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FarmaSMI News Le notizie del mondo del Farmaco

A cura di Alessandro Dalla Riva


FarmaSMI NEWS NR.01/2013 LA TRAVAGLIATA NOTA AIFA 13 La Nota 13 regola che fissa l’accesso, la rimborsabilità e i criteri d’impiego dei farmaci per il trattamento delle dislipidemie a carico de lSSN, viene modificata ancora una volta ed entra in vigore dal 10.04.2013 - (Gazzetta Ufficiale n. 83 del 09.04.13) Dal 2007 a oggi, è stata già modificata 5 volte! I precedenti provvedimenti AIFA sono del: • • • •

23.02.2007 15.03.2007 06.06.2011 14.11.2012

E’ confortante notare che le criticità da noi incontrate giornalmente sul campo nell’uso di questa classe di farmaci, hanno riverberato e riverberano sui decisori, a lode e gloria di molta empiricità che, giocoforza, ci guida nella quotidiana pratica clinica ambulatoriale. Questa ultima tiene conto di alcune novità inserite nelle linee guida della European society of cardio! logy (Esc). La

nota

è

preceduta

dalla

precisazione

che

è

riportata

integralmente

di seguito.:

"La categoria di rischio moderato contenuta dalle linee guida ESC per il trattamento delle dislipidemie (basata sui valori di colesterolo totale), è stata differenziata nelle categorie di rischio medio e moderato, anche per tenere conto dell'aggiustamento per i valori di colesterolo HDL. Il calcolo del rischio cardiovascolare secondo le carte va effettuato solo per i pazienti senza evidenza di malattia. Sono considerati per definizione a rischio alto (e il loro target terapeutico è pertanto un valore di colesterolo LDL <100), oltre a coloro che presentano un risk score ≥5% e < 10% per CVD fatale a 10 anni, i pazienti con dislipidemie familiari, quelli con ipertensione severa, i pazienti diabetici senza fattori di rischio CV e senza danno d'organo, i pazienti con IRC moderata (FG 30-59 ml/min/1.73m2). Sono invece considerati a rischio molto alto (e pertanto con target terapeutico di colesterolo LDL <70), oltre ai soggetti con uno score ≥10%, i pazienti con malattia coronarica, stroke ischemico, arteriopatie periferiche, pregresso infarto, bypass aorto-coronarico, i pazienti diabetici con uno o più fattori di rischio CV e/o markers di danno d'organo (come la microalbuminuria) e i pazienti con IRC grave (FG 15-29 ml/min/1.73m2)."

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ANTICOAGULANTE PIÙ ASPIRINA MEGLIO DI ANTICOAGULANTE PIÙ DOPPIO ANTIAGGREGANTE La somministrazione di solo clopidogrel in aggiunta all’anticoagulante(doppia terapia antitrombotica – DAT), nei pazienti che assumono anticoagulanti orali (TAO) e vengono sottoposti ad una angioplastica coronarica (PCI), permette di ottenere una significativa riduzione dei sanguinamenti con una incidenza simile di eventi trombotici rispetto alla somministrazione di aspirina e clopidogrel in aggiunta all’anticoagulante orale (tripla terapia antitrombotica – TAT). Questi risultati, molto importanti nella gestione dei pazienti sottoposti a PCI, sono stati recentemente pubblicati sul settimanale Lancet. Questo studio affronta un problema molto interessante e discusso, nonché ancora aperto. Nei pazienti che devono sottoporsi ad una PCI e che devono assumere per diversi motivi anche la TAO, un regime con una triplice terapia antitrombotica risulta ad elevato rischio di sanguinamento, soprattutto se protratto per lunghi periodi come nel caso di impianto di uno stent medicato. D’altronde con l’utilizzo di uno stent non medicato si può prescrivere un solo mese di TAT, per poi passare a una doppia terapia con TAO più un antiaggregante, a scapito però di un maggior rischio di restenosi dello stent. Questo studio randomizzato mostra finalmente la sicurezza di una doppia terapia antitrombotica con TAO e clopidogrel in pazienti sottoposti a PCI, con una incidenza simile di eventi trmbotici rispetto alla triplice terapia ma con una significativa riduzione degli eventi emorragici. Questo giustifica quindi la prescrizione di un solo antiaggregante in aggiunta alla TAO, che talvolta era già utilizzata empiricamente dai clinici e peraltro già riportata in documenti di consenso nonostante la mancanza di veri trial randomizzati che avessero studiato il problema ad hoc. Leggi la notizia su Lancet

ALLOPURINOLO (ZYLORIC) L’allopurinolo è indicato per il trattamento dell’iperuricemia e per il trattamento sintomatico della gotta. Si tratta di un vecchio prodotto, commercializzato da oltre 40 anni. L’ Allopurinolo è noto come la principale causa di grave tossidermia bollosa in Europa e uno dei maggiori responsabili di sindrome da ipersensibilità al farmaco: s. di Lyell, S.Steven-Johnson e Sindrome.DRESS ( reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici). La persistenza di segnalazioni di reazioni cutanee gravi ha portato l’ANSM ( Associazione francese per la sicurezza del farmaco ) ad analizzare le segnalazioni trasmesse inel periodo 20082010. In totale, più della metà dei casi riportati nel corso di questi 3 anni (più del 60%), sono stati giudicati prevenibili perchè dovuti a indicazione ingiustificata. L'Agenzia intende quindi richiamare, attraverso una lettera distribuita ai medici la necessità di seguire attentamente le indicazioni d’uso di allopurinolo.

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In particolare di non introdurre questo trattamento nei casi di iperuricemia , aumentare gradualmente il dosaggio durante il trattamento e di informare i pazienti della necessità di interrompere l’assunzione in caso di comparsa di rash o di altri segni di ipersensibilità.

PFIZER : COSI’ NON VA ! Dal sito www.informatori.it, apprendiamo che una grande industria come Pfizer chiude il rapporto con i Medici di Famiglia, lasciando in piedi le altre linee specialistiche. Ricordo che in un recente passato la stessa Pfizer moltiplicò a dismisura le linee dell’informazione sul farmaco, infastidendoci in modo insopportabile con continue pressioni sui tempi e i modi dell’accesso ai nostri studi e facendoci perdere una quantità ingiustificabile di tempo. Propongo che questi atteggiamenti, decisamente squilibrati, devono vedere una risposta chiara e compatta della categoria nell’unico modo efficace: evitiamo definitivamente di prescrivere i prodotti della multinazionale !

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FarmaSMI NEWS NR.02/2013 COMUNICAZIONE FDA: AZITROMICINA E RISCHIO DI ARITMIE CARDIACHE POTENZIALMENTE FATALI E’ noto come eritromicina e claritromicina possano avere un’attività pro aritmica con aumento del rischio di morte improvvisa soprattutto quando improvvidamente associate a forti inibitori del citocromo CYP3A4 . I più usati per os sono: ketoconazolo,fluconazolo, itraconazolo, ,cimetidina, amiodarone, fluoxetina, fluvoxamina, loratidina, omeprazolo, verapamil, succo di pompelmo. Finora si riteneva che l’azitromicina, per le sue caratteristiche intrinseche, avesse una cardiotossicità trascurabile, anche se alcune segnalazioni di aritmia suggerivano prudenza. Una recente revisione, da parte dell’FDA, basata su studi effettuati indipendentemente da ricercatori e dal produttore, hanno evidenziato che in pazienti a rischio: QT lungo, bassi livelli ematici di potassio o magnesio, bradicardia marcata o che usano farmaci antiaritmici, anche azitromicina può causare prolungamento dell'intervallo QT e torsioni di punta anche fatali. I foglietti informativi sono stati aggiornati nella sezione Avvertenze e Precauzioni. L’FDA osserva che il rischio di cardiotossicità con azitromicina va tenuto in considerazione soprattutto dopo cicli di 5 giorni di terapia continuativa. E che farmaci alternativi della classe dei fluorochinoloni, presentano anch’essi la possibilità di prolungamento del QT, con particolare riguardo alla levofloxacina. Diventa così scientificamente più cogente l’abitudine del medico pratico di utilizzare in casi selezionati due scatole da tre compresse di azitromicina in modo non sequenziale: i due cicli di tre giorni separati da almeno due giorni di astinenza. La lunga emivita del farmaco giustifica questa abitudine, soprattutto se in associazione continuativa con penicilline. Da oggi qundi attenzione all’uso in pazienti a rischio e in sovrapposizione con altre cure in grado di allungare il QT : recente la segnalazione del citalopram a dosi superiori ai 20mg nel paziente anziano (ma ancora più comuni sono il domperidone e la terfenadina ).

