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MS in Focus Issue One One •• 2003 2002

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● Células madre y remielinización en la EM

The Magazine of the Multiple Sclerosis International Federation

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Comité editorial Esclerosis Múltiple Federación Internacional de la Esclerosis Múltiple (MSIF) La MSIF lidera el movimiento global sobre esclerosis múltiple (EM) a través de la estimulación de la investigación para comprender y tratar la EM y de la mejora de la calidad de vida de los pacientes afectados por esta enfermedad. En su compromiso con esta misión, la MSIF se sirve de la excepcional colaboración de sociedades nacionales para la EM, profesionales de la salud y la comunidad científica internacional. Nuestros objetivos son: ● Contribuir al desarrollo de sociedades nacionales eficaces para la EM ● Comunicar conocimientos, experiencia e información sobre la EM ● Promover la actividad de la comunidad internacional para la EM a nivel global ● Estimular la investigación para el conocimiento, el tratamiento y la cura de la EM Visite nuestra página web et www.msif.org

Cover image: Coloured transmission electron micrograph (TEM) of a section through a stem cell. Illustration copyright © DR GOPAL MURTI / SCIENCE PHOTO LIBRARY Designed and produced by Cambridge Publishers Ltd 275 Newmarket Road Cambridge CB5 8JE UK +44 (0)1223 477411 info@cpl.biz www.cpl.biz ISSN1478467X © MSIF

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Editora y jefa de proyecto Michele Messmer Uccelli, MA (máster en letras), MSCS (máster en informática), Departamento de Investigación Social y Sanitaria, Sociedad Italiana de Esclerosis Múltiple, Génova, Italia. Editora ejecutiva Melanie Hook, BA (licenciada en letras), PGDip, Directora de Información y Comunicaciones, Federación Internacional de Esclerosis Múltiple. Editora auxiliar Chiara Provasi, MA (máster en letras), coordinadora de proyectos, Departamento de Servicios Sociales y Sanitarios, Sociedad Italiana de Esclerosis Múltiple, Génova, Italia. Ponente de la Junta Médica y Científica Internacional Chris Polman, MD (doctor en medicina), PhD (doctor en filosofía), profesor de Neurología, Centro médico de la Universidad Libre, Amsterdam, Países Bajos. Miembros de la Junta editorial Nancy Holland, EdD (doctora en educación), RN (enfermera colegiada), MSCN (máster en enfermería), vicepresidenta, Programas Clínicos, Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de Estados Unidos. Martha King, Directora de Publicaciones, Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de Estados Unidos. Elizabeth McDonald, MBBS (licenciada en medicina y cirugía), FAFRM, RACP (Real Colegio Australiano de Médicos), Directora médica, The Nerve Centre, EM Australia (NSW/VIC). Nicole Mulasits, Redactora jefe de la revista Neue Horizonte, Sociedad Austríaca de EM, Austria. Izabela Czarnecka, Presidenta, Sociedad Polaca de EM, Polonia. Dorothea Pfohl, RN (enfermera colegiada), BS (licenciada en ciencias), MSCN (máster en enfermería), enfermera especializada en EM, Coordinadora clínica del Centro Integral de EM del Departamento de Neurología del Sistema de Salud de la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos Paul Van Asch, Director de Fisioterapia del Centro Nacional de EM, Melsbroek, Bélgica. Nicki Ward-Abel, Conferenciante sobre EM, University of Central England, Birmingham, Reino Unido.


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Carta de la editora Existe una gran controversia en la prensa en torno a los pros y contras de la investigación con células madre, a pesar de la gran relevancia que los medios de comunicación tienen en la difusión de los informes sobre los avances actuales, el debate sobre las células madre se sustenta con frecuencia en una información imprecisa y poco objetiva.

Contents Células madre: Conocer su papel en el tratamiento de la EM

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Células madre mesenquimáticas: promesas y realidad

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Células madre nerviosas para la reparación de la mielina en la EM

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Todos hemos oído hablar de recuperaciones milagrosas de la EM. Los tratamientos con células madre que no están sometidos al examen científico y que se aprovechan de personas que a menudo buscan desesperadamente una cura, son peligrosos e inmorales.

Células madre de embriones humanos: ¿un recurso experimental y terapéutico?

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Las “noticias” sobre las investigaciones ofrecen un panorama que nos exige mejorar nuestra comprensión de hacia dónde nos conducen los últimos avances, y cada hecho demanda un examen y análisis más riguroso.

El tratamiento con células madre: ¿es posible reparar el sistema inmunitario en la EM??

