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Immunologia e tumori. Le parole per dirlo A cura di Giuseppe Curigliano

Anticorpi Anti PD-1  Anticorpi Anti PD-L1 cifici  Anticorpi monoclonali  Antige optosi Cellule T regolatorie llulo-mediata CTLA-4  Immunoconiug oterapie  Immunoterapie adiuvanti Interleuchina  Ligando  Linfociti CAR nfociti infiltranti  Linfociti T Macrofa compatibilità) PD-1 [programmed death rasferimento adottivo di cellule T Vacc


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Introduzione Partiamo da una evidenza: anche in oncologia il sistema immunitario conta. Ormai, considerando un referto di anatomia patologica, l’occhio va subito ai linfociti infiltranti: la loro presenza o assenza cambia sostanzialmente la prognosi del paziente. L’importanza dell’immune score è un dato di fatto. Questo è già vero nei tumori del colon, nei melanomi, nei tumori della mammella e del polmone. Cresce quindi la sfida di portare gli immune checkpoint inhibitors nel trattamento anche di altri tumori. Quel che è rilevante è che il meccanismo di tolleranza è comune a quasi tutte le patologie. Il nostro compito consisterà sempre più nel “rompere” quel meccanismo di tolleranza così da riattivare il sistema immune. Conosciamo già bene gli anticorpi anti-PD1 e anti PD-L1, così come gli anti CTLA-4, ma ricordiamo che anche i macrofagi – per esempio – sono un potenziale target dei farmaci immunomodulanti. L’immunologia è certamente la medicina del futuro, da integrare coi trattamenti convenzionali; potrà forse essere anche utilizzata come terapia di mantenimento successivamente alle terapie convenzionali, ma soprattutto gli approcci di immunoterapia attiva potranno essere utilizzati nella prevenzione primaria, evocando risposte immunitarie e prevenendo l’insorgenza di alcune forme tumorali. Non vanno quindi trascurate le prospettive aperte dai vaccini. Le applicazioni diverranno sempre più circostanziate a diversi setting di malattia e non necessariamente solo al contesto di malattia metastatica. È bene dunque, per noi oncologi, padroneggiare sempre meglio il linguaggio specifico dell’immunologia, per le realtà terapeutiche già attuali e più ancora per gli sviluppi che la nostra disciplina è destinata a vivere in un futuro che è ormai dietro l’angolo.

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Le parole per dirlo A Anticorpi 7 Anticorpi anti CTLA-4 7 Anticorpi anti PD-1 7 Anticorpi anti PD-L1 9 Anticorpi bispecifici 9 Anticorpi monoclonali 9 Antigene 10 Antigene associato a tumore 10 Apoptosi 10 C Cellule T regolatorie Citochine CitotossicitĂ cellulo-mediata CTLA-4 I Immunoconiugati Immunologia del cancro Immunoterapie Immunoterapie adiuvanti Inibitori PD-1 e PD-L1 Interferoni Interleuchina

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12 14 14 15 15 15 15

L Ligando Linfociti CAR-Ts Linfociti B specifici Linfociti infiltranti Linfociti T M Macrofagi MHC (Complesso Maggiore di IstocompatibilitĂ )

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P PD-1 [programmed death-1] 19 PD-L1 20 R Recettori di tipo Toll (TLR)

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T Trasferimento adottivo di cellule T

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V Vaccini

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Anticorpi anti CTLA-4

A Anticorpi Gli anticorpi sono una classe di glicoproteine del siero, il cui ruolo nella risposta immunitaria specifica è di enorme importanza. Si tratta di molecole a forma di Y costituite da due polipeptidi differenti: due catene pesanti e due leggere. In quanto sostanze proteiche prodotte dall’organismo, sono in grado di contrastare antigeni invasori nocivi nel corpo (tossine, batteri e virus). Marcano anche le cellule per l’attacco e la distruzione da altre cellule immunitarie. La produzione di anticorpi è la funzione principale del sistema immunitario umorale.1, 2

