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Dicembre 2011 | n.37

PERCORSI PLURIDISCIPLINARI NEL LABIRINTO DEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI

NUMERO SPECIALE Congresso di Otoneurologia Pisa 24 Giugno 2011

UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO CONGRESS REPORT - PARTE 2 Update sulla terapia intratimpanica nelle malattie dell’orecchio interno TERZA SESSIONE TRATTAMENTO IT DELLA IPOACUSIA IMPROVVISA Razionale dell’uso di steroidi ITnella ipoacusia improvvisa Nicola Quaranta, Antonio Guglielmi, Francesco Lepore, Francesco Coppola Il trattamento della ipoacusia improvvisa con steroidi IT: esperienze cliniche Giuseppe Attanasio, Edoardo Covelli, Irma Spahiu, Giacinto Di Tillo, Roberto Filipo Steroidi nel paziente con ipoacusia improvvisa: sistemici o locali? Iacopo Dallan, Augusto Pietro Casani, Niccolò Cerchiai, Stefano Sellari Franceschini QUARTA SESSIONE PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT Il danno ototossico: ruolo delle terapie intratimpaniche Anna Rita Fetoni, Gaetano Paludetti Acufeni e terapia intratimpanica Giovanni Carlo Modugno, Andrea Castellucci, Cristina Brandolini Trattamento con “devices intracocleari Stefano Berrettini, Luca Bruschini, Andrea De Vito Indagini radiologiche con mezzi di contrasto IT Luca Bruschini, Augusto Pietro Casani, Francesca Forli, Andrea De Vito, Susanna Fortunato, Stefano Berrettini

Focus on RECIDIVE DI VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE: VALORE PREDITTIVO DELL’ECODOPPLER-TSA


NUMERO SPECIALE

Congresso di Otoneurologia Pisa 24 Giugno 2011

Otoneurologia 2000 PERCORSI PLURIDISCIPLINARI NEL LABIRINTO DEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI

UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO Extended Abstracts SOMMARIO

Aggiornamento periodico:

OTONEUROLOGIA 2000 Dicembre 2011 / n.37

CONGRESS REPORT - PARTE 2 Update sulla terapia intratimpanica nelle malattie dell’orecchio interno ........... 3 TERZA SESSIONE TRATTAMENTO IT DELLA IPOACUSIA IMPROVVISA Razionale dell’uso di steroidi IT nella ipoacusia improvvisa ........................

Coordinamento Scientifico: Giorgio Guidetti Responsabile del Servizio di Audio-Vestibologia e Rieducazione Vestibolare Azienda USL di Modena, Ospedale Ramazzini di Carpi (MO) e-mail: g.guidetti@ausl.mo.it

Augusto Pietro Casani Sezione ORL - Dipartimento Neuroscienze, Università di Pisa e-mail: a.casani@ent.med.unipi.it

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Nicola Quaranta, Antonio Guglielmi, Francesco Lepore, Francesco Coppola

Il trattamento della ipoacusia improvvisa con steroidi IT: esperienze cliniche..........

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Giuseppe Attanasio, Edoardo Covelli, Irma Spahiu, Giacinto Di Tillo, Roberto Filipo

Steroidi nel paziente con ipoacusia improvvisa: sistemici o locali? ................. 11

Marco Manfrin Sezione di Clinica Otorinolaringoiatrica - Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Università di Pavia e-mail: m.manfrin@smatteo.pv.it

Aldo Messina Responsabile Ambulatorio Otoneurologia della Cattedra di Audiologia, Azienda Universitaria Policlinico P. Giaccone di Palermo email: aldo_odecon@libero.it

Iacopo Dallan, Augusto Pietro Casani, Niccolò Cerchiai, Stefano Sellari Franceschini

QUARTA SESSIONE PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT Il danno ototossico: ruolo delle terapie intratimpaniche .......... 14 Anna Rita Fetoni, Gaetano Paludetti

Acufeni e terapia intratimpanica .............. 17 Giovanni Carlo Modugno, Andrea Castellucci, Cristina Brandolini

ISSN 2039-5590

Trattamento con “devices intracocleari”..... 20 Stefano Berrettini, Luca Bruschini, Andrea De Vito

Redazione: Adriana Russo Consulenza Scientifica Redazionale: Alfonso Scarpa (Vestibologo, Napoli) Coordinamento editoriale Grafica e Prestampa: Mediserve Editoria & Formazione

© 1999-2011 MEDISERVE S.r.l Milano - Napoli

Indagini radiologiche con mezzi di contrasto IT ............................... 23 Luca Bruschini, Augusto Pietro Casani, Francesca Forli, Andrea De Vito, Susanna Fortunato, Stefano Berrettini

Focus on Recidive di Vertigine Parossistica Posizionale: valore predittivo dell’Ecodoppler-TSA ..... 27


Update sulla terapia intratimpanica nelle malattie dell’orecchio interno 24 Giugno 2011 Pisa Università degli Studi di Pisa - Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento Testa Collo - Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana Università degli Studi di Pisa

Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana

Direttore: Prof. Stefano Sellari Franceschini

PROGRAMMA SCIENTIFICO 08,00 Registrazione dei partecipanti 08,45 Apertura del Congresso - A. P. Casani, S. Sellari Franceschini I Sessione: Parte Generale - Chairman: A. Salami 09,00 La farmacocinetica della finestra rotonda e dell’orecchio interno - D. Zanetti 09,20 I “sustained delivery system” - M. Barbara 09,40 Metodiche di somministrazione del farmaco all’orecchio interno - M. Manfrin II Sessione: Trattamento IT della Malattia di Menière - Chairman: E. Mira 10,00 Gentamicina IT: indicazioni e modalità di somministrazione - C. Vicini 10,20 Gentamicina IT: effetti sulla funzione vestibolare - D. Nuti 10,40 Gentamicina IT: efficacia dei bassi dosaggi - M. Sanna, A. Caruso 11,00 Steroidi IT e Malattia di Menière - A. P. Casani 11,20 Terapia ablativa: gentamicina o neurectomia vestibolare? - R. Albera 11,40 Tavola Rotonda: Esperienze Personali - Moderatore: P. Pagnini Discussant: R. Albera, M. Barbara, A. P. Casani, M. Manfrin, D.Nuti, C. Vicini, D. Zanetti 12,30 Discussione 13,00 Light lunch III Sessione: Trattamento IT della Ipoacusia Improvvisa - Chairman: L. Pignataro 14,30 Rationale dell’uso degli steroidi IT nella ipoacusia improvvisa - N. Quaranta 14,50 Il trattamento con steroidi IT: esperienze cliniche - R. Filipo 15,10 Steroidi orali/ev o IT? - I. Dallan, A. P. Casani 15,30 Tavola Rotonda e Discussione - Moderatore: S. Sellari Franceschini Discussant: M. Barbara, S. Berrettini, A. P. Casani, R. Filipo, P. Pagnini, G. Paludetti, N. Quaranta IV Sessione: Prospettive Future della Terapia IT - Chairman: A. Frenguelli 16,30 Il danno ototossico: ruolo delle terapie intratimpaniche - G. Paludetti, A. R. Fetoni 16,50 Acufeni e terapia IT - G. C. Modugno 17,10 Trattamento con “devices” intracocleari - S. Berrettini 17,30 Indagini radiologiche con mezzi di contrasto IT - A.P. Casani, L. Bruschini 17,50 La terapia IT vista con occhio critico - G. Guidetti 18,10 Discussione 18,40 Verifica questionari E.C.M. 19,00 Chiusura del Congresso Segreteria Scientifica Augusto Pietro Casani Dipartimento di Neuroscienze Sezione ORL Ospedale Nuovo Santa Chiara - Via Paradisa, 2 56124 Cisanello (PI) E-mail: a.casani@med.unipi.it - Tel./Fax 050 997496 Faculty Roberto Albera (Torino) - Maurizio Barbara (Roma) - Stefano Berrettini (Pisa) - Luca Bruschini (Pisa) Antonio Caruso (Piacenza) - Augusto Pietro Casani (Pisa) - Iacopo Dallan (Pisa) - Anna Rita Fetoni (Roma) Roberto Filipo (Roma) - Antonio Frenguelli (Perugia) - Giorgio Guidetti (Modena) - Marco Manfrin (Pavia) Eugenio Mira (Pavia) - Giovanni Carlo Modugno (Bologna) - Daniele Nuti (Siena) - Paolo Pagnini (Firenze) Gaetano Paludetti (Roma) - Lorenzo Pignataro (Milano) - Nicola Quaranta (Bari) - Angelo Salami (Genova) Mario Sanna (Piacenza) - Stefano Sellari Franceschini (Pisa) - Claudio Vicini (Forlì) - Diego Zanetti (Monza)


CONGRESS REPORT - PARTE 2

Update sulla terapia intratimpanica nelle malattie dell’orecchio interno PISA, 24 GIUGNO 2011 Si conclude in questo fascicolo il report sul convegno che ha ospitato a Pisa autorevoli clinici e ricercatori del campo, per fare il punto su stato dell’arte e prospettive future della somministrazione farmacologica transtimpanica e intracocleare in Otoneurologia

L’iniziativa di organizzare questa giornata di lavori è stata motivata in prima istanza dall’esigenza di rendere conto dell’impulso straordinario al trattamento di alcune patologie otologiche mediante somministrazione intratimpanica di sostanze farmacologiche, nato dalle recenti acquisizioni sulla fisiopatologia dell'orecchio interno. Per un altro verso è sembrato altrettanto importante sollecitare un confronto tra esperti su certezze e controversie, riguardanti il potenziale terapeutico e diagnostico di metodiche sulle quali c’è ancora molto da conoscere e sperimentare per un impiego clinico razionale ed efficace in Vestibologia. Già da molto tempo la malattia di Menière si avvale di trattamenti intratimpanici (steroidi e soprattutto gentamicina) così come anche altre patologie quali, in particolar modo, la ipoacusia improvvisa, sembrano giovarsi di questo innovativo approccio terapeutico. Il report pubblicato nel precedente fascicolo di Otoneurologia 2000 ha dato conto dei temi generali presentati dai relatori della prima sessione del convegno - relativi a farmacocinetica della finestra rotonda e dell’orecchio interno, metodiche di somministrazione intratimpaniche e transcocleari e “sustained delivery systems” - e dell’ampia discussione dedicata nella seconda sessione alla malattia di Menière, che aveva anche lo scopo di confrontare i diversi protocolli nella terapia intratimpanica con gentamicina o cortisonici. Gli abstracts pubblicati in questo fascicolo sono relativi al “Trattamento IT della ipoacusia improvvisa” e a “Prospettive future della terapia IT”. La progressiva diffusione clinica delle terapie intratimpaniche impone un up-to-date sia che per ciò che concerne gli aspetti di fisiologia dei liquidi dell'orecchio interno e la farmacodinamica delle sostanze utilizzate a tale scopo, sia per una potenziale validazione clinica, sulla base dei criteri di evidence-based medicine. In effetti, allo stato attuale, troppo spesso l'utilizzo di queste terapie avviene in assenza di veri e propri protocolli e/o linee guide condivise, sia per la scelta del farmaco, che per la metodica di somministrazione e il dosaggio. È auspicabile pertanto che, coniugando le acquisizioni che provengono dalla ricerca di base con le sempre più numerose evidenze cliniche, il trattamento intratimpanico acquisisca un ruolo di sempre maggior rilievo non solo nell'ambito di patologie quali malattia di Menière e ipoacusia improvvisa, ma anche nella terapia di affezioni dell'orecchio interno come gli acufeni, il trauma acustico, il danno ototossico, la cui gestione non dispone attualmente di adeguati strumenti terapeutici.

Augusto Pietro Casani Dipartimento di Neuroscienze - Sezione ORL Ospedale Nuovo Santa Chiara Cisanello - Pisa

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NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

Razionale dell’uso di steroidi IT nella ipoacusia improvvisa Nicola Quaranta, Antonio Guglielmi, Francesco Lepore, Francesco Coppola Clinica Otorinolaringoiatrica Universitaria, Università di Bari “A. Moro”, Bari

R iassunto La terapia della ipoacusia improvvisa (II) rimane controversa e nessun regime terapeutico si è dimostrato come chiaramente efficace. Sebbene siano state proposte numerose strategie terapeutiche, i farmaci più utilizzati nel trattamento dell’II sono i corticosteroidi. I rischi associati alla somministrazione sistemica degli steroidi hanno spinto alcuni Autori a somministrare gli stessi per via intratimpanica al fine di poter ottenere una elevata concentrazione del farmaco nell’orecchio interno riducendo al minimo gli effetti collaterali della somministrazione per via sistemica. In questa revisione sono trattati il razionale, le vie di somministrazione, la farmacocinetica e l’efficacia clinica degli steroidi somministrati per via intratimpanica. Parole chiave: Ipoacusia Improvvisa • Steroidi • Terapia Intratimpanica

A bstract The medical treatment of sudden hearing loss remains controversial. Although several regimens have been proposed, steroids are actually the standard treatment. The potential risks associated with the systemic administration of these drugs has led some authors to propose the intratympanic route of administration in order to achieve an high perilymphatic concentration avoiding the side effects of systemic administration. In these extended abstract the rationale, administration route, pharmacokinetics and the clinical benefits of intratympanic steroids will be discussed. Key words: Sudden Hearing Loss • Steroids • Intratympanic Therapy

I ntroduzione La terapia della ipoacusia improvvisa (II) rimane controversa e nessun regime terapeutico si è dimostrato come chiaramente efficace. Esistono infatti diversi fattori che rendono difficoltosa la valutazione dell’efficacia quali l’elevato tasso di recupero spontaneo (3262%), la bassa incidenza, la prognosi variabile, rari studi prospettici a doppio cieco randomizzati ed infine la mancanza di un metodo standardizzato di valutazione del recupero (1). Sebbene siano state proposte numerose strategie terapeutiche, i farmaci più utilizzati nel trattamento dell’II sono i corticosteroidi. In uno studio prospettico in doppio cieco Wilson e Coll. (2) hanno dimostrato un significativo beneficio rispetto al placebo sia per le perdite uditive gravi che quelle moderate. Recentemente Wei e Coll. (3) eseguendo una metanalisi della letteratura per la Cochrane Collaboration hanno identificato un solo studio prospettico randomizzato a doppio cieco oltre quello di Wilson e Coll. (2) che tuttavia non conferma l’efficacia della terapia steroidea.

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Otoneurologia 2000 Dicembre 2011 n. 37

R azionale della somministrazione intratimpanica Nonostante ciò, i corticosteroidi somministrati per via sistemica (via orale o intravenosa) sono ad oggi considerati dalla quasi totalità dei clinici il metodo migliore per il trattamento delle cocleopatie idiopatiche ad insorgenza improvvisa, delle cocleopatie autoimmuni, delle labirintiti acute postmeningitiche e di altre patologie dell’orecchio interno (4). I meccanismi attraverso i quali gli steroidi eserciterebbero il loro effetto nei soggetti affetti da II non sono conosciuti. Studi recenti su colture cellulari e colture di organo del Corti hanno dimostrato che la terapia steroidea riduce l’infiammazione e inibisce l’apoptosi cellulare e favorisce la sopravvivenza dell’organo del Corti a seguito di esposizione a rumore, vibrazioni, cisplatino, aminoglicosidi, danno da ischemia/riperfusione, meningite batterica e trauma da inserzione dell’impianto cocleare (5). La somministrazione per via sistemica di corticosteroidi a dosaggi tali da raggiungere l’orecchio interno può essere controindicata, ad esempio in soggetti diabetici, o associarsi ad effetti collaterali quali


TERZA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA IPOACUSIA IMPROVVISA

iperglicemia, ipertensione, ipocaliemia, ulcera peptica, osteoporosi, immunosoppressione e soppressione dell’asse surrenalico (6). Una ulteriore problematica della terapia sistemica è rappresentata dall’impossibilità di controllare la quantità di farmaco che raggiunge la perilinfa in quanto dipendente da numerose variabili quali il volume corporeo, la capacità di superare la barriera emato-labirintica, le vie del metabolismo e di escrezione del farmaco (7). La somministrazione intratimpanica è stata proposta quale alternativa in grado di ottenere una elevata concentrazione del farmaco nell’orecchio interno riducendo al minimo gli effetti collaterali della somministrazione per via sistemica (8-13). La farmacocinetica dei farmaci somministrati per via intratimpanica è stata recentemente descritta da Salt e Plontke (14) e sintetizzata dall’acronimo LADME, termine che unisce i concetti di Liberazione, Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Eliminazione.

