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Medicamentos BiológicosAspectos científicos, técnicos y reguladores Dra .Ruby de Parada


Tabla de contenido

Fármacos biotecnológicos: Aspectos científicos y de manufactura. Consideraciones reguladoras para los biosimilares. Copias/ biosimilares de productos biotecnológicos: Revisión de la realidad Conclusiones


La estructura de las proteínas es muy compleja pyro-E

O

pyro-E

O D

D

D

D O

O G

G

Aspirina

D

D

G

G

K K

• (9600)2≈ 108

• Pyro-Glu (2) • Desaminación (3 x 2) • Oxidación de la metionina (2 x 2)

• Glicación(2 x 2) • Alta manosa, G0, G1, G1, G2 (5)

• Sialisación (5) • C-term Lys (2) • 2 x 6 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9600 Source: Kozlowski, S. & Swann, P. (2006) Adv. Drug Delivery Revs 58, 707-722


Not only Fucosylation is important GlcNAc/ Manosa

Ligand for Mannose Binding Protein  complement activation (Malhotra et al., Nat. Med. 1995)

ácido siálico

Suppression of ADCC (anti-inflammatory activity) (Kaneko et al., Science 2006)

galactosa

Placental transport (Kibe et al., J. Clin. Biochem. Nutr. 1996)

bisecting GlcNAc

prevents core fucosylation  enhanced ADCC (Umaña et al., Nat. Biotech. 1999)

Ausencia de núcleo Fucosa

Enhanced ADCC (Okazaki et al., J. Mol. Biol. 2004)

α(1-3)-Gal

non-human/antigenic (Cooper, Xenotransplantation 1998)

a1-3

Source: H. Kettenberger, Roche


Anticuerpos citotoxicidad celular dependiente (ADCC)

Fc El anticuerpo se une a través de su porción Fab ...

Fab

…y los reclutas Las células de efector inmune a través de su parte Fc

Célula tumoral

Lisis de la célula objetivo


proteína microheterogeneidad

Fármacos de moléculas pequeñas

Medicamento Proteíco


Fabricación de productos biotecnológicos •

MCB, WCB (establecimiento de célula maestra únicas y los bancos de células de trabajo adecuados para la fermentación a gran escala) ATG DNA Vector

Stop

Banco de células de trabajo

Banco de célula maestra

amplificación


Fabricación de productos biotecnológicos • •

Fermentación (A lo largo de cultivos celulares el volumen del cultivo se expande de ml a miles de litros y las células segregan el producto en el medio)

Célula CHO

Banco de células de trabajo

Tren de producción de 20-12,000 L

Spinner Cultures

Cosecha por centrifugación


Fabricaci贸n de productos biotecnol贸gicos


Fabricación de productos biotecnológicos •

Transformación posterior (Purificación) (Incluye la eliminación de células-, eliminación de HCP y HCDNA, virus, Componentes del medio, eliminación de las sustancia relacionadas (oxidados-, agregadas-, desanimados- y formas truncadas, pasos de concentración , intercambio de búfer.) Libre de células sobrenadantes

Filtración profunda

Columna1

Columna2

Columna3

Fabricación de Fármacos Ultrafiltratición

Relleno masivo


El Sistema de Calidad Biotecnológico

El proceso es el producto

Métricas de complejidad / Lote

Molécula pequeña

Proteína

Número de registros de los lotes

< 10

> 250

Pruebas de calidad del producto

< 100

> 2,000

Etapas críticas del proceso

< 100

> 5,000

< 4,000

> 60,000

Proceso de entradas de datos

R. Garnick, Genentech


Fabricación de productos biotecnológicos Conclusión: El proceso de fabricación de productos biotecnológicos es una compleja secuencia de los pasos críticos que requieren conocimientos específicos, experiencia y cumplimiento estricto de cGMP.  inoculum density,     t , cell density, cell viability,  ,    dt TiterUSP  f  bioreactor f       2 L  10 K ,   time volume productivity,     SUB / SSB ,   0t              Viable cell  f  cell metab . , culture medium , process param .        density  Tempeature , feed rate  Composition   pCO2 , pH , pO2 ,     medium / feed,   & mode , P / V , pO2 ,     Osmolality ,   basal raw materials, variabilit y,      

