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J.J. SÁNCHEZ-CHÁVEZ REVISIÓN

El área de penumbra J.J. Sánchez-Chávez PENUMBRA AREA Summary. Introduction. Habitually, when one speaks about penumbra area it refers to an ischemic region with the risk of permanent affection but potentially recoverable, that extend during a period of 4 to 6 hours. Nevertheless, with the reperfusion we cannot always get a neurofunctional recovery, or hinder the extension of the infarct. In this work, the author checked the mechanisms that participate in the lesion of penumbra area, as far as extension, duration as well as their relation with the therapeutic windows. Development. Penumbra is a brain tissue at risk of infarct but is potentially recoverable and receives a variable level of cerebral blood flow (diminished, normal or augmented) which presents a functional alteration principally of its metabolism that is produced by various mechanisms like phenomenon of no reflow, reperfusion injury, hemodynamics disorders, spreading depolarization, delayed neural death, deafferentation (diaschisis), postischemic exofocal neural death, slowly progressive neural damage, among other alteration different a simple lesion by energy failure, these disorders may act during several months. Conclusion. Three therapeutics windows could be defined: one for the reperfusion (between 6 and 8 hours), another for the survival of neurons that are within the penumbra area (between 24 hour and 17 days) and a window for the neurofunctional recovery that extends itself to at least three months after a stroke [REV NEUROL 1999; 28: 810-6]. Key words. Cerebral blood flow. Cerebrovascular diseases. Diaschisis. Hypometabolism. Neuroplasticity. Pathophysiologic. Penumbra. Therapeutic window.

INTRODUCCIÓN Después de establecida una agresión aguda al sistema nervioso central (SNC) como ocurre en las afecciones vasculares y los traumatismos, se pueden diferenciar en el encéfalo al menos dos áreas: una central con daño estructural irreparable que, por tanto, muere, y otra periférica que podría recuperar la función perdida, conocida habitualmente como ‘penumbra’ (Tabla y Fig. 1). Esta última es de gran interés en la práctica médica, pues su tamaño supera al área central y se correlaciona mejor con las alteraciones funcionales neurológicas observadas en la clínica [1]. En esta zona se produce un daño funcional que puede ser potencialmente recuperable y, por tanto, se considera como la única área tratable; su duración determina el momento en que podrían aplicarse medidas terapéuticas efectivas. En general, existe consenso en que el área de penumbra es una región de tejido encefálico con daño funcional en riesgo de afectarse irreversiblemente, pero potencialmente viable y, por tanto, tributaria de aplicar medidas terapéuticas oportunas. Sin embargo, aún no están bien definidas las características de esta zona, de modo que resulta muy difícil observar un fenómeno que no está bien caracterizado, así como valorar su extensión, evolución en el tiempo, qué medios son los adecuados para su estudio y cuáles las medidas terapéuticas que debemos, en consecuencia, aplicar. Así por ejemplo, si esta área consistiera en una zona con disminución del flujo sanguíneo cerebral (FSC), deberíamos administrar medicamentos para restablecerlo hasta el nivel adecuado, pero si fuera una alteración del metabolismo sería más conveniente aplicar métodos de neuroprotección específicos al respecto. Del mismo modo, el tiempo que puede durar la alteración funcional en el área afectada determinará la duración del tratamiento. Este artículo se propone exponer diferentes puntos de vista anatomopatológicos, neurofisiológicos, imagenológicos y clíniRecibido: 22.06.98. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 08.07.98. Centro Internacional de Restauración Neurológica, CIREN. Clínica de Lesiones Estáticas Encefálicas. La Habana, Cuba. Correspondencia: Dr. José Jesús Sánchez-Chávez. Centro Internacional de

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cos, relacionados con las características y duración de las regiones encefálicas con daño funcional con riesgo de afectarse irreversiblemente, pero potencialmente viable (penumbra) a la luz de los conocimientos y tecnologías actuales. DESARROLLO La penumbra y el flujo sanguíneo cerebral Habitualmente, esta área se define como una región isquémica, es decir, con disminución del FSC. Astrup et al [2] definieron el área de ‘penumbra’ como el tejido encefálico ‘isquémico’ que se encuentra perfundido con unos niveles de FSC por debajo de aproximadamente 20 ml/100 g/mn, donde comienza a manifestarse el déficit electrofisiológico y funcional, y por encima del umbral de agotamiento de la membrana (10 ml/100 g/minuto), nivel para el cual las neuronas son incapaces de mantener la integridad de la membrana, resultando la muerte celular (Fig. 2). Sin embargo, estudios realizados con tomografía de emisión de positrones (PET) han demostrado que las variaciones del FSC son un parámetro inespecífico, confuso y no fiable para evaluar los eventos fisiopatológicos y las áreas encefálicas durante una enfermedad cerebrovascular [3]. Así, por ejemplo, durante la fase aguda, el tejido finalmente viable puede tener un FSC disminuido o normal (perfusión de miseria o perfusión de lujo relativa), pero también aumentado (perfusión de lujo absoluta) producto de la inmediata reperfusión del tejido isquémico no necrótico [3]. Por otra parte, las áreas encefálicas no necróticas –según la TAC– con disminución del FSC regional durante la fase crónica de un infarto cerebral o después de ataque isquémico transitorio (AIT) no necesariamente son zonas en penumbra oligoisquémica, pues puede deberse a una depresión metabólica por deaferentación (diasquisis) o muerte neuronal selectiva. Restauración Neurológica, CIREN. Ave. 25, # 15.805 e/ 158 y 160. Cubanacán, Playa. La Habana, Cuba. Fax: (537) 336339, 336028, 336302. E-mail: jsanchez@infomed.sld.cu  1999, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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ÁREA DE PENUMBRA