S teroidi IT: farmacocinetica ed efficacia clinica Gli steroidi che ad oggi sono stati somministrati per via transtimpanica nell’uomo sono il Desametasone, il Metilprednisolone e il Prednisone (15,16). Questi farmaci vengono iniettati nell’orecchio medio in soluzione acquosa per via transtimpanica in anestesia locale o durante una timpanotomia esplorativa. L’assorbimento del farmaco nella perilinfa avviene principalmente attraverso la membrana della finestra rotonda, membrana semipermeabile e, in misura minore, attraverso la finestra ovale e la capsula otica. Il passaggio attraverso la membrana della finestra rotonda è influenzato dal gradiente di concentrazione, dal peso molecolare, dalla carica elettrica e dallo spessore della membrana (11,14). Mynatt e Coll.(17) hanno studiato sia la concentrazione che il gradiente di farmaco nella scala timpanica a seguito di somministrazione intratimpanica ed hanno descritto una differenza di concentrazione tra la base e l’apice cocleare che può raggiungere le 1000 volte ed una variabilità interindividuale di oltre 10 volte probabilmente dovuta a differenze nella permeabilità della membrana della finestra rotonda. Tale permeabilità è infatti aumentata dall’uso di anestetici locali, eso- ed endotossine, aspirazione nei pressi della nicchia della finestra rotonda, alterazioni osmotiche, benzil alcol e istamina (18). Il tempo di contatto del farmaco con la membrana della finestra rotonda influenza la concentrazione intracocleare; multiple iniezioni di farmaco o un’applicazione continua mediante micropompe o mezzi a rilascio controllato (OTO-104) consentirebbe l’ottenimento di maggiori concentrazioni di farmaco nel giro apicale della

Quaranta et al. - Steroidi IT nella Ipoacusia Improvvisa

coclea (19,20). Il tempo di contatto è inoltre influenzato dalla eliminazione del farmaco dalla nicchia della finestra rotonda attraverso la mucosa dell’orecchio medio, dal drenaggio attraverso l’osso temporale e la tuba di Eustachio. La distribuzione intracocleare del farmaco è passiva, concentrazione dipendente, ed avviene attraverso il ligamento spirale nella scala vestibolare e nel vestibolo, attraverso i canalicoli perforanti nel canale di Rosenthal e da qui al modiolo. La diffusione del farmaco al compartimento endolinfatico dipende dalla carica elettrica delle molecole che le rende suscettibili ai potenziali cellulari e al potenziale endococleare. Solo gli anioni possono raggiungere l’endolinfa, mentre i cationi ne sono esclusi. La presenza e la distribuzione dei recettori per i glucocorticoidi sono stati descritti in letteratura (21,22). Il livello di espressione dei recettori varia a seconda del tessuto; i neuroni del ganglio spirale e i fibrociti del ligamento spirale della coclea hanno il maggior grado di espressione recettoriale, mentre questa è inferiore nella stria vascolare e nell’organo del Corti dove i recettori sono stati identificati nelle cellule ciliate interne ed esterne e nelle cellule di sostegno (22). Gli effetti dei corticosteroidi nell’orecchio interno sono stati recentemente riportati da Hamid e Trune (23) e consistono principalmente nell’azione immunosoppressiva e omeostatica ionica. In particolare gli steroidi incrementano il flusso sanguigno cocleare, prevengono la tossicità degli aminoglicosidi e la sordità indotta dal rumore, inibiscono il TNF-alfa e il fattore nucleare k B, regolano l’omeostasi ionica necessaria alla funzione cocleare, esercitano azione antiossidante, inibiscono l’apoptosi e regolano delle citochine proinfiammatorie locali (23). Scarse sono le evidenze circa il metabolismo del farmaco all’interno della coclea, mentre la velocità di eliminazione del farmaco dalla perilinfa è uno dei fattori fondamentali che influenzano sia la concentrazione nella stessa, sia la quantità di farmaco che si distribuisce verso l’apice. È stato dimostrato che, quando somministrati per via intratimpanica, la Gentamicina ha un’emivita di 500 minuti ed il Desametasone di 130 minuti (14). Da un punto di vista clinico, la terapia intratimpanica con steroidi può rappresentare il primo ed unico trattamento, può essere associata al trattamento sistemico o può essere una “terapia di salvataggio” dopo il fallimento della terapia sistemica (15). Un recente studio prospettico randomizzato ha dimostrato la non inferiorità della terapia intratimpanica con steroide rispetto alla terapia steroidea orale (24), mentre sono numerosi i report dell’efficacia sia della terapia combinata che della terapia di salvataggio (15). Infine, il trattamento intratimpanico con Steroidi si è dimostrato ben tollerato, di facile somministrazione e ben accettato dai pazienti. Raramente sono stati descritte complicanze ed effetti collaterali quali perforazione timpanica, dolore durante l’infusione, otite media, otomicosi o vertigini transitorie (15).

B ibliografia 1. Ménière Haberkamp TJ, Tanyeri HM. Management of Idiopathic Sudden Sensorineural Hearing Loss. Am J Otol 1999;20:587-95. 2. Wilson WR, Byl FM, Laird N. The efficacy of steroids in the treatment of idiopathic sudden hearing loss. A double-blind clinical study. Arch Otolaryngol 1980;106:772-6.

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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

3. Wei BP, Mubiru S, O’Leary S. Steroids for idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Cochrane Database Syst Rev 2006;25;(1):CD003998. 4. Bird PA, Begg EJ, Zhang M, Keast AT, Murray DP, Balkany TJ. Intratympanic versus intravenous delivery of methylprednisolone to cochlear perilymph. Otol Neurotol 2007;28:1124-30. 5. Abi-Hachem RN, Zine A, Van De Water TR. The injured cochlea as a target for inflammatory processes, initiation of cell death pathways and application of related otoprotectives strategies. Recent Pat CNS Drug Discov 2010;5:147-63. 6. Chrousos GP. Adrenocorticosteroids & Adrenocortical Antagonists. In: Katzung BG, editor. Basic & Clinical Pharmacology. The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2007. 7. Paulson DP, Abuzeid W, Jiang H, et al. A novel controlled local drug delivery system for inner ear disease. Laryngoscope 2008;118:706-11. 8. McCall AA, Swan EE, Borenstein JT, Sewell WF, Kujawa SG, McKenna MJ. Drug delivery for treatment of inner ear disease: current state of knowledge. Ear Hear 2010;31:156-65. 9. Ahn JH, Han MW, Kim JH, Chung JW, Yoon TH. Therapeutic effectiveness over time of intratympanic dexamethasone as salvage treatment of sudden deafness. Acta Otolaryngol 2008;128:128-31. 10. Haynes DS, O’Malley M, Cohen S, Watford K, Labadie RF: Intratympanic dexamethasone for sudden sensorineural hearing loss after failure of systemic therapy. Laryngoscope 2007;117:3-15. 11. Yang J, Wu H, Zhang P, Hou DM, Chen J, Zhang SG: The pharmacokinetic profiles of dexamethasone and methylprednisolone concentration in perilymph and plasma following systemic and local administration. Acta Otolaryngol 2008;128:496-504. 12. Bird PA, Begg EJ, Zhang M, Keast AT, Murray DP, Balkany TJ. Intratympanic versus intravenous delivery of methylprednisolone to cochlear perilymph. Otol Neurotol 2007;28:1124-30. 13. Ahn JH, Yoo MH, Yoon TH, Chung JW. Can intratympanic dexamethasone added to systemic steroids improve hearing outcome in patients with sudden deafness? Laryngoscope 2008;118:279-82. 14. Salt AN, Plontke SK. Principles of local drug delivery to the inner ear. Audiol Neurotol 2009;14:350-60. 15. Seggas I, Koltsidopoulos P, Bibas A, Tzonou A, Sismanis A. Intratympanic steroid therapy for sudden hearing loss: a review of the literature. Otol Neurotol 2011;32:29-35. 16. Filipo R, Covelli E, Balsamo G, Attanasio G. Intratympanic prednisolone therapy for sudden sensorineural hearing loss: A new protocol. Acta Otolaryngol 2010;130:1209-13. 17. Mynatt R, Hale SA, Gill RM, Plontke SKR, Salt AN. Demonstration of a longitudinal concentration gradient along scala tympani by sequential sampling of perilymph from the cochlear apex. J Assoc Res Otolaryngol 2006;7:182-93. 18. Chandrasekhar SS, Rubinstein RY, Kwartler JA, et al. Dexamethasone pharmacokinetics in the inner ear: comparison of route of administration and use of facilitating agents. Otolaryngol Head Neck Surg 2000,122:521-8. 19. Parnes LS, Sun AH, Freeman DJ. Corticosteroid pharmacokinetics in the inner ear fluids: an animal study followed by clinical application. Laryngoscope 1999;109:1-17. 20. Piu F, Wang X, Fernandez R, et al. OTO-104: a sustained-release dexamethasone hydrogel for the treatment of otic disorders. Otol Neurotol 2011;32:171-9. 21. Meltser I, Tahera Y, Canlon B. Glucocorticoid receptor and mitogen-activated protein kinases activity after restraint stress and acoustic trauma. J Neurotrauma 2009;26:1835-45. 22. Shimazaki T, Ichimiya I, Suzuki M, Mogi G. Localization of glucocorticoid receptors in the murine inner ear. Ann Otol Rhinol Laryngol 2002;111:1133-8. 23. Hamid M, Trune D. Issues, indications, and controversies regarding intratympnic steroid perfusion. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2008;16:434-40. 24. Rauch SD, Halpin CF, Antonelli PJ, et al. Oral vs intratympanic corticosteroid therapy for idiopathic sudden sensorineural hearing loss: a randomized trial. JAMA 2011;305:2071-9.

Autore corrispondente: Dott. Nicola Quaranta, Clinica Otorinolaringoiatrica Universitaria, Università di Bari “A. Moro” - Policlinico di Bari - Piazza Giulio Cesare, 11 - 70124 Bari Tel: 0805478757; Fax: 0805478752 e-mail: nicola.quaranta@orl.uniba.it

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NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

Il trattamento della ipoacusia improvvisa con steroidi IT: esperienze cliniche Giuseppe Attanasio, Edoardo Covelli, Irma Spahiu, Giacinto Di Tillo, Roberto Filipo Dipartimento di Organi di Senso, “Sapienza” Università di Roma

R iassunto Nel periodo gennaio/giugno 2001 sono stati trattati 322 pazienti con ipoacusia neurosensoriale improvvisa monolaterale. Lo scopo della studio è stato di valutare l’efficacia terapeutica di cinque diversi protocolli medici: 1) iniezione IT di Prednisolone per 3 giorni; 2) Glicerolo e 40 mg di Metilprednisone EV per 7 giorni; 3) Metilprednisone 1 mg/kg EV per 7 giorni; 4) 14 sedute quotidiane di camera iperbarica associata a Metilprednisone 1 mg/kg EV per 7 giorni; 5) 14 sedute quotidiane di camera iperbarica associata a iniezione IT di prednisolone per 3 giorni. I risultati ottenuti mediante l'iniezione IT di Prednisolone alle dosi e ai tempi proposti nello studio consentono di ritenere tale trattamento quello più efficace tra i protocolli utilizzati nei pazienti con ipoacusia improvvisa. L'associazione di Steroidi somministrati per via IT o EV con un ciclo di 14 sedute di camera iperbarica non ha apportato alcun reale beneficio nei pazienti affetti da ipoacusia improvvisa di grado severo o profondo. Parole chiave: Sordità • Nervo Cocleare • Prednisolone • Ipossia

A bstract Overall, 322 patients presenting sudden unilateral sensorineural hearing loss were divided into five groups based on different types of administered therapy: in the group I 95 patients received a single daily dose of Prednisolone IT (62,5 mg/ml) for three consecutive days. In the group II 108 patients were treated with 10% Glycerol solution (250 ml) plus Metilprednisolone (40 mg) given intravenously, once a day for seven days. In the group III 72 patients had intravenous treatment with Metilprednisolone (1 mg/Kg) once a day for seven days. The groups IV and V consisted of 26 and 22 patients affected by severe and profound hearing loss treated with 14 days of hyperbaric oxygen (HBO) therapy associated with the same protocol of the group III and I, respectively. The results of the study demonstrated that IT administration of Prednisone, at the times and dosages reported, is more efficacious than the other tested treatments and that the association with HBO therapy in patients affected by severe or profound hearing loss do not improve the therapeutic efficacy of Steroids. The best results of IT injection of Prednisolone is achieved in patients with up-sloping audiometric profile and in those with severe sudden hearing loss. Key words: Deafness • Auditory nerve • Prednisolone • Hypoxia

I ntroduzione In accordo con una la definizione dell’American Academy of Otolaryngology, l’ipoacusia neurosensoriale improvvisa viene definita come una perdita uditiva di almeno 30 dB su 3 frequenze consecutive, comparsa entro 72 h L’ipoacusia improvvisa è considerata una emergenza medica ma il suo trattamento medico resta ancora controverso. Malgrado i protocolli proposti includano diversi farmaci tra i quali antivirali, vasodilatatori e anticoagulanti, la terapia più utilizzata e che sembra dare maggiori risultati in termini di recupero uditivo è quella con gli Steroidi, associati o meno ai farmaci menzionati precedentemente oppure a diuretici osmotici, ossigeno iperbarico o carbogeno per via inalatoria.

Negli ultimi anni un gran numero di studi si è proposto di valutare l’efficacia terapeutica della iniezione intratimpanica (IT) di steroidi in pazienti con ipoacusia improvvisa (1,2). Gran parte di questi studi hanno utilizzato l’iniezione IT in pazienti in cui la terapia tradizionale con steroidi per via endovenosa (EV) era risultata inefficace. Gli autori riportano la loro personale esperienza clinica con l’utilizzo di cinque diversi protocolli terapeutici utilizzati negli ultimi 10 anni in pazienti affetti da ipoacusia improvvisa e trattati entro i primi 15 giorni dal sintomo di esordio. Lo scopo del lavoro è stato di valutare l’ efficacia terapeutica dei protocolli somministrati e l’eventuale esistenza di fattori predittivi che potessero orientare la scelta terapeutica.

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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

GRUPPI I

II

TERAPIA SOMMINISTRATA

VIA DI PAZ SOMMINISTRAZIONE

Prednisolone 62,5 mg/ml singola dose quotidiana per 3 giorni consecutivi

IT

95

Glicerolo 10% 250 ml e Metilprednisolone 40 mg 1 volta al giorno per 7 giorni

EV

108

III

Metilprednisolone 1 mg/kg per 7 giorni

EV

71

IV

Metilprednisolone 40 mg + ciclo di 14 sedute di HBOT*

EV

26

V

Prednisolone 62,5 mg/ml singola dose quotidiana per 3 giorni consecutivi + ciclo di 14 sedute di HBOT*

IT

22

RECUPERO COMPLETO*

PTA ≤ 25dB

NOTEVOLE MIGLIORAMENTO* Miglioramento del PTA > 30 dB LEGGERO MIGLIORAMENTO

Miglioramento del PTA tra 10 e 30dB

NESSUN RECUPERO

Miglioramento del PTA < 10 dB

* Recupero completo e notevole miglioramento = successo di trattamento PTA = media delle soglie tonali a 6 frequenze (0.25, 0.5,1, 2, 4 e 8 KHz)

*Solo pazienti con ipoacusia severa o profonda

TABELLA 1 – Suddivisione dei 322 pazienti con ipoacusia improvvisa, in base alla terapia somministrata.

M ateriali e metodi

TABELLA 2 – Criteri utilizzati per la valutazione del recupero uditivo.

In una seconda fase sono stati arruolati 48 pazienti che mostravano una ipoacusia di grado severo (25 pazienti) o profondo (23 pazienti). 12 pazienti con ipoacusia severa e 10 con ipoacusia profonda sono stati trattati con un protocollo farmacologico identico al gruppo 1, ma associato ad un ciclo di 14 sedute di camera iperbarica (2,4 atmosfere assolute x 75 min), mentre 13 pazienti con ipoacusia severa e altrettanti con ipoacusia profonda sono stati trattati con lo stesso protocollo del gruppo III, associato al ciclo di 14 sedute di camera iperbarica (Tabella 1). La tabella 2 mostra i criteri audiologici di miglioramento che sono stati utilizzati per la valutazione di efficacia delle terapie somministrate (3). Ogni paziente è stato sottoposto ad un esame audiometrico tonale con acufenometria (quando il sintomo acufene veniva riferito dal paziente) e ad un esame vestibolare subito prima di iniziare la terapia e poi 7 e 30 giorni dopo l’inizio della terapia.

La popolazione che è stata inserita nello studio è consistita in 322 pazienti affetti da ipoacusia improvvisa con una età media di 56,5 anni. L’intervallo di tempo tra l’inizio della l’ipoacusia improvvisa e quello della terapia è stato di 8,2 giorni. Inizialmente i gruppi di studio sono stati 3: • il primo, di 95 pazienti, è stato sottoposto ad una terapia IT di Prednisolone 62,5 mg/ml in singola dose quotidiana per 3 giorni consecutivi; • il secondo gruppo era formato da 108 pazienti a cui è stata somministrata per via endovenosa una terapia a base di Glicerolo 10% 250 ml e 40 mg di Metilprednisone, una volta al giorno per 7 giorni consecutivi; • il terzo gruppo è consistito di 72 pazienti che hanno ricevuto per via EV una volta al giorno per 7 giorni consecutivi una dose di 1 mg/kg di Metilprednisone.

I risultati ottenuti circa l’efficacia dei diversi protocolli terapeutici utilizzati sono stati divisi in base all’andamento delle curve audiometriche e le Figure da 1 a 5 riportano le risposte dei pazienti con curve audiometriche rispettivamente in salita, in discesa, pantonali di grado moderato, severo e profondo. Questi ultimi due gruppi di pazienti sono stati suddivisi in cinque gruppi terapeutici, così come indicato nella sezione dei materiali.

Figura 1. Recuperi uditivi nei pazienti con ipoacusia improvvisa che mostravano una curva audiometrica in salita.

Figura 2. Recuperi uditivi nei pazienti con ipoacusia improvvisa che mostravano una curva audiometrica in discesa.

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R isultati


TERZA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA IPOACUSIA IMPROVVISA

Figura 3. Recuperi uditivi nei pazienti con ipoacusia improvvisa che mostravano una curva audiometrica pantonale di grado moderato (da 40 a 70 dB).

Attanasio et al. - Steroidi IT nella Ipoacusia Improvvisa

Figura 4. Recuperi uditivi nei pazienti con ipoacusia improvvisa che mostravano una curva audiometrica pantonale di grado severo (da 70 a 90 dB).