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Este número de MS in focus sobre las células madre y la remielinización en la EM aparece en un momento en el que la comunidad de la EM está llena de esperanza y determinación, al igual que de cierta incertidumbre. Entender la investigación sobre las células madre es complicado. En este número de MS in focus hemos reunido a científicos eminentes que nos muestran un retrato comprensible de los conocimientos actuales sobre las células madre y de los aspectos en los que los científicos de todo el mundo centran sus esfuerzos. Esperamos que el contenido de este número ayude a los lectores a entender mejor cómo los avances de la investigación hacen cada día más cercanas las nuevas estrategias terapéuticas para los enfermos de EM.

Remielinización:¿el siguiente objetivo terapéutico para la EM?

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Elaboración de una política de las células madre para la EM

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Respuesta a sus preguntas

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Entrevista: Dr. Pablo Villoslada

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Resultados de la encuesta en línea sobre las células madre

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Esperamos que este número ayude al lector a comprender el inmenso esfuerzo que entraña la investigación con células madre, en términos de normas de excelencia, rigor científico, control de calidad, monitorización y comunicación de resultados; normas que son indispensables si la terapia con células madre ha be convertirse en una alternativa real para las personas con EM.

Reseñas

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Glosario

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En nombre del Comité Editorial, desearía agradecer al Dr. Gianvito Martino su ayuda para reunir a los autores del número 11 y su colaboración para asegurar que el contenido abarca los aspectos más relevantes de la investigación con células madres en el ámbito de la EM. Espero recibir sus comentarios. Michele Messmer Uccelli, Editora

En la página 27 adjuntamos un glosario para facilitar a los lectores la comprensión de este complejo tema. El próximo número de MS in focus estará dedicado a la espasticidad. Envíen sus preguntas y cartas a michele@aism.it o a la atención de Michele Messmer Uccelli a la Sociedad Italiana de EM, Via Operai 40, Génova, Italia 16149.

Declaración editorial El contenido de MS in focus se basa en el conocimiento y la experiencia profesionales. La editora y los autores desean ofrecer información pertinente y actualizada. Puede que las perspectivas y opiniones que se expresen no sean las perspectivas de la MSIF. La información que aporta MS in focus no debe considerarse como sustitutiva del consejo, la prescripción o las recomendaciones de un médico u otro profesional sanitario. Si desea obtener información específica y personalizada, consulte a su proveedor de atención sanitaria. La MSIF no aprueba, avala ni recomienda productos o servicios específicos, pero ofrece información para ayudar a las personas a que tomen sus propias decisiones.

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Células madre: comprensión de su función en el tratamiento de la EM Jack Antel, MD y Peter Darlington, PhD, Montreal Neurological Institute & Hospital (Instituto y hospital neurológico de Montreal), McGill University, Montreal, Québec, Canadá. La pérdida constante de mielina puede hacer que los axones se tornen más vulnerables a las lesiones reiteradas. Las células madre tienen la capacidad de diferenciarse a todos los diversos tipos de células que componen el cuerpo. El desafío es la reparación del SNC en casos de EM. La esclerosis múltiple (EM) se caracteriza con frecuencia por un curso clínico de recaídas y remisiones durante el cual la persona afectada desarrolla uno o más déficits neurológicos que después se resuelven, parcial o completamente, durante los días o semanas posteriores. Estas recaídas reflejan el desarrollo de nuevas lesiones dentro del sistema nervioso central (SNC), según se visualizan mediante una resonancia magnética (RM). Dichas lesiones, al examinarse en el laboratorio, presentan inflamación, destrucción de mielina y una lesión de extensión variable en los axones subyacentes. Otra preocupación es que la constante ausencia de mielina contribuye a la continua pérdida de axones, la base aparente de la naturaleza progresiva de la EM en algunos casos. La pérdida constante de mielina puede hacer que los axones se vuelvan más vulnerables a las lesiones reiteradas, inducir a los axones a realizar cambios compensatorios en sus propiedades (cambios en la expresión del canal iónico), lo que pueden dar como resultado más insultos retardados al axón, y 4

eliminar los factores de apoyo necesarios para la supervivencia de los axones a largo plazo. Esta edición de MS in focus se centra en determinar si el tratamiento con células madre puede reparar o sustituir la mielina dañada como medio de restauración de la conducción eléctrica efectiva en el SNC, dando como resultado, por ende, la recuperación de la función neurológica. ¿Qué son las células madre y qué es lo que hacen? Las células madre, y determinados tipos de “células progenitoras”, se definen clásicamente como células autorrenovables (que pueden dividirse y producir más de sí mismas) y que pueden diferenciarse en un tipo de célula madura, con las propiedades de las células que componen los órganos específicos. Las células madre iniciales son aquellas producto de las primeras divisiones celulares tras la fertilización del óvulo, lo que se conoce como concepción. Tales células tienen la capacidad de diferenciarse en todos los diversos tipos de células que componen el cuerpo, y se denominan células madres pluripotentes. Durante este proceso de diferenciación, hay células que aún mantienen la capacidad de renovarse a sí mismas, pero tienen un potencial más restringido en cuanto a la diferenciación; por ejemplo, están más limitadas respecto a los tipos de célula que pueden producir. Los artículos de esta edición tratarán sobre los tipos específicos de células madre. Las células madre que residen dentro del SNC y pueden desarrollarse en células neurales suelen denominarse células neurales

La pérdida persistente de mielina puede hacer más vulnerables los axones frente a los daños reiterados.


