Page 1

Pozitron-Diagnosztika Központ

A PET helye a tumor diagnosztikában és a terápia követésében

Dr. Kajáry Kornélia, PhD Budapest, 2017.10.20.


Képalkotó módszerek Anatómia

Fiziológia

Metabolizmus

optikai képalkotás rtg. / CT

PET / SPECT MRI

MR spektroszkópia fMRI

ultrahang

Molekulák


Időbeli- és térbeli feloldás

Térbeli feloldás (mm)

10

SPECT

8

EEG + fMRI

6

4

fMRI

2

PET

CT 10-3

10-2

10-1

ezredmásodperc

MRI

40 s

1

10

másodperc

100

1000

perc

104

óra


A PET diagnosztika elve • Pozitron-bomló izotóppal jelölt biológiailag aktív molekulák (tracerek) bejuttatása. • Várakozás a szervezeten belüli egyensúlyi eloszlás kialakulásáig. • A tracer egyensúlyi eloszlásának detektálása a PET-kamera segítségével. • A tapasztalt eloszlás alapján pathológiás folyamatok felismerése / lokalizálása.


PET kamera Első humán PET kamera Edward Hoffman, Michael M. Ter-Pogossian és Michael E. Phelps Washington University, 1973

Glioblastoma, 68Ga-DTPA


2005

2000

1996

Térbeli felbontás (SIEMENS-kamerák)


PET vs. SPECT Előnyök • Érzékenység (>1000 × SPECT) • Jó térbeli felbontás • Gyengítés-korrekció • Rendelkezésre állnak „fiziológiás nyomjelző anyagok” • Abszolút skálán kvantálható

Előnyök • Több helyen rendelkezésre áll • Alacsonyabb költségek • Széleskörű klinikai tapasztalat egy-egy nyomjelzővel • Hosszabb (napok) nyomkövetés is lehetséges • Kettős nyomjelzés lehetséges

Hátrányok • Magasabb költségek • Legtöbbször ciklotronhoz kötött • Nyomjelző-anyagok elérhetősége (törzskönyvezés)

Hátrányok • Jellemzően gyengébb felbontás • Nincs foton-elnyelés korrekció • Nyomjelző anyagok minősége • Nem pontosan kvantálható


Kiemelkedő tulajdonságok ÉRZÉKENYSÉG: nano-, piko-mólos (10-9 - 10-12) MÉRÉS ABSZOLÚT SKÁLÁN: pl. mg nyomjelző / gramm szövet / perc PET

SPECT

Nyomjelző

PMT NaI kristály Ólom kollimátor

Szcintillációs detektorok

Több tízezer kis detektor-kristály Elektronikus kollimáció

Egy nagy detektor-kristály Abszorpciós kollimáció (ólom)


PET/CT (2000-)

CT

PET


Miért van szükség (natív)CT-re? • Anatómiai korreláció fiziológiás variációk, CT-morfológia

• Szöveti gyengítés korrekciója a test nagy részén nem homogén az elnyelő közeg (mellkas!), az elnyelés-korrekcióhoz ki kell mérni a sugárgyengítési térképet, melyet külső radioizotópforrással vagy CT-kép átskálázásával nyerhetünk

• További lehetőségek a CT révén

• Diagnosztikus CT: » T stádium » FDG-negatív tumor » Erekhez való viszony → reszekábilitás » Tüdő • Sugárterápia-tervezés


Miért jó a hibrid készülék? • Azonos pozíciójú beteg – Szándékos-nem szándékos elmozdulás – Belső szervek (légzés, belek)

• „Hardveres” képfúzió lehetősége • Gyorsabb leképezés


PET/CT sugárterhelése • A beteg sugárterhelésének 50-75%-át a CT adja! • Elhagyható-e a CT? – Szakmai és technikai szempontok

• Hogyan csökkenthető a CT dózis? – Protokollok adaptálása – Csak a valóban szükséges leképezés történjen meg – Új detektorok, rekonstrukciók, dózis-csökkentő eljárások

