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NEUROLOGIA

PERCORSI PLURIDISCIPLINARI NEL LABIRINTO DEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI

FISIOPATOLOGIA VASCOLARE NEI DISTURBI DELL’EQUILIBRIO Augusto Pietro Casani

DISTURBO DI PANICO E SISTEMA VESTIBOLARE Antonella Ballacchino, Salvatore Gallina Prefazione a cura di Aldo Messina

ANALISI DEI SINTOMI RESIDUI DOPO IL TRATTAMENTO DELLA VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE (VPP) USANDO IL QUESTIONARIO DHI (DIZZINESS HANDICAP INVENTORY) Alfonso Scarpa

STRESS OSSIDATIVO NELL’ORECCHIO INTERNO ED ACUFENI Andrea Ciorba, Chiara Bianchini, Antonio Pastore, Manuela Mazzoli

CLINICA DEL SESTO SENSO DISTURBI DELL’UDITO NELL’INFARTO DELL’AICA Andrea Ciorba, Chiara Bianchini, Antonio Pastore, Manuela Mazzoli

Dicembre 2012

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40 SOMMARIO Fisiopatologia vascolare nei disturbi dell’equilibrio Il ruolo del glicocalice di GAGs . . . . . . . . . . 3 a cura di Augusto Pietro Casani

Disturbo di panico e sistema vestibolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Antonella Ballacchino, Salvatore Gallina Prefazione a cura di Aldo Messina

Aggiornamento periodico:

Analisi dei sintomi residui dopo il trattamento della vertigine parossistica posizionale (VPP) usando il questionario DHI (Dizziness Handicap Inventory) . . . . . . . . 15

OTONEUROLOGIA

a cura di Alfonso Scarpa

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Stress ossidativo nell’orecchio interno ed acufeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Andrea Ciorba, Chiara Bianchini, Antonio Pastore, Manuela Mazzoli

Coordinamento Scientifico: Giorgio Guidetti Responsabile del Servizio di Audio-Vestibologia e Rieducazione Vestibolare Azienda USL di Modena, Ospedale Ramazzini di Carpi (MO) e-mail: g.guidetti@ausl.mo.it

Augusto Pietro Casani Sezione ORL - Dipartimento Neuroscienze, Università di Pisa e-mail: a.casani@ent.med.unipi.it

Marco Manfrin Sezione di Clinica Otorinolaringoiatrica - Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Università di Pavia e-mail: m.manfrin@smatteo.pv.it

Aldo Messina Responsabile Ambulatorio Otoneurologia della Cattedra di Audiologia, Azienda Universitaria Policlinico P. Giaccone di Palermo email: aldo_odecon@libero.it

ISSN 2039-5590

Consulenza Scientifica Redazionale: Alfonso Scarpa (Vestibologo, Napoli)

© 1999-2012 MEDISERVE S.r.l Milano - Napoli

Clinica del Sesto Senso Disturbi dell’udito nell’infarto dell’AICA . . 23 a cura di Alfonso Scarpa


Fisiopatologia vascolare nei disturbi dell’equilibrio Il ruolo del glicocalice di GAGs a cura di Augusto Pietro Casani

Tratto da: Dennis R. Trune, Anh Nguyen-Huynh.Vascular Pathophysiology in Hearing Disorders. Semin Hear 2012; 33(03):242-50. DOI: 10.1055/s-0032-1315723

I ntroduzione La vascolarizzazione dell’orecchio interno è responsabile del mantenimento della barriera emato-labirintica e del trasporto sistemico degli ormoni per l’omeostasi endolinfatica, oltre a rifornire l’unità funzionale delle sostanze necessarie al suo metabolismo. D’altra parte il microcircolo cocleo-labirintico può esporre le strutture audio-vestibolari anche a fattori infiammatori presenti in circolo, soprattutto nei pazienti con patologie sistemiche in corso. Perciò la vascolarizzazione dell’orecchio interno, fondamentale per le funzioni audio-vestibolari in condizioni fisiologiche, diventa sede dei meccanismi che conducono a disfunzione cocleare e vestibolare.

Rispetto a quanto è noto oggi a proposito del ruolo della vascolarizzazione nell’orecchio interno, poco si sa invece della normale funzione dell’omeostasi fra microcircolazione, endolinfa e perilinfa e soprattutto di come questo equilibrio può essere compromesso in presenza di patologie sistemiche. Una nuova pubblicazione in letteratura, apparsa a settembre 2012, getta per la prima volta una luce sulla biologia vascolare nell’orecchio interno, descrivendo come i vasi rispondono ai fattori infiammatori in circolo, e come alcuni meccanismi fisiopatologici vascolari possono determinare una perdita delle funzioni audiovestibolari.

Parole Chiave: barriera emato-labirintica, vasi sanguigni, glicocalice, immunopatologia, perdita uditiva.

La vascolarizzazione dell’orecchio interno svolge un ruolo importante per le funzioni audio-vestibolari ed è in grado di avviare una risposta di difesa a determinati insulti. Fra le funzioni svolte, la più delicata è certamente quella di mantenere in equilibrio l’omeostasi con l’endolinfa e la perilinfa, dunque l’equilibrio ionico che garantisce il potenziale elettrico (mVolt) necessario al funzionamento delle cellule ciliate. L’equilibrio omeostatico dipende fondamentalmente dall’integrità vascolare nel mantenere la barriera emato-labirintica, di cui è una componente fondamentale (Figura 1 A, B). Fisiologicamente i vasi sanguigni trasportano cellule del sistema immunitario, fattori infiammatori, ed ormoni che possono alterare l’omeostasi dell’orecchio interno, come ad esempio quando si considera la distribuzione sistemica di steroidi e farmaci nelle ipoacusie improvvise. Tuttavia non è noto come si passi da una condizione di equilibrio fisiologico ad uno stato patologico.

F isiopatologia vascolare I recenti studi sulla biologia vascolare hanno chiarito come la circolazione di cellule immunitarie, anticorpi, citochine ed agenti patogeni abbiano un impatto sui vasi sanguigni solo in seguito ad un processo di attivazione della parete vascolare. Le cellule endoteliali, disposte lungo i capillari, hanno fisiologicamente un glicocalice che riveste la loro superficie luminale. Questo glicocalice è costituito da nuclei di proteoglicani transmembrana con catene laterali di glicosamminoglicani. Il glicocalice funge da barriera per impedire alle cellule immunitarie in circolo e alle macromolecole sieriche di raggiungere la superficie delle cellule endoteliali. Fintanto che questa barriera è intatta, non vi può essere nessun movimento di fattori infiammatori nel tessuto che circonda i capillari. Così, il glicocalice serve da naturale barriera omeostatica per proteggere i tessuti e viene rimosso solo per facilitare la risposta infiammatoria necessaria ad affrontare un insulto di sufficiente portata, come ad esempio quello infettivo.

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a cura di Casani AP

A

B

Figura 1. A: Potenziali (mVolt) omeostatici dell’endolinfa e perlinfa, necessari alle funzioni audio-vestibolari delle cellule ciliate nell’orecchio interno. B: PA, processo del piede dell’astrocita; MB: membrana basale; NE: nucleo endoteliale; TJ: tight junction; E: endotelio; G: glicocalice di GAGs; P: pericita.