LA FRANCIA RITIRA E L’EMA AVVIA UNA REVISIONE DEL DIANE! L'Agenzia del farmaco d'oltralpe, l'Ansm, ha annunciato l'avvio della procedura di sospensione, entro tre mesi, del Diane ed equivalenti, perché accresce i rischi di trombosi e di embolia polmonare. In Francia sono circa 315 mila le donne che prendono questa pillola.Il medicinale è sotto accusa per 4 morti da trombosi venosa accertata avvenute nei 25 anni di utilizzo. L'agenzia francese annuncia che si impegnerà a livello comunitario per "ritirare, sospendere o modificare l'insieme delle autorizzazioni al commercio in Europa". 4


Diane 35 e gli altri medicinali contenenti ciproterone acetato 2 mg ed etinilestradiolo 35 microgrammi sono ampiamente utilizzati in Europa e sono autorizzati da molti anni. Le indicazioni differiscono tra gli Stati membri. In alcuni Stati, come la Francia, essi sono autorizzati solo per il trattamento dell’acne nelle donne. L’EMA , sulla base della decisione francese, revisionerà tutti i dati disponibili sul rischio di TEV e TEA associato al medicinale contenenti e deciderà se le autorizzazioni all’immissione in commercio di questi medicinali devono essere mantenute, variate, sospese o revocate nell’Unione Europea. L’Agenzia invita i medici a fornire dati di rilevanza per aiutare questa procedura. In Italia questo farmaco si usa poco. E' stato infatti sostituito da prodotti con dosaggi molto più bassi, grazie alla politica previdente delle società scientifiche, dei ginecologi e dei medici di medicina generale. Le pillole a basso dosaggio funzionano ugualmente con dosaggi molto inferiori. Il Diane è' un vecchio prodotto superato, approvato per la prima volta all'inizio degli anni '80. Invitiamo pertanto i colleghi a sostituire anche i pochi casi in terapia sostituendo il Diane, senza attendere le conclusioni dell’EMA

AIFA - NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE ELETRIPTAN BROMIDRATO - PFIZER

SU

RELPAX

Relpax, principio attivo Eletriptan bromidrato, un agonista selettivo dei recettori vascolari e neuronali 5-HTe dei recettori neuronali 5-HT1D, ed è autorizzato per il trattamento acuto della fase cefalalgica degli attacchi emicranici. Sono stati segnalati su scala internazionale 15 casi di eventi cerebrovascolari, 14 dei quali (93%) gravi, e 85 segnalazioni di eventi cardiovascolari 55 (65%) gravi, concomitanti all’uso di eletriptan.

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Relpax pertanto è controindicato in caso di: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Ipersensibilità ad eletriptan bromidrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti; Pazienti con grave insufficienza epatica o renale; Ipertensione da moderata a grave o ipertensione lieve non trattata, cardiopatia ischemica; Pazienti con aritmie o insufficienza cardiaca significative; Pazienti con vasculopatia periferica; Pazienti con un precedente episodio di accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA); 7. Somministrazione di ergotamina o derivati dell’ergotamina (inclusa metisergide) nelle 24 ore che precedono o seguono il trattamento con eletriptan. 8. Somministrazione concomitante di altri agonisti dei recettori 5-HT1 ed eletriptan. Si raccomanda a medici di prescrivere Relpax solo dopo attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio di ogni singolo paziente e comunque mai nelle situazioni in cui l’uso è controindicato. Si ricorda che le controindicazioni di Relpax verso pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari sono comuni a quelle degli altri triptani in commercio.

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FarmaSMI NEWS NR.03/2013 CONTRORDINE..! LA DIGOSSINA IN REALTÀ PUÒ AIUTARE PAZIENTI ANZIANI CON INSUFFICIENZA CARDIACA La digossina fu praticamente abbandonata dopo che uno studio del 1997 concluse, in modo convincente, che non aiutava ad abbassare i tassi di mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco. Questa evidenza, insieme al suo limitato range terapeutico e alla necessità di monitorarne i livelli plasmatici, ha determinato negli anni successivi una progressiva sostituzione della digossina con i farmaci che hanno dimostrato una migliore capacità di ridurre la mortalità. Una ri-analisi dei dati ha rilevato, tuttavia, che la digossina riduceva di oltre un terzo, i nuovi tassi di ricovero ospedalieri, a 30 giorni dopo l’ultima dimissione: se questi risultati possono essere replicati nei pazienti anziani affetti da insufficienza cardiaca dimessi dall'ospedale, la digossina può rivelarsi uno strumento poco costoso per ridurre i ricoveri ospedalieri a 30 giorni per tutte le cause, che rappresentano oggi un problema sanitario ed economico per i servizi sanitari. In USA più di un quarto degli anziani ospedalizzati per insufficienza cardiaca, ritornano in ospedale entro 30 giorni e il ritorno in ospedale avviene perlopiù per le stesse ragioni, ovvero i sintomi dell’insufficienza cardiaca. Il fenomeno costa più di $ 17 miliardi di dollari, circa un sesto di tutte le spese Medicare per i ricoveri ! Rivalutiamo la possibilità di utilizzarla, a dosaggi sub massimali, su persone selezionate, facendo attenzione all’associazione con i beta-bloccanti. Vai sul sito AIFA per la notizia originale

UN APPROCCIO INTEGRATO PER L’ASMA È DI IMPORTANZA: NUOVO STANDARD DI QUALITÀ DEL NICE

VITALE

IL NICE ha pubblicato un nuovo standard di qualità sulla diagnosi e il trattamento dell’asma negli adulti, nei giovani e nei bambini dai 12 mesi in su. Il nuovo standard di qualità per l'asma è costituito da una serie di istruzioni prioritarie, specifiche, sintetiche e misurabili, che, se fornite collettivamente, dovrebbero contribuire a migliorare la qualità, l'efficacia, la sicurezza e l'esperienza di cura per le persone con asma. Vai sul sito AIFA per la notizia originale

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LA LUNGHEZZA DEI TELOMERI PREDICE LA RESISTENZA AL RAFFREDDORE Lo avevamo sempre sospettato! Nella nostra pratica clinica vediamo persone che ammalano spesso di mucositi delle prime vie respiratorie, altre che resistono a qualsiasi epidemia dell’autunno-inverno. Alcuni ricercatori della Carnegie Mellon University (USA), guidati da Sheldon Cohen, hanno identificato un marcatore biologico nel sistema immunitario umano in grado di predire ai pazienti, a partire dall'età di 22 anni, la capacità di combattere il comune raffreddore. Lo studio, pubblicato sul Journal of the American Medical Association (JAMA), mostra che la lunghezza dei telomeri (le regioni terminali dei cromosomi) sono in grado di prevedere la resistenza alle infezioni delle vie respiratorie superiori nei giovani e nelle persone di mezza età. Vai sul sito AIFA per la notizia originale

LA SINDROME DEL QT LUNGO FarmaSMI news nr. 2 aveva incuriosito alcuni lettori, che hanno chiesto precisazioni sulla S. del QT lungo. In allegato trovatele definizioni. Consiglio di tenere in cartella il dato del QTc: personalmente lo inserisco nella tabella terapie continuative così da averlo sott’occhio al momento della prescrizione.

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FarmaSMI NEWS NR.04/2013 CONTR’ORDINE: L’AZITROMICINA NON METTE A RISCHIO IL CUORE Sul N° 2 di FarmaSMI abbiamo riportato un’allarmante segnalazione, made in USA, che ha messo in moto nuove ricerche. Uno studio osservazionale statunitense, svolto l’anno scorso, suggeriva che, l'uso di azitromicina, potesse legarsi a un rischio di morte per cause cardiovascolari da 2 a 3 volte superiore, rispetto al non uso di antibiotici o al trattamento con amoxicillina. Questa segnalazione ha ovviamente molteplici implicazioni, dato che l’azitromicina è un macrolide di largo impiego nella cura delle infezioni respiratorie e sessuali, ed è considerato in genere privo di effetti collaterali di rilievo. Il Danish medical research council ha finanziato, quindi, un nuovo studio per rivalutare il problema. Sono state usante le banche dati di persone fra 18-64 anni, residenti in Danimarca, misurando i tassi di mortalità, durante e dopo 1,1 milioni di trattamenti con azitromicina, e i dati sono stati confrontati con i decessi osservati con un numero sovrapponibile di “non uso di antibiotici” o di terapia con penicillina. L'uso del macrolide si è associato a un aumento del rischio di morte, rispetto al non uso di antibiotici. Ma se confrontato con l’uso di penicillina, le prescrizione di azitromicina non si associava a nessun eccesso di mortalità. Il risultato suggerisce che sono le infezioni, che hanno indotto la cura, a determinare l’eccesso di mortalità cardiovascolare, e non l’azitromicina o la penicillina. Se il responsabile fosse stato davvero il macrolide, il suo uso avrebbe comportato una maggiore mortalità rispetto ai trattati con penicillina. Le differenze tra i risultati danesi e quelli statunitensi si potrebbero spiegare con una migliore salute generale nella coorte danese, il cui tasso di mortalità cardiovascolare è molto più basso di quello americano, oppure al fatto che le coorti includevano un numero relativamente scarso di adulti anziani, per definizione più vulnerabili agli effetti cardiotossici.

