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er

FORO

METABÓLICO

El reto de la actuación en la enfermedad subclínica y el subdiagnóstico Nuevas guías en tiroides y embarazo Tiroides


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Este material ha sido desarrollado a partir de las exposiciones de los autores durante la 3era reunión académica internacional en temas selectos de endocrinología realizados en México D.F. en febrero 2012


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Hipotiroidismo y embarazo Dr. Marcos Abalovich División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires, Argentina. Clásicamente se ha considerado que la disfunción tiroidea puede dificultar la concepción y la evolución de los embarazos, como así también provocar alteraciones en la salud de los recién nacidos. Con el objetivo de actualizar y aclarar los tópicos más importantes sobre este tema, recientemente se ha publicado la Guía de la Asociación Americana de Tiroides (ATA) para el diagnóstico y manejo de la enfermedad tiroidea durante el embarazo y el postparto1 y actualmente se encuentra en vías de publicación la Guía de la Sociedad Americana de Endocrinología2. Un importante punto a determinar es el valor de tirotrofina (TSH) por encima del cual ésta se considera elevada durante el embarazo. En esta etapa existen cambios fisiológicos maternos y fetales, en los que

se produce un descenso de la TSH materna durante el primer trimestre que se debe al aumento simultáneo de los niveles de gonadotrofina coriónica placentaria, mientras que la TSH comienza a ascender gradualmente a lo largo de la gestación en el feto (ver Cuadro 1). El criterio adoptado por las guías para considerar elevado el valor de TSH durante el embarazo se basó en un estudio publicado por Panesar y col., en el año 2001, en el que se determinó el intervalo de referencia de los niveles de TSH en el embarazo, en una población de mujeres de origen chino3. Se considera como límite superior normal de TSH en el percentilo 97.5 a un valor de 2.3 mIU/L en el primer trimestre, de 3 mIU/L en el segundo trimestre y de 3.5 mIU/L en el tercero. Sin embargo, en la revisión de otras publicaciones, como en la del Reino Cuadro 1

Madre TBG hCG

T4L

Cambios fisiológicos maternos y fetales durante el embarazo

Total T4 TSH

Feto

TBG Total T4 TSH Total T3 T3L

T4L T1

T2

T3

Tiempo de embarazo (trimestre)

Cuadro 1

Cuadro del autor: M. Abalovich

Madre TBG


4 Unido, Cotzias y col.4 demuestran que en el percentilo 97.5 la TSH puede alcanzar valores de hasta 4.2 mIU/L. También en el estudio de Finlandia, Mannisto y col.5 muestran que los niveles de TSH alcanzan hasta 3.6 mIU/L, al igual que otro trabajo de República Checa6 e incluso en un trabajo de Brasil, realizado en un área con probada yodosuficiencia en pacientes que presentaban anticuerpos negativos, el percentilo 97.5 de TSH alcanza 5.84 mIU/L. Teniendo en cuenta estas diferencias, las guías recomiendan que habría que aplicar rangos de referencia de TSH específicos para cada trimestre en poblaciones con ingesta de yodo óptima. Cada región debería considerar sus propios valores normales de referencia de TSH para cada trimestre de gestación. En el caso de que estos rangos no estuvieran debidamente determinados, se recomienda entonces aplicar los rangos de referencia sugeridos en las guías1. RECOMENDACIÓN 1 Deberían aplicarse rangos de referencia de TSH específicos para cada trimestre, en poblaciones con óptima ingesta de yodo. RECOMENDACIÓN 2 Si los rangos de TSH específicos para cada trimestre no estuvieran disponibles en el laboratorio, se recomienda aplicar los siguientes rangos de referencia: primer trimestre, 0.1–2.5 mUI/L; segundo trimestre, 0.2–3.0 mUI/L; tercer trimestre, 0.3–3.0 mUI/L. Cuando evaluamos los valores de hormonas tiroideas durante el embarazo, es importante determinar si debemos guiarnos por los niveles de levotiroxina total (T4) o libre (T4L) para considerar el diagnóstico de hipotiroidismo clínico o subclínico. Los valores de T4L son variables durante el embarazo: se encuentra elevada en el primer trimestre coincidiendo con el ascenso de gonadotrofina coriónica (hCG) y luego va descendiendo lentamente a lo largo del

embarazo. En cambio, la T4 se eleva precozmente acompañando el ascenso de la proteína transportadora (TBG) en el primer trimestre y a partir del segundo muestra una meseta durante el resto de la gestación. Spencer y col., en el año 2005, describieron que una TSH por encima de 2.5 mIU/l durante el primer trimestre sugeriría hipotiroidismo, especialmente en las mujeres que presentan anticuerpos antiperoxidasa (aTPO+), mientras que la T4 se mantiene constantemente elevada a lo largo de la gestación. El rango de normalidad podría establecerse multiplicando el de no embarazadas por 1.5. El valor de T4L depende del trimestre de embarazo y del método utilizado, no siendo el más adecuado para el manejo de pacientes grávidas. La valoración del índice de T4L (T4/ TBG) guarda mejor relación con TSH7. La dificultad en la valoración de este índice es que en la práctica clínica habitual no se mide TBG. Posteriormente, un trabajo publicado por Lee, Spencer, Mestman y col., en el año 2009, mostró el descenso de los valores de T4L durante el embarazo y los autores describieron incluso que durante el segundo y el tercer trimestre pueden alcanzar valores por debajo del límite inferior de la no embarazada, lo cual puede crear confusión en la decisión del tratamiento8. En resumen, los problemas bioquímicos en la medición de T4L durante el embarazo incluyen los cambios vinculados a las proteínas de transporte. Los valores en el tercer trimestre (y a veces en el segundo) pueden ser más bajos que en no embarazadas. Son por lo tanto trimestre-específicos, métodoespecíficos (diferentes ensayos pueden producir diferentes resultados) y además son modificados por anticuerpos heterófilos (0.2-15%). En un estudio en el que se incluyeron 95 mujeres embarazadas eutiroideas, se observó una excelente correlación (r=0.898)


