Page 1

Teljes populรกciรณ


Az onkológiai és pszichiátriai komedikáció Kovács Gábor Pozitron Diagosztikai Központ


Pszichiátriai / szomatikus komorbiditás etiológiai és terápiás megközelítése Pszichoszociális szint

Pszichiátriai kórfolyamat

Állandó teher Szorongás, feszültség Szociális következmények

Biológiai szint

Biológiai folyamatok Krónikus stressz

Szomatikus kórfolyamat

Pszichoszociális intervenció

Biológiai intervenció


komorbiditás – komedikáció betegségek

A + _

gyógyszerek

X

+_ _+

+_ _ +

B + _

Y


komorbiditás – komedikáció

betegség

depresszió + _

gyógyszerek

+ _

antidepresszívum

+ _

+_ +_

Onkológiai betegség +

_

onkológiai szer


Depresszió és kezelése onkológiai betegek körében • „Aluldiagnosztizált” • „Alulkezelt”


Prevalence, associations, and adequacy of treatment of major depression in patients with cancer: a cross-sectional analysis of routinely collected clinical data Jane Walker, Christian Holm Hansen, Paul Martin, Stefan Symeonides et al

Lancet Psychiatry 2014; 1: 343–50


Skóciai vizsgálat • Onkológiai centrumban • Depresszió dg – Személyes vizsgálat – Szigorú kritériumok

• Betegek – Össz: 21151 – Depresszió: 1538 (7,2%)


Depresszió előfordulása 21 151 tumoros betegnél


AD terápia a depressziós komorbid betegek körében (n=1538)


AD alkalmazása tumoros betegeknél • 3106 ambuláns beteg vizsgálata – Vegyes tumoros populáció – Depresszív tünet – 47% – Antidepresszívum alkalmazása • Teljes betegpopuláció – 19% • Depresszív betegeknél – 25% • Nem depresszív betegeknél – 14%

Fisch MJ, Psychooncology 2015 may


A systematic review and meta-analysis of prescribing practices of antidepressants in cancer patients Saira Sanjida, Monika Janda, David Kissane et al

Psycho-Oncology (2016) Published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com). DOI: 10.1002/pon.4048


AD alkalmazása • Meta-analízis (1979 – 2015) – 38 közlemény

• Tumoros beteg N=300 179 – AD terápia N=47 391 • 15,6% (0.5% - 67%)


Komorbiditás időbelisége? Meghatározott időpont / időtartam

Manifesztáció sorrendje

Valderas JM. Ann Fam Med 2009


Komorbiditás időbelisége - komedikáció (tumor – depresszió)

Onkológiai betegség lefolyása gyanú

dg vizsgálatok

th bevezetése

gondozás

th chr th

Depresszió megjelenése és lefolyása

Antidepresszívum beállítása, chr adása


komorbiditás – komedikáció • Depresszió/antidepresszívumok – tumor/onkológiai szerek – – – – –

AD – klinikai szerep a tumor kialakulásában AD – antidepresszív hatás onkológiai betegek klinikumára AD – hatás a tumorok fiziológiájára AC – hatása az affektivitásra AC / AD egymásra hatás


komorbiditás – komedikáció

betegség

depresszió + _

gyógyszerek

+ _

antidepresszívum

+ _

+_ +_

Onkológiai betegség kialakulása +

_

onkológiai szer


AD szerepe a tumorok kialakulásában ? • Antidepresszívumok – Szerepet játszanak a tumorok kialakulásában • 1900’ évek, 2000’ évek eleje

– Változás • 2000’ években – napjainkig


Antidepressants and Breast and Ovarian Cancer Risk: A Review of the Literature and Researchers’ Financial Associations with Industry Lisa Cosgrove, Ling Shi, David E. Creasey et al

PLoS ONE | www.plosone.org 1 April

2011


AD – mamma és ovarium tumor kockázata • Metaanalízis • 1982 – 2005 • AD – SSRI – TCA


SSRI – magasabb kockázat


TCA – magasabb kockázat


De kockázat függ • AD vs depresszió ? • AD – Dózis? – Alkalmazás időtartama? – Típus? – Farmakológia?

• Tumor jellegzetessége? • Egyéb komorbid betegség?