Serve dunque un processo di attivazione endoteliale attraverso la rimozione della membrana di GAGs per aprire la strada all’adesione dei leucociti. Diverse patologie sistemiche infiammatorie ed infettive alzano i livelli ematici di fattori immunitari, che includono autoanticorpi nel caso delle malattie autoimmuni, componenti batteriche, fungine e virali nel caso di infezioni, con la conseguente liberazione di citochine infiammatorie e chemochine. Alcune di queste citochine sono in grado di rimuovere il glicocalice di GAGs protettivo, esponendo la superficie delle cellule endoteliali a fattori immuni circolanti dando inizio a diversi eventi (Figura 2). Una volta attivata la cellula endoteliale produce mediatori infiammatori, come citochine e chemochine pro-infiammatorie e protrombotiche che stimolano leucociti e piastrine in circolo, rendendoli più adesivi attraverso l’espressione di siti di legame specifici per la parete capillare. La rimozione del glicocalice di GAGs scopre molecole di adesione per leucociti e piastrine, che prima si legano alla superficie endoteliale, quindi effettuano diapedesi attraverso la barriera vascolare (Figura 3). Infine, le cellule endoteliali attivate (infiammate) riducono la produzione di occludina, proteina fondamentale che garantisce le

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Figura 2. Rimozione del glicocalice di GAGs e diapedesi delle citochine infiammatorie attraverso la parete endoteliale. Legenda: PG: proteoglicans; GAGs: glycosamminoglicans; TLR: toll-like receptors; ICAM: intercellular adhesion molecule; TJ: tight junction; EP: endolymphatic potential.


Fisiopatologia vascolare nei disturbi dell’equilibrio

Figura 3. Confronto fra endotelio fisiologico (A) con glicaclice di GAGs ed endotelio patologico (glicocalice di GAGs rimosso).

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giunzioni strette (tight junctions) intercellulari della barriera ematolabirintica, permettendo il movimento di fattori sierici e di cellule

infiammatorie (ad es. macrofagi) attraverso gli spazi intercellulari nello spazio extracapillare (Figura 4).

Figura 4. Attivazione endoteliale cerebrovascolare nel diabete e cascata di citochine infiammatorie (ad es. metalloproteinasi - MMPs) che degradano le proteine (ad es. occludina) delle tight junctions funzionali alla tenuta della barriera emato-encefalica.

In particolare nelle infezioni batteriche e viraIi diversi recettori, chiamati “toll-like”, stimolano una risposta infiammatoria a livello del sistema capillare. La cellula endoteliale non è dunque uno spettatore passivo, ma partecipa attivamente alla risposta infiammatoria. Fra le numerose citochine infiammatorie coinvolte, le più attive sono le interleuchine (IL-1 e IL-6) ed il Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), che favoriscono una rapida rimozione del glicocalice di GAGs e di conseguenza la cascata di eventi infiammatori sopra descritti. Nelle patologie reumatiche autoimmuni l’uso di inibitori specifici anti-TNF-α si è dimostrato efficace nel proteggere i tessuti, così come nelle patologie vascolari sistemiche l’impiego di modulatori fisiologici della risposta infiammatoria a base di GAGs (ad es. sulodexide), hanno mostrato la capacità di ridurre l’espressione di TNF-α. Nelle patologie autoimmuni, come il Iupus eritematoso sistemico, gli anticorpi attaccano la β-2-glicoproteina-l (B2GP1), una comune proteina sierica a carica positiva che normalmente si lega alle componenti del glicocalice a carica negativa. Diverse sequenze amminoacidiche di batteri e virus condividono epitopi con la proteina B2GP1, favorendo il mimetismo molecolare e dunque l’attacco della membrana endoteliale del glicocalice (Figura 5).

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Figura 5. Distribuzione delle cariche elettriche sulla parete endoteliale e nel flusso capillare.


Fisiopatologia vascolare nei disturbi dell’equilibrio

La maggiore vulnerabilità dell’orecchio interno, dei distretti cerebrovascolari e oftalmici alle patologie sistemiche dipende ovviamente dalla circolazione dei fattori patogenetici, ma soprattutto dalla presenza di organi che richiedono una barriera vascolare strettamente regolata, come l’occhio (barriera emato-retinica), il cervello (barriera emato-encefalica) e l’orecchio (barriera ematolabirintica).

F isiopatologia vascolare nell’orecchio interno Le elevate esigenze metaboliche dell’orecchio interno richiedono l’integrità della funzione vascolare cocleo-vestibolare. In particolare, la stria vascularis e il sottostante legamento spirale sono le uniche strutture omeostatiche dell’organismo che richiedono una circolazione locale non compromessa.

Le cellule endoteliali dei vasi della stria vascularis sono collegate da tight junctions che garantiscono l’integrità della barriera ematolabirintica e controllano il movimento delle cellule infiammatorie circolanti. L’integrità della barriera emato-labirintica consente all’endolinfa di mantenere i livelli di potassio (K+) richiesti per il potenziale endococleare (EP), indispensabile per la normale funzione cocleare. Qualsiasi compromissione della barriera emato-labirintica causata da un danno vascolare porterebbe ad un’immediata perdita dell’udito. Inoltre, queste pareti dei capillari sono fisicamente collegate con altre cellule attraverso “gap junctions” per l’efficace movimento degli ioni K+ attraverso la stria vascularis nell’endolinfa (Figura 6). Questa funzione di trasporto degli ioni (K+) è critica per la funzione uditiva e richiede un approvvigionamento vascolare strettamente regolato da una barriera emato-labirintica intatta.

Figura 6. Compromissione della barriera emato-labirintica causata da danno vascolare.

Sono diversi i fattori di rischio vascolare potenzialmente connessi a condizioni di infiammazione sistemica, che possono provocare patologie dell’orecchio interno. Poiché la vascolarizzazione

cocleare e labirintica è molto sensibile ai fattori infiammatori circolanti, le funzioni uditive e vestibolari sono vulnerabili anche a minime alterazioni vascolari (Tabella 1).

Sistemici I vasi trasportano gli ormoni responsabili di una normale funzione dell’organo. I vasi trasportano i fattori immuni in corso di infezioni sistemiche e malattie infiammatorie. Le cellule endoteliali sono elementi attivi nella risposta tissutale ai fattori infiammatori circolanti. Le tight junctions delle cellule endoteliali sono aperte per il movimento extracapillare dei fattori sierici. Orecchio Interno I vasi sanguigni sono la connessione fra l’orecchio interno ed il resto dell’organismo. Le cellule endoteliali rappresentano il gatekeeper all’orecchio interno. Niente può entrare nell’orecchio interno senza dover attraversare lo strato di cellule endoteliali. I fattori pro-infiammatori sierici sono riscontrati comunemente in molte malattie dell’orecchio interno. La rottura della barriera emato-labirintica è la prima reazione vascolare all’infiammazione. Gli steroidi favoriscono un ripristino della barriera attraverso una up-regulation dei geni delle tight junctions. TABELLA 1 – Fattori di rischio vascolari nelle malattie dell’orecchio interno.

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a cura di Casani AP

La reazione vascolare ai fattori infiammatori circolanti che non produce patogenesi nella maggior parte degli organi, nell’orecchio interno può determinare la perdita dell’integrità funzionale nella stria vascularis della barriera emato-labirintica, alterando così l’omeostasi endolinfatica ed il mantenimento del potenziale endococleare sul quale poggia la funzione uditiva e dell’equilibrio (funzionalità delle cellule ciliate). I siti anionici (gruppi solfato SO42- dei GAGs), presenti sul lume vascolare delle cellule endoteliali che vengono eliminati dalle reazioni infiammatorie, includono le componenti del glicocalice a carica negativa. Tuttavia, poiché la parete endoteliale può essere riparata, la perdita funzionale che non sia dovuta a cambiamenti permanenti nell’organo sensoriale, può essere ripristinata.