5 entre espectrometría de masa, equilibrio de diálisis y pobre correlación con inmunoensayo (r=0.48), especialmente durante el primer trimestre. La rapidez del método y la posibilidad de medir un gran número de muestras con gran exactitud hace de la espectrometría de masa un método de elección. Otra opción es el equilibrio de diálisis, debido a su excelente correlación con el método anterior9. La espectrometría de masa no es un método disponible de rutina en laboratorios. RECOMENDACIÓN 3 El método óptimo para medir T4L durante el embarazo incluye la medición de T4L en el dializado o ultrafiltrado de las muestras empleando el método de espectrometría de masa (LC/MC/MS).

La decisión de tratamiento en una paciente con hipotiroidismo subclínico no dependería de la presencia de aTPO. Negro y col. observaron, en 4123 mujeres embarazadas sin aTPO, que en las que se midieron niveles de TSH entre 2.5 y 5 mIU/L la frecuencia de abortos fue significativamente mayor que en las eutiroideas (6% versus 3.6%; p<0.006)10. Las consecuencias del tratamiento inadecuado en mujeres con hipotiroidismo clínico y subclínico incluyen un incremento en la proporción de abortos y de prematurez. En el año 2002 demostramos que sólo el 20% de las mujeres inadecuadamente tratadas presentan un embarazo de término (ver Cuadro 2). En cambio, cuando el tratamiento es adecuado la mayoría de las pacientes presentan embarazos a término, sin ocurrencia de abortos11 (ver Cuadro 3).

Mujeres inadecuadamente tratadas (%)

RECOMENDACIÓN 4 Si la medición de T4L por LC/MS/MS no Cuadro 2 está disponible, se deberían utilizar los Negro y col. observan un incremento de 80% otros métodos, conociendo las Hipotiroidismo limitacio- abortos en mujeres embarazadas eutiroines de cada uno. La medición de yTSH es deas con aTPO+ sin tratamiento con levoembarazo. proporción desciende en las más segura para la evaluación delTratamiento status tiroxina. Esta 60% inadecuado que reciben tratamiento, desde un 12% en tiroideo durante el embarazo, comparada(n=24) 40% a un 2% en las que recibiecon cualquiera de los métodos alternati- las no tratadas ron levotiroxina. De forma similar ocurre vos. 12 con la proporción 20% de partos prematuros . Aunque en este trabajo las participantes se RECOMENDACIÓN 5 eutiroideas, en las que preEn vista de la amplia variación en los re- describen como 0% Abalovich et al. Thyroid 12 aTPO+ se observan valores de TSH sultados de T4L, se requiere que existan Abortos Prematuros (1) 63-68. sentan 2002. rangos de referencia específicos para cada dentro del rango normal, pero significativamente más elevados que los de las mujetrimestre y para cada método. res sin aTPO, lo que podría corresponder a

Hipoti clínico

Hipoti subclí

De término

Cuadro 2

Mujeres inadecuadamente tratadas (%)

80%

60%

Hipotiroidismo clínico (n=10)

40%

Hipotiroidismo subclínico (n=14)

20%

0%

Hipotiroidismo y embarazo. Tratamiento inadecuado (n=24)

Abortos

Prematuros

De término

Abalovich et al. Thyroid 12 (1) 63-68. 2002.


6 un leve hipotiroidismo subclínico (HSC). Lo mismo ocurrió con los niveles de T4L que fueron significativamente menores en las que presentaban aTPO+ que los de las mujeres sin aTPO. Complicaciones más frecuentes de hipotiroidismo subclínico y embarazo • Prematurez (4% Leung y col. 1993) (9% Casey y col. 2005) • Abortos (29 -71% Abalovich y col. 2002) (12% Negro y col. 2006)(6% Negro y col. 2010) (26.3% Hallengren y col. 2009) • Hipertension gestacional (17% Davies y col. 1988) (15% Leung y col. 1993) • Abrupto Placentae (1% Casey y col. 2005) • Neonatos con distrés respiratorio y alta frecuencia de ingreso a UTI (4% Casey y col. 2005).

Prematuros

En cambio, sí existen trabajos en mujeres con aTPO+ y HSC, por lo que indiscutiblemente deberían ser tratadas. A pesar de esto un miembro del Comité no estuvo de acuerdo con el tratamiento. RECOMENDACIÓN 9 Las mujeres aTPO+ con HSC deberían ser tratadas con levotiroxina (L-T4).