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Comunque, a fine percorso, condividiamo le conclusioni della FDA americana, che ha così commentato i risultati, apparentemente contrastanti, dei due studi: “Nel 2011 più di 40 milioni di nordamericani hanno ricevuto una prescrizione di azitromicina, un ottavo della popolazione. Per questo le implicazioni dello studio danese sono rassicuranti: l’azitromicina può essere prescritta in ambulatorio senza temere un aumento del rischio di morte cardiovascolare in coeso di trattamento. Tuttavia l’eventualità di un decesso dovuto ad un anomalo prolungamento dell'intervallo QTc , secondario alla assunzione di macrolidi o fluorochinoloni , dovrebbe sempre essere tenuto presente, soprattutto nei pazienti con preesistenti fattori di rischio cardiovascolare o nei quali la prescrizione di un antibatterico abbia benefici limitati rispetto ai potenziali rischi.” Lo sospettavamo! L’utilizzo di FANS è associato anche ad un incremento del rischio di eventi cerebrovascolari Dopo la segnalazione della stretta correlazione fra uso di FANS e aumento degli accidenti cardiovascolari (1), l’Institute de Cardiologie (APHP) francese segnala che l’utilizzo di FANS è i associato anche a un aumentato rischio di ictus. Lo studio ha analizzato la storia di 23728 pazienti, età media 67.2 ± 9.8 anni, noti per malattia aterotrombotica o con multipli fattori di rischio cardiovascolari, divisi in quattro coorti, relative all’utilizzo o meno di FANS, con o senza associazione con aspirina. Lo studio ha concluso che nei pazienti con malattia aterosclerotica in fase di stabilità oppure con multipli fattori di rischio cardiovascolari, l’utilizzo di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) è correlato ad un incremento del rischio di eventi cerebrovascolari. (2) (1) http://www.farmacovigilanza.eu/it/content/sicurezza-cardiovascolare-dei-fans-epidemiologia-e-farmacologia (2) http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/pillole-dal-mondo

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FarmaSMI NEWS NR.05/2013 L’EMA REVISIONA I MEDICINALI A BASE DI DOMPERIDONE L'uso di domperidone è stato associato ad un rischio aumentato di gravi aritmie ventricolari e di morte cardiaca improvvisa, particolarmente in pazienti di oltre 60 anni o in chi assume dosi giornaliere superiori a 30 mg. Il domperidone è autorizzato in Europa sin dagli anni ’70, ed è ampiamente usato e disponibile in numerose formulazioni, anche da banco. Il domperidone è un farmaco procinetico e dopamino antagonista con proprietà antiemetiche, blocca i recettori per la dopamina a livello intestinale e nell’area del cervello legata vomito. Determina l’aumento dell’attività muscolare tonica dello stomaco, con transito più veloce del cibo dallo stomaco all'intestino. Questa azione previene il vomito e il rigurgito, riduce il senso di malessere, gonfiore e pienezza. A seguito di numerose segnalazioni, il gruppo di lavoro dell’EMA per la farmacovigilanza aveva valutato il farmaco già nel 2011, raccomandando di aggiornare le informazioni dei prodotti a base di domperidone e dando indicazione di usarlo con cautela e a dosaggi non superiori ai 30mg die - 3 cp da 10 mg – soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca, angina e disturbi del ritmo. In questi anni l’agenzia belga per i medicinali ha continuato, tuttavia, a segnalare effetti avversi, anche gravi, con l’uso del domperidone, con prolungamento dell'intervallo QTc ( confronta FarmaSMI N° 2 ) e aritmie, chiedendo un nuovo intervento. Ora l'Agenzia Europea per i medicinali revisionerà i dati disponibili sul profilo beneficio-rischio del domperidone, ed emetterà parere vincolante sulla sorte del farmaco. Che fare? Tutti i medici hanno usato con grande soddisfazione e per decenni il domperidone su grandi e piccini…

Conclusioni Il domperidone dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa negli adulti e nei bambini perché il suo uso potrebbe essere associato ad un rischio aumentato di gravi aritmie ventricolari o di morte cardiaca improvvisa, particolarmente in pazienti di oltre 60 anni o in chi assume dosi giornaliere superiori a 30 mg/die.

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RESTRIZIONE ALL’USO DEL RANELATO DI STRONZIO *PROTELOS *OSSEOR In Europa Protelos/Osseor sono stati autorizzati nel 2004 per il trattamento dell'osteoporosi. Nel 2012, l’autorizzazione è stata estesa agli uomini osteoporotici con aumentato rischio di fratture. Nel 2011 uno studio francese descrisse 199 reazioni avverse gravi da Protelos\Osseor : il 52% di tipo cardiovascolare, principalmente casi di tromboembolia venosa – TEV- , e il 26% di tipo cutaneo con sindrome di Stevens-Johnson (SJS) , necrolisi epidermica tossica (NET) e 16 casi di rash con sintomi sistemici di eosinofilia (sindrome di Dress, una condizione grave, con febbre, ingrossamento delle ghiandole linfatiche, aumento del numero dei globuli bianchi nel sangue ed effetti sul fegato, reni e polmoni, che mette in pericolo di vita). Due di questi casi furono, infatti, fatali. Le reazioni si verificavano da 3 a 6 settimane dall’inizio del trattamento. Nel 2012 l’EMA emanò una revisione all’uso del ranelato di stronzio con le seguenti contrindicazioni: • •

tromboembolismo venoso (TEV) in corso o pregresso, inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare; immobilizzazione temporanea o permanente dovuta ad esempio ad un intervento chirurgico o ad un allettamento prolungato.

Raccomandò anche particolare cautela nella prescrizione del presidio a pazienti di età superiore agli 80 anni, naturalmente a rischio di TEV. Recentemente un nuovo, ampio studio clinico su 7500 donne e due studi su maschi, hanno evidenziato un aumento del rischio di attacchi cardiaci in coloro che assumono Protelos/Osseor, rispetto a placebo. In questa casistica il fenomeno non aveva determinato aumento dei decessi. L’Ema è nuovamente intervenuta con le seguenti ulteriori raccomandazioni, al fine di minimizzare i rischi cardiaci di questo medicinale: • Protelos/Osseor ,in entrambe i sessi, si possono utilizzare solo nel trattamento delle osteoporosi gravi ed esclusivamente da medici esperti nel campo; • Protelos/Osseor non devono essere usati in pazienti con storia attuale o passata di cardiopatia ischemica, malattia arteriosa periferica, malattia cerebrovascolare o ipertensione non adeguatamente controllata.

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FarmaSMI NEWS NR.06/2013 FINALMENTE..! ABOLITO IL PIANO TERAPEUTICO PER ANTIPSICOTICI E ANTIDEPRESSIVI ATIPICI - G.U.23 MAGGIO 2013 “Alle confezioni delle specialità medicinali a base di: • • • • • • • •

ATC N05AE04 ZIPRASIDONE; ATC N05AH02 CLOZAPINA; ATC N05AH03 OLANZAPINA; ATC N05AH04 QUETAPINA; ATC N05AH05 ASENAPINA; ATC N05AX08 RISPERIDONE; ATC N05AX12 ARIPIPRAZOLO; ATC N05AX13 PALIPERIDONE,

e' abolito l’obbligo di prescrizione con diagnosi e piano terapeutico.” Gioiscono i medici tutti e, soprattutto, i malconci pazienti, che eviteranno l’attuale andirivieni burocratico, ribattezzato (da Bosch) “la ruota dei pazzi “.

PRADAXA®(DABIGATRAN ETEXILATO) ANTICOAGULANTE ENTRA IN CLASSE A/PHT

IL

NUOVO

Il Warfarin scoperto casualmente nel 1933 entrò nell’uso clinico esteso solo dopo che il presidente Eisenhower, colpito da trombosi, ne aveva preteso l’uso su di sé. E’ rimasto per 80 anni l’unico e sempre più utilizzato anticoagulante. Sono stati perfezionati da poco nuovi anticoagulanti: l’inibitore diretto della trombina (dabigatran) e due inibitori del fattore Xa (apixaban e rivaroxaban). Il dabigatran è ora disponibile in Italia con l'indicazione della prevenzione di ictus e embolia sistemica, in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con uno o più dei seguenti fattori di rischio:

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•Precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica (ES) •Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40 % •Insufficienza cardiaca sintomatica, > Classe 2 NYHA •Età > 75 anni •Età > 65 anni associata con una delle seguenti condizioni: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione. La prescrizione è soggetta al Piano Terapeutico e sono disponibili: Pradaxa 150 mg capsule rigide - 60 capsule prezzo € 110,53 Pradaxa 110 mg capsule rigide - 60 capsule prezzo € 110,53 Pradaxa® 110 mg capsule rigide - 10 capsule prezzo € 18,42 Pradaxa® 110 mg capsule rigide - 30 capsule prezzo € 55,27 Il Pradaxa è un profarmaco che in vivo viene rapidamente metabolizzato a dabigatran, la forma attiva ad effetto antitrombinico. L'emività è di circa 12 ore, l' escrezione renale all’ 80% circa e dunque la modalità di somministrazione più opportuna è in due dosi quotidiane. I nuovi anticoagulanti hanno il vantaggio, rispetto al warfarin, di avere un minor rischio di emorragie maggiori, di poter essere somministrati a dosi fisse e di non richiedere un monitoraggio dei parametri coagulativi. Saremo quindi oggetto di enorme pressione da parte della BOEHRINGER INGELHEIM, visto che in USA le vendite hanno già superato il miliardo di $. Gli svantaggi sono rappresentati dal fatto di non avere a disposizione antidoti nel caso fosse necessario intervenire rapidamente per neutralizzare l’ azione anticoagulante, di costare enormemente più del warfarin e di aver iniziato a raccogliere segnalazioni di importanti effetti avversi. Nel bilancio occorre quindi tener presente che: •

