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Aprile 2001 / n. 6

VESSEL DUE F

SULODEXIDE

trattamento

acuto trattamento

cronico


Serie editoriale:

CLINICAL CASE MANAGEMENT

Alterazioni del microcircolo e sindrome vertiginosa. L’approccio terapeutico con farmaci ad azione vascolare P. Ferrari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Aggiornamento periodico:

OTONEUROLOGIA 2000 Aprile 2001 / n. 6

Coordinamento Scientifico:

Dr. Giorgio Guidetti Dipartimento di Patologia Neuropsicosensoriale dell’Università di Modena e Reggio Emilia Sezione di Clinica Otorinolaringoiatrica Modulo di Vestibologia e Rieducazione vestibolare Policlinico di Modena e-mail: guidetti.g@policlinico.mo.it

Coordinamento editoriale:

Mediserve

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MEDISERVE

OTONEUROLOGIA

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ALTERAZIONI DEL MICROCIRCOLO E SINDROME VERTIGINOSA. L’APPROCCIO TERAPEUTICO CON FARMACI AD AZIONE VASCOLARE PATRIZIO FERRARI Responsabile Servizio Scientifico Alfa Wassermann E-mail: pferrari@alfawassermann.it

Introduzione La diagnosi e la terapia delle vertigini non sono riducibili a schematismi semplificati. Per le evidenti difficoltà d’inquadramento nosologico, l’etiologia non sempre è rintracciabile e ne consegue che la terapia viene impostata spesso su ipotesi diagnostiche e convalidata o meno, in base ai risultati ottenuti. Una parte rilevante dei disturbi dell’equilibrio si ritiene possa dipendere direttamente o indirettamente, in modo completo o parziale, da difetti dell’irrorazione ematica, sia a livello dei recettori periferici, sia nei nuclei cerebrali deputati all’integrazione ed elaborazione dei segnali vestibolari. Prenderemo in esame la componente vascolare che interviene nel determinismo dei disturbi vertiginosi, ponendo attenzione agli aspetti riguardanti sia il macrocircolo sia il microcircolo, secondo l’anatomia e la fisiologia dei sistemi biologici che entrano in causa. Particolare attenzione riteniamo vada posta alla fisiopatologia del microcircolo, il quale è sempre coinvolto nelle lesioni d’organo su base vascolare. Per quanto attiene alla terapia, verrà considerata quella farmacologica mirata alla componente vascolare della sindrome vertiginosa, evidenziando attività e meccanismi d’azione di un farmaco antitrombotico, il sulodexide, che ha docu-

mentati effetti farmacologici sia sul macroche sul microcircolo.

I disturbi dell’equilibrio su base vascolare Il microcircolo costituisce la parte del sistema vascolare, dove si finalizza il trasporto del sangue operato dai grossi vasi e dal cuore, ma è anche quella più difficilmente indagabile, soprattutto in vivo. Le nostre conoscenze sono spesso indirette, basate su ipotesi confermate in vitro o su estrapolazioni di informazioni da altri settori (Figure 1, 2). Non è attualmente ipotizzabile il raggiungimento di un riscontro diretto della componente microcircolatoria nella vertigine,

Fig. 1 - Nel letto vascolare sono collegati in serie arterie afferenti, vasi del microcircolo (meta-arteriole, capillari e venule) e vene efferenti. Da: Thomas C, et al. Atlante a colori dell’apparato cardiovascolare. Mediserve, 1994. 3


Fig. 2 - La struttura dell’unità microcircolatoria è composta da arteria, anastomosi arteriolovenulare (letto capillare) e vena.

e tantomeno di una conferma diretta degli effetti farmacologici. Questo vale per tutti i distretti, ma soprattutto per l’apparato cocleo-vestibolare. Inoltre, la patologia vertiginosa è di per sé clinicamente variegata e poco definibile. A nostro avviso, è comunque rilevante evidenziare che fattori di rischio per patologia vascolare sono una buona premessa per ipotizzare l’origine vascolare di una vertigine. La clinica può fornire riscontri utili in tal senso. La prova ex adiuvantibus con farmaci ad “azione vascolare”, se favorevole, può rappresentare una conferma non solo per la diagnosi, ma anche per la validità della terapia adottata. Ruolo e fisiopatologia del microcircolo L’endotelio si presenta come un singolo strato di cellule che riveste la superficie luminale della parete vasale, che è costituita da cellule muscolari lisce, fibrobla4

sti e fibre collagene ed elastiche. Nella sua veste di componente della parete vasale, sembrerebbe avere una “dimensione” abbastanza insignificante rispetto alle altre strutture parietali, ma la maggior parte delle cellule endoteliali si trovano nei capillari, vasi costituiti dal solo endotelio (Figure 3, 4). Se si considerano tutte le cellule endoteliali di una persona di 70 kg, la loro massa peserebbe 250 grammi e, distribuite su una superficie piana, coprirebbero un’area di 1200 m2. Nell’insieme, l’endotelio ha “dimensioni” paragonabili ad un tessuto o ad un organo; inoltre il suo ruolo non è relegabile a quello di interfaccia passiva tra contenente (parete vasale) e contenuto (sangue), poiché molteplici sono le funzioni esplicate dalla cellula endoteliale. Per le sue complesse funzioni, tale struttura viene definita come “organo endoteliale” o “laboratorio endoteliale”. Sistema capillare, tessuto pericapillare, arteriole e venule costituiscono il microcircolo.


Tunica intima (endotelio) Membrana interna Tunica media

Membrana elastica esterna

Avventizia

Fig. 3 - Struttura istologica di un’arteria. Da: Thomas C, et al. Atlante a colori dell’apparato cardiovascolare. Mediserve, 1994.