Un trabajo reciente de Li y col. demostró un déficit del desarrollo neurológico de los Disenso de un miembro del Comité: “No Cuadro 3 hijos de madres que presentaron hipotiroi- hay consistente evidencia que demuestre que dismo clínico y subclínico durante el embamujeres con HSC, aunque tengan aTPO+, se Hipotiroidismo razo, con hallazgo de deterioro en la punbeneficien con el tratamiento con levotiroxina y embarazo. 13 Tratamiento tuación del IQ y del desarrollo motriz . (L-T4). Como consecuencia, no habría indicaHipotiroidismo adecuado ción(n=27) de tratamiento”. clínico (n=6) RECOMENDACIÓN 6 Hipotiroidismo El hipotiroidismo subclínico clínico debería ser tra- En el caso de mujeres embarazadas con hi(n=21) tado durante el embarazo. Esto incluye potiroidismo en tratamiento, se deben momujeres con TSH que superen el nivel su- nitorear los niveles de TSH periódicamente. perior para el trimestre y con T4L baja. Se Abalovich et al. Thyroid 12 RECOMENDACIÓN 16 deberían tratar además a todas las muje(1) 63-68. 2002. De término res con TSH mayor de 10 mUI/L, indepen- En embarazadas con hipotiroidismo en tratamiento, la TSH deberá ser monitoreada dientemente del nivel de T4L.

Cuadro 3

Hipotiroidismo y embarazo. Tratamiento adecuado (n=27)

100% 80%

%

Abortos

RECOMENDACIÓN 8 El diagnóstico de HSC (TSH mayor de 2.5 mUI/L y menor o igual a 10 mUI/l con T4L normal) se ha asociado con eventos adversos para la madre y el feto. Sin embargo, debido a la inexistencia de estudios aleatorizados controlados, la evidencia no es suficiente para recomendar a favor o en contra del tratamiento con levotiroxina en mujeres embarazadas que presentan HSC sin aTPO.

60%

Hipotiroidismo clínico (n=6)

40%

Hipotiroidismo subclínico (n=21)

20% Abalovich et al. Thyroid 12 (1) 63-68. 2002.

0%

Abortos

Prematuros

De término


7 cada cuatro semanas aproximadamente, durante la primera mitad del embarazo, dependiendo de los ajustes de levotiroxina (L-T4) requeridos. RECOMENDACIÓN 17 En embarazadas con hipotiroidismo en tratamiento, la TSH debería ser chequeada al menos una vez entre las semanas 26-32 de gestación.

tre15. En otro trabajo, Hallengren y col. observan mayor frecuencia de abortos cuando el tratamiento era insuficiente. Entre las 7 y 20 semanas se incrementaron en mujeres con TSH mayor de 4 mUI/L, comparado con TSH menor de 4 mUI/L (26.3% versus 6.3%)16. Alexander y col. proponen entonces incrementar la dosis de L-T4 en un 30% desde el diagnóstico del embarazo17. Yassa y col. observan que el incremento semanal de dos comprimidos de L-T4 desde el hallazgo de un test positivo consigue prevenir incrementos ulteriores de la TSH18.

En el caso de que la mujer embarazada ya recibiera tratamiento con levotiroxina por presentar diagnóstico de hipotiroidismo previo al embarazo, la recomendación de En nuestro grupo de trabajo afirmamos que las guías del año 2007 era ajustar la dosis en realidad la consulta es tardía y que esde L-T4 para que la TSH no sea mayor de tamos llegando demorados a la necesidad 2.5 mUI/L en la etapa previa a la concep- de incrementos de L-T4. Deberíamos antición (Recomendación 1). Se recomendaba ciparnos e intervenir en la etapa previa al también que la mayoría de las pacientes embarazo. Recientemente demostramos tratadas con L-T4 antes de la concepción que cuando la TSH preconcepción es mayor incrementaran las dosis tempranamente de 2.5m UI/L, el 50% de las mujeres deberá Cuadro 4 (cuatro a seis semanas), con un incremen- incrementar la dosis de L-T4 en el embaque debieron to variable de entre 30 aPacientes 50%, dependiendo razo, en cambio si la TSH es TSHmenor de 1.2 preconcepción incrementar la L-t4 (G1) de la etiología del hipotiroidismo (menor mUI/L sólo el 17% deberá incrementar la o nocon hacerlo (G2) de durante incremento en mujeres tiroiditis dosis19 (ver Cuadro 4). mUI/L n embarazo en relación Hashimoto y mayor eneltiroidectomizadas o a loslorangos de TSH 0.10-1.20 postdosis de yodo radioactivo), que era Si optimizamos los valores de TSH29en papreconcepción. una Recomendación A14. cientes hipotiroideas1.21-2.40 tratadas con 24 L-T4 que buscan embarazo, lograremos que la Total o.10-2.40 53 Un estudio de McClain y col. demostró que, mayoría de ellas no requieran incremenaún en mujeres que habíanAbalovich iniciado tos de dosis de L-T4 durante la gestación, p<0.02 M et altraThyroid 2010; 20(10):1175-1178 tamiento previo al embarazo, se observó disminuyendo los riesgos de un tratamiento que un 43% presentaron TSH mayor de 2.5 inadecuado durante el primer trimestre de mUI/L en el primer trimestre y el 33% TSH gestación, teniendo en cuenta que el pasamayor de 3 mUI/L en el segundo trimes- je de hormona tiroidea de la madre al feto

G1 pacientes

G2 pacientes

n

%

n

%

5

17.24

24*

82.76

12

50.00

12*

50.00

17

32.08

36

67.92

Cuadro 4

TSH preconcepción

G1 pacientes

G2 pacientes

mUI/L

n

n

%

n

%

0.10-1.20

29

5

17.24

24*

82.76

1.21-2.40

24

12

50.00

12*

50.00

Total o.10-2.40

53

17

32.08

36

67.92

p<0.02

Pacientes que debieron incrementar la L-t4 (G1) o no hacerlo (G2) durante el embarazo en relación a los rangos de TSH preconcepción.

