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DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA

Il trattamento degli acufeni mediante somministrazione orale di Melatonina e Sulodexide: esperienza personale Giampiero Neri1, Alessandro De Stefano2, Carlo Baffa1, Gautham Kulamarva3, Pamela Di Giovanni4, Anna Grazia Petrucci5, Anna Poliandri1, Francesco Dispenza6, Leonardo Citraro2, Adelchi Croce2 1 Dipartimento di Scienze Mediche di Base ed Applicate, Università “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara 2 Dipartimento di Scienze Chirurgiche Sperimentali e Cliniche, Divisione ORL, Università “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara 3 ENT and Head & Neck Department, Thekkil Complex, Kerala State, India 4 Dipartimento di Farmacia, Università “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara 5 Scuola di Specializzazione di Igiene e Medicina Preventiva, Università “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara 6 Clinica Otorinolaringoiatrica, Università di Palermo

M essaggi chiave 1. L’acufene è responsabile non solo di discomfort diurno, ma soprattutto di significativo disturbo della qualità del sonno, che induce nel paziente una condizione di generale affaticamento e scadimento della qualità della vita. 2. Nonostante le numerose ipotesi sull’eziopatogenesi dell’acufene, nessun trattamento può per ora essere considerato dotato di ben documentata capacità di ridurre l’impatto del disturbo in maniera riproducibile o sul lungo termine. 3. Uno studio prospettico randomizzato condotto presso la Divisione ORL dell’Università di Chieti ha valutato l’effetto sulla percezione soggettiva raggiunto, nel trattamento degli acufeni, associando Melatonina (M), neuro-ormone prodotto dalla ghiandola pineale che regola il ciclo sonno-veglia e Sulodexide (S) glicosaminoglicano composto per l’80% da eparan-solfato e per il 20% da dermatan-solfato. 4. Un totale di 102 pazienti affetti da acufeni di origine sia centrale che neurosensoriale sono stati inclusi nello studio, con assegnazione random a tre bracci: gruppo in trattamento con M+S (34 pz); gruppo in monotrattamento con M (34 pz); gruppo di controllo (34 pz) non sottoposto ad alcun trattamento, allo scopo di verificare la spontanea evoluzione degli acufeni. 5. I risultati migliori sono stati evidenziati nel gruppo di pazienti trattati con M+S, rispetto a quelli in monotrattamento con M. Nessun miglioramento è stato invece evidenziato nel gruppo di controllo. 6. I risultati dello studio – pubblicati su Acta Otorhinolaryngologica Italica 2009 – hanno consentito di dimostrare che Sulodexide può potenziare l’azione della Melatonina nell’acufene, migliorando l’emodinamica del microcircolo dell’orecchio interno.

I ntroduzione L’acufene (o tinnito) è definibile come la percezione da parte di un soggetto di un suono non proveniente da una sorgente esterna (1). Dati epidemiologici mostrano che il 10-15% della popolazione generale è affetto da acufeni, ma soltanto il 2% lo riconosce come un problema importante, in grado di influenzare profondamente la sensazione soggettiva di benessere e la qualità della vita (QoL) (2). La classificazione tradizionale distingue il disturbo in due categorie principali: acufeni soggettivi e oggettivi. Gli acufeni oggettivi rappresentano soltanto l’1% dei casi totali Gli acufeni soggettivi sono ulteriormente suddivisi in: trasmissivi, neurosensoriali e centrali (1). Il modello neurofisiologico, descritto per la prima volta da Jastreboff nel 1990 (3), ha individuato nella connessione tra via acustica e sistema limbico la responsabilità nell’instaurarsi dell’acufene, delle risposte emozionali del paziente e delle complicanze

neurovegetative, quali: ansia, depressione e disturbi del sonno, comunemente osservati in questi pazienti (4). Il disturbo della qualità del sonno è una delle conseguenze più comuni, che si presenta con una intensità direttamente proporzionale alla gravità dell’acufene (5). Per il trattamento dell’acufene di origine centrale e neurosensoriale sono state proposte molte differenti modalità di approccio, nessuna delle quali tuttavia ha mostrato apprezzabili risultati positivi in tutti i pazienti. Questa difficoltà nell’approccio terapeutico può essere dovuta sia alla differente eziologia dell’acufene sia all’incapacità di misurare la percezione del disturbo. Parte della difficoltà è anche attribuibile alla mancanza di acquisizioni certe sul meccanismo e sui processi fisiologici precisamente coinvolti nell’instaurarsi degli acufeni. Recentemente, vari studi hanno valutato la Melatonina nel trattamento dell’acufene (2,6,7). Numerosi articoli erano già stati

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pubblicati sull’uso della Melatonina nel trattamento di insonnia, depressione, anoressia e jet lag (8). Questo neuro-ormone secreto dalla ghiandola pineale durante la notte, che agisce a livello del sistema nervoso centrale modificandone l’attività e influenzando il ritmo circadiano, regola il ciclo sonno-veglia (9). Sulodexide, farmaco antitrombotico per uso orale, è l’altra molecola impiegata nel nostro studio. Sulodexide, glicosaminoglicano composto per l’80% da eparansolfato e per il 20% da dermatan-solfato, migliora l’emodinamica del microcircolo ed è generalmente impiegato nei disturbi vascolari. Sulodexide è stato incluso nel protocollo del nostro studio, perché la sua relativamente alta affinità con le cellule endoteliali può agire come fattore di protezione o migliorare il microcircolo dell’orecchio interno. Questo effetto può potenziare l’azione della Melatonina nell’acufene. In questo studio prospettico randomizzato controllato abbiamo voluto valutare gli effetti di Melatonina e Sulodexide (MS) per uso orale in combinazione, a confronto con Melatonina (M) per uso orale da sola, sulla percezione dell’acufene nei pazienti affetti da disturbi di origine neurosensoriale e centrale. Lo studio è stato completato includendo un gruppo di controllo di pazienti che non ricevevano alcun trattamento. In questo report, la discussione è limitata all’acufene soggettivo secondario a cause neurosensoriali o centrali. Non sono state incluse altre cause di acufene soggettivo, quali ad esempio: perdita di udito trasmissiva, schwannoma vestibolare e altri tumori dell’angolo cerebello-pontino (CPA), malattie vascolari sistemiche, malattie psichiatriche.

P azienti e Metodi Un totale di 102 pazienti sono stati reclutati per lo studio, da Gennaio 2006 a Maggio 2006, presso la nostra Divisione ORL dell’Università “G. d’Annunzio” di Chieti-Pescara. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad esame clinico otologico e ai test audiologici, per escludere cause organiche dell’acufene: audiometria tonale (Pure Tone Audiogram, PTA), intellegibilità della parola (Speech Discrimination Score, SDS) e potenziali evocati auditivi del tronco (Auditory evoked brainstem responses, ABR).

I pazienti sono stati anche sottoposti a risonanza magnetica e a valutazione Doppler delle arterie carotidi e vertebrali, sulla base del sospetto clinico e dei risultati degli esami. Per lo studio sono stati selezionati soltanto pazienti >18 anni, affetti da acufeni da almeno un anno e non sofferenti di patologie psichiatriche o neurologiche. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con: a) perdita di udito trasmissiva o mista; b) acufene pulsatile; c) malattia di Menière; d) patologia cerebro-vascolare o diabete; e) schwannoma vestibolare o altri tumori dell’angolo cerebello-pontino. I criteri di inclusione ed esclusione sono riassunti in tabella 1. In accordo con i citati criteri di inclusione ed esclusione, risultarono elegibili per lo studio un totale di 102 pazienti (45 maschi, 57 femmine), età media di 54.8 anni (range 29-79). Prima di avviare lo studio, sono stati valutati in tutti i pazienti l’indice QoL e la loro percezione soggettiva dell’acufene. A tale scopo, sono stati impiegati rispettivamente il Tinnitus Handicap Inventory (THI) e l’acufenometria. Dopo la sottoscrizione del consenso informato, i pazienti sono stati randomizzati in 2 gruppi di studio e 1 gruppo di controllo. 1. Il primo gruppo (Gruppo A) comprendente 34 pazienti (24 M, 10 F), età media: 54.1 anni (range 29-79) (Tabella 2), è stato trattato con somministrazione combinata di MS per os, per 80 giorni. Durante i primi 40 giorni dello studio clinico, i pazienti ricevevano 2 capsule/die di Sulodexide 250 mg (al mattino e alla sera) e 1 capsula di Melatonina 3 mg ogni sera prima di andare a dormire. Dopo 40 giorni, la somministrazione di Sulodexide 250 mg è stata ridotta ad 1 capsula/die al mattino (per evitare effetti collaterali indesiderati, quali il dolore epigastrico), mentre la somministrazione di Melatonina continuava allo stesso dosaggio per il restante periodo. 2. Il secondo gruppo dello studio (Gruppo B) comprendente 34 pazienti (19 M, 15 F), età media: 55.5 anni (range 33-77) (Tabella 3), è stato trattato con la somministrazione soltanto di Melatonina 3 mg per os, al dosaggio di 1 capsula ogni sera, per 80 giorni, prima di andare a dormire. 3. Il gruppo di controllo comprendeva 34 pazienti (14 M, 20 F), età media: 44.2 anni (range 25-68) (Tabella 4), che non hanno ricevuto alcun trattamento, allo scopo di verificare la spontanea evoluzione della percezione degli acufeni.

CRITERI DI INCLUSIONE

CRITERI DI ESCLUSIONE

Età: almeno 18 anni

CHL o MHL

Acufeni da almeno 1 anno

Malattia di Menière

Assenza di patologie psichiatriche o neurologiche

Patologie cerebrovascolari sistemiche o Diabete

Perdita di udito causata da rumore

VS o tumori CPA

Danno cocleare e retro-cocleare

Acufene pulsatile

Legenda – CHL: perdita di udito trasmissiva (Conductive Hearing Loss); MHL: perdita di udito mista (Mixed Hearing Loss); VS: Schwannoma vestibolare; CPA: angolo cerebello-pontino.

TABELLA 1 – Criteri di inclusione ed esclusione.

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Neri et al – Acufeni: trattamento orale con Melatonina e Sulodexide

N. Pz

Sesso

Età media (aa)

Media THI Pre

MediaTHI Post (80 gg.)

Media Acuf Pre

Media Acuf Post (80 gg.)

Follow-up (120 gg.) THI/Acuf

34

24 M 10 F

54.1

41.1

36.5

44.1

36.7

36.4/36.7

Legenda – THI: Tinnitus Handicap Inventory; Acuf: acufenometria; Pre: pre-terapia; Post: post-terapia.

