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XXII CONGRESO INTERNACIONAL DEL GRUPO COOPERATIVO LATINOAMERICANO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS (CLAHT)

Montevideo, Uruguay Septiembre 2011

Anticoagulaci贸n: pasado, presente y futuro Parte 2

Dra. Mercedes Mijares (Venezuela)


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Mecanismo de acci贸n de los nuevos anticoagulantes: sus implicancias en eficacia y seguridad Dra. Mercedes Elena Mijares R.

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Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes: sus implicancias en eficacia y seguridad Dra. Mercedes Elena Mijares R. Banco Municipal de Sangre, Hospital San Juan de Dios, Caracas, Venezuela.

En el desarrollo de los nuevos anticoagulantes, se buscan compuestos que actúen en un solo lugar en la cascada de coagulación. Así, están en desarrollo o se han desarrollado inhibidores indirectos del Factor Xa, como el idraparinux, inhibidores directos del Factor Xa, como el rivaroxabán, e inhibidores directos de la trombina, como el dabigatrán. ¿Por qué inhibir el Factor Xa? • Es una estrategia efectiva de anticoagulación * El Factor Xa es la punta de eje de la fase de propagación de la coagulación * Cada molécula de Factor Xa genera aproximadamente mil moléculas de trombina * Se ha observado mayor eficacia en la anticoagulación con mayor selectividad del anticoagulante por el Factor Xa • Reduce la generación de trombina1 * Pero permite formación de trombina para mantener la hemostasia primaria * Es altamente específica, con efectos limitados en procesos fuera de la coagulación • La curva dosis-respuesta de inhibición del Factor Xa, comparada con la de la trombina, sugiere una mayor ventana terapéutica2 • Los inhibidores directos del Factor Xa3: * Interactúan con el centro activo de la molécula del Factor Xa * No requieren cofactores para su actividad

* Inhiben el Factor Xa plasmático y en el complejo protrombinasa y son capaces de penetrar el coágulo. - Los inhibidores indirectos que requieren antitrombina son demasiado grandes para ello. • Los inhibidores directos de la trombina como el dabigatrán: * Inhiben las múltiples acciones de la trombina: - Acción procoagulante: formación de fibrina, activación plaquetaria, activación del inhibidor de la fibrinolisis - En inflamación: expresión de P-selectina, adhesión celular, quimiotaxis - Anticoagulante: activación de la proteína C, formación de prostaciclina - Proliferación celular: reparación tisular, secreción de factor de crecimiento, angiogénesis • Por esto, cuando se administra dabigatrán, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por trombina es potente y dependiente de la dosis4. En tanto, el rivaroxabán no tiene efecto directo sobre la agregación plaquetaria5. Los nuevos anticoagulantes han sido evaluados en la tromboprofilaxis de cirugía ortopédica: • El rivaroxabán fue evaluado en los estudios

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RECORD6,7,8,9, en cirugías de reemplazo total de rodilla y cadera, y mostró que es superior a enoxaparina en profilaxis de tromboembolia, en tanto que no hubo diferencias significativas en la seguridad (sangrado) entre ambos tratamientos (ver Gráfico 1). • El dabigatrán se evaluó también en cirugía de reemplazo de cadera y de rodilla y se observó que no es inferior a enoxaparina10,11,12. • El apixaban mostró no inferioridad con la enoxaparina en un estudio en cirugía de rodilla13, mientras que en otro se observó supe-

rioridad en el punto final primario de prevención14. Sin embargo, si se analizan los datos cuidadosamente, se observa que en el grupo de apixaban ocurrieron tromboembolismo pulmonar y muerte (a diferencia de lo observado en los estudios con rivaroxabán, en los que no se presentaron estos eventos), por lo que estas conclusiones son discutibles15. Existen diferencias farmacocinéticas entre los nuevos anticoagulantes que se muestran en la Tabla 1.

