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Barcelona

España 16 | 18 de

Febrero de 2012

Parte 1

European Crohn´s and Colitis Organization ECCO 2012

Alcanzando el éxito terapéutico en los pacientes pediátricos y adultos Redefiniendo las expectativas de la terapia con infliximab en la colitis ulcerosa.

La importancia de alcanzar la curación de la mucosa intestinal en la colitis ulcerosa Dr. Jean-Frédéric Colombel. Profesor de Hepatogastroenterología, Universidad de Lille, Francia. Presidente de ECCO (European Crohn´s and Colitis Organization). La definición de curación de la mucosa intestinal en los pacientes con diagnóstico de colitis ulcerosa (CU) varía en los distintos estudios clínicos realizados hasta el momento. Se suelen utilizar diversos parámetros como el índice Rachmilewitz (menor de 2 y/o menor de 4), el índice Sutherland modificado (menor de 1), la escala Baron (menor de 1) y la subescala endoscópica Mayo (valor entre 0 y 1). La subescala endoscópica Mayo presenta cuatro grados de lesiones que caracterizan a la colitis

ulcerosa1. El grado 0 define a la mucosa intestinal normal o la enfermedad inactiva, el grado 1 determina una enfermedad leve (eritema, patrón vascular reducido y friabilidad leve), el grado 2 define una enfermedad moderada (marcado eritema, patrón vascular ausente, erosiones, friabilidad) y el grado 3 consiste en una enfermedad severa con sangrado espontáneo y úlceras1. De acuerdo a las guías de práctica clínica de la ECCO (European Crohn and Colitis Organization), la remisión de la CU se define como una resolución completa de los síntomas y la curación endoscópica de la mucosa intestinal2. Se han efectuado dos estudios clínicos que evaluaron la eficacia del infliximab como terapia de inducción y mantenimiento en pacientes adultos con colitis


ulcerosa (ACT 1 y ACT 2 – Active ulcerative Colitis Trial)3. En ambos estudios se enrolaron 364 pacientes con diagnóstico de colitis ulcerosa moderada a severamente activa, que además de los tratamientos concomitantes recibieron placebo o infliximab (5 o 10 mg/kg) por vía intravenosa en la semana 0, 2 y 6 y luego cada ocho semanas hasta la semana 46 del estudio ACT 1 o la semana 22 del estudio ACT 2. Los objetivos primarios en los dos estudios clínicos fueron la evaluación de la respuesta clínica en la semana 8 del estudio. Los pacientes de los estudios ACT tenían una duración de la colitis ulcerosa mayor de tres meses confirmada a través de una biopsia en el momento basal, una colitis activa confirmada a través de un puntaje mayor o igual a 2 en la subescala endoscópica Mayo y un puntaje de la escala total Mayo de 6-12 inclusive al momento basal. Las diferencias entre ambos estudios se basaban en la medicación concomitante que recibían los pacientes. Los pacientes del estudio ACT1 podían recibir como medicación concomitante corticosteroides orales, 6-mercaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA). Asimismo, los pacientes del estudio ACT2 podían recibir corticosteroides orales, 6-mercaptopurina, azatioprina y aminosalicilatos (5-ASA)3.

Proporción de pacientes (%)

Gráfico 1

Se ha observado que, a las ocho semanas del estudio ACT 1, el 62% de los pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab presentaban un puntaje de 0-1 en la subescala endoscópica (curación de la mucosa intestinal), mientras que el 59% de los pacientes tratados con 10 mg/kg de infliximab conseguían dicho resultado, en comparación con el 33.9% de los pacientes tratados con placebo. En la semana 30 de este estudio, 50.4% de los pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab y 49.2% de los pacientes que recibían 10 mg/kg de infliximab permanecían con criterios de curación de mucosa, versus el 24.8% de los pacientes tratados con placebo. En el periodo de

seguimiento, a las 54 semanas del estudio, aproximadamente el mismo porcentaje de pacientes de ambos grupos terapéuticos activos presentaban un puntaje de 0-1 en la subescala endoscópica (45.5% del grupo tratado con 5 mg/kg de infliximab y 46.7% del grupo tratado con 10 mg/kg de infliximab, versus 18.2% del grupo placebo)3. Ver Gráfico 1. Un análisis post-hoc de los estudios clínicos ACT 1 y 2 evaluó la asociación entre la mejoría temprana (basada en la endoscopia) y los resultados clínicos subsecuentes4. Los pacientes fueron categorizados en cuatro subgrupos basados en el puntaje de la subescala endoscópica Mayo a la semana 8, 30 y 54 del estudio ACT 1. Se analizaron las subescalas endoscópicas a la semana 8, el riesgo de colectomía subsecuente, los síntomas y los resultados del uso de corticosteroides. Tanto en la semana 30 (estudios ACT 1 y ACT 2 combinados) como en la semana 54 se evaluó la proporción de pacientes bajo remisión sintomática libre de uso de corticosteroides. Asimismo, en la semana 54 se evaluó la incidencia acumulada de realización de colectomía (estudios ACT 1 y ACT 2 combinados)4. Se encontró que los pacientes que lograban una curación de la mucosa intestinal, tenían mayor probabilidad de una remisión sintomática libre de corticoides. En la semana 30, el 62% en los pacientes con puntaje 0 a la semana 8, estaban libres de corticoides, lo mismo que el 46% de los que habían tenido puntaje 1, 20% de los que tenían puntaje 2, y 10% de los que presentaban puntaje 3 (p<0.0001). Ver Gráfico 2. En tanto, estaban en remisión asintomática y libres de corticoides el 46%, 34%, 11% y 6,5% respectivamente (p<0.0001) con el tratamiento con infliximab.