Gli anticorpi anti CTLA-4 impediscono l’interazione tra CTLA-4 e i suoi ligandi e bloccano centralmente il segnale inibitorio sui linfociti T citossici. A seguito di questo legame i linfociti T citotossici proliferano ed infiltrano i tumori riconoscendo le cellule tumorali come non self. L’ipilimumab, un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano che lega il CTLA-4, potenzia il sistema immunitario contro i tumori con un meccanismo indiretto: frena dall’esterno il segnale di inibizione mediato dal CTLA-4 sui linfociti.3

Anticorpi anti PD-1 Gli anti PD-1 [vedi] inibiscono un recettore che funge da checkpoint immunitario delle cellule T. Utilizzando questo recettore, e la sua cascata di segnale post-recettoriale, una cellula tumorale può impedire l’attivazione delle cellule T e quindi bloccare un passaggio chiave della risposta immunitaria antitumorale. Pembrolizumab19 e nivolumab20

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sono tra i farmaci in fase più avanzata di sviluppo, con incoraggianti dati clinici che dimostrano un’attività in alcuni pazienti con melanoma e altri tumori. Questi farmaci sono progettati in modo da ripristinare la capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le cellule tumorali, impedendo il legame tra PD-1 e i suoi due ligandi [vedi] PD-L1 e PD-L2. Bloccando PD-1, il farmaco permette l’attivazione delle cellule T che colpiscono le cellule tumorali, cessando così di inibire il sistema immunitario. Questo meccanismo è noto essere alla base di numerose patologie neoplastiche, tra cui il melanoma, il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il tumore della testa e del collo, della vescica, dello stomaco, il carcinoma mammario triplo negativo ed alcune neoplasie ematologiche.3, 4

Anticorpi anti PD-L1 [vedi] PD-L1.

Anticorpi bispecifici Gli anticorpi bispecifici (BsAb) sono proteine artificiali e costituiscono dei nuovi agenti target ottenuti tramite il legame di due frammenti di anticorpi con diversa specificità. Ciò consente loro di legarsi contemporaneamente a due diversi tipi di antigene [vedi], il che trova applicazione nell’immunoterapia dei tumori, dove vengono costruiti BsAb che, contemporaneamente, si legano ad un citotossico cellulare (usando un recettore come il CD3) e l’obiettivo terapeutico: le cellule tumorali da distruggere.3, 5

Anticorpi monoclonali I monoclonali sono gli anticorpi più utilizzati, derivanti da un singolo clone cellulare. Essendo identici, sono in grado di legarsi a un unico, medesimo epitopo. Molti degli anticorpi monoclonali utilizzati appartengono alla famiglia delle immunoglobuline. A volte sono utilizzati insieme a una tossina o ad un agente radioattivo che funge da arma mirata contro le cellule tumorali. Trovano impiego anche in diagnostica.6, 7

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Antigene Sostanza proteica che, se introdotta nell’organismo, provoca la reazione del sistema immunitario interagendo con i prodotti della risposta immunitaria, come gli anticorpi [vedi] e i linfociti T specifici [vedi].1, 8

Antigene associato a tumore Si tratta degli antigeni la cui presenza, o i cui livelli nel siero o nei tessuti, è correlata al darsi di una o più forme neoplastiche. Gli antigeni associati a tumore sono classificabili in tre gruppi: I classe, comprendente gli

antigeni assenti nei tessuti normali e correlati al processo di trasformazione cellulare; II classe, comprendente gli antigeni con scarsa o sporadica reattività crociata con gli antigeni dei tessuti normali; III classe, comprendente gli antigeni riscontrabili anche in cellule normali (appartengono a questa classe gli antigeni onco-fetali, quali il CEA e l’AFP, che in età adulta possono essere riespressi dalle cellule neoplastiche).1, 8