• Miért készül a CT? – Gyengítés-korrekció ~1 mSv – Gyengítés-korrekció+anatómiai korreláció ~7 mSv – Gyengítés-korrekció+anat. korr.+diagnózis ~15 mSv


Egésztest PET/MR • Pro: – MR = 0 sugárdózis – Anatómiai részletesség, szöveti karakterizálás (DWI) • Központi idegrendszeri vizsgálatok, gyermekek vizsgálata

• Kontra: – – – – –

Gyengítés-korrekció nem pontos Hosszú idejű leképezés vs. PET/CT Dedikált regionális vizsgálatok igénye Valódi hibrid készülék még csak SIEMENS Mi a haszon a külön elvégzett vizsgálatokkal szemben?


A PET-diagnosztika lépései

CIKLOTRON

SZINTÉZIS

RADIOFARMAKON (GMP)

PET/CT KAMERA PET KÉPEK


PET/CT

GE Philips

Siemens, CTI


PET- és PET/CT- vizsgálatok száma millió lakosra 2011-ben

2016

Forrás: Development of PET in Western Europe, Anthony Stevens, PhD, EANM 2011.


A PET-diagnosztika növekedése A PET és a PET/CT a leggyorsabban növekedő képalkotó modalitások világszerte (Worldnumbers.com, 2012) A PET és PET/CT vizsgálatok száma évente 21%-al nő. (vs. CT, MR kb. 1%-al) (EANM, 2012)

A PET- és PET/CT-vizsgálatok számának növekedése Dániában FDG és egyéb nyomjelzőkkel. Az FDG-vizsgálatok számának átlagos éves növekedése 55% volt 2005-től kezdődően.


A PET-vizsgálatok indikációinak megoszlása

Onkológia 85%

Kardiológia 5%

Neurológia / Pszichiátria 10%


PET radiofarmakonok

Onkológia: – Vérátfolyás – Glükóz-transzport – Tumor-hypoxia – Aminosav-transzport – DNS-szintézis – DNS-szintézis analóg – Tumor-receptor

15O-víz 18F-fluorodezoxi-glukóz(FDG) 18F-mizonidazole 11C-metionin 11C-timidin 18F-fluoro-timidin(FLT) 68Ga-szomatosztatin-receptor-ligand, prosztata-specifikusmembrán-antigén-ligand 18F-fluorouracil 124I

– Kemoterápiás szer – Pajzsmirigy-funkció Kardiológia: – Vérátfolyás 15O-víz, 13N-ammónia, 82Rb – Oxidatív metabolizmus 11C-acetát, 15O2 Neurológia: – Aminosav-transzport 11C-mertionin, 18F-fluoro-etil-tirozin(FET) – Neuro-receptor 11C-raclopride (D2), 11C-flumazenil (benzodiazepin), 18Fsetoperone (szerotonin) – Amyloid 11C-Pittsburgh-compound(PIB), 18F-florbetaben, 18Fflutemetamol, 18F-florbetapir Gyulladások: – T-sejt 18F-FB-IL2 – B-sejt 124I-rituximab – Makrofág 64Cu-DOTA-etanercept


2-dezoxi-2-[18F]fluoro-D-glukรณz (FDG)

"Molecule of the 20th Century" Dr. Henry Wagner


Az FDG onkológiai felhasználásának alapja • a tumorokban mind az aerob, mind az anaerob glukolízis intenzitása megnő – Fokozott glukóz-transzport • A sejtfelszíni glukóz-transzporter molekulák expressziója nő (GLUT1-5)

– Fokozott hexokináz aktivitás – Csökkent glukóz-6-foszfatáz aktivitás • a jelölő izotóp felezési ideje relatíve hosszabb (110 perc), így könnyebben hozzáférhető, néhány 100 km-en belül szállítható, viszonylag olcsó • a tumorok FDG felvétele szemikvantitatíve mérhető: SUV (standardised uptake value) • CAVE: cukorbetegség – 8,3 mmol/l alatt legyen a vércukor!