AD – mamma tumor kockázata (2009)

soha vs korábban vs jelenleg – nem szignifikáns a kialakulás rizikója Antidepresszív csoportok: SSRI = TCA = < NDRI, SNRI Wernli KJ et alPharmacoepidemiol Drug Saf 2009 April


AD – colorectalis tu kockázata (2011) dán populáció vizsgálata onkológiai betegek körében

AD használat – 2 év – nem nőtt szignifikánsan a kockázat, sőt… Cronin-Fenton DP British Journal of Cancer 2011


AD/TCA – NHL kockázata (2013) Kockázatot befolyásolja

+ _ _ _ Sarah J. Lowry SJ et al Ann Epidemiol 2013


AD – invasiv méhnyakrák kockázata (2015)

+

Chan HL et al Medicine 2015


AD – gyomor cc rizikója (2015) populációs vizsgálat

AD nem növeli a kockázatot Hsieh YH et al PLOS ONE 2015


AD – gyomor cc kockázata anamnézisben ulcus

Csak az SNRI növeli a kockázatot Hsieh YH et al PLOS ONE 2015


AD – tüdő cc kockázata (2015)

Kockázat nő, de - dohányzás Boursi B et al European Neuropsychopharmacology 2015


AD – colorectal cc kockázata (2015)

Kockázat nem nő

Boursi B et al European Neuropsychopharmacology 2015


AD – szájüregi cc kockázata (2016)

Kockázat csökken! Chung CM et al Oncotarget, 2016


AD dózis – szájüregi cc kockázata

Magas dózis!?

Chung CM et al Oncotarget, 2016


AD – colorectal cc kockázata (2017)

kockázat nem nő, sőt.. Le HC et al Journal of Affective Disorders 207 2017


Tumor kialakulásának kockázata és antidepresszívum alkalmazása között nincs bizonyított összefüggés


AD antidepresszív hatása onkológiai betegeknél

betegség

gyógyszerek

+ _

depresszió + _ antidepresszívum

Onkológiai betegség

+ _

+_ +_

+

_

onkológiai szer


komorbiditás – komedikáció • Megfontolandó – Depresszió – nem specifikus válasz különböző hatásokra • Azonos fenotípus • Különböző etiológia

– AD – nem egységes gyógyszercsoport – Tumorok különbözősége


Reevaluating the role of antidepressants in cancer-related depression: a systematic review and meta-analysis Natalie Riblet, Robin Larson, Bradley V. Watts, P aul Holtzheimer,

General Hospital Psychiatry 36 (2014) 466â&#x20AC;&#x201C;473


Meta-analízis • Beválasztás – – – – –

szigorú kritériumok 1948 – 2013 9 randomizált vizsgálat Különböző tumorok Komedikáció • AD – chemo/irradiáció • AD vs placebo – NRI – mianserin (Miagen) (2) – SSRI – paroxetin (Rexetin, Paroxat)(2), fluoxetin (Prozac)(3) – TCA – amitriptylin (Teperinep) (1), desipramin (1)


AD hatékonyság


AD mellékhatás


Major depressive disorder in breast cancer: A critical systematic review of pharmacological and psychotherapeutic clinical trials AndrĂŠ F. Carvalho, Thomas Hyphantis, Paulo Marcelo G. Sales et al

Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 349â&#x20AC;&#x201C;355


AD – depresszió – mamma tumor • Beválasztás – - 2013 – 2 vizsgálat • Paroxetin – Desipramin – pl • Mianserin – pl


AD – depresszió – mamma tumor


Antidepressants for the treatment of depression in people with cancer. Ostuzzi G, Matcham F, Dauchy S, Barbui C, Hotopf M.

.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 6. Art. No.: CD011006. DOI: 10.1002/14651858.CD011006.pub2


AD vs placebo


SSRI vs TCA


EfďŹ cacy and acceptability of antidepressants on the continuum of depressive experiences in patients with cancer: Systematic review and meta-analysis Giovanni Ostuzzi, Laura Benda, Enrico Costa, Corrado Barbui

Cancer Treatment Reviews 41 (2015) 714â&#x20AC;&#x201C;724


AD depresszió tumoros betegeknél • • • •

Meta-analízis Más kereső Frissebb – escitalopram (Cipralex) Más szempontok – Életminőség – Heterogenitás


AD antidepresszív hatékonyság depresszív tünetek / major depresszió


AD életminőség


AD antidepresszív hatása onkológiai betegeknél • Hatékonyság • Mellékhatás spektrum • Életminőség javulása Mint nem komorbid depressziós populációban


AD hatása onkológiai betegség lefolyására

betegség

gyógyszerek

+ _

depresszió + _ antidepresszívum

Onkológiai betegség

+ _

+_ +_

+

_

onkológiai szer


Relationship between anti-depressant use and lung cancer survival Adriana Zingone, Derek Brown, Elise D. Bowman et al

Cancer Treatment and Research Communications 10 (2017) 33â&#x20AC;&#x201C;39


AD – túlélés


AD – túlélés


AD csoport – túlélés


Breast cancer recurrence in relation to antidepressant use Jessica Chubak, Erin J.A. Bowles, Onchee Yu et al

Cancer Causes Control 2016 January


AD – mamma cc kiújulás


AD hatása magára a tumorra preklinikai vizsgálatok

betegség

depresszió + _

gyógyszerek

+ _

antidepresszívum

+ _

Tumor +_

+_

+

_

onkológiai szer


„Komedikáció”