D iscussione La somministrazione intratimpanica permette di trattare pazienti affetti da patologie che controindicano ripetute somministrazione endovenose di steroidi ad alto dosaggio (ipertensione, diabete, glaucoma, gravi cardiopatie, gravi ulcere, disordini emorragici, insufficienza renale). La decisione di utilizzare il Prednisolone da somministrare per via intratimpanica è legata alla disponibilità di un preparato diluito in soluzione salina che si differenzia dagli altri farmaci steroidei utilizzati nei diversi studi, quali il Desametasone e il Metilprednisone, che sono diluiti in soluzioni contenenti sostanze alcoliche, quali il benzolo. L’intensa azione irritante che queste sostanze svolgono al livello della finestra rotonda aumenta in maniera significativa la permeabilità della membrana della finestra rotonda, favorendo quindi il passaggio del farmaco nell’orecchio interno; tuttavia nella nostra esperienza la sensazione di bruciore, o talvolta di intenso dolore, della durata anche di alcune ore, rende meno accettato dai pazienti un trattamento giornaliero e ripetuto come quello da noi utilizzato. L’andamento delle risposte terapeutiche nei diversi gruppi di profili audiometrici mostra come la somministrazione di Prednisolone per via intratimpanica risulti essere sempre quella più efficace. Il successo terapeutico, inteso come la somma del recupero completo e di un miglioramento del PTA superiore a 30 dB, raggiunge il valore di 88,2% nelle curve in salita e di 83,3% nelle ipoacusie pantonali severe. Il valore più basso della terapia steroidea intratimpanica viene raggiunto nei pazienti con curve pantonali di grado profondo (60%). L’associazione di Glicerolo e Metilprednisone risulta utile nelle curve in salita, ma è molto meno efficace degli altri protocolli in tutte le altre curve, raggiungendo il valore più basso (9,5%) nelle ipoacusie profonde. Il buon risultato terapeutico ottenuto dal glicerolo nei pazienti con curve in salita è probabilmente da ascrivere ad una associazione con una possibile condizione simil-idropica che un precedente studio (4) ha riscontrato nel 27% di pazienti con ipoacusia improvvisa, pur in assenza di fluttuazione uditiva.

Figura 5. Recuperi uditivi nei pazienti con ipoacusia improvvisa che mostravano una curva audiometrica pantonale di grado profondo (da 90 a 120 dB).

L’utilizzo di Metilprednisone EV in dose da 1 mg/kg è risultato di ottima efficacia nei pazienti con ipoacusia pantonale di grado moderato, raggiungendo un valore molto simile a quello della somministrazione IT; tale dato conferma la storica osservazione di Wilson (5), secondo cui proprio questo tipo di curva audiometrica fosse quella più responsiva alla terapia steroidea. L’associazione di steroidi somministrati per via IT o EV con un ciclo di 14 sedute di camera iperbarica non ha apportato alcun reale beneficio nei pazienti affetti da ipoacusia improvvisa di grado severo o profondo.

C onclusioni I risultati ottenuti mediante l’iniezione IT di Prednisolone alle dosi e ai tempi proposti nello studio consentono di ritenere tale trattamento quello di elezione nei pazienti con ipoacusia improvvisa.

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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

Tale considerazione si basa sulla migliore efficacia terapeutica rispetto ai trattamenti tradizionali con Steroidi per via EV, associati o meno a diuretici osmotici o a camera iperbarica, sulla ottima

tollerabilità del protocollo da parte del paziente, sulla brevità del trattamento terapeutico ed infine sulla stabilità dei risultati ottenuti a distanza di un mese dall’inizio della terapia.

B ibliografia 1. Ho HG, Lin HC, Shu MT, Yang CC, Tsai HT. Effectiveness of intratympanic dexamethasone injection in sudden-deafness patients as salvage treatment. Laryngoscope 2004;114:1184-9. 2. Battaglia A, Burchette R, Cueva R. Combination therapy (intratympanic dexamethasone high-dose prednisone taper) for the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Otology and Neurotology 2008;29:453-60. 3. Furuhashi A, Matsuda K, Asahi K, Nakashima T. Sudden deafness: longterm follow-up and recurrence. Clin Otolaryngol 2002;27:458-63 4. Filipo R, Cordier A, Barbara M, Bertoli GA. Electrocochleographic findings: Menière’s disease versus sudden sensorineural hearing loss. Acta Otolaryngol Suppl 1997;526:21-3. 5. Wilson WR, Byl FM, Laird N. The efficay of steroids in the treatment of idiopathic sudden hearing loss. Arch Otolaryngol 1980;106:772-6.

Autore corrispondente: Dott. Giuseppe Attanasio, Dipartimento Organi di Senso, Università “La Sapienza” - Viale del Policlinico, 155 - 00161 Roma - Tel: 064454607; Fax: 064454864 e-mail: Giuseppe.Attanasio@uniroma1.it

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NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

Steroidi nel paziente con ipoacusia improvvisa: sistemici o locali? Iacopo Dallan1, Augusto Pietro Casani2, Niccolò Cerchiai2, Stefano Sellari Franceschini2 1 2

UO di Otorinolaringoiatria, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese UO di Otorinolaringoiatria, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana

R iassunto Attualmente non esiste una terapia universalmente accettata per l’ipoacusia improvvisa. Sebbene i dati delle maggiori revisioni non mostrino evidenze di efficacia sul loro impiego secondo i criteri dell’EBM, i corticosteroidi sono i farmaci più utilizzati, con due principali modalità di somministrazione: sistemica o locale. In visione del fatto che la somministrazione sistemica degli steroidi è legata comunque ad una certa quota di effetti collaterali e che la sostanza somministrata è sottoposta ad un metabolismo complesso che rende la quota a disposizione dell’orecchio interno ridotta e verosimilmente trasformata, studi recenti stanno sempre maggiormente indicando un trend verso l’impiego della somministrazione locale. In particolar modo è stata dimostrata la non inferiorità del trattamento intratimpanico rispetto al tradizionale per via orale. Se esiste quindi la possibilità che una terapia steroidea ben impostata possa avere un ruolo positivo nella storia naturale dell’ipoacusia improvvisa, dal nostro punto di vista la terapia intratimpanica merita di essere considerata più di un’opportunità terapeutica, poiché in grado di essere attuata in modo da avere minimi effetti indesiderati sul paziente. Parole chiave: Ipoacusia Improvvisa • Terapia Steroidea • Steroide Intratimpanico • Metilprednisolone • Desametasone

A bstract Currently there are no universally accepted treatments for sudden hearing loss. Although the major studies and metanalysies, according to the criteria of EBM, show no effectiveness on their use, corticosteroids are most used drugs, with two main ways of administration: systemic or local. Since the systemic administration of steroids may cause some side effects and the substance is subjected to a complex metabolism that makes the amount available to the inner ear low and maybe modified, recent studies are indicating a trend toward a most frequent use of the local administration. In particular the non-inferiority of the intratympanic steroid injection, in comparison with the traditional oral treatment, has been demonstrated. If there is the possibility that the steroid therapy could play a positive role in the natural history of sudden hearing loss, in our opinion the intratympanic treatment deserves to be considered more than a therapeutic option, because it can be performed so as to have minimal side effects on the patient. Key words: Sudden Hearing Loss • Steroid Therapy • Intratympanic Steroid • Methylprednisolone • Dexamethasone

ipoacusia improvvisa

Perché di fatto la storia naturale della condizione non è conosciuta e in ultimo, strano ma vero, perché non abbiamo neanche una definizione audiologica universalmente accettata di ipoacusia improvvisa.

Gli steroidi sono i farmaci più comunemente utilizzati nella terapia della ipoacusia improvvisa (1). Differenti sono le modalità di somministrazione, i dosaggi e le molecole utilizzate. Allo stesso tempo, è a tutti noto che al momento attuale non esiste una terapia universalmente accettata per l’ipoacusia improvvisa. Questo dato, letto cum granu salis, appare ovvio. Perché ovvio? Per diverse ragioni: perché stiamo parlando di un sintomo e quindi di un epifenomeno che presuppone verosimilmente substrati anatomofisio-patologici differenti. Perché quando diagnostichiamo una ipoacusia improvvisa ad un paziente, stiamo parlando di una diagnosi di esclusione.

Rilettura critica della letteratura medica Con queste miserande premesse appare comprensibile la conclusione della Revisione Cochrane, condotta da Wei et al, relativamente all’efficacia degli steroidi nell’ipoacusia improvvisa … the value of steroids in the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss remains unclear… (2). Gli autori concludono salomonicamente che non esistono prove di evidenza a favore o contro l’efficacia dei cortisonici nell’ipoacusia improvvisa. Altrettanto dubitative risultano essere le conclusioni raggiunte da Conlin e Parnes che terminano la loro revisione della letteratura

T erapia steroidea nella

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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

affermando che gli steroidi sistemici non possono essere considerati lo standard di terapia in caso di ipoacusia improvvisa (3). Gli stessi autori in un lavoro associato (4) non riescono nemmeno a dimostrare la superiorità degli steroidi rispetto al placebo o rispetto ad altri trattamento. Probabilmente, se avessimo posto la questione dell’efficacia del trattamento cortisonico nella ipoacusia improvvisa all’oracolo di Delfi avremmo avuto risposte meno interlocutorie. E ancora, recentemente, Labus e coll hanno addirittura messo in discussione la reale efficacia del trattamento rispetto al placebo (5). Più semplicemente gli autori riferiscono, sulla base della loro meta-analisi, che la terapia medica non sembra offrire risultati migliori del placebo. In altre, e più semplici parole, non modifica la storia naturale dell’ipoacusia improvvisa. Ottimo! Per la verità, la situazione appare lievemente migliore in caso di insuccessi ad una prima linea di trattamento (i cosiddetti “salvage treatments”). In questo caso il trattamento locale con steroidi appare garantire una certa probabilità di successo rispetto al placebo e a terapie non steroidee (6). Va bene, ma il clinico che si confronta con un paziente che chiede una risposta, e fa spesso mille domande, che cosa può offrire, altre alla propria onestà intellettuale? Siamo così del tutto inermi di fronte all’ipoacusia improvvisa? Perché se è vero, e questa è l’opinione degli autori, che la medicina non può e non deve basarsi su sensazioni estemporanee e convinzioni personali prive di alcun fondamento di letteratura, dall’altro lato appare evidente che gli strumenti a nostra disposizione non ci permettono di fornire risposte univoche alle numerose domande. I dati delle maggiori revisioni (2-5) sono chiari: non abbiamo evidenze di efficacia relativamente agli steroidi, e fatto ancora più allarmante, nessuna delle terapia a disposizione può essere promossa secondo i criteri dell’EBM! A nostro parere, questa è l’ennesima conferma di quanto le metodiche di revisione adottate dalla Cochrane, limitando la loro azione all’identificazione di una “certezza”, possano non rappresentare un reale guadagno in termini pratici. Appare del tutto evidente che non riuscire a dimostrare l’efficacia di un trattamento non significa dimostrarne la non efficacia! In altre e più semplici parole, una terapia può essere efficace, solo che al momento non si riesce a confermarlo secondo le regole adottate. Di fatto la problematica può essere più metodologica che clinica. Ben in linea con questa considerazione risulta essere una battuta fatta, tra il serio ed il faceto, da un chirurgo oncologo di fama indiscussa, che rispondendo ad un’obiezione sull’evidenza clinica di un trattamento chirurgico per una determinata patologia disse: “if a treatment doesn’t work….you need more statistic”. Esprimendo quindi come l’estrapolazione di un giudizio da dati clinici possa dipendere non dal valore dell’intervento proposto, ma dalla modalità di lettura ed interpretazione dei dati stessi. Alla luce di queste personalissime riflessioni consigliamo estrema cautela nell’interpretazione dei dati di letteratura, che comunque devono essere sempre la base per un confronto intellettuale serio ed onesto. Ovviamente infatti, non è altrettanto ammissibile il far west delle proposte terapeutiche dove nessuna regola, neppure quella del buon senso, viene seguita nella pianificazione, effettuazione e rilettura critica di un trattamento.

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Riflessioni personali sulle indicazioni della terapia steroidea In questo contesto quindi, sulla base empirica ed esperienziale accumulata negli anni, si può ragionevolmente affermare che esiste un trend verso l’utilizzo degli steroidi, da soli od in associazione, in caso di ipoacusia improvvisa (7). La via di somministrazione più utilizzata è generalmente quella orale (3,8). È a tutti noto che la somministrazione sistemica degli steroidi, sebbene raramente, può essere associata ad effetti collaterali anche gravi (9). Non secondario, ma spesso trascurato, è anche il fatto che la somministrazione sistemica di una farmaco per il trattamento di un’affezione dell’orecchio interno (da considerarsi funzionalmente un ambiente relativamente isolato, difeso dalla cosiddetta barriera “emato-cocleare”), prevede un metabolismo complesso della sostanza somministrata che rende quindi la quota parte a disposizione dell’orecchio interno sicuramente ridotta e verosimilmente trasformata. Sulla stessa lunghezza d’onda, Niedermeyer e coll, hanno confermato che la somministrazione intravenosa di 250 mg di cortisone garantisce, seppur con una notevole variabilità interindividuale, un significativo aumento della concentrazione di cortisolo nella perilinfa. Mentre, al contrario, 125 mg non sono sufficienti per aumentare in maniera significativa il livello di cortisolo nella perilinfa (10). Gli stessi autori hanno ulteriormente dimostrato che non esiste alcun rapporto diretto tra i livelli plasmatici e quelli perilinfatici (10). La conclusione estrapolabile da tutti questi dati è che per ottenere concentrazioni “interessanti” di farmaco a livello perilinfatico sono necessarie elevate dosi sistemiche che sono assolutamente da evitare in alcune condizioni e che possono comunque associarsi ad effetti collaterali non trascurabili. Alla luce delle conoscenze disponibili e delle affermazioni sopracitate, concordiamo perfettamente con McCall e coll quando affermano che la presenza di un variabile profilo farmacocinetico associato ad un rischio potenziale di effetti collaterali rendono decisamente importante la ricerca e l’identificazione di altre modalità di somministrazione dei farmaci rispetto a quella sistemica (11). Riteniamo quindi, che a fronte di una ragionevolezza di azione, seppur in assenza di una provata efficacia, l’atteggiamento più saggio sia quello di ridurre al minimo possibile i rischi della terapia steroidea e gli effetti collaterali di tale trattamento. Nella nostra pratica clinica abbiamo in tal senso fatto propria la regola Ippocratica “primum non nocere”. In quest’ottica la terapia intratimpanica, oltre a garantire concentrazioni farmacologicamente attive molto più elevate rispetto alle somministrazione sistemica (12), proprio per sua natura, riduce notevolmente, se non azzera, la presenza di farmaco a livello sistemico. In pratica, il farmaco rimane quasi interamente nell’ambiente orecchio! Proprio sulla base di queste considerazioni abbiamo iniziato, primi in Italia, ad utilizzare gli steroidi intratimpanici nei pazienti con ipoacusia improvvisa. I nostri risultati, sia in caso di terapia di salvataggio (13,14), così come in caso di terapia di prima linea (15) sono quantomeno incoraggianti. Una recente revisione della letteratura sembra confermare le nostre favorevoli impressioni (16). In particolare, Steven Rauch, già autore nel 2008 di un fondamentale articolo in merito alla problematica “ipoacusia improvvisa” sul


TERZA SESSIONE/TRATTAMENTO IT DELLA IPOACUSIA IMPROVVISA

New England Journal of Medicine (7), ha recentemente pubblicato sul Journal of American Medical Association un importante studio randomizzato che mette a confronto le due principali modalità di somministrazione dello steroide in questi casi: orale versus transtimpanica (17). Tale studio, prospettico e randomizzato, portato a termine su 250 pazienti (età media 50 anni con rapporto maschi:femmine pari a 3/2) di cui 121 sottoposti a terapia orale e 129 a terapia intratimpanica, è stato strutturato in modo da verificare se la terapia intratimpanica sia inferiore o meno rispetto alla classica terapia sistemica. I risultati sono fondamentali, in quanto, a due e sei mesi di follow-up, hanno permesso di dimostrare la non inferiorità del trattamento intratimpanico rispetto al tradizionale trattamento per via orale. Ciò ci permette di rafforzare il nostro punto di vista secondo cui, se esiste la possibilità che una terapia steroidea ben impostata possa avere un ruolo positivo nella storia naturale dell’ipoacusia improvvisa, allora questa deve essere attuata in modo da avere minimi effetti indesiderati sul paziente. In questo senso, quindi, la terapia intratimpanica merita di essere considerata più di un’opportunità terapeutica nell’ambito di quella che è stimata una vera e propria

Dallan et al. - Steroidi sistemici o locali?

emergenza otologica. Relativamente alla modalità di somministrazione locale del farmaco, in letteratura sono state descritte numerose proposte. In assenza di una chiara superiorità di una rispetto ad un’altra abbiamo preferito eseguire semplici iniezioni intratimpaniche - poco invasive, verosimilmente efficaci e di certo economicamente sostenibili. Una eccellente revisione sulle differenti modalità di somministrazione locale di farmaci è stata prodotta da McCall e coll (11). In conclusione, siamo ben consapevoli che i nostri studi siano decisamente criticabili da un punto di vista metodologico. E siamo in tal senso convinti della necessità di migliorare l’affidabilità e la riproducibilità delle nostre conclusioni. Riteniamo comunque che la virtuale assenza di effetti collaterali, associata ad una “imprevedibile” efficacia della metodica, siano motivi più che sufficienti per continuare ad investigare questa modalità di trattamento. Soprattutto considerando che l’alternativa da offrire ai nostri pazienti è costituita da ulteriori proposte terapeutiche la cui efficacia è assolutamente non provata! E fiduciosamente aspettiamo che il futuro, sempre più prossimo, ci offra ulteriori spunti di riflessione e studio.