Az FDG PET-CT diagnosztika előnyei • agresszív tumoroknál akár 5-8 mm-s, más módszerrel még fel nem deríthető metastasisok is kimutathatók • elkülöníthető a viabilis tumor <-> (postop./postirrad) hegszövet • elkülöníthető a viabilis tumor <-> kísérő atelectasia • terápia hatásossága korán lemérhető (interim vizsgálat) • sugárterápiás céltérfogat pontosan tervezhető • FDG-PET vizsgálat eredménye a malignus daganatos betegek (kevert beteganyag) 30 %-ában (20-40%) megváltoztatja terápiás tervet -> drága,toxikus gyógyszeres / felesleges műtéti kezelések elhagyhatók


Vizsgálati régiók

agy

egész test

teljes test

szív


Az FDG PET-CT diagnosztika korlátai • a képminőséget rontja, az értékelést nehezíti: – CT: fémek (protézis, amalgám tömés, pacemaker) – PET: diabetes, vizsgálat előtti étkezés, fizikai munka, fázás (barnazsírszövet aktivitás), gyógyszerek (steroid) – fúzió: mozgás (légzés, bélmotilitás, hólyagtelődés, beteg compliance) • álnegativitás • álpozitivitás


Álnegativitás • felbontóképesség alatti méretű gócok nem karakterizálhatók (lokalizáció függő: ~5-8 mm alatt) • ha a glükóz metabolizmus nem / kevéssé fokozott: alacsony proliferációs rátájú tumorok • a magas vércukorszint (>12 mmol/l, optimálisan 8,3 mmol/l alatt) kompetíció révén jelentősen csökkentheti a kóros szövetek FDG felvételét • osteoplasticus metastasisok az FDG-t nem / kevésbé dúsítják, kimutatásukra a csontscintigraphia érzékenyebb módszer


SUV 15 10

FDG-halmozás a tumorokban Melanoma HG NHL HD Colorectalis CA NSCLC Nyelőcső CA Fej/nyaki CA HG sarcoma

5

Forró

Ductalis inv. CA Rosszul diff. pajzsm. CA Testicularis CA Pancreas CA Recurrens ovarialis CA LG NHL Bronchoalveolaris CA Cervicalis CA Vesesejtes CA

Meleg

Lobularis CA Mucinosus CA Prostata CA Primer ovarialis CA Jól diff. pajzsm. CA LG sarcoma HCC

Langyos


Nem vagy részben FDG-avid tumorok • • • • • • •

Bronchioloalveolaris carcinoma (~100%) Hepatocelluláris carcinoma (25-50%) Pecsétgyűrű-sejtes carcinoma (~100%) Renocellularis carcinomák (30-40%) Primer prostata carcinoma (80-85%) Neuroendocrin daganatok (60-90%) Alacsony grádusú gliomák (~100%)


Álpozitivitás Az FDG nem tumorspecifikus -> álpozítív eredmények születhetnek fokozott glükóz-felhasználással, illetve kiválasztással járó folyamatok esetén: • • • • • • •

gyulladásos folyamatok korai posztoperatív és posztirradiációs jelenségek aktivált barnazsírszövet vizelet-kiválasztás a vesékben és a húgyutakban aspecifikus bélaktivitás kemoterápia utáni csontvelő hyperplasia thymus hyperplasia


Szükséges várakozási idő kezelést követően - Műtét után az operált régió megítéléséhez: > 6 hét - Kemoterápia után: > 4 hét interim vizsgálat: > 10 nap - Sugárterápia után az irradiált régió megítéléséhez: >3 hónap


Az FDG PET-diagnosztika általános indikációi az onkológiában

• Malignus-benignus laesiók elkülönítése, ha egyéb eljárások nem vezettek eredményre, illetve a noninvazivitás fontos szempont • Reziduális szövet differenciálása radio-, ill. kemoterápia után. • Tumor-recidíva kimutatása • A betegség stádiumának (TNM) felmérése, ezen belül mind az N2-N3 betegség elkülönítése, mind az okkult szisztémás metasztázis kimutatása • A biopszia optimális helyének meghatározása • Ismeretlen primer tumor kimutatása • A malignitás fokának megítélése • A terápiás válasz monitorizálása • Besugárzás-tervezés


Malignus-benignus laesiók elkülönítése, ha egyéb eljárások nem vezettek eredményre, illetve a noninvazivitás fontos szempont


Reziduális szövet differenciálása radio-, ill. kemoterápia után

?