F isiopatologia vascolare nei disturbi dell'udito Le patologie vascolari sistemiche determinano la presenza di fattori infiammatori in circolo che possono causare la perdita dell’udito, alterando l’integrità funzionale delle cellule endoteliali nella stria vascularis e dunque della barriera emato-labirintica, con il conseguente squilibrio dell’omeostasi ionica endolinfatica. Questa teoria fu proposta fin dal 1953 da Hilger come una possibile spiegazione per l’ipoacusia improvvisa. Studi recenti evidenziano la presenza di valori elevati delle citochine infiammatorie in diverse tipologie di ipoacusia (Tabella 2), suggerendo una spiccata sensibilità dell’orecchio interno a questi fattori circolanti. Interleuchina-1α Interleuchina-1β Interleuchina-1 recettore 2 Interleuchina-4

Le MMPs sono considerate oggi fra i markers più importanti in tutte le patologie vascolari arteriose, venose e mcirco circolatorie, risultando a livello cerebrovascolare una delle potenziali cause più studiate del danno neurovascolare secondario alla riperfusione dopo eventi cerebrali quali TIA e Stroke (Figura 7). Il potenziale coinvolgimento delle citochine nelle patologie audiovestibolari potrebbe inoltre essere facilitato da componenti genetiche. Ad esempio, nella malattia di Ménière, l’ipoacusia improvvisa è stata correlata ad alterazioni genetiche per la citochina IL-1, per le quali la terapia con cortisonici è responder. L’uso, invece, di farmaci diretti alla citochina TNF-α nella sordità improvvisa ha avuto, ad oggi, risultati inconsistenti. Inoltre l’eziologia vascolare è stata proposta nella ipoacusia immuno-mediata in corso di malattia di Ménière e nell’ipoacusia improvvisa. Anche numerose altre cause di ipoacusia mediate da citochine infiammatorie sembrerebbero coinvolgere la perdita di integrità della barriera endoteliale (glicocalice di GAGs). Stress acustici, farmaci ototossici e traumi sono alla base di processi infiammatori all’interno del sistema vascolare cocleare, che mette a rischio le funzioni di trasporto ionico richieste per la produzione dell’endolinfa. Tale teoria vascolare si adatta anche con ciò che sappiamo circa la disfunzione dell’udito e la disfunzione vestibolare in malattie autoimmuni sistemiche. Tutte le malattie autoimmuni sistemiche note hanno un’incidenza molto elevata sull’orecchio interno, generalmente dal 30% al 50%. Questi casi hanno spesso livelli elevati di anticorpi antiendoteliali e antifosfolipidi che sono noti per avere come bersaglio il glicocalice di GAGs.

Interleuchina-5 Interleuchina-6 Interleuchina-8 (umana/MIP-2 ratto) Interleuchina-10 Interleuchina-13

In molti casi l’ipoacusia autoimmune si manifesta come forma improvvisa. D’altra parte le patologie vascolari sistemiche colpiscono l’orecchio interno più velocemente rispetto a qualsiasi altro organo.

Fattore di crescita trasformante-β Tumor necrosis factor-α Interferone-γ

A

B

Fattore di crescita endoteliale vascolare Metalloproteinasi di matrice-3 TABELLA 2 – Citochine infiammatorie nei disturbi dell’udito.

Fra questi, oltre alle citate interleuchine (IL-1 ed IL-6) ed al TNF-α, compaiono le metalloproteinasi (MMPs), enzimi proteolitici deputati al rimodellamento tissutale attraverso la degradazione della matrice extracellulare in condizioni fisiologiche, che diventano effettori del danno tissutale, quando sovra-espressi in condizioni infiammatorie croniche, grazie alla massiccia produzione e rilascio da parte dei macrofagi che attraversano la barriera endoteliale.

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Figura 7. A: Perdita dell’integrità della barriera emato-encefalica e rilascio di citochine (ad es. MMP-9) nella matrice extracellulare. B: Attacco di neuroni integri da parte delle citochine infiammatorie (ad es. MMP-9 e VEGF) espresse nella matrice extracellulare.


Fisiopatologia vascolare nei disturbi dell’equilibrio

T rattamento steroideo nelle patologie infiammatorie autoimmuni e infettive I glucocorticoidi terapeutici (desametasone, prednisolone e prednisone) hanno numerose funzioni che aiutano a ridurre l’infiammazione. Questi farmaci sopprimono la produzione di cellule infiammatorie e causano apoptosi delle cellule in proliferazione durante l’infiammazione. Un’altra funzione chiave degli steroidi è quella di sopprimere la produzione di citochine infiammatorie nel sito d’infiammazione. L’attivazione del recettore glucocorticoide è inoltre in grado di stimolare la produzione di fattori inibitori che interrompono diverse cascate infiammatorie all’interno delle cellule. In conclusione la sensibilità della vascolarizzazione cocleo-vestibolare ai fattori infiammatori circolanti predispone l’orecchio al rischio di sviluppare patologie audio-vestibolari. L’attivazione endoteliale è un naturale processo cellulare con cui l’organismo regola e controlla le infezioni, ma questa risposta innata può esse-

re causa di patologia. Nell’orecchio interno, in particolare, la compromissione della barriera emato-labirintica della coclea è infatti una nota causa di ipoacusia. La parete endoteliale può essere comunque riparata e ripristinare le normali funzioni della barriera emato-labirintica e del potenziale endococleare, sostenendo i meccanismi di recupero spontaneo della funzione audio-vestibolare. L’inibizione dei mediatori infiammatori con trattamenti cortisonici e la stimolazione della reintegrazione del glicocalice con GAGs (ad es. sulodexide), capaci di modulare in senso fisiologico la risposta vascolare, rappresenta una possibile strategia d’intervento che favorisce il recupero delle proprietà antinfiammatorie e antitrombotiche dell’endotelio fisiologico, quindi la funzione dell’orecchio, limitando l’ulteriore rilascio di citochine e MMPs, che in condizioni patologiche croniche, come ad esempio le patologie vascolari (patologia carotidea, cerebrovasculopatie, ipertensione, diabete, ecc.) stimolano costantemente la risposta infiammatoria e quindi il breakdown della barriera emato-labirintica (Figura 8).

A

B

C

Figura 8. A-B: Infiammazione: rolling e diapedesi leucociti e piastrine; C: Rischio trombotico: attivazione leucociti e piastrine in circolo e rilascio di fattori pro-trombogenici dall’endotelio infiammato.

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Disturbo di panico e sistema vestibolare Antonella Ballacchino1, Francesco Martines1, Salvatore Gallina2, Riccardo Speciale2 Università degli Studi di Palermo 1Dipartimento di Biopatologia e Biotecnologie Mediche e Forensi Unità Operativa di Audiologia - Direttore Prof. Enrico Martines 2Dipartimento di Biomedicina Sperimentale e Neuroscienze Cliniche Sezione Otorinolaringoiatria - Direttore Prof. Riccardo Speciale

Prefazione a cura di Aldo Messina

“A me non è consentito vivere, soffrendo così spesso di vertigine, che in una posizione di quarto, quinto rango” Vincent van Gogh

La posizione clinica che fino a pochi anni fa identificava il sintomo vertigine come “proprietà” di alcune specifiche branche rigidamente selezionate (Audiologia, Otorinolaringoiatria e Neurologia), oggi si è dimostrata essere una direzione scientifica non del tutto corretta né completa. Diversi studi hanno dimostrato, con meccanismi d’azione differenti, la poliedricità del suddetto sintomo che non sempre può essere “confinato” e che oggi si considera facente parte di un corteo plurispecialistico o addirittura l’epifenomeno di un’alterazione sistemica. Numerose le pubblicazioni nelle quali i disturbi psichiatrici, nello specifico il disturbo da panico (DAP), correlano e si embricano con l’insorgenza della vertigine e delle sue sequele nell’ambito cognitivo-affettivo dell’individuo. Per tale motivo ci si orienterebbe su una valutazione ad ampio spettro del singolo sintomo, valutando il paziente sia dal punto di vista periferico (audiologico) che centrale (neurologico e psichiatrico/psicologico). In una parola otoneurologico. Questo iter condurrebbe alla correzione del sintomo con il riconoscimento della patogenesi ed un trattamento “multi sede” con una più probabile restituito ad integrum della iniziale condizione del paziente. Aldo Messina Responsabile Ambulatorio di Otoneurologia, A.U.O. Policlinico “Paolo Giaccone”, Palermo

