Page 1

A depresszió és a tumorok komorbiditásának biológiai háttere Dr. Péter László PhD 2017.10.20. Pozitron Központ


Orvosok és stressz • 40 év feletti férfi orvosok 1/3-a, míg a női orvosok ½-e nem éri meg a nyugdíjazást • 1885-1890-es felmérés: gyógyszerészek 65.8, orvosok 75.4 évig éltek átlagban • ez a trend megfordult, a 40-59 éves orvosok magasabb halandósága miatt • orvosok várható élettartama kevesebb, mint az átlagpopulációé! • orvosnő paradoxon • 3 kórház ov. főorvosainak 60-90%-a halt meg rákban, míg az átlagpopulációban ez csak 25.4 % • (Krónikus) Stressz! Hvg.hu 2017


WHO prognรณzis: Disability Adjusted Life Years 1990 Rank

Cause

2020 % total

Rank

Cause

% total

1

Lower respi ratory infection

8.2

1

Ischaemi c heart disease

5.9

2

D iarrhoeal diseases

7.2

2

Uni polar major depressi on

5.7

3

P eri natal conditions

6.7

3

Road traffic accidents

5.1

4

U nipol ar major depression

3.7

4

Cerebrovascul ar disease

4.4

5

I schaemic heart disease

3.4

5. Chr. Obs. Pul monary D is.

4.2

6

C erebrovascular disease

2.8

6. Lower Respiratory Inf.

3.1

7

Tuberculosis

2.8

7. Tuberculosis

3.0

8

M easles

2.7

8. War

3.0

9

R oad traffi c accidents

2.5

9. Di arrhoeal di seases

2.7

10 C ongenital abnormalities

2. 4

10. H IV

2.6


A hangulati betegségek gyakorisága a felnőtt lakosságban (%) Élettartam 1 éves 1 hónapos Nemzetközi adatok • Major depresszió • Bipoláris (mániásdepressziós) bet. Hazai adatok • Major depresszió • Bipoláris (mániásdepressziós) bet.

4,6-15,7 3,4-5,2 1,5-5,2 0,5-5,5 0,3-1,7 0,1-0,6

15,1 7,1 2,6 5,1 1,1 0,5

Szádóczky et al, J Affect Disord 1998, 50: 153-162. Rihmer és Angst, Compr Textbook of Psychiatry, 2009


A tumorok előfordulása • 8.2 millió halál a világon • 100/100000 ember az átlag • 152/100000 a magyar átlag, főleg nők esetében extrém • 20-25% az összmortalitásból • mivel a kardiovaszkuláris mortalitás 40-50%-kal csökkent, ezért hamarosan ez lesz a vezető halálok Cancer Research UK, 2012


A komorbiditás definíciója

Két vagy több diagnosztizálható rendellenesség egyidejű megjelenése Caron és Rutter 1991


A komorbiditás mechanizmusai 1. Véletlen egybeesés

A

B

2. Ok - okozati összefüggés

A

B

A

B

3. Közös eredetű genetikai és környezeti rizikófaktorok

A rizikófaktor B

4. Organikus meghatározottság

A organikus alap B Lipton, Silberstein 1994


Depresszió és onkológia •a

rákbetegek 20-30 %-a egyidejűleg depressziós is

• a klasszikus tünetek (étvágytalanság, alvászavar, fáradékonyság) sokszor nehezen differenciálhatóak • öngyilkossági fantáziák szinte valamennyi rákbetegnél előfordulnak, de a befejezett öngyilkosság kevesebb


Depresszió előfordulása daganatos betegségekben •

3x magasabb, mint az átlagpopulációban

leggyakoribb a pancreas, tüdő, emlő és vastagbélrákoknál

az életkor előrehaladtával nő a gyakoriság

nőknél 2-3x gyakoribb

metasztázisok és fájdalmak növelik a prevalenciát

minor depresszió (17.6%), major depresszió (15.8%), alkalmazkodási zavar (15.8%)

mortalitás szignifikánsan nő Smith 2015


Tünetek és diagnózis • • • •

a depresszió szomatikus tünetei sokszor elfelejtődnek bűntudat érzése alacsonyabb (4-56%) sickness behaviour Hospital Anxiety and Depression Scale-Depression (HADS-D) (7 kérdésből áll, önkitöltő) • interleukin 6 szint emelkedik (gyulladás) • kortizol cirkadián ritmusa megváltozik, 24 órás kortizol szint nő (stressz)


Sickness behaviour • proinflammatorikus citokinek (IL-1, IL-6, TNFα) okozzák • tünetei átfedik a depresszió tüneteit • anhedónia, szorongás, irritabilitás, kognitív diszfunkció, anergia, fáradtság, alvászavar, csökkent fájdalomküszöb, stb. • 2 típusa van: depressziós típus, mely reagál antidepresszívumokra, és a neurovegetatív típus, mely nem Sotelo 2014


Lehetséges patomechanizmusok • Pszichológiai és szociális stressz (megváltozik az élete, megváltozik a munkája, fizikai fájdalmak, rossz prognózis, stb.) • Genetika • Gyulladás • Krónikus stressz


Depresszió

Monoaminok 5-HT, DA, NE

Proinflammatorikus citokinek

Növekedési faktorok

Hormonok Kortizol, CRH

agy Vér-agy gát

EPI-NE

HPA axis

Stresszor

Proinfllamatorikus citokinek (Il-6, Il-1β, TNFα)

Gyulladás

Sickness behaviour

Audet 2014


Gyulladรกs


Tumorok és gyulladás I. • 15%-a a tumoroknak összefüggésbe hozható fertőző ágensekkel (HPV, herpesz, HIV, hepatitis B és C, Epstein-Barr vírus, Helicobacter pylori, stb.) • a krónikus gyulladás is erősen összefügg a tumorok kialakulásával, progresziójával (Crohn betegség, colitis ulcerosa, krónikus pancreatitis, reflux oesophagitis, stb.) • a tumorok okozta mortalitás 20%-nak hátterében gyulladás áll

Nemeroff 2013


Tumorok és gyulladás II. • a tumorok rengeteg gyulladásos sejtet tartalmaznak, környezetükben pedig immunsejtek és gyulladásos mediátorok vannak, melyek az immunszuppresszióban, angiogenezisben, tumorsejtnövekedésben vesznek részt • proinflammtorikus citokinek szintje emelkedett (főleg az IL-6) • a pro és antiinflammatorikus citokinek egyensúlyának megbomlását követően krónikus immunaktiváció és gyulladás alakul ki Nemeroff 2013


A depresszió egy gyulladásos betegség? • Hermann Lechmann-Facius, P.R.J. Burch (60-as években) • Il-1, Il-6, TNFα szintje szignifikánsan nő • ezek átjutnak a vér-agy gáton és más enzimeket triggerelnek - NO és szuperoxid anion (szekunder messenger molekula) - CRH szintje nő (a hipotalamusz paraventrikuláris magjából) - ACTH szintje nő (a hipofízis elülső lebenyében) • ezek a kezdeti lépései a HPA axis hiperaktiválódásának • major depresszióban az immunrendszer diszregulációja figyelhető meg, a gyulladásos kaszkád is aktiválódik • IL-10, Il-4 szintje csökken (antiinflammatorikus citokinek) Weber 2015


emelkedett gyulladásos markerek: PGE2, CRP, Il-6, Il-8, TNFα

autoimmun betegségek, rheumatoid arthritis, pajzsmirigybetegségek, stb.

örökletes vagy neurodevelopmentális tényezők

Depresszió

emelkedett gyulladásos sejtek és receptorok: természetes ölő sejtek, monociták, naív B sejtek

gyulladásgátló kezelés+antidepresszívum: COX 2 gátlók, stb.