Apoptosi Processo identificato nel 1972, è il fenomeno controllato geneticamente che determina


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la morte programmata di una cellula a un dato punto del suo ciclo vitale. Negli organismi pluricellulari, nel corso dello sviluppo e del differenziamento cellulare, l’apoptosi concorre al modellamento dell’individuo attraverso il controllo numerico e l’eliminazione selettiva delle cellule. L’apoptosi si verifica anche in seguito a stimoli lesivi indotti da agenti chimici o fisici: ad esempio, nelle cellule tumorali l’apoptosi può essere spontanea o indotta da radiazione o chemioterapia.1, 9

C Cellule T regolatorie Appartenenti a una sottoclasse di cellule T, giocano un ruolo di primo piano nell’induzione e mantenimento della tolleranza immunologica, assicurando i controlli e contrappesi affinché il sistema immunitario non reagisca in modo eccessivo.10

Citochine Le citochine sono mediatori polipeptidici, non antigenespecifici, che fungono da segnali di comunicazione fra le cellule del sistema immunitario e fra queste e diversi organi e tessuti. Una classificazione funzionale delle citochine comprende:

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a. le citochine emopoietiche (come i fattori di crescita dell’emopoiesi, o CSF); b. le citochine infiammatorie primarie (ad esempio, IL-1 e TNF); c. le citochine antinfiammatorie o immunosoppressive (IL-10 e TGF-β); d. le citochine infiammatorie secondarie (le chemochine); e. le citochine dell’immunità specifica (ad esempio, IL-2).1, 2

Citotossicità cellulo-mediata Essenziale meccanismo di difesa contro i virus, le cellule neoplastiche e per il rigetto dei trapianti. Le cellule effettrici sono i linfociti T citotossici CD8+ che per essere completamente efficienti si giovano comunque dell’aiuto delle cellule Th di tipo infiammatorio.1, 2, 11

CTLA-4 Recettore di tipo inibitorio espresso principalmente sui linfociti T, coinvolto nell’inibizione delle risposte immunitarie.1, 2, 11

I Immunoconiugati Sono costituiti da un anticorpo o da un suo frammento, specifico contro bersagli tumorali, e da un agente terapeutico. Il legame può avvenire per via chimica o ricombinante. Si differenziano per l’agente terapeutico legato: tossine (immunotossine), radioisotopi (radioimmunoterapici), farmaci (farmaci immunoconiugati) o enzimi (ADEPT). Sono solitamente somministrati per via endovenosa e distribuiti alle cellule target dal sistema circolatorio.3, 11, 12


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Immunologia del cancro

Le terapie immuno-oncologiche mettono a frutto la naturale propensione del sistema immunitario della persona malata. In altri termini, la terapia immuno-oncologica collabora con il sistema immunitario nel combattere il tumore, stimolandolo, piuttosto che attaccando direttamente il cancro. In oncologia, l’immunoterapia può essere utilizzata singolarmente o in combinazione con altri trattamenti come la chirurgia, la radioterapia o la chemioterapia.11, 13

Immunoterapie Costituiscono una famiglia di terapie biologiche che utilizzano sostanze per stimolare o sopprimere il sistema immunitario per aiutare il corpo nella lotta al cancro, ad infezioni e altre malattie. Alcuni tipi di immunoterapia hanno come bersaglio solo alcune cellule del sistema immunitario. Altri influenzano il sistema immunitario in via generale. I diversi tipi di immunoterapia includono citochine, vaccini, bacillo di Calmette-Guerin (BCG) e alcuni anticorpi monoclonali.13-15


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Immunoterapie adiuvanti Sostanze utilizzate da sole o in combinazione per amplificare ulteriormente la risposta immunitaria.14, 15

Inibitori PD-1 e PD-L1 Vedi anti PD-1.