Fig. 4 - Nella struttura istologica capillare più comune, con membrana basale integra, i pori endoteliali facilitano lo scambio tra lume vascolare e ambiente circostante. Da: Thomas C, et al. Atlante a colori dell’apparato cardiovascolare. Mediserve, 1994.

I capillari sono formati da uno strato di cellule endoteliali allungate secondo l’asse longitudinale del vaso. Le cellule sono unite tra loro da una sostanza cementante di tipo reticolare. L’endotelio poggia su una membrana basale con l’interposizione di fibre collagene (Figura 5). La superficie interna è tappezzata da un

Fig. 5 - Struttura della membrana basale capillare. Da: Pickup JC, Williams G. Complicanze croniche del diabete. Mediserve, 1996.

rivestimento molecolare che è a diretto contatto con le cellule endoteliali, definito film endoteliale, in cui sono presenti glicosaminoglicani, che contribuiscono all’atrombogenicità dell’endotelio, e monomeri di fibrina in continuo rinnovamento, grazie ad un equilibrio costante tra fibrino-formazione e fibrinolisi. Il film endoteliale svolge diverse funzioni: garantisce la coesione tra le cellule endoteliali, influenza la permeabilità capillare e la viscosità ematica, interferisce nei processi coagulativi e flogistici. La membrana basale in alcuni punti si sdoppia per avvolgere una cellula contrattile, pericita o miocita. La parete del capillare manca di una struttura contrattile vera e propria, ma il pericita, cellula contrattile occasionale, per effetto della liberazione di mediatori chimici ad azione locale, consente al capillare una certa vasomotricità. Il miocita è una cellula muscolare che si trova in uno stato di contrazione tonica e possiede una capacità contrattile spontanea, ciclica, che realizza una continua alternanza tra vasodilatazione e vasocostrizione, definita come “vasomotion” e, la sua conseguenza emodinamica, come “flowmotion”. Questo mec5


canismo induce le ritmiche variazioni pressorie che costituiscono la principale fonte di energia cinetica, necessaria per vincere la viscosità del sangue capillare e favorire il suo scorrimento. I periciti, oltre a possedere autonoma capacità contrattile, rivestono interessanti altre funzioni. Per esempio, si ipotizza che intervengano nel controllo della replicazione delle cellule endoteliali e che partecipino al metabolismo del materiale costituente la membrana basale. La scomparsa dei periciti, che si riscontra nella retinopatia diabetica, può essere responsabile di alcune delle disfunzioni della membrana basale che caratterizzano questa patologia (Figura 6). L’endotelio cerebrale presenta aspetti peculiari che definiscono la ben nota barriera ematoencefalica. La mancanza di fenestrazioni e la presenza di giunzioni serrate tra le cellule limita marcatamente i passaggi passivi tra sangue e sottoendotelio; il passaggio delle sostanze a livello endoteliale, infatti, è regolato da meccanismi di trasporto attivo, che sono alla base della permeabilità selettiva del microcircolo cerebrale.

a

Funzioni del capillare La principale funzione del capillare, da tempo nota e ben studiata, è quella di permettere e regolare il flusso di sostanze dal lume vasale all’interstizio e viceversa. Di questi elementi di emodinamica, di gradienti di concentrazione, elettrochimici e di pressione oncotica, evidenziamo soltanto che la circolazione nei capillari è in funzione del reale bisogno di scambi gassosi e nutritivi tra sangue e tessuti. Infatti, l’entità del flusso viene regolato dalla tunica muscolare del canale di Sucquet, dalle meta-arteriole e dagli sfinteri pre-capillari che indirizzano il flusso sanguigno là dove è necessario. Il sangue in parte passa direttamente dalle arteriole alle venule tramite il canale di Sucquet, mantenendo una fisiologica irrorazione di tutti i distretti. Questo flusso circolatorio viene tuttavia significativamente deviato, quando un distretto richiede un maggior apporto nutritivo. Quando il tessuto ha bisogno di nutrimento e di ossigeno, il canale di Sucquet si restringe, gli sfinteri pre-capillari si aprono e il sangue arterioso passa maggiormente nei capillari di quel distretto.

b

Fig. 6 - Il fondo oculare di un paziente diabetico (B) è messo a confronto con un occhio normale (A). Nella retinopatia diabetica, scompaiono precocemente i periciti (P), cellule inglobate nella membrana basale capillare e, successivamente, le cellule endoteliali (E). A queste anomalie fa seguito la formazione di microaneurismi (Ma), estroflessioni iperpermeabili della parete capillare. Da: Kincaid MC. La retinopatia diabetica. Mediserve, 1999. 6


Il flusso sanguigno è più lento, quanto più ci si avvicina alla parete vasale e risulta quasi immobile a contatto con lo strato endoteliale (flusso laminare). Il film endoteliale rappresenta dunque un’interfaccia tra la zona quasi immobile del flusso sanguigno e l’endotelio. L’endotelio riveste un ruolo centrale in processi biologici essenziali quali: aggregazione piastrinica, coagulazione, attivazione leucocitaria (quindi flogosi e immunità), e microregolazione del flusso ematico (Figura 7).

Glicosaminoglicani e microcircolo I glicosaminoglicani (GAG) sono polisaccaridi naturali che nei vasi sono presenti nel coat endoteliale, nelle membrane basali e nella sostanza interstiziale. Tutti gli epiteli che rivestono organi cavi sono ricoperti, verso il lume, da un film macromolecolare ricco in GAG, che quindi ritroviamo non solo sull’endotelio, ma anche nelle vie urogenitali, bronco-alveolari e nel tratto intestinale, da dove, nell’animale, si ricava la materia prima per produrre eparine ed eparinoidi.