TABELLA 2 – Risultati del Gruppo A trattato con Melatonina e Sulodexide in combinazione.

N. Pz

Sesso

Età media (aa)

Media THI Pre

MediaTHI Post (80 gg.)

Media Acuf Pre

Media Acuf Post (80 gg.)

Follow-up (120 gg.) THI/Acuf

34

24 M 20 F

55.5

46.3

43.8

47.342

46.6

43.1/46.5

Legenda – THI: Tinnitus Handicap Inventory; Acuf: acufenometria; Pre: pre-terapia; Post: post-terapia.

TABELLA 3 – Risultati del Gruppo A trattato con Melatonina e Sulodexide in combinazione.

N. Pz

Sesso

Età media (aa)

Media THI Pre

MediaTHI Post (80 gg.)

Media Acuf Pre

Media Acuf Post (80 gg.)

Follow-up (120 gg.) THI/Acuf

34

14 M 20 F

44.2

40.6

41.1

42

41.1

41/40.2

Legenda – THI: Tinnitus Handicap Inventory; Acuf: acufenometria; Pre: pre-terapia; Post: post-terapia.

TABELLA 4 – Risultati del Gruppo di Controllo.

Al termine del periodo di 40 e di 80 giorni, tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione mediante THI e acufenometria. Entrambi i gruppi (A + B) e il gruppo di controllo sono stati monitorati con follow-up di 40 giorni dopo il completamento dello studio. La valutazione audiologica è stata ripetuta alla fine del follow-up mediante THI, acufenometria, PTA e SDS. Le caratteristiche dei soggetti sono state riassunte con indice di scostamento medio assoluto e deviazione standard (SD) per variabili continue e con percentuali per variabili nelle categorie. Le differenze delle caratteristiche demografiche e cliniche tra i gruppi sono state valutate con il T-test in caso di variabili continue. Un valore p <0.05 è stato considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate con SPSS version 13 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

R isultati Tutti i 102 pazienti arruolati in questo studio hanno completato l’intero periodo di 80 giorni dello studio. • Nel gruppo A, THI e acufenometria hanno evidenziato un miglioramento al termine del periodo di trattamento. Il THI medio iniziale era 41.1 (SD 21.9) a fronte del THI medio finale di 36.5 (SD 20.8); l’acufenometria media iniziale era 44.1 (SD 20.2) a fronte dell’acufenometria media finale di 36.7 (SD 20.5). Le differenze tra questi valori medi erano statisticamente significative. In entrambe le valutazioni (THI e acufenometria) è stato osservato un miglioramento in 27 pazienti (79.4%), mentre 6 pazienti (17.6%) non hanno presentato cambiamenti. Al termine dello studio, la percezione dell’acufene è aumentata soltanto in 1 paziente (THI iniziale 62 vs 68 finale; acufenometria iniziale 5dB vs 15dB finale).

Nel Gruppo B, è stato osservato un miglioramento in 20 pazienti (58.8%), dopo 40 e 80 giorni con miglioramento nel punteggio THI: THI medio iniziale 46.3 (SD 19.0) vs 43.8 (SD 18.6) medio finale. In questo stesso gruppo, nella acufenometria è stato osservato un lieve miglioramento: valore medio iniziale 47.3 (SD 21.7) vs 46.6 (SD 22.4) valore medio finale. Le differenze tra questi valori medi non erano statisticamente significative. Nel Gruppo B, 14 soggetti (41.2%) non hanno mostrato alcun cambiamento nella percezione dell’acufene misurata con THI e acufenometria. • Nessun miglioramento è stato evidenziato nel gruppo di controllo. I risultati dello studio sono presentati nelle tabelle 2, 3 e 4. Al termine di questo studio (40 giorni dopo la cessazione del trattamento), tutti i gruppi dello studio presentavano alla valutazione con THI e acufenometria dati del tutto invariati o variazioni minime. Non è stato rilevato alcun miglioramento o peggioramento nella perdita di udito, durante o dopo il trattamento stabilito nel protocollo. I valori di PTA e SDS sono rimasti immutati alla valutazione iniziale e finale. Inoltre, non è stato lamentato alcun evento avverso né durante lo studio né dopo il suo completamento.

D iscussione Nonostante i numerosi studi clinici in materia, sinora nessun farmaco è stato approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento dell’acufene (10). Molte delle attuali opzioni di trattamento sono mirate al miglioramento dai sintomi, dal momento che la fisiopatologia dell’acufene centrale e neurosensoriale è in gran Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

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parte ancora ignota (10). Come proposto da Eggermont (11) e Zenner ed Ernst (12), l’alta incidenza del danno cocleare in pazienti con acufeni suggerisce l’insorgenza prevalente della maggior parte degli acufeni in questo organo. Secondo alcuni report, la perdita di udito neurosensoriale induce una riorganizzazione della via acustica del sistema uditivo centrale (13,15). Questi cambiamenti possono verificarsi rapidamente e condurre ad interazioni abnormi tra la via acustica e altre vie centrali (13,16). Analoghi cambiamenti nel sistema neurosensoriale, collegati al dolore fantasma, ci portano a suggerire l’esistenza di una similitudine tra dolore neuropatico e acufene (17,18). Levine ha ipotizzato che un deficit di input del nervo acustico porti alla disinibizione del nucleo dorsale cocleare e ad un incremento dell’attività spontanea del sistema uditivo centrale, che è avvertito come acufene (19). Questo meccanismo potrebbe spiegare la temporanea percezione di fischi (ringing sensation) che può far seguito all’esposizione ai rumori, gli effetti di alcuni farmaci come furosemide, e l’acufene spontaneo in soggetti con udito normale quando si trovano in un’area silenziosa (20). Nonostante le numerose ipotesi sull’eziopatogenesi dell’acufene, nessun trattamento può per ora essere considerato dotato di capacità ben documentata – superiore all’effetto placebo – di ridurre l’impatto dell’acufene in maniera riproducibile o sul lungo termine (21). Tra le varie strategie di trattamento suggerite, per ricordarne alcune, ci sono,: Lidocaina, Benzodiazepine, Ginkgo Biloba, agopunura, Tinnitus Retraining Therapy (per generare nel cervello del paziente il meccanismo fisiologico dell’abitudine all’acufene), mascheratori (piccole protesi endoauricolari che producono suoni di diverse frequenze regolati per mascherare l’acufene nella sua frequenza identificata con l’acufenometria), protesi acustiche e impianti cocleari (nei pazienti che hanno una ipoacusia significativa, l’aumento della percezione del rumore ambientale maschera l’acufene), decompressione microvascolare del nervo acustico, resezione del nervo acustico (10). Una delle conseguenze principali dell’acufene è il disturbo del sonno. Questo dato ci porta a considerare la Melatonina come potenziale sostanza adiuvante nel trattamento dell’acufene. Rosenberg et al. nel 1998 dimostrarono che l’uso di Melatonina è vantaggioso nel trattamento dell’acufene soggettivo, soprattutto in pazienti con punteggi THI elevati e difficoltà del sonno (8). Megwalu et al. nel 2006 hanno dimostrato che la Melatonina può costituire un trattamento sicuro per pazienti con acufene soggettivo, specialmente in quelli con disturbi del sonno (9). Alpini et al. nel 2006 hanno trattato con Citalopram e Melatonina pazienti con acufene cronico disabilitante e in tutti è stato dimostrato miglioramento nell’acufene e nell’indice di QoL (2). Sebbene commercializzata come integratore dietetico, la Melatonina (N-acetyl-5-methoxytryptamine), neuro-ormone prodotto dalla ghiandola pineale che regola il ciclo sonno-veglia (7), può essere considerata un’opzione farmacologica. Comunemente si spiega l’induzione del sonno da parte della Melatonina con un meccanismo correlato alla sua azione sull’orologio circadiano: ad esempio, apre la porta del sonno e riduce la temperatura corporea che ne favorisce l’induzione.

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La Melatonina è stata impiegata con successo, a vari livelli di efficacia, per favorire i processi del sonno in soggetti anziani con sindrome delle gambe senza riposo, disordini del sonno nella fase Rapid Eye Movement (REM), sindrome della Fase del Sonno Ritardata, in pazienti maniaci con insonnia e in pazienti con fibromialgia (7). Inoltre, Rudin nel 1980 suggerì che la Melatonina può migliorare l’acufene riducendo la pressione labirintica, considerando il fatto che clinicamente è stata dimostrata un’incidenza significativa di idrope endolinfatica secondaria in pazienti con acufene soggettivo grave di tipo disabilitante (22). Alcune alterazioni (quali uno sfasamento del meccanismo omeostatico della perilinfa dell’orecchio interno o del fluido cerebrospinale) che sono all’origine di idrope endolinfatica e che interferiscono con il regolare funzionamento della coclea, provocano disturbi cocleari che possono manifestarsi con acufeni o vertigini (23). Si ipotizza che l’idrope endolinfatica secondaria sia un fattore non eziologico ma capace di influire sul decorso clinico dell’acufene soggettivo (23). Questa ipotesi è stata supportata da un recente studio (24) in cui la Melatonina è stata valutata quale potenziale trattamento antipertensivo, in quanto ha un ruolo nella regolazione pressoria ed è stato dimostrato che la sua produzione notturna è ridotta nei soggetti ipertesi. La Melatonina può anche migliorare la funzione endoteliale aumentando la disponibilità di monossido di azoto, in tal modo esercitando un effetto vasodilatatore e ipotensivo. Sembra anche interferire con il sistema nervoso autonomo periferico e centrale, con conseguente riduzione del tono del sistema adrenergico e incremento del sistema colinergico. Inoltre, la Melatonina può ridurre la pressione arteriosa anche mediante specifici recettori della Melatonina localizzati sui vasi periferici o in aree del sistema nervoso centrale svolgendo un ruolo nel controllo pressorio (24). Nel nostro studio la somministrazione combinata di Melatonina e Sulodexide è stata valutata in 34 pazienti con acufene e confrontata con la somministrazione di Melatonina da sola in altri 34 pazienti affetti dallo stesso disturbo. Altri 34 pazienti con acufeni non hanno ricevuto alcun trattamento allo scopo di valutare le spontanee variazioni nel tempo della qualità dell’acufene. Al momento non esistono evidenze, nella letteratura anglosassone, sull’impiego di Sulodexide nel trattamento dell’acufene. Il protocollo terapeutico dello studio è stato proposto sulla base dell’osservazione che il microcircolo dell’orecchio interno ha un’organizzazione termino-terminale che può essere influenzata da diverse cause (25). Sulodexide è stato impiegato nel trattamento della claudicatio intermittens, nelle complicazioni vascolari del diabete, per ridurre il danno da riperfusione-ischemia del miocardio e nel trattamento delle ulcere venose della gamba (26). Sulodexide è un glicosaminoglicano standardizzato altamente purificato contenente per l’80% eparina a mobilità rapida e per il 20% dermatansolfato. La frazione eparinica a mobilità rapida è definita in base alla sua mobilità elettroforetica. Differisce dagli altri glicosaminoglicani, come l’eparina, per l’emivita più lunga e il ridotto effetto sulla coagulabilità sistemica (27). Ha la proprietà di inibire la trombogenesi e di stimolare la fibrinolisi e possiede attività anti-aterogena. Ha anche un’affinità relativamente alta per le cellule endoteliali, caratteristica che può rappresentare un fattore di protezione o di miglioramento del flusso sanguigno nella microcircolazione.