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Figura 1. Áreas del infarto. Área central con lesión estructural (pannecrosis). La periferia del infarto se divide en dos áreas en penumbra. a) En peligro de necrosarse por extensión de la zona central, y b) Con daño funcional que evolucionará hacia la normalidad.

Figura 2. Umbrales de isquemia.

Ninguna célula puede sobrevivir a un estado prolongado de isquemia; cualquier recuperación posible de la lesión celular isquémica puede resultar sólo donde se ha restaurado el flujo sanguíneo. La disminución del FSC inicial va dando lugar a la reperfusión. Se ha comunicado la disminución del FSC en el 100% de los pacientes dentro de las 9 horas del comienzo de un cuadro isquémico [4-6], en el 83% a las 12 horas, en el 57% a las 24 horas y en entre el 45 y el 35% de los pacientes dentro de los 3 o 4 días siguientes. Después de las 48 horas [7] se ha demostrado mediante estudios con PET que la hiperperfusión puede afectar no sólo al área dañada irreversiblemente –definida con estudios seriados de TC–, sino también a su alrededor; estas zonas se diferencian por una reducción profunda de la taza metabólica de oxígeno (CMRO2) en el infarto y, esencialmente, por la preservación del CMRO2 en la otra región aún viable. A pesar de que la reperfusión tiene lugar después de un período relativamente breve, ésta no siempre impide que se siga extendiendo el infarto hacia otras áreas. Tampoco asegura la recuperación neurofuncional, que, habitualmente, no se establece de forma parcial o completa hasta después de un período de entre tres semanas y tres meses, según demuestra en la práctica la evolución clínica de los pacientes después de una lesión encefálica aguda como los accidentes cerebrovasculares y los traumas craneales. Por todo lo anterior y a pesar de que el área de penumbra en un período inicial se encuentra en un estado de isquemia (penumbra isquémica), la presencia de tejido encefálico con daño funcional, que podría evolucionar hacia el infarto, se extiende más allá del corto período de oligoisquemia. Sin duda, definir la penumbra como un área isquémica es una visión simplista del fenómeno y por tanto es necesario considerar otras variables y métodos que nos ayuden a comprender qué fenómenos pueden actuar sobre el área con daño funcional y las posibilidades de recuperación.

Tabla. Áreas del infarto.

Características del área de penumbra Mediante PET se ha delimitado la penumbra como una área encefálica con incremento de la fracción de extracción de oxígeno

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Áreas del infarto

Central

Periferia

Tamaño

Menor

Mayor

Variación con el tiempo

Poca, tiende a aumentar

Notable, tiende a disminuir

Correlación con la clínica

Poca o inadecuada

Buena o notable

Respuesta al tratamiento

Poca o nula

Buena

Tipo de lesión

Estructural, irreversible

Funcional, potencialmente recuperable

Causa de la lesión

Fenómeno primario por disminución del FSC

Fenómenos secundarios, diferentes a la isquemia

Tiempo en que se instala la lesión

Corto, en minutos u horas (entre 4 y 6 horas)

Largo, puede extenderse desde varios días hasta meses

(FEO), y se ha demostrado que el volumen de penumbra que escapa del volumen final de infarto se correlaciona altamente con la recuperación neurológica [8]. Otros autores le dan un significado mayor al CMRO2; de esta forma, se ha observado que áreas con CMRO2 por debajo de 1,7 ml/100 g/mn habitualmente han evolucionado hacia el infarto en la TC posterior, mientras que aquéllas con CMRO2 por encima de 2,5 ml/100 g/mn estuvieron siempre intactas y los valores intermedios de CMRO2 pueden presentar una evolución incierta hacia el infarto o la recuperación de su función [3]. Estudios del metabolismo cerebral, realizados mediante PET durante las fases aguda y crónica de paciente con negligencia unilateral debido a una lesión en el hemisferio derecho por accidentes vasculares encefálicos, mostraron que la intensidad y la recuperación de estas afectaciones neuropsicológicas se asocian a la presencia y remisión de las alteraciones metabólicas

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Figura 3. Paciente con hemiplejía izquierda debido a infarto de ACM derecho que presentó una recuperación casi completa quedando discreta paresia tres semanas después, con una validez total para la vida diaria, social y profesional. a) Mapas Z de actividad eléctrica cerebral en el qEEG, realizados durante los días 5, 15, 40 y a los 3 meses y medio, que mostraron aumento del poder absoluto (PA) de la actividad delta bilateralmente con predominio derecho, con una diferencia de la norma de 3,5 DE, que va disminuyendo en extensión y se circunscribe al hemisferio ipsilateral para desaparecer en los estudios sucesivos. b) La TC de cráneo no contrastada, realizada al séptimo día del comienzo de la isquemia, muestra una imagen de infarto subcortical derecho.