I ntroduzione Il termine panico, dal latino panicus, dal greco panikòs (del dio Pan), è stato considerato come il sentimento legato alla bizzarra figura del dio Pan e, nel significato più comune, rappresenterebbe il timore improvviso da cause ignote. Fin dai tempi dell’antica Grecia si credeva che il dio Pan fosse il responsabile dei rumori spaventosi che avvolgevano le tenebre. Pertanto la vertigine (dal latino vertere, girare) è una sensazione illusoria di rotazione del proprio corpo rispetto all’ambiente circo-

stante o dell’ambiente che ci circonda, ad esordio, spesso, improvviso e inaspettato. Panico e vertigine, quindi, possono ritenersi percezioni illusorie subiettive che posseggono innumerevoli connessioni ed interazioni determinate dal complesso network neuronale implicato in tali processi cognitivo-spaziali. Spesso entrambe le percezioni si manifestano contemporaneamente e a volte l’una è causa dell’altra; in ogni caso si potenziano vicendevolmente. Ciò dimostrerebbe quanto il sistema nervoso centrale nella sua unità funzionale sia “protagonista indiscusso”. OTONEUROLOGIA Dicembre 2012 n. 40

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Ballacchino A, Martines F, Gallina S, Speciale R

E quilibrio: attività primordiale altamente salvaguardata L’equilibrio nasce con l’uomo e da subito, perfezionandosi con l’apprendimento della deambulazione, ogni atto motorio attivo o passivo tende naturalmente alla stimolazione dell’apparato vestibolare (dal dondolio della culla a quello delle braccia materne, dal girare sulla giostra alla attività fisica in ambiente scolastico), eccitandolo e mettendo in azione tutti i sistemi e i sottosistemi ad esso correlati. Questi sono rappresentati dal controllo visivo dell’ambiente, dal controllo posturale (propriocettivo), dall’orientamento spazio-temporale, dalla regolazione dei riflessi vegetativi, ma anche dalla condizione psicologica. Il corretto embricarsi di tutte queste connessioni rende l’individuo “stabile”. Ogni input proveniente dall’ambiente, dalle modificazioni improvvise di questo, o proveniente dall’individuo, impone all’organismo, nella sua globalità, l’organizzazione di una strategia posturale con un coinvolgimento che nasce dalla modulata integrazione fra sistema vestibolare, propriocettivo, visivo, limbico e dall’ippocampo e il cervelletto. Si ritiene che il cervelletto abbia una duplice funzione, motoria e cognitiva, che incide sull’equilibrio. È stata descritta nel 1998 da Schmahmann la “sindrome cognitivo-affettiva cerebellare”, nella quale, a seguito di lesioni cerebellari, si evidenzia un quadro clinico caratterizzato da una compromissione cognitivo-spaziale (disturbo della pianificazione, ragionamento astratto, working memory, fluenza verbale, memoria visivo-spaziale) e psicologica (disturbi comportamentali, distimie, attacco di panico). Per quanto riguarda la sfera affettiva, numerosi studi hanno dimostrato l’importanza del ruolo rivestito dal verme dorsale cerebellare, poiché esso possiede ampie reti neuronali in connessione con l’area prefrontale, parietale posteriore, temporale superiore, limbica. Yuzaki (2004), Cesa et al. (2003), attraverso esperimenti su ratti, hanno localizzato una proteina, detta delta 2, in corrispondenza della sinapsi della fibra parallela con la cellula di Purkinje del verme dorsale. Tale proteina sembra essere responsabile del processo di “consolidamento della paura” e di “memoria della paura” (memoria emotiva implicita). La memoria implicita o procedurale (legata al fenomeno del condizionamento e dell’abitudine) coinvolge sia il cervelletto (nell’apprendimento inteso come abitudine e sensibilizzazione) che l’amigdala (risposte emozionali). Questo spiegherebbe perché, le crisi vertiginose, determinano una compromissione dello stato generale dell’individuo che include la sfera emotiva. Tale compromissione, per attività associativa corticale, e quindi cosciente, attiva, nel paziente vertiginoso, un meccanismo psicologico fobico anticipatorio, quello che si identifica come stato cronico di allerta.

D AP e disturbi dell’equilibrio I disturbi dell’equilibrio sono molteplici e ad eziologia diversa. Si distinguono in vertigini vestibolari (oggettive, periferiche) e vertigini extravestibolari (soggettive, centrali). Le vertigini periferiche, a

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loro volta, possono avere cause diverse: flogistiche, infettive, traumatiche, vascolari, tossiche, tumorali, idropiche, litiasiche. Tuttavia esiste un enorme capitolo che riguarda le vertigini oggettive, quindi periferiche, che si accompagnano sistematicamente ad un corteo sintomatologico psico-somatico rilevante. La litiasi vestibolare è la causa più frequente di vertigine periferica ed è il quadro clinico che più si intreccia con i DAP per il suo esordio e la sua evoluzione. Così anche la malattia di Ménière, anche se meno frequente, si accompagna ad un atteggiamento “preventivo” ansiogeno causato dalla periodicità delle crisi. La litiasi vestibolare o vertigine posizionale parossistica (VPP) e la malattia di Ménière sono caratterizzate, rispettivamente, dal distacco di frammenti otoconiali maculari con conseguente anarchica migrazione endolabirintica degli stessi, la prima e dall’idrope endolinfatica la seconda. Entrambe, con diverso meccanismo d’azione, alterano l’omeostasi endolinfatica, provocando una perturbazione umorale labirintica e successivamente la vertigine acuta. Le caratteristiche cliniche e sintomatologiche sono abbastanza peculiari: esordio improvviso e inaspettato (nella litiasi correlato alle variazioni posturali e ai movimenti del capo), breve durata, fenomeni neurovegetativi associati (sudorazione, tachicardia, tachipnea, nausea, vomito, panico), nistagmo (orizzontale o verticale rotatorio), senso di morte imminente e di catastrofe. La vertigine acuta, nella sua manifestazione clinica eclatante, determina, nel soggetto che ne è affetto, l’attivazione di tutti i processi mnemonici legati alla paura: memoria traumatica. Tale evento, come nel DAP definito anche “ansia parossistica episodica”, è caratterizzato dall’immediatezza dell’esordio e dal modo in cui viene vissuto, angosciante, che si definisce, infatti, parossistico. Esso disegna una curva “gaussiana” che può ripresentarsi nel tempo e che genera uno stato di stress cronico che incide negativamente sulla qualità di vita e sulle performances del soggetto. Si crea, quindi, una cicatrice vestibolare. Spesso la paura che si possa ripresentare la crisi vertiginosa viene vissuta dal paziente e valutata dal medico come vero e proprio attacco di panico. Da un punto di vista anamnestico vestibolare, il paziente riesce a indicare esattamente il proprio disturbo e ci orienta verso una possibile causa vestibolare labirintica. Ma esiste anche l’attacco vertiginoso psicogeno. Un soggetto che presenta chiaramente un DAP, potrà giungere erroneamente all’osservazione dello specialista ORL con diagnosi di vertigine. La sua genesi, però, potrebbe essere lontana da un deficit vestibolare che ne rappresenterebbe, in quel caso, l’epifenomeno. Da tempo nota è la vertigine da iperventilazione, tipica del soggetto che, per cause psicogene, si presenta tachipnoico e tachicardico, determinando così una condizione di squilibrio metabolico, con alcalosi metabolica, dovuta all’eccessiva eliminazione di CO2. Già nel 1984, Hibbert descriveva tale fenomeno tipico e costante nei pazienti con DAP, ritenendo l’iperventilazione elemento fondamentale da correggere in tale disturbo. Esso determina la caratteristica risposta “fight or flight” del paziente ansioso che inevitabilmente presenterà anche disequilibrio. Lo scopo principale, in questa forma di vertigine associata al DAP è quello di discriminare quanto realmente incida l’iperventilazione e correggerla mediante esercizi di ventilazione corretta e controllata “slow breathing”. Poiché la cor-