Fig. 7 - Grave danno ipossico dell’endotelio. Attraverso un’apertura ovale (frecce) si vede lo spazio subendoteliale che mostra lamelle elastiche (EL) e detriti di fibre collagene (CO). Legenda - TH: piastrina; E: propaggini della cellula endoteliale. Da: Atlante grafico della arteriosclerosi, vol 2 - Collana Scientifica Alfa Farmaceutici, Edizioni Skema, 1979. 7


I GAG sono costituenti molecolari marcatamente rappresentati nel microcircolo, e intervengono in molte delle sue attività. Il ruolo svolto dai GAG nel microambiente del microcircolo è stato evidenziato studiando le complicanze del diabete, patologia metabolica che ha la sua lesione patognomonica proprio nell’ispessimento della membrana basale degli endoteli e nelle alterazioni delle cellule principali del microcircolo (Figura 8): cellule endoteliali, periciti o, nel rene, cellule mesangiali.

Le LMWH, di più recente impiego, contengono in modo predominante catene corte, solo di tipo eparinico. Questo consente un effetto antitrombotico predominante sull’effetto anticoagulante, il che si traduce in minori rischi ipocoagulativi e in un efficace contrasto alla trombogenesi. Le LMWH presentano una completa biodisponibilità, una durata d’azione maggiore, con una cinetica più costante che rende inutile il monitoraggio dei parametri coagulativi. Eparinoidi è la definizione attribuita ad alcuni glicosaminoglicani a basso potere anticoagulante: − Danaparoid (non in commercio in Italia): disponibile solo per via sottocutanea, contiene vari sottotipi di GAG, la cui componente eparinica, pur avendo modesta affinità per ATIII, comporta un effetto antitrombotico-anticoagulante, che in pazienti con ictus ha determinato fenomeni di emorragia.

Fig. 8 - Nell’immagine di microscopia elettronica è visibile l’ispessimento della membrana basale. La microangiopatia diabetica è caratterizzata da alterazioni a carico di arteriole e capillari, che determinano modificazioni funzionali e strutturali della parete vasale.

Effetti sul microcircolo dei glicosaminoglicani L’eparano è il GAG nativo da cui derivano buona parte degli altri GAG. Si ritrova come tale sull’endotelio, ma non è sufficientemente rappresentato, neppure sulla mucosa intestinale, per poterne estrarre il principio farmacologicamente attivo. Le eparine sono distinte in non frazionate (UH), ad alto peso molecolare, e frazionate, a basso peso molecolare (LMWH). Le UH contengono in proporzioni diverse i vari tipi di GAG, con predominanza di catene di tipo eparinico ad alto peso molecolare, responsabili dell’attività anticoagulante. 8

− Mesoglicano: miscela di eparina, dermatano e condroitini, non è disponibile per via endovenosa. − Sulodexide: a composizione definita come eparina a medio peso molecolare (80%) e dermatano (20%), è impiegabile per via parenterale (intramuscolare ed endovenosa) e per via orale. Sulodexide, eparinoide ad attività antitrombotica, fibrinolitica ed antiaggregante, presenta elevato tropismo per l'endotelio ed il microcircolo. La somministrazione esogena di eparina e dermatano può interferire sul microcircolo a vari livelli. La parte eparinica, inibendo il fattore X, e quindi riducendo la formazione di trombina, inibisce la trombogenesi. La parte dermatanica, inibendo la trombina adesa al trombo, impedisce che nuova trombina generi ulteriore fibrina sul trombo preformato e quindi riduce la crescita del trombo. Sulodexide favorisce la fibrinolisi endoteliale spostando la bilan-


cia fibrinolitica verso una produzione endoteliale maggiore di tPA e minore di PAI-1 (Figura 9). L’effetto antiaggregante si esplica indirettamente, come conseguenza della minore produzione di trombina, che sulle piastrine ha azione proaggregante. Inoltre, complessandosi

Coagulazione

con le proteasi leucocitarie, elastasi e catepsina-G, inibisce la via leucocitaria dell’aggregazione piastrinica. Evidenze di un'azione favorevole del farmaco sul microcircolo sono documentate a livello clinico in varie patologie, compresa la vertigine a componente vascolare. Dove

via intrinseca

Tissue Factor via estrinseca

superficie di contatto XIIa

XIa

VIIa

IXa VIIIa

TFPI

Ca-PF3

Xa

via comune

Va Prot. C

Ca-PF3

ATIII

Trombina libera

HCII

Trombina legata alla fibra del trombo

eparina

dermatano

Cellula endoteliale

Fibrina PAI t PA

Plasmina

FDP prodotti degradazione fibrina

+

Plasminogeno

Fibrinolisi

Fig. 9 - L'inibizione della formazione e crescita del trombo, con l'attivazione della fibrinolisi, sono le principali attivitĂ di sulodexide sul microcircolo. 9


i modelli sperimentali lo consentono, come nella microangiopatia diabetica, vi sono riscontri sperimentali anche sulle modalità con cui sulodexide agisce sul microcircolo.