de forma evolutiva en el hemisferio izquierdo y en regiones no afectadas estructuralmente del hemisferio derecho [9]. En los estudios de resonancia magnética con técnicas espectroscópicas (RME) es posible diferenciar el área de penumbra de la necrótica, mediante la determinación de la presencia de señales del protón de lactato acumulado anormalmente en toda el área con daño metabólico, siendo sus concentraciones mayores en la región central del infarto, donde está reducido o ausente el pico de N-acetil aspartato (NAA) presumiblemente debido a la pérdida neuronal [10]. Desde el punto de vista neurofisiológico, se plantea que esta región es una zona con daño de la actividad eléctrica demostrable mediante las alteraciones de la actividad electroencefalográfica (EEG) y de los potenciales evocados encefálicos [11]. Este daño electrofisiológico se caracteriza en el EEG por la aparición de actividad lenta patológica (theta, delta o ambas) y la disminución de los ritmos fisiológicos beta y alfa [12]. Se ha demostrado que estas alteraciones se asocian con trastornos en el metabolismo cerebral y no necesariamente con la disminución del FSC [13,14], ni con la lesión estructural o el edema cerebral producto de la isquemia observada en la TC [15], pero que sí se correlacionan estrechamente con la mejoría clínica [16] (Fig. 3). Posibles mecanismos implicados en el área de penumbra Debido a la interrupción o disminución del FSC en el encéfalo, se desencadenan fenómenos primarios a esta alteración inicial ocasionados por el fallo energético que habitualmente lleva a la pannecrosis del tejido cerebral, la cual se asocia a edema cerebral. Posteriormente, en la mayor parte de los casos se produce una reperfusión del tejido isquémico de manera espontánea, aunque este restablecimiento del flujo sanguíneo no es capaz de asegurar la recuperación de la función afectada ya que, a pesar de que los niveles de fosfocreatina y la carga de energía de adenilato se recuperan de forma rápida y completa hasta los valores normales, los niveles de ATP sólo pueden restablecerse

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entre un 70 y 80%, presumiblemente debido a un daño en los sistemas moleculares productores de energía [17]. Por el contrario, en algunas circunstancias, la reperfusión puede resultar lesiva debido a fenómenos secundarios no relacionados directamente con la isquemia. Estos fenómenos se extienden durante un tiempo superior al período de oligoisquemia y contribuyen a la extensión del infarto hacia áreas con alteraciones funcionales potencialmente reversibles (penumbra) en caso de que no se apliquen las medidas oportunas. En ellos participan numerosos mecanismos de tipo molecular, bioquímico, electrofisiológico, anatomopatológico, transináptico y hemodinámico, que perpetúan el proceso de lesión después de la isquemia durante varios días, semanas o meses, y favorecen la extensión del infarto hacia áreas no dañadas estructuralmente. Estos fenómenos se han considerado como una cascada indetenible [18], lo que delimita los marcos de la ventana terapéutica a los límites del corto período de oligoisquemia. Pero, ¿son realmente imparables estos procesos? ¿O es que aún no somos capaces de conocerlos mejor y, de esa manera, modularlos para proteger al encéfalo de ellos? El daño en el área de penumbra no es una lesión pasiva por fallo energético, sino un proceso activo que incluye, entre otras, alteraciones como el fenómeno de no reflujo, el daño de reperfusión, la depresión propagada, la muerte neuronal tardía, el daño neural lentamente progresivo y la deaferentación; este daño se prolonga en el tiempo y, por tanto, al menos en teoría, podrían ser modulados terapéuticamente. En los alrededores de una lesión isquémica focal ocurre la depresión propaganda (DP) repetitiva en forma de despolarizaciones. Éstas son activadas por la descarga anóxica de potasio y los aminoácidos excitadores desde el centro del infarto, y se propagan hacia todo el hemisferio a una velocidad aproximadamente de 3 mm/mn. En las regiones cerebrales normalmente perfundidas del hemisferio infartado, la carga de trabajo generada por la DP se acopla a un aumento paralelo del flujo sanguí-

