, XIV, s. 234-74. 16. Hadda S: Als Arzt am Jüdischen Krankenhaus zu Breslau 1906-1913. W: Jahrbuch der Schlesischen Friedrich Wilhelms – Universität zu Breslau (J univ Breslau) 1972, 17, s. 188-38 17. Klee F: Das Personallexikon zum Dritten Reich. Frankfurt a Main 2003, s. 214. 18. Torek F: The first successful case of the resect thoracie portion of the oesophagus for Carcinoma. Surg Gyn Obst 1913; 16: s. 614. 19. Połomski F: Holokaust we Wrocławiu i na Dolnym Śląsku (1941-1944) w świetle dokumentów administracji skarbowej. W: Dzieje najnowsze 1986; 18, nr 3/4: s. 235-46. 20. Genzow B: Der Breslauer Arzt Dr. med. Siegmund Hadda. Laumann Verlag Dülmen 2001; s. 11730.

Pracę nadesłano: 17.01.2007 r. Adres autora: Alte Straße 61, D- 58462 Witten, Germany


POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 3, 466–468

LISTY LETTERS

DO TO

REDAKCJI THE EDITOR

Dot. pracy: L. A. Michel: „Epistemologia medycyny opartej na faktach”– Pol Przegl Chir 2007; 79(2): 263-284 Concerning paper by L. A. Michel: “Epistemology of evidence based medicine”– Pol Przegl Chir 2007; 79(2): 263-284

Do Redakcji, w „Polskim Przeglądzie Chirurgicznym” dr Luc Michel w pracy „Epistemologia medycyny opartej na faktach” przedstawił swoje ciekawe spojrzenie na bardzo szeroko pojęte problemy współczesnej medycyny (1). Autor poruszył wiele wątków – od bardzo ogólnych, jak współczesna etyka czy polityka zdrowotna, do tych bardzo szczegółowych, jak odpowiedzialność lekarza wobec indywidualnego pacjenta albo potrzeba ustawicznego kształcenia się. Tematem przewodnim, łączącym wszystkie pozostałe, dr Michel uczynił evidence-based medicine* (EBM). Pewne koncepcje związane z EBM przedstawione przez Autora wymagają jednak wyjaśnienia. Po pierwsze, nie wydaje się słusznym ograniczanie EBM do analiz ekonomicznych i przedstawianie jej jako narzędzia ograniczającego wolność lekarza, zmuszając go do wykonywania zaleceń zawartych w wytycznych. Zarówno analizy ekonomiczne, jak wytyczne praktyki klinicznej, są tylko sposobem przedstawienia informacji, z których lekarz może skorzystać, ale nie musi (2, 3). Im silniejsze są dane wspierające zalecenie zawarte w wytycznych (albo wynik analizy ekonomicznej), tym bardziej jesteśmy przekonani, że korzyści z określonego po-

To the editorial team, in “Polish Journal of Surgery”, Dr. Luc Michel presented his interesting observations concerning the problems of current medicine (1). The author raised several issues from the general, such as the current ethics or health care politics, to the more precise, such as a physician’s responsibility towards the individual patient or need for continuous training. The central role was attributed to evidence-based medicine* (EBM). Some of the concepts connected with EBM presented by the author require further explanation. First of all, it does not seem just to limit EBM only to economic analyses, presenting EBM as a tool limiting the freedom of the physician-recommendations performed according to guidelines. Both economic analyses and clinical practice guidelines are suitable means of presenting information, which the physician might follow, although is not required to do so (2, 3). The stronger the data supporting the guidelines (economic analyses results), the more we are convinced of the benefits outweighing the negative effects: side-effects, regular control visits, costs, etc. Clinical practice guidelines and especially economic analysis results only hint at which treatments are most beneficial for the patient.

* Określenia „evidence-based medicine” użył jako pierwszy w 1991 roku Gordon Guyatt, profesor medycyny i epidemiologii klinicznej na McMaster University w Hamilton w Kanadzie (10). Ponieważ trudno jest je trafnie, a jednocześnie zwięźle przełożyć na język polski (także na inne języki europejskie), nie tracąc przy tym sensu i nie ryzykując błędnego pojmowania, często posługujemy się oryginalnym określeniem w języku angielskim.