Tromboprofilaxis en cirugía ortopédica

Gráfico 1

Rivaroxabán

Enoxaparina DAR -9.2% (-12.4 a -5.9) p<0.001 RRR= 49%

Incidencia (%) total TEV

20 18 14 12

DAR -2.6% (-3.7 a -1.5) p<0.001 RRR= 70%

10 8 6

18.9%

0

9.6%

9.3%

4 2

DAR -3.19% (-5.67 a -0.71) p=0.012 RRR= 31.4%

DAR -7.3% (-9.4 a -5.2) p<0.0001 RRR= 79%

16

3.7%

10.1% 5.9%

2.0%

1.1%

Record 1

Record 2

Record 3

Record 4

Record 2 comparó rivaroxabán en duración prolongada (35 ± 4 días) con enoxaparina en corta duración (12 ± días) Eriksson BL et al. N Engl J Med 2008,358:2765-75. Kakkar Ak et al. Lancet 2008;372:31-9. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776-86. Turpie A. et al. Lancet, 2009,373:1673-80.

Nuevos anticoagulantes orales

Cuadro Tabla 1 2

Apixaban

Rivaroxabán

Dabigatrán

Edoxaban

No

No

No

Biodiponibilidad

66 %

90 %

7.2 %

50 %

tmax (h)

0.5 - 2

0.5 - 3

1.25 - 1.5

1-3

t½ (h)

8 - 15

3.2 - 9.1

7.1 - 17

9 - 11

Metabolismo

30%

50%

No

Excreción renal

30%

70%

90-95%

35%

No

No

No

No

CYP3A4

CYP3A4 y P-gp

P-gp

CYP3A4 y P-gp

Prodroga

Antídoto y control Interacciones

Throm Haemost 2009; 101. Thrombosis an Haemostasis 2010; 103.3. J Thromb haemost 2011;9:12-8.

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Se destaca que el dabigatrán es una prodroga y tiene baja biodisponibilidad y el rivaroxabán tiene alta biodisponibilidad. Todos se metabolizan a través del CYP3A4 y/o P-gp. Las dosis recomendadas también pueden variar: En tromboprofilaxis en cirugía (ver Tabla 2).

adherencia al tratamiento en relación con el requerimiento de dos dosis diarias. Los pacientes con insuficiencia renal requieren atención especial según el anticoagulante (ver Tabla 5). También hay diferencias en cuanto a las interacciones medicamentosas (ver Tabla 6).

En tratamiento y prevención secundaria de tromboembolia (ver Tabla 3). En prevención de embolia cerebral en pacientes con FA (ver Tabla 4). En este caso, es importante destacar que una administración única diaria puede mejorar la

En conclusión: • Hay nuevos anticoagulantes en desarrollo: * Con sitio de acción sobre un objetivo único * Orales, que reformarán la manera de anticoagular, ya que no requieren monitorización, y tienen dosis fijas: una vez por día el rivaroxabán y dos veces por día el dabigatrán.

Dosis de nuevos anticoagulantes en prevención de TEV Anticoagulante

Tabla 2

Dosis

Inicio en postoperatorio

Dabigatrán

220 o 150 mg (2 cápsulas) OD

1-4 h después Iniciar con la mitad de la dosis el primer dia

Rivaroxabán

10 mg (1 tableta) OD

Apixabán

6-10 h después 12-14 h después

2,5 mg (1 comprimido) BID

Siebenlist S. Haas S et al.: Unfallchirurg 2010;113:901-907.

Dosis de nuevos anticoagulantes en tratamiento y prevención secundaria de TEV Anticoagulante

Dosis

Dabigatrán

150 mg BID

Rivaroxabán

15 mg BID por 3 semanas luego 20 mg OD

Tabla 3

Consideraciones especiales Comenzar con HBPM al menos 5-11 días Luego iniciar dabigatrán No se requiere HBPM Comenzar directamente con rivaroxabán Schellong S, Haas, Siebenlist S: Unfallchirurg 2010;113901-907.