Abalovich M et al Thyroid 2010; 20(10):1175-1178


8 es muy importante en esta etapa en la que el feto aún no tiene desarrollada su propia glándula tiroides.

TSH preconcepción mUI/L

n

0.10-1.20

29

1.21-2.40

24

Total o.10-2.40

24

s

een Jama 1990 n. Endocr. Metab 1991 . Obstet.Gynecol 1993 Steril 1995 Gynecol 1997 Steril 1999 d 2001 r J End 2004 (metanálisis) Am J Reprod. Imm. 2004 ocrinol Inv 2007 ecol. Endocrin 2009 docr 2011 (Metanálisis)

RECOMENDACIÓN 5 Las pacientes hipotiroideas que reciben L-T4 y planean embarazo deberían ajustar su dosis para tener valores de TSH menores a 2.5 mIU/L preconcepción. Valores G1 G2 menores de TSH preconcepción reducen el pacientes pacientes riesgo de que se eleve TSH durante el pri% mer trimestre. % n n

Li y col., en el año 2010, observan que el hipotiroidismo, la hipotiroxinemia y la AIT, entre las semanas 16-20 de embarazo, predecirían un menor desarrollo intelectual y motor evaluados a los 25 o 30 meses de vida postnatal13.

Aunque se ha demostrado una asociación entre la presencia de aTPO+ y la pérdida de los embarazos, no puede recomendarse el screening universal para aTPO ni un posible tratamiento. Hasta la fecha, sólo un trabajo prospectivo randomizado ha 17.24 82.76 5 24* En el caso de mujeres eutiroideas que pre- demostrado la disminución de la frecuen50.00 50.00 12 sentan 12* sólo elevación de anticuerpos (AIT), cia de abortos en mujeres eutiroideas con se ha demostrado mayor incidencia de aTPO+, con una intervención terapéutica, 32.08 36 67.92 17 abortos comparadas con las que no presen- pero la duración del tratamiento fue muy tan aTPO (ver Cuadro 5). breve antes de conseguir el resultado descripto. Sin embargo, dado que mujeres euAdemás la presencia de anticuerpos (AIT) tiroideas con aTPO+ se hallan en riesgo de puede incrementar el riesgo de partos pre- progresar al hipotiroidismo, si se ha commaturos con menos de 34 semanas de ges- probado la presencia de anticuerpos, a diCuadro 5 % abortos tación, de 1.8% en mujeresppsin anticuerpos chas mujeres debería medírsele TSH antes Tasa dedel abortos en como así también durante el TAb+ a 4.5% TAbcon anticuerpos positivos (p<0.003). embarazo 17% 8.4% 0.011 embarazadas Observándose también un incremento mujeres sig- primer, segundo y tercer trimestre22. 13.3% 3.3% <0.005 no seleccionadas con y nificativo5%de la frecuencia de distrés respi22% <0.005 sin anticuerpos 32% 16%neonatos, de 1.2% 0.002 ratorio en a 3.3% en pre10.4% 5.5% .20 <0.05 sencia de AIT (p<0.005) . 33% 54.2% n=456 (23%) 10.3% 13.8% 28.6% n=598 (20%)

erpos positivos TAb- = anticuerpos negativos

Cuadro 5

Tasa de abortos en mujeres embarazadas no seleccionadas con y sin anticuerpos

19% 0.29 8.3% 0.0001 En eln=2957 año 2009, y col. demostraron (11%) Männistö OR=2.30 2.0% <0.029 mayor riesgo de muerte perinatal en mu2.4% <0.05 jeres con AIT durante el primer trimestre, 20% NS aunque el(6.4%) riesgo podría relacionarse a un n=4870 OR=2.30

mayor número de partos pretérmino21.

Referencias Stagnaro-Green Jama 1990 Glinoer J. Clin. Endocr. Metab 1991 Lejeune Br. J. Obstet.Gynecol 1993 Singh Fertil Steril 1995 Iijima Obstet Gynecol 1997 Muller Fertil Steril 1999 Bagis Thyroid 2001 Prummel Eur J End 2004 (metanálisis) Sieiro Netto Am J Reprod. Imm. 2004 Negro J. Endocrinol Inv 2007 Sezer K. Gynecol. Endocrin 2009 Chen Clin Endocr 2011 (Metanálisis)

% abortos TAb+ 17% 13.3% 22% 32% 10.4% 33% 54.2% n=456 (23%) 10.3% 13.8% 28.6% n=598 (20%)