Disturbo di panico e sistema vestibolare

relazione tra disturbi dell’equilibrio e DAP è pressoché costante, sono stati condotti numerosi studi che hanno descritto diverse possibili interazioni fra le due patologie e suggerito l’iter diagnostico utile per lo studio degli stessi. In uno studio di Teggi et al. del 2007, è stata studiata una popolazione di 15 pazienti affetti da disturbi dell’equilibrio con DAP e una popolazione di 15 pazienti affetti da disturbi dell’equilibrio senza DAP. In tutti i pazienti è stato effettuato uno studio completo otoneurologico dal quale è stata rilevata una elevata percentuale (9 pazienti su 15 tra quelli affetti da disturbi dell’equilibrio e DAP) di anomalie all’esame otoneurologico nella popolazione di pazienti affetti anche da disturbi di panico, rispetto alla popolazione senza DAP (2 su 15). Ciò dimostrerebbe che nei pazienti affetti da disturbo di panico esistono segni di sofferenza vestibolare periferica, probabilmente legata a diversi fattori (iperventilazione, alterazione dell’omeostasi cardiovascolare e respiratoria, alterazione del sistema serotoninergico). Tale sofferenza vestibolare, potrebbe giocare un ruolo nell’evoluzione dei DAP, per cui sarebbe utile eseguire un completo esame otoneurologico in tutti i pazienti appartenenti alla suddetta popolazione. Oggi si tende, inoltre, nell’ambito della valutazione dei disturbi dell’equilibrio, a somministrare dei questionari che approfondiscano lo stato globale del paziente, uno tra questi è l’Hospital Anxiety and Depression Scale, HAD e la scala dello stress. Alla somministrazione dei questionari viene integrato lo studio posturale – posturo-

grafia - che si è dimostrato di grande ausilio nella valutazione dei pazienti e in un‘elevata percentuale di questi si evidenzia un’alterazione della postura soprattutto se privati della percezione visiva (ad occhi chiusi) (Perna et al. 2001). Questa valutazione contribuisce ad un inquadramento più preciso del grado di compromissione su diversi livelli, del sistema vestibolare e cognitivo del soggetto, per poter meglio impostare la giusta strategia terapeutica multi sede. Oggi, si preferisce valutare il soggetto vertiginoso nella sua globalità, grazie allo studio delle diverse integrazioni dei sistemi corticali e sottocorticali. È ormai opinione comune, secondo recenti studi eseguiti su base neuroanatomica e neurofisiologica, correlare il sistema vestibolare con i circuiti neuronali che determinano i disturbi di panico: connessione tra locus coeruleus e nuclei vestibolari laterali (Schuerger and Balaban, 1993); sistema serotoninergico (Licata et al, 1993); ventilazione e risposta vestibolare (Yates et al, 1993) ed agire a vari livelli. Lo psichiatra, il neurologo, l’otoneurologo e il fisiatra collaborano insieme nel trattamento di questi pazienti attraverso una terapia multidisciplinare denominata rieducazione vestibolare, spesso integrata all’ausilio farmacologico (piracetam, farmaco nootropo ampiamente utilizzato nel DAP), che si propone come obiettivo quello di ripristinare la dimensione reale di un soggetto con deficit psico-neuro-vestibolare, attraverso il potenziamento e la reintegrazione di quell’equilibrio psicomotorio che lo rende cosciente di sé.

B ibliografia – – – – – – – – – – – –

Teggi R, Caldirola 1 D, Bondi S, PERNA 1 G, Bellodi 1 L, Bussi M. Vestibular testing in patients with panic disorder and chronic dizziness. Acta Otorhinolaryngologica Italica 2007; 27:243-7. Beck AT. Cognitive therapy and emotional disorders. International Universities Press, New York, 1976. Perna G, Alpini D, Caldirola D, Barozzi S, Cesarani A, Bellodi L. Panic disorder: the role of the balance system. J Psychiatr Res 2001; 35:279-86. Brandt T. Positional and positioning vertigo and nystagmus. J Neurol Sci 1990; 95:3-28. Sklare DA, Stein MB, Pikus AM, Uhde TW. Dysequilibrium and audiovestibular function in panic disorder: symptom profiles and test findings. Am J Otol 1990 Sep; 11(5):338-41. Best C, Eckhardt-Henn A, Diener G, Bense S, Breuer P, Dieterich M. Interaction of somatoform and vestibular disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77:658-64. doi: 10.1136/jnnp.2005.072934. Stambolieva K, Angov G. Balance control in quiet upright standing in patients with panic disorder. Eur Arch Otorhinolaryngol 2010 Nov; 267(11):16959. Epub 2010 Jun 12. Jacob RG, Moller MB, Turner SM et al. Otoneurological examination in panic disorder and agoraphobia with panic attacks: a pilot study. Am J Psychiatry 1985; 142:715-20. Pollak L, Klein C, Stryjer R et al. Phobic postural vertigo: a new proposed entity. Isr Med Assoc J 2003; 5:720-3. Staab JP, Ruckenstein MJ. Which comes first? Psychogenic dizziness versus otogenic anxiety. Laryngoscope 2003; 113:1714-8. 664 Best, EckhardtHenn, Diener, et al. Perna G, Dario A, Caldirola D, Stefania B, Cesarani A, Bellodi L. Panic disorder: the role of the balance system. J Psychiatr Res 2001 Sep-Oct; 35(5):279-86. Hoffman DL, O’Leary DP, Munjack DJ. Autorotation test abnormalities of the horizontal and vertical vestibulo-ocular reflexes in panic disorder. Otolaryngol Head Neck Surg 1994 Mar; 110(3):259-69.

Corrispondenza: Dott. Aldo Messina, Responsabile Ambulatorio di Otoneurologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico “P. Giaccone”, Palermo - Via del Vespro, 129 - 90127 Palermo e-mail: aldo_odecon@libero.it

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Analisi dei sintomi residui dopo il trattamento della vertigine parossistica posizionale (VPP) usando il questionario DHI (Dizziness Handicap Inventory) a cura di Alfonso Scarpa Vestibologo, Napoli

Tratto da: Lee et al. Head and Neck Surgery. Otolaryngology 2009; 141:232-6.

I ntroduzione La vertigine parossistica posizionale benigna (VPP) è uno dei più comuni disordini vestibolari periferici caratterizzato da vertigini posizionali. La fisiopatologia supposta è il dislocamento degli otoliti dall’utricolo ai canali semicircolari. Il movimento degli otoliti dovuto alla gravità causa un flusso, un movimento dell’endolinfa, con conseguente vertigine e nistagmo. In questo studio prospettico controllato è stata valutata la sintomatologia che persisteva dopo manovre di riposizionamento canalare (CRP) nei pazienti affetti da vertigine parossistica posizionale. La CRP (procedura di riposizionamento canalare) comporta un sollievo rapido e di lunga durata dai sintomi in molti pazienti con VPP. Comunque, alcuni di essi manifestano sintomi non specifici come ansia o disagio, sensazione di oscillare e di “testa vuota” dopo trattamento, anche dopo la scomparsa del nistagmo e della vertigine. Questi sintomi residui sono difficili da valutare con i test di funzionalità vestibolare convenzionali. Alcuni autori riportano che il 2238% di pazienti continua a riferire sintomi dopo CRP nonostante la negatività del nistagmo posizionale. Lo scopo di questo studio è stato quello di analizzare il grado di miglioramento e di rendersi conto dei sintomi residui dopo CRP in pazienti con VPP usando il DHI (Dizziness Handicap Inventory).

M ateriali e metodi In questo studio sono stati presi in considerazione 135 pazienti affetti da VPP trattati con CRP e con conseguente scomparsa della sintomatologia vertiginosa e del tipico nistagmo posizionale. In particolar modo la manovra di Epley è stata usata per la canalolitiasi del canale semicircolare posteriore e la manovra barbecue per quella del SCC laterale. Queste manovre CRP sono state eseguite una volta al giorno fino alla scomparsa del nistagmo e della vertigine.