B ibliografia 1. Shemirani NL, Schmidt M, Friedman DR. Sudden Sensorineural hearing loss: an evaluation of treatment and management approaches by referring physicians. Otolaryngol Head Neck Surg 2009;140: 86-91. 2. Wei BPC, Mubiru S, O’Leary S. Steroids for idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Cochrane Database Syst Rev 2006;25(1):CD003998. 3. Conlin AE, Parnes LS. Treatment of sudden sensorineural hearing loss. i. a systematic review. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007;133: 573-81. 4. Conlin AE, Parnes LS. Treatment of sudden sensorineural hearing loss. II. A meta-analysis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007;133:582-6. 5. Labus J, Breil J, Stutzer H, Michel O. Meta-Analysis for the effect of medical therapy vs placebo on recovery of idiopathic sudden hearing loss. Laryngoscope 2010;120:1863-71. 6. Ho HG, Lin HC, Shu MT, Yang CC, Tsai HT. Effectiveness of intratympanic dexamethasone injection in sudden deafness patients as salvage treatment. Laryngoscope 2004;114:1184-9. 7. Rauch SD. Idiopathic sudden sensorineural hearing loss. N Engl J Med 2008;359:833-40. 8. O’Malley MR, Haynes DS. Sudden Hearing Loss. Otolaryngol Clin N Am 2008;41:633-49. 9. Garcia-Berrocal JR, Ramirez-Camacho R, Lobo D, Trinidad A, Verdaguer JM. Adverse effects of glucocorticoid therapy for inner ear disorders. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2008;70:271-4. 10. Niedermeyer HP, Zahneisen G, Luppa P, Busch R, Arnold W. Cortisol levels in the human perilymph after intravenous administration of prednisolone. Audiol Neurotol 2003;8:316-21. 11. McCall AA, Leary Swan EE, Borenstein JT, Sewell WF, Kujawa SG, McKenna MJ. Drug delivery for treatment of Inner Ear Disease: Current State of Knowledge. Ear Hear 2010;31:156-65. 12. Bird PA, Begg EJ, Zhang M, Keast AT, Murray DP, Balkany TJ. Intratympanic versus intravenous delivery of methylprednisolone to cochlear perilymph. Otol Neurotol 2007;28:1124-30. 13. Dallan I, Bruschini L, Nacci A, Bruschini P, Traino C, Rognini F, Fattori B. Transtympanic steroids as a salvage therapy in sudden hearing loss: preliminary results. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2006;68: 247-52. 14. Dallan I, De Vito A, Fattori B, Casani AP, Panicucci E, Berrettini S, Marchetti M, Nacci A. Intratympanic methylprednisolone in refractory sudden hearing loss: a 27-patient case series with univariate and multivariate analysis. Otol Neurotol 2010; 31:25-30. 15. Dallan I, Fortunato S, Casani AP, Panicucci E, Berrettini S, Lenzi R, Nacci A. Intratympanic methylprednisolone as first-line therapy in sudden sensorineural hearing loss: preliminary results from a case-control series. J Laryngol Otol 2011 (accepted for publication). 16. Seggas Ioannis, Koltsidopoulos Petros, Bibas Athanasios, Tzonou Anastasia, Sismanis Aristides. Intratympanic steroid therapy for sudden hearing loss: A review of the Literature. Otol Neurotol 2011;32:29-35. 17. Rauch SD, Halpin CF, Antonelli PJ, Babu S, Carey JP, Gantz BJ. Oral vs intratympanic corticosteroid therapy for idiopathic sudden sensorineural hearing loss. JAMA 2011;305:2071-9. Autore corrispondente: Dott. Iacopo Dallan, UO di Otorinolaringoiatria, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi - viale Borri, 57 21100 Varese e-mail: iacopodallan@tiscali.it

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NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

Il danno ototossico: ruolo delle terapie intratimpaniche Anna Rita Fetoni, Gaetano Paludetti Istituto di Clinica Otorinolaringoiatrica - Università Cattolica di Roma

R iassunto Lo stress ossidativo è il meccanismo comune con cui avviene il danno nella coclea dopo esposizione a fattori ototossici come gli antibiotici amino glicosidici, i derivati del platino, in particolare il cisplatino ed il trauma acustico. La terapia intratimpanica rappresenta un approccio efficace in particolare per i danno da farmaci in quanto assicura elevati dosaggi nella coclea senza interferenza con il efficacia terapeutica del farmaco. Tuttavia, al momento solo gli steroidi sono impiegati clinicamente mentre per molecole di protezione che agiscono sui meccanismi del danno (antiossidanti, antiapoptotici, inibitori del glutammato) ci sono solo approcci sperimentali. Infine, le nuove sfide sono rappresentate dalle nano particelle e la terapia cellulare (terapia genica e cellule staminali). Parole chiave: Cisplatino • Amonoglicosidi • Trauma Acustico • Stress Ossidativo • Steroidi • Antiossidanti

A bstract Oxidative stress is the common mechanism that occurs in the cochlea following exposure to ototoxic drugs such as aminoglycosides and platinum derivatives, including cisplatin and acoustic trauma. Intratympanic treatment represents a rational approach for ototoxicity reaching the higher doses of protective drugs in the cochlea without interfering with the therapeutic effectiveness of the ototoxic drug. Clinically, the intratympanic injection of steroids such as dexamethasone is extensively used, however in the experimental models antioxidants, anti-apoptotic molecules, and glutamate inhibitors are effective but there are not clinical trials. Finally, nanoparticles and cell therapy (gene therapy and stem cells) are the new challenges for the future of intratympanic therapy. Key words: Cisplatin • Aminoglycosides • Acoustic Trauma • Oxidative Stress • Steroids • Antioxidants

D anno cocleare da fattori ototossici Lo stress ossidativo con la produzione di radicali liberi innesca un complesso meccanismo di danno con la perossidazione dei lipidi di membrana, la denaturazione delle proteine cellulari, il danno del DNA e la morte della cellula in numerose condizioni patologiche come la mutagenesi, la carcinogenesi, l’invecchiamento, le malattie neurodegenerative ed infiammatorie (1). La conoscenza dei meccanismi del danno cocleare da fattori ototossici come gli antibiotici aminoglicosidi, il cisplatino ed il trauma acustico è la strada che porta verso approcci terapeutici che siano sempre più mirati. Aminoglicosidi - Rappresentano ancora oggi un gruppo di antibiotici impiegati nei paesi occidentali nel trattamento di infezioni da Gram negativi e da stafilococchi, soprattutto nei reparti di terapia intensiva, mentre in paesi poveri e in via di sviluppo hanno un uso diffuso per la loro efficacia e basso costo. Pertanto le problematiche degli effetti collaterali, in modo particolare l’ototossicità e la nefrotossicità, rappresentano un limite fortemente sentito in particolare nei neonati e bambini e nell’anziano. Da alcuni anni è noto che la tossicità degli aminoglicosidi è correlata con una mutazione mitocondriale, nota come mutazione 12SrRNA (A1555G) che conferma il ruolo centrale del meccanismo mitocondriale nella tossicità da aminoglicosidi (2).

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Cisplatino - Derivati del platino, ed in particolare il cisplatino, sono impiegati nel trattamento di numerosi tumori dei tessuti solidi ed in particolare della testa e del collo, del polmone e dell’apparato urogenitale. Gli effetti collaterali più gravi sono la nefrotossicità e la neurotossicità, che si manifesta con neuropatie periferiche e ipoacusia neurosensoriale. L’ipoacusia rappresenta un fattore invalidante che incide negativamente sulla qualità di vita dei pazienti, in particolare nel bambino e nei pazienti sottoposti a trattamento integrato radio-chemioterapico per i tumori della testa e collo, quali il carcinoma del rinofaringe. L’effetto tossico è dose-dipendente (<400 mg/m2 vs 650 mg/m2), ed età-dipendente: il 40% dei bambini di età sotto 5 anni sviluppa ipoacusia medio-grave per la dose cumulativa di 400 mg/m2 rispetto al 5% di quelli di età oltre 20 anni. La comparsa dell’ ipoacusia può essere ritardata rispetto al trattamento (1-50 mesi, media 6 mesi) per cui è necessario un monitoraggio protratto degli effetti tossici; in attesa di pianificare un approccio terapeutico efficace, risultati promettenti si ottengono dall’integrazione con antiossidanti. La raccomandazione per il trattamento dei tumori nei bambini (ad es. neuroblastomi) rimane lo screening ed il monitoraggio della comparsa di effetti collaterali, tra cui l’effetto otossico.


QUARTA SESSIONE / PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT

I meccanismi del danno delle cellule ciliate sono dovuti al legame del cisplatino al DNA nucleare e all’attivazione del processo di morte cellulare per apoptosi, che viene a sua volta attivata da una serie di eventi a cascata tra cui i meccanismi di stress ossidativo, con la deplezione degli enzimi antiossidanti e la liberazione di citocromo e di fattori pro-apoptotici a livello mitocondriale. Trauma acustico - Da alcuni anni il nostro gruppo studia i meccanismi del danno ossidativo nell’orecchio interno dopo esposizione a fattori esogeni, come il trauma acustico. Nel trauma acustico la produzione di ROS è molto precoce e da studi immunoistochimici abbiamo osservato che l’espressione di 4-HNE, marker della perossidazione dei lipidi di membrana, è presente 12-24 ore dopo l’esposizione al rumore e la sua presenza si riduce fino a diventare pari al controllo normale nei successivi 710 giorni dall’evento traumatico. Quindi, nelle ore successive avvengono una serie di eventi a cascata che portano alla morte della cellula per il processo di apoptosi o morte programmata della cellula, perché dettata da un blocco ovvero da un danno dell’attività del DNA nucleare della cellula. Tutti questi fenomeni corrispondono dal punto di vista elettrofisiologico (ABR) all’osservazione di una perdita uditiva che si consolida nei primi 10-14 giorni dal trauma (3).

L approccio terapeutico alla ipoacusia da danno ototossico La terapia per via sistemica è limitata dall’impiego di dosi elevati di molecole che sono necessarie per raggiungere la coclea e dagli effetti collaterali, per cui l’approccio della terapia locale appare il più razionale, in particolare nel trattamento dell’ipoacusia da farmaci, in cui la via sistemica potrebbe limitare l’effetto terapeutico sistemico. Antiossidanti - Gli antiossidanti sembrano l’approccio terapeutico più razionale e applicabile anche nell’uomo; tuttavia l’esperienza comune in clinica dimostra che l’uso protratto e indiscriminato di antiossidanti non produce effetti terapeutici nella maggior parte dei casi o addirittura si dimostra dannoso. Tra le molecole che sono state impiegate sperimentalmente e per le quali sono in corso trials clinici si segnalano: tiosolfato di sodio, metionina ed N-acetilcisteina. I risultati della protezione sono però talvolta contrastanti tra gli Autori che ne sostengono la validità nella prevenzione dell’ipoacusia e tra chi ne descrive una assoluta mancanza di effetti (4). Infine, un modello di studio interessante è rappresentato dal danno da

Fetoni & Paludetti - Danno ototossico e terapia IT

inserimento dell’elettrodo durante l’impianto cocleare la cui prevenzione rappresenta oggi un obiettivo importante nell’ottica della preservazione dell’udito residuo e nella prospettiva di migliorare l’efficacia dell’impianto cocleare che dipende dal numero e funzione dei neuroni gangliari la cui attività può essere favorita dalla somministrazione di farmaci quali steroidi e fattori neurotrofici (NT3 e BDNF) attraverso un canale nell’impianto cocleare (5). Tuttavia, nonostante i risultati favorevoli ottenuti, sia sperimentalmente che clinicamente, numerosi dubbi rimangono sul rischio di infezione correlato con il mantenimento di un canale con l’ambiente esterno. Steroidi - Il trattamento con steroidi, in particolare con glucocorticoidi per i quali sono riconosciuti i recettori nella coclea, potrebbe essere un approccio valido anche nel trattamento delle ipoacusie da fattori esogeni come il trauma acustico; l’ototossicità da aminoglicosidi e da cisplatino, il danno da ischemia-riperfusione e il trauma da inserimento dell’elettrodo nell’impianto cocleare, che rappresentano condizioni in cui è stato riconosciuto un coinvolgimento della flogosi (6).

P rospettive future dell’approccio terapeutico intratimpanico Infine la via locale intratimpanica rappresenta la via di approcci terapeutici - che rappresentano la sfida per il futuro! -, la terapia cellulare, genica e con impianto di cellule staminali e la terapia con nanoparticelle. Le crescenti conoscenze di farmacologia, dei meccanismi del danno e della genetica aprono a nuove opportunità per la terapia genica; tuttavia sono presenti numerose criticità,quali: il tipo di vettore, la capacità di trasfezione e la tossicità correlata con l���immunogenicità e gli effetti cancerogeni che rappresentano al momento anche il limite più importante della terapia con cellule staminali, sia di tipo embrionario che da prelievo eterologo o autologo da adulti. In conclusione, un capitolo interessante, e che probabilmente rappresenterà la vera sfida dei prossimi anni, è rappresentato dalle nanotecnologie e nanoparticelle, ovvero particelle di dimensioni inferiori a 100 nanometri che, introdotti per via locale nella coclea, possono veicolare molecole con effetto terapeutico nel sito di impianto (7). Siamo certi che la terapia locale per via intratimpanica o intracocleare rappresenti il futuro più prossimo del trattamento delle ipoacusie neurosensoriali da fattori ambientali.

B ibliografia 1. Circu ML, Aw TY. Reactive oxygen species, cellular redox systems, and apoptosis. Free Radic Biol Med 2010;15:749-62. 2. Xie J, Talaska AE, Schacht J. New developments in aminoglycoside therapy and ototoxicity. Hear Res 2011 May 27 [Epub ahead of print]. 3. Fetoni AR, Mancuso C, Eramo SL, Ralli M, Piacentini R, Barone E, Paludetti G, Troiani D. In vivo protective effect of ferulic acid against noise-induced hearing loss in the guinea-pig. Neuroscience 2010;169:1575-88. 4. Harned TM, Kalous O, Neuwelt A, Loera J, Ji L, Iovine P, Sposto R, Neuwelt EA, Reynolds CP. Sodium thiosulfate administered six hours after cisplatin does not compromise antineuroblastoma activity. Clin Cancer Res 2008;14:533-40. 5. Paasche G, Tasche C, Stöver T, Lesinski-Schiedat A, Lenarz T. The long-term effects of modified electrode surfaces and intracochlear corticosteroids on postoperative impedances in cochlear implant patients. Otol Neurotol 2009;30:592-8.

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6. Abi-Hachem RN, Zine A, Van De Water TR. The injured cochlea as a target for inflammatory processes, initiation of cell death pathways and application of related otoprotectives strategies. Recent Pat CNS Drug Discov 2010;5:147-63. 7. Zhang W, Zhang Y, Löbler M, Schmitz KP, Ahmad A, Pyykkö I, Zou J. Nuclear entry of hyperbranched polylysine nanoparticles into cochlear cells. Int J Nanomedicine 2011;6:535-46.

Autore corrispondente: Dott.ssa Anna Rita Fetoni, U.O.C. Otorinolarigoiatria, Policlinico Universitario “Agostino Gemelli” - Largo Agostino Gemelli 8 - 00168 Roma Tel: +390630154439; Fax: +39063051194 e-mail: afetoni@rm.unicatt.it

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Acufeni e terapia intratimpanica Giovanni Carlo Modugno, Andrea Castellucci, Cristina Brandolini U.O. Otorinolaringoiatria, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università di Bologna

R iassunto Nonostante le limitate e in parte discordanti evidenze sperimentali presenti in letteratura, il trattamento intratimpanico (IT) dell’acufene essenziale invalidante con sostanze farmacologiche in grado di interferire sui meccanismi patogenetici “periferici” può essere considerata un’opzione terapeutica alternativa o complementare in casi selezionati. Per il loro ruolo antiinfiammatorio e di regolatori dell’omeostasi dell’equilibrio ionico i corticosterodi (Desametasone e Metilprednisolone) hanno concentrato il maggiore interesse dei ricercatori. Oltre ad essi e agli anestetici locali (Lidocaina), altre molecole agenti sul sistema efferente (Pilocarpina) e sui recettori coinvolti nel danno eccitotossico da glutammato (AM101, Caroverina) sono state testate. Lo studio di nuove metodiche di veicolazione del farmaco (nanoparticelle) potrebbe aumentarne ulteriormente la biodisponibilità nell’orecchio interno e portare a risultati più convincenti. Parole chiave: Acufene • Terapia Intratimpanica • Orecchio Interno • Desametasone • Metilprednisolone • Lidocaina • Nanoparticele

A bstract Although limited and partly contrasting experimental evidences in literature, intratympanic treatment (IT) of idiopathic and debilitating tinnitus with drugs interfering with “peripheral” pathogenetic mechanisms could be considered an alternative therapeutic or complementary solution in selected cases. Steroids (Dexamethasone and Methylprednisolone) mainly attracted clinicians’ attention due to the anti-inflammatory function and the role as ionic homeostasis regulators. Besides them and local anaesthetics (Lidocaine), other molecules dealing with efferent system (Pilocarpine) and with receptors involved in excitotoxic insult due to glutamate (AM101, Caroverine) have been tested. Study of new drug-delivery systems (PLGA microparticles) could increase the biodisponibility in the inner ear leading to more convincing results. Key words: Tinnitus • Intratympanic treatment • Inner Ear • Dexamethasone • Methylprednisolone • Lidocaine • PLGA Microparticles

R azionale della terapia IT per gli acufeni Nell’ultimo decennio, a differenza di quanto è avvenuto per la malattia di Menière e per l’ipoacusia improvvisa idiopatica, sono stati pubblicati pochi studi controllati in grado di verificare l’efficacia terapeutica dei trattamenti intratimpanici (IT) nei confronti dell’acufene essenziale invalidante. Le ragioni di tale disinteresse da parte dei ricercatori sono, con molta probabilità, da ricercare nella ancora oscura e complessa definizione dei meccanismi eziopatogenetici che sono alla base del sintomo, e nel relativo interesse che, per contro, hanno suscitato i nuovi trattamenti farmacologici, le rinnovate tecniche di mascheramento con strumentazione di ultima generazione eventualmente associate a tecniche di “ricondizionamento” ed abitudine con il supporto della psicoterapia. Storicamente, le prime sostanze farmacologiche testate nella terapia IT sono stati gli anestetici locali, sulla base di una intuizione di Barany derivata da un’osservazione clinica in ambito rinologico (1). L’ipotesi fisiopatologica, ormai abbandonata, che tali sostanze potessero modificare indirettamente l’attività funzio-

nale del plesso timpanico in grado, a sua volta, di interferire sulla funzionalità neuronale dell’orecchio interno, fecero optare per questa via di somministrazione in alternativa alla tradizionale via parenterale (2). Anche se oggi il razionale della terapia IT per gli acufeni è quello di favorire, attraverso la permeabilità della membrana della finestra rotonda, un’elevata concentrazione di farmaco nell’orecchio interno, la somministrazione IT di Lidocaina viene ancora considerata, pur senza una validazione clinica basata su studi randomizzati in doppio cieco e senza un chiaro razionale fisiopatologico, un trattamento alternativo che troverebbe indicazione solo dopo il fallimento del più consolidato e diffuso trattamento cortisonico IT (3-5).