Effetti favorevoli dell’attività antitrombotica/antiaggregante sul microcircolo patologico del diabetico La microangiopatia diabetica è una delle complicanze più gravi del diabete mellito, caratterizzata da alterazioni a carico di arteriole e capillari. Condizioni determinate dal diabete mellito: − Ridotta carica elettrica della membrana basale − Ridotto contenuto in glicosaminoglicani (GAG) nella membrana basale − Stato di ipercoagulabilità (iperfibrinogenemia, aumento FPA)

a

− Alterata funzione delle piastrine (iperaggregabilità piastrinica). Tali alterazioni correlano con le oscillazioni glicemiche e consistono in modificazioni funzionali e strutturali della parete vasale. L’elevato livello di glucosio nel sangue, tipico dei pazienti diabetici non curati o curati male, ha una serie di conseguenze negative sui tessuti dei cosiddetti organi bersaglio, che sono l’occhio, il rene, il sistema nervoso e il sistema cardiovascolare. In definitiva, le degenerazioni dei tessuti sono tutte riconducibili alle reazioni di glicosilazione, provocate dall’elevata quantità di glucosio in circolo nel diabete non curato o curato in modo insufficiente (Figure 10, 11) (vedi pag. 12). Su tale tema vi sono conoscenze e dati che comprovano quanto sulodexide possa interferire sulle alterazioni microcircolatorie, al di là delle azioni generali su coagulazione, viscosità, emoreologia. I dati più rilevanti si sono avuti studiando la nefropatia diabetica e si incominciano ad avere

b

Fig. 10 - Schema dei possibili meccanismi patogenetici (A) degli stadi iniziali della microangiopatia diabetica; (B) della microangiopatia diabetica in fase avanzata. Da: Pickup JC, Williams G. Complicanze croniche del diabete. Mediserve, 1996. 10


Fig. 11 - Diagramma dei processi emodinamici della patologia diabetica che predispongono il paziente all’aterosclerosi. Da: Hurst WJ, Alpert JS. Il cuore per immagini. Mediserve, 1996.

evidenze, per ora soprattutto cliniche, nella retinopatia diabetica (RD). Questo riscontro, a livello dell’occhio, è per noi importante, perché il microcircolo retinico, pur peculiare, è assimilabile a quello vestibolo-cocleare, nella barriera ematoencefalica. Inoltre, la microangiopatia diabetica spesso dà segni clinici anche a livello vestibolare, ed è usuale che il diabetico possa avere crisi vertiginose. Il microcircolo retinico è inoltre l’unico microcircolo facilmente visibile: è sufficiente un oftalmoscopio per avere una visione della circolazione della retina. Infatti l’otoneurologo, grazie alla valutazione del circolo retinico, può ricevere la conferma indiretta di una sospetta patogenesi vascolare dei disturbi vestibolo-cocleari secondari a ipertensione, aterosclerosi, trombofilia. Retinopatia e nefropatia diabetica sono due manifestazioni della microangiopatia

diabetica. Entrambe hanno eguale patogenesi e grave evoluzione: una porta alla cecità, l’altra all’insufficienza renale; una si esprime con gli essudati duri del fundus oculi, l’altra con la (micro) albuminuria. Si è evidenziato come nella RD sia riscontrabile una vascolarizzazione anomala, con periciti fantasmi, oltre al ben noto ispessimento della membrana basale. Tale lesione è un esito degli effetti prodotti dallo stato dismetabolico: l’eccesso di zuccheri determina la glicazione non enzimatica delle proteine, con conseguente disorganizzazione nelle attività biologiche intra- ed extracellulari, tra cui una riduzione e una variazione qualitativa dei GAG di membrana, preposti alla filtrazione transmembrana delle sostanze, in particolare glicoproteine. Questo malfunzionamento del microcircolo comporta una sofferenza tissutale che nel tempo si esprime con un deficit di funzione. 11


Le alterazioni vascolari nelle complicanze del diabete Arteriopatia diabetica. Nel paziente diabetico si presenta un invecchiamento più rapido dei grandi vasi arteriosi (macroangiopatia diabetica) che conduce all’aterosclerosi, cioè alla formazione di placca sulla parete interna del vaso. In questa categoria rientrano anche le vasculopatie periferiche che colpiscono le gambe, impedendo un corretto afflusso di sangue e causando alla lunga cancrene. Al diabete sono spesso associati altri fattori di rischio cardiovascolare, quali ipertensione di fondo, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia. L’insieme di questi fattori aumenta enormemente il rischio di angina, infarto miocardico, trombosi cerebrale, tanto che il 70% dei decessi nei diabetici è dovuto ad accidenti legati all’aterosclerosi. Retinopatia diabetica. Anche i piccoli vasi vengono danneggiati dalla continua iperglicemia (microangiopatia diabetica). Gran parte dei diabetici presenta, entro dieci anni dall’insorgere del diabete, segni di retinopatia, una lesione dei vasi sanguigni nella parte posteriore dell’occhio. In questa malattia, si assiste a una degenerazione della retina dovuta all’alterazione della permeabilità delle molte piccolissime arterie che la attraversano e che non sono più in grado di assicurare l’apporto di sangue necessario, causando l’edema (gonfiore) della retina e della macula. A volte si determinano microemorragie per rottura delle arteriole: la forma più frequente è la retinopatia emorragico-essudativa, mentre la più grave è la retinopatia proliferativa, che può determinare la perdita o una grave riduzione della vista. Infatti, il corpo vitreo, che è invaso dalla neoformazione di vasi sanguigni molto fragili, riceve danni irreversibili da eventuali emorragie estese e dall’aumento rapido della pressione interna dell’occhio. La formazione di tessuto fibroso nell’occhio può inoltre condurre anche al distacco della retina. 12