YieldDSP

  columns / f ilter  f selectivity , impurity, aggregation,   shear stress , temperature,       NaCl , HCP , DNA,   hydrophobicity,    Impurity removal   columns / f ilter  f  IEP , size ,   

 Aggregation API  f  salt , impurities,     

Analysis of Structure IntegrityAPI

  Structure      f  primary , secondary , tertiary , glycosylation,        PepMap, FTIR, Bioassay , Mass Spec.,  Biacore ,  


Impacto de los cambios de fabricación

“Genzyme dice que la aprobación reglamentaria de las instalaciones de fabricación de Massachusetts le permitirá aumentar la producción de Myozyme.” Reportes de El Wall Street Journal (02/12/2009, Armstrong) "Genzyme Corp. dijo que espera resolver un espinoso problema de fabricación biológica con su tratamiento prometedor y costoso para la enfermedad de Pompe para el final del mes, un desarrollo que la empresa estima producirá un salto dramático en las ventas este año” Genzyme dijo que “espera que La Food and Drug Administation apruebe una nueva instalación de fabricación en Framingham MA, para servir al mercado estadounidense a finales de febrero, permitiendo que esto aumente la producción de su tratamiento para el desorden enzimatico raro y a veces mortal.” La compañia “ha luchado por más de un año para empezar de forma internaa Myozyme [alglucosidasa alfa] la producción en un nuevo bio-reactor ya que su planta más pequeña no puede mantenerse al día con la demanda de la droga en los EE.UU..


Estudio de caso:

La complejidad de la fabricación de productos biológicos Myozyme®: FDA rechaza Genzyme’s own scaled-up version

FDA rechaza la solicitud de Genzyme para aumentar la producción de Myozyme ® a partir de la instalación de 160 litros a la instalación de 2.000 litros

La FDA estaba preocupada por las diferencias en la estructura de los hidratos de carbono de los productos fabricados en cada instalación, por lo que se estipula que el producto de 2.000 litros requiere una licencia biológica nueva


Estudio de caso:

La complejidad de la fabricación de productos biológicos Myozyme®: FDA rejects Genzyme’s own scaled-up version

30%  biodisponibilidad 28–81%  captación hepática 20–65%  captación muscular

Myozyme® producida en la instalación de 2.000 litros de escala tiene menor biodisponibilidad, mayor captación hepática e inferior del músculo (sitio de acción) en comparación con la absorción de Myozyme® producida en la aprobación de 160 litros escala instalación


El tratamiento con Raptiva (efalizumab) Experiencia (1/2) „ Raptiva (efalizumab) fue fabricado originalmente por XOMA y se utiliza en la fase I / II de los ensayos y hasta a la Fase III. La manufactura fue trasladada a Genentech (con toda la información). „ Diferencias en los análisis y la formulación que se esperaban que fueran intranscendentes fueron observados(los cambios en la heterogeneidad de carga, el incremento en el C-terminal de procesamiento, niveles más altos de las formas ácidas, mayor galactosilación) „ En un estudio de bioequivalencia, algunas diferencias en los parámetros farmacocinéticos se observaron:

Xoma

GNE

Ratio (G:X)

AUCinf 27.9 36.9 1.324 AUCt debido a la naturaleza impredecible 26.9de estos cambios de PK35.6 1.324 Sin embargo una fase III adicional fue realizada para determinar seguridad Cmax y eficacia del material de Genentechth. 3.59

4.22

1.175

Source: W.F. Bennett, Genentech

la


El tratamiento con Raptiva (efalizumab) Experiencia (2/2)