T rattamento IT con steroidi È infatti nei confronti del cortisone che si è concentrato il maggiore interesse dei ricercatori. A tale proposito, è utile comunque sottolineare che i limitati e relativamente recenti studi prospettici randomizzati (6-8) non sono stati in grado di confermare il rilevante

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effetto terapeutico che era emerso dai primi studi sperimentali pubblicati alla fine degli anni ’90 e nei primi anni del nuovo millennio, pianificati sulla base di criteri metodologici meno rigorosi, dai quali emergeva una risposta positiva e relativamente duratura nell’ordine del 60-80% dei casi (9-12). Da un punto di vista farmacologico sono stati utilizzati, con risultati forse differenti, sia il Desametasone che il Metilprednisolone. Con molta probabilità gli steroidi agiscono sia in senso antiinfiammatorio che nella regolazione dell’omeostasi dell’equilibrio ionico. Nel primo caso sono in grado di ridurre l’attivazione di citochine e modificare la produzione di ossido nitrico indotta da svariati eventi patogeni alle strutture intralabirintiche. Nel secondo caso, considerata l’affinità per i recettori mineralcorticoidi (in realtà molto più elevata per il Prednisone ed il Prednisolone), gli steroidi sono in grado di attivare la neogenesi di numerose proteine strutturali dei canali ionici presenti nella stria vascolare e di alcune aquaporine (di tipo 1) presenti nel compartimento endolinfatico, partecipando così all’equilibrio idroelettrolitico dell’orecchio interno. Solitamente vengono iniettate frazioni di millilitro di una soluzione più o meno concentrata di Cortisone (0,25-25 mg di Metilprednisolone, 2,5-4 mg di Desametasone, 60-80 mg di Idrocortisone). Tale pratica viene ripetuta, con cadenza settimanale, per 3 o 4 volte in un mese ed in alcuni casi il trattamento ha previsto l’applicazione di un tubo di ventilazione per facilitare l’auto-somministrazione del farmaco e/o per favorire la reiterazione della procedura. In generale non sono stati registrati eventi avversi significativi e pertanto il trattamento viene ritenuto sicuro e ben tollerato; si ricorda, per contro, che il trattamento IT con anestetici locali induce frequentemente una transitoria sintomatologia vertiginosa non correlata alla possibile stimolazione termica del labirinto posteriore. Criteri di selezione dei pazienti da sottoporre a trattamento IT Dall’analisi della letteratura emergono alcuni aspetti metodologici, quali la scelta del campione ed il metodo di valutazione dei risultati, che meritano alcuni commenti. Per quanto concerne il primo punto, in via teorica, la possibilità di influire positivamente sul sintomo mediante una terapia IT deve necessariamente prevedere una genesi “periferica” del disturbo cocleare ed anche l’assenza di sovrapposizione di fenomeni di tipo “centrale”. Da questo principio deriva la necessità di una rigorosa analisi diagnostica di ogni singolo caso che deve prevedere non solo tutte le indagini elettrofisiologiche di rito ma anche le più accurate indagini neuroradiologiche. D’altronde anche alcune variabili clinico-anamnestiche come la monolateralità del sintomo ed una sua minore durata, si ritiene che possano essere correlate maggiormente ad una genesi periferica dell’acufene e pertanto potrebbero rappresentare fattori prognostici positivi. Per quanto concerne il secondo aspetto, sono state utilizzate scale visuali soggettive (a 5-10 gradi), questionari specifici validati (Tinnitus Handicap Inventory) ed infine metodi di valutazione più elaborati quali la modificazione dei parametri di frequenza e soprattutto di intensità dell’acufene valutata con specifici metodi audiometrici (intensità minima mascherante con rumore a banda stretta, inibizione residua, ecc).

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Purtroppo, anche considerando gli studi sperimentali più rigorosi (prospettici, randomizzati, in doppio cieco, ecc.) molte di queste variabili vengono non descritte o scarsamente definite. Anche il periodo di osservazione, nei pochi studi che valutano il risultato a distanza, raramente supera l’anno. In sostanza, dall’analisi della letteratura, non emergono dati convincenti in grado di affermare che il trattamento IT con steroidi sia realmente efficace anche se non si può escludere che una più accurata selezione del campione ed una migliore definizione dei criteri di successo possano individuare con maggior evidenza aree di applicazione di questo tipo di terapia. A tale proposito è utile ricordare l’approccio di Cesarani e coll (11) che recluta i pazienti da sottoporre a IT in funzione dell’efficacia di alcuni test farmacologici (Furosemide, Caraveina e Carbamazepina) che dovrebbero, in via teorica, individuare i casi prevalentemente “periferici” e dunque maggiormente responsivi alla IT cortisonica. Si ricorda infine l’alta probabilità di successo nei casi dove l’acufene invalidante si associa ad una chiara ipoacusia di probabile natura autoimmune (come nell’idrope endolinfatico tardivo controlaterale), dato peraltro già segnalato da Shulman e coll (10).

A ltri farmaci per la terapia IT Oltre ai cortisonici ed agli anestetici locali si ricorda che altre molecole sono state testate. Tra queste la Pilocarpina, nell’intento di influire sul sistema efferente, avrebbe dimostrato un effetto positivo, ma del tutto transitorio, in circa il 50% dei casi (13). Del tutto recentemente, è stata infine verificata la tollerabilità e l’efficacia della Arilcicloalkilamina (AM101) IT in una coorte di pazienti affetti da acufene indotto da trauma acustico acuto o da ipoacusia improvvisa idiopatica (14). Il meccanismo di azione risiederebbe nell’azione di blocco dei recettori postsinaptici NMDA coinvolti nel danno eccitotossico da eccessivo rilascio di glutammato, considerato il principale neuromediatore della via acustica. Anche la Caroveina avrebbe un meccanismo di azione molto simile, ma gli studi sperimentali che ne hanno evidenziato l’efficacia non hanno previsto un trattamento IT ma solo di tipo topico (15).

C onclusioni In conclusione pur in presenza di limitate e in parte discordanti evidenze sperimentali, nei pazienti con acufene invalidante, il trattamento IT con sostanze farmacologiche in grado di interferire sui meccanismi patogenetici di tipo “periferico” può essere considerata un’opzione terapeutica alternativa o complementare in casi selezionati. Lo studio, per ora limitato ai soli modelli animali (16), di nuove metodiche di veicolazione del farmaco (tecnologia delle nanoparticelle) potrebbe migliorarne ulteriormente la biodisponibilità nell’orecchio interno e portare a risultati più convincenti.


QUARTA SESSIONE/PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT

Modugno et al. - Acufeni e terapia IT

B ibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

Barany R. Die Beinflussung des Ohrensausens dirch intravenose imjizierte lakalanaesthetica. Acta Otolaryngol (Stockh) 1935;23:201-7. Lewy RB. Treatment of tinnitus aurium by intravenous use of local anesthetic agents. Arch Otolaryngol 1937;25:178-83. Sakata E, Umeda Y. Treatment of tinnitus by transtympanic infusion. Auris Nasus Larynx 1976;3:133-8. Sakata H, Kojima Y, Koyama S, Furuya N, Sakata E. Treatment of cochlear tinnitus with transtympanic infusion of 4% lidocaine into the tympanic cavity. Int Tinnitus J 2001;7:46-50. Podoshin L, Fradis M, Ben David Y. Treatment of tinnitus by intratympanic instillation of lignocaine (lidocaine) 2 per cent through ventilation tubes. J Laryngol Otol 1992;106:603-6. AraĂşjo MF, Oliveira CA, Bahmad FM. Intratympanic dexamethasone injections as a treatment for severe, disabling tinnitus: does it work? Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005;131:113-7. She W, Dai Y, Du X, et al. Treatment of subjective tinnitus: a comparative clinical study of intratympanic steroid injections vs. oral carbamazepine. Med Sci Monit 2009;15:135-9. Topak MA, Sahin-Yilmaz A, Ozdoganoglu Z, Yilmaz HB. Ozbay M, Kulekci M. Intratympanic methylprednisolone injections for subjective tinnitus J Laryngol Otol 2009;123:1221-5. Sakata E, Itoh A, Itoh Y. Treatment of cochlear tinnitus with dexamethasone infusion into the tympanic cavity. Int Tinnitus J 1996;2:129-35. Shulman A, Goldstein B. Intratympanic drug therapy with steroids for tinnitus control: a preliminary report. Int Tinnitus J 2000;6:10-20. Cesarani A, Capobianco S, Soi D, Giuliano DA, Alpini D. Intratympanic dexamethasone treatment for control of subjective idiophatic tinnitus: our clinical experience. Int Tinnitus J 2002;8:11-113. Hoffer ME, Wester D, Kopke RD, Weisskopf P, Gottshall K. Transtympanic management of tinnitus Otolaryngol Clin N Am 2003;36:353-8. DeLucchi E. Transtympanic pilocarpine in tinnitus. Int Tinnitus J 2000;6:37-40. Muehlmeier G, Biesinger E, Maier H. Safety of Intratympanic Injection of AM-101 in Patients with Acute Inner Ear Tinnitus. Audiol Neurotol 2011;16:388-97. Ehrenberger K. Topical administration of caroverine in somatic tinnitus treatment: proof-of-concept study. Int Tinnitus J 2005;11:34-7. Horie RT, Sakamoto T, Nakagawa T, et al. Sustained delivery of lidocaine into the cochlea using poly lactic/glycolic microparticles. Laryngoscope 2010;120:377-83.

Autore corrispondente: Prof. Giovanni Carlo Modugno, U.O. Otorinolaringoiatria, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Specialistiche e Anestesiologiche, Policlinico S. OrsolaMalpighi - Via Massarenti 9 - 40138 Bologna - Tel: 0516364153; e-mail: giovanni.modugno@unibo.it

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Trattamento con “devices intracocleari” Stefano Berrettini, Luca Bruschini, Andrea De Vito U.O. Otorinolaringoiatria, Audiologia e Foniatria - Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

R iassunto L’ultima frontiera del trattamento delle patologie dell’orecchio interno è la somministrazione di farmaci e molecole direttamente nell’orecchio interno. Attualmente sono stati sviluppati sistemi attraverso pompa osmotica, attraverso pompa siringa, attraverso un “reciprocating drug delivery system” e attraverso l’array dell’impianto cocleare. Questi diversi prototipi sono stati ad ora utilizzati solo in studi sperimentali su animali. Parole chiave: Terapia Intracocleare • Impianto Cocleare • Pompa Osmotica • Corticosteroidi

A bstract Direct drug delivery into the inner ear is the most innovative frontier in the treatment of inner ear diseases. A variety of tools including pumpsyringes, osmotic pumps, "reciprocating drug delivery system", through cochlear implant and other newer devices have been developed in the last years. These different prototypes were until now only used in experimental studies on animals. Key words: Intracochler Therapy • Cochlear Implant • Osmotic Pumps • Steroids

M etodiche intracocleari di somministrazione farmacologica L’ultima frontiera del trattamento delle patologie dell’orecchio interno è senz’altro la possibilità di somministrare farmaci direttamente all’interno della coclea. L’”intracochlear drug delivery” può essere effettuato mediante: • Iniezioni dirette di farmaci nella cocleostomia (finestra rotonda o attraverso la cocleostomia) • Utilizzo di una pompa-siringa • Utilizzo di una pompa osmotica • “Reciprocating drug delivery system” • Tramite impianto cocleare Iniezioni dirette di farmaci all’interno della coclea Consiste nell’iniezione diretta all’interno della coclea del paziente mediante una cocleostomia o attraverso la finestra rotonda. Numerose molecole sono state testate con questo modo di somministrazione (corticosteroidi, adenovirus per terapia genica, liposomi con DNA plasmidico, D-JNKI-1 etc). L’utilizzo di corticosteroidi è stato testato in pazienti sottoposti ad impianto cocleare (1), l’iniezione di 1 ml di Triamcinolone acetonide si è dimostrata efficace nel ridurre l’impedenza degli elettrodi fino a 6 mesi dopo l’intervento. Questo tipo di procedura è estremamente semplice e di facile esecuzione ma non permette infusioni prolungate e si ha un cattivo controllo dell’infusione.

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Pompa siringa, pompa osmotica e “reciprocating drug delivery system” Diversi devices sono stati sviluppati al fine di prolungare l’infusione del farmaco nella coclea. Su animali da laboratorio sono stati testati una pompa osmotica (2, 3), una pompa-siringa (4) e un “reciprocating drug delivery system” (5,6). La pompa osmotica consiste in una piccola capsula impiantabile contenete il farmaco ricoperta di una soluzione ipertonica. Questa soluzione tende a richiamare liquidi dai tessuti causando così un aumento di pressioni all’interno della capsula. Questo aumento di pressioni determina una compressione del serbatoio favorendo così la fuoriuscita del farmaco. La pompa osmotica viene poi collegata ad una cannula in silicone, posizionata all’interno della coclea mediante una cocleostomia. Questo device però non permette il controllo esterno della fuoriuscita del farmaco e non è ricaricabile. Chen et al. 2006 (4) hanno proposto l’utilizzo di una pompa-siringa per l’infusione cocleare che permette un flusso controllato di circa 1μl/h. Lo stesso gruppo ha successivamente proposto un reciprocating drug delivery system (5,6) in cui il terminale all’interno della coclea fa fuoriuscire il farmaco ma in maniera automatica riassorbe anche parte dei fluidi. Questo device permette così di mantenere la pressione endolabirintica costante e di non “stressare” le strutture più delicate cocleari. Impianto cocleare I grandi passi avanti che sono stati fatti nel campo dell’implantologia cocleare hanno permesso di sviluppare tecniche chirurgiche e


QUARTA SESSIONE / PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT

di impianto degli elettrodi meno traumatiche, che permettono di conservare l’udito residuo del paziente fino all’80-90% dei casi (7). La preservazione dei residui uditivi del paziente sottoposto ad impianto cocleare dipende: • dal prevenire il danno diretto derivante dal trauma dell’inserzione e per turbolenza dei liquidi labirintici; • dal prevenire i danni indiretti causati dalla presenza di un corpo estraneo intracocleare.

P revenzione dei danni da impianto cocleare Il danno diretto può essere prevenuto mediante lo sviluppo di elettrodi meno traumatici, più flessibili e di diametro minore. Inoltre molto importante è anche l’accesso chirurgico che deve essere effettuato alla finestra rotonda senza toccare l’annulus e senza effettuare aspirazione a livello della cocleostomia (8). I danni indiretti alle strutture dell’orecchio interno sono apportati da processi infiammatori (9), dalla necrosi cellulare e dall’apoptosi (10), dalla fibrosi (11) e da stravasi ematici (12). Gli effetti di questo tipo di reazione possono essere parzialmente prevenuti farmacologicamente. Due tipi di farmaci si sono dimostrati efficaci su studi animali a prevenire questi danni. Inibitore dell’apoptosi AM111 (D-JNK-1 inhibitor) - Si è dimostrato efficace in alcuni lavori (13-14). Steroidi (in particolare desametasone) - Hanno un ampio spettro di attività tra cui un effetto antiossidante, emostatico e antinfiammatorio (15). Gli steroidi si sono dimostrati più efficaci se rilasciati per giorni o addirittura settimane dopo l’impianto. Fattori neurotrofici - Meritano un discorso a parte. È stato ipotizzato che la variabilità nelle performance uditive dei pazienti impiantati potrebbe dipendere in parte dal numero delle cellule del ganglio spirale. Più queste sono preservate, migliore sarà la stimolazione (16). Moltissime neurotropine (brain derived, neurotrophic factor, glia cell line-derived neurotrophic factor, NT3, leukemia inhibitory factor, fibroblast growth factor) (16) sono state studiate e si sono dimostrate efficaci su culture cellulari e su animali da esperimento nel preservare e nel favorire la crescita degli assoni delle cellule del ganglio spirale.