Tumor-recidĂ­va kimutatĂĄsa


A betegség stádiumának (TNM) felmérése, ezen belül mind az N2-N3 betegség elkülönítése, mind az okkult szisztémás metasztázis kimutatása


A biopszia optimális helyének meghatározása


Ismeretlen primer tumor kimutatรกsa


A malignitás fokának megítélése


A terápiás válasz monitorizálása

Kezelés előtt

Első ciklust követően

Inkomplett válasz

Kezelés előtt

Első ciklust követően

Komplett metabolikus remisszió


Besugárzás-tervezés


2010. oktรณber


INDIKÁCIÓK Diagnózis Staging Terápiás válasz felmérése Restaging Kiújulás gyanúja Betegkövetés (follow-up) Sugárterápia-tervezés KATEGÓRIÁK Alkalmas Potenciálisan alkalmas Esetlegesen alkalmas Nem alkalmas


• • • • • •

Indikációk

Diagnózis: – lágyrészgóc karakterizálása – biopszia irányítása a metabolikusan legaktívabb tumor-részbe – okkult primer tumor keresése – emelkedett tumor-marker esetén a daganat kimutatása – a primer tumor lokalizálása ismert metasztázisok esetén Staging: – a betegség kiterjedésének megállapítása a terápia elkezdése előtt Terápiás válasz felmérése: – a metabolikus válasz felmérése a terápia alatt vagy közvetlen utána Restaging: a betegség kiterjedésének megállapítása bármikor az elsődleges kezelés befejezését követően vagy igazolt kiújulás esetén Kiújulás gyanúja: – a daganat meglétének ellenőrzése a kiújulás klinikai és/vagy biokémiai gyanúja esetén Betegkövetés: – ellenőrző vizsgálat a kiújulás klinikai gyanújának hiányában Sugárterápia-tervezés: – a besugárzási mezők meghatározásához végzett vizsgálat


Kategóriák • A

Alkalmas (minden alábbi igaz):

– jelenlegi képalkotó módszereknél pontosabb – a nyert információ befolyásolja a klinikai gyakorlatot – várhatóan befolyásolja a betegség kimenetelét

• PA Potenciálisan alkalmas:

– a jelenlegi módszereknél pontosabb, de klinikai szerepe nem bizonyított

• EA Esetlegesen alkalmas:

– kevés adat van még a fentiek eldöntéséhez, de elméletileg hasznos lehet

• NA Nem alkalmas:

– nem befolyásolja a klinikumot, vagy a jelenlegi módszereknél rosszabbul teljesít


OEP-finanszírozott indikációk (2008-) Indikáció megnevezése

BNO csoport

Fej-nyaki neopláziák

C00-C14, C30-C32

Az agy és gerincvelő rosszindulatú és ismeretlen viselkedésű daganatai

C70-72, D42-43

Pajzsmirigyrák

C73H0

Szoliter pulmonalis nodulus differenciál-diagnosztika*

D3810, D3860, R91H0

Nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC)

C34

Nyelőlőcsőrák

C15

Colorectalis carcinoma

C18-C21

Lymphoma**

C81-C85

Melanoma malignum

C43

Emlőrák

C50

Méhnyakrák

C53

Epilepszia műtét előtti kivizsgálása 18 év alatt***

G4000, G4030

* csak ha biopszia nem végezhető vagy más módszer nem jön szóba ** csak agresszív *** csak ha terápia-rezisztens, MR negatív, műtétre vár


A PET (lehetséges) pszichiátriai alkalmazása • Egyes megbetegedések diagnosztikájának támogatása • A fő pszichiátriai kórképek altípusainak biokémiai karakterizálása • A terápia megválasztása és követése • Új pszichotrópikus szerek kifejlesztése