Il questionario DHI è stato ottenuto dai 135 pazienti prima e dopo 5-7 giorni dalla terapia fisica. Sono stati, invece, esclusi dallo studio 193 pazienti per le seguenti ragioni: 47 pazienti avevano altri disturbi vestibolari associati, 30 avevano VPP multicanale, 36 avevano sintomi che non si erano risolti dopo due settimane nonostante fossero stati sottoposti a ripetute manovre liberatorie CRP e 80 non avevano completato il questionario interamente. Per il gruppo di controllo, sono stati selezionati 135 volontari normali ai quali non era stato mai diagnosticato nessun disturbo vestibolare. Jacobson e Newman introdussero il DHI nel 1990 per valutare come e quanto i disturbi vestibolari avessero effetto sulla qualità della vita, quindi il livello di percezione personale dell’handicap in relazione a questo disturbo. Il DHI consiste in 25 punti che fanno parte di 3 domini: funzionale (F), emotivo (E) e fisico (P). Ciascun sottodominio è indicato da una lettera che precede il numero della domanda. I risultati poi sono stati comparati tra pre-CRP, post-CRP e gruppo di controllo. Le analisi statistiche sono state compiute usando il T test con il software SPSS (version 13.0; SPSS Inc, Chicago, IL). Significatività statistica P<0.005. (Approvazione ottenuta dal Kangbuk Samsung Hospital Institutional Review Board).

R isultati Nella Tabella 1 è possibile evidenziare le caratteristiche demografiche dei soggetti e nella Figura 1 il confronto degli score DHI in relazione all’età. Da questo si evince che nel gruppo dei pazienti, lo score DHI postCRP (19.76 +/- 7.18) era migliorato notevolmente rispetto al preCRP (11,78 +/- 5.22), indicando che la sensazione soggettiva d’instabilità era migliorata, ma non era completamente scomparsa dopo il trattamento CRP e che non ci sono differenze degli score DHI pre-CRP nei due sottogruppi in base all’età, cioè sopra o sotto i 65 anni (P=0.630). Allo stesso modo, non ci sono differenze nello score DHI post-CRP dei due sottogruppi in base all’età (P=0.132). OTONEUROLOGIA Dicembre 2012 n. 40

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a cura di Scarpa A

Età media ± SD (y) Maschio:femmina Durata del sintomo (P-SCC) (d) Diagnosi P-SCC VPP L-SCC VPP/(Cup:Can) Numero medio di condotti CRP (Posteriore:laterale)

57.2 ± 12.7 56:79 5.26 (6.25:3.72) 82 (60.7%) 53 (39.3%)/(19:34) 2.18 ± 0.86 (1.9:2.61)

VPP: vertigine parossistica posizionale benigna; Can: canalitiasi; CRP: manovra riposizionamento canalare; Cup: cupolitiasi; L-SCC: canale semicircolare laterale; P-SCC: canale semicircolare posteriore.

TABELLA 1 – Caratteristiche demografiche dei soggetti (n = 135) (mod da: Lee et al., Otolaryngology 2009).

Figura 1. Confronto degli score DHI pre- e post-CRP nei gruppi per età (n=135) (mod da: Lee et al., Otolaryngology 2009).

Per quanto concerne i punteggi DHI si è evidenziato che a seguito delle manovre di riposizionamento miglioravano le voci

riguardanti l’impatto fisico e funzionale meno quello emotivo (Tabella 2).

Voci

Differenza nello score DHI

Media ± SD

Valore P

Voci

Differenza nello score DHI

Media ± SD

P1**

Pre-post Controllo-post

2.341 ± 1.268 -0.093 ± 0.942

0.000* 0.079

F14

Pre-post Controllo-post

10.481 ±10.860 -0.030 ± 10.146

0.000* 0.764

E2***

Pre-post Controllo-post

0.533 ± 1.880 -0.637 ± 0.935

0.001* 0.001*

E15

Pre-post Controllo-post

0.104 ± 0.614 -0.063 ± 0.883

0.052 0.074

F3§

Pre-post Controllo-post

1.007 ± 1.810 -0.074 ± 0.665

0.000* 0.198

F16

Pre-post Controllo-post

0.904 ± 10.856 -0.015 ± 0.828

0.001* 0.836

P4

Pre-post Controllo-post

1.081 ± 1.808 -0.044 ± 0.296

0.000* 0.083

P17

Pre-post Controllo-post

0.830 ± 10.883 -0.030 ± 0.880

0.002* 0.696

F5

Pre-post Controllo-post

2.030 ± 1.693 -0.074 ± 0.379

0.000* 0.065

E18

Pre-post Controllo-post

0.074 ± 0.956 -0.103 ± 0.702

0.371 0.090

F6

Pre-post Controllo-post

0.919 ± 1.857 -0.089 ± 0.728

0.000* 0.158

F19

Pre-post Controllo-post

0.844 ± 10.962 -0.048 ± 0.526

0.002* 0.051

F7

Pre-post Controllo-post

0.993 ± 1.859 -0.046 ± 0.474

0.000* 0.054

E20

Pre-post Controllo-post

0.978 ± 10.937 -0.035 ± 0.641

0.001* 0.056

P8

Pre-post Controllo-post

1.832 ± 1.848 -0.089 ± 1.089

0.000* 0.345

E21

Pre-post Controllo-post

0.059 ± 0.596 -10.348 ± 10.334

0.250 0.011*

E9

Pre-post Controllo-post

1.570 ± 1.785 -0.104 ± 1.074

0.000* 0.264

E22

Pre-post Controllo-post

0.059 ± 0.644 -10.289 ± 10.304

0.287 0.006*

E10

Pre-post Controllo-post

0.993 ± 1.810 -0.059 ± 0.596

0.000* 0.250

E23

Pre-post Controllo-post

0.015 ± 0.792 -10.393 ± 10.388

0.828 0.002*

P11

Pre-post Controllo-post

1.913 ± 1.587 -0.104 ± 1.154

0.000* 0.298

F24

Pre-post Controllo-post

0.030 ± 0.846 -10.407 ± 10.405

0.685 0.003*

F12

Pre-post Controllo-post

1.585 ± 1.695 0.015 ± 1.133

0.000* 0.879

P25

Pre-post Controllo-post

10.644 ± 10.543 -0.104 ± 10.154

0.000* 0.298

P13

Pre-post Controllo-post

1.644 ± 1.543 -0.030 ± 1.221

0.000* 0.778

DHI: Dizziness Handicap Inventory; post: dopo manovra riposizionamento canalare (CRP); pre: prima di CRP. *P<0.05; **P: aspetto fisico; ***E: aspetto emotivo; §F: aspetto funzionale TABELLA 2 – Risultati quantitativi delle differenze negli score DHI per ogni voce (mod da: Lee et al., Otolaryngology 2009).

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Valore P

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Analisi dei sintomi residui dopo il trattamento della VPP usando il DHI

D iscussione Confrontando gli score DHI dei pre-CRP con i quelli dei post-CRP si può notare che il punteggio finale diminuisce significativamente dopo CRP (P=0.000). Questi risultati indicano un complessivo miglioramento delle vertigini a seguito delle manovre di riposizionamento. Ma i confronti tra gli score post-CRP con gruppo di controllo mostrano che rimane una sensazione soggettiva d’instabilità e che

quindi non si raggiunge il livello considerato normale (Figura 2). È probabile che i pazienti con VPP si trovino in una condizione di ansia persistente a causa dell’imprevedibilità degli attacchi di vertigini o per gli effetti residui della funzione vestibolare danneggiata. Questa perdita di sicurezza può di conseguenza disturbare, minare la vita quotidiana. Questi dati suggeriscono che probabilmente sono necessari un supporto emotivo e un follow-up a lungo termine.

Figura 2 Confronto degli score DHI per gruppi per-CRP, post-CRP e gruppi controllo normali. (A) Gli score DHI pre-CRP e post-CRP mostrano differenze significative eccetto per 6 voci: E15, E18, E21, E22, E23, F24. Questo evidenzia che gli handicap emotivi restano perfino dopo la risoluzione dii nistagmo oggettivo. * Voci che mostrano differenze significative tra score pre- e post-DHI. (B) Gli score DHI del gruppo di controllo e post-CRP evidenziano differenze significative. Lo score DHI totale del gruppo post-CRP era ancora elevato rispetto a quello del gruppo controllo, specialmente in 5 voci: E2, E21, E22, E23 e F24. *Voci che mostrano ancora una differenza tra post-DHI e gruppi controllo. (mod da: Lee et al. Otolaryngology, 2009).