Nefropatia diabetica. L’iperglicemia può danneggiare le arteriole che nei reni, nelle strutture chiamate glomeruli, filtrano il sangue depurandolo dalle sostanze di scarto che verranno espulse con le urine. Il danno alle arteriole diminuisce la capacità di filtro dei glomeruli, cosa che comporta tra l’altro maggiore suscettibilità alle infezioni delle vie urinarie e ipertensione. Il processo degenerativo è progressivo, e può in molti casi essere controllato attraverso terapie specifiche (per l’ipertensione, per esempio), ma soprattutto garantendo fin dalle primissime fasi un buon controllo della glicemia. Culmina con la perdita della capacità di depurazione del sangue da parte del rene, giungendo così all’insufficienza renale terminale che rende necessaria la dialisi (ricorso al rene artificiale) o il trapianto di rene. Neuropatia diabetica. Si tratta di una degenerazione delle cellule nervose, in particolare dell’assone che è la parte allungata del neurone. La neuropatia diabetica può colpire qualsiasi terminazione nervosa e qualsiasi nervo, causando una diminuzione della conduzione degli impulsi nervosi sia motori (che comandano un’azione) sia sensori (che conducono al cervello una sensazione). La neuropatia diabetica provoca dolore e parestesie, cioè alterazioni della sensibilità: si presenta sotto forma di intorpidimento e formicolio agli arti, dolori tipo crampo ai polpacci, specialmente notturni, diminuita sensibilità e comparsa di ulcerazioni alla pianta dei piedi. Le ulcere del piede diabetico che, se non prevenute o curate tempestivamente possono avere gravi conseguenze, sono un effetto della neuropatia diabetica e della microangiopatia, per l’alterata vascolarizzazione terminale. Sintomi e segni variano a seconda del nervo o della terminazione nervosa colpita, per questo si possono anche avere disturbi a carico del sistema neurovegetativo (per es.: atonia della vescica e incontinenza urinaria, diarrea, impotenza e altro).


A livello della retina, si formeranno microaneurismi, emorragie, essudati duri, aree ischemiche e quindi proliferazione vasco-

Emorragie puntiformi

lare, che porteranno alla progressiva perdita della visione (Figure 12-18). Nel rene una inadeguata capacità filtrante colpisce la funzione primaria d’organo,

Essudati duri

Emorragie a macchia

a

Microaneurisma Neovascolarizzazione extra-retinica

a b Fig. 12 - Alterazioni iniziali della vascolarizzazione retinica in un paziente diabetico (A). Neovascolarizzazione della retinopatia diabetica proliferante (B).

b

Fig. 13 - Gli essudati duri osservati in corso di retinopatia diabetica sono prevalentemente localizzati nello strato plessiforme esterno della retina. Da: Tasman W, Jaeger EA. Atlante a colori di oftalmologia clinica. Mediserve, 1997.

Fig. 14 - (A) Area maculare destra di un paziente diabetico con grandi emorragie a chiazze ed essudati duri. (B) Nella fluorangiografia dell’area mostrata in A, si osservano grandi aree di mancata perfusione e aree più scure, che indicano emorragie ischemiche a livello della zona localizzata tra retina perfusa e non perfusa. Da: Pickup JC, Williams G. Complicanze croniche del diabete. Mediserve, 1996. 13


a Fig. 15 - Tessuto fibroso (indicato dalle frecce) con nuovi vasi, formante l’origine delle linee di trazione che distorcono la membrana limitante interna. Da: Pickup JC, Williams G. Complicanze croniche del diabete. Mediserve, 1996.

b

Fig. 16 - Neovascolarizzazione del disco ottico associata a sanguinamento preretinico. Da: Tasman W, Jaeger EA. Atlante a colori di oftalmologia clinica. Mediserve, 1997.

c Fig. 18 - Edema maculare clinicamente significativo. (A) Ispessimento retinico entro 500 mm dal centro della fovea. (B) Essudati duri associati a ispessimento retinico loicalizzati entro 500 mm dal centro della fovea. (C) Ispessimento retinico > 1 diametro papillare, parte del quale è localizzato entro 1 diametro papillare dal centro della fovea. Da: Tasman W, Jaeger EA. Atlante a colori di oftalmologia clinica. Mediserve, 1997.

Fig. 17 - Retinopatia diabetica con edema maculare clinicamente significativo. L’essudato duro centrale si associa a ispessimento retinico. Da: Tasman W, Jaeger EA. Atlante a colori di oftalmologia clinica. Mediserve, 1997. 14

quella di depurare l’organismo con conseguente insufficienza renale, spesso causa della morte diretta o indiretta (cardiaca) dei diabetici (Figure 19-22).


La ricerca di questi anni ha chiarito il ruolo dei GAG sulla morfologia e funzionalità della membrana basale del paziente diabetico. È stato dimostrato che sulla riduzione della microalbuminuria intervengono sia il ripristino dei GAG all’interno della membrana basale, sia l’inibizione della proliferazione

Fig. 19 - Diagramma schematico di un glomerulo: sono indicati i principali fattori che influenzano l’escrezione dell’albumina nelle urine. Da: Pickup JC, Williams G. Complicanze croniche del diabete. Mediserve, 1996.

a

Fig. 20 - Evoluzione della proteinuria nel diabete. La filtrazione delle proteine plasmatiche è normalmente limitata dal potenziale di riposo della membrana basale glomerulare (GBM) e dalla dimensione dei pori di filtrazione. Da: Pickup JC, Williams G. Complicanze croniche del diabete. Mediserve, 1996.

b

Fig. 21 - (A) Ispessimento della membrana basale glomerulare ed espansione del mesangio nel rene di un paziente diabetico (x1700). (B) Ingrandimento (x4300) dell’area circoscritta dal rettangolo nella foto A. Legenda = cap: lume capillare; m: cellula mesangiale e matrice; us: spazio urinario; G: membrana basale glomerulare; EC: cellula epiteliale. Da: Pickup JC, Williams G. Complicanze croniche del diabete. Mediserve, 1996. 15


a

b

Fig. 22 - Lesione diffusa a livello della membrana basale capillare (MBC) nella nefropatia diabetica. (A) Parete capillare di normale spessore (da 250 a 350 nm). (B) Ansa capillare di un paziente diabetico, con grave ispessimento della MBC, almeno due volte più spessa del normale, ma struttura omogenea e architettura dei podociti all’esterno della parete capillare relativamente ben conservata, nonostante la proteinuria (ingrandimento dell’originale x850). Da: Kahn CR, Weir GC. Joslin - Il diabete mellito. Mediserve 1995; p. 711.