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sui circa 6000 pazienti per ciascun gruppo si sono riscontrati 14 ictus in meno nel gruppo Pradaxa (P®) - 110 mg vs warfarin (W) ( 171 vs 185 ) e 63 in meno con la dose 150 mg (122 vs 185) la diminuzione è soprattutto da attribuire alla diminuzione degli ictus emorragici ( P® 110 mg 14; 1 P® 50 mg 12; W 45 ) la mortalità non è risultata significativamente diversa tra i 3 gruppi sfiorando la significatività in favore del P® 150 mg (3,6% vs 4, 1% RR 0.88 IC 95% 0,77-1 p 0.05) un numero maggiore di pazienti trattati con P® 150 mg ha subito un IMA rispetto al gruppo W e tale aumento ha sfiorato la significatività (0,7% vs 0,5% RR 1.38 IC 95% 1-1.91 p 0.048

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• •

un numero superiore di pazienti trattati con P® ha sospeso lo studio per dispepsia rispetto a quelli trattati con W le emorragie maggiori sono state meno frequenti con P® ed ancora una volta il vantaggio si è verificato sulle emorragie intracraniche ( P® 0,2% vs W 0.7% RR 0.4 95%IC 0.27-0.60 p 0.001), ma le emorragie gastrointestinali sono state più frequenti nel gruppo P® 150 mg vs W 1.5% vs 1% RR 1.5 95% IC 1.19-1.89 p 0.001

Non è ancora chiaro come embricare la terapia con eparina nei casi in cui sia necessario sospendere la terapia con P® e sappiamo che l’assunzione di PPI ne riduce l'assorbimento. Nuove raccomandazioni hanno fatto seguito al recente riscontro di casi di sanguinamento fatale in Giappone, su persone anziane con grave insufficienza renale: • prima dell’inizio del trattamento con P® deve essere quindi valutata la funzionalità renale calcolando la clearance della creatinina (CLCr) , per escludere dal trattamento pazienti con CLCr < 30 ml/min. • durante il trattamento deve essere valutata la funzionalità renale in quelle condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento della funzionalità renale. • nei pazienti di età superiore a 75 anni e in pazienti con insufficienza renale lieve, la funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta l’anno . Ulteriori approfondimenti su Pradaxa® sul sito pradaxa.it Commento E’ arrivato quindi il momento della pensione per il buon, vecchio warfarin? Io credo di no. Per molto tempo il Pradaxa potrà essere prescritto solo dagli specialisti e quindi molti nostri pazienti, che attualmente sono in trattamento adeguato con warfarin, non avranno ragione di cambiare cavallo, soprattutto se si estenderanno le opportunità di effettuare valutazioni del PT nelle AFT , come già è possibile in alcune regioni. Il nuovo farmaco sarà invece una grande opportunità per numerosi assistiti che non abbiamo mai deciso di trattare per motivi logistici o di affidabilità, per gli allettati che necessitano di assistenza infermieristica domiciliare a causa del periodico prelievo di controllo e per quanti avevano rifiutatola la cura con warfarin. A costoro va data l’opportunità di questa terapia innovativa, inviandoli allo specialista con richiesta motivata ( e un creatinina clearence ) .

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Ma ogni innovazione comporta maggiori responsabilità per il medici soprattutto in temi delicati come la terapia anticoagulante. Perciò: 1. calcoleremo attraverso sesso, età e peso la clearance della creatinina – possibile in tutti i sistemi operativi delle nostre cartelle computerizzate - per una più accurata valutazione della funzionalità renale di coloro che assumeranno Pradaxa e la ripeteremo come da linea guida; 2. consiglieremo l’uso di warfarin a coloro che sono a maggior rischio di IMA e a coloro che hanno in programma interventi chirurgici; 3. daremo indicazioni appropriate a coloro che hanno spesso problemi di tolleranza gastrica delle terapie e a quanti debbono far uso cronico di PPI 4. eviteremo di associare FANS , data la scarsa conoscenza delle loro interazioni con Pradaxa. I pazienti che stanno assumendo P® , o qualsiasi altro anticoagulante, vanno avvertiti di essere esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento. Se durante il trattamento cadono o si feriscono, soprattutto se colpiscono la testa, devono richiedere cure mediche urgenti.

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FarmaSMI NEWS NR.07/2013 NON CI SONO FANS SICURI! L’efficacia dei FANS è legata all’inibizione dell’isoforma 2 dell’enzima ciclossigenasi (COX-2), mentre la loro tossicità gastrointestinale è dovuta all’inibizione dell’altra isoforma COX-1. Gli studi sulla COX-2 hanno spinto l’industria farmaceutica a produrre FANS selettivi per quest’isoforma, definiti coxib, supponendone una ridotta tossicità gastrointestinale. A tale rischio, moderatamente ridotto, si è però accompa-gnato un aumentato del rischio di eventi cardiovascolari di tipo tromoembolico. Ma comunque tutti i FANS sono in realtà più selettivi sulla COX- 2 che non sulla COX-1 e tutti tendono a perdere la loro selettività in maniera dose-dipendente. In altre parole, i coxib non sono un’altra classe di farmaci, ma sono dei FANS resi “diversi” solo per questioni di marketing ! Da molti anni lo sappiamo: non ci sono FANS diversi o sicuri (vedi FarmaSMI N° 4). Ma facciamo finta di niente e non ci può consolare il fatto che sono fra i farmaci più prescritti al mondo. Le prove sono schiaccianti: Nel 2011 un’ampia metanalisi su 116.429 pazienti trattati, concludeva che i più pericolosi erano il rofecoxib (rischio relativo di IMA RR 2,12 –, Vioxx® ritirato dal mercato per tale motivo) e il lumiracoxib (RR 2,00). Alcuni studi successivi hanno calcolato che in USA possa essersi verificato un eccesso di 2-3 milioni di eventi miocardici, legati all’uso del Vioxx® , negli 80 milioni di persone che sono state esposte al farmaco, con un incremento di 80.000 morti cardiovascolari sulle 700.000\anno attese. Ma tutti i FANS, comunque, tranne il naproxene, aumentano la mortalità cardiovascolare rispetto al placebo, in particolare etoricoxib (RR4,07) e diclofenac (RR 3,98). Mel 2012 l’EMA pubblicava la terza review su tutti gli studi disponibili riguardanti la sicurezza CV dei FANS , con alcune indicazioni da meditare: 1. diclofenac, etoricoxib, etodolac e indometacina hanno un rischio aumentato di infarto del miocardio, comparabile a quello del Vioxx® !! Per il meloxicam, l’aumento del rischio è meno evidente, mentre naprossene non sembra aumentare il rischio d’infarto, rispetto ai controlli; 2. i risultati dei trial sono in linea con la farmacologia e il grado di selettività dei FANS per la COX2 : -

il naprossene è il meno selettivo dei tre FANS tradizionali, quindi il più gastrolesivo, ma anche il meno cardiotossico; il diclofenac è il più selettivo dei tre ed è quindi il meno gastrolesivo, ma il più cardiotossico;

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-

meno chiari sono invece i dati sull’ibuprofene, che può essere considerato meno gastrolesivo del naprossene e meno cardiotossico del diclofenac; i dati relativi ai coxib non si discostano molto da quelli del diclofenac

3. l’EMA concludeva consigliando di utilizzare i FANS più sicuri, alle dosi più basse possibili e per il minor tempo possibile. Ma questo consiglio, dettato dal buon senso, non considera la farmacologia intrinseca dei FANS e non tiene conto che il rischio CV dei FANS a basse dosi, spesso dispensati in fascia C senza obbligo di ricetta, non è stato mai studiato con precisione. Addirittura alcuni autori affermano che, poiché la selettività sulla COX-2 si riduce all’aumentare della dose, basse dosi di farmaci molto selettivi per la COX-2, come diclofenac o etoricoxib, potrebbero essere paradossalmente più cardiotossiche di dosi alte , in particolare nei pazienti ad alto rischio !! Una settimana fa “The Lancet”, ha pubblicato l’ultima grande metatanalisi sull’argomento, basata su oltre 600 trial clinici e 350.000 persone trattate, che conferma in modo definitivo come l’uso prolungato di alcuni FANS, sia associato a un grave aumento del rischio di infarto, ictus, insufficienza cardiaca e morte cardiovascolare. Si stima che per ogni 1000 soggetti trattati si contano tre infarti in più, che non si verificherebbero se i soggetti non fossero in cura con FANS . Uno con esito fatale. MA ci sono anche alcune novità: · · · ·

tutti i FANS di nuova generazione celecoxib e etoricoxib, sono i più pesantemente coinvolti, documentando così lo svantaggio teorico degli inibitori selettivi dello enzima COX-2 , dei quali il Vioxx® resta il paradigma; il diclofenac segue a ruota con un alto tasso di eventi, così come prevedibile dalla sua farmacologia e a conferma degli studi precedenti ; l’ibuprofene è molto meno sicuro di quanto millantato e si pone in posizione intermedia ; il naprossene conferma la sua sicurezza. Non aumenta il rischio, probabilmente perché ha effetti protettivi non conosciuti, che contrastano la sua potenziale cardiotossicità. Ma resta il più gastrolesivo. Commento Ma perché non ce li togliamo in gran parte di torno? Abbiamo ormai a disposizione dei potenti antidolorifici di classi diverse, con potenza modulare: dalla tachipirina in tutte le salse, alle sue associazioni con oppiacei deboli e forti. Formulazioni farmaceutiche pratiche, facilmente accettabili: cp, cp effervescenti (attenti all’eccesso di sodio), cp e buste sublinguali, sciroppi, cerotti che durano mezza settimana ciascuno, addirittura il “lecca-lecca… Possibile che non riusciamo a personalizzare cure adeguate con questi cocktail perfetti, che non hanno note limitative, non richiedono protettori gastrici, sono efficaci e a basso costo?