S istemi di rilascio intracocleare dei farmaci Attualmente sono in sviluppo alcuni sistemi per il rilascio di questi farmaci mediante modifiche apportate agli impianti cocleari: 1. Array degli elettrodi costituito da un elastomero di silicone impregnato di desametasone micronizzato (18). L’array degli elettrodi viene costruito con un silicone “impregnato” da desametasone micronizzato. Questa tecnica permette il rilascio di desametasone lungo tutta la lunghezza dell’elettrodo. Il

Berrettini et al. - Devices intracocleari

rilascio del farmaco avviene in maniera esponenziale i primi giorni e poi raggiunge un plateau; il rilascio può comunque continuare per mesi (dipende dalla concentrazione con cui è stato preparato e dal design dell’elettrodo). Studi condotti su animali (19) hanno dimostrato come vi sia una riduzione della perdita uditiva (di circa 5-10 dB) in cavie in cui sia stato inserito uno stiletto impregnato di desametasone rispetto ai controlli. Questo elettrodo può essere usato come un elettrodo standard per impianto. Dal punto di vista morfologico è solamente più opaco (per la presenza del farmaco). Ulteriori studi sono in corso per dimostrarne l’efficacia e la sicurezza, in particolare gli effetti sulla guarigione delle ferite (chiusura della cocleostomia) e su possibili infezioni postoperatorie. 2. Iniezione intracocleare prima dell’impianto con un catetere in silicone monouso (18). Questa tecnica consiste nell’inserimento di un catetere (sviluppato dalla casa costruttrice Medel) all’interno della coclea per l’iniezione del farmaco prima dell’inserzione dell’array degli elettrodi. Il catetere viene inserito per circa 15 mm all’interno della coclea. Una volta posizionato, tramite la siringa di Hamilton, si iniettano circa 10 μL di farmaco che fuoriescono dalla punta del catetere (foro di 0.3 mm). Uno studio TC (20) su temporali umani ha evidenziato come l’inserimento del catetere sia privo di rischi traumatici sulla membrana basilare. Gli autori riportano di aver effettuato una iniezione di m.d.c. iodato tramite catetere nella coclea e successivamente una TC, che ha evidenziato la presenza del m.d.c. all’interno della sola scala tympani. 3. Rilascio di farmaci attraverso un serbatoio contenuto nell’array degli elettrodi (18). Questo device è costituito da un reservoir all’interno dell’array degli elettrodi riempito di gel o liquidi contenenti il farmaco. Lungo l’array degli elettrodi vi sono diversi fori di dimensioni ridotte da cui il farmaco defluisce all’interno della coclea. Il serbatoio può essere pre-riempito oppure riempito durante l’intervento dal chirurgo a seconda delle esigenze. Studi condotti su animali hanno analizzato dopo 90 giorni di impianto che non vi sono rischi connessi a colonizzazione batterica dell’impianto e del serbatoio. 4. Modifiche apportate all’array degli elettrodi dell’impianto Nucleus Cochlear Countour per il rilascio di farmaci all’interno della coclea. Paasche et al. (2003) (21) hanno modificato l’impianto Nucleus 24 Contour adattandolo al rilascio di farmaci. Questo impianto presenta all’interno dell’array degli elettrodi un tunnel con all’interno lo stiletto che serve per meglio adattare l’array al modiolo. Sfruttando questo spazio vuoto gli autori hanno modificato l’elettrodo raccordandolo ad una pompa osmotica e tagliando la punta dell’elettrodo. L’elettrodo così modificato diventa veicolo per la somministrazione di farmaci. Altri autori (22) hanno ulteriormente modificato l’array aprendo un ulteriore foro di circa 70 μm a 6 mm dalla punta con un femtosecond laser.

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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

B ibliografia 1. De Ceulaer G, Johnson S, Yperman M, et al. Long-term evaluation of the effect of intracochlear steroid deposition on electrode impedance in cochlear implant patients. Otol Neurotol 2003;24:769-74. 2. Kingma GG, Miller JM, Myers MW. Chronic drug infusion into the scala tympani of the guinea pig cochlea. J Neurosci Methods 1992;45:127-34. 3. Brown JN, Miller JM, Altschuler RA, Nuttall AL. Osmotic pump implant for chronic infusion of drugs into the inner ear. Hear Res 1993;70:167-72. 4. Chen Z, Mikulec AA, McKenna MJ, Sewell WF, Kujawa SG. A method for intracochlear drug delivery in the mouse. J Neurosci Methods 2006;150:67-73. 5. Chen Z, Kujawa SG, McKenna MJ, et al. Inner ear drug delivery via a reciprocating perfusion system in the guinea pig. J Control Release 2005;110:1-19. 6. Fiering J, Mescher MJ, Leary Swan EE, et al. Local drug delivery with a self-contained, programmable, microfluidic system. Biomed Microdevices 2009;11:571-8. 7. Hodges AV, Schloffman J, Balkany T. Conservation of residual hearing with cochlear implantation. Am J Otol 1997;18:179-83. 8. Berrettini S, Forli F, Passetti S. Preservation of residual hearing following cochlear implantation: comparison between three surgical techniques. J Laryngol Otol 2008;122:246-52. 9. Kiefer J, Gstoettner W, Baumgartner W, et al. Conservation of low-frequency hearing in cochlear implantation. Acta Otolaryngol 2004;124:272-80. 10. Eshraghi AA, Wang J, Adil E, et al. Blocking c-Jun-Nterminal kinase signaling can prevent hearing loss induced by both electrode insertion trauma and neomycin ototoxicity. Hear Res 2007;226:168-77. 11. Choi CH, Oghalai JS. Predicting the effect of post-implant cochlear fibrosis on residual hearing. Hear Res 2005;205:193-200. 12. Radeloff A, Unkelbach MH, Tillein J, et al. Impact of intrascalar blood on hearing. Laryngoscope 2007;117:58-62. 13. Eshraghi AA, Van de Water TR. Cochlear implantation trauma and noise-induced hearing loss: apoptosis and therapeutic strategies. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2006;288:473-81. 14. Barkdull GC, Hondarrague Y, Meyer T, Harris JP, Keithley EM. AM-111 reduces hearing loss in a guinea pig model of acute labyrinthitis. Laryngoscope 2007;117:2174-82. 15. Eshraghi AA, Adil E, He J, Graves R, Balkany TJ, Van De Water TR. Local dexamethasone therapy conserves hearing in an animal model of electrode insertion trauma-induced hearing loss. Otol Neurotol 2007;28:842-9. 16. Incesulu A, Nadol JB Jr. Correlation of acoustic threshold measures and spiral ganglion cell survival in severe to profound sensorineural hearing loss: implications for cochlear implantation. Ann Otol Rhinol Laryngol 1988;107(11 Pt 1):906-11. 17. Swan EE, Mescher MJ, Sewell WF, Tao SL, Borenstein JT. Inner ear drug delivery for auditory applications. Adv Drug Deliv Rev 2008;60:1583-99. 18. Jolly C, Garnham C, Mirzadeh H, et al. Electrode features for hearing preservation and drug delivery strategies. Adv Otorhinolaryngol 2010;67:2842. 19. Kiefer J, Liu Y, Fauser C, et al. Elution of dexamethasone from a cochlear implant. Release profiles and efficacy evaluation. 45th Inner Ear Biol Workshop, Ferrara, September 2008. 20. Ibrahim HN, Bossard D, Jolly C, Truy E. Radiologic study of a disposable drug delivery intracochlear catheter. Otol Neurotol 2011;32:217-22. 21. Paasche G, Gibson P, Averbeck T, Becker H, Lenarz T, Stöver T. Technical report: modification of a cochlear implant electrode for drug delivery to the inner ear. Otol Neurotol 2003;24:222-7. 22. Stöver T, Paasche G, Lenarz T, et al. Development of a drug delivery device: using the femtosecond laser to modify cochlear implant electrodes. Cochlear Implants Int 2007;8:38-52.

Autore corrispondente: Dott. Andrea De Vito, U.O. Otorinolaringoiatria, Audiologia e Foniatria - Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana - via Savi, 10 - 56126 Pisa e-mail: advvito@tin.it

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NUMERO SPECIALE UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

Indagini radiologiche con mezzi di contrasto IT Luca Bruschini1, Augusto Pietro Casani2, Francesca Forli1, Andrea De Vito2, Susanna Fortunato2, Stefano Berrettini1 1U.O. 2UO

Otorinolaringoiatria, Audiologia e Foniatria Universitaria, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana di Otorinolaringoiatria Universitaria, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

R iassunto La somministrazione intratimpanica, grazie all’ampia esperienza con le terapie topiche e ablative, è stata utilizzata la distribuzione del mezzo di contrasto della risonanza magnetica nucleare (RM). La somministrazione intratimpanica di gadolinio è stata sperimentata negli animali. In questi studi l’applicazione del mezzo di contrasto sulla finestra rotonda intensifica l’imaging degli spazi perilinfatici cocleari, ma non dell’endolinfa. L’applicazione nell’uomo è iniziata da non più di quattro anni e finora sono stati studiati circa 60 pazienti. Nell’uomo, l’imaging del vestibolo si intensifica per prima, seguita dal giro basale della coclea e dai canali semicircolari ed infine dal giro apicale cocleare. Le 24 ore di distanza di tempo tra l’iniezione intratimpanica di gadolinio e la RM sono considerate ottimali per la valutazione di tutto il sistema labirintico. Il mezzo di contrasto diffonde dalla finestra rotonda nella perilinfa della scala vestibolare e della scala timpanica, ma non diffonde nell’endolinfa della scala media. Nei pazienti con idrope endolinfatica si ottiene l’immagine della dilatazione dello spazio endolinfatico della scala media, che appare come un’area a bassa intensità del segnale, circondata dalla perilinfa delle due scale circostanti, ad alta intensità. Il gadolinio intratimpanico si è rivelato un metodo eccellente per distinguere la perilinfa dall’endolinfa. La RM dopo iniezione intratimpanica di gadolinio fornisce utili indicazioni sia nella diagnosi che nella prognosi della malattia di Menière, consentendo in tal modo di migliorare l’approccio terapeutico. Parole chiave: Somministrazione Intratimpanica • Gadolinio • Risonanza Magnetica Nucleare • Perilinfa • Endolinfa • Sistema Labirintico • Malattia di Menière

A bstract The experience with intratympanic ablative treatment has led to intratympanic gadolinium injection to perform the magnetic resonance. Intratympanic administration of gadolinium has been tested in animals. In these studies the application of contrast on the round window intensifies perilymphatic spaces of cochlear but no the endolymphatic. The application in humans is started by no more than four years and so far about 60 patients were studied. In humans, imaging of the vestibule intensifies first, the basal turn of the cochlea and the semicircular canals, and finally the apical cochlear turn. 24-hour interval of time between the injection of gadolinium and MRI is evaluated optimal for the evaluation of all the labyrinthine system. The contrast agent diffuses from the round window in the perilymph of the scala tympani and the scala vestibuli, but does not spread to endolymph of the scala media. In patients with endolymphatic hydrops, it is visible the picture of the expansion of the endolymphatic space of the scala media, which appears as an area of low signal intensity, surrounded by perilymph surrounding the two scales. Intratympanic gadolinium has proved an excellent method to differentiate perilymph to endolymph. MRI after intratympanic gadolinium injection provides useful information in both diagnosis and prognosis of Menière's disease. Key words: Intratympanic Injection • Gadolinium • Magnetic Resonanc • Perilymph • Endolymph • Labyrinthine System • Menière's Disease

I ntroduzione La terapia di alcune malattie acute e croniche dell’orecchio interno, quali la sordità improvvisa, alcune ipoacusie neurosensoriali gravi associate ad acufeni e vertigini invalidanti e la malattia di Menière (MM) nelle diverse forme evolutive, si avvale da oltre dieci anni della somministrazione intratimpanica di farmaci come la gentamicina e l’idrocortisone. Questa particolare via di somministrazione è stata motivata fin dall’inizio dalla necessità di intervenire nelle patologie suddette con dosi di farmaci elevate in vicinanza dell’organo bersaglio, ben

conoscendo che attraverso la via parenterale, la quantità del farmaco perfuso attraverso il microcircolo nell’orecchio interno, è minimale. Ma i protocolli di trattamento proposti per il trattamento delle patologie suddette sono stati fin troppo numerosi e si sono basati sostanzialmente su criteri empirici, poiché non sono conosciute con esattezza le vie di passaggio dei famaci nell’orecchio interno ed il grado di assorbimento (1). La porta d’ingresso è la finestra rotonda (FR), che comunica con la scala vestibolare. La diffusione del farmaco dalla cassa timpanica alla perilinfa della scala vestibolare dipende principalmente da due variabili: a) la permeabilità della membrana della FR, che

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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

può variare in rapporto all’infiammazione della mucosa della cassa timpanica o semplicemente alla desquamazione della nicchia della FR e b) la funzione di drenaggio della tuba di Eustachio, che determina il deflusso del liquido iniettato, verso il rinofaringe (2). Le vie di diffusione nella perilinfa e nel liquido cefalo-rachidiano (CRF) sono tuttora oggetto di studio. Questa consolidata esperienza terapeutica otorinolaringoiatrica ha suggerito, in campo radiologico, la sperimentazione della via intratimpanica per la somministrazione del mezzo di contrasto della risonanza magnetica nucleare (RM). La ricerca sperimentale e clinica si è sviluppata negli ultimi quattro anni con due indirizzi principali: a) una nuova diagnostica RM della patologia dall’orecchio interno, b) lo studio anatomo-funzionale.

E voluzione dell’imaging RM nella diagnostica clinica dell’orecchio interno L’imaging RM (MRI) è stato fin dai suoi inizi, negli anni ’90, la tecnica radiologica di scelta per la diagnosi di diverse patologie dell’orecchio interno, come il neurinoma vestibolare del condotto uditivo interno (CUI) e dell’angolo ponto-cerebellare, le malformazioni, l’emorragia labirintica, lo screening preoperatorio della pervietà degli spazi perilinfatici nella chirurgia degl’impianti cocleari (3-5). L’evoluzione della tecnologia, con l’utilizzazione in campo clinico della RM 3T e lo sviluppo metodologico, con l’applicazione di nuove frequenze d’impulsi e di scanner multi-canale in fase spirale, ha aperto nuove strade allo studio dell’orecchio interno. Il recente impiego di MRI tridimensionale (MRI 3D) con la sequenza d’impulsi FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) è in grado di visualizzare anche le fini alterazioni della composizione dei liquidi labirintici. L’introduzione del mezzo di contrasto Gd-DTPA (GadolinioDietilenetriammino-Acido Penta-acetico) consente di distinguere il liquido cefalorachidiano, dal sangue e dai liquidi labirintici (6-9). Nei soggetti normali il Gd-DTPA si concentra nei liquidi labirintici dopo 4 ore dalla iniezione endovenosa (10). L’MRI 3D-FLAIR con contrasto Gd-DTPA è attualmente impiegato nella diagnosi e nella valutazione prognostica di molte malattie dell’orecchio interno, come le sordità neurosensoriali, il lupus eritematoso, la parotite, la sindrome di Ramsay Hunt e nella diffusione del colesteatoma dell’orecchio medio (11-13). Il Gd DTPA endovenoso in dosi tre volte superiori a quelle usata comunemente, senza la sequenza di impulsi FLAIR è stata impiegato nella diagnosi RM di idrope endolinfatica della MM (14), ma le immagini sono risultate poco chiare e non convincenti ai fini clinici.

L ’impiego del mezzo di contrasto intratimpanico Sperimentazione nell’animale: La somministrazione intratimpanica di Gd-DTPA è stata sperimentata negli animali. In questi studi l’applicazione del mezzo di contrasto sulla FR intensifica l’imaging degli spazzi perilinfatici cocleari, ma non dell’endolinfa. L’intensificazione dell’imaging della

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perilinfa cocleare inizia dal giro basale e si estende gradualmente fino al giro apicale. Sia la scala vestibolare, in rapporto anatomico diretto con la FR, che la scala timpanica sono intensificate. Il GdDTPA scompare dalla perilinfa cocleare dopo alcuni giorni, senza causare apparenti alterazioni della risposta dei potenziali acustici tronco-encefalici (ABR) (15-17). Impiego nell’uomo L’applicazione nell’uomo è iniziata da non più di quattro anni e finora sono stati studiati circa 60 pazienti. All’inizio dello studio è richiesta l’approvazione del Comitato etico e per ogni paziente il “consenso informato” scritto per il trattamento specifico (1). Nei primi pazienti MRI è stato eseguito due o tre volte a varia distanza di tempo dall’iniezione intratimpanica di Gd-DTPA, per valutare il tempo ottimale di esame. L’imaging del vestibolo si intensifica per prima, seguita dal giro basale della coclea e dai canali semicircolari ed infine dal giro apicale cocleare. Le 24 ore di distanza di tempo tra l’iniezione intratimpanica di Gd-DTPA e l’MRI sono considerate ottimali per la valutazione di tutto il sistema labirintico (1). Sono stati utilizzati sia Gd-DTPA-BMA (Omniscan, Gadodiamide idrato), sia Gd-DTPA-PEG (gadolinio polietilenglicole polimerico). Ambedue mostrano la stessa capacità di diffusione nell’orecchio interno, ma se non diluiti possono esplicare una azione tossica sulle cellule labirintiche. Il Gd-DTPA-BMA diluito 1/32 in soluzione fisiologica è sicuramente innocuo, ma la diluizione è eccessiva per l’MRI. I due i mezzi di contrasto possono essere iniettati nell’orecchio medio, diluiti 1/8 e diffondere senza causare danni apprezzabili dell’orecchio interno. La procedura d’iniezione intratimpanica di Gd-DTPA a questa diluizione è considerata sicura e priva di eventi avversi (18-20). Il metodo d’iniezione nella cassa timpanica è simile a quello comunemente impiegato per l’iniezione di farmaci: sia Gd-DTPA-BMA diluito in soluzione fisiologica 1/8, è iniettato con ago lungo sottile fino a riempire la cassa timpanica (0,4-0,5 ml.). Generalmente sono praticati due piccoli fori con lo stesso ago nella membrana timpanica, uno per l’iniezione ed il secondo per l’uscita del liquido quando ha riempito la cassa timpanica. Dopo l’iniezione intratimpanica il soggetto rimane supino, con la testa piegata sul lato controlaterale, per 60 minuti. L’MRI è eseguito dopo 24 ore (1).

R isultati clinici Il Gd-DTPA intratimpanico è stato utilizzato prevalentemente per l’MRI 3D-FLAIR della MM nelle sue diverse fasi evolutive. Il mezzo di contrasto diffonde dalla FR nella perilinfa della scala vestibolare e della scala timpanica, ma non diffonde nell’endolinfa della scala media. Nei pazienti con idrope endolinfatica si ottiene l’immagine della dilatazione dello spazio endolinfatico della scala media, che appare come un’area a bassa intensità del segnale, circondata dalla perilinfa delle due scale circostanti, ad alta intensità. Gli ulteriori sviluppi della tecnologia di scansione MRI (3D-real IR) hanno consentito di separare l’osso, dagli spazi perilinfatici ed endolinfatici, in un’unica immagine. Sono stati in questo modo bene identificati i bordi tra endolinfa e perilinfa e i limiti tra lo spazio endolinfatico dilatato e l’osso circostante (11,21-23).