TAb+ = anticuerpos positivos TAb- = anticuerpos negativos

TAb8.4% 3.3% 5% 16% 5.5% 19% 8.3% n=2957 (11%) 2.0% 2.4% 20% n=4870 (6.4%)

p 0.011 <0.005 <0.005 0.002 <0.05 0.29 0.0001 OR=2.30 <0.029 <0.05 NS OR=2.30


9 Referencias 1. Stagnaro-Green A (Chair), Abalovich, M , Alexander E , Azizi F , Mestman J , Negro R , Nixon A, Pearce EN , Soldin OI, Sullivan S , Wiersinga W. Guidelines of the American Thyroid Associationfor the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Thyroid , 2011; 21 (10). 2. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK., Amino N, Barbour L, Cobin R , Eastman C, Lazarus J, Luton D, Mandel SJ, Mestman J, Rovet J , Sullivan S Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM, 2012, in press. 3. Panesar NS et al Ann Clin Biochem 2001; 38: 329-332. 4. Cotzias C et al Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008;137(1):61-6. 5. Männistö T et al Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):772-9. 6. Springer D et al Eur J Endocrinol. 2009 ;160(5):791-7. 7. Spencer et al 2005 13th Internacional Thyroid Congress, Buenos Aires, Argentina. 8. Lee R, Spencer C , Metsman J et al Am J Obstet Gynecol 2009; 200(3):260 e1-6. 9. Kahric-Janicic N, Soldin S et al. Thyroid 2007; 17:303311. 10. Negro R et al J Clin.Endocrinol.Metab 2010; 95(9):E44-8. 11. Abalovich M et al.. Thyroid 2002; 12 (1) 63-68. 12. Negro R et al. J.Clin.Endocrinol.Metab 2006; 91: 2587 -2591. 13. Li Y et al Clin Endocrinol 2010; 72 (6): 825 – 829. 14. Abalovich M et al JCEM 2007; 92: S1-S47. 15. McClain M et al.Am J Obstet.Gynecol 2008 199(2):129. e1-6. 16. Hallengren B et al Thyroid 2009; 19(4):391-4. 17. Alexander et al N.Engl.J.Med 2004; 351: 241. 18. Yassa et al. J.Clin.Endocrinol.Metab 2010; 95: 32343241. 19. Abalovich M, Alcaraz G, Pavlove M, Rubinsztein KJ,Cornellio C, Levalle O,Gutierrez S. Thyroid 2010; 20 (10) : 1175-1178. 20. Negro R et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab 2006; 91:2587 -2591. 21. Mannisto T et al. J.Clin.Endocrinol.Metab 2009; 94 : 772779. 22. Guidelines Endocrine Society :Update. In press.


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Screening de hipotiroidismo en embarazo Dr. Marcos Abalovich División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires, Argentina. Presidente Sociedad Latinoamericana de Tiroides.

Hasta el presente no hay una firme evidencia que justifique el screening o tamizaje universal de TSH durante el embarazo. Se acepta como más razonable identificar pacientes correspondientes a grupos de riesgo. Las mujeres que tengan proyectos concretos de embarazarse o en su primera visita durante el embarazo, merecen al menos un dosaje de TSH si se encuentran dentro de los siguientes grupos de riesgo ya conocidos: • Antecedentes de disfunción tiroidea conocida • Síntomas o signos sugestivos de disfunción tiroidea • Bocio • Autoinmunidad tiroidea • Diabetes tipo I • Otras enfermedades autoinmunes • Infertilidad o aborto recurrente • Posible disminución de la reserva glandular (tiroidectomía parcial o irradiación en cuello) • Embarazos prematuros previos. A la lista anterior, se agrega en las nuevas guías otros grupos de riesgo: • Obesidad mórbida (IMC mayor a 40 se asoció a SCH* en 13.7% y a OH* en el 19.5%) • Edad mayor o igual a 30 años (TSH elevada se halló en un 7% de mujeres de 35 a 44 años, versus 4% entre 18-24 años) * SCH: Hipotiroidismo subclínico * OH: Hipotiroidismo franco

• Tratadas con amiodarona (14-18% de las pacientes pueden desarrollar híper o hipotiroidismo clínico) • Tratadas con litio (6-52% de hipotiroidismo) • Exposición reciente, las ultimas seis semanas, a agentes de contraste. Pueden presentar disfunción tiroidea en el 20% de los casos, según el status de yodo de base. Un estudio realizado por Negro y col. no pudo demostrar los beneficios del screening universal en las mujeres evaluadas en el primer trimestre1, aunque indirectamente demostró que las mujeres de bajo riesgo que se incluyeron en el screening universal presentaban menor número de complicaciones que las mujeres que se evaluaron en el case finding, cuyos valores de TSH se conocían postparto y por lo tanto no habían sido tratadas. Un reciente trabajo de Lazarus y col. evaluó los cambios en la función cognitiva según si las mujeres fueran tratadas o no. Sólo las mujeres del grupo screening recibieron tratamiento, mientras que los valores de TSH y T4L del grupo control se conocieron en el postparto, sin encontrar diferencias significativas en la función cognitiva del recién nacido medida a través del IQ, por lo que esto no justificaría el tratamiento2.

Referencias 1. 2.

Negro R et al J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(9): E44-8. Lazarus J et al N Eng J Med 2012 366 (6): 493-501.