Percentage of Subjects

Tendencia de menor respuesta PASI * a Raptiva (efalizumab) a pesar de altas concentraciones de drogas periféricos 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

38.9% 26,6%

improved 75%

Mejoradas > 75%

2.4% Placebo (n=170)

1.0 mg/kg/wk XOMA material (n=162)

1.0 mg/kg/wk GNE material (n=369)

*PASI = Psoriasis Area and Severity Index

Los cambios que se creían no afectarían las propiedades de la proteína resultaron en claras diferencias en la farmacocinética. Dado a la complejidad de proteínas terapéuticas, el impacto de cambios farmacocinéticas y, probablemente, la farmacodinamia) sobre seguridad y eficacia no se puede predecir de forma fiable. Source: W.F. Bennett, Genentech


Los productos biotecnológicos

„ Los productos biotecnológicos son mezclas heterogéneas de moléculas de proteínas muy complejas y sensibles.

„ Cada entidad molecular de esa mezcla se caracteriza por específicas propiedades físicas, químicas y biológicas. „ Cualquier cambio en la composición de la mezcla va a afectar potencialmente la seguridad del paciente y la probabilidad de curación.


Tabla de contenido

Fármacos biotecnológicos: Aspectos científicos y de manufactura. Consideraciones reguladoras para los biosimilares. Copias/ biosimilares de productos biotecnológicos: Revisión de la realidad Conclusiones


Requerimientos Regulatorios Globales reflejan la complejidad de los productos biológicos „

La industria farmacéutica es la segunda industria más regulada en el mundo seguida por la aviación

Los fabricantes de productos biológicos deben cumplir con un amplio conjunto de normas y documentos de orientación para asegu rar la calidad y la seguridad de los productos biológicos.Regulations and Guidance for Development and Manufacture of Biological Products ‟ US FDA „ (9) Reglamentos y normas propuestas; „ (6) Puntos a tener en cuenta los documentos; „ (22) Documentos de orientación ‟ EMA „ (18) Directrices ‟ ICH „ (10) Documentos de orientación „ Seguridad y eficacia ‟ ICH S6 La evaluación de seguridad preclínica de productos farmacéuticos obtenidos por biotecnología ‟ EMA: Investigación clínica de la farmacocinética de las proteínas terapéuticas, la investigación clínica de productos del factor recombinante VIII y IX, evaluación de la inmunogenicidad de derivados de la biotecnología proteínas terapéuticas, la comparabilidad de los derivados de la biotecnología medicamentos después de un cambio en el proceso de fabricación - no-clínicos y clínicos Cuestiones


Copias/Biosimilares de productos biotecnológicos destinados a diferentes usos por el fabricante…

Secuencia del gen humano

ADN vector

La célula huésped de expresión

fermentación

purificación

ATG DNA Vector

Tal vez la misma secuencia genética

Stop

Probablemente un vector de ADN diferente

Una celda diferente producción recombinante

Un proceso de fermentación diferente

Un protocolo posterior diferente


Directrices de la UE biosimilares CHMP/437/04 y EMEA/CHMP/42832/05 „Se debe reconocer que, por definición, medicamentos biológicos similares no son medicamentos genéricos, ya que se podría esperar que que puede haber diferencias sutiles entre medicamentos biológicos similares de diferentes fabricantes o en comparación con productos de referencia „Medicamentos biológicos similares son fabricados y controlados de acuerdo a su propio desarrollo. Un ejercicio de comparación apropiada será necesaria para demostrar que los productos biológicos similares y medicamentos de referencia tienen perfiles similares en términos de calidad, seguridad y eficacia.


La similitud y la comparabilidad son conceptos diferentes

Pruebas de comparabilidad

Prueba de similitud

„ El enfoque de la comparabilidad se utiliza para confirmar la calidad de la seguridad y la eficacia de un producto biotecnológico establecido en una experiencia de pleno desarrollo usando la liberación histórica, en proceso de control y los datos de caracterización ligado a la experiencia preclínica y clínica

„ El enfoque de similitud se utiliza para establecer la seguridad de la calidad y la eficacia usando un producto de referencia aprobado , ya no protegido por la exclusividad de los datos y la vinculación de los atributos de los productos biosimilares a la experiencia pre-clínica y clínica.