Interferoni Fanno parte di una famiglia di proteine prodotte da diverse cellule in risposta a stimoli diversi, tra cui le infezioni virali. Hanno proprietà antivirali e antioncogene; attivano i macrofagi e i linfociti NaturalKiller; potenziano l’espressione delle glicoproteine di classe I e II del complesso maggiore di istocompatibilità. Esistono due tipi di interferoni, che comprendono tre classi principali: alfa (α) e beta (β) (Tipo I) e gamma (γ) (Tipo II). L’interferone-alfa ricombinante è utilizzato nella terapia di alcune neoplasie. In oncologia, l’utilizzo dell’interferon alfa ricombinante è indicato nei linfomi follicolari, nei mielomi

multipli, nei tumori carcinoidi e nel melanoma maligno.21 Ad oggi è l’unica terapia autorizzata al trattamento adiuvante del melanoma. Gli interferoni si legano alla membrana delle cellule, stimolando la produzione di enzimi antivirali; quando un virus attacca una cellula attivata dall’interferone, non riesce a moltiplicarsi proprio a causa degli enzimi antivirali. Si verifica quindi un arresto o un’attenuazione dell’infezione.16

Interleuchina Gruppo di proteine prodotte da vari tipi di cellule tra cui linfociti e macrofagi, che regolano molte funzioni del sistema immunitario, così come diverse altre funzioni. L’interleuchina-2 viene impiegata nella terapia delle forme metastatiche di carcinoma renale e nel melanoma.1, 2, 14

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Linfociti CAR-Ts

L Ligando Dal punto di vista biochimico, si definisce così una molecola in grado di legare una biomolecola, formando un complesso in grado di svolgere o indurre una funzione biologica. Solitamente, si tratta di una molecola effettrice in grado di legarsi ad una proteina bersaglio attraverso una interazione debole come un legame ionico, un legame idrogeno o una interazione di Van der Waals. La molecola bersaglio è il più delle volte un recettore.1, 2

Linfociti geneticamente modificati con dei recettori antigene-specifici chimerici derivati dagli anticorpi chiamati CAR (“chimeric antigen receptors”), costituiti da un dominio di riconoscimento antigenico (derivato da anticorpi monoclonali) fuso a domini di trasduzione del segnale derivati dal complesso TCR: questo tipo di struttura combina la specificità del riconoscimento anticorpale con le potenzialità anti-tumorali dei linfociti T.3, 10


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Linfociti B specifici Sono quei linfociti che rilasciano gli anticorpi per difendersi contro gli invasori dannosi nel corpo. Ciascuna è programmata per rilasciare un anticorpo specifico (ad esempio, per il virus del raffreddore comune).1, 2

Linfociti infiltranti I linfociti infiltranti il tumore (TIL) sono cellule mononucleate derivate dall’infiltrato infiammatorio di tumori solidi umani, che

comprendono linfociti T citotossici (CTL) in grado di uccidere le cellule tumorali da cui sono state isolate. I TIL possono essere modificati geneticamente per aumentare la loro citotossicità . Un livello elevato di linfociti T citotossici (CD8+) infiltranti è un fattore prognostico favorevole indipendente associato ad una migliore sopravvivenza globale, ad esempio, nel carcinoma della mammella.1, 2

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Linfociti T Un tipo di linfociti che attacca direttamente e uccide le cellule infette o altri obiettivi, comprese le cellule tumorali e persino i propri tessuti. I linfociti T hanno un recettore specifico per l’antigene, il TCR in grado di riconoscere solo antigeni di natura proteica associati a determinate molecole (HLA). I linfociti T esprimono molecole differenti che permettono di suddividerli in due grandi popolazioni: linfociti Th (helper) CD4+ e linfociti Tc (citotossici) CD8+. Il compito specifico dei linfociti T helper è di secernere citochine in seguito a stimolazione antigenica fungendo – come indica il nome – da “aiutanti” sia nella risposta immunitaria adattativa, sia innata, diversamente dai CD8 citotossici coinvolti direttamente nell’uccisione delle cellule.1, 2