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Hipertiroidismo y embarazo Dr. Marcos Abalovich División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires, Argentina. Presidente Sociedad Latinoamericana de Tiroides.

Cuando evaluamos la función tiroidea en una paciente embarazada, el hallazgo de un valor de tirotrofina (TSH) en niveles bajos o con TSH inhibida nos obliga a diferenciar entre diversas situaciones fisiológicas y patológicas. Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden provocar un descenso de la TSH a valores tan bajos que pueden incluso estar inhibidos en el primer trimestre, especialmente si se trata de un embarazo gemelar1. Por otra parte, existen situaciones patológicas que pueden provocar el descenso de la TSH y es necesario realizar el diagnóstico diferencial principalmente entre una enfermedad de Graves Basedow y un hipertiroidismo transitorio causado por hiperemesis gravídica. Etiología • Enf. de Graves Basedow • Hipertiroidismo transitorio de la hiperemesis gravídica • Bocio multinodular • Adenoma tóxico • Tiroiditis subaguda Granulomatosa • Tiroiditis subaguda Linfocítica • Hipertiroidismo yodo inducido • Tirotoxicosis facticia • Hipersecreción de TSH • Struma ovárico • Tumores trofoblásticos

La presencia de hiperemesis gravídica se asocia a síntomas y signos característicos que la diferencian de la enfermedad de Graves. • Severas náuseas y vómitos (hiperemesis: pérdida de 5% de peso, deshidratación, cetonuria). • Similares síntomas en embarazos previos. Sin síntomas de hipertiroidismo previos al embarazo. • Ausencia de bocio y oftalmopatía. • Negatividad de anticuerpos antitiroideos (TBII/TPO). • T3/T4 menor a 20. Por tratarse de un hipertiroidismo transitorio, la recuperación de los valores normales de hormonas tiroideas se produce entre las semanas 16 a 20 del embarazo. En cambio, es muy importante tener en cuenta que la falta de diagnóstico y tratamiento en la enfermedad de Graves puede producir complicaciones y consecuencias graves para la madre y el feto (ver Cuadro 1). En relación con el hipertiroidismo asociado a embarazo, la Guía de la Asociación Americana de Tiroides (ATA) para el diagnóstico y manejo de la enfermedad tiroidea durante el embarazo y el postparto sugiere2: RECOMENDACIÓN 252 El manejo apropiado del hipertiroidismo gestacional y de la hiperemesis gravídica


12 incluye terapia de soporte, manejo de la deshidratación y eventualmente internación si fuera necesario.

sos es mayor con metilmercaptoimidazol (MMI) y menor con propiltiouracilo (PTU) y carbimazol (CM).

RECOMENDACIÓN 262 Los efectos adversos potenciales sobre el Las drogas antitiroideas no están reco- feto de las drogas antitiroideas son: Cuadro 1 Prevalencia Referencias mendadas para el manejo del hipertiroi- hipertirotrofinemia e hipotiroidismo transiH+ Eu Complicaciones torio, bocio y malformaciones. dismo gestacional. 14 5.8 Millar LK, 1994

nes

gestacional / preeclampsia maternas y fetales del Davis le, 1989/ Millar LK, 1994 congenita*. Tormenta tiroidea** *62/**21 *2.7 **2 Momotani 1991 / Davis Le, entae 25.7 12.8 hipertiroidismo El tipo de malformación depende Entonces, el N,manejo de1989la hiperemesis Alcaraz G ,Gutierrez S, Abalovich M 2007 45 4.4 gravídica incluye terapia de soporte y en el ga antitiroidea utilizada: Momotani N, 1991 14.9 9.5 caso deDavis serLe,necesario podrían administrar1989 53 11 LK, 1994 /Alcaraz , Gutierrez, Abalovich/07 33.3/ 23 8/ PTU se9 betaMillar bloqueadores. Mestman JH, 1981

atal

37.7

tal y fetal

24

acer

43.8

es congénitas

6/ 8.7

mo neonatal

o congénito central

1 8.33 17 12.5 0.87

Millar LK, 1994

En cambio, en el caso de una mujer emMitsuda N, 1992 barazada que presenta de Davis LE, 1989/ Hamburguer JI,antecedentes 1992 5 Millar LK, 1994 hipertiroidismo, el tratamiento de elección N, 1992 6.2 son lasMitsuda drogas antitiroideas asociadas a Phoojaroenchanachai M, 2001 beta bloqueadores con el objetivo de manMomotani,1984 / Alcaraz, Gutierrez, Abalovich /07 0.2 tener los niveles Burrow GN, 1978 de levotiroxina libre (T4L) Mortimer R, 1990 en el límite superior normal. El tratamiento Peleg D, 2002 con yodo estaría contraindicado y la tiroiAlcaraz G, Gutierrez S, Abalovich M, 2007 dectomía seN,aplicaría enM,forma excepcional. Mitsuda 1992 / Kempers 2003 .