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Heterogeneidad molecular entre los productos disponibles de epoetina-a fabricados en Asia y AmĂŠrica del Sur

Isoelectric focusing: isoform distribution of each sample is shown. E is the control.

Nephrol Dial Transplant 2005 (20), Suppl 4, 31-36.


EMA: pautas biosimilares de julio de 2010 Directriz

Prueba de similitud con un producto de referencia como base para la aprobación

“Directriz sobre medicamentos biológicos similares”

Expediente completo, más comparación head-to-head con el producto de referencia

Orientación sobre los problemas de calidad Directriz sobre

Reducción de expediente, Comparación head-to-head con el producto de referencia

cuestiones no clínicasl/clinicas directrices específicas de la clase de producto sobre la no-clínica / clínica: Insulina

GH

G-CSF

Epoetin

IFN-alpha

LMWH

Específica del producto - las directrices previstas en el desarrollo IFN-beta

FSH

mAbs

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EMA:

Expediente de requisito para los biosimilares verdaderos Comparación progresiva y la comparación head-tohead modulo CTD 3

4

5

Originador

Biosimilar Full plus comparison to reference

Calidad

referencia cruzada

Reduced but comparison to reference

referencia cruzada

Reduced but comparison To reference

No clínicos

Clínicos

Cross reference ‟ class specific safety and efficacy

Comparability exercise ‟ product specific quality, safety and efficacy 28

Source: Modified from EMA P. Richardson and P. Celis (2007), 1st Drug Evaluation Forum, Pharm. Soc. Japan


Regulamientos globales de Biosimilares


producto similar bioterapéutico OMS (PAS) Guía: Antecedentes „ La Directriz de la OMS publicado el 04 2010 iniciado por ICDRA 2006, desarrollado desde 2007 hasta 2009 „ Ivana Knezevich la OMS, Korean FDA, Health Canada,expertos EMA activos en la redacción de grupo, los reguladores y los fabricantes de la India, China, Corea del Sur, Tailandia, Cuba, Brasil, Irán, la Unión Europea, Canadá, Japón y otros países, siempre de entrada „ Guía final publicado en la Serie de Informes Técnicos de la OMS „ “Documento vivo que se desarrollará aún más en línea con los avances en el conocimiento científico y la experiencia ” „ Objetivo: establecer los principios aceptables para todo el mundo SBPS de concesión de licencias „ Con base en los mismos principios que el sistema de biosimilares Europea: la similitud demostrada en términos de calidad, seguridad y eficacia del medicamento de referencia „ Actualmente, la OMS participa en trabajo nacional / regional sobre la aplicación de las directrices PAS „

Link to the WHO SBP guideline: http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf

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OMS Guía biosimilares: Principios clave para la concesión de licencias de SBPS „ Los medicamentos de SBPS no son genéricos y muchas características asociadas con el proceso de autorización y el comercialización de medicinas genéricas con nosotros generalmente no se aplican. „ Supervisión reglamentaria eficaz: fundamental para garantizar la calidad, la seguridad y la eficacia de SBPS „ Enfoque gradual „ La demostración de la similitud de la PAS a la referencia del producto bioterapéutico (RBP) en términos de calidad es un requisito previo para la reducción de los datos no clínicos y clínicos necesarios para configurar la licencia. ‟ Si mayores diferencias se encuentran en calidad, estudios no clínicos y clínicos el producto no debería ser considerado como “similar” y , entonces, otras opciones para su desarrollolo deberían ser consideradas. (Ej. Programa de desarrollo completo)