Neri et al – Acufeni: trattamento orale con Melatonina e Sulodexide

Queste caratteristiche sono state anche dimostrate dopo somministrazione orale di una dose singola o ripetuta (26,27). Tutti gli effetti favorevoli di questa molecola sui vasi e sull’emodinamica del microcircolo ci hanno condotto a suggerire che Sulodexide potrebbe avere effetti benefici simili sul sistema vascolare e sulla emodinamica del microcircolo del labirinto. Inoltre altri farmaci con attività antitrombotica, contenenti enoxaparina, hanno mostrato risultati positivi nel trattamento dell’acufene (28). I risultati del nostro studio hanno evidenziato che la combinazione di M e S nel trattamento dell’acufene idiopatico migliora l’indice QoL e la percezione soggettiva dell’acufene. I miglioramenti sono stati quantificati sia con il THI, questionario valido e affidabile, impiegato da molti ricercatori nello studio dell’acufene, sia con l’acufenometria, che offre una quantificazione strumentale ed oggettiva dell’acufene. Nell’attuale letteratura mondiale, la misurazione delle variazioni dell’acufene dopo terapia con Melatonina è stata attuata solo con questionari soggettivi, ad esempio THI, Pittsburgh Sleep Quality Index, Tinnitus Cognitive Questionnaire e Tinnitus Reaction Questionnaires (2,8,9). A nostro avviso, è importante ottenere una misura soggettiva della gravità dell’acufene, ma è altrettanto importante valutare se gli stessi risultati siano riproducibili con una valutazione strumentale.

Dalla comparazione dei nostri risultati si evidenzia che i pazienti che hanno ricevuto la somministrazione di M+S (Gruppo A) hanno ottenuto un miglioramento significativo alla valutazione, sia con THI sia con acufenometria (79.4%). Nel Gruppo B, nel quale l’acufene era stato trattato solo con Melatonina, un miglioramento dell’indice QoL, alla valutazione con THI e con acufenometria, è stato ottenuto nel 58.8% dei pazienti. I risultati del nostro studio, in accordo con studi precedenti (2,8,9), suggeriscono che la Melatonina è un valido aiuto nel trattamento di pazienti con acufene neurosensoriale e centrale. Questo miglioramento è coerente con gli effetti della Melatonina sulla qualità del sonno. Inoltre, il nostro studio ha anche dimostrato che la somministrazione combinata di Melatonina e Sulodexide porta a risultati migliori nel trattamento dell’acufene, probabilmente grazie ai favorevoli effetti che Sulodexide esercita sia direttamente sul microcircolo sia, al tempo stesso, incrementando l’effetto che su di esso produce la Melatonina. In conclusione, l’acufene è un sintomo molto stressante, sebbene non molto frequente, per il quale non esiste ancora una terapia definitiva. Il nostro studio propone un nuovo approccio nel trattamento dell’acufene, con la somministrazione orale combinata di Sulodexide e Melatonina. Questo studio ha fornito risultati molto incoraggianti a sostegno della nostra ipotesi.

Tratto da: Neri et al. Treatment of central and sensorineural tinnitus with orally administered Melatonin and Sulodexide: personal experience from a randomized controlled study. Acta Otorhinolaryngologica Italica 2009;29:86-91.

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Corrispondenza: Dott. Giampiero Neri, Clinica ORL, c/o P.O. SS Annunziata - Via dei Vestini, 6610 Chieti Scalo e-mail: gneri@unich.it

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REPORT DALLA BIBLIOGRAFIA PIÙ RECENTE

Focus on Ipoacusia Improvvisa • Trattamento antiossidante di prevenzione e rimozione dei Radicali Liberi dell’Ossigeno (ROS) nelle forme reversibili, irreversibili e progressive di ipoacusia

I l ruolo dei ROS nel trauma acustico e nelle ipoacusie. Prospettive in clinica La ricerca più recente ha dimostrato che nella ipoacusia da trauma acustico svolgono un ruolo essenziale la riduzione del flusso sanguigno e la formazione di radicali liberi nella coclea. Quantità, distribuzione e tempi di formazione dei radicali liberi sono stati definiti, incluso uno sviluppo clinicamente significativo a distanza di 7-10 giorni dall’esposizione al rumore. Queste novità hanno un valore in prospettiva per il trattamento di queste patologie, in quanto si inseriscono in uno stato dell’arte della clinica che cerca nuove soluzioni per quasi 1 paziente ogni 3 (Figura 1), con il quale i risultati, dopo un anno di trattamento standard, rimangono insoddisfacenti (1).

Figura 1. Grado di recupero uditivo a un anno dalla diagnosi. Da: Penido et al. 2005.

In particolare le indagini sullo stress ossidativo si sono concentrate sul ruolo dei ROS (Radicali Liberi dell’Ossigeno) nelle forme reversibili, irreversibili ed in quelle croniche progressive delle ipoacusie, raccogliendo evidenze sempre più importanti del peso che la perossidazione lipidica e l’apoptosi cellulare hanno nel danno funzionale dell’organo cocleo-vestibolare. Due markers dello stress ossidativo e della perossidazione lipidica cellulare, rispettivamente i coniugati glutatione-proteine e l’8-isoprostano, sono stati studiati in associazione al danno prodotto in diverse aree dell’orecchio interno (perdita di hair cells), dopo esposizione a trauma acustico o in condizioni di deterioramento cronico fisiologico (2-4). Henderson et al. (2006) hanno recentemente pubblicato una review delle evidenze raccolte che mostra come l’esposizione al rumore induca stress ossidativo, riduzione del flusso sanguigno cocleare, rigonfiamento neuronale, necrosi e apoptosi cellulare nell’organo del Corti (3). Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

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FOCUS ON IPOACUSIA IMPROVVISA Report dalla bibliografia più recente

Dopo uno stress acustico prolungato sono state acquisite prove di formazione di radicali liberi, che continuano fino a 7-10 giorni dopo l’esposizione, con livelli di marker della perossidazione lipidica cellulare sino a 30 volte il valore basale e perdita di hair cells. I lipidi sono uno dei principali componenti delle membrane biologiche; la perossidazione lipidica comporta deterioramento ossidativo dei lipidi e danni per le proteine incorporate nelle membrane cellulari. La perossidazione lipidica è avviata dai radicali OH, e una singola reazione iniziale è in grado di innescare una reazione a catena che genera molteplici perossidi radicali. Per misurare i prodotti endogeni della perossidazione lipidica nella coclea, dopo esposizione a rumore intenso, Ohinata et al. (2000) hanno valutato gli F-2 isoprostani (analoghi della prostaglandina, prodotti residui della perossidazione dell’acido arachidonico catalizzata dai radicali liberi), come attendibili indicatori di stress ossidante (Figura 2) (2).

Figura 2. Livelli di 8-isoprostano (marker di perossidazione lipidica cellulare). Da: Ohinata et al. 2000.

Altri studi indicano come lo stress ossidativo aumenti considerevolmente con l’età, mentre le difese antiossidanti (AIF e SOD2) si abbassano (Figura 3a,3b). Si è potuto appurare sia negli studi clinici, che in quelli sperimentali, che perdita di funzionalità uditiva legata all’età è correlata alla perdita di hair cells. L’area più sensibile allo stress ossidativo pare essere l’organo del Corti, con alterazioni anche irreversibili, mentre la stria vascularis risulterebbe più resistente con alterazioni spesso reversibili (5).

Figura 3. A) Incremento con l’età delle proteine coniugate al glutatione (Marker ROS) in cavie CBA/J. B) Riduzione della SOD2 con l’età in cavie CBA/J. Da: Jiang et al. 2007.

È stato inoltre documentato il valore potenziale degli antiossidanti (i cosiddetti “spazzini” dei radicali liberi), somministrati entro 3 giorni dall’esposizione al rumore, nella ridurre la formazione di radicali liberi e l’apoptosi delle cellule sensoriali (4). Queste evidenze hanno suggerito di testare trattamenti in grado di contrastare lo stress ossidativo e le sue conseguenze cliniche sugli apparati dell’orecchio interno (4-12). Attualmente sono in fase di studio numerose molecole otoprotettive con attività antiossidanti, fra le quali l’Acido Alfa Lipoico (ALA) e la Superossidodismutasi (SOD) hanno già dimostrato efficacia clinica a livello microcircolatorio sullo stress ossidativo dei pazienti diabetici (Tabella 1) (6).

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Antiossidanti nel trattamento delle ipoacusie

Classe

ANTIOSSIDANTI GSH profarmaco

ENZIMI ANTIOSSIDANTI GPx SOD

INIBITORI DELLA CALCINEURINA

DIURETICI GLUCOCORTICOIDI

Composto

Dose efficace

Via

Commenti

50–100 mg/kg

i.p.

TTS riduzione

[1,2,3]

ALCAR

100 mg/kg

i.p.

PTS riduzione; studio limitato

[4]

Edavarone

17 mM

locale

PTS riduzione

[5]

Acido alfa Lipoico

50–200 mg/kg

i.p., p.o.

TTS e PTS riduzione

[6]

Resveratrolo

430 μg/kg

p.o.

TTS e PTS riduzione; studio limitato; pretrattamento estensivo

[7]

R-PIA

50 mM

locale

PTS riduzione; studio limitato

[8]

a-tocoferolo

10–50 mg/kg

i.p.

TTS e PTS riduzione

[9]

Metionina

200 mg/kg

i.p.

PTS riduzione

[10,11]

Monoetilestere

50–150 mM

locale

TTS e PTS riduzione

[8] [4]

NAC

325 mg/kg

i.p.