Korai életesemények-depresszió-gyulladás • a stresszre adott válasz már egészen kisgyermekkorban eldől? • emelkedett IL-6 koncentráció azoknál is, akiket gyermekként abuzáltak, de aktuálisan nem depressziósok • szignifikánsan magasabb gyulladásos paraméterek bármilyen típusú és erősségű stresszre • terápiás kérdéseket is felvet (szubszindrómális tüneteket is kell már kezelni?) Danese 2012


Pszichoneuroimmunolรณgia

Nemeroff 2014


Stressz-gyulladás-depresszió I. a stressz aktiválja a központi idegrendszert HPA axis (hiper)aktiválódik A locus coeruleuson keresztül a katekolaminok release-e fokozódik Ez a NF-κB kötődést fokozza bizonyos immunsejtekben, főleg a makrofágokban • Ennek hatására a proinflammatorikus citokinek aktiválódnak • Ezek később bejutnak az agyba, ahol gyulladásos szignálokat indítanak be • • • •


Stressz-gyulladás-depresszió II. • Monoamin rendszer alterálódik, excitotoxicitás fokozódik, trophikus faktorok szintje csökken • A HPA axis aktiválódása fokozza a kortizol kiválasztást, ami antiinflammatorikus hatású • Viszont a relatív egyensúly a pro és antiinflammatorikus rendszerek között megbomlik


Sotelo 2014


Monoamino rendszer diszfunkció • L-triptofán szintje csökken • indolamin 2,3 dioxigenáz indukálódik (triptofánt kinureninre bontja) • a kinurenin később kinolinsavra és kinurénsavra bomlik, melyek neurotoxikusak (NMDA receptor agonista, lipidperoxidáxiót indít be) • csökken a mezolimbikus és mezokortikális dopamin rendszerek aktivitása


Citokinek • az immunrendszer hormonjai • lymphocyták és egyéb sejtek által termelt humorális faktorok • jelenleg 18 fajtát különböztetünk meg • keletkezésük kaszkádszerű • a celluláris immunválaszt szabályozzák


A citokinek klasszifikációja • természetes immunitást elősegítő és mediáló citokinek (IL 1, IL 6, gamma INF ) • az allergiás gyulladás mechanizmusában szerepet játszó citokinek (IL 4, IL 3, IL 9, IL 10) •

lymphocyta regulátoros aktivitással bíró citokinek (IL 10, gamma INF)

haemotopoetikus citokinek (IL 3, IL5, IL 7)


DEPRESSZIÓ!

Kronfol 2000


Citokinek és depresszió • alterálják a monoamino rendszert • HPA axis hiperaktiválódik • következményes kortizol rezisztencia az ideg, hormon és immunrendszer szöveteiben • euthyreoid sick syndrome (gátolják a T4-T3 átalakulást)


Interleukin 6 szerepe legfontosabb gyulladásos citokin tumorsejtek illetve a tumorsejtek környezete növelik a szintjét befolyásolja az angiogenezist, az inváziót, a progressziót a magasabb IL-6 szint gyorsabb visszaesést, és csökkent túlélést jelez • emlőtumorok sugárkezelését követően magasabb a szintje, mely összefügg a depresszióval is • invazív műtéti beavatkozások növelik a szintjét • • • •


Kolorektális tumorok-depresszió-citokinek • 30-40% ezen betegeknek depressziós átlagban • 20 beteg egy vizsgálatban, akik 65%-a depressziós • A depressziós betegek között a proinflammatorikus citokinek (IL-1β, Il-6, IL-8, TNFα) szintje 3.2-4.4-szer magasabb volt • A depressziós tünetek szignifikáns összefüggést mutattak a citokinek koncentrációjával Medeiros 2010


Alfa interferon és depresszió • proinflammatorikus citokinek szintjét növeli (IL-6, TNFα) • 50% depressziós az alfa interferon kezelés során • fáradtság, alvászavar, anorexia, csökkent bűntudatérzés, csökkent éleminőség • csökkent L-triptofán koncentráció, emelkedett IDO enzimaktivitás • D2 receptor expresszió csökken, striatális dopamin release szintén csökken • hagyományos antidepresszívumokkal kezelhető