Es importante señalar que bioterapéuticos que no se muestran para ser similares a un RBP no debe ser descrito como "similar", ni llamado un PAS

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OMS Guía biosimilares: Alcance „ Orientación se aplicará a productos bioterapéuticos bien caracterizados „ Vacunas y productos derivados de plasma, Y sus análogos recombinantes están fuera de alcance

„ Los temas importantes asociados con el uso de SBPS no se incluyen en el documento y es necesario definirlos a nivel nacional „ Cuestiones de propiedad intelectual

„ La intercambiabilidad y la sustitución de la PAS con el producto de referencia „ El etiquetado y la información de prescripción

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OMS Guía biosimilares: Referencia del producto bioterapéutico (RPB) „ Justificación de la elección del PER debe ser proporcionada en la presentación „ Los mismos RBP deben ser utilizados en todas la calidades comparativas, los estudios no clínicos y clínicos „ Los fármaco de la RBP y el PAS se debe demostrar que son similar. ‟ La estructura primaria de las prácticas comerciales restrictivas y el PAS debe ser idéntico

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OMS Guía biosimilares: Requisitos de calidad (1/2) „ Desarrollo de un PAS ‟ La caracterización completa de un número de lotes representativos de la RBP ‟ Ingeniería un proceso de fabricación que reproduce un producto que es muy similar a la RBP en todos los atributos críticos de calidad de productos. „ La comparación de la calidad head-to-head mostrando similitud molecular entre la PAS y de la RBP proporciona los fundamentos para la predicción de que la seguridad clínica y perfil de eficacia de la RBP también debe aplicarse a la SB ‟ Para que la medida de los datos clínicos y no clínicos requeridos con el PAS pueda ser reducida. „ Evaluar similitud ‟ El fabricante debe llevar a cabo una completa caracterización fisicoquímica y biológica de la PAS en comparación head-to-head con el PER

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OMS Guía biosimilares: Requisitos No clínicos

„ Principios generales: ‟ Address pharmaco-toxicological assessment of SBP ‟ Debería llevarse a cabo con la formulación final previsto para el uso clínico ‟ Mínimo: comparasion head-tohead con los estudios toxicológicos ‟ Otros datos no clínicos dependen de las características de un producto „ Estudios in vitro ‟ Metodología: unión a los receptores de estudios, ensayos basados en células, etc ‟ Objetivo: establecer la comparabilidad de la actividad biológica / farmacodinámica de la PAS y las prácticas comerciales restrictivas „ Estudios in vivo ‟ Principios generales „ Comparativo en la naturaleza „ Realizado en las especies relevantes „ Emplear el estado de la última tecnología ‟ Puntos finales „ Actividad Biológica / farmacodinámicos relevante a la aplicación clínica „ Toxicidad no clínica como se determina en al menos una repetición del estudio de dosis de toxicidad con una especie relevante e incluyendo mediciones toxicocinéticos.

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OMS Guía biosimilares: Requisitos clínicos „ Diseñado para demostrar la seguridad y efectividad similar de la PAS a la RBP „ Ejercicio de comparabilidad clínica: procedimiento por pasos; los estudios PK y PD seguidos por los ensayos clínicos pivotales „ Los estudios de eficacia „ No dose-finding studies ‟ Demonstrate in adequately powered, randomized, and parallel group clinical trial (ICH E9 and E10) ‟ Equivalence designs are preferred for the comparison of efficacy and safety of the SBP with the RBP, but non-inferiority designs may be considered; equivalence/non-inferiority margins have to be pre-specified and justified „ Safety studies ‟ Pre-licensing safety data should be obtained in a sufficient number of patients ‟ Comparison with the RBP should include type, frequency and severity of AEs ‟ Immunogenicity of biotherapeutic products should always be investigated pre-authorization in humans and monitored postapproval in a pharmacovigilance program. „ Extrapolation ‟ Prerequisites „ Similarity shown in a sensitive model „ Mechanism of action/receptor the same „ Safety and immunogenicity sufficiently characterized in the evaluated population 37