Kemoterápia+clomipramin – cytotoxikus hatás

Anticc szerek + clomipramin – fokozott cytotoxikus hatás (chemoresistens tüdő tumor őssejtek) Bongiorno-Borbone L Oncotarget, Vol. 6, No. 19 2015


High throughput screening for inhibitors of the HECT ubiquitin E3 ligase ITCH identiďŹ es antidepressant drugs as regulators of autophagy M Rossi, B Rotblat, K Ansell Cell Death and Disease (2014) 5, e1203; doi:10.1038/cddis.2014.113


AD+Anticc – szinergizmus (autofágia regulálás) Clomipramine+gemcitabin – hólyag carcinoma sejtek növekedésének gátlása

Rossi M et al Cell Death and Disease 2014


Minimális koncentráció – ITCH gátlás


PET – sertraline – receptor foglaltság

Meyer et al Am J Psychiatry 2004


AD clomipramin

2011


Amitriptylin hatása H460 sejt – nem kissejtes tüdő carcinoma

Ortiz T et al Eu J of Pharmacology 2017


Amitriptylin gátolja a CoQ bioszintézisét H460 sejt – nem kissejtes tüdő carcinoma

Ortiz T et al Eu J of Pharmacology 2017


Fluoxetine+cisplatin

gátolja a méhnyakrák sejtek proliferációját

Chemosensitizer – fluoxetine legyőzi a gyógyszer rezisztens sejteket, de nem fejt ki hatást a gyógyszer szenzitív sejtekre Liu Y et al Int J Clin Exp Med 2017


Fluoxetin+cisplatin – apoptosis Korai apoptotikus sejtek száma szignifikánsan magasabb

Liu Y et al Int J Clin Exp Med 2017


Fluoxetine+doxorubicin Komedikáció – vastagbél tumor növekedése szignifikánsan meglassult

Argov M et al Cancer Letters 2009


Fluoxetine+doxorubicin vs bevacizumab Komedikáció – tumor növekedése szignifikánsan meglassult

Argov M et al Cancer Letters 2009


Fluoxetine, an antidepressant, suppresses glioblastoma by evoking AMPAR-mediated calcium-dependent apoptosis Kao-Hui Liu, Shun-Tai Yang, Yen-Kuang Lin et al

Oncotarget, Vol. 6, No.7 2014


Fluoxetine â&#x20AC;&#x201C; glioma sejt apoptosis

fluoxetine = temozolomide


Fluoxetine apoptotikus hatรกsa


Komedikáció

Fluoxetine + temozolomide – glioma sejt gátlása

MA j et al ONCOLOGY REPORTS 36: 676-684, 2016


Sertralin+doxorubicin ovarium tumor sejtek túlélése

Drinberg V et al Cancer Letters 2014


Komedikáció

vilazodone+docetaxel – mamma tumor

Gwynne WD et al Oncotarget, 2017, Vol. 8


Fluoxetine hatรกsai

Bowie M et al World J Clin Oncol 2015 December 10


Serotonin transporter and receptor ligands with antidepressant activity as neuroprotective and proapoptotic agents, Zdzislaw Chilmonczyk, Andrzej J.Bojarski, Andrzej Pilc, Ingebrigt Sylte

Pharmacological Reports http://dx.doi.org/10.1016/j.pharep.

2017.01.011


Onkológiai terápia hatása a pszichés működésre

betegség

gyógyszerek

+ _

depresszió + _ antidepresszívum

Onkológiai betegség

+ _

+_ +_

+

_

onkológiai terápia


Onkológiai terápiák depresszív hatása

Dias GP et al Neuro-Oncology 16(4), 476–492, 2014


Onkológiai szerek – depresszió • Kevés vizsgálat • Esetismertetések • Gyakorlatilag minden szer !? – Cytotoxicus th – Immun th • Interferon – α !

– Hormon • Tamoxifen!


Immun terรกpia - depressziรณ

Kovacs D et al Current Opinion in Pharmacology 2016


Interferon-α – neuropszichiátriai tünetváltozás

Capuron l, Miller HA Pharmacol Ther 2011 May


Interferon α – depresszió – megelőzés

Sarkar S, Schaefer M Psychosomatics May/June 2014


Vortioxetine (Brintallix) – cognitív hatás • Depresszióban – affectivitással együtt • Direkt kognitív hatás – Klinikai vizsgálat –

Roger S. McIntyre, Søren Lophaven Christina K. Olsen A randomized, double-blind, placebo-controlled study of vortioxetine on cognitive function in depressed adults International Journal of Neuropsychopharmacology (2014), 17, 1557–1567 Katona C, Hansen T, Olsen CK (2012) A randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetinereferenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 27:215–223.