Debemos tener en cuenta que las drogas antitiroideas, a pesar de ser de elección en el tratamiento de la enfermedad de Graves, pueden provocar efectos adversos en el feto debido a su posibilidad de atravesar la placenta. La frecuencia de efectos adverCuadro 1

Complicaciones maternas y fetales del hipertiroidismo

Complicaciones

de la dro-

• Atresia de aorta (Multaba y col. 1975) • Atresia de coanas (Cheron y col. 1981) CM • Cataratas congénitas (Pekonen y col. 1978) • Subluxación de cadera (Pekonen y col. 1978) MM I • Aplasia cutis (Milhan y col. 1972) • Hipospadia e imperforación anal (Multaba y col. 1975) • Atresia de coanas (Barbero y col. 2008). En la embriopatía por carbimazol se describen niños que presentan una facies característica con una mayor distancia del entrecejo,

Prevalencia H+ Eu

Hipertensión gestacional / preeclampsia 14 5.8 Falla cardíaca congenita*. Tormenta tiroidea** *62/**21 *2.7 **2 Abruptio placentae 25.7 12.8 Aborto 45 4.4 14.9 9.5 Prematurez 53 11 33.3/ 23 8/ 9

Referencias Millar LK, 1994 Davis le, 1989/ Millar LK, 1994 Momotani N, 1991 / Davis Le, 1989 Alcaraz G ,Gutierrez S, Abalovich M 2007 Momotani N, 1991 Davis Le, 1989 Millar LK, 1994 /Alcaraz , Gutierrez, Abalovich/07 Mestman JH, 1981

Muerte perinatal

37.7

Millar LK, 1994 Mitsuda N, 1992

Muerte neonatal y fetal

24

5

43.8

6.2

6/ 8.7

0.2

Davis LE, 1989/ Hamburguer JI, 1992 Millar LK, 1994

Bajo peso al nacer

Mitsuda N, 1992 Phoojaroenchanachai M, 2001

Malformaciones congénitas Hipertiroidismo neonatal

Hipotroidismo congénito central

1 8.33 17 12.5 0.87

Momotani,1984 / Alcaraz, Gutierrez, Abalovich /07 Burrow GN, 1978 Mortimer R, 1990 Peleg D, 2002 Alcaraz G, Gutierrez S, Abalovich M, 2007 Mitsuda N, 1992 / Kempers M, 2003 .


13

tico agudo entre 1:1000 a 5:1000 pacientes, que en algunos casos requirió transplante hepático o derivó en la muerte (1:10000). En En nuestra experiencia, observamos que mujeres embarazadas se han descrito hasde un total de 84 recién nacidos de ma- ta el momento dos casos: una paciente fadres hipertiroideas el 8% presentaron lleció y la otra requirió transplante hepático. malformaciones, algunas de ellas graves, Un recién nacido presentó hepatitis atriCuadro 2 RN RN Malformaciones Estado tiroideo Trata 4 pasaje transplacentario incluyendo comunicación interventricular, buida al(edad gestacional) muertos de PTU . materno ( Malformaciones congénitas: atresia de esófago y mielomeningocele. Atresia de coanas Eu relación con elfueron estadotratiroideo Eu De término 64 3* 6 Aplasia cutis En general, estas pacientes RECOMENDACIÓN 282 * Atresia de esófago H+ materno y el tratamiento tadas con MMI, aunque no todas las mal- Se prefiere PTU para el tratamiento del hiCIV recibido durante el formaciones pueden ser atribuibles a esta pertiroidismo en el primer trimestre. Mielomeningocele H+ primer trimestre * Cardiopatía congénita H+ (1º mes) 6 droga, ya que en el caso del RN con mie- Pacientes bajo MMI deberían cambiar a CIV H+ 2 lomeningocele su madre hipertiroidea no PTU si el embarazo se confirma en el priEstenosis pulmonar recibía MMI. Se podría en este caso atri- mer trimestre. Luego del primer trimestre, H+ 5* 1 * Anencefalia Pretérmino 20 buir la malformación al hipertiroidismo. debería considerarse el cambio a MMI. • 7/84 (8.33%) de RN tuvieron malformaciones En cambio, en otros dos casos de madres • 6/7 (85.71%) de madres de RN con malformaciones recibieron MM eutiroideas con altas dosis de MMI durante RECOMENDACIÓN 29•2 5/7 (71.42%) de madres de RN con malformaciones estuvieron tóx el primer trimestre, se podría atribuir las No debería utilizarse el tratamiento combiRN= recién nacido, CIV= comunicación interventricular, Eu= eutiroideo, H+= hipertiroidismo malformaciones a la droga. En otros dos nado de drogas antitiroideas y LT4 en el emcasos podría haber contribuido a la mal- barazo, excepto en la rara situación de feto formación la presencia del hipertiroidismo hipertiroideo (y madre no hipertiroidea). asociado al uso de MMI (ver Cuadro 2). RECOMENDACION 302 Por años se creyó que durante el embarazo En mujeres tratadas con drogas antitiroila droga de preferencia en hipertiroidismo deas en el embarazo, se deberían monitoera PTU, debido al menor riesgo de mal- rear T4L y TSH cada dos a seis semanas, con formaciones. Esta afirmación es correcta el objetivo primario de mantener T4L en el para el primer trimestre del embarazo, en límite superior o apenas por encima del ranel que la posibilidad de malformaciones es go normal (de mujeres no embarazadas). más elevada. Sin embargo, recientemente la FDA ha hecho recomendaciones sobre Las Guías de la Sociedad Americana de Enla posibilidad de hepatoxicidad asociada a docrinología establecen que “los endocriPTU. Se describieron casos de daño hepá- nólogos deberían utilizar su criterio clínico frente ancha, cejas gruesas y nariz en silla de montar3.