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Se proprio crediamo che il FANS sia necessario, scegliamolo in maniera attenta e prudente, soprattutto se il paziente è già a rischio cardiovascolare, informandolo adeguatamente circa i potenziali rischi dovuti a questi farmaci. E alla fine vinca il caro, vecchio naproxene, accoppiato ad una adeguata protezione gastrica, da utilizzare nei non ulcerosi in atto o pregressi, a dosi e per tempi misurati.

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FarmaSMI NEWS NR.08/2013 Omega 3 e Nota AIFA N° 13. Il tormentone continua e… diventa un “romanzo giallo” ! Su FarmaSMI N°1 davamo conto dell’ultima modifica della Nota 13. Nulla cambia, rispetto a marzo u.s., nell’uso delle statine: a fine news ne riassumiamo ancora una volta le modalità per quanti, comprensibilmente, hanno ancora perplessità. Gli omega 3 , invece, hanno avuto una confusa ma fulminea vicenda giudiziaria, che si è conclusa con una sentenza del Consiglio di Stato, con la conferma di quanto previsto dalla nuova Nota 13 : gli omega-3 non sono più rimborsati nella prevenzione secondaria del post-infarto ( come era possibile dall’ottobre 2011 ), ma solo Entrando nel merito della questione il problema si fa controverso e anche appassionante: 1. l'AIFA aveva previsto la rimborsabilità degli omega 3 nei pazienti con pregresso infarto miocardico sulla base dei risultati dello studio GISSI-Prevenzione pubblicato nel 1999: un famoso studio italiano, coordinato dal Mario Negri , nel quale , sul campo della Medicina Generale, gli omega 3 , in un campione di 11.324 persone, avevano dimostrato di ridurre significativamente la mortalità, grazie ad una diminuzione degli ictus e delle morti aritmiche. 2. Dopo il GISSI si erano avvicendati una serie di altri studi e una meta analisi, che avevano dato però risultati contrastanti ,ma per lo più negativi, rispetto alla loro presunta protezione sugli eventi CV complessivi e sulla morte improvvisa. 3. Una revisione Cochrane, aggiornata agli studi disponibili fino al l 2009, concludeva che non era chiaro se gli omega 3 impattano realmente sugli eventi cardiovascolari e\o sul cancro 4. Due metanalisi del 2012 hanno inteso rivalutare l'utilità degli omega 3. L'analisi ha considerato 20 studi per un totale di oltre 68.000 pazienti: la supplementazione con omega 3 non risultava associata a riduzione del rischio CV totale, né di morte per tutte le cause. 5. Per questo erano attesi i risultati dello studio Rischio e Prevenzione (R&P), effettuato sempre dall'Istituto Mario Negri in collaborazione con 880 Medici di Medicina Generale su 12.500 arruolati, osservati per 5 anni: ma anche qui non c'è stata riduzione delle morti aritmiche. Questo studio non era stato,tuttavia, disegnato per valutare gli effetti degli omega 3 nel post- infarto, anzi, era stata esclusa proprio la fascia di pazienti con IMA(!) e il trial non ha raggiunto potenza statistica adeguata per evidenziare una riduzione di questo endpoint. Risultati positivi si ! sono ottenuti solo sulle donne (?), con una notevole diminuzione della frequenza dei ricoveri per scompenso cardiaco.

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Ma questi dati aumentano solo la “suspence” in quello che possiamo definire il “giallo degli omega 3”. Non è per niente chiaro, infatti, perché la gran mole di studi sugli omega 3 non permetta ancora di trarre conclusioni definitive. I ricercatori del Mario Negri tentano di spiegarlo : con il trend, in grande e autonoma diminuzione, di tutti gli eventi CV nella popolazione generale , che moltiplica enormemente la numerosità e il tempo di osservazione necessari a fornire dati attendibili, con il costante miglioramento della qualità e capacità di protezione delle cure farmacologiche preventive, che vengono ovviamente implementate e ottimizzate nel corso di questi trials, un ridimensionamento dei vantaggi degli omega 3 e della dieta che migliora costantemente nella popolazione oggetto dello studio, fornendo ulteriore protezione ai pazienti ma anche imprevedibili effetti distorsivi sui risultati. COMMENTO Insomma, la parola fine non sembra ancora scritta. Futuri studi potrebbero permetterci di individuare meglio chi potrebbe trarre un reale beneficio dalla supplementazione con omega 3: per esempio la popolazione femminile a rischio, i pazienti con ripetuti ricoveri per scompenso cardiaco, i cardiopatici a rischio di gravi aritmie (infartuati, scompenso cardiaco, pregresse aritmie maggiori), popolazioni o individui con abitudini alimentari in cui il pesce viene consumato in quantità insufficienti. Ma alla fine del “giallo” faccio una domanda a me e ai lettori : i 3 grammi di omega 3 al giorno non sarebbe più opportuno assumerli con una porzione di pesce azzurro, tonno, salmone o trota salmonata (che oggi costa meno del pane..) durante un normale pasto? Perché non li prescriviamo ai nostri cardiopatici (e ai diabetici) esattamente come fosse una cura farmacologica? Nel 2012 la Regione Veneto ha speso più di 13 milioni di euro in ... olio di pesce ...! In tempi di risorse limitate possiamo continuare a permettercelo o possiamo investirli in altre priorità? Impegnandoci di più NOI nella educazione alla corretta e sana e “terapeutica” alimentazione. Le principali novità introdotte dalla Nota 13, in vigore dal 10 aprile 2103, che regolamenta la prescrizione a carico del SSN dei farmaci ipolipemizzanti, rispetto al regime precedente, sono: 1. Ipercolesterolemia NON corretta dalla sola dieta, seguita per almeno 3 mesi, e ipercolesterolemia poligenica - tra le categorie con diritto alla prescrizione entrano i pazienti con rischio medio (score 2-3%) se la modificazione dello stile di vita non dà risultati adeguati in 6 mesi per tutti i livelli di rischio sono state incluse fluvastatina e lovastatina

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la rosuvastatina viene ammessa al trattamento già al 1° livello nei pazienti a rischio molto alto con evidenza di effetti collaterali severi per l’uso di altre statine nei primi 6 mesi (prima concessa solo se era richiesta una riduzione del LDL >50% o per rischio di sospensione di atorvastatina per effetti collaterali severi);

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per pazienti con dislipidemia aterogenica - HDL <40 mg nei maschi e < a 50 mg nelle femmine e trigliceridi >200 mg/dl – o ipertrigliceridemia già in trattamento con statine, si raccomanda come trattamento di 1° livello l’associazione con fenofibrato.

2. Dislipidemie familiari ·

Vengono incluse nel 1° livello di trattamento fluvastatina, lovastatina e rosuvastatina.

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Nelle iperchilmicronemie e nelle gravi ipertriglicedidemie possono essere utilizzati da subito il fenofibrato e gli omega 3.

3. Criteri di stratificazione del rischio CV Sono stati modificati i criteri di stratificazione del rischio, con abbassamento dell’intervallo di score per ciascun livello individuato. Questo ha comportato la riclassificazione di alcune patologie da classi di rischio moderato ad alto, come nel caso di pazienti con dislipidemie familiari e pazienti con ipertensione severa (con target terapeutico di colesterolo LDL che passa da <115 mg/dl a <100 mg/dl), mentre per altre patologie si passa da una classe di rischio alta a molto alta, come nel caso di pazienti con malattia coronarica, ictus ischemico, arteriopatie periferiche, pregresso infarto, bypass aorto-coronarico, pazienti diabetici con uno o più fattori di rischio o con marker di danno d’organo come la microalbuminuria (con target terapeutico di colesteroo LDL che passa da <100! mg/dl a <70 mg/dl). Il calcolo del rischio cardiovascolare (CV) secondo le carte del rischio va effettuato solo per i pazienti senza alcuna evidenza di malattia CV, in base a fattori quali età, sesso, pressioni sistolica e livello di colesterolo.

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I livelli di rischio attualmente individuati nella nota sono: Livello di rischio Medio Moderato Alto

Molto alto

Stratificazione del rischio

Target Terapeutico Colesterolo LDL Score 2-3 % <130 mg/dl Score 4-5 % <115 mg/dl Score >5 e <10% oppure dislipidemia <100 mg/dl familiare o ipertensione severa o diabete senza fattori di rischio CV e senza danno d’organo o IRC moderata Score >10% oppure malattia coronarica <70 mg/dl o ictus ischemico o arteriopatie periferiche o pregresso infarto o by-pass aorto-coronarico o diabete con uno o più fattori di rischio CV e/o marker di danno d’organo (come microalbuminuria) o IRC grave.

di

Ma il dibattito in queste settimane continua e la Nota 13 appare destinata a navigare stabilmente in acque agitate. Un gruppo di lavoro veronese ha appena presentato all’AIFA un corposo documento con la richiesta di rivedere la Nota 13 , perché nella attuale formulazione “… il calcolo del rischio basale in prevenzione primaria non prevede più l’utilizzo delle carte del rischio tarate sulla popolazione italiana dall’ISS. (…) Ciò determina ”criticità dal punto di vista scientifico, oltre che difficoltà di implementazione nella normale pratica clinica”. Il gruppo chiede pertanto di “ riesaminare la nota 13 e per verificare la convenienza di un ritorno alle carte del rischio e al progetto CUORE, che aveva messo insieme epidemiologia e ricerca, medicina specialistica e medicina del territorio”. Il “giallo” continua…..