TTS e PTS riduzione; Ph-III NIHL completato

OTC

735 mg/kg

i.p.

PTS protezione limitata

[12]

Ebselen/SPI-1005

4–30 mg/kg

p.o.

TTS e PTS riduzione; stroke acuto studi interrotti; NIHL Ph I/II in corso

[13-16]

SOD–PEG

2000 μgg

i.m.

Studio limitato; TTS riduzione; potenziale SOD paradosso

[1,3]

Ciclosporina A

10 μg/ml

locale

TTS e PTS riduzione; studio limitato

[17]

FK506

1–10 μg/ml

locale

TTS e PTS riduzione; studio limitato

[17]

Mannitolo

15 mg/kg

i.p.

Studio limitato; PTS riduzione

[18]

Desametasone

100 ng/ml

locale

Studio limitato; PTS riduzione U-shaped

[19]

aFGF

1000 ng/ml

locale

PTS riduzione; studio limitato

[20]

GDNF

100 ng/ml

locale

PTS riduzione; dose maggiore ototossica

[18,21]

Deferoxamina

100 mg/kg

s.c.

Studio limitato; PTS riduzione; Ototossicità osservata clinicamente

[18]

CEP-1347

1 mg/kg

s.c.

PTS riduzione, studio limitato; Parkinson studi interrotti

[22]

D-JNKI-1

1–100μM

locale

TTS e PTS riduzione

[23]

Mg

4 g in umani

p.o.

TTS e PTS riduzione; efficacia dimostrata per deficit di Mg versus trattamento

[24-26]

Carbamatione

5.6 mg/kg

i.p.

PTS riduzione; studio limitato

[4]

Caroverina

1.6–12.8 mg/ml

locale

PTS riduzione; blocco transitorio della trasduzione del suono

[27]

MK-801

1 mg/kg

i.p.

PTS riduzione; studio limitato

[28,29]

PD 174494

10 mg/kg

i.p.

PTS protezione limitata

[28]

L-NAME]

1 mg/kg

i.p.

Studio limitato; ototossicità rilevata a frequenze più alte

[28]

FATTORI DI CRESCITA

CHELATORI DEL FERRO

INIBITORI JKN

MAGNESIO

ANTAGONISTI NMDA

INIBITORI NOS

Ref. [*]

Allopurinolo

Legenda – i.p., via intraperitoneale; p.o, via orale; i.m., via intramuscolare; s.c., via sottocutanea; GSH, glutatione; TTS= alterazione reversibile; PTS = alterazione permanente.

TABELLA 1 – Composti in studio per l’ipoacusia da trauma acustico. Da: Lynch et al. 2005. [*] Ref: vedi pag. 35.

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FOCUS ON IPOACUSIA IMPROVVISA Report dalla bibliografia più recente

Figura 4. Radicali primari e secondari e scavenger fisiologici.

In particolare uno studio ha investigato l’effetto della somministrazione di ALA sulle alterazioni indotte da sulfiti nei potenziali evocati visivi (VEPs). I risultati hanno dimostrato che l’acido alfa lipoico ha un effetto protettivo sul cervello e sulla retina nei confronti delle alterazioni dei VEPs indotte da sulfiti e stress ossidativo (7). Un altro studio sperimentale ha confrontato la perdita di hair cells legate all’età in due gruppi di cavie, dei quali uno geneticamente caratterizzato dalla ipoproduzione di SOD, verificando una perdita di cellule significativamente superiore nel gruppo di cavie con scarsa produzione di SOD. Queste differenze sono state confermate anche nelle cavie giovani di appena due mesi. La mancanza di SOD dunque amplifica il depauperamento fisiologico delle hair cells ed il danno alla coclea, che si mostra particolarmente vulnerabile in queste condizioni. Le strategie di up-regulation della SOD hanno già mostrato effetti positivi nel limitare il danno cellulare e la perdita uditiva in condizioni di ischemia, trauma acustico e sostanze ototossiche (8). La combinazione di enzimi sinergici nel neutralizzare lo stress ossidativo prodotto in seguito ad un trauma acustico potrebbe essere una strada molto promettente per ottenere risultati di valore clinico, come nel caso della superossidodismutasi insieme al Glutatione (GSH) catalizzato dall’acido alfa lipoico (ALA), dove l’enzima SOD converte i radicali dell’ossigeno (ROS) in idrogeno perossido (H2O2) ed il glutatione converte quest’ultimo in acqua disponibile per la cellula, neutralizzando così il potenziale patogenetico dello stress ossidativo. • L’Acido Alfa Lipoico (ALA) è stato ampiamente studiato in clinica nella neuropatia diabetica, caratterizzata da un breakdown della unità neuro-vascolare a livello micorcircolatorio ed il trattamento classico prevede 600 mg/die per 1-2 mesi (7). • La Superossidodismutasi (SOD), il principale enzima antiossidante dell’organismo, è stato finora meno studiato per via della difficile metabolizzazione per via orale. Oggi, grazie ad una nuova formulazione (Extramel®) sono disponibili per la via orale 10 mg di SOD, i cui primi studi pilota mostrano attività di inibizione sulle prime fasi della aterosclerosi (? NOx) ed una riduzione dei livelli di stress ossidativo in un gruppo di volontari sani (9).

B ibliografia 1. Penido N de O, Lisboa Ramos HV, Alencar Barros F, Mendonça Cruz OL, Toledo RN. Clinical, etiological and progression factors of hearing in sudden deafness. Braz J Otorhinolayngol 2005;71:633-8. 2. Ohinata Y, Miller JM, Altschuler RA, Schacht J. Intense noise induces formation of vasoactive lipid peroxidation products in the cochlea. Brain Res 2000;878:163-73. 3. Henderson D, Bielefeld EC, Harris KC, Hu BH.D. The role of oxidative stress in noise-induced hearing loss. Ear Hear 2006,27:1-19. 4. Le Prell CG, Yamashita D, Minami SB, Yamasoba T, Miller JM. Mechanisms of noise-induced hearing loss indicate multiple methods of prevention. Hear Res 2007;226:22-43. 5. Jiang H, Talaska AE, Schacht J, Sha SH. Oxidative imbalance in the aging inner ear. Neurobiol Aging 2007;28:1605-12. 6. Lynch ED, Kil J. Compounds for the prevention and treatment of noise-induced hearing loss. Drug Discov Today 2005;10:1291-8. 7. Derin N, Akpinar D, Yargicoglu P, Agar A, Aslan M. Effect of alpha-lipoic acid on visual evoked potentials in rats exposed to sulfite. Neurotoxicol Teratol 2009;31:34-9. 8. McFadden SL, Ding D, Reaume AG, Flood DG, Salvi RJ. Age-related cochlear hair cell loss is enhanced in mice lacking copper/zinc superoxide dismutase. Neurobiol Aging 1999;20:1-8.

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Antiossidanti nel trattamento delle ipoacusie

9. Milesi MA, Lacan D, Brosse H, Desor D, Notin C. Effect of an oral supplementation with a proprietary melon juice concentrate (Extramel®) on stress and fatigue in healthy people: a pilot, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Nutr J 2009;15:8-40. 10. Décordé K, Ventura E, Lacan D, Ramos J, Cristol J-P, Rouanet J-M. An SOD rich melon extract Extramel® prevents aortic lipids and liver steatosis in diet-induced model of atherosclerosis. Nutr Metab Cardiovasc Dis (2009). Article in Press. 11. Savastano M, Brescia G, Marioni G. Antioxidant therapy in idiopathic tinnitus: preliminary outcomes. Arch Med Res 2007;38:456-9. 12. Le T, Keithley EM. Effects of antioxidants on the aging inner ear. Hear Res 2007;226:194-202.

R iferimenti bibliografici in tabella 1. Seidman M, et al. (1993) The protective effects of allopurinol and superoxide dismutase on noise-induced cochlear damage. Otolaryngol Head Neck Surg 109, 1052–6. 2. Franzé A, et al. (2003) Effect over time of allopurinol on noise-induced hearing loss in guinea pigs. Int J Audiol 42, 227–34. 3. Cassandro E, et al. (2003) Effect of superoxide dismutase and allopurinol on impulse noiseexposed guinea pigs-electrophysiological and biochemical study. Acta Otolaryngol. 123, 802–7. 4. Kopke RD, et al. (2002) Candidate’s thesis: enhancing intrinsic cochlear stress defenses to reduce noise-induced hearing loss. Laryngoscope 112, 1515–32. 5. Takemoto T, et al. (2004) The clinical free radical scavenger, edaravone, protects cochlear hair cells from acoustic trauma. Eur J Pharmacol 487, 113–6. 6. Seidman MD, et al. (2000) Biologic activity of mitochondrial metabolites on aging and agerelated hearing loss. Am J Otol 21, 161–7. 7. Seidman M, et al. (2003) Effects of resveratrol on acoustic trauma. Otolaryngol Head Neck Surg 129, 463–470 8. Hight NG, et al. (2003) Noise-induced hearing loss in chinchillas pre-treated with glutathione monoethylester and R-PIA. Hear Res 179, 21–32. 9. Hou F, et al. (2003) Effects of alpha-tocopherol on noise-induced hearing loss in guinea pigs. Hear Res 179, 1–8. 10. Kopke RD, et al. (2001) Novel strategies to prevent and reverse noise-induced hearing loss. In Noise Induced Hearing Loss: Basic Mechanisms. Prevention, and Control (Henderson D, et al, eds), pp. 231–253, Noise Research Network Publications. 11. Kopke R et al. (2005) Prevention of impulse noise-induced hearing loss with antioxidants. Acta Otolaryngol 125, 235–43. 12. Yamasoba T et al. (1998) Role of glutathione in protection against noise-induced hearing loss. Brain Res 784, 82–90. 13. Pourbakht A and Yamasoba T. (2003) Ebselen attenuates cochlear damage caused by acoustic trauma. Hear Res 181, 100–8. 14. Lynch ED, et al. (2004) Ebselen-mediated protection from single and repeated noise exposure in rat. Laryngoscope 114, 333–7. 15. Yamasoba T, et al. (2005) Ebselen prevents noise-induced excitotoxicity and temporary threshold shift. Neurosci Lett 380, 234–8. 16. Yamaguchi, T. et al. (1998) Ebselen in acute ischemic stroke: a placebo-controlled, doubleblind clinical trial. Ebselen Study Group. Stroke 29, 12–7. 17. Minami SB, et al. (2004) Calcineurin activation contributes to noise-induced hearing loss. J Neurosci Res 78, 383–92. 18. Yamasoba T, et al. (1999) Attenuation of cochlear damage from noise trauma by an iron chelator, a free radical scavenger and glial cell line-derived neurotrophic factor in vivo. Brain Res 815, 317–25. 19. Takemura K, et al. (2004) Direct inner ear infusion of dexamethasone attenuates noiseinduced trauma in guinea pig. Hear Res 196, 58–68. 20. Sugahara K, et al. (2001) The role of acidic fibroblast growth factor in recovery of acoustic trauma. Neuroreport 12, 3299–302. 21. Shoji F, et al. (2000) Glial cell line-derived neurotrophic factor has a dose dependent influence on noise-induced hearing loss in the guinea pig cochlea. Hear Res 142, 41–55. 22. Pirvola U, et al. (2000) Rescue of hearing, auditory hair cells, and neurons by CEP- 1347/KT7515, an inhibitor of c-Jun N-terminal kinase activation. J Neurosci 20, 43–50. 23. Wang J, et al. (2005) D-JNKI-1, a potent C-Jun N-terminal kinase (JNK) inhibitor protects against acoustic trauma-induced auditory hair cell death and hearing loss. Association for Research in Otolaryngology (ARO) Midwinter Meeting, February 2005, New Orleans, LA, USA (Abstract No. 369: http://www.aro. org/mwm/ 05_Abstract_Book.pdf) 24. Attias J, et al. (1994) Oral magnesium intake reduces permanent hearing loss induced by noise exposure. Am J Otolaryngol 15, 26–32. 25. Walden BE, et al. (2000) The role of magnesium in the susceptibility of soldiers to noise-induced hearing loss. J Acoust Soc Am 108, 453–6. 26. Attias J, et al. (2004) Reduction in noiseinduced temporary threshold shift in humans following oral magnesium intake. Clin Otolaryngol Allied Sci 29, 635–41. 27. Chen Z, et al. (2004) Protection of auditory function against noise trauma with local caroverine administration in guinea pigs. Hear Res 197, 131–6. 28. Ohinata Y, et al. (2003) Protection from noiseinduced lipid peroxidation and hair cell loss in the cochlea. Brain Res 966, 265–73. 29. Chen G-D, et al. (2001) NMDA receptor blockage protects against permanent noiseinduced hearing loss but not its potentiation by carbon monoxide. Hear Res 154, 108–15.