OMS Guía biosimilares: Requisitos de inmunogenicidad „ “La inmunogenicidad de productos bioterapéuticos siempre debe ser investigado antes de la autorización. Incluso si la eficacia y la seguridad de un PAS y el RBP han demostrado ser similar, la inmunogenicidad todavía puede ser diferente. ” „ “En el caso de la administración crónica, de un año de datos suelen ser adecuadas antes de la concesión de licencias para evaluar la incidencia de anticuerpos y las posibles implicaciones clínicas. "

„ “Dado que la previa concesión de licencias de datos de inmunogenicidad son a menudo limitadas, una mayor caracterización del perfil de inmunogenicidad puede ser necesario después de la comercialización, en particular, si eventos adversos graves raros relacionadas con el anticuerpo pueden ocurrir las cuales no es probable que se detecten en la fase previa a la comercialización. "

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OMS Guía biosimilares: Farmacovigilancia „ Vigilancia cerrada de la seguridad clínica: se centran en (poco común) efectos secundarios graves en todas las indicaciones aprobadas „ Identificación de SBPs: 1) Nombre de la marca, 2) número de lote, 3) el país de origen „ Sistema de farmacovigilancia debe estar en su lugar en el momento de la autorización de comercialización „ Fabricante debe presentar un pliego de plan de seguridad y farmacovigilancia en el momento de presentación de la solicitud MA „ Plan de farmacovigilancia debe describir las actividades planteadas y los métodos basados en la especificación de seguridadRisk minimization measures may enhance safe use of SBPs „ ANR deben controlar el cumplimiento con los compromisos de marketing „ Informe posterior a la comercialización: para ser evaluados de una manera científica, con la frecuencia y la causalidad de los acontecimientos adversos

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Puntos clave de la directriz de la OMS biosimilar „ Orientación Global de alto nivel basada en fundamentos científicos debido a la complejidad de los productos biológicos „ En base a la demostración de la similitud en la calidad, seguridad y eficacia „ Calidad comparativa, los estudios no clínicos y clínicos a la solicitud de la misma referencia ‟ Diseño de equivalencia en los estudios clínicos de opción preferida Sin embargo, Diseños no inferiores pueden ser considerados, si está debidamente justificado ‟ La extrapolación a través de las indicacionesposible si se cumplen determinadas condiciones „ Medidas de aplicación nacional apoyadas por la directriz de la OMS ‟ principios directrices deben ser aprobadas en su totalidad

„ La farmacovigilancia es dirigida adecuadamente, pero los países deben tener marcos adecuados PHV relevantes para productos biológicos „ La orientación no se refiere a la intercambiabilidad / sustitución


Conclusión: El Reglamento de biosimilares „ La disponibilidad y aplicación de los reglamentos biosimilares sólidos es independiente al tamaño de un país „ Es una cuestión de comprensión científica y técnica de los productos biológicos y el cuidado sobre los pacientes

„ Por ejemplo Taiwán desarrolla las directrices biosimilares nacionales antes de la finalización de la directriz de la OMS PAS, basado en los principios de las directrices europeas biosimilares „ En este ejemplo países con marcos regulatorios de biosimilares han sido desarrolados con esfuerzo local importante „ El establecimiento de una orientación adecuada hoy en día es mucho más fácil con sólo la adopción de la orientación PAS de la OMS la adición de un capítulo en la sustitución como regulador local „ Esto asegura una manera rápida y eficiente a un marco regulador adecuado y transparente de los biosimilares, para garantizar la seguridad del paciente

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Tabla de Contenido

Fármacos biotecnológicos: Aspectos científicos y de manufactura. Consideraciones reguladoras para los biosimilares. Copias/ biosimilares de productos biotecnológicos: Revisión de la realidad Conclusiones

Medicamentos biológicos  

Aspectos científicos, técnicos y reguladores Dra .Ruby de Parada