Curación de la mucosa intestinal a corto y largo plazo. Estudio ACT1 Sub-escala Endoscópica de 0 1

100 80 62*

60

*p<0.001 59* 50.4*

40

33.9

45.5*

46.7*

24.8

20 0

49.2*

18.2 41/121 75/121 72/121

30/121 61/121 60/121

22/121 55/121 57/121

Semana 8

Semana 30

Semana 54

Placebo

Infliximab 5 mg/kg

Infliximab 10 mg/kg

Referencias: Rutgeerts P, Sandborn W, Feagan B, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Eng J Med. 2005, 353: 2462-2476.


De la misma manera, se observó una correlación entre bajo puntaje a las 8 semanas con infliximab, y menor probabilidad de colectomía a la semana 54 de seguimiento (p=0.0004). Esta tendencia no se observó en los pacientes que recibieron placebo. La conclusión de este estudio fue que el grado de curación de la mucosa intestinal después de ocho semanas de terapia con infliximab se correlacionaba con una mejoría de los resultados clínicos, incluyendo la incidencia de realización de colectomía. La curación de la mucosa se correlaciona con una mejor evolución de la CU a largo plazo. Así

En otro estudio se ha demostrado que la curación de la mucosa intestinal producida por la administración de infliximab en pacientes con colitis ulcerosa generó un incremento significativo de la sobrevida libre de

Estudios ACT 1 y ACT 2. Análisis Post Hoc: los pacientes que alcanzaron la curación de la mucosa tienen mayor probabilidad de continuar libres de corticoides

Gráfico 2

Pacientes libres de corticoides (%)

lo demostró una cohorte noruega5 que realizó un seguimiento con endoscopía basal, al año y a los 5 años, de 495 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Se observó que los pacientes que presentaban curación de la mucosa al año de tratamiento, tenían una reducción significativa de la necesidad de colectomía a los 5 años (p=0.02 para CU), como así también menor actividad inflamatoria y menor uso de corticoides.

Pacientes tratados con infliximab, p<0.0001

100 80

62

60

46

40 20

20 10

0 Semana 30 (ACT 1 y ACT 2) Escala endoscópica 0 (n=120)

Escala endoscópica 1 (n=175)

Escala endoscópica 2 (n=114)

Escala endoscópica 3 (n=57)

Escala endoscópica de la semana 8

Sobrevida libre de colectomía

Gráfico 3

Referencias: Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. Early mucosal healing with Infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2011, 141(4): 1194-1201.

Incremento de la sobrevida libre de colectomía de pacientes con colitis ulcerosa tratados con infliximab 1 0.8 0.6 0.4 Breslow: p=0.024 Log Rank: p=0.027

0.2

Curación de la mucosa intestinal a corto plazo

Presente Ausente

0 0

12 24 36 48 60 72 84 Seguimiento desde la primera administración de infliximab (Meses)

n=70

Referencias: Ferrante M, et al. Long-term outcome after Infliximab for refractory ulcerative colitis. J Crohn´s Colitis. 2008, 2: 219-225.


colectomía6. Se incluyeron 121 pacientes con CU refractaria, de los cuales el 67% tuvo respuesta clínica inicial al infliximab. A los 33 meses de seguimiento promedio, el 68% de los respondedores iniciales, mantuvieron la respuesta clínica, en tanto que el 17% del total de pacientes requirió colectomía. Ver Gráfico 3. En resumen: ⋅ La curación de la mucosa intestinal es un objetivo terapéutico importante en los pacientes con diagnóstico de colitis ulcerosa. ⋅

La terapia con infliximab permite a los pacientes alcanzar la curación de la mucosa intestinal en la colitis ulcerosa.

Bibliografía 1. Schroeder K, Tremaine W, et al. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Eng J Med. 1987, 317: 1625-1629. 2. Stange EF, Travis SPL, Vermeire S, et al. European consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definitions and diagnosis. J Crohn´s Colitis. 2008, 2:1-23. 3. Rutgeerts P, Sandborn W, Feagan B, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Eng J Med. 2005, 353: 2462-2476. 4. Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. Early mucosal healing with Infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2011, 141(4): 1194-1201. 5. Froslie KF, Jahnsen J, Moum B, et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology. 2007, 133: 412422. 6 Ferrante M, et al. Long-term outcome after Infliximab for refractory ulcerative colitis. J Crohn´s Colitis. 2008, 2: 219225.

⋅ La curación de la mucosa intestinal con la terapia con infliximab genera beneficios clínicos significativos para los pacientes con colitis ulcerosa tales como: ⋅ Reducción de las tasas de colectomía ⋅ Mejoría de las tasas de remisión sintomática

REM0412CCACT-GAS

⋅ Disminución de la utilización de corticosteroides.

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La importancia de alcanzar la curación de la mucosa intestinal en la colitis ulcerosa