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REPORT DALLA BIBLIOGRAFIA PIÙ RECENTE

Focus on Vascular Vertigo • Disturbi cocleo-vestibolari e terapia con farmaci di parete (GAGs) • Vertigine di origine vascolare: efficacia del trattamento con Sulodexide

L a terapia causale con farmaci di parete (GAGs) nei disturbi cocleo-vestibolari Con questo nuovo “inserto rosa” di aggiornamento bibliografico su nosologia e trattamento delle complicanze periferiche della disfunzione della parete vascolare, prosegue l’iniziativa di Otoneurologia 2000 di portare all’attenzione degli addetti ai lavori argomenti utili per orientare il percorso diagnostico-terapeutico dei disturbi audio-vestibolari. La più recente ricerca medica in campo vascolare ha acquisito importanti evidenze sulla patogenesi ischemica, su base flogistica e trombotica, dei disturbi cocleo-vestibolari che sono in grado di compromettere l’emostasi emato-labirintica, e quindi i potenziali Na+/K+ su cui si basa il corretto passaggio dei segnali legati all’equilibrio e all’udito (Mehta e Malik, Physiol Rev 2006). La comprensione di questi meccanismi fisiopatologici, inquadrati nel cosiddetto modello di risposta al danno su base flogistica endoteliale, orienta l’approccio terapeutico più recente alla patologia vestibolare di origine vascolare. La reintegrazione dei GAGs di parete (glicocalice) viene oggi considerata un passaggio chiave per stabilire un effetto-barriera ai processi flogistici che sostengono la disfunzione endoteliale e i processi ischemici e trombotici connessi: eventi che, come qualsiasi processo infiammatorio, sono caratterizzati dalla capacità di autoalimentarsi al di là della correzione dei fattori di rischio cardiovascolari (CV) che li hanno innescati. Le soluzioni terapeutiche improntate a questo razionale, perciò, integrano i classici schemi terapeutici – mirati alla correzione dei fattori di rischio CV e delle singole disfunzioni tissutali (quali l’ischemia) ed emoreologiche (quali la trombosi) – con protocolli farmacologici in cui trovano spazio anche agenti con specifiche attività anti-atero-trombotiche a livello della parete vascolare, quali i Glicosaminoglicani (GAGs). I GAGs sono in grado di svolgere un’attività nel flusso e nella parete vascolare. • Nel flusso, è nota l’attività antitrombotica anti-Xa. • Nella parete, è di particolare interesse l’attività farmacologica svolta da alcuni GAGs come Sulodexide che, consistendo in un’associazione di eparina e dermatansolfato (costituenti fisiologici della struttura anatomica endoteliale) riconoscono la parete dell’endotelio come proprio organo bersaglio, andando a ricostituire la barriera anionica emato-labirintica (grazie ai gruppi solfati SO4—) e ripristinando le funzioni endoteliali fisiologiche, prima fra tutte la permeabilità vascolare e dunque l’emostasi emato-labirintica, insieme all’ossigenazione delle strutture recettoriali. • Sotto il profilo della fisiopatologia vascolare, la ricostituzione della barriera anionica (cariche negative) inibisce l’adesione di leucociti (attività antiflogistica) e piastrine (attività antitrombotica di parete), mentre il ripristino delle funzioni endoteliali garantisce tono vascolare (legato alla produzione di ossido nitrico, NO) e fibrinolisi al flusso. Il ripristino del tono vascolare, in particolare, è in grado di correggere lo stress ossidativo che si instaura nei processi di danno endoteliale a causa dell’alterazione della bilancia NOx/ROS, cioè dell’equilibrio fisiologico fra ossido nitrico e radicali liberi dell’ossigeno, a favore dei ROS. Queste sostanze ossidanti, dette specie reattive dell’ossigeno, o più comunemente radicali liberi, sono gruppi di molecole prodotti dell’ossigeno molecolare, caratterizzati dalla presenza di elettroni spaiati e altamente reattivi, in grado di danneggiare le strutture cellulari e la struttura glicosoaminoglicanica che protegge il lume vascolare. La presenza di ROS (prodotti in eccesso in corso di vasculopatia) non opportunamente contrastata dal sistema antiossidante, può provocare alcune importanti alterazioni patologiche, tra cui apoptosi, proteolisi incontrollata, azione mutagena sul DNA, perossidazione lipidica. Una seconda attività antitrombotica di parete, peculiare del solo dermatansolfato, è quella di inibizione della trombina (fattore di accrescimento dei trombi ed iperpermeabilizzante abbondante in condizioni di microtrombosi): si realizza mediante il Cof Hep II, che si deve agganciare al dermatansolfato di parete per inattivare la trombina.

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FOCUS ON VASCULAR VERTIGO Report dalla bibliografia più recente

Per questo motivo, il dermatansolfato è stato definito come il principale antitrombotico fisiologico dell’organismo, mentre il glicocalice (lo strato di GAGs che costituiscono l’Endothelial Surface Layer) è oggi considerato come una barriera spartiacque fra una condizione vascolare fisiologica ed una patologica.

FLOGOSI VASCOLARE E ALTERATA OMEOSTASI DEL MICROCIRCOLO La teoria di risposta al danno endoteliale su base flogistica, che spiega i processi aterosclerotici e aterotrombotici (ischemia tissutale progressiva ed eventi trombotici endoluminali) a partire dai distretti microcircolatori, è stata di recente confermata anche a livello della circolazione cerebrale, con l’individuazione di mediatori flogistici a livello dei micro- e macro-vasi in pazienti con cerebrovasculopatie rispetto a pazienti sani. In qualsiasi distretto, i disturbi a carico del microcircolo sono caratterizzati da iperpermeabilità alle macromolecole, riduzione della tensione di ossigeno (TcPO2) e aumento del rischio trombotico. L’alterazione degli equilibri emostatici indotta da queste condizioni ha implicazioni anche sulle funzioni cocleo-vestibolari (Juhn et al, Int Tinnitus J 2001). In vestibologia, le patologie audio-vestibolari su base vascolare (vertigine, sordità improvvisa e acufeni) riguardano in gran parte disturbi del circolo posteriore, mal compensati dal circolo di Willis, che scaricano sul microcircolo cocleo-vestibolare, privo per definizione (termino-terminale) di un sistema compensatorio sufficiente, e tipici di pazienti con storia di stroke, TIA, deficit neurologico ischemico reversibile-RIND, (Lee et al, Stroke 2002; Tsuji et al, Hear Res 2002; Son et al, Laryngoscope 2007), ma anche di soggetti affetti da patologie sistemiche, quali patologia carotidea, cerebrovasculopatia, cardiomiopatia. I processi flogistici si avviano sulla parete vasale, contestualmente alla perdita della barriera di GAGs che ricopre l’endotelio, per trasferirsi poi a livello del flusso. In particolare sono gli stimoli patologici legati ai fattori di rischio CV, meccanici (ipertensione, iperviscosità) e chimici (es. iperglicemia), che degradano il sottile strato di GAGs, moltiplicando l’adesività di leucociti e piastrine alla parete vasale, con una sostanziale perdita della regolazione delle funzioni vascolari, rilevante ai fini clinici, soprattutto per l’alterazione della permeabilità (ischemia progressiva) e la perdita del controllo sull’emostasi (rischio trombotico). L’endotelio può essere considerato come il primo legame fra infiammazione e coagulazione dato che, in caso di danneggiamento da parte di processi infiammatori, rappresenta una superficie che può esprimere alcune proteine coinvolte in entrambe le manifestazioni. Lo schema della flogosi di origine vascolare, secondo il modello di risposta al danno endoteliale, prevede in sequenza: 1. Presenza di fattori di rischio CV (es. ipertensione, diabete, disordini emoreologici) che stimolano il danno endoteliale a partire dai comparti microcircolatori. • Nella vestibulopatia acuta periferica, l’ipotesi trombotica può essere avvalorata da test di laboratorio su parametri emostatici, quali fibrinogeno, D-dimero, leucociti, Proteina C-reattiva (PCR), un buon marker di rischio CV, la cui azione sembra riconducibile all’attivazione del complemento: l’indice PCR potrebbe rappresentare un buon indicatore nelle patologie a carico dei piccoli vasi anche a livello cocleovestibolare (Fattori et al, Otolaryngol Head Neck Surg 2001; Fattori et al, Int Tinnitus 2003; Di Napoli e Papa, Circulation 2005). • La correlazione di dismetabolismi, ipercolesterolemia e patologia carotidea con le disfunzioni cocleo-vestibolari è stata messa in evidenza da numerosi studi (Kriukov et al, Vestn Otorinolaringol 2003; Yang e Young, Eur Arch Otorhynolarungol 2006; Macchi et al, J Cardiovasc Surg 2003). • Numerosi studi hanno indagato l’ipotesi del coinvolgimento dell’emostasi emato-labirintica nei processi aterotrombotici, alla base dei disturbi cocleo-vestibolari in pazienti con diabete di tipo 2, dimostrando come la microangiopatia diabetica (con documentato ispessimento della parete vascolare della stria vascularis) possa essere un fattore patogenetico di rilievo (Fukushima et al, Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006; Maia e Campos, Braz J Otorhinolaryngol 2005). Un altro studio ha evidenziato come gli attacchi di dizziness siano più marcati nel periodo post-prandiale per i pazienti con diabete tipo 2 ipertesi (Valensi e Cosson, Diabetes Metab Spec 2006). Recenti indagini su popolazione anziana con disturbi dell’equilibrio ha riscontrato una correlazione elevata con patologie cardiovascolari (73,3%), patologie osteo-muscolari (63,3%) e patologie dismetaboliche (52,5%) che possono essere ricondotte a malfunzionamenti microcircolatori. I disturbi metabolici labirintici possono infatti derivare da insulti ateroscerotici o aterotrombotici in condizioni di iperglicemia, insulinemia, iperlipidemia, uremia, alterazioni ormonali, etc. (Gazzola et al, Rev Bras Otorrinolaringol 2006). 2. Degradazione dello strato di GAGs del glicocalice che ricopre la parete dei vasi. • L’integrità di questa barriera anionica di cariche negative assicura, in condizioni fisiologiche, una risposta endoteliale equilibrata adeguata ai bisogni fisiologici nel tempo, attraverso un meccanismo di signaling (mediazione all’organo endoteliale dei segnali pressori, chimici ed enzimatici del flusso sanguigno) (Mehta e Malik, Physiol Rev 2006).