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neo que garantiza el suministro de oxígeno adecuado. En contraste, en la región en penumbra, con una capacidad hemodinámica reducida que impide la oxigenación adecuada y en consecuencia se desarrolla una agresión de hipoxia al tejido, depleción de ATP y episodios de fallo energético y, además, se activan los receptores de glutamato, aumentan las concentraciones de Ca++ intracelular y se incrementa la producción de radicales libres. Por otro lado, la DP en las áreas periféricas al foco central necrótico (penumbra y tejido cerebral circundante normal) induce la expresión de genes tempranos inmediatos en todas las regiones del cerebro excepto en el centro de la isquemia. En la penumbra, los episodios del hipoxia evocados por la DP producen una respuesta de estrés adicional reflejado por la expresión de proteínas de estrés y la supresión global de la síntesis de proteínas. Con todos estos elementos, la DP agrava el daño metabólico neuronal y puede llevar a una despolarización terminal de dicho tejido, propiciando la extensión del infarto hacia la periferia del foco necrótico con daño funcional. La supresión terapéutica mediante la aplicación de antagonistas de los receptores de glutamato N-metilo-D-aspartato (NMDA) y no-NMDA puede eliminar despolarizaciones de las áreas periféricas en penumbra y revertir todas las alteraciones que ésta implica [19,20]. Existen diversos mecanismos que, producto de la isquemia, causan daño a las células cerebrales. La viabilidad de la célula depende de la indemnidad de su homeostasis. Los mecanismos que mantienen la homeostasis celular, como son el funcionamiento de bombas de iones, el transporte activo y la producción de moléculas funcionales y constitucionales, son dependientes de la energía; cualquier deterioro de la respiración celular debido a isquemia produce una ruptura de homeostasis y la muerte de la célula. Este tipo de muerte se caracteriza por una pannecrosis que afecta a las neuronas, las células gliales y la pared vascular. La evolución temporal hacia el infarto isquémico normalmente puede tardar de minutos a horas, y el daño focal casi siempre se asocia con edema cerebral. Se produce pérdida de la hemostasis de calcio y, por consiguiente, aparecen alteraciones de la concentración de calcio intracelular. La muerte de las células encefálicas después de la isquemia no se debe simplemente al daño por fallo energético. Pasado el período de isquemia y restaurada la energía en el cerebro, la mayoría de las células afectadas puede sobrevivir, excepto las neuronas llamadas selectivamente vulnerables. Éstas morirán horas o días después de un insulto isquémico transitorio, a pesar de presentar flujo sanguíneo, estado energético, osmótico y homeostasis del H+, Na+, K+ y agua, normales. Este mecanismo de daño celular se caracteriza por la alteración de los mecanismos moleculares intracelular y se asocia también alteraciones en la hemostasis de calcio [17]. Existe otro mecanismo de agresión neuronal que se inicia después de una isquemia breve –denominada ‘no letal’–; este proceso se conoce como daño neuronal lentamente progresivo. La progresión hacia la lisis celular tarda en completarse desde varias semanas a meses. En este proceso no se produce pérdida de la homeostasis del calcio, por lo que no aumentan las concentraciones de éste intracelularmente, sus resultado finales son modulados por cambios reactivos que ocurren en los procesos gliales que rodean a dichas neuronas. El área afectada por este tipo de daño isquémico puede recuperar su apariencia normal transcurrido un período de observación de tres meses [17]. Entre los fenómenos que perpetúan el proceso lesional des-

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pués de una isquemia se encuentra el de no reflujo, que consiste en una alteración de la permeabilidad de la reactividad vascular debida a lesión endotelial y formación de agregados celulares. El análisis de los factores hemorreológicos en el área de penumbra ha demostrado que el rasgo prominente del deterioro microvascular en esta zona no es una simple isquemia, sino una obstrucción microvascular compleja que provoca una retroalimentación positiva de varios desórdenes hemorreológicos así como microhemodinámicos. Estos desórdenes conllevan una distribución limitada de los glóbulos rojos (GR) y el plasma, con acúmulo de los primeros en la periferia de la penumbra y la consiguiente disminución del hematocrito en el interior de esta zona, donde se aprecia un patrón de perfusión irregular en forma de ‘comida de polillas’ con áreas de hiperemia reactiva yuxtapuesta en medio de áreas hipoperfundidas. Todo ello afecta al transporte de nutriente (oxígeno y glucosa) y a la eliminación de los desechos del parénquima [17,21-23]. Otro evento adverso es el daño de reperfusión el cual potencia los mediadores del daño isquémico ya existente y adiciona nuevos elementos lesivos que contribuyen a la extensión del infarto como: la producción y liberación de nuevos radicales libres y enzimas lesivas de los lisosomas, la oxidación de las moléculas reducidas acumuladas durante la isquemia, el aumento de la actividad de la enzima óxido-nítrico-sintetasa y la producción de radicales libres derivados de óxido nítrico, el incremento de la liberación de neurotransmisores y aminoácidos excitadores, el aumento de los niveles de calcio en las células, etc. En este sentido, se ha implicado a los mediadores inflamatorios en la producción de una lesión neuronal secundaria tras isquemia cerebral focal aguda que conduce a una zona de pannecrosis asociada con el ‘área de penumbra’. Un grupo de sustancias mediadoras de la inflamación, como la IL-6 y la IL-1ra, se acumulan durante la isquemia, elevan sus concentraciones en los días siguientes a ésta y estimulan la migración, adhesión y citotoxicidad de algunas células plasmáticas como son los neutrófilos. Diasquisis, penumbra y daño neuronal extrafocal postisquémico El término de diasquisis se utiliza para describir regiones del sistema nervioso con hipofunción como consecuencia de lesiones en otras zonas distantes, pero unidas a ellas mediante conexiones nerviosas (deaferentación). Se plantea que el área periférica a la necrosis puede representar una zona de deaferentación (diasquisis), de penumbra o la combinación de ambas [1]. Por otro lado, las regiones en diasquisis también representan un tejido con daño funcional que está en riesgo de afectarse irreversiblemente al igual que las áreas en penumbra. En esta área influyen los mecanismos transinápticos que participan en la diasquisis, pero ésta no explica todos los fenómenos que ocurren en el área de penumbra. Es difícil plantear diasquisis en las regiones ipsilaterales periféricas al infarto, ya que éstas están directamente afectadas por el insulto isquémico y sus procesos secundarios. En estudios iniciales, apoyan este planteamiento las evidencias clínicas de la presencia de diasquisis cerebelosa cruzada (DCC), que desaparecen al cabo de pocos días, a pesar de persistir la lesión primaria. Entre los criterios de diasquisis [24] se encuentra la reversibilidad del efecto funcional con retorno a la normalidad con el paso del tiempo; sin embargo, este aspecto no se cumple en todos los casos [25]. Habitualmente, cuando se presenta una DCC persiste durante largo tiempo (meses o años) e incluso puede llegar a cons-

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renales, las alteraciones encefálicas producidas se deben considerar como penumbra, reflejándose entonces ésta como una alteración difusa que puede comprometer a todo el encéfalo o a gran parte de éste. Dentro del área de penumbra deben existir dos zonas (Fig. 1): una próxima a necrosarse cerca del centro donde la isquemia ha sido más severa y prolongada y que contribuye a la extensión del área central, y la otra, más periférica, vecina al tejido sano, que debe contribuir a la recuperación funcional y que evolucionará habitualmente hacia la normalidad. Entre estas dos regiones de la penumbra no existen límites bien definidos sino un tránsito gradual de una a otra. Duración del área de penumbra

Figura 4. TC sin contraste de un paciente de 60 años de edad, con lesión supratentorial izquierda extensa debida a accidente cerebrovascular hemorrágico de tres años de evolución, en la que se observa hemiatrofia cerebelosa contralateral posiblemente debida a daño neuronal extrafocal postisquémico.

tituirse un proceso estructural irreversible. En este sentido, se ha demostrado [17] que el fenómeno de muerte neuronal retardada se hace evidente tres días después de la isquemia en áreas ipsilaterales remotas fuera de las regiones isquémicas del cerebro de ratas sometidas a una isquemia focal transitoria. El mecanismo de lesión no puede atribuirse al fallo de energía o a las complicaciones de la formación de edema. Las áreas remotas afectas tienen conexiones transinápticas con las primariamente afectadas, lo que sugiere que se trata de una degeneración secundaria de las células que envían sus axones desde las áreas isquémicas. Este fenómeno se ha llamado muerte neural exofocal postisquémica. En la práctica clínica se ha demostrado la atrofia cerebelosa cruzada mediante técnicas de imagen como la RM y la TAC (Fig. 4) así como en necropsias [26]. Forma y extensión del área de penumbra El área de penumbra no tiene necesariamente que rodear un foco central pannecrótico como muestra la TAC. La zona central puede consistir en una región de muerte neuronal selectiva de determinados grupos neuronales, sin lesión del tejido glial o del endotelio, por lo que no será visible en los exámenes de TAC o incluso puede ser simplemente un área de hipometabolismo sin lesiones estructurales. Tampoco la penumbra tiene que ser precisamente una alteración focal. Cuando el encéfalo se expone a agresiones de tipo hipóxico o metabólico como en el caso de las hipoglicemias, las insuficiencias hepáticas o

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Otro aspecto contradictorio y de gran interés está relacionado con la duración del área de penumbra, debido a que esta región es la única que podría beneficiarse de una terapéutica oportuna; su prolongación en el tiempo delimita las fronteras de la llamada ‘ventana terapéutica’. Habitualmente, se plantea un corto período de 4 a 8 horas [27-29] en el que las células ‘en riesgo’ pueden permanecer viables mediante la reperfusión o la aplicación de fármacos que eviten una extensión de la zona de penumbra dentro del infarto. Este punto de vista ha creado en algunos colegas médicos una actitud un tanto pasiva, puesto que consideran que después del período de ventana terapéutica poco se puede hacer por el paciente; prácticamente sólo se puede acudir a la evolución natural del proceso de lesión. Se han comunicado algunos casos en los que la isquemia inicial se mantuvo presente hasta 30 horas después del comienzo y no evolucionó hacia el infarto. Este ‘variable’ resultado final de la isquemia, como se demostró mediante la PET, puede representar una zona de ‘penumbra isquémica’ potencialmente reversible en el humano [3]. A pesar de que los fenómenos que ocurren en el área de penumbra tienen su origen en una isquemia inicial, su duración se extiende más allá de ese corto período. Estudios mediante PET en pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos han demostrado que después de las 16-17 horas de comenzado el cuadro existe un tejido encefálico viable que puede evolucionar a necrosis y que también podría salvarse con una terapia oportuna [30]. El aumento del ácido láctico en las áreas del infarto comienza a evidenciarse durante las primeras horas posteriores a la isquemia, son mayores en los primeros 2 o 3 días y declinan progresivamente en los días siguientes en los pacientes sin complicaciones. Esta alteración indica un cambio del metabolismo en un tejido potencialmente viable durante este período [31]. Se ha demostrado en humanos la existencia de una elevación de las citocinas antinflamatorias, IL-1ra y IL-6, durante las primeras 72 horas después de iniciado un accidente cerebrovascular. Ello implicaría una acción lesiva continuada del proceso inflamatorio durante al menos los primeros tres días tras el inicio de la isquemia; por tanto, la aplicación de una terapéutica antinflamatoria efectiva podría evitar la extensión de la lesión durante esta etapa [32]. En el cerebro de ratas adultas sometidas a la oclusión de la arteria cerebral media se detectó que la amplitud de las ondas de depresión propagada repetitiva, en el área de penumbra, tienden a disminuir de forma total tres días después de la oclusión; sin