dei periciti del mesangio e della loro produzione di GAG anomali, sia una probabile inibizione della glicosilazione enzimatica. Esistono numerose evidenze sia nell’animale che nell’uomo. In uno studio sono stati confrontati ratti diabetici di controllo con ratti diabetici trattati con eparina a basso peso molecolare (parnaparin, simile alla parte fast-heparin di sulodexide) e con dermatano (simile al dermatano di sulodexide) con l’obiettivo di sapere quale tipo di GAG avesse specifica attività sulla membrana.

a

I dati sperimentali di morfologia e quelli funzionali di filtrazione evidenziano che sia la parte eparinica sia quella dermatanica di sulodexide migliorano la filtrazione di membrana e riducono considerevolmente, fino a normalizzare, lo spessore della membrana basale (Figura 23). Tra i numerosi dati pubblicati sulla nefropatia diabetica, uno studio clinico, con disegno cross-over, in cieco vs placebo, evidenzia come solo nei periodi di terapia con sulodexide, vi sia un marcato miglioramento sia della microalbuminuria che dei livelli di iperfibrinogenemia.

b

Fig. 23 - (A) Ispessimento della membrana basale di glomerulo nel ratto reso diabetico. (B) Normalizzazione della membrana basale dopo trattamento con glicosaminoglicani. Ingrandimento dell’originale x32.000 (Gambaro, Kidney Int 1994; 46:797-806). 16


Più recentemente, sono stati attivati studi di efficacia di sulodexide nella retinopatia diabetica. Un gruppo di oftalmologi ha esaminato pazienti diabetici con retinopatia background, cioè retinopatia con microaneurismi, leakage vascolare, emorragie intraretiniche, essudati duri. Si ritiene che una terapia con sulodexide per 3 mesi consenta di verificare la responsività del paziente. Nel caso di miglioramenti o stazionarietà, sarà necessario effettuare periodicamente cicli di terapia per mantenere o migliorare i risultati ottenuti. Questi primi dati sperimentali, supportati da un razionale farmacologico la cui validità ha già trovato riscontro nella nefropatia diabetica, consentono di trarre importanti considerazioni, tra cui una nuova evidenza: la microangiopatia diabetica è simile in tutti i distretti dell’organismo, tant’è che terapie valide in un distretto lo sono anche in altri. Se questo assunto troverà ulteriori conferme, sulodexide potrebbe delinearsi come farmaco innovativo per la terapia della microangiopatia diabetica in tutte le sue espressioni cliniche. La documentazione di queste azioni sul microcircolo del diabetico rende più comprensibili gli effetti clinici che si manifestano nelle altre patologie, come la vertigine, dove non vi sono agevoli modelli sperimentali su cui effettuare studi di interferenza farmacologica sull'iter patogenetico della malattia.

Razionale d’uso di sulodexide nella vertigine Il razionale d’uso di sulodexide nella terapia farmacologica della sindrome vertiginosa può essere riassunto nei seguenti punti. 1. Le attività antitrombotica, profibrinolitica e antiaggregante si contrappongono alla formazione ed evoluzione dei processi trombotici nei grossi vasi, riducendo il rischio di stenosi significative e di embolizzazioni, che possono essere responsabili di sofferenza ischemica dell’organo

cocleo-vestibolare, dei nuclei mesencefalici e delle aree corticali deputate all’elaborazione dei segnali vestibolari. 2. L’inibizione della trombogenesi, della crescita del trombo e l’attivazione della fibrinolisi locale, insieme al ripristino esogeno di GAG sulla superficie endoteliale e nel sottoendotelio restituiscono l’atrombogenicità all’endotelio e contrastano le alterazioni dello scambio sangue-tessuti nel microcircolo patologico. Tali anomalie possono essere conseguenza indiretta della macrovasculopatia aterosclerotica o conseguenza di patologie, come il diabete, che alterano direttamente la morfologia e la funzionalità del microcircolo. 3. Le modificazioni di parametri ematici favorenti lo stato trombofilico, come la riduzione del fibrinogeno plasmatico, fibrinopeptide A, ATIII, non solo presumibilmente riducono il rischio di trombosi ma sono una evidenza biologica di attività del farmaco, monitorabile nel singolo paziente. 4. La verifica di efficacia del trattamento va ricercata non solo nella risoluzione o miglioramento del sintomo vertigine, ma anche monitorando la circolazione retinica (con l’esame del fundus oculi) specchio attendibile dello stato generale del microcircolo e, nel diabete complicato, la riduzione dell’albuminuria dell’iperfibrinogemia.

Vertigine da macroangiopatia vascolare dell’orecchio interno Episodi di vertigine frequentemente si verificano in concomitanza d’ischemia cerebrale soprattutto se questa interessa i territori di competenza anatomica della circolazione vertebro-basilare. Quando sono presenti altri segni e sintomi specifici, la diagnosi è usualmente ovvia, ma quando il sintomo vertigine compare 17


isolato è più difficile attribuirgli un’etiologia vascolare. Portando all’estremo questa impostazione, si rischia d’identificare l’insufficienza vertebro-basilare con la vertigine, o peggio di prendere come capro espiatorio l’onnipresente artrosi cervicale. L’arteria uditiva interna è un’arteria terminale; la sua ostruzione, o quella dei suoi rami, determina necrosi totale o parziale dell’organo cocleo-vestibolare con tre quadri clinici (Figura 24).

che dopo settimane, a causa del secondario distacco otolitico, genera una secondaria VPP. 3. Sindrome dell’arteria vestibolococleare Sordità neurosensoriale ad insorgenza improvvisa e vertigini. Da segnalare il fatto che, pur essendovi una compromissione vestibolare, le prove di stimolazione calorica, possono risultare nella norma, essendo rivolte allo studio del canale semicircolare orizzontale, non irrorato da quest’arteria e pertanto ipoteticamente integro.