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Disturbi vestibolari e terapia con GAGs

• L’Endothelial Surface Layer è il primo bersaglio degli insulti derivanti da stasi, coagulazione, ipertensione, iperglicemia, etc. che determinano la deplezione dei GAGs. Questo meccanismo fisiopatologico del microcircolo cocleo-vestibolare potrebbe spiegare l’attività limitata riscontrata con farmaci esclusivamente vasoattivi, quali betaistina e Ginkgo Biloba, che in esperimenti su animali sottoposti a insulto acustico risultavano utili al recupero del flusso coclearie solo durante l’infusione, per divenire inefficaci a 30-60 minuti dall’insulto; questi farmaci, inoltre, così come la pentossifillina, non mostravano effetti compensatori sull’ipossia coclearie (pO2 perilinfatica) (Lamm e Arnold, Hear Res 2000). 3. Alterazione delle funzioni endoteliali (permeabilità, adesività di leucociti e piastrine alla parete, tono vascolare, regolazione dell’emostasi), con conseguenze a livello tissutale ed emoreologico (Tabella 1). L’attivazione della flogosi endoteliale, nei vasi cerebrali di maggiore calibro e nel microcircolo cocleo-vestibolare, può innescarsi sotto la spinta dei fattori di rischio CV; l’adesione dei leucociti è considerata cruciale nella patogenesi, lasciando speculare sul valore di terapie anti-adesive e anti-flogistiche vascolari (Fassbender et al, Stroke 1999; Di Napoli e Papa, Circulation 2005). La rimozione/degradazione del glicocalice di GAGs dalla faccia endoluminale dei vasi costituisce lo stimolo di processi infiammatori caratterizzati dall’adesione di leucociti e piastrine, che promuovono una cascata di citochine, l’espressione genica di fattori di crescita (es. VEGF, TGF, HGF, FGF) ed il rilascio di fattori pro-trombotici (es. fattore tissutale). La concomitante alterazione della permeabilità vascolare provoca una modifica della perfusione di ossigeno ai tessuti, dei parametri emoreologici e del tono vascolare, e quindi della emodinamica del distretto interessato. Nel caso del distretto cocleo-vestibolare, tali condizioni possono compromettere il funzionamento delle strutture recettoriali (hair cells) e/o l’equilibrio del potenziale Na+/K+ fra perilinfa ed endolinfa (150-180 mV) che garantisce la corretta trasmissione dei segnali, necessaria per la funzione della trasduzione uditiva. Il dato saliente dell’equilibrio perilinfa-endolinfa che assicura le funzioni di trasmissione dei segnali cocleo-vestibolari è rappresentato dal potenziale sodio-potassio, dove la perilinfa è il serbatoio di sodio (150-180 mM) e l’endolinfa quello di potassio (150-180 mM) (Dickman D. Vestibular System Primer 2009). Tale potenziale è funzione della pressione di perfusione sanguigna e l’orecchio interno dimostra, in esperimenti condotti in vivo, ampie capacità di regolazione autonoma in grado di ripristinare il potenziale Na+/K+ in meno di un minuto (compenso fisiologico), dopo avere indotto una variazione repentina della pressione di perfusione. Un esempio di questo tipo di struttura è rappresentato dalla stria vascularis che garantisce il potenziale endococleare e la compostone ionica dell’endolinfa (Raphael e Altschuler, Brain Res Bull 2003). In condizioni fisiologiche, l’integrità funzionale dei comparti fluidi dell’orecchio interno è mantenuta da meccanismi regolatori dell’omeostasi piuttosto stabili: il sistema di trasporto ionico, la barriera emato-labirintica, il rifornimento ematico costante. Il peculiare doppio equilibrio emostatico di perilinfa ed endolinfa fra loro e con la rete di capillari terminali del microcircolo cocleo-vestibolare assicura le funzioni fisiologiche vestibolari (equilibrio) e cocleari (udito). Qualunque alterazione di questi meccanismi regolatori comporta l’interruzione dell’omeostasi, espressa da uno squilibrio ionico, osmotico o metabolico tra i fluidi dell’orecchio interno, tali da condurre a perdita della capacità uditiva neuro-sensoriale, acufeni e vertigini (Miller et al, Otolaryngol Head Neck Surg 1995). Ridotto flusso cocleo-vestibolare e vestibulopatie - L’omeostasi emato-labirintica può essere compromessa da diversi fattori, anche opposti fra di loro; ad esempio, il rallentamento del flusso caratteristico dei soggetti over 50 contribuisce a condizioni di stasi che favoriscono processi trombotici ischemici con uno stato di ipoperfusione cocleo-vestibolare (Seidman et al, Ann N Y Acad Sci 1999), così come condizioni ipertensive sono in grado di depauperare la barriera di cariche anioniche capillari, determinando iperperfusione con eguale progressione ischemica (Suzuka et al, Acta Otorlaryngol 1997). L’origine vascolare delle cocleo-vestibulopatie è storicamente legata al rallentamento del flusso cocleare, che risulta diminuito nella popolazione anziana; in realtà i test più recenti hanno mostrato come sia soprattutto l’autoregolazione del flusso a ridursi con l’avanzare dell’età, rendendo quindi il flusso cocleare più vulnerabile ai fattori di stress Modificazioni tissutali secondarie alla degradazione dei GAGs di parete: • Iperpermeabilità di parete, infiltrati leucocitari (a partire dalle venule post-capillari), riduzione della TcPO2 (riduzione della perfusione di ossigeno che conduce a progressiva ischemia tissutale), alterazione della bilancia NOx/ROS (a causa del ridotto tono vascolare). • Inibizione dell’attività contrattile (riduzione di NOx) e proliferazione delle cellule muscolari lisce endoteliali (produzione di VEGF/ispessimento della membrana basale). • Degradazione della matrice extracellulare causata da iperproduzione di metalloproteasi di matrice (MMP): tale condizione è caratterizzata da accumulo di mieloperossidasi (MPO) negli spazi extracellulari. Alterazioni della bilancia emostatica secondarie alla degradazione dei GAGs di parete: • Adesività delle piastrine alla parete vascolare del microcircolo e formazione di aggregati misti (leucociti-piastrine) sulla superficie endoteliale che rappresentano i prodromi endoluminali di fenomeni microtrombotici. • Rilascio in circolo di un potente fattore pro-trombogenico (Tissue Factor) e riduzione dell’attività del Cof Hep II sulla trombina (fattore principale di accrescimento dei microtrombi) a causa del depauperamento, sulla superficie endoteliale, di dermatansolfato che funge da attivatore del cofattore eparinico II. • Ridotta attività fibrinolitica (alterazione bilancia tPA/PAI) e iperviscosità con conseguenti disordini emoreologici. • Ridotto flusso sanguigno (stasi) secondario all’inibizione della produzione di NOx che favorisce processi flogistici vascolari e disordini emoreologici.

TABELLA 1 – Conseguenze del danno endoteliale a livello tissutale ed emoreologico

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vascolari. Le indagini più recenti hanno poi messo in evidenza un potenziale flusso portale (inversione di flusso) in corrispondenza della vena dell’acquedotto vestibolare (VVA) che raccoglie il drenaggio linfatico, secondario a ostruzione della porzione distale della VVA che compromette l’omeostasi endolinfatica e può portare a sindrome di Menière (Friis e Qvortrup, Laryngoscope 2007). La bilancia NOx/ROS risulta invertita nei pazienti con vestibulopatie correlate a scarso flusso cocleo-vestibolare, associato a fenomeni ischemici che possono condurre a vertigini, acufeni, sordità improvvisa. In pazienti con acufeni e sordità bilaterale è stato accertato l’accumulo di mieloperossidasi (MPO) che caratterizza l’endotelio infiammato (Maguchi et al, Auris Nasus Larynx 2001). MPO è uno dei principali enzimi coinvolti nello squilibrio della bilancia NOx/ROS ed è caratteristico sia dei processi di proliferazione delle cellule muscolari lisce (VEGF) – parametro ampiamente studiato nei fenomeni di leakage del microcircolo oftalmico, che si riscontra in pazienti con trauma acustico (Picciotti et al, Hear Res 2006) – sia della degradazione della matrice extracelllulare ad opera delle Metallo-Proteinasi (MMP) che avviano il rimodellamento vascolare in senso patologico. Una delle prove più importanti della correlazione fra i processi aterotrombotici su base flogistica delle arteriopatie periferiche e le patologie cocleo-vestibolari di origine vascolare, riguarda le MMP 2-9 (Metalloproteasi 2-9), già note nei processi di deformazione endoteliale, che sono state riscontrate con livelli significativamente elevati nella stria vascularis di cavie con sindrome di Alport caratterizzate da progressiva perdita di udito, rispetto a cavie normali (Gratton et al, Am J Pathol 2005).