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FarmaSMI NEWS NR.09/2013 NON ASSOCIAMO SARTANI E ACE-INIBITORI INSIEME Il BMJ 201-3; 246 pubblica una vasta meta-analisi di 33 studi randomizzati, per un totale di 68.405 pazienti, per dirimere l’annosa questione dell’effettivo vantaggio del duplice blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) con Ace-Inibitori (Ace-I) e bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB), teoricamente vantaggioso sulla base del rispettivo meccanismo d’azione , ma del tutto controverso negli studi in vivo: ·

Nel 2003, lo studio COOPERATE sembrava dimostrare che la duplice terapia con trandolapril e losartan riducesse il tempo di raddoppio della creatinina serica, allungando lo stadio terminale della malattia renale del 60% . Da qui l’impiego soprattutto fra i nefrologi, molto attenti ovviamente alla riduzione della proteinuria. E non vi è dubbio che la proteinuria diminuisce quando si aggiunge un sartano ad un Ace-I. Tanto che l’uso del duplice blocco continuò anche dopo che lo studio fu ritirato per delle incongruenze. Il ritiro dello studio non ebbe, tuttavia, come spesso accade, la vasta eco e le milioni di citazioni del lavoro iniziale. Qualcuno ha parlato di attrazione magica, che fatalmente colpisce i colleghi che tentano di fr! enare un’insufficienza renale cronica, ricorrendo all’ultima spiaggia;

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Nel 2009, il Canadian Education Program Ipertensione (CHEP) ha invitato i medici e i pazienti a smettere di usare gli Ace-I e gli ARB assieme;

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Nello studio ONTARGET gli esiti renali in persone ad alto rischio vascolare, trattate con telmisartan, ramipril, o entrambi in associazione, hanno dimostrato che la combinazione dei due farmaci è risultata associata ad un aumento del rischio di dialisi, raddoppio della creatinina sierica e di probabilità di morte rispetto all'utilizzo di uno dei due farmaci, ma assunto da solo. La meta analisi del BMJ dimostra che il duplice blocco del sistema RAS non riduce il rischio di mortalità generale né della mortalità cardiovascolare rispetto alla monoterapia con Ace-I o ARB. L’unico apparente vantaggio sarebbe una riduzione del 18% dei ricoveri per scompenso nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, ma l’effetto è gravato da un significativo aumento del 55% del rischio di iperkaliemia, del 66% di ipotensione e del 41% di insufficienza renale.

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COMMENTO Ce n’è abbastanza per metterci una croce …! Non associamo mai Ace-I e ARB ed eliminiamo l’ARB in tutti i nostri assistiti che viaggiano ancora con questa pericolosa associazione, con ev. lettera al collega specialista citando: Makani H, Bangalore S, Desouza KA, et al. Efficacy and safety of dual blockadeof the reninangiotensin system: a metaanalysis of randomized trials. BMJ 201-3; 246.

SILDENAFIL, IL BREVETTO SCADUTO TAGLIA IL PREZZO, … FINO AL 75% E’ finalmente scaduto il brevetto del sildenafil (Viagra). In farmacia il medicinale generico ora lo troviamo a prezzi più bassi anche del 75%, rispetto al suo originatore. Questo permetterà di agevolare l'accesso alla terapia e soprattutto di evitare che i cittadini (molti) si rivolgano a canali illegali per procurarsi il farmaco a un prezzo inferiore, con rischio di contraffazione (calcolato da AIFA in circa l’80% del venduto on line … !). I nuovi prezzi possono rappresentare un invito, rivolto all'AIFA affinché prenda in considerazione la rimborsabilità del farmaco anche per pazienti cardiopatici e diabetici e non solo per i medullolesi. Attenzione tuttavia, in questa fase. Per un periodo ci sarà confusione di prezzi: le case produttrici, infatti, Pfizer compresa, hanno immesso equivalenti con costi estremamente differenziati.

LE POMATE A BASE DI FANS FUNZIONANO BENE Sul N°6 di FarmaSMI davamo conto delle ultime evidenze, che consigliavano un uso dei FANS per os molto più prudente di quanto da tutti noi (e dai cittadini) praticato. La Cochrane Collaboration (CC) ci viene in aiuto con una revisione della letteratura (1) , che ci suggerisce come i FANS topici siano efficaci nel trattamento del dolore da malattie muscoloschetriche croniche, probabilmente molto più di quanto alcuni di noi si aspettano. I FANS per uso topico sono prescritti dal medico, ma usati soprattutto spontaneamente dai pazienti, trattandosi di medicinali liberamente acquistabili anche senza ricetta medica. La meta analisi della CC ha preso in considerazione, come è tradizione del prestigioso Istituto, solo studi inoppugnabili per metodo, randomizzati e in doppio cieco contro placebo: in totale 34 studi per 7668 pazienti studiati.

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I FANS topici hanno dimostrato essere costantemente più efficaci del placebo nel ridurre il dolore e, soprattutto, di non differire nella loro efficacia dai tradizionali FANS per uso orale, con un NNT sovrapponibile, in particolare nelle patologie del ginocchio e della mano. Come c'era da aspettarsi i FANS topici erano gravati da un maggior rischio di effetti collaterali locali, ma da molto minori effetti gastrointestinali, assenti gli effetti sull’asse CV. Per quanto riguarda le varie formulazioni usate, la crema sarebbe meno efficace del gel e dello spray. I FANS topici esplicherebbero la loro azione sia a livello delle strutture peri-articolari sia attraverso un minimo assorbimento sistemico. COMMENTO Sembra l’uovo di Colombo… un ottima, ulteriore risorsa, insieme al sofisticato armamentario dei farmaci antidolorifici di cui disponiamo, per diminuire drasticamente l’uso dei FANS sistemici ! La pratica di usare i FANS topici per trattare la sintomatologia dolorosa delle malattie muscolari e scheletriche croniche da oggi ha , quindi, ottime fondamenta: · ·

rappresenta una modalità di approccio corretta ad un problema comune, giustificata dai dati della letteratura da incoraggiare, perché abbatte i frequenti e gravi effetti collaterali sistemici di questa classe di farmaci ampiamente abusata da singoli e medici. D'altra parte il loro uso è previsto anche dalle linee guida reumatologiche più recenti. Derry S et al. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults Cochrane Database Syst Rev. Pubblicato online il 12 settembre 2012.

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FarmaSMI NEWS NR.10/2013 CLOZAPINA: MARCIA INDIETRO… CAMMINA COME I GAMBERI!

ANCHE

AIFA

TALVOLTA

In FarmaSMI N°6 davamo conto dell’abolizione del piano terapeutico di gran parte dei moderni antipsicotici, tra cui la clozapina, immaginando una semplificazione all’annoso problema della prescrizione delle cure nelle persone, perlopiù particolarmente fragili, che ne fanno uso. In realtà quella norma ne aveva reso di fatto impossibile la prescrizione da parte del MMG, in quanto gli antipsicotici di seconda generazione sono soggetti a ricetta limitativa e come tale prescrivibili esclusivamente dallo specialista su suo ricettario ( potenza della burocrazia italiana…!) , e solo nei centri individuati dalle Regioni, con ulteriori ! difficoltà di accesso alla cura da parte dei pazienti. L’AIFA, preso atto del rischio di discontinuità terapeutica, ha modificato la precedente determinazione del 23 maggio 2013, stabilendo che la prescrizione dei medicinali a base di Clozapina, la più utilizzata, è nuovamente soggetta a diagnosi e piano terapeutico: pertanto ora è prescrivibile anche da parte del MMG, sulla base di un piano terapeutico rilasciato dallo specialista. ATTENZIONE la ricetta va corredata dall’attestazione di avvenuta conta + formula leucocitaria e, quindi, va fatto un emocromo ogni 2 mesi (ogni 2 scatole ).

· · · ·

Nulla cambia invece in merito alle modalità di prescrizione degli altri antipsicotici di prima e di seconda generazione, impiegati nel trattamento dei disturbi psicotici e comportamentali in pazienti affetti da demenza. Restano, infatti, in vigore le disposizioni del 28 dicembre 2006: la prescrizione è off-label e può essere effettuata esclusivamente da parte delle U.V.A. identificate dalle Regioni, dopo acquisizione del consenso informato del paziente ; per ogni paziente con diagnosi di demenza e in trattamento con antipsicotici di prima o di seconda generazione, i medici specialisti prescrittori devono utilizzare il modello unico di scheda per la prescrizione di inizio trattamento e la scheda del monitoraggio, scaricabile dal sito AIFA ; le visite di monitoraggio devono avere cadenza bimestrale e l’erogazione, che deve avvenire esclusivamente in distribuzione diretta, non deve superare i 60 giorni di terapia; il MMG quindi non deve prescrivere nessun farmaco antipsicotico di prima o di seconda generazione ai propri assistiti, affetti da demenza con disturbi psicotici.