1. Necrosi vascolare labirintica totale Vertigine oggettiva e sordità tanto intense da simulare un accidente virale. 2. Sindrome dell’arteria vestibolare anteriore con vertigine vestibolare da posizionamento (VPP), nota come sindrome di Lindsay Hemenway. È una vertigine rotatoria con ipo-areflessia monolaterale, senza ipoacusia,

La sindrome di Lindsay Hemenway (1954) È questa una vertigine posizionale determinata da un’improvvisa perdita monolaterale della funzione vestibolare. Gli autori arteria basilare arteria cerebellare antero-inferiore

Circolazione Cocleo-Vestibolare

arteria auditiva interna (arteria labirintica)

arteria vestibolare (anteriore)

1

CSS

2 4

CSO

arteria cocleare GM

U 3

GA

S 5 GB

CSP arteria vestibolo-cocleare Fig. 24 - Schema di circolazione cocleo-vestibolare. 18


accomunarono tra loro dei pazienti, di età compresa tra i 50 e i 70 anni, con “casi di vertigine con somiglianze cliniche tali da far pensare ad una eziologia comune”. In particolare, venivano osservate “vertigini severe e improvvise, senza sordità, talvolta solo acufeni e che si riducevano nel tempo, lasciando per vari mesi, fino a tre anni, una vertigine posizionale”. Secondo gli autori, i sette pazienti studiati avevano avuto inizialmente una vertigine severa, conseguenza dell’occlusione vascolare acuta; la prolungata vertigine posturale, da lesione apparentemente vestibolare periferica, poteva dipendere da una lenta o da una totale distruzione del sistema vestibolare monolaterale.

Vertigine e microcircolo vestibolo-cocleare Certamente eventi vascolari embolici o trombotici a livello del macrocircolo danno quadri clinici eclatanti, poiché vengono coinvolte ampie aree. Pur considerando che l’anatomia vascolare del tronco encefalico che riguarda sia il sistema recettoriale periferico, sia l’elaborazione centrale degli stimoli a livello mesencefalico è in un’area comunque critica di copertura vascolare, territori dell’ultimo prato, saranno comunque rari gli eventi acuti che macroscopicamente coinvolgono tali aree. Dovremo abbandonare l’approccio macrocircolatorio, tipico della etiopatogenesi ischemica cardiaca o cerebrale, per considerare che già l’arteria uditiva e i suoi rami principali hanno un calibro inferiore al millimetro e quindi il microcircolo vestibolo-cocleare è sensibile a variazioni “microscopiche” del flusso e della sua funzionalità. Non potendo “vedere” cosa accade in quel microcircolo dovremo ragionare su basi indirette, approccio spesso comune a tutta la patologia vascolare.

Un buon metodo è quello di considerare nel singolo paziente il profilo di rischio vascolare. Anche in tale caso dovremo adottare due lenti d’osservazione. Un approccio è mirato sull’osservazione degli eventi vascolari acuti, delle patologie croniche e dello stile di vita. Si ricercheranno pregressi eventi vascolari come infarto miocardico, angina, ictus, TIA, amaurosi fugax, crisi di claudicatio intermittens o dolore a riposo agli arti inferiori. Avrà rilevanza la presenza di patologie croniche che esercitano i loro effetti sul circolo, quali diabete, ipertensione, dislipidemie. Si indagherà sullo stile di vita del paziente: attività fisica, abitudine al fumo e all’alcool. Un altro approccio è mirato sui fattori più specifici che agiscono nel microambiente circolatorio: l’iperfibrinogenemia, la presenza di difetti congeniti coagulativi; solo come esempio citiamo: deficit di proteina C e S (prevalenza nella popolazione generale: 2-3%), fattore V di Leiden (prevalenza: 15-20%); trombina anomala (prevalenza: 6%). Questo introiettarsi dal macro al micro è strada obbligata per avvicinarsi alla conoscenza dell’etiologia di fenomeni che non ci spieghiamo. Indagini con la risonanza magnetica hanno evidenziato che soggetti negativi per segni e sintomi presentavano lesioni ischemiche compatibili con eventi cerebrovascolari maggiori. Segni e sintomi clinici sono una guida imprecisa per individuare i pazienti “vascolari”. La più frequente forma di vertigine oggettiva, la vera vertigine, è posizionale e la VPP nel 50% dei casi non trova una causa nota. È presumibile che, solitamente dopo i sessant’anni, nei soggetti con alcuni dei fattori sopraevidenziati, lo stress microcircolatorio nell’area dell’arteria vestibolare anteriore possa determinare una sofferenza tissutale, che si traduce nel distacco di otoliti utricolari che, vagando e depositandosi sulla cupola dei canali semicirco19


lari, determinino come epifenomeno una sindrome vertiginosa. In tali casi, se il paziente non ha già una palese “etichetta vascolare”, potrebbe essergli erroneamente attribuita una vertigine n.d.d., mentre il sintomo dovrebbe essere interpretato come il campanello d’allarme di danni vascolari ben più gravi. Questa ipotesi viene confermata da indagini anatomopatologiche, che hanno dimostrato come nella VPP vi siano fenomeni di degenerazione maculari e del ganglio di Scarpa.

po’ come ritornare “a scuola di equilibrio”. La rieducazione sarà particolarmente indicata nelle vestibulopatie periferiche ricorrenti (da sindrome di Menière), soprattutto se stabilizzate, nelle forme acute non compensate e nelle VPP ribelli da cupulolitiasi.