• [18F]-2-fluoro-2-dezoxi-D-glükóz (18FDG) – képalkotás a glükóz-metabolizmus alapján – a metabolizmus regionális különbségei a neuronalis aktivitást tükrözik – agyi hiper-, és hipometabolizmus különböző kórfolyamatok megnyilvánulása lehet + magas-malignitású agytumor, agyi limfóma, gyulladás – epileptogén area, alacsony malignitású tumor, infarktus


Jobb frontalis epileptogén area

Normál

Alzheimer-kóros

49


Költséghatékony neuropszichiátriai indikációk • Terápia-rezisztens epilepszia – csak a műtéti kivizsgálás részeként

• Demenciák – Az Alzheimer-kór korai diagnosztikája – Alzheimer-kór és fronto-temporalis demencia differenciális diagnosztikája – Pszeudodemenciák (pl. depresszió) kórismézése


Alzheimer-dementia és PET Pathologia

PET marker

• Neuronvesztés • Amyloid depozíció

• ACh-észteráz csökkenés

• • • • •

• NFT (τau)

• [18F]T-807

[18F]FDG florbetaben (Neuraceq) florbetapir (Amyvid) flutemetamol (Vizamyl) [11C]PMP


Molekuláris képalkotás • pszichiátriai betegségekben a metabolizmus és a specifikus koncentrációja megváltozik

perfúzió, a biomolekulák

- a legtöbb [18F]FDG-vel, illetve valamely perfúziós tracer-rel végzett vizsgálat helyét az fMRI-vizsgálatok vették át (jobb térés időbeli feloldóképesség) - a specifikus biomolekulák PET-tel való leképzésének ma nincs alternatívája receptorok, transzporterek, enzimek és olyan folyamatok, mint pl. transzmitter-szintézis és felszabadulás


Neurotransmitter rendszerek (dopamin) [11C]/[18F]NMSP

schizophrenia, bipoláris betegség, kokain abúzus

[11C]-raclopride

schizophrenia, kokain abúzus, alkoholizmus, heroinélvezők

[11C]SCH 23390

schizophrenia, bipoláris betegség, nikotinfüggőség

[11C]NNC 112

schizophrenia

DA szintézis

[18F]/[11C]DOPA

schizophrenia, depresszió, bipoláris betegség, nikotinfüggőség

DA szinaptikus cc.

[11C]raclopride

schizophrenia, kokain abúzus

DAT

[18F]/[11C]CFT

schizophrenia, metamfetamin élvezők

[11C]methylphnidate

metamfetamin élvezők, alkoholizmus

[11C]cocaine

kokain abúzus

vesicularis transzporter

[11C]dihydrotetrabenazine

schizophrenia, bipoláris betegség

DA metabolizmus (MAO)

[11C]L-deprenyl

nikotinfüggőség

[11C]clorgyline

nikotinfüggőség

D2-receptor

D1-receptor


Neurotransmitter rendszerek (szerotonin, GABA, opiát) Szerotonin 5-HT 1A receptor

[11C]WAY 100635

5-HT 2A receptor

[18F]setoperone schizophrenia, depresszió

depresszió

[11C]NMSP

schizophrenia, depresszió

[18F]altanserin

depresszió

5-HT szintézis

[11C]alpha-MPT

autizmus, borderline PD

SERT

[11C]McN 5652

ecstasy élvezők

[11C]flumazenil

generalizált szorongás, pánikbetegség, alkoholizmus

[11C]carfentanil

kokain abúzus, heroin abúzus

GABA benzodiazepine receptor

Opiát μ-receptor


Gyógyszer biodisztribúció és farmakokinetika • izotóppal jelzett gyógyszer biodisztribúciója és kinetikája – a gyógyszer koncentrációjának direkt mérése bárhol a testben – jelzésre használt izotóp – vér-agy-gát gyógyszer áteresztőképességének vizsgálata

• gyógyszer és célhely közti interakció kinetikája – receptor kötődés sebességének mérése – gyógyszer-kinetika hosszabb ideig mérhető, mint a gyógyszer direkt jelölésénél – kinetikai állandók meghatározása modellek segítségével


Kรถszรถnรถm a figyelmet!

www.pet.hu

A PET helye a tu diagnosztikában és a terápia követésében  

Dr. Kajáry Kornélia, PhD