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RESTRIZIONI ALL’USO DEL DICLOFENAC Su FarmaSMI N° 7 avevamo già consigliato prudenza. Ora arriva l’aggiornamento ufficiale: il Comitato Europeo di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza(PRAC) ha concluso la revisione della sicurezza del diclofenac. LE CONCLUSIONI: è confermato di diclofenac siano da ritenersi controindicazioni, in linea con controindicazioni sono stringenti 150mg/die.

l’aumento del rischio di trombosi arteriosa e sebbene i benefici ancora superiori ai rischi, sono state raccomandate nuove le misure adottate per gli inibitori della COX-2. Le nuove per le formulazioni sistemiche e per dosaggi superiori a

Diclofenac è controindicato da oggi in pazienti con: - insufficienza cardiaca congestizia accertata; - cardiopatia ischemica; - arteriopatia periferica; - malattie cerebrovascolari; Il trattamento con diclofenac deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione escludendo i pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari ( ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito e fumo). In tutti i pazienti deve essere usata la dose minima efficace di diclofenac, per la durata di trattamento più breve possibile. Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) e il Foglio Illustrativo verranno aggiornati con queste limitazioni. COMMENTO Nel frattempo è uscito un poderoso studio del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) statunitense, che segnala come : · ·

· ·

l’incidenza di segnalazioni di overdose da antidolorifici è notevolmente aumentata soprattutto nelle donne; tra il 1999 e il 2010 la percentuale di decessi per overdose causata da antidolorifico è lievitata del 400% nel sesso femminile e del 265% tra gli uomini: gli uomini continuano ad avere comunque più probabilità di morire per overdose da antidolorifico (dietro prescrizione) , ma i decessi tra le donne sono aumentati ad un tasso superiore e stanno raggiungendo i maschi; Nel 2010, più di 6.600 donne sono morte a causa di overdose da antidolorifici, quattro volte il numero di decessi da overdose di cocaina ed eroina combinate; La maggior parte di queste morti sono accidentali e il tasso di mortalità è più alto tra le donne di età compresa tra i 45 e i 54.

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I tassi di morte per overdose da antidolorifico su prescrizione sono quindi in grave aumento, parallelamente alle prescrizioni. Le donne hanno maggiori probabilità di denunciare dolori cronici ed emicrania, e di vedersi, quindi, prescrivere antidolorifici, rispetto agli uomini. Il coordinatore della ricerca, Frieden, ha precisato. "Si tratta di farmaci pericolosi: in molte altre situazioni i rischi superano di gran lunga i benefici. Gli operatori sanitari devono sapere che le donne possono essere a rischio di overdose di antidolorifico da prescrizione e che questo non è un problema prevalentemente maschile”. Cosa aggiungere … rimandiamo a quanto già esaurientemente dibattuto nei N° 7 e N° 9 di FarmaSMI

NICERGOLINA (SERMION®) : PERCHÉ RESTRINGERNE SOLO L’USO? Un farmaco entrato nell’immaginario prescrittivo di medici e pazienti del secolo scorso esce ingloriosamente dalla scena. L’AIFA ha emanato nuove direttive sull’uso dei medicinali contenenti nicergolina. I medicinali contenenti nicergolina non devono essere più utilizzati nelle seguenti indicazioni: · · · · · ·

trattamento sintomatico di deterioramento cognitivo e neurosensoriale patologico cronico nell’anziano (esclusa la malattia di Alzheimer e altri tipi di demenza) trattamento coadiuvante della claudicatio intermittens nell’occlusione arteriosa periferica sintomatica (PAOD Fase II) trattamento coadiuvante della sindrome di Raynaud trattamento coadiuvante nella diminuzione dell’acuità visiva e nei disturbi del campo visivo, di presumibile origine vascolare retinopatie acute di origine vascolare profilassi dell’emicrania in quanto i benefici connessi alla nicergolina non compensano il rischio di fibrosi ed ergotismo. COMMENTO Che senso ha sostituire le vecchie indicazioni trasferendole come nuove controindicazioni? Non era più semplice toglierlo dal Prontuario?

E per rilassarsi dopo tante novità al negativo

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LA NONNA AVEVA RAGIONE: NELLA TOSSE NEI BAMBINI IL MIELE FUNZIONA! ECCOME… Una dose di miele prima di andare a letto si è dimostrata efficace nel calmare la tosse di bambini con flogosi acuta delle altre vie respiratorie. Alcuni anni fa un RCT fa aveva già dimostrato che il miele funziona, e si batte alla pari dei sciroppetti al destrometorfano. Un recente RCT, in doppio cieco, ha paragonato al placebo una dose, somministrata 30 minuti prima di andare a letto, di miele all'eucalipto, al limone oppure alla menta su 300 bambini (età 1-5 anni) affetti da infezione delle alte vie respiratorie, che datava da un massimo di 7 giorni. In tutti i gruppi, compreso il placebo (trattasi di patologia spesso autolimitantesi), si è osservato un miglioramento della tosse notturna, sia per intensità che per frequenza, insieme alla qualità del sonno dei bambini (e soprattutto, dei genitori!) . L’effetto era molto più evidente nel gruppo trattato con il miele, che diventa pertanto la cura di riferimento per questo frequente sintomo infantile, come peraltro già da tempo raccomandato dalla stessa OMS. Va precisato che dallo studio erano stati esclusi bambini affetti da asma, polmonite, sinusite o rinite allergica. I risultati non dovrebbero essere estrapolati a questo gruppo di patologie: ma … perché non provare? Segnalo due articoli da non perdere pubblicati dal nostro collega Riccardo De Gobbi: Il Placebo: impariamo ad usarlo La rivoluzione dell’ Epigenetica. Darwinismo da rivedere

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FarmaSMI NEWS NR.11/2013 DA SETTEMBRE SCATTA IL “BOLLINO NERO” PER 105 FARMACI “SORVEGLIATI SPECIALI” Si tratta di un provvedimento introdotto nel 2012 dell’UE sul monitoraggio dei medicinali (monitoraggio addizionale), che, secondo AIFA, rafforza la sorveglianza post marketing, a maggiore tutela della salute dei cittadini. Prevede un’ulteriore attività di vigilanza per quei medicinali per i quali sono disponibili dati di sicurezza limitati, nell’ottica della trasparenza e del maggior coinvolgimento di pazienti e operatori sanitari nella segnalazione di reazioni avverse. I medicinali soggetti a monitoraggio addizionale sono: -medicinali autorizzati partire dal 1 gennaio 2011, che contengono una nuova sostanza attiva; -tutti i medicinali autorizzati dopo il primo settembre 2013 -farmaci biologici per i quali vi è una limitata esperienza post-marketing; -farmaci con un riconoscimento condizionato o approvato in circostanze eccezionali; -farmaci per i quali è richiesto al titolare di autorizzazione all'immissione di effettuare uno studio sulla sicurezza post-autorizzazione (PASS). L’elenco è in Internet su molteplici portali. Da settembre questi farmaci avranno per simbolo un triangolo nero rovesciato sul foglietto illustrativo e sul riassunto delle caratteristiche del prodotto (Rcp) , corredato dalla frase esplicativa: “Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale”. Il farmaco etichettato con il “bollino nero” non significa, quindi, che non è sicuro. lo scopo del simbolo è incoraggiare attivamente gli operatori sanitari ed i pazienti a segnalare eventuali reazioni avverse osservate con l’uso, o perché il farmaco è nuovo sul mercato o perché sono limitati i dati disponibili sulla sua sicurezza, dando modo di analizzare in maniera più efficace qualsiasi nuova informazione emergente. Le liste verranno stilate a cura del Prac dell'Ema e aggiornate mensilmente. I medicinali restano soggetti a monitoraggio addizionale per un periodo di 5 anni o fino a quando siano state rispettate le condizioni che avevano portato a richiedere tale monitoraggio.

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COMMENTO Pur consapevole dell’importanza del provvedimento, resto del parere che i foglietti illustrativi dei farmaci dovrebbero essere diversi da quelli attuali: agili, semplici, pratici, leggibili da tutti, e soprattutto comprensibili dalla maggioranza degli utenti a bassa scolarità o con conoscenza elementare della lingua italiana. Molte consultazioni mediche sono determinate da interpretazioni, spesso sbagliate, dei foglietti illustrativi del farmaco, soprattutto se mai usato in precedenza dal paziente. E come non associare il bollino nero al logo macabro dei pacchetti di sigarette …!? Nell’era digitale non sarebbe più semplice implementare un portale unico europeo, dove medici, farmacisti e persone accreditate possano accedere con password personale e segnalare in tempo reale effetti collaterali e osservazioni sul mondo delle cure ? In vari consessi ci si lamenta della scarsa “compliance” alle cure in una percentuale molto alta della popolazione malata e del sempre più frequente ricorso a improbabili terapie alternative: siamo sicuri che provvedimenti come questo promuovano la cultura delle cure efficaci? O sono un ulteriore obolo della professione alle burocrazie regolatorie? Intanto elaboriamo la notizia, prepariamoci ad una overdose di counseling ed, elmetto in testa, continuiamo il nostro lavoro in trincea … chiedendo però con forza che anche nostri rappresentanti siano ammessi nella stanza dei bottoni !

