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Ana Patricia Chischistz C.

03/09/11 22:24

PRIONES Introducción Durante 5 décadas, médicos e investigadores buscaban la causa de la extraña enfermedad Creutzfeldt-Jakob (CJD). A lo largo de los análisis e investigaciones, se detectó que pequeños agentes causantes de encefalopatías espongiformes transmisibles (patologías neurodegenerativas letales) eran los causantes de dicha enfermedad; estaban hablando de los priones. Estos agentes, son capaces de propagarse dentro de un mismo hospedero, causando lesiones espongiformes pero, a diferencia de los virus, éstos han probado ser más resistentes a tratamientos inactivantes de ácidos nucléicos. Através de los años, investigadores se han dado a la tarea de entrelazar las características de las distintas enfermedades que mantenían un mismo patrón: todas las enfermedades eran afectadas por priones (cosa que se desconocía en esa temprana época, por la poca información que se tenía de ellos). Una de las primeras observaciones realizadas, fue la relación etiológica de la CJD y la enfermedad de Kuru, realizados por el Dr. Igor Klatzo (1959). Durante ese mismo año, el Dr. William Hadlow, observó al microscopio las muestras de tejido nervioso dañado con la enfermedad de Kuru y la enfermedad de Scrapie, llegando a la conclusión de que ambos tenían cierta similitud histológica (1). En octubre de 1997 el investigador Stanley Prusiner recibió el Premio Nobel de Medicina (2) por haber descubierto que, tanto el agente infeccioso de la encefalopatía espongiforme bovina, el de la enfermedad de las vacas locas, el de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y de la enfermedad de Scrapie no era un virus ni una bacteria si no una proteína con una estructura anormal y le llamó prion. El mecanismo de los priones es muy similar al de las proteínas. Su función es proteger las Células de Purkinje en el sistema nervioso central, y se piensa que


intervienen en la transmisión nerviosa y que actúan con receptores de membrana para la internalización de sustancias químicas. Sin embargo, cuando existe una acumulación de priones en el cerebro, comienza una serie de reacciones que causan su mutación espontánea provocando enfermedades neurodegenerativas.

Causas Se desconoce la causa exacta, pero se sabe que la acumulación de estas proteínas mal plegadas se puede dar debido a mutaciones, errores en la expresión génica, errores en el plegamiento de la estructura secundaria, desnaturalización espontánea o daño post-sintético (3). Esta acumulación se da por fallas de la vía ubiquitinaproteosoma (encargada de la degradación de proteínas erróneas o dañadas), específicamente por la inhibición de la función del proteosoma 26S. Sabemos que el sistema proteosoma-ubiquitina es fundamental para el mantenimiento adecuado de proteínas celulares. Fallos en el metabolismo celular de este sistema, producen una acumulación de proteínas que no pueden ser degradadas. Esto conlleva a la muerte neuronal y por lo tanto a la aparición de enfermedades neurodegenerativas relacionada a los priones. También debido a un desequilibrio en la concentración de proteínas supresoras de tumores u oncoproteínas de la regulación del ciclo celular, las alteraciones en el proteosoma pueden ocasionar la transformación de células normales en células cancerígenas. Skp2 es un tipo de enzima E3 (del sistema proteosoma-ubiquitina) que reconoce y ubiquitiniza a p27, cuya función es la inducción de apoptosis. En el desarrollo de muchos tipos de cáncer, se han logrado detectar niveles bajos de p27, por lo que hoy en día sabemos que la falla de Skp2, también es una causa de la falla proteosómica que induce a la formación de priones.