B ibliografia – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

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Vertigine vascolare: efficacia di Sulodexide

V ertigine vascolare: efficacia di Sulodexide Report tratto da

Efficacia del trattamento con Sulodexide nei pazienti affetti da vertigine di origine vascolare Francesco Panu, Thomas Manca, Sara Cauli, Stefania Sechi, Ernesto Proto Struttura Complessa di Otorinolaringoiatria, Presidio Ospedaliero “San Giovanni di Dio”, Dipartimento di Chirurgia Generale e Scienze Odontostomatologiche Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari

Otorinolaringologia 2008;58:159-64

Questo piccolo studio retrospettivo, monocentrico, in aperto – condotto nel periodo novembre 2005-novembre 2006 su pazienti ricoverati nella Clinica ORL dell’Ospedale “San Giovanni di Dio” di Cagliari per ripetuti episodi di instabilità posturale, vertigine rotatoria a eziologia incerta e associati fattori di rischio cardiovascolari (CV) – ha avuto come obiettivo la verifica dell’efficacia clinica di una terapia causale con un farmaco di parete quale sulodexide, a base di glicosaminoglicani (GAGs). I parametri di valutazione di efficacia del trattamento sono stati di tipo clinico-soggettivo (vertigine, instabilità, segni neuro-vegetativi e cefalea) e di tipo clinico-oggettivo (bedside examination), includenti head shaking test (RST), prova indice-naso, rilievo del nistagmo spontaneo-posizionale oltre che il questionatio Dizziness Handicap Inventory (DRI), che hanno confermato il miglioramento dei sintomi iniziali: riduzione significativa delle vertigini, con completa ripresa delle normali attività quotidiane in 21 pazienti, a fronte della persistenza, solo in 5 pazienti, di lieve instabilità posturale nella marcia. Nella vertigine di presunta eziologia vascolare, l’utilizzo terapeutico di sulodexide, attivo a livello endoteliale con effetto antitrombotico e pro-fibrinolitico, può essere considerato un approccio di prima scelta per efficacia, rapidità d’azione, ottima compliance per il paziente e scarsi effetti collaterali. Parole chiave: Vertigine – Dizziness – Disturbi vascolari – Glicosaminoglicani.

INTRODUZIONE La definizione di patologia di origine vascolare, e ancor più quella di disturbi del microcircolo cerebrale o labirintico rappresentano spesso un compromesso tra il pensiero del medico e ciò che realmente si può documentare nel paziente. Lo studio dei sintomi e dei segni consente una ipotesi diagnostica, ma l’identificazione della causa è sovente difficile. L’ipotesi di eziologia vascolare è formulata frequentemente in base a dati anamnestici che orientano in tal senso, in altri casi è supportata anche da chiari markers clinici, bioumorali e strumentali. I markers ematochimici relativi all’esame emocromocitometrico, rappresentati da un aumento dell’ematocrito, delle piastrine, del numero di leucociti o del valore del volume piastrinico medio, comportano un netto aumento della viscosità ematica. Altri markers significativi sono l’antitrombina III, la proteina C e la proteina S che hanno un ruolo di fisiologici inibitori della coagulazione ematica e molecole (considerate fattori di rischio primario per le malattie trombotiche) come il fibrinogeno, il D-dimero e la lipoproteina A. Altri esami diagnostici fondamentali sono rappresentati dall’eco-Doppler, che permette di studiare nel dettaglio gli aspetti morfofunzionali dei vasi sovraortici, la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (RM) (1-3). Per attribuire la vertigine a una causa vascolare occorre anzitutto indagare sui più importanti fattori clinici di rischio mediante l’anamnesi confermata attraverso marker specifici (2,3). La circolazione cerebrale è definibile come una rete vascolare terminale multianastomotica, la cui regolazione è assicurata da vari meccanismi fisiologici che tendono a mantenere costante il flusso ematico nei diversi distretti; ciò vale soprattutto per quanto riguarda il circolo posteriore che irrora la maggior parte delle strutture neurali coinvolte nella funzione dell’equilibrio statico e dinamico. La caratteristica emodinamica peculiare della microcircolazione cerebrale è l’autoregolazione del flusso, che si traduce nel controllo delle resistenze vascolari intracraniche. Si ipotizzano due principali linee di azione del microcircolo all’origine di una microangiopatia labirintica: 1. meccanismo tromboembolico; 2. meccanismo emodinamico. Individuare le possibili sedi di ostruzione vascolare nel territorio dell’orecchio interno è importante per indirizzare i pazienti con sospetta “vertigine vascolare” ad un trattamento adeguato. Lo stress ossidativo, che ha un rilevante ruolo pro-infiammatorio ai danni dell’endotelio, favorisce la vasocostrizione delle pareti arteriolari del microcircolo che, anatomicamente e fisiologicamente, ha le caratteristiche di un circolo terminale (vedi Box “Microcircolo labirintico: sistema unitario, con caratteristiche di circolo terminale”). La vascolarizzazione arteriosa cerebrale si avvale di un circolo anteriore, che fa capo alle due arterie carotidi interne, e un circolo posteriore, che fa capo al sistema delle arterie vertebrali. I due sistemi sono collegati tra loro dal poligono (o circolo) di Willis. Questo rappreOtoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

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senta una sorta di camera di compensazione per il circolo cerebrale, con il compito di rendere maggiormente uniforme la distribuzione del sangue all’encefalo. Il circolo posteriore, in particolare, è deputato alla vascolarizzazione delle strutture cerebrali posteriori. Esso è costituito dalle arterie vertebrali che si uniscono sulla superficie ventrale del ponte, a formare l’arteria basilare, da cui nascono l’arteria cerebellare superiore e l’arteria cerebellare anteroinferiore; da quest’ultima origina l’arteria uditiva interna.

MATERIALI E METODI In questo studio retrospettivo, monocentrico, in aperto, sono stati esaminati i pazienti ricoverati presso la Struttura Complessa di Otorinolaringoiatria dell’Ospedale “San Giovanni di Dio” di Cagliari, che presentavano ripetuti episodi di instabilità posturale, vertigine rotatoria a eziologia incerta e associati fattori di rischio per malattia cardiovascolare. La casistica presa in considerazione era relativa al periodo novembre 2005-novembre 2006. Per essere inclusi nello studio i pazienti dovevano presentare le seguenti caratteristiche: un’età superiore a 40 anni, vertigine e/o instabilità da almeno due mesi, un’eziologia vascolare deducibile per la positività all’anamnesi per almeno tre dei fattori di rischio selezionati (eventi cerebrovascolari, patologia carotidea, cardiopatia ischemica, diabete mellito, ipertensione arteriosa, arteriopatia periferica, familiarità per patologia vascolare, fumo, alcool, obesità, iperfibrinogemia [>350 mg/dl], ipertrigliceridemia [>180 mg/dl] e ipercolesterolemia [>220 mg/dl]), positività per patologia vascolare in almeno uno dei seguenti esami: eco-Doppler, risonanza magnetica cerebrale e EC-TC.

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Vertigine vascolare: efficacia di Sulodexide

MICROCIRCOLO LABIRINTICO: SISTEMA UNITARIO CON CARATTERISTICHE

DI

CIRCOLO TERMINALE Il microcircolo labirintico ha capacità autoregolatoria. Tuttavia, la fisiologia del flusso ematico dell’orecchio interno, a livello di coclea e vestibolo, è condizionata da una stretta interazione tra effetti locali e sistemici: regolazione metabolica locale, controllo neurogeno, controllo umorale. Situazioni cliniche specifiche o aspecifiche, quali sordità improvvisa o vertigini, possono essere riconducibili ad una lesione che sia intervenuta in uno dei compartimenti di competenza anatomica della circolazione arteriosa dell’orecchio interno con danno selettivo o totale delle aree recettoriali. ARTERIA

TERRITORIO D’IRRORAZIONE

Uditiva interna

Tutto l’orecchio interno

Vestibolare p.d. (o vestibolare anteriore)

Canale semicircolare superiore Canale semicircolare laterale Utricolo Parte (minore) del sacculo

Cocleare propria

Giro apicale della coclea Giro intermedio della coclea

Vestibolo-cocleare

Canale semicircolare posteriore Parte (maggiore) del sacculo Giro basale della coclea

L’arteria uditiva interna si divide ulteriormente nel ramo vestibolo-nucleare e nell’arteria vestibolare anteriore. I distretti irrorati da quest’ultima esprimono più precocemente un’insufficienza circolatoria, poiché il labirinto ha scarse capacità di adattamento. Esso possiede una vascolarizzazione di tipo terminale, trovandosi quindi in una situazione di precarietà fisiologica. In condizioni patologiche, infatti, le anastomosi presenti possono non essere adeguate a mantenere una sufficiente perfusione e ne possono conseguire lesioni transitorie e/o permanenti dei distretti interessati. Quando una porzione, anche piccola, di tessuto cerebrale riceve un insulto ischemico, si ha la perdita distrettuale dell’autoregolazione e il flusso ematico privilegia le aree dove sono ancora mantenuti i meccanismi di autoregolazione. L’ischemia cerebrale distrettuale si aggrava ulteriormente per la formazione di trombosi a livello microvasale nell’area ipoperfusa con successiva sofferenza neuronale. Le arteriopatie possono essere croniche o acute. Nelle prime il danno si manifesta solo quando la richiesta di apporto ematico aumenta. Le lesioni parietali possono essere uniche o multiple, stenotiche od obliteranti, distrettuali o diffuse. Nelle forme acute il danno vascolare si manifesta in un’immediata ischemia. I fattori che determinano obliterazione arteriosa acuta, da cui genera l’episodio tromboembolico, sono rappresentati dalle alterazioni della parete vasale, del flusso e degli elementi ematici. La parete vasale e in particolare l’endotelio sono elementi fondamentali per l’autoregolazione del microcircolo. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