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embargo, presentan un lento incremento en la semana siguiente [33]. Touzani et al [34] observaron que después de una oclusión permanente de la arteria cerebral media en mandriles anestesiados el volumen máximo de infarto está determinado por un período de entre 24 horas y 17 días, lo cual sugiere la existencia de una ventana terapéutica relativamente grande en la cual pueden desarrollarse estrategias neuroprotectoras. En un estudio evolutivo de metabolismo cerebral (utilización de oxígeno y glucosa) con PET en 10 pacientes, se detectó que en los estudios más tempranos frecuentemente existía un hipometabolismo cortical ipsilateral difuso que se correlacionaba de forma significativa con las alteraciones neuropsicológicas. Al analizar en conjunto todos los estudios realizados, se observó de forma simultánea una significativa tendencia con el tiempo hacia la mejoría del hipometabolismo y de las alteraciones neurológicas detectadas [35]. Furlan et al [8] han demostrado que la recuperación neurológica en los primeros meses tras el establecimiento de una lesión cerebrovascular se debe a la supervivencia de neuronas que se encuentran en el área de periférica. Además, estudios con EEG cuantitativo (qEEG) han reflejado que las alteraciones electrofisiológicas después de un accidente cerebrovascular isquémico se mantienen durante los tres primeros meses [16]. Áreas del infarto y ventanas terapéuticas En un infarto se pueden diferenciar tres áreas (Fig. 1). Una de ellas es la zona central con pannecrosis debido a fallo energético durante la fase de isquemia, estableciendo la necrosis en la primeras horas. Otra es el área periférica, con daño funcional potencialmente recuperable (penumbra), que se divide en dos regiones: una se halla próxima al área central y se encuentra en peligro de necrosarse debido a la vulnerabilidad neuronal selectiva o por extensión de la zona pannecrótica; este proceso, que puede ocurrir durante la fase de reperfusión y no necesariamente durante la isquemia, se establece en un período de varios días. La otra región, la más externa, está próxima al tejido normal y consiste en una zona con daño de su función que puede evolucionar hacia la normalidad en un período de meses. Según las diferentes áreas del infarto se podrían definir tres ventanas terapéuticas: 1. Una para la reperfusión (entre 6 y 8 horas) cuyo objetivo sería evitar la pannecrosis por fallo energético en el área central y el desencadenamiento de los fenómenos

secundarios sobre las regiones en penumbra; 2. Otra ventana para la supervivencia de las neuronas englobadas en el área de penumbra, encaminada a evitar la extensión del área de necrosis hacia la periferia y disminuir el volumen total final del infarto mediante la modulación de los mecanismos secundarios (entre las 24 horas y los 17 días), y 3. Por último, una ventana para la recuperación neurofuncional que se extiende hasta al menos tres meses. CONCLUSIONES El área de penumbra es una zona compleja que no debe limitarse a un fenómeno isquémico primario. Esta alteración es el primer elemento que influye en la penumbra, aunque al restaurarse el flujo sanguíneo cerebral no siempre se asegura la recuperación neurofuncional ni se impide la extensión del infarto. El conocimiento de los mecanismos implicados en la penumbra irá aumentando a medida que se desarrollen nuevos métodos de aplicación en la práctica clínica para estudiarlos, de manera que se pueda influir en su apreciación objetiva para un seguimiento y tratamiento efectivo de dichos trastornos, lo que ayudará a una mayor y mejor recuperación de los pacientes. La penumbra es un tejido cerebral con riesgo de infartarse pero potencialmente viable que recibe un nivel de FSC variable (disminuido, normal o aumentado), presentando una alteración funcional principalmente de su metabolismo producido por varios mecanismos como los fenómeno de no reflujo, el daño de reperfusión, los trastornos hemodinámicos, la depresión repetitiva propagada, la muerte neuronal tardía, el daño neural lentamente progresivo y la deaferentación (diasquisis), entre otras alteraciones diferentes a una simple lesión por fallo energético. Estas alteraciones se extienden durante un período aproximado de tres meses lo que podría representar una extensión evidentemente prolongada de la ventana terapéutica y, por tanto, un aumento en el tiempo para poder emplear acciones terapéuticas consecuentes que mejoren los resultados finales en los pacientes. En la actualidad se puede contar con una serie de métodos para medir el daño metabólico de la penumbra como es la medición de diferencia de concentración de oxígeno entre la sangre arterial y el golfo de la yugular, los métodos de imágenes como la RM con sus técnicas de DWI y espectroscópica, la PET y el EEG cuantitativo.