QUARTA SESSIONE/PROSPETTIVE FUTURE DELLA TERAPIA IT

La scansione MRI 3D-FLAIR dopo iniezione intratimpanica di GdDTPA è stata ripetuta più volte nello stesso paziente affetto da MM, per valutare le caratteristiche dell’imaging nell’evoluzione clinica della malattia. E’ stata osservata una correlazione tra la dilatazione o la riduzione dell’idrope endolinfatica, in specie nel giro apicale, e il peggioramento od il miglioramento dell’udito sulle basse frequenze. La valutazione dell’idrope con MRI sembra fornire utili indicazioni sul trattamento della MM (4,10,24,25). Oltre all’imaging dell’idrope e alle sue correlazioni cliniche, l’MRI dopo l’iniezione intratimpanica di Gd-DTPA, nei pazienti affetti da MM, da sordità improvvisa o da sordità neurosensoriale graveprofonda, ha fornito indicazioni nuove nella conoscenza delle vie di comunicazione tra gli spazzi perilinfatici, il condotto uditivo interno(CUI) ed il liquido cerebrospinale (CRF). Questi studi sono iniziati con l’osservazione che la diffusione di Gd-DTPA attraverso la FR, dà prima un’ immagine iperintensa della scala vestibolare e di seguito della scala timpanica, prima ancora che lo stesso Gd-DTPA raggiunga l’elicotrema. Immagini iperintense si rilevano poi nel modiolo e nel CRF al fondo del CUI. L’insieme di queste osservazioni ha suggerito la presenza di vie di comunicazione della perilinfa tra le due scale, vestibolare e timpanica della coclea e tra la perilinfa cocleo-vestibolare e il CRF. Poiché il Gd-DTPA, diffonde nel CRF al fondo del CUI e si concentra nel modiolo, si è ipotizzato che la via di comunicazione tra la perilinfa e il CRF passi attraverso il modiolo (5,15,26). Questa ipotesi che trasferisce nel modiolo la via principale di passaggio e di interscambio tra la perilinfa e il CRF, piuttosto che l’acquedotto cocleare, è stata avvalorata da recenti studi istologici. Questi studi dimostrano che il modiolo è molto poroso e tale porosità permette la circolazione della perilinfa nella rete degli spazi peri-neurali e peri-vascolari. Questa rete sembra costituire sia una via di comunicazione inter-scalare della perilinfa, sia una via di comunicazione con il CRF (13). La diffusione del gadolinio nell’orecchio interno è stata studiata, anche allo scopo di predire la distribuzione delle terapie intratimpaniche, gentamicina o cortisone, all’orecchio interno (2,24). Per

Bruschini et al. - Imaging con mezzi di contrasto IT

quanto ancora dibattuto, la diffusione del mdc intratimpanico non sembra essere analoga a quella dei farmaci (gentamicina). La causa di questa discordanza tra la distribuzione del gadolinio e quella della gentamicina risiederebbe nel peso molecolare molto alto del gadolinio (1058.2) rispetto a quello basso della gentamicina (477.6) (27).

C onclusioni Lo sviluppo delle nuove tecnologie MR, 3D-FLAIR e 3D-real IR, ha aperto la porta a una nuova MRI dell’orecchio interno. La loro utilizzazione clinica ha dato spesso un contributo importante per la definizione di molte malattie di difficile diagnosi. Il Gd-DTPA intratimpanico si è rivelato un metodo eccellente per distinguere la perilinfa dall’endolinfa. L’MRI dopo iniezione intratimpanica di GdDTPA fornisce utili indicazioni sia nella diagnosi che nella prognosi della MM, consentendo in tal modo di migliorare l’approccio terapeutico. La sua applicazione più interessante riguarda, tuttavia, lo studio anatomo-funzionale dell’orecchio interno con particolare riguardo alle vie di comunicazione della perilinfa all’interno della coclea e del vestibolo labirintico e della perilinfa con il CRF. Il modiolo è sede di transito della perilinfa tra le due scale, vestibolare e timpanica. Attraverso il modiolo la perilinfa comunica con il CRF. Questa via di comunicazione sembra avere un ruolo importante nello scambio dei liquidi e nella produzione stessa della perilinfa. Queste nuove conoscenze anatomo-funzionali possono consentire nel loro complesso, un migliore impiego dei protocolli della terapia medica trans-timpanica come la gentamicina e gli steroidi e lo sviluppo futuro di nuove terapie come l’iniezione di cellule staminali. A questo scopo è enfatizzata la stretta collaborazione tra radiologi ed otologi. Allo stato attuale tuttavia i radiologi che per primi hanno utilizzato il Gd-DTPA intratimpanico, considerano la metodica “non routinaria” e prevedono di sviluppare la tecnologia MRI per visualizzare in modo ottimale la perilinfa e l’endolinfa con Gd-DTPA endovenoso.

B ibliografia 1. Naganawa S, Nakashima T. Cutting edge of inner ear MRI. Acta Otolaryngol Suppl 2009;560:15-21. 2. Yoshioka M, Naganawa S, Sone M, Nakata S, Teranishi M, Nakashima T.Individual differences in the permeability of the round window: evaluating the movement of intratympanic gadolinium into the inner ear. Otol Neurotol 2009;30:645-8. 3. Daniels DL, Millen SJ, Meyer GA, Pojunas KW, Kilgore DP, Shaffer KA, et al. MR detection of tumor in the internal auditory canal. AJR Am J Roentgenol 1987;148:1219-22. 4. Fiorino F, Pizzini FB, Beltramello A, Barbieri F. MRI performed after intratympanic gadolinium administration in patients with Ménière’s disease: correlation with symptoms and signs. Eur Arch Otorhinolaryngol 2010;10. 5. Kawai H, Naganawa S, Ishihara S, Sone M, Nakashima T. MR imaging of the cochlear modiolus after intratympanic administration of Gd-DTPA. Magn Reson Med Sci 2010;9:23-9. 6. Naganawa S, Ishihara S, Iwano S, Kawai H, Sone M, Nakashima T. Estimation of gadolinium-induced T1-shortening with measurement of simple signal intensity ratio between the cochlea and brain parenchyma on 3D-FLAIR: correlation with T1 measurement by TI scout sequence. Magn Reson Med Sci 2010;9:17-22. 7. Naganawa S, Ishihara S, Iwano S, Sone M, Nakashima T. Three-dimensional (3D) visualization of endolymphatic hydrops after intratympanic injection of Gd-DTPA: optimization of a 3D-real inversion-recovery turbo spin-echo (TSE) sequence and application of a 32-channel head coil at 3T. J Magn Reson Imaging 2010;31:210-4. 8. Naganawa S, Satake H, Iwano S, Fukatsu H, Sone M, Nakashima T. Imaging endolymphatic hydrops at 3 tesla using 3D-FLAIR with intratympanic Gd-DTPA administration. Magn Reson Med Sci 2008;7:85-91.

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Numero Speciale UPDATE SULLA TERAPIA INTRATIMPANICA NELLE MALATTIE DELL’ORECCHIO INTERNO

9. Naganawa S, Satake H, Kawamura M, Fukatsu H, Sone M, Nakashima T. Separate visualization of endolymphatic space, perilymphatic space and bone by a single pulse sequence; 3D-inversion recovery imaging utilizing real reconstruction after intratympanic Gd-DTPA administration at 3 Tesla. Eur Radiol 2008;18:920-4. 10. Miyagawa M, Fukuoka H, Tsukada K, Oguchi T, Takumi Y, Sugiura M, Ueda H, Kadoya M, Usami S. Endolymphatic hydrops and therapeutic effects are visualized in ‘atypical’ Meniere’s disease. Acta Otolaryngol 2009;129:1326-9. 11. Nakashima T, Naganawa S, Teranishi M, Tagaya M, Nakata S, Sone M, Otake H, Kato K, Iwata T, Nishio N. Endolymphatic hydrops revealed by intravenous gadolinium injection in patients with Ménière’s disease. Acta Otolaryngol 2010;130:338-43. 12. Otake H, Sugiura M, Naganawa S, Nakashima T. 3DFLAIR magnetic resonance imaging in the evaluation of mumps deafness. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2006;70:2115-7. 13. Rask-Andersen H, Schrott-Fischer A, Pfaller K, Glueckert R. Perilymph/modiolar communication routes in the human cochlea. Ear Hear 2006;27:45765. 14. Carfrae MJ, Holtzman A, Eames F, Parnes SM, Lupinetti A. 3 Tesla delayed contrast magnetic resonance imaging evaluation of Meniere’s disease. Laryngoscope 2008;118:501-5. 15. Duan M, Bjelke B, Fridberger A, Counter SA, Klason T, Skjonsberg A, et al. Imaging of the guinea pig cochlea following round window gadolinium application. Neuroreport 2004;15:1927-30. 16. Zou J, Poe D, Bjelke B, Pyykko I. Visualization of inner ear disorders with MRI in vivo: from animal models to human application. Acta Otolaryngol Suppl 2009;560:22-31. 17. Zou J, Zhang W, Poe D, Zhang Y, Ramadan UA, Pyykkö I. Differential passage of gadolinium through the mouse inner ear barriers evaluated with 4.7T MRI. Hear Res 2010;259:36-43. 18. Kakigi A, Nishimura M, Takeda T, Okada T, Murata Y, Ogawa Y. Effects of gadolinium injected into the middle ear on the stria vascularis. Acta Otolaryngol 2008;128:841-5. 19. Suzuki H, Teranishi M, Naganawa S, Nakata S, Sone M, Nakashima T. Contrast-enhanced MRI of the inner ear after intratympanic injection of meglumine gadopentetate or gadodiamide hydrate. Acta Otolaryngol 2011;131:130-5. 20. Tanaka H, Tanigawa T, Suzuki M, Otsuka K, Inafuku S. Effects of MRI contrast agents (Omniscan) on vestibular end organs. Acta Otolaryngol 2010;130:17-24. 21. Kasai S, Teranishi M, Katayama N, Sugiura M, Nakata S, Sone M, Naganawa S, Nakashima T. Endolymphatic space imaging in patients with delayed endolymphatic hydrops. Acta Otolaryngol 2009;9:1-6. 22. Nakashima T, Naganawa S, Pyykko I, Gibson WP, Sone M, Nakata S, Teranishi M. Grading of endolymphatic hydrops using magnetic resonance imaging. Acta Otolaryngol Suppl 2009;560:5-8. 23. Nakashima T, Naganawa S, Sugiura M, Teranishi M, Sone M, Hayashi H, Nakata S, Katayama N, Ishida IM. Visualization of endolymphatic hydrops in patients with Meniere’s disease. Laryngoscope 2007;117:415-20. 24. Nakashima T, Naganawa S, Katayama N, Teranishi M, Nakata S, Sugiura M, Sone M, Kasai S, Yoshioka M, Yamamoto M. Clinical significance of endolymphatic imaging after intratympanic gadolinium injection. Acta Otolaryngol Suppl 2009;560:9-14. 25. Sone M, Naganawa S, Teranishi M, Nakata S, Katajama N, Nakashima T. Changes in endolymphatic hydrops in a patient with Meniere’s disease observed using magnetic resonance imaging. Auris Nasus Larynx 2010;37:220-2. 26. Naganawa S, Satake H, Iwano S, Sone M, Nakashima T. Communication between cochlear perilymph and cerebrospinal fluid through the cochlear modiolus visualized after intratympanic administration of Gd-DTPA. Radiat Med 2008;26:597-602. 27. Claes G, Van den Hauwe L, Wuyts F, Van de Heyning P. Does intratympanic gadolinium injection predict efficacy of gentamicin partial chemolabyrinthectomy in Menière’s disease patients? Eur Arch Otorhinolaryngol 2011;28 (Epub ahead of print).

Autore corrispondente: Dott. Luca Bruschini, U.O. di Otorinolaringoiatria, Audiologia e Foniatria - Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana - via Savi, 10 - 56126 Pisa e-mail: l.bruschini@gmail.com

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REPORT DALLA BIBLIOGRAFIA PIÙ RECENTE

R IPOSIZIONAMENTO O TOLITICO

Focus on VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE RECIDIVANTE • Recidive di VPP: valore predittivo dell’Ecodoppler-TSA Augusto Pietro Casani, Niccolò Cerchiai, Giovanni Vannucci Sezione ORL - Dipartimento Neuroscienze, Università di Pisa

Updated Report tratto da:

• Vertigine Parossistica Posizionale e reperti Ecodoppler-Sonografici: qualche utile indice prognostico? Giovanni Vannucci, Augusto Pietro Casani Acta Otorhinolaryngologica Italica 2003;Suppl.74:46-49.

Parole chiave: Paroxysmal Vertigo • Vertigine Parossistica di posizionamento • Eco-Doppler • Intima-media thickness • IMT

I recenti progressi tecnologici in termini di diagnostica strumentale (TC Spirale, High-Resolution MR, AngioRM, Potenziali Evocati Vestibolari etc.) consentono di far luce su molte problematiche di carattere etiopatogenetico relative all’esordio e alle recidive di Vertigine Parossistica di Posizionamento (VPP). Tale patologia è senz’altro quella di più frequente riscontro ambulatoriale in ambito di diagnostica vestibolare e in un’alta percentuale dì casi è correlata a patologie vascolari o fattori dì rischio cardiovascolari. Pur essendo la VPP facilmente trattabile mediante le “manovre liberatorie” o di “riposizionamento otolitico”, l’indice di recidiva degli episodi è comunque abbastanza elevato e gli alti costi che le metodiche diagnostiche avanzate presentano, consentono di effettuate un’indagine strumentale completa solo in un numero ristretto di casi. L’inclusione sistematica dell’Eco-Doppler dei vasi del tratto sovra-aortico (TSA) consente di rilevare, oltre che lesìoni di carattere francamente ateromasico, anche quadri di ipertrofia medio-intimale (intima-media thickness, IMT), ritenuto da altre discipline specialistiche un indice predittivo altamente sensibile nei confronti di un futuro sviluppo di franca patologia ateromasica vascolare. Questo studio retrospettivo analizza la correlazione tra la positività di reperti patologici ECO-TSA e la frequenza di recidive di VPP trattate con successo con le manovre liberatorie o di riposizionamento.

VASCOLARIZZAZIONE

DEL

LABIRINTO MEMBRANOSO

DELL’ORECCHIO INTERNO

Il distacco degli otoliti dalla matrice gelatinosa della membrana otolitica e la successiva dislocazione nei canali semicircolari determinano l’insorgenza della Vertigine Posizionale Parossistica.

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FOCUS ON VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE RECIDIVANTE Report dalla bibliografia più recente

I ntroduzione Nella pratica puramente ambulatoriale. la Vertigine Parossistica di Posizionamento (VPP) da cupulo-canalolitiasi del canale semicircolare posteriore (CSP) rappresenta con molta probabilità la patologia di più frequente riscontro. Sebbene negli ultimi anni nuove possibilità diagnostiche, decisamente più raffinate sia in termini di imaging (HR-RMN, TC Spirale con ricostruzione 3D), sia strumentali (Potenziali Vestibolari Evocati Miogeni) si siano rese disponibili nelle strutture Ospedaliere e di Ricerca, a livello amministrativo, con l’introduzione dei DRG una maggiore attenzione viene posta all’effettivo rapporto costi-benefici quantificato, spesso, in termini di rapporto tempo/risorsa umana/spesa sanitaria. Stando alle stime ISTAT relative al 2001 (1) almeno il 18,2% della popolazione italiana supera i 65 anni di età; nella sola Regione Toscana tale valore raggiunge il 21,9%. I dati bibliografici (2) riportano come già intorno ai 54 anni sia massima l’incidenza della VPP di origine non traumatica. In termini di trattamento terapeutico, è ormai quasi unanime il consenso verso le manovre liberatorie o di riposizionamento canalare (Semont o Epley e relative varianti), pur con numerose controversie in termini di efficacia immediata, con ampia disponibilità di studi che vedono ora l’una ora l’altra come la migliore in termini di tollerabilità o di più immediata risoluzione del quadro clinico, dando come limite di risoluzione del quadro la negatività al re-test alle 48 o alle 72 ore successive alla manovra operata (3-6). Nel caso specifico di VPP “tipica” causata da residui densi intracanalari, le manovre liberatorie, ben condotte, ottengono un’immediata risoluzione del quadro di vertigine rotatoria di posizionamento, perfino in casi con nistagmo poco o per nulla visibile (3); questa sintomatologia, tuttavia, - escludendo che più episodi, anche a distanza di anni, siano causati sempre dallo stesso residuo fluttuante che si sposta nel sistema canalare - può essere interpretata come lo step finale di un evento o di un processo patologico (eventi traumatici, fattori degenerativi microangiopatici, metabolici, autoimmuni etc.) (7) indipendente dal quadro vertiginoso, ma tale da indurre a livello maculare o canalare le alterazioni capaci di causare distacco di materiale otolitico o la produzione di residui densi i cui spostamenti genereranno la patologia posizionale. In quest’ottica, pertanto, le manovre liberatorie e di riposizionamento possono, con un’innegabile forzatura concettuale, essere ritenute alla pari di “trattamenti sintomatici” e non più “causali”. Secondo questa logica, a “guarigione avvenuta”, lo specialista ORL si trova a fronteggiare l’eventualità di recidive della VPP non più attribuibili ad un incompleto o non corretto riposizionamento di materiale canalare, ma interpretabili ogni volta come fenomeni ex novo, accomunati da un comune fattore causale o “facilitante”: già nella fase di raccolta anamnestica dei dati, infatti, non è raro che il medesimo paziente riferisca notizie relative ad episodi più o meno remoti (2) che, con molta probabilità, possono essere riferiti ad altrettante crisi di VPP risoltesi spontaneamente, con periodi intercritici di perfetto benessere della durata anche di anni. Diversi studi ci mostrano come le recidive di manifestazioni vertiginose di natura posizionale siano un fenomeno in realtà molto comune. Ci sono controversie in Letteratura riguardo alla possibilità di correlazione fra recidiva e alcuni fattori, sia anamnestici (semplicemente sesso ed età del paziente) che clinici (durata e qualità dei sintomi, sospetto clinico in merito a possibile eziologia, personale medico di riferimento). È ovvio che, di fronte a tali aspetti, anche alla luce di una possibile risoluzione completa dei sintomi o della possibilità di recidiva, sia d’obbligo indagare ulteriormente le strutture vestibolari con le metodiche strumentali di alto livello attualmente disponibili (Videonistagmografia, Potenziali Evocati Miogeni Vestibolari, HR-MR, Angio-RM, TC Spirale, etc.). Tale raffinatezza diagnostica, tuttavia, ha come contropartita costi alti e disponibilità materiale solo in strutture attrezzate Ospedaliere o Universitarie, limitandone l’accessibilità a quel bacino d’utenza che si trova fisicamente più vicino a tali sedi, mentre il ritardo diagnostico presenta un peso in termini economici non indifferente (8). Nella pratica ambulatoriale “sul territorio”, la disponibilità di mezzi diagnostici si trova ad essere drasticamente ridotta, talvolta limitata al semplice utilizzo di lettino e occhiali di Frenzel, portando l’esame vestibolare a qualcosa di poco superiore, per eseguibilità, ad una “bedside-examination”, al termine del quale, tuttavia, lo specialista si trova ugualmente costretto a formulare per lo meno un’ipotesi diagnostica ed impostare una strategia terapeutica o di ulteriore approfondimento. Nel caso specifico della VPP, che pure si presenta come il quadro patologico più comune come causa di accesso a visita specialistica ORL per patologia vertiginosa, la pur povera strumentazione generalmente disponibile a livello ambulatoriale, consente comunque di giungere con sufficiente certezza alla diagnosi di cupulo/canalolitiasi e di provvedere all’esecuzione delle idonee manovre liberatorie o di riposizionamento con ottimi risultati in termini di risoluzione della vertigine di posizionamento. La frequenza di recidive di VPP in una discreta percentuale di soggetti non esime lo specialista dall’avvertire il paziente dell’eventualità imprevedibile di nuovi episodi, che potrebbero essere correlabili, per eziologia di base, a fattori di danno a carico delle strutture labirintiche, e può essere utile, pertanto, suggerire approfondimenti diagnostici mirati ad individuare tali cause.