Corrispondenza: Dott. Alfonso Scarpa, Vestibologo, Napoli e-mail: e-mail: alfonsoscarpa@yahoo.it

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Stress ossidativo nell’orecchio interno ed acufeni Andrea Ciorba, Chiara Bianchini, Antonio Pastore, Manuela Mazzoli U.O. ORL-Audiologia, Az. Ospedaliero-Universitaria S. Anna, Ferrara

I ntroduzione Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono importanti regolatori fisiologici nella trasduzione del segnale intracellulare e potenti agenti battericidi (1-9); la tossicità dei ROS è fisiologicamente contrastata dall’azione di agenti antiossidanti anche a livello intracellulare (ad es. catalasi). Tuttavia, allorché si crea uno squilibrio tra agenti ossidanti ed antiossidanti a favore dei primi, la cellula si trova in condizioni di stress ossidativo e ciò può avviare i processi apoptotici che conducono alla morte cellulare (Figura 1). Il danno ossidativo principale è a carico del DNA e si realizza sia direttamente, sia indirettamente per azione sulla DNA polimerasi e/o su enzimi di riparazione come ligasi ed endonucleasi.

I ROS possono inoltre causare danno alle proteine cellulari; il radicale idrossile può provocare una modificazione diretta di vari amminoacidi, mentre il radicale superossido e il perossido di idrogeno hanno minori effetti sulle proteine. Quest’ultimo in particolare è ritenuto responsabile dei danni a carico della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, della gliceraldeide-3fosfato deidrogenasi e della ribonucleasi (1,2). Nelle cellule dei mammiferi, è stato inoltre descritto che i ROS hanno azione distruttiva nei confronti dell’actina dei microfilamenti, della vimentina e della cheratina dei filamenti intermedi, e delle tubuline dei microtubuli, oltre ad azione dissociativa del citoscheletro dai suoi punti di ancoraggio alla membrana plasmatica (1,2).

Figura 1. Meccanismi apoptotici delle cellule ciliate. Il rilascio del citocromo c dai mitocondri mediato dall’incremento dei ROS intracellulare attiva le caspasi 3,8,9 (via caspasi dipendente); per degradare la cromatina (in particolare la caspasi-3 agisce su DNAsi e nucleasi -PARP 1-), la membrana cellulare ed il citoscheletro. È stato riportato che esiste anche un'altra classe di proteasi calcio-dipendente, le cosiddette “calpains”, che possono essere attivate a seguito del rilascio del citocromo c dai mitocondri e possono portare alla degradazione delle cellule ciliate. (mod. da: Ciorba A et al. Aud Med, 2008).

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Ciorba A, Bianchini C, Pastore A, Mazzoli M

S tress ossidativo e cocleopatie È stato riportato che un aumento del livello intracellulare di ROS può essere responsabile di danno cocleare in diversi condizioni patologiche che si esprimono clinicamente con ipoacusia ed acufeni. Pertanto, l’individuazione delle possibili fonti cocleari di ROS e la comprensione dei meccanismi di attuazione del danno cocleare ROS-mediato, potrebbero consentire di sviluppare nuovi approcci per la prevenzione e il trattamento razionale delle patologie dell’orecchio interno e dei disturbi clinici ad esse relati. Le principali fonti di produzione di ROS all’interno della coclea sembrano essere i mitocondri delle cellule ciliate e/o enzimi come la xantina-ossidasi o NADPH ossidasi. Una volta generati, i ROS sono responsabili di danni diretti intracellulari a lipidi, proteine e DNA, innescando processi di apoptosi o necrosi (3,4). È stato recentemente osservato che le differenti componenti cellulari della coclea, non condividono la stessa vulnerabilità alle lesioni indotte da ROS. Così, le cellule ciliate esterne sembrano più suscettibili ai danni indotti dai radicali liberi soprattutto quelle alla base della coclea, mentre le cellule di supporto avrebbero una maggiore capacità di sopravvivenza (5,6). Si è inoltre dimostrato di recente che il glutatione (agente antiossidante) è maggiormente espresso nelle cellule ciliate più apicali e che NOX3, responsabile della produzione di superossido, è maggiormente espresso nelle cellule ciliate basali e nei neuroni del ganglio spirale (5,6). Gli aminoglicosidi sono in grado di interagire con lo ione ferro intracellulare, inducendo la formazione di un complesso che catalizza l’ossidazione di acidi grassi insaturi situati nel versante interno della membrana plasmatica (7-9). Gli aminoglicosidi possono, inoltre, interferire con il metabolismo dei fosfolipidi attivando direttamente segnali della cascata apoptosica (PIP3/Akt) e possono inibire direttamente l’attività antiossidante della catalasi o attivare la produzione di ossido nitrico (10). Conseguentemente i ROS attivano le vie di apoptosi o necrosi intracellulari, favorendo la permeabilità mitocondriale ed attivando la via JNK che induce la morte cellulare (11). La lesione delle cellule ciliate comporta inoltre una degenerazione degli assoni del nervo uditivo e, quindi successivamente una graduale riduzione dei neuroni del ganglio spirale (12-14). Anche il danno cocleare mediato dal cisplatino sembra essere indotto prevalentemente dai ROS. In particolar modo esso danneggerebbe le cellule ciliate esterne del giro basale, le cellule della stria vascularis ed i neuroni del ganglio spirale (15). La produzione di ROS, dopo somministrazione di cisplatino, sembra legata alla riduzione della produzione intracellulare di SOD, catalasi, glutatione perossidasi e glutatione reduttasi. L’aumento della produzione intracellulare di ROS induce il rilascio mitocondriale del citocromo c, e quindi l’attivazione dell’apoptosi per mezzo delle procaspasi-9 e -3 (15). È noto che l’esposizione a rumore determina lo svilupparsi di un’intensa attività metabolica intracocleare, e che i ROS svolgono un ruolo importante nella genesi del danno indotto attraverso un aumento dei livelli di superossido, del radicale ossidrile, e dell’ossido nitrico. Pertanto, l’incremento della concentrazione intracellulare di ROS innesca l’avvio di una complessa cascata di processi

20

OTONEUROLOGIA Dicembre 2012 n. 40

biochimici che prevede l’attivazione di JNK e p38MAPK, il rilascio del citocromo c dai mitocondri e l’attivazione di caspasi -8, -9 e -3 (16-18). Lo stress ossidativo è stato inoltre proposto tra i fattori di rischio del danno microvascolare nell’ipoacusia improvvisa ed anche nella Malattia di Ménière (19-23). La presbiacusia è una condizione patologica estremamente complessa, ad eziologia multifattoriale. Recentemente è stato proposto che l’espressione di alcuni geni che proteggono contro lo stress ossidativo potrebbe ridursi con l’età, determinando una diminuzione delle difese antiossidanti della coclea/vie uditive (21,24,25), e ciò potrebbe contribuire a determinare il quadro clinico/audiologico della presbiacusia. Le attuali evidenze del coinvolgimento dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS) nelle patologie dell’orecchio interno e delle vie uditive possono rappresentare, pertanto, un razionale per un approccio terapeutico, con agenti antiossidanti, all’ipoacusia e all’acufene secondario (ad es. a trauma acustico o all’uso di agenti ototossici) (26,27). Ad oggi diversi modelli animali e modelli in vitro sono stati proposti per lo studio dei danni cocleari ROS-mediati. Differenti studi hanno riportato che l’incremento del livello di antiossidanti intracellulari (ad es., attraverso l’applicazione di farmaci od anche manipolazione genetica) potrebbe promuovere in alcune situazioni la sopravvivenza delle cellule ciliate/neuroni del ganglio spirale. Allo stesso tempo, la morte delle cellule ciliate è potenziata quando farmaci ototossici vengono applicati a cavie privi degli enzimi responsabili per il mantenimento dell’omeostasi antiossidante (26). Possibili interventi farmacologici innovativi dovrebbero avere come obiettivo: 1. l’interruzione del processo di perossidazione lipidica, preservando così l’integrità delle membrane cellulari (ad es., lazaroidi); 2. la prevenzione del danno da rumore mediato ischemia/riperfusione (ad es., pentossifillina e sartrani); 3. l’arresto dei meccanismi di apoptosi cellulare, utilizzando inibitori dell’apoptosi cellulare come JNK (26). Tali interventi farmacologici potrebbero, pertanto, sia inibire la progressione dell’ipoacusia che ridurre la percezione dell’acufene, oltre che svolgere un’azione protettiva/preventiva (26).