Cuadro 2

RN RN (edad gestacional) muertos De término 64

Pretérmino 20

3*

5*

Malformaciones

6

1

Atresia de coanas Aplasia cutis * Atresia de esófago CIV Mielomeningocele * Cardiopatía congénita CIV Estenosis pulmonar * Anencefalia

Estado tiroideo Tratamiento MMI materno (mg/día) Eu Eu H+

60-25 45-20 60-40

H+ H+ (1º mes) H+

------60 (2º mes) 20 (9 dias)

H+

60-80

• 7/84 (8.33%) de RN tuvieron malformaciones • 6/7 (85.71%) de madres de RN con malformaciones recibieron MMI • 5/7 (71.42%) de madres de RN con malformaciones estuvieron tóxicas. RN= recién nacido, CIV= comunicación interventricular, Eu= eutiroideo, H+= hipertiroidismo

Malformaciones congénitas: relación con el estado tiroideo materno y el tratamiento recibido durante el primer trimestre


14 para elegir qué droga antitiroidea emplear, incluyendo las dificultades que surgen del cambio de una droga a otra. Si se cambia de PTU a MMI, la función tiroidea debería monitorearse cada dos semanas y luego cada dos a cuatro semanas. Aunque la toxicidad hepática puede aparecer bruscamente, es razonable monitorear la función hepática en embarazadas que reciben PTU e informar a los pacientes acerca de estar atentos a síntomas que pudieran surgir”5. La medición de anticuerpos estimulantes del receptor de TSH (TRAb) durante el embarazo, en una paciente con diagnóstico de enfermedad de Graves, es útil para la detección de hipertiroidismo neonatal, cuya prevalencia es variable y se ha descripto entre 1 a 17%. En nuestra experiencia en el hospital, de un total de 84 madres con enfermedad de Graves, siete hijos nacieron con hipertiroidismo clínico. El inicio de los síntomas puede ser tardío, incluso varios días posteriores al nacimiento, luego de la depuración de la droga antitiroidea presente en el RN por pasaje transplacentario. El desarrollo de hipertiroidismo en el RN no tuvo relación con el estado de las hormonas tiroideas maternas. Las madres de los hijos con hipertiroidismo estaban eutiroideas o hipertiroideas bajo MMI, e incluso otra estaba en tratamiento con levotiroxina por presentar hipotiroidismo postdosis de yodo radioactivo. En todos los casos existían altos niveles de TRAb. Cuando comparamos con las madres con hijos eutiroideos, sus niveles de TRAb son menores.

fetal mediante la ecografía del feto en semana 18-22 y repetida cada 4-6 semanas o cuando esté clínicamente indicado. La evidencia de disfunción tiroidea fetal podría incluir: bocio, retardo de crecimiento para la edad gestacional, hidropesía, adelanto de la edad ósea o insuficiencia cardíaca (podríamos agregar la presencia de taquicardia persistente en el monitoreo fetal que se prolongue por más de 10 minutos). 2.2.4. La cordocentecis debería considerarse sólo si el diagnóstico de la enfermedad tiroidea fetal no se desprende claramente de los datos clínicos o ecográficos y cuando la información aporte datos útiles para definir o modificar el tratamiento. Luton y col. demostraron que en madres con TRAB+ la ecografía a la semana 32 de gestación presenta una sensibilidad y especificidad del 92% para el diagnóstico de disfunción tiroidea fetal. Si se trata de madres sin TRAb, se alcanza el 100% de sensibilidad y especificidad6. RECOMENDACIÓN 322 Si la paciente tiene una historia pasada o presente de enfermedad de Graves, una determinación de TRAb debería realizarse a las 20-24 semanas de gestación. La Sociedad Americana de Endocrinología determina que las mujeres sin TRAb que no requieran drogas antitiroideas presentan muy bajo riesgo de desarrollar disfunción tiroidea fetal o neonatal5.

La Sociedad Americana de Endocrinología establece, en relación con los niveles de TRAb5: 2.2.3. En mujeres con TRAB o TSI* elevados al menos 2-3 veces por encima de lo normal, y en mujeres tratadas con DAT, debería evaluarse si existe disfunción tiroidea

*Thyroid-Stimulating Immunoglobulins (TSI) TSH receptor antibodies (TRAb)


15 Referencias 1. 2.

3. 4. 5.

6.

Burrow et al. N Engl J Med 1994; 331:1072. Stagnaro-Green A (Chair), Abalovich, M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, Nixon A, Pearce EN, Soldin OI, Sullivan S, Wiersinga W. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Thyroid, 2011; 21 (10). Foulds N et al Am J Med Gen 2005; 132A: 130-135. Cooper, DS J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:1881. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK., Amino N, Barbour L, Cobin R , Eastman C, Lazarus J, Luton D, Mandel SJ, Mestman J, Rovet J , Sullivan S Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, J Clin Endocrinol Metab 2012, in press. Luton D et al; Management of Graves’ disease during pregnancy. J Clin. Endocrinol Metab 2005; 90(11):6093.

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Buenos Aires Argentina

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Merck RATSE - Parte 3