M Macrofagi Grazie alla loro capacità di fagocitare e distruggere i batteri e altri agenti patogeni, i macrofagi sono cellule conosciute come i “grandi mangiatori” del sistema immunitario.1, 2

MHC (Complesso Maggiore di Istocompatibilità) Il complesso maggiore di istocompatibilità consiste in una catena polipeptidica, definita in più regioni, presente nelle cellule eucariote. Nell’uomo è rilevabile anche nei leucociti


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e per questo motivo prende il nome di HLA (human leukocites antigen). Esistono differenti classi di HLA che hanno differenti valenze biologiche. La funzione dell’HLA è quella di presentare un piccolo frammento di proteine estranee alla cellula, che possono formarsi a seguito di infezioni da patogeni o dopo l’insorgenza di un tumore. I linfociti T riconoscono, ed attaccano, l’HLA non-self o l’HLA self che presenta un frammento di proteina estranea (non-self). La reazione porta alla distruzione della cellula. Il primo caso si verifica quando viene introdotto un tessuto estraneo nell’organismo, il secondo caso quando la cellula processa una proteina non-self e espone il peptide nella tasca dell’HLA. La posizione dei loci che codificano per l’HLA è da ricercare nel cromosoma 6. Andando verso il centromero si organizzano i loci per la classe II, andando verso il telomero trovano spazio i loci che codificano per la classe I.1, 17

P PD-1 [programmed death-1] Proteina induttrice della morte cellulare programmata-1, è un recettore immuno-inibitore espresso dai linfociti attivati. Sia il recettore che il ligando [vedi] possono essere bloccati con specifici anticorpi. PD-1 è una proteina di membrana cellulare codificata negli esseri umani dal gene PDCD11 ed espressa in particolare sulla membrana delle cellule T attivate. PD-1 ha due ligandi [vedi], PD-L1 e PD-L2, membri della famiglia del corecettore B7. PD-1 ed i suoi ligandi regolano negativamente

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le risposte immunitarie. Sono in fase di sviluppo alcuni anticorpi monoclonali che hanno come target PD-1 [vedi anti PD-1], così da rafforzare il sistema immunitario per il trattamento di diversi tumori. Molte cellule tumorali esprimono infatti PD-L1, un ligando immunosoppressore del PD-1; l’inibizione dell’interazione tra PD-1 e PD-L1 può migliorare le risposte delle cellule T.

PD-L1 Ligando [vedi] della PD-1 [vedi PD-1]. Sono attualmente in fase di sviluppo anticorpi anti PD-L1.13, 18

R Recettori di tipo Toll (TLR) I recettori [vedi] di tipo Toll sono una famiglia di recettori espressi da molti tipi cellulari. Il nome deriva dall’analogia strutturale con il gene Toll (“notevole”, in tedesco). Fanno parte dei recettori in grado di riconoscere profili molecolari (PRR, Pattern Recognition Receptors), una classe capace di riconoscere determinate strutture tipiche di patogeni e microbi e implicati nella difesa dell’organismo, nel particolare, dell’immunità innata. Nell’uomo esistono nove TLR funzionanti.1, 2


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T Trasferimento adottivo di cellule T Migliora la naturale capacitĂ di contrastare il tumore delle cellule T, eliminando le cellule del sistema immunitario, accrescendole e/o modificandole in laboratorio, e poi reinfondendole al paziente.11, 14

V Vaccini In onco-immunologia, i vaccini sono possibili strategie preventive e/o terapeutiche in grado di stimolare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali di una determinata patologia. I vaccini terapeutici stimolano attivamente il sistema immunitario ad attaccare il tumore, mentre i vaccini preventivi hanno come bersaglio agenti infettivi che causano o contribuiscono allo sviluppo del cancro. Simili ai vaccini tradizionali, aiutano il sistema immunitario a identificare gli antigeni.15

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a cura di Giuseppe Curigliano

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