S tress ossidativo ed acufene idiopatico La comprensione dei meccanismi fisiopatologici legati all’insorgenza dell’acufene idiopatico è ad oggi ancora controversa e, pertanto, non è ancora possibile un approccio farmacologico razionale a tale patologia. Nonostante vi siano molte teorie che riguardano la fisiopatologia dell’acufene idiopatico, il meccanismo preciso che ne determina l’insorgenza resta ancora da spiegare. La più consistente di queste è l’ipotesi che l’acufene idiopatico si presenti come risultato di un’attività neurale aberrante in qualche sede lungo le vie uditive e di abnormi meccanismi centrali di risposta a questa condizione,


Stress ossidativo nell’orecchio interno ed acufeni

con coinvolgimento anche di network limbici ed emozionali. La genesi dell’acufene idiopatico appare complessa, multifattoriale e sembra coinvolgere numerosi fattori eziologici (ad es., squilibrio tra neurotrasmettitori eccitatori ed inibitori nel mesencefalo, iperattività della corteccia uditiva e del nucleo cocleare dorsale, anomalie dell’attività ciliare delle cellule ciliate, irritazione del nucleo vestibolare, e iper-eccitabilità delle cellule del ganglio spirale), che potrebbero anche risultare vulnerabili al danno ossidativo (28). Infatti, non mancano le ipotesi in letteratura che attribuiscano un ruolo nella fisiopatologia dell’acufene idiopatico anche allo stress ossidativo. In particolare, Savastano et al (29) hanno osservato elevati livelli di ROS nel sangue venoso cerebrale refluo (vena giugulare interna) di pazienti affetti da acufene idiopatico; la terapia con agenti antiossidanti somministrati per via orale (β-carotene, vitamina C ed E) ha determinato nel gruppo di studio di 31 pazienti una riduzione significativa del livello di ROS dopo 48 ore dall’inizio della terapia, oltre che una riduzione soggettiva dell’intensità dell’acufene (nessuna variazione di soglia uditiva è stata invece osservata) (29). Secondo altri Autori, l’acufene idiopatico potrebbe essere attribuibile ad una disfunzione dell’endotelio del microcircolo cocleare. Essi hanno osservato elevati livelli di marcatori di stress ossidati-

vo (come malondialdeide, 4-idrossinonenale, mieloperossidasi, glutatione perossidasi, ossido nitrico, L-arginina, L-ornitina, trombomodulina e fattore di von Willebrand) nel sangue venoso refluo dell’encefalo di pazienti affetti da acufene idiopatico, ed asseriscono che lo stress ossidativo potrebbe essere responsabile di danno endoteliale del distretto cerebro-vascolare e quindi anche del microcircolo dell’orecchio interno (30).

C onclusioni Ad oggi il ruolo della terapia con antiossidanti nella patologia dell’orecchio interno necessita di una sistematizzazione. In particolare, la terapia con agenti antiossidanti potrebbe trovare un ruolo razionale nell’approccio all’ipoacusia/acufeni secondari a patologia cocleare da stress ossidativo (ad es., ipoacusia da rumore). Perciò, da un lato, vi è la necessità di studi randomizzati controllati per stabilire con certezza non solo il vantaggio della terapia antiossidante nell’uomo ma anche il dosaggio e la via di somministrazione. Rimane invece ancora da chiarire il meccanismo eziopatogenetico alla base dell’acufene idiopatico, in modo da poter quindi sviluppare un approccio causale.

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CLINICA DEL SESTO SENSO Caso Clinico a cura di Alfonso Scarpa

Disturbi dell’udito nell’infarto dell’AICA ANAMNESI: Uomo di 58 anni, iperteso, fumatore, lamenta da 2 giorni ipoacusia improvvisa destra associata a vertigini rotatorie violenti. Nella storia clinica del paziente si evidenziano 2 episodi di fibrillazione atriale 1 anno addietro. Il paziente è in trattamento con farmaci antiipertensivi e ha sospeso 4 mesi fa un trattamento anticoagulante con ac. acetil salicilico (effetti collaterali). Alla comparsa dei sintomi audiovestibolari il paziente chiama il 118 e viene trasportato al più vicino P.S. Effettua una TAC cranio che risulta negativa. Dopo terapia endovenosa con corticosteroidei ed antiemetici e successiva visita ORL viene dimesso con diagnosi di “labirintite virale”. Il paziente il 2° giorno comincia ad avvertire un forte senso di disequilibrio con formicolii al lato destro del viso e disturbo visivo con abbassamento della palpebra destra.

OBIETTIVO E DIAGNOSTICA STRUMENTALE: Effettua quindi una visita specialistica presso un otoneurologo, che dopo attenta anamnesi effettua: • Esame obiettivo otoscopico: negativo. • Esame audiometrico: ipoacusia grave a destra. • Esame vestibolare “bed-side”: Ny spontaneo orizzontale/rotatorio che batte a sinistra, inibito dalla fissazione visiva, che incrementa dopo HST e in posizione di fianco destro; manovre di posizionamento negative. “Gaze ny” presente bilateralmente con “rebound ny” sn ⇨ dx. “Smooth pursuit” alterati bilateralmente. • Prove termiche sec. Fitzgerald-Hallpike: paresi canalare destra. • Romberg test: oscillazione su tutti i piani con caduta verso destra e retropulsione.

DOMANDE PER IL LETTORE: 1. Dagli esami effettuati qual è il sospetto topodiagnostico? a. Perdita improvvisa della funzione vestibolare sinistra b. Cocleolabirintopatia destra c. Malattia di Ménière destra d. Cocleolabirintopatia destra con associati segni tronco cerebellari 2. Quali esami radiodiagnostici di primo livello chiederesti? a. TAC cranio senza mdc c. RMN encefalo senza mdc

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Clinica del Sesto Senso

d. RMN encefalo senza mdc con sequenze in diffusione e. Doppler TSA e ECG

DISCUSSIONE: Al paziente viene richiesta nuova RMN encefalo in diffusione, in quanto nonostante la prima TAC negativa non si può escludere del tutto uno stroke cerebrovascolare anche e soprattutto per la comparsa di segni e sintomi otoneurologici. Quindi alla RMN è visibile una area ipointensa nelle sequenze T2, attribuibile ad ischemia nel territorio dell’AICA. Pertanto il paziente viene ricoverato presso un reparto di neurologia per ulteriori approfondimenti clinico-strumentali.

QUALE TERAPIA PRESCRIVEREBBE: 1. Ac. acetil salicilico 100 mg die + statine 2. Warfarin 5 mg: ¾ cp die alternati a ½ cp (controllo settimanale dell’INR) 3. Warfarin 5 mg: ½ cp die + Vessel® 250 cp: 1 cp die (controllo settimanale dell’INR) 4. Statine

Verifica di seguito Conclusioni e Risposte corrette. QUALE TERAPIA PRESCRIVEREBBE: Risposta corretta: 3. warfarin 5 mg: ½ cp die + Vessel® 250 cp: 1 cp die (controllo settimanale dell’INR) RISPOSTE CORRETTE: 1. d: Cocleolabirintopatia destra con associati segni tronco cerebellari 2. c: RMN encefalo senza mdc con sequenze in diffusione CONCLUSIONI Il paziente viene dimesso con diagnosi di accidente cerebrovascolare ischemico nel territorio irrorato dall’AICA in paziente con fibrillazione atriale cronica.

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