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Venivano esclusi dallo studio i pazienti con neuronite vestibolare, malattia di Menière, vertigine parossisitica posizionale benigna, vertigine di natura infettiva/flogistica, vertigine di natura traumatica, patologie autoimmuni e patologie degenerative del sistema nervoso centrale. Sulodexide è stato somministrato per os con un regime posologico di 1 capsula, contenente 250 ULS, bid per una durata di due mesi. Al termine del trattamento, i pazienti sono stati rivalutati clinicamente. Sulodexide è costituito da eparina a medio peso molecolare (80%) e dermatansolfato (20%), ha una attività antitrombotica, fibrinolitica e antiaggregante oltre a un elevato tropismo per l’endotelio e il microcircolo, con azione sulla parete vascolare dovuta al reintegro dei GAGs endoteliali, unita a una modulazione pro-fibrinolitica sulla produzione di PAI e tPA endoteliali. L’attività antitrombotica di sulodexide è dovuta alla frazione eparinica con un’inibizione dose-dipendente di alcuni fattori coagulativi tra cui, in primo luogo, il fattore X attivato, mentre l’interferenza con la trombina, restando a livelli poco significativi, evita in genere le conseguenze di un’azione anticoagulante. La parte dermatanica di sulodexide, inibendo la trombina adesa al trombo, impedisce che nuova trombina generi ulteriore fibrina sul trombo preformato; riduce quindi la crescita del trombo. Sulodexide favorisce la fibrinolisi endoteliale spostando la bilancia fibrinolitica verso una produzione endoteliale maggiore di tPA e minore di PAI-l. L’azione antitrombotica è sostenuta anche dall’inibizione dell’adesività piastrinica e dall’attivazione del sistema fibrinolitico circolante e di parete. Sulodexide, grazie ai gruppi solfati, inibisce l’adesione delle piastrine e la flogosi endoteliale andando a rivestire la parete del vaso e creando una barriera di cariche negative. L’effetto antiaggregante si esplica indirettamente, come conseguenza della minore produzione di trombina, che sulle piastrine ha azione pro-aggregante. Inoltre, complessandosi con le proteasi leucocitarie, elastasi e catepsina-G, inibisce la via leucocitaria dell’aggregazione piastrinica (3,4). Sulodexide è impiegato nella profilassi secondaria delle patologie vascolari a rischio trombotico e nella terapia delle ulcere venose. Vi sono, inoltre, pubblicazioni che riportano un vantaggioso impiego nella terapia delle vertigini a presunta causa vascolare (3). I parametri di valutazione di efficacia sono stati di tipo clinico-soggettivo come vertigine, instabilità, segni neuro-vegetativi e cefalea e di tipo clinico-oggettivo (bedside examination): head shaking test (RST), prova indice-naso, nistagmo spontaneo-posizionale oltre che il questionatio Dizziness Handicap Inventory (DRI), composto da 25 item, per la valutazione del grado di impatto della patologia sia sulla sfera delle attività pratiche quotidiane, sia sulla psiche del soggetto. Nella valutazione del DRI è stato attribuito il valore di 4 alla risposta affermativa, di 2 alla risposta a volte e di 0 alla risposta negativa. La somma dei punteggi genera un valore unico espressione quantitativa della sintomatologia vertiginosa. Il punteggio massimo, pari a 100, corrisponde alla massima intensità della sintomatologia vertiginosa, mentre il punteggio minimo (pari a 0), corrisponde alla assenza della sintomatologia (5-8). Di 60 pazienti giunti alla nostra osservazione con vertigine di sospetta natura vascolare solo 27 (45%) soddisfacevano i criteri di inclusione nel nostro studio. Di questi, 10 erano di sesso maschile (37%) e 17 di sesso femminile (62,96%); l’età media era di 65 anni. Tutti i 27 pazienti sono stati valutati clinicamente mediante un esame otoneurologico e un questionario per stabilire il loro grado di handicap indotto nella vita quotidiana dalla sintomatologia vertiginosa (DHI). I fattori di rischio a maggiore prevalenza nella casistica considerata (27 pazienti) sono risultati l’ipercolesterolemia (N.=2l pari al 78%), l’ipertensione (N.=19 pari al 70%), la patologia carotidea documentata con esame Doppler (N.=19 pari al 70%), l’ipertrigliceridemia (N.=14 pari al 52%), la familiarità per malattie cardiovascolari (N.=14 pari al 52%), la cardiopatia ischemica (N.= 12 pari al 44%), il diabete mellito (N.=12 pari al 44%) e il fumo (N.=9 pari al 33%) (Figura 1).

Figura 1. Prevalenza dei fattori di rischio vascolari nel campione di pazienti in studio.

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Vertigine vascolare: efficacia di Sulodexide

Considerando i fattori di rischio presenti nel singolo soggetto, i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: 1) pazienti ad alto rischio (AR), quando erano presenti più di 4 dei fattori di rischio considerati; 2) pazienti a basso rischio (BR), quando erano presenti almeno tre fattori di rischio cardiovascolari associati (ipercolesterolemia e/o ipertensione arteriosa e/o patologia carotidea documentata con esame doppler). Il gruppo AR era costituito da 18 pazienti (66,67%), quello BR da 9 pazienti (33,33%). La valutazione dell’handicap nella vita quotidiana ha permesso di identificare due gruppi di pazienti ad alto (score >50) e basso (score<50) handicap. Dei 27 pazienti studiati, 17 presentavano score compreso tra 51 e 100 (media: 89,71); 10 pazienti presentavano score tra 20 e 50 (medio: 37,3).

RISULTATI Dopo due mesi di trattamento antitrombotico con sulodexide, 21 pazienti avevano riferito un significativo miglioramento dei sintomi, con risoluzione delle vertigini, dell’instabilità, dei sintomi neurovegetativi, cefalea e ripresa delle normali attività quotidiane In cinque pazienti persisteva ancora una lieve instabilità posturale nella marcia, e solo in un paziente persistevano entrambe la sintomatologia vertiginosa e l’instabilità posturale. I parametri di tipo clinico-obiettivo (bedside examination) che comprendono la valutazione di HST, del test di Halmagyi, degli smooth pursuit, la prova indice-naso, il rilievo del nistagmò spontaneo, confermavano il miglioramento dei sintomi. In particolare, alla visita otoneurologica eseguita prima del trattamento, 23 pazienti presentavano nistagmo spontaneo (1°-2° grado), mentre nessun paziente presentava nistagmo spontaneo dopo il trattamento con sulodexide. La ricerca del nistagmo rivelato risultava negativa dopo manovra di Dix-Hallpike e Mc Clure. Le prove di Romberg, Fukuda, Babinsky, HST erano positive in 20 pazienti prima del trattamento e in tre pazienti dopo il trattamento. La valutazione dell’handicap nella vita quotidiana dopo la terapia ha mostrato una riduzione significativa dello score medio nei due gruppi ad alto e basso score del DH!. Nel gruppo ad alto (score >50) e basso (score£50) handicap lo score medio si è ridotto da 89,71 a 2 e da 37,3 a 11,2, rispettivamente (Figura 2). Nei due gruppi AR e BR si è osservata una riduzione dello score medio rispettivamente da 73 a 7 e da 65,11 a 7,11 (Figura 3).

DISCUSSIONE L’ipotesi di patologia di origine vascolare o del microcircolo cerebrale o labirintico difficilmente può essere dimostrata nel paziente. L’eziologica vascolare spesso può essere desunta solo in base a dati anamnestici, in altri casi è supportata anche da chiari markers clinici, bioumorali e strumentali. I markers ematochimici indispensabili per formulare una ipotesi di eziologia vascolare si ritrovano nell’esame emocromocitometrico. Un aumento dell’ematocrito, delle piastrine, del numero di leucociti e del volume piastrinico comporta un netto

Figura 2. Valutazione dell’handicap nella vita quotidiana pre- e posttrattamento con sulodexide nel gruppo ad alto (score >50) e basso (score ≤50) handicap.

Figura 3. Modificazione dello score medio pre- e post-trattamento con sulodexide nel gruppo ad alto (più di 4) e basso (meno di 3) numero di fattori di rischio.

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aumento della viscosità ematica. Possono inoltre essere studiati anche altri markers, come l’antitrombina III, la proteina C e la proteina S che hanno un ruolo di fisiologici inibitori della coagulazione ematica e molecole considerate fattori di rischio primario per le malattie trombotiche come il fibrinogeno, il D-dimero e la lipoproteina. L’eco-Doppler, che permette di studiare nel dettaglio gli aspettI morfofunzionali dei vasi sovraortici, la TC e la RM giocano il ruolo più importante dal punto di vista diagnostico (1-3). Particolarmente importante per la valutazione dell’efficacia della terapia è l’andamento soggettivo dei disturbi dell’equilibrio, cioè dei sintomi per i quali il paziente si è rivolto allo specialista (5-8). La vertigine e l’instabilità migliorano in modo statisticamente significativo dopo trattamento con sulodexide. In particolare, i risultati dell’efficacia di sulodexide risultano significativi nei gruppi, classificati sia in base allo stato di handicap che del rischio cardiovascolare (AR e BR). Il DHI ha evidenziato nel primo gruppo una riduzione dello score medio da 89,7 a 2,0, nel secondo gruppo una riduzione da 81,2 a 6. La leggera differenza fra i due risultati è dovuta al fatto che il miglioramento clinico, che si instaura su una condizione di particolare disagio, sia ancora più apprezzato dal paziente rispetto a condizioni patologiche iniziali più lievi. Sulodexide presenta un’attività antitrombotica, fibrinolitica e antiaggregante con un elevato tropismo per l’endotelio e il microcircolo e tende a normalizzare i parametri viscosimetrici, alterati in pazienti con patologie vascolari a rischio trombotico; tale attività si esplica principalmente mediante la riduzione dei valori di fibrinogeno. Il profilo farmacologico è completato dalla normalizzazione dei valori lipidici alterati, mediante l’attivazione della lipoproteinlipasi.

CONCLUSIONI I pazienti con vertigine vascolare non presentano segni strumentali importanti relativi alla reflettività labirintica, ma presentano solo segni anamnestici di rischio cardiovascolari ed eventualmente segni strumentali (doppler, TC e RMN). Ma se è vero che il distretto interessato è il labirinto posteriore per ischemia dell’arteria vestibolare anteriore, dovremmo poter avere anche effetti sulla riflettività vestibolare. In conclusione, l’utilizzo terapeutico di sulodexide nella vertigine vascolare sembra di prima scelta per la sua efficacia, la sua rapidità d’azione, l’ottima compliance per il paziente e per gli scarsi effetti collaterali.

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Corrispondenza: Dott. Francesco Panu, Struttura Complessa di Otorinolaringologia, Ospedale S. Giovanni di Dio – Via Ospedale 46, 09124 Cagliari e-mail: franco.panu@alice.it

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