BIBLIOGRAFÍA 1. Fayad PB, Brass LM. Single photon emission computed tomography in cerebrovascular disease. Stroke 1991; 22: 950-4. 2. Astrup J, Symon L, Branston NM, et al. Cortical evoked potential and extracellular K+, and H+ at critical levels of brain ischemia. Stroke 1977; 8: 51. 3. Baron JC. PET in ischemic stroke. In Henry JM, Morh JP, eds. Stroke pathophysiology, diagnosis and management. 2 ed. New York: Churchill Livingstone; 1992. 4. Ackerman RH, Lev MH, Mackay BC, et al. PET studies in acute stroke: findings and relevance to therapy. J Cereb Blood Flow Metab 1989; 9 (Suppl 1): S359. 5. Baron JC, Bousser MG, Comar D, et al. Noninvasive tomographic study of cerebral blood flow and oxygen metabolism in vivo: potentials, limitations and clinical applications in cerebral ischemic disorders. Eur Neurol 1981; 20: 273. 6. Wise RJS, Bernardi S, Frackowiak RSJ, et al. The transition from ischemia to infarction as reflected in regional oxygen extraction. Brain 1983; 106: 197. 7. Baron JC, Rougemont D, Bousser MG, et al. Local CBF, oxygen extraction fraction and CMRO2: prognostic relevance in recent ce-

REV NEUROL 1999; 28 (8): 810-816

rebral infarction in humans. J Cereb Blood Flow Metab 1983; 3 (Suppl 1): S1-2. 8. Furlan M, Marchal G, Viader F, et al. Spontaneous neurological recovery after stroke and the fate of the ischemic penumbra. Ann Neurol 1996; 40: 216-26. 9. Perani D, Vallar G, Paulesu E, et al. Left and right hemisphere contribution to recovery from neglect after right hemisphere damage: an [18F]FDG pet study of two cases. Neuropsychologia 1993; 31: 115-25. 10. Gillard JH, Barker PB, van Zijl PC, et al. Proton MR spectroscopy in acute middle cerebral artery stroke. Am J Neuroradiol 1996; 17: 873-86. 11. Ratcheson RA, Kiefer SP, Salman WR. Pathophysiology and clinical evaluation of ischemic cerebrovascular disease. In Jouman JR, ed. Neurological surgery. 4 ed. Philadelphia: WB Saunder; 1996. p. 1114-6. 12. Nuwer MR. Quantitative EEG. II. Frequency analysis and tomography mapping in clinical settings. J Clin Neurophysiol 1988; 5: 45-85. 13. Ingvar DH, Sjolund B, Ardo A. Correlation between dominant EEG frequency, cerebral oxygen uptake and blood flow. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1976; 41: 268-76. 14. Sánchez-Chávez JJ, Barroso E, Cubero L, González-González J, Farach

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J.J. SÁNCHEZ-CHÁVEZ M. Evaluación mediante TC, SPECT y qEEG de pacientes con lesiones isquémicas cerebrales durante las fases aguda, subaguda y crónica. Rev Neurol 1998; 27: 213-23. 15. Schaul N, Green L, Peyster R, Gotman J. Structural determinants of electroencephalographic findings in acute hemispheric lesions. Ann Neurol 1986; 20: 703-11. 16. Weerd DE, Veldhuizen RJ, Veering MM, et al. Recovery from cerebral ischaemia. EEG, cerebral blood flow and clinical symptomatology in the first three years after a stroke. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1988; 70: 197-204. 17. Kogure K, Kato H. Neurochemistry of stroke. In Henry JM, Morh JP, eds. Stroke pathophysiology, diagnosis and management. 2 ed. New York: Churchill Livingstone; 1992. 18. Díez-Tejedor M, Alonso de Leciñana V, Hachinski C. Manejo del paciente con infarto cerebral en fase aguda. Rev Neurol 1996; 24: 40-54. 19. Hossmann KA. Periinfarct depolarizations. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1996; 8: 195-208. 20. Sweeney MI, Yager JY, Walz W, et al. Cellular mechanisms involved in brain ischemia. Can J Physiol Pharmacol 1995; 73: 1525-35. 21. Mchedlishvili G, Heidtmann H, Hoymann G, et al. Role of blood rheological disorders as risk factors for flow destabilization in the cerebrovascular penumbra. Cerebrovasc Dis 1996; 54: 863. 22. Schmid-Schnbein H, Heidtmann H, Mchedlishvili G. Perifocal ‘penumbra’ as self-organized criticality: experimental modelling a chaotic microvascular phenomenon (video-demonstration). Cerebrovasc Dis 1996; 54: 864. 23. Schmid-Schnbein H. Blood rheology as applied synergetics. In Greger R, Windhorst U, eds. Comprehensive human physiology. New York, Heidelberg: Springer; 1996. 24. Feeney DM, Baron JC. Diaschisis. Stroke 1991; 17: 817-30.