* The term „evidence-based medicine” was first used in 1991 by Gordon Guyatt, professor of medicine and clinical epidemiology at McMaster University, Hamilton, Canada (10). Since it is difficult to precisely translate the meaning of this phrase without the risk of misunderstanding, we often use the original English definition.


Listy do Redakcji

stępowania przeważają nad jego ujemnymi skutkami – np. objawami niepożądanymi, koniecznością regularnych wizyt kontrolnych, kosztem (w przypadku analizy ekonomicznej) itp. Wytyczne praktyki klinicznej, a tym bardziej wyniki analizy ekonomicznej, są tylko wskazówkami jakie postępowanie jest najkorzystniejsze dla większości pacjentów, a nie nakazami, których nieprzestrzeganie jest błędem. Po drugie, Autor zdaje się utożsamiać EBM z prowadzeniem badań naukowych w medycynie. Przytoczone przez Autora „dwie podstawowe zasady EBM” przypisywane Ludwikowi Pasteurowi, wydają się bardziej odnosić do prowadzenia badań naukowych niż do wykorzystywania ich wyników w praktyce klinicznej. Pierwszą zasadą EBM jest, na pozór paradoksalnie, przejrzyste i bez pozostawiania wątpliwości przypomnienie lekarzowi, że dane naukowe nie wystarczają do podejmowania decyzji, a drugą – rozróżnienie hierarchii wiarygodności danych naukowych w zależności od prawdopodobieństwa uzyskania mylnych wyników (4, 5, 6). Jak zatem rozumieć EBM? Dr Piotr Gajewski i prof. Roman Jaeschke – jedni z czołowych orędowników tej idei w Polsce – wyjaśniają, że wyeksponowanie w nazwie danych z badań naukowych (evidence) nie oznacza, że wystarczają one do podejmowania decyzji dotyczących postępowania z pacjentami lub odgrywają tu najważniejszą rolę (7). W ten sposób podkreślono jedynie fakt, że dane z badań naukowych są niezbędne i trzeba je umiejętnie wykorzystywać. Zanim jednak będzie można zrobić użytek z tych danych, trzeba trafnie rozpoznać sytuację kliniczną – ustalić rozpoznanie i dostępne opcje postępowania, które zależą także od uwarunkowań systemu opieki zdrowotnej (dostępność badań diagnostycznych, leków, zabiegów itp.). Indywidualne umiejętności i doświadczenie lekarza – zwłaszcza chirurga – są tu niezastąpione. Niemniej jednak rozważenie korzystnych i niekorzystnych skutków różnych działań diagnostycznych i leczniczych wymaga znajomości danych z badań naukowych, czyli umiejętności ich znalezienia, krytycznej oceny pod kątem wiarygodności i znaczenia klinicznego oraz odniesienia do danego pacjenta. Aby wybrać postępowanie, które naszym zdaniem jest w danej sytuacji optymalne, musimy także wziąć pod uwagę system wartości pacjenta i jego preferencje. Trudno sobie wyobrazić, w jaki sposób tak pojmowana EBM mogłaby „wypaczać relację lekarza z pacjentem”.

467

Secondly, the author seems to identify EBM with scientific medical investigations. The aforementioned two basic principles of EBM, attributed to Louis Pasteur, seem to relate to scientific investigations and not to the application of their results during clinical practice. The first principle of EBM consists of reminding the physician that scientific data is insufficient when making a decision. The second principle regards the differentiation of the hierarchy of scientific data credibility, depending on the probability of false results (4, 5, 6). Thus, how should one interpret EBM? Dr. Piotr Gajewski and Prof. Roman Jaeschke, one of the top advocates of the issue in Poland, explain that the use of the term “evidence” does not mean that it is sufficient to make a decision concerning management of patients (7). Therefore, the following fact was underlined: scientific data are indispensable and should be applied with great care. Prior to the use of the abovementioned criteria, proper clinical diagnosis should be recognized- diagnosis and therapeutic possibilities, which also depend on the health care system (availability of diagnostic methods, medicine, procedures, etc.). Individual abilities and physicians’ experience are indispensable. However, the consideration of favorable and unfavorable effects of different diagnostic and therapeutic methods requires scientific data knowledge in order to find and critically evaluate the credibility and clinical significance, and relate this to a given patient. In order to select management, which in our opinion will be optimal, one should consider patient values and his or her preferences. It seems difficult to imagine how such comprehension of EBM could “distort the patient-physician relation.” Many of the above-mentioned misunderstandings connected with the comprehension of EBM result from the popularity of the term, and its frequent use and abuse by people not connected with patient care or wishing to support their unsupported theories (8). The use of incomprehensible “words and numbers” might limit the independence of the physician; thus, all of us should be acquainted with the “words and numbers” associated with EBM, such that we do not have to rely on the opinion of experts, fellow physicians, and information obtained from pharmaceutical representatives (9). Dr. Michel aptly concluded his dissertation with the statement that constant training, active participation in scientific investigations, and the