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Recidive di VPP: valore predittivo dell’Ecodoppler-TSA

M

ateriali e metodi GRUPPO: 53 MASCHI 45 FEMMINE Questo studio è stato effettuato in maniera retrospetti118 PAZIENTI va su 118 pazienti “ambulatoriali” (Tabella I) esaminati tra la fine del 1999 e il gennaio 2002, con diagnosi Età min 41 Età min 44 Età min 41 “certa” di VPP da canalolitiasi del CSP al momento della visita e storia clinica positiva per episodi riferibili a Età media: Età media: Età media: VPP in passato. 61,71 ± 9,6 ds 62,55 ± 9,16 ds 61,03 ± 9,01 ds Sono stati esclusi da questa valutazione tutti quei pazienti la cui storia clinica faceva menzione di traumi diretti o indiretti cui poter anche lontanamente correlaEtà max 80 Età max 80 Età max 80 re la patologia. Tutti i pazienti erano stati trattati, indifferentemente, con m. di Semont o m. di Epley, applicate esclusiva- TABELLA I. Campione di studio. mente in base a criteri di compliance al trattamento (livello di collaborazione), mobilità articolare, stato ponderale; in tutti i casi è stato operato un controllo mediante manovra di Dix-Hallpike tra un minimo di 48 h e 72 h di distanza, con negatività del re-test. Tutti i pazienti hanno completato un iter diagnostico (selezionato per costi e rapida accessibilità), che consisteva in: • esami ematochimici (emocromo con formula, VES, funzionalità epatica e renale, bilancio idroelettrolitico, ricerca fattori di rischio vascolare); • visita neurologica; • ECO-Doppler del Tratto Sovra-Aortico (ECO-TSA).

R isultati In base ai reperti ECO-TSA, sono stati individuati due sottogruppi (Tabella II): • Gruppo 1 (73 soggetti): reperto di stenosi significative, alterazioni di flusso, ispessimenti medio-intimali; • Gruppo 2 (45 soggetti): negatività per qualunque elemento patologico. Per ciascun sottogruppo è stato preso in considerazione il numero medio di episodi di VPP nell’anno antecedente (T0) e nell’anno successivo (T1) alla visita ORL (Tabella III). Nel dettaglio, nell’ambito del gruppo 1 si osservava, nel corso dell’anno di follow-up, il 100% di recidive di VPPB (73 pazienti su 73), mentre nel gruppo 2 le recidive erano presenti in 17 pazienti su 45 (37,77%) con una differenza significativa tra i due gruppi (p <0,000585). Analizzando ulteriormente i risultati nell’ambito del gruppo 1, emerge che non vi sono apprezzabili differenze comportamentali per quel che concerne la frequenza di recidive tra i soggetti con gravi alterazioni dei reperti ECO-TSA (placche/stenosi/alterazioni di flusso) e i soggetti con semplice iperplasia medio-intimale (intimamedia thickness, IMT) nei risultati a T1 (p = 7,26). Confrontando, invece, i risultati T1 tra gruppo 2 e ciascun membro del gruppo 1 si osserva una differenza significativa: p < 0,000001 nel caso dei pazienti con placche. Stenosi o alterazioni di flusso e un valore di p < 0,000001 vs i pazienti con lMT.

GRUPPO 1

MASCHI

FEMMINE

73 pz

28 pz

45 pz

Placche/Stenosi

10 pz 14 pz età media 69,8 ± 7,29 ds età media 63,28 ± 8,74 ds

Solo ispessimenti intimali

18 pz età media 65 ± 8,5 ds

31 pz età media 60 ± 7,6 ds

GRUPPO 2

MASCHI

FEMMINE

45 pz 25 pz 20 pz (ECO TSA negativo) età media 57,6 ± 7,55 ds età media 55,95 ± 10,88 ds TABELLA II. Distinzione del campione in gruppi in base ai reperti ECO-TSA.

GRUPPO 1

GRUPPO 2

REPERTI

T0

T1

ECO TSA Placche/Stenosi Solo ispessimenti intimali

2,66 ± 2,58 ds 2,06 ± 0,85 ds

2,58 ± 1,10 ds 1,89 ± 0,68 ds

REPERTI

T0

T1

NEGATIVO

1,48 ± 0,75 DS

0,51 ± 0,5 DS

TABELLA III. . Media di episodi VPP nell'anno pre- (T0) e post-trattamento (T1) nei due sottogruppi.

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FOCUS ON VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE RECIDIVANTE Report dalla bibliografia più recente

D iscussione Lo studio da noi condotto ha permesso di approfondire alcuni aspetti che, in merito a inquadramento anamnestico e clinicostrumentale del paziente e possibilità di recidiva di VPP, in letteratura appaiono controversi. Importante a nostro giudizio è innanzitutto prendere in considerazione le diversità di risultato che sono state riscontrate in alcuni importanti studi di questo ultimo decennio. Nel 2000 infatti è stato pubblicato un importante lavoro di Nunez et al. (9) che, con metodo prospettico, ha indagato il possibile tasso di recidiva di VPP in 168 pazienti trattati con manovre di riposizionamento. La percentuale dei pazienti che dopo 1 o 2 procedure Figura 1. Valutazione prospettica del tasso di recidive di VPP dopo manomostravano una completa risoluzione dei sintomi era elevata vra di riposizionamento (mod. da Nunez et al. 2000). (superiore al 91%); tuttavia, dopo 2 anni di follow up, è stata dimostrata una tendenza alla recidiva della VPP anche in questi pazienti. La patologia si è infatti ripresentata in un’importante percentuale di pazienti. Secondo l’andamento di curve tipo Kaplan-Meier costruite con tali dati, è stato possibile studiare il rischio di recidive, come illustrato in Figura 1. Premesso che la probabilità di un nuovo evento di VPP recidiva diminuisce con il passare degli anni, esso risulterebbe stimabile con un tasso medio di recidiva del 15% annuo, il che significa che, nonostante il buon esito della manovra di riposizionamento, l’85% dei pazienti trattati con efficacia rischierebbe una recidiva nel primo anno di follow up e il 50% circa dei pazienti, un evento dopo poco più di 3 anni (40 mesi). L’aspetto impor- Figura 2. Valutazione retrospettiva della percentuale di recidive di VPP tante di questi risultati è che Nunez non ha trovato correlazione durante dieci anni di follow-up (mod. da Brandt et al. 2006). fra la tendenza alla recidiva della VPP ed alcuni aspetti fra cui: tempo trascorso dall’ultima crisi, sesso ed età del paziente, durata della sintomatologia, cause presunte o personale medico curante (9). Risultati simili sono stati ottenuti da Dorigueto et al. (10), che ad un anno hanno mostrato una risoluzione dei sintomi dopo manovra sovrapponibile a quella di Nunez (96%), e una percentuale di recidiva pari al 26%. In questo studio è stato preso in considerazione anche un altro aspetto, ovvero la persistenza dei sintomi (nistagmo caratteristico e dizziness), che ad un anno rimanevano presenti in un 4% dei pazienti trattati. Allo studio di Nunez si contrappone per certi aspetti il lavoro di Brandt et al. (11), di natura invece retrospettiva. In 125 pazienti è stata dimostrata una percentuale di recidiva pari al 50% a 10 anni, tenendo presente che nessun paziente ha mai avuto recidiva dopo 8 anni di tempo libero da malattia (Figura 2). A differenza del lavoro di Nunez, Brandt ha mostrato una tendenza alla recidiva maggiore nel primo anno (80%) e con differenze statisticamente significative in merito a sesso (F: 58% vs M: 39%) ed età (ha dimostrato una tendenza alla recidiva pari al 50% in più fra sessantenni e settantenni rispettivamente). Inoltre ha mostrato una tendenza maggiore alla recidiva di malattia in pazienti che hanno avuto 3 o più crisi rispetto a pazienti che ne hanno avute un numero minore. Per quanto riguarda i nostri risultati, l’analisi dei dati da noi ottenuti ha permesso di rilevare che, nei soggetti con una storia clinica positiva per fenomeni di VPP a carattere ricorrenziale e con alterazioni morfologiche anche di lieve entità rilevate tramite ECO-Doppler del tratto sovra-aortico, può essere lecito allo specialista azzardare ipotesi previsionali per quel che concerne le aspettative di recidive di VPP nel periodo successivo alla diagnosi e al trattamento con manovre liberatorie. Nel caso del ridotto campione di pazienti esaminati, infatti, la presenza accertata di tali modificazioni patologiche a carico dei tratti arteriosi indagati si accompagnava ad un comportamento delle crisi di VPP del tutto sovrapponibile, nel tempo, a quello riferito al periodo antecedente alla valutazione e al trattamento ambulatoriale, mentre la negatività di tali reperti, anche per quel che concerne l’IMT, mostrava una percentuale di recidive decisamente e significativamente inferiore in T1 rispetto a T0. Nell’ambito di altre discipline d’interesse medico, l’iperplasia medio-intimale ha acquisito progressivamente un’importanza sempre maggiore quale fattore prognostico sensibile (12-14) nei riguardi della diagnosi precoce della malattia aterosclerotica e nel suo follow-up (15), sebbene ancora manchi un sistema di valutazione standardizzato dei valori della IMT (13). La ricerca dell’lMT tramite ECO-TSA presenta, inoltre, il vantaggio di un basso costo associato ad una buona disponibilità sul territorio e il pregio di non essere una metodica invasiva (16-17); la sua accorta valutazione, infine, consente di prevedere la correlazione tra fattori di rischio vascolare (fumo, iperlipidemia etc.) e un danno subclinico e inapparente dal punto di vista sintomatologico (18-20) e di monitorare la regressione delle lesioni in risposta a terapie mirate (ipolipemizzanti, calcioantagonisti, emoreologici) (18).

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Recidive di VPP: valore predittivo dell’Ecodoppler-TSA

C onclusioni Per quanto incapace di escludere alterazioni anatomiche più fini e topograficamente più prossime alle strutture vestibolari e di natura diversa da quella vasculopatica, la presenza di una semplice IMT all’ECO-TSA potrebbe avere un valore predittivo provvisorio nei riguardi delle recidive di VPPB, per lo meno in attesa di ulteriori e più costosi approfondimenti diagnostici, selezionati di volta in volta a seconda del caso clinico. Inoltre, in analogia a quanto viene effettuato in altre discipline mediche, il riscontro ECO-TSA di IMT potrebbe giustificare, fin dal principio, una terapia medica anche per la VPP (emoreologici, calcioantagonisti, vasoprotettori, ipolipemizzanti), complementare alle manovre liberatorie o alla ginnastica domiciliare effettuata a scopo preventivo. IPOTESI VASCOLARE

DI

DEGENERAZIONE

DELLA

MEMBRANA OTOLITICA

Secondo l’ipotesi della flogosi vascolare, all’origine degli episodi di VPPB potrebbe esserci il distacco degli otoliti prodotto da degenerazione della membrana maculare, a seguito di processi aterotrombotici nel distretto microcircolatorio dell’orecchio interno. Un ruolo patogenetico centrale potrebbe essere attribuito all’attivazione endoteliale su base infiammatoria, che altera le numerose regolazioni fisiologiche che il glicocalice di GAGs può esplicare nel lume endoteliale solo mantenendo integra la propria carica negativa. La disfunzione endoteliale modifica la perfusione di ossigeno ai tessuti, i parametri emoreologici e il tono vascolare e, quindi, l’emodinamica nel distretto circolatorio interessato dal danno flogistico.

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FOCUS ON VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE RECIDIVANTE Report dalla bibliografia più recente

B ibliografia 1. Dati ISTAT relativi alla popolazione italiana pubblicati nel sito Web Ufficiale http://www.istat.ìt. 2. De Lautetis A, Nati C. Piane R, Nutì D. Epidemiologia della vertigine posizionale parossistica (VPP). Atti XVI Giornate Italiane di

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

18. 19. 20.

32

Otoneurologia - XIX Giomata Italiana di Nistagmografia Cllnica. In: Nuti D, Pagnini P, Vicini C. eds.Revisione critica di venti anni di vertgine parossistica posizionale (VPPB). Formenti ed. Sorrento 20 marzo 1999. Haynes DS, Resser JR, Labadie RF, Girasole CR, Kovach BT, Sceker LE, et al. Treatment of benign positional vertigo using the Semont maneuver: efficacy in patients presenting without nystagmus. Laryngoscope 2002;112:796-801. Macias JD, Lambert KM, Massingale S, Ellensohn A, Fritz JA. Variables affecting treatment in benign paroxysmal positional vertigo. Laryngoscope 2000;110:1921-4. Schmal F. Stoll W. Diagnosis and management of benign paroxysmal positional vertigo. Laryngorhinootologie 2002;81:368-80. Tusa RJ. Benign paroxysmal positional vertigo. Curr Neurol Neurosci Rep 2001;1:478-85. Casani AP, Dallan I, Berrettini S, Raffi G, Segnini G . Therapeutic maneuvers in the treatment of paroxysmal positional vertigo: can they indicate a central genesis? Acta Otorhinolaryngol Ital 2002;22:66-73. de Campora L, Romano L, Barbieri M, Nuti D. Delayed diagnosis of benign paroxysmal vertigo: economic impact. Acta Otorhinolaryngol Ital 2001:21:277-80. Nunez RA, Cass SP, Furman JM.Short- and long-term outcomes of canalith repositioning for benign paroxysmal positional vertigo. Otolaryngol Head Neck Surg 2000;122:647-52. Dorigueto RS, Mazzetti KR, Gabilan YP, Ganança FF. Benign paroxysmal positional vertigo recurrence and persistence. Braz J Otorhinolaryngol 2009;75:565-72. Brandt T, Huppert D, Hecht J, Karch C, Strupp M. Benign paroxysmal positioning vertigo: A long-term follow-up (6–17 years) of 125 patients. Acta Otolaryngol 2006;126:160-3. Hashimoto M. Non-invasive method of evaluating atherosclerosis in elderly patients. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2002;39:400-3. O’Leary OH, Polak JF. Intima-media thickness: a tool for atherosclerosis imaging and event prediction. Am J Cardiol 2002;90:18L-21L. Yokoyama T, Miyauchi K. Carotid artery ultrasound and intravascular ultrasound. Nippon Rinsho 2002;60:922-6. Ishizu T, Ishimitsu T, Kamiya H, Seo Y, Moriyama N, Obara K, Watanabe S, Yamaguchi I. The correlation of irregularities in carotid arterial intima-media thickness with coronary artery disease. Heart Vessels 2002;17:1-6. Crouse JR, Tang R, Espeland MA, Terry JG, Davis DH, Morgan T, et al. Associations of extracranial carotid atherosclerosis progression with coronary status and risk factors in patients with and without coronary artery disease. Circulation 2002;106:2061-6. Urbina EM, Srinivasan SR, Tang R, Bond MG, Kieltyka L, Berenson GS; Bogalusa Heart Study. Impact of multiple coronary risk factors on the intima-media thickness of different segments of carotid artery in healthy young adults (The Bogalusa Heart Study). Am J Cardiol 2002;90:953-8. Alagona C, Soro A, Ylitalo K, Salonen R, Salonen JT,Taskinen MR. A low high density lipoprotein (HDL) level is associated with carotid artery intima-media thickness in asymptomatic members of low HDL families. Atherosclerosis 2002;165:309-16. Cerne A, Kranjec I.Atherosclerotic burden in coronary and peripheral arteries in coronary and peripheral arteries in patients with first clinical manifestation of coronary artery disease. Heart Vessels 2002;16:217-26. Csanyi A, Egervari A, Nagy Z. Influence of hypertension and smoking as the single vascular risk factors on the intima-media thickness. Eur J Epidemiol 2001;17:855-61.

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