Dosis de nuevos anticoagulantes en prevención de embolismo cerebral por FA Anticoagulante

Dosis

Dabigatrán

110 ó 150 mg (2 cápsulas) BID

Rivaroxabán

20 mg (2 tabletas) OD

Apixabán

5 mg (2 comprimidos) BID

Tabla 4

Schellong S, Haas, Siebenlist S: Unfallchirurg 2010;113:901-907.

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• En tratamiento del tromboembolismo venoso: * Rivaroxabán y dabigatrán no son inferiores a warfarina y presentan un perfil de seguridad comparable * Rivaroxabán se administra en dosis única desde el inicio (en reemplazo de la HBPM/warfarina) * Rivaroxabán por 6 a 12 meses adicionales es más efectivo que placebo, con un riesgo aceptable de sangrado.

Referencias 1. Turpie AGG Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238-47. 2. Esmon CT . Oral presentation at ISTH 2005. 3. Kubitza D, et al. Expert Opin Investig Drug 2006;15:843-55. 4. Monografía del producto. 5. Fareed J et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P0518. 6. Eriksson BI et al N Engl J Med 2008;358:2765-75. 7. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31-9. 8. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776-86. 9. Turpie A et al. Lancet 2009;373:1673-80. 10. Eriksson BI et al. Lancet 2007;307:949-56. 11. Eriksson BI et al J Thromb Heamost 2007;5:2178-85. 12. The Re-Mobilize Steering Committee J Arthroplasty. 2009 Jan;24(1):1-9. Epub 2008 Apr 14. 13. Lassen MR et al. N Engl J Med 2009;361:594-604. 14. The Lancet 2010;375: March6. 15. Ufer. Thromb Haemost 2010;103:572-585.

Dosis y recomendaciones en pacientes con insuficiencia renal Severa (Ccr <30 ml/min)

Moderada (Ccr 30-50 ml/min)

Dabigatrán Rivaroxabán

Tabla 5

Tratar con cautela 75 mg dos veces al día

Contraindicado

No se requiere ajuste de dosis

Contraindicado en Canadá

Precaución en pacientes que reciben inhibidores del CYP3A4 o P-gp.

En UE, precaución con Ccr 15-29 ml/min, y contraindicado con Ccr <15 ml/min

Considerar riesgo-beneficio con Ccr cercano a 30 ml/min, y controlar la función renal

Apixabán

No hay datos disponibles Thrombosis and Haemostasis 106.1/2011.

Nuevos anticoagulantes - Interacciones con drogas Rivaroxabán No recomendado

Precaución

Inhibidores potentes CYP3A4 o P-gp: antimicóticos o inhibidores de proteasa Fluconazol Fenitoína Carbamazepina Fenobarbital

Cuidado

AINES, IAP, otros anticoagulantes

Ajuste de dosis

No

Tabla 6

Dabigatrán

Apixaban

Quinidina, IAP: antagonistas GP IIb/IIIa: (clopidogrel), dextran, sulfinpirazona, otros anticoagulantes) Inhibidores potentes de P-gp: verapamil y claritromicina. Inductores potentes: rifampicina, hierbas de San Juan

No hay datos disponibles

AINES Amiodarona Thrombosis and Haemostasis 106.1/2011.

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Las opiniones expresadas en este documento son propiedad de los autores y no reflejan la opinión o postura oficial del laboratorio patrocinante de este evento científico, Bayer HealthCare. Bayer HeatlhCare explícitamente hace notar que Rivaroxabán en su presentación comercial actual de 10 mg está indicado en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla. Bayer HealthCare no recomienda el uso de sus productos en indicaciones diferentes a las aprobadas por las autoridades regulatorias del país en el cual se comercializan sus productos. Las conclusiones mencionadas en este documento son de los autores y no expresan las opiniones o recomendaciones del laboratorio patrocinante.

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Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio. Foto de tapa: Shutterstock/ Travel Bug


L.VE.GM.06.2012.0237

Este material ha sido revisado y aprobado por el Director MĂŠdico y el Farmaceutico Patrocinante de Bayer S.A. Av. Tamanaco. Torre Bayer, Urb, El Rosal. Caracas 1010-A Venezuela. RIF: J-00030445-9.


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