ZOLPIDEM: L'EMA AVVIA UNA RIVALUTAZIONE SU BENEFICI , ANCHE A DOSI PIÙ BASSE

RISCHI E

Lo zolpidem è commercializzato in Italia fin dai primi anni ‘90 per il trattamento a breve termine dell’insonnia. Strutturalmente non è correlato con le benzodiazepine, ma ha un azione farmacologica simile. In passato destarono qualche preoccupazione i risultati di uno studio secondo cui zolpidem aumenta il rischio di fratture di femore negli anziani, rispetto alle benzodiazepine e ad altri psicofarmaci. - John W. G. Tiller. The management of insomnia: an update. Aust Prescr 2003;26:78-81. Nel 2012 il BMJ pubblica un ampio studio osservazionale su popolazione statunitense, che evi! denzia un cospicuo aumento di mortalità associato all&rsqu! o;assunzione di ipnoinducenti. I farmaci più a rischio sono risultati zolpidem, temazepam, zopiclone, zaleplon, alcune benzodiazepine e gli antistaminici. - Kripke DF, Langer RD, Kline LE, BMJ Open 2012;2. Delirio, allucinazioni, confusione ed amnesia sono le reazioni avverse più frequentemente segnalate a livello mondiale. Si tratta di reazioni delle quali non è nota tuttavia l’incidenza, ma solo dei case report.

Pertanto i medici dovrebbero prestare particolare attenzione alla loro insorgenza e segnalarla. 32


COMMENTO Abbiamo dato la notizia perché si tratta di un gruppo ampiamente abusato di farmaci. La nostra pigrizia, accompagnata da compiacenza, li accorda a troppe persone, spesso a quelle più a rischio, cercando di tacitare la coscienza professionale minimizzandone il rischio. In attesa delle conclusioni dell’EMA, prima che le evidenze ci costringano a ingloriose marce indietro, propongo per l’autunno (mesi propizi al sonno) un nostro impegno straordinario per evitare di prescrivere, disassuefare o ridurre al minimo i dosaggi degli ipnotici. Impresa titanica, come ciascuno di noi sa bene. Ma oggi abbiamo anche interessanti alternative: ·

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le molteplici preparazioni di melatonina, oggi disponibile in cp da 1 a 5 mg, a costi competitivi e con formulazioni studiate per risolvere i diversi tipi di disturbo del sonno (Armonia® Fast, Retard, Pulse da 5 mg, ad esempio, costano on line poco più di £5 per 40 giorni di terapia) e che, contrariamente agli ipnotici, è opportuno usare per i tempi lunghi necessari ad una sua regolazione naturale, le altrettanto numerose preparazioni a base di erbe officinali, associabili alla melatonina, che in alcuni casi sono sufficienti, insieme ad una buona tisana sedativa serale a innescare i meccanismi del sonno, insieme ovviamente al decalogo da consegnare ad ogni insonne. Un bell’articolo sull’argomento è scaricabile su :www.pillole.org/public/manuale/articles.asp?id=148

COMUNICAZIONI IMPORTANTI 1. Il Lancet pochi giorni fa pubblica una meta analisi che rincara ulteriormente le dosi di attenzioni da seguire nell’uso dei FANS, come in diverse occasioni analizzato dalla nostra newletter. Per gli interessati:http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/pillole-dal-mondo-0 del 5 agosto 2013

2 L’EMA ha concluso la revisione anche dell’altro antiemetico di largo uso, la metoclopramide, con la pubblicazione di un corposo dossier che ne rivede uso, dosaggi e modalità di somministrazione - allegato -. Indispensabile conoscerlo.

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FarmaSMI NEWS NR.12/2013 LARIAM (MEFLOCHINA) E RISCHIO DI REAZIONI AVVERSE NEUROPSICHIATRICHE GRAVI: UNA STORIA ESEMPLARE Lariam® è un Farmaco di largo uso, inserito in molti protocolli per la prevenzione della malaria del viaggiatore. Meflochina è stata sviluppata da ricercatori militari (preso l’Istituto WRAIR) ed è stata disponibile a partire dal 1970, poco dopo la fine della guerra in Vietnam. Si tratta di un analogo strutturale del chinino. Lariam® è stata la prima impresa pubblico-privato sviluppata dal Dipartimento della Difesa statunitense insieme a una ditta farmaceutica. Ma il percorso di ammissione all’uso umano è controverso: il WRAIR trasferì tutti i dati degli studi clinici di fase I e di fase II alla multinazionale Hoffman-LaRoche, ma alcuni affermano che i successivi studi di tollerabilità e sicurezza di fase III non siano stati adeguatamente valutati (Croft, AM (2007). JR Soc Med 4(4):. 170-4 d ) Lascia perplessi anche il fatto che la Food and Drug Administration (FDA) approvi meflochina per uso profilattico solo nel 1989, mutuando la approvazione europea, allora di “manica “ più larga, e che nell'agosto 2009, la Roche abbia improvvisamente smesso di venderla negli Stati Uniti, nonostante risulti ancora, fino a quest’anno, il terzo farmaco (ora solo equivalente) anti-malaria più prescritto in USA. Il primo studio randomizzato e controllato fu concluso solo nel 2001: circa il 67% dei partecipanti allo studio riferì almeno un evento avverso,nel 6% venne segnalato un evento grave, che richiese una valutazione medica. Nel 2009 una revisione sistematica della Cochrane aveva messo ulteriormente in guardia sulla scadente tollerabilità di meflochina (Jacquerioz FA, Croft AM, Cochrane Database Syst Rev 2009; (4): CD0o06491) . Tra molti viaggiatori, intanto, il farmaco sviluppava una aneddotica negativa: sogni vividi, strane allucinazioni, depressione, aggressività, reazioni psicotiche o paranoiche, vomito, vertigini diventano esperienze vissute frequentemente durante l'assunzione di Lariam® , e oggetto di fitto passaparola. Il farmaco intanto veniva implicato addirittura in numerosi processi per casi di violenza tra personale militare, e in processi per atrocità compiute da militari USA in Afghanistan … come concausa … !!! Meflochina altera la trasmissione colinergica sinaptica attraverso un meccanismo sia postsinaptico che presinaptico. Sul foglietto illustrativo erano già evidenziate numerose controindicazioni e copiosi effetti collaterali.

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Così, con questa “strana” storia alle spalle, quasi in contemporanea, l’AIFA pubblica la sua NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE su Lariam® , mentre il 13 luglio u.s. la FDA statunitense emette per meflochina un “black box warning”, che mette in guardia circa gli effetti neurologici e psichiatrici gravi, associati all’uso del farmaco. La “scatola nera di avvertimento” è il provvedimento estremo della FDA: significa che gli studi clinici indicano che il farmaco comporta un rischio significativo di effetti negativi molto gravi o addirittura mortali. L’analisi statistica dei dati commissionati dalla FDA indica, infatti, che i consumatori di Lariam sono esposti a una probabilità cinque volte maggiore di incorrere in problemi mentali, che possono portare fino al suicidio e che sintomi quali vertigine, confusione mentale , fino a gravi sintomi psichiatrici, possono persistere per mesi o anche anni dopo che un paziente smette l’uso del farmaco ( che ha una emivita lunghissima…). COMMENTO In un contesto di viaggiatori sempre più numerosi, vacanzieri o migranti in andata (e soprattutto in rientro!) dai paesi d’origine, è indispensabile per noi medici avere riferimenti precisi: in molte ASL è attivo un servizio dedicato ai viaggiatori, così come in alcune strutture ospedaliere esiste un reparto di malattie tropicali. E’ indispensabile NON cercare di arrangiarsi, dato che i periodici bollettini OMS , la stagione e finanche la durata del viaggio modificano le indicazioni e le modalità della profilassi antimalarica nei diversi Paesi. Occorre quindi avere i dati del servizio o il telefono o la mail di riferimento, da consegnare ai viaggiatori, invitandoli a recarsi o a telefonare al servizio stesso, per un adeguato counseling, da programmare alcune settimane prima della partenza: a questo punto meglio se accompagniamo l’invio con da due righe di nostro pugno su carta intestata, dove segnaliamo che “la persona in viaggio ha controindicazioni all’uso di meflochina “. Per approfondimenti il sito più completo è il CDC statunitense: http://www.cdc.gov/malaria/travelers/index.html (ma al 19-08 non era ancora aggiornato sul warning della FDA ! ) . Intanto è indispensabile leggere la Nota AIFA sulla meflochina (la nota USA dice esplicitamente che i medici sono “obbligati” a tenerne conto …!) - Allegata. E finchè meflochina non si eclisserà dalle scelte dei centri di riferimento, conviene fare come il dottor Freedman, specialista in “medicina dei viaggi”, che sul New York Times, pochi giorni orsono, a commento delle decisioni della FDA, dichiarava che : “ A causa del costante aumento del numero e della severità degli effetti collaterali del Lariam®, segnalati nel corso dell'ultimo decennio, lui, nella sua pratica clinica, aveva già spostato la scelta della profilassi malarica su altri farmaci, per i suoi pazienti”. Cosa che da subito faremo anche noi …!!!

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