– Preklinikai vizsgálat –

Jesper Bornø Jensen, Kristian Gaarn du Jardin, Dekun Song et al Vortioxetine, but not escitalopram or duloxetine, reverses memory impairment induced by central 5-HT depletion in rats: Evidence for direct 5-HT receptor modulation European Neuropsychopharmacology (2014) 24, 148-159

Chemobrain terápia!? – Memantin !


Interakció

betegség

gyógyszerek

+ _

depresszió + _ antidepresszívum

Onkológiai betegség

+ _

+_ +_

+

_

onkológiai szer


Interakció • Farmakodinámiás – Antidepresszívum – chemosensitizer

• Farmakokinetikai – Felszívódás – Eloszlás – Metabolizáció - CYP450

• Membrán transzporterek – Pgp –…


AD – metabolizáció CYP450

1A2

3A4

bupropion

2C9

2C19

2D6

+

+

+

citalopram duloxetin

2B6

+ +

+

escitalopram

+

fluoxetine

+

fluvoxamine

+

mirtazapine

+

+

+

+

+

+ +

+

+

paroxetine

+

+

reboxetine

+

sertraline

+

venlafaxine

+

+

+

+ +


Anticancer – metabolizáció

Miguel C, Albuquerque E Pharmacology 2011


Drug interactions between antineoplastic and antidepressant agents: analysis of patients seen at an oncology clinic at a general hospital Camila de AraĂşjo Reinert, Marcelo Rodrigues Ribas, Paulo Roberto Zimmermann

Trends Psychiatry Psychother. 2015;37(2) â&#x20AC;&#x201C; 87-93


Vizsgálat • Keresztmetszet • Onkológiai betegek – n=56 – Depressziós – n=15 (26,7%) – Antidepresszív terápia – n=13 (23%) • depressziósok – n=8 (53%)

– Antidepresszív+anticancer – n=11 • Klinikailag releváns interakció – n=5


Interakciรณk


Interakció

mamma cc – depresszió endoxifen

tamoxifen (gyógyszer)

CYP2D6

(aktív metabolit)


Interakció

mamma cc – depresszió endoxifen

tamoxifen (gyógyszer)

CYP2D6

(aktív metabolit)

SSRI/fluoxetin, paroxetin


Interakció

mamma cc – depresszió endoxifen

tamoxifen (gyógyszer)

CYP2D6

(aktív metabolit)

SSRI/fluoxetin, paroxetin


Ajánlott

mamma cc – depresszió endoxifen

tamoxifen (gyógyszer)

CYP2D6

vortioxetin e

(aktív metabolit)

!!!


Summa


komorbiditás – komedikáció polypharmacia betegség

gyógyszerek

+ _

depresszió + _ antidepresszívum

tumor tumor tumor tumor

+ _

+_ +_

+

_

onkológiai szer onkológiai szer onkológiai szer onkológiai szer


Polypharmacy in Patients With Advanced Cancer and Pain: A European Cross-Sectional Study of 2282 Patients Aleksandra Kotlinska-Lemieszek, MD, PhD, Ă&#x2DC;rnulf Paulsen, MD, Stein Kaasa, MD, PhD, and P al Klepstad, MD, PhD

J Pain Symptom Manage 2014;48:1145 e 1159


Keresztmetszeti vizsgálat • • • •

17 centrum, 11 európai ország N=2282 onkológiai beteg 7.8 gyógyszer (1 – 20) Felesleges gyógyszer – 45% – Duplikáció, antagonizáció – 7%

• 54% - opioid szubsztrát • 10% erős CYP3A4 induktor/inhibitor


Pre-treatment effects of peripheral tumors on brain and behavior: NeuroinďŹ&#x201A;ammatory mechanisms in humans and rodents Andrew Schrepf, Susan K. Lutgendorf, Leah M. Pyter

Brain, Behavior, and Immunity 49 (2015) 1â&#x20AC;&#x201C;17


AD

Preventív/proaktív medicina – de diagnosztikus és terápiás biomarkerek kellenek


AD

AD AD

AD


AD

AD AD

AD


AD

AD

AD


Előadó „ajánlása” •

Komorbiditás (depresszió – tumor) – Antidepresszívum adása • Nem elkerülhető • Egyénre szabott?

– Tumor » Tüdő – clomipramin » Gastrointestinalis – fluoxetin » Ovarium – sertralin » Glioma – fluoxetin

Tumor – „csak” depresszív tünetek • Mint fenn ?

Tumor depresszió nélkül

– AD nincs regisztrálva, de….

• Terápiás válasz hiánya, relapszus – AD?

Klinikai vizsgálatok indokoltak! • Kerülendő – Opioid – tramadol

• Mellékhatás, hozzászokás

– Hypericum – remotiv • Interakció

– Grapefruit

• Interakció – CYP enzim gátlása

Az onkológiai és pszichiátriai komedikáció  

Dr. Kovács Gábor