468

Listy do Redakcji

Wiele z powyższych nieporozumień związanych z pojmowaniem EBM wynika zapewne z obecnej popularności tego określenia i jego częstego wykorzystywania i nadużywania przez ludzi nie zajmujących się opieką nad pacjentami lub pragnących podeprzeć nim własne, niekoniecznie usprawiedliwione, twierdzenia (8). Używanie niezrozumiałych „słów i liczb” rzeczywiście może ograniczać niezależność lekarza, dlatego wydaje się, że wszyscy powinniśmy znać przynajmniej znaczenie tych „słów i liczb” kojarzonych z EBM, abyśmy nie musieli polegać na opinii ekspertów, postępowaniu kolegów lub na informacjach dostarczanych przez przedsta-

confirmation of the efficacy and safety of particular diagnostic and therapeutic methods are the responsibility of every physician.

wicieli przemysłu (9). Dr Michel słusznie podsumowuje swoje rozważania stwierdzeniem, że ustawiczne kształcenie się, aktywny udział w prowadzeniu badań naukowych oraz potwierdzaniu skuteczności i bezpieczeństwa poszczególnych metod diagnostycznych i leczniczych są obowiązkiem każdego lekarza.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Michel LA: Epistemologia medycyny opartej na faktach. Pol Przegl Chir. 2007; 2: 263-84. 2. Jaeschke R, Guyatt GH, Cook DJ: Evidence based medicine (EBM), czyli praktyka medyczna oparta na wiarygodnych i aktualnych publikacjach (POWAP). Odcinek 10: Analiza ekonomiczna. Cz. II – ocena i zastosowanie wyników. Medycyna Praktyczna 1999(9):169-174 (http://www.mp.pl/artykuly/ ?aid=10542). 3. Jaeschke R, Guyatt GH, Cook DJ: Evidence based medicine (EBM), czyli praktyka medyczna oparta na wiarygodnych i aktualnych publikacjach (POWAP). Odcinek 11: Wytyczne postępowania. Cz. II – sposób przedstawiania wytycznych, czyli siła zaleceń. Medycyna Praktyczna. 1999(11): 153-157 (http://www.mp.pl/artykuly/?aid=10547). 4. Jaeschke R, Guyatt GH, Cook DJ: Evidence based medicine (EBM), czyli praktyka medyczna oparta na wiarygodnych i aktualnych publikacjach (POWAP). Odcinek 1: wprowadzenie. Medycyna Praktyczna. 1998(1): 143-150 (http://www.mp.pl/artykuly/?aid=10517).

5. Haynes RB, Sackett DL, Gray JM et al.: Transferring evidence from research into practice: 1. The role of clinical care research evidence in clinical decisions. ACP J Club. 1996;125(3): A14-16. 6. Guyatt GH, Haynes RB, Jaeschke R et al.: Introduction: The philosophy of evidence-based medicine. W: Guyatt GH, Rennie D, red. Users’ guides to the medical literature. A manual for evidence-based clinical practice. Chicago: AMA Press; 2002; 3-12. 7. Gajewski P, Jaeschke R: Evidence based medicine (EBM) współczesną sztuką lekarską. Medycyna Praktyczna. 2003(3): 31-34. 8. Hampton JR: Evidence-based medicine, practice variations and clinical freedom. J Eval Clin Pract 1997; 3(2): 123-31. 9. Guyatt GH: Praktyczne aspekty EBM. Medycyna Praktyczna 2003(3): 37-38. 10. Guyatt GH: Evidence-based medicine. ACP J Club 1991; 114: A-16. Dr med. Jan Brożek II Katedra Chorób Wewnętrznych CM UJ w Krakowie i Polski Instytut Evidence-Based Medicine


Nr3