Krรณnikus stressz


Depresszió és immunológia • ókori megfigyelés: a melankólia negatív hatással van a testi egészségre, betegségek kialakulására hajlamosít • depresszióban csökken a lymphoproliferativ válasz, csökken a NK sejt aktivitás • a depresszió fokozza a HSV fertőzés kiújulását, AIDS betegekben a tünetek szubjektív súlyosbodását okozza • a gyásznak is immunszupresszív hatása van


STRESSZ IMMUNOLÓGIAI VÁLTOZÁSOK • stresszor minőségi és mennyiségi jellemzői • a szervezet aktuális állapota • szervezet megbirkózási képessége (coping) • életkor • nem


Stresszre adott normรกl vรกlasz

Zohar 2011


Akut stresszre adott immunválasz Fvs. a véráramból a nyirokrendszerbe celluláris immunitás Akut

humorális immunitás

Immunválasz

stressz

T sejt funkció

Sebgyógyulás

citokin produkció

Fertőzésvédelem

NK sejt aktivitás fagocitózis


Stresszre adott patholรณgiรกs vรกlasz


HPA axis stimuláció • CRH release fokozódik • a CRH indukált viselkedésbeli változások hasonlóak a depresszióhoz (anorexia, alvászavarok, pszichomotoros változások) • a krónikus HPA axis aktivitás eredménye a kortizol rezisztencia kialakulása • negatív feed-back megszűnik, kortizol cirkadián ritmusa felborul, 24 órás kortizol szint nő


Krónikus stresszre adott immunválasz

• csökkent immunválasz

• csökkent sebgyógyulás • megnő a fertőzések és a tumorok kialakulásának a kockázata


Nemeroff 2016


Stressz által kiváltott molekuláris és biokémiai elváltozások • megnövekedett glükokortikoid neurotranszmitter aktivitás

release

és

alterált

• glutamerg excitotoxicitás nő, csökkent trófikus faktor támogatás, szinaptikus funkciók csökkenése • ha a stressz krónikussá válik, az már sejt destabilizációt és morfológiai változásokat is eredményezhet, főleg a limbikus és kérgi területeken Currier és Nemeroff 2014


Depresszió és a rák kimenetele • sokkal rosszabb prognózis • megnöveli a kórházi tartózkodást • rontja az életminőséget • terápiás non-compliance (akár 3x rizikó!) • kemoterápiás kezelés növeli a proinflammatorikus citokinek szintjét, depresszióhoz vezet (circulus vitiosus)


A depresszió kezelése tumoros betegeknél • első vizsgálat 1988-ban imipraminnal • később szinte valamennyi elérhető antidepresszívummal (mianszerin, fluoxetin, dezipramin, amitriptilin paroxetin, stb.) volt vizsgálat • valamennyi hatékonynak bizonyult + fájdalomcsökkentés • pszichoterápiás beavatkozások: (relaxációs technikák, kognitívviselkedésterápiák, problémamegoldó terápiák, stb.) Sotelo 2015


Nemeroff 2014


Új terápiás lehetőségek I. • antiinflammatorikus ágensek • citokin antagonisták • CRH receptor antagonisták • momoaminerg szerek • prosztaglandin inhibitorok • NO inhibitorok


Új terápiás lehetőségek II. • TNFα receptor antagonisták: etanercept, inflixamab • citokin antagonisták: IL-ra, IL-10 • COX inhibitorok: indometacin, ibuprofen, acetilszalicilsav • szelektív COX-2 inhibitor: celecoxib


Currier 2014


Összefoglalás • krónikus stressz szerepe • gyulladásos kaszkád aktiválódása • HPA axis diszregulációja, kortizol rezisztencia • morfológiai változások, szinaptikus kapcsolatok szétesése, trophikus faktorok csökkenése, • neurogenezis csökkenése • magas komorbiditás • mortalitást növeli, prognózist rontja


Kรถszรถnรถm a

figyelmet!

A depresszió és a tumorok komorbiditásának biológiai háttere  

Dr. Péter László PhD