La terapia delle vertigini

La terapia sintomatica nel migliore dei casi riduce o risolve nel breve termine i sintomi, ma non intervenendo sulle cause, le crisi vertiginose hanno più possibilità di rimanifestarsi. Inoltre questi farmaci, se interferiscono sul metabolismo cerebrale e sulla trasmissione sinaptica, possono alterare e rallentare il fisiologico meccanismo di ritaratura del sistema messo in atto dal SNC quando vi è un certo grado di disequilibrio. Ne consegue che, fin quando si somministra il farmaco, vi può essere un’inibizione del quadro vertiginoso che può però ripresentarsi alla sospensione della terapia, poiché il sistema non ha potuto operare alcun aggiustamento. L’assunzione di antidepressivi, barbiturici, sedativi in terapia protratta peggiora la riabilitazione, durante la quale è preferibile usare come nootropo il piracetam o la L-carnitina.

Il compenso vestibolare La terapia delle vertigini passa necessariamente per una corretta diagnosi. Infatti, a seconda del tipo di vertigine, possono essere attuati approcci terapeutici pertinenti o del tutto errati. Prima ancora di parlare di “terapia esogena” farmacologica, dobbiamo tenere ben presente che vi è una “terapia endogena” messa in atto dal sistema nervoso centrale che cerca in molte occasioni di porre rimedio ai difetti informativi che gli vengono dalla periferia (recettore): riassestando il sistema che rimane starato alla partenza e riportandolo ad un “nuovo equilibrio” con l’elaborazione del segnale a livello centrale. Praticamente, la vertigine c’è ma il soggetto “non sa” più di averla, perché non avverte il sintomo. Nella fase iniziale di una sindrome vertiginosa, bisogna assecondare il meccanismo del compenso centrale, evitando di opporsi ad esso con l’uso di farmaci sintomatici, che rendono “cieco” il compenso fisiologico. Nei primi giorni dopo un deficit vestibolare acuto bisogna fare riabilitazione, cioè fare ripartire la funzione, “agire sull’hardware”, come si fa con le manovre liberatorie, poi passare alla rieducazione, “agire sul software”, riprogrammare, un 20

La terapia farmacologica Dobbiamo distinguere tra due approcci diversi. Quello che mira a sedare il sintomo e quello che è rivolto a contrastare la patologia vascolare, che è alla base di molti tipi di vertigine.

La terapia causale, solitamente antitrombotica/antiaggregante, non interferisce con i meccanismi neuronali, riduce lo stato trombofilico e migliora il microflusso e le strutture del microcircolo. Il calibro dell’arteria uditiva interna e dei suoi rami principali è inferiore al millimetro e stenosi anche lievi possono comportare un flusso capillare sotto la soglia d’ischemia. Il microcircolo labirintico è


particolarmente vulnerabile, essendo un territorio spartiacque tra circolazione posteriore ed anteriore. Si possono delineare tre situazioni (Figura 25). − Nella prima situazione, in concomitanza della vertigine o all’anamnesi, si accertano eventi vascolari cerebrali, come ictus e TIA, insufficienza vertebro-basilare, stenosi carotidee emodinamiche. È logico attribuire un’etiologia prettamente vascolare alla vertigine nel paziente sintomatico o nel paziente carotideo asintomatico, ma con stenosi emodinamica o placca a rischio, con segni clinici e strumentali d’ischemia nei territori irrorati soprattutto dal circolo posteriore, ma anche dal circolo anteriore, data la comunanza dei flussi. − Nella seconda situazione, in presenza di cardiopatia ischemica, fibrillazione atriale, arteriopatia periferica nelle sue espressioni di claudicatio intermittens e di dolore a riposo, è pertinente il

-

cerebrali Eventi vascolari non cerebrali

Assenza di eventi vascolari

-

sospetto di una compromissione generale del sistema arterioso: la vertigine, pur isolata, si può inquadrare in un coinvolgimento cerebrovascolare e può essere intesa come segno premonitore non solo d’infarti labirintici, ma anche di infarti cerebrali. − Nella terza situazione, in assenza di dichiarati eventi vascolari, il paziente è affetto da patologie croniche come dislipidemie, diabete, ipertensione arteriosa, stato ipercoagulativo, che sappiamo essere condizioni favorenti le complicanze trombotiche dell’aterosclerosi e le alterazioni del microcircolo. In queste condizioni, la vertigine può avere una componente vascolare e il trattamento causale ex adiuvantibus con antitrombotici antiaggreganti – quali sulodexide – può determinare un miglioramento delle proprietà morfo-funzionali del microcircolo labirintico, aumentando la perfusione e quindi l’ossigenazione delle cellule sensoriali del labirinto membranoso.

T.I.A. Ictus Insufficienza Vertebro-Basilare Malattia Carotidea - Cardiopatia Ischemica (angina, IMA) - Fibrillazione Atriale - Arteriopatia Periferica arti inferiori

Dislipidemia Diabete Ipertensione Arteriosa Ipercoagulazione Iperviscosità

Fattori coagulativi

- fattore V Leiden - protrombina G20210A - iperfibrinogemia - AT-III

Anticoagulanti - Proteina C fisiologici - Proteina S

Fig. 25 - Schema della possibile eziopatogenesi della vertigine di origine vascolare. 21


L’effetto positivo che il trattamento antitrombotico esplica sulle complicanze microangiopatiche delle patologie sistemiche dismetaboliche – quali il diabete, l’obesità, le iperlipemie, l’aterosclerosi – appare direttamente collegato all’efficace inibizione esercitata sui fattori ischemizzanti, coinvolti nel meccanismo fisiopatologico di queste malattie.

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