ENFERMEDADES OCASIONADAS POR PRIONES: Crewtzfelf-Jakob (CJD) La enfermedad de Creutzfeld-Jakob es una patología muy poco común, se presenta aproximadamente en 1 de cada millón de personas a nivel mundial (6). Esta enfermedad se clasifica en 2 tipos: • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de tipo esporádico que comprende la mayoría de los casos. La edad promedio de inicio es a los 65 años. •Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de tipo familiar que resulta cuando una persona hereda el prión anormal (este tipo hereditario es poco común). La enfermedad de Creutzfeld-Jakob es una forma infecciosa que está relacionada con la encefalopatía espongiforme bovina, mejor conocida como la enfermedad de las “vacas locas”. Esta enfermedad puede estar relacionada con algunas otras enfermedades que también son causadas por priones, como la enfermedad de Kuru (visto en mujeres de Nueva Guinea quienes comen los cerebros de los parientes fallecidos como parte del ritual funerario), la encefalopatía espongiforme ovina (que se da en las ovejas), la enfermedad consuntiva crónica (encontrada en los venados) y otras enfermedades humanas raras, como la enfermedad de Gertsmann-StrausslerScheinker y el insomnio fatal familiar. Los síntomas de esta enfermedad pueden presentarse como: Delirio de rápido desarrollo (en el transcurso de unas pocas semanas o meses), visión borrosa (algunas veces), Cambios en la marcha (al caminar), rigidez muscular, somnolencia, problemas del habla hasta la discapacidad y posteriormente la muerte Se desconoce su tratamiento pero, se pueden administrar interleucinas para regular los sucesos que afecten a las Fig  1  Mecanismo  de  infección  de  priones.  Es   funciones de estas poblaciones de células necesaria  la  interacción  entre  la  PrPsc  con  la   del sistema inmunitario, como la membrana  para  poder  infectar  al  individuo  (9)   activación, diferenciación o proliferación, la secreción de anticuerpos. Sin embargo el pronóstico, por lo general es desfavorable.


GPI (Glucosilfosfatidilinositol) El GPI, es un lípido utilizado como de “anclaje” que permite al prion, atravesar la membrana celular, y activar una vía de señalización en la célula. Sin embargo, se logró demostrar que utilizando un trasgen que inhibe el péptido señal que produce GPI, se pueden obtener resultados negativos en el desarrollo de enfermedades relacionadas con priones a pesar de que las células del organismo estén infestadas de placas de PrPSC. (8) Por otro lado, sería médicamente probable que el mecanismo por el cual los priones logran expandirse en el individuo y causar daños cerebrales esté relacionado a la función normal de los PrPc. Experimentos en ratones han revelado que gran cantidad de ellos, poseen la proteína de prion dañada y pueden vivir una vida saludable y común. Por lo tanto, podemos sugerir que los priones PrPSc infectados causan daños cerebrales al alterar las secuencias de señales que la PrPc normalmente debe controlar y llevar a cabo. Si es así, entonces la mejor manera de encontrar el factor que falla en los individuos que padecen encefalopatías espongiformes causadas por priones, sería entender cuáles son las funciones de la PrPc en el organismo. Referencias: 1. Maria Spatz, Konstantin-A Hossman. “Journal of Neuropathology and Experimental Neurology”. Lawrence: Feb 2008. Vol. 67, Iss. 2; p. 170 2. Prusiner, Stanley B, “Prion biology & diseases”, 1999, Cold Spring Harbor Laboratory press. 3. McNaught KS, Olanow CW, Halliwell B, Isacson O. “Failure of the ubiquitin– proteasome system.” Nat Rev Neuroscience. 2001; 2(8):589–94 4. American Public Health Association; (2004); “El control de las Enfermedades Transmisibles”; Washington D.C. Organización Panamericana de Salud, 2008 5. Max, Daniel T. “The Family That Couldn´t Sleep”, EUA, 2007, Random House Trade Paperback. 6. Schmitz J, Song Y, Murphy E, McClanahan TK, Qin J, Li X, Gorman DM, 2005. “IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptorrelated protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines”. Immunity , 23:479-490.


7. McKintosh

E,

Tabrizi

SJ,

Collinge

J.

"Prion

diseases"

Journal

of

NeuroVirology. 2003;9:183–93 8. Aguzzi Adrianno, “Prion Toxicity: All Sail and No Anchor”, Sience Magazine, Jun 2005, 1420-1421


Prion