25. Arias JA, Cuadrado ML. Diasquisis y tomografía de emisión. Rev Esp Med Nuclear 1993; 12; 72-80. 26. Tie RD, Ashdown BC. Crossed cerebellar diaschisis and crossed cerebellar atrophy: correlation of MR findings, clinical symptom, and supratentorial diseases in 26 patients. Am J Roentgenol 1992; 158: 1155-9. 27. Siesjo BK. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia. I. Pathophysiology. J Neurosurg 1992; 77: 169-84. 28. Ginsber MD, Pulsinelli WA. The ischemic penumbra, injury thresholds and therapeutic windows for acute stroke. Ann Neurol 1994; 36: 553-4. 29. Betz AL. Therapeutic window. Stroke 1993; 24 (Suppl 1): 38-40. 30. Marchal G, Beaudouin V, Rioux P, et al. Prolonged persistence of substantial volumes of potentially viable brain tissue after stroke: a correlative PET-CT study with voxel-based data analysis. Stroke 1996; 27: 599-606. 31. Mathews VP, Barker PB, Blackband SJ, et al. Cerebral metabolites in patients with acute and subacute strokes: concentrations determined by quantitative proton MR spectroscopy. Am J Roentgenol 1995; 165: 633-8. 32. DeGraba T, Penix L, McCarron R, et al. Profile of inflammation following acute ischemic stroke in humans. Cerebrovasc Dis 1996; 54: 54. 33. Koroleva VI, Bures J. The use of spreading depression waves for acute and long-term monitoring of the penumbra zone of focal ischemic damage in rats. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 3710-4. 34. Touzani O, Young AR, Derlon JM, et al. Sequential studies of severely hypometabolic tissue volumes after permanent middle cerebral artery occlusion. A positron emission tomographic investigation in anesthetized baboons. Stroke 1995; 26: 2112-9. 35. Baron JC, D’Antona R, Pantano P, et al. Effects of thalamic stroke on energy metabolism of the cerebral cortex. A positron tomography study in man. Brain 1986; 109: 1243-59.

EL ÁREA DE PENUMBRA Resumen. Introducción. Habitualmente cuando se habla del área de penumbra se refiere una región isquémica que se extiende durante un período de entre 4 y 6 horas. Sin embargo, con la reperfusión no siempre se asegura la recuperación neurofuncional ni se impide la extensión del infarto. En el presente trabajo se revisan los mecanismos que participan en la lesión del área en penumbra, su extensión, duración así como la relación de éstos con la ventana terapéutica. Desarrollo. La penumbra es un tejido cerebral en riesgo de ser afectado de forma irreversible pero potencialmente viable que recibe un nivel de flujo sanguíneo cerebral variable (disminuido, normal o aumentado) presentando una alteración funcional, principalmente de su metabolismo, producida por varios mecanismos como los fenómenos de no reflujo, el daño de reperfusión, trastornos hemodinámicos, la depresión repetitiva propagada, la muerte neuronal tardía, el daño neural lentamente progresivo, la deaferentación (diasquisis), entre otras alteraciones diferentes a una simple lesión por fallo energético que actúan durante un período de varios meses. Conclusión. Se podrían definir tres ventanas terapéuticas: una para la reperfusión (entre 6 y 8 horas), otra para la supervivencia de las neuronas englobadas en el área de penumbra (entre las 24 horas y los 17 días) y una ventana para la recuperación neurofuncional que se extiende hasta al menos 3 meses después de un ictus [REV NEUROL 1999; 28: 810-6]. Palabras clave. Diasquisis. Enfermedad cerebrovascular. Fisiopatología. Flujo sanguíneo cerebral. Hipometabolismo. Neuroplasticidad. Penumbra. Ventana terapéutica.

A ÁREA DE PENUMBRA Resumo. Introdução. A área de penumbra é referida, habitualmente, a uma região isquémica que se extende durante um período de 4 a 6 horas. No entanto, com a reperfusão, nem sempre se assegura a recuperação neurofuncional, nem se impede a progressão do enfarte. No presente trabalho, revêm-se os mecanismos que participam na lesão da área de penumbra, a sua extensão, duração, assim como a relação destes com a janela terapêutica. Desenvolvimento. A penumbra é um tecido cerebral em risco de ser afectado de forma irreversível, mas potencialmente viável, que recebe um nível de fluxo sanguíneo cerebral variável (diminuído, normal ou aumentado). Apresenta uma alteração funcional, principalmente do seu metabolismo, que é produzido por vários mecanismos, como os fenómenos de não refluxo, a lesão de reperfusão, perturbações hemodinâmicas, a depressão repetitiva propagada, a morte neuronal tardia, a lesão neural lentamente progressiva, a desaferenciação (diasquisis), entre outras alterações. As alterações são distintas de uma simples lesão por falência energética, e actuam durante um período de vários meses. Conclusão. Poderiam-se definir três janelas terapêuticas: uma para a reperfusão (entre 6 e 8 horas), outra para a sobrevivência dos neurónios englobados na área de penumbra (entre as 24 horas e os 17 dias) e uma janela para a recuperação neurofuncional que se extende até pelo menos 3 meses depois de um evento [REV NEUROL 1999; 28: 810-6]. Palavras chave. Diasquisis. Doença vascular cerebral. Fisiopatologia. Fluxo sanguíneo cerebral. Hipometabolismo. Janela terapêutica. Neuroplasticidade. Penumbra.

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REV NEUROL 1999; 28 (8): 810-816


Areas penumbra