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madre o células neurales progenitoras. Algunas pueden producir todo tipo de células neurales, mientras que otras parecen tener más restricciones, incluyendo las que sólo pueden desarrollarse en células formadoras de mielina (células progenitoras de mielina u oligodendrocitos). Cada célula del cuerpo está creada con proteínas especializadas, o receptores, y cada célula tiene una combinación específica de receptores. Los científicos han utilizado esta singularidad biológica de las células madre receptoras para etiquetar o marcar las células. Tal como se comentó en artículos individuales, estos tipos de células se pueden identificar por su

expresión de marcadores celulares específicos que están correlacionados con su estado de maduración y/o por la expresión de los productos genéticos que regulan sus respuestas a las señales del entorno. ¿Por qué pueden las células madre cumplir una función en la EM? Tanto los estudios histológicos como las RM indican que en las lesiones de EM puede ocurrir remielinización. El alcance de dicha remielinización varía según las lesiones. Existe una serie de modelos de EM en animales en los que la desmielinización experimental inducida por toxinas,

Las células madre tienen la capacidad de diferenciarse en todos los tipos celulares que se encuentran en el cuerpo.

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• si las progenitoras presentes tienen algún tipo de defecto • si existen deficiencias en las señales necesarias para convocar dichas células a las lesiones y estimularlas para que maduren y se transformen en células productoras de mielina o, a la inversa, si las señales reales del entorno del SNC inhiben que puedan darse tales respuestas. ¿Está limitada la reparación por la extensión del daño a los axones subyacentes?

virus o mecanismos inmunes protagoniza posteriormente una reparación casi completa. En estos modelos, la desmielinización se lleva a cabo no por las células (oligodendrocitos) que originalmente elaboraron la mielina, sino por células progenitoras o células madre inmaduras. Estas células se mueven hasta el lugar de la lesión (donde ocurrió la desmielinización) y se desarrollan en células productoras de mielina. Dichas células pueden identificarse en varios sitios del SNC del ser humano adulto, incluyendo en zonas que rodeen lesiones de EM.

Un tema de esta edición de MS in focus es hacer un breve resumen de los enfoques utilizados para comprender la composición de las células madre o progenitoras.

¿Qué necesitamos saber sobre las células madre en la EM? Un desafío crucial para la investigación sobre la EM es definir cuáles son los límites de la capacidad de las células progenitoras para reparar las lesiones de EM. Los factores a tener en cuenta incluyen: • la cantidad de células progenitoras disponibles

Illustration copyright © Peter J. Darlington PhD, 2007

Cómo traducir la biología de células madre en una terapia de remielinización para la EM La edición actual presentará perspectivas específicas sobre la biología y los usos clínicos terapéuticos potenciales de una gama de poblaciones de células madre. Las poblaciones de células madre que no se encuentran habitualmente en el SNC deben hacerse llegar al mismo (reparación exógena) y luego inducirlas a participar directamente en el proceso real de reparación. En el caso de las células madre que residen dentro del SNC, existe el potencial de promover la reparación endógena (dentro del cuerpo), por ejemplo, el uso de agentes biológicos o farmacéuticos que puedan atravesar la barrera sanguínea del cerebro para aumentar la cantidad de células y promover su desarrollo en células productoras de mielina útiles.

The challenge of repairing the CNS in MS. 6

El futuro de la tecnología de células madre y la EM Esta edición de MS in focus comentará el modo en que los avances en la comprensión de la biología de células madre podría guiarnos hacia el potencial uso de la terapia con células madre para la EM, específicamente a través de la combinación de información sobre las características patológicas de las lesiones de EM, terapias de control de la fase de lesión inmunomediada de la EM y la RM para controlar en forma dinámica el proceso de la enfermedad de EM. Cuanto más sólida sea la base de nuestro conocimiento, más probable será que esta "nueva biología" se traduzca en un tratamiento racional, seguro y efectivo.


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Células madre mesenquimáticas: promesas y realidad

Cultivos de células madre de mesénquima de ratón fluorescentes transfectadas (modificadas) con una proteína fluorescente verde.

Dr. Antonio Uccelli, Unidad de Neuroinmunología, Departamento de Neurociencias, Oftalmología y Genética, Universidad de Génova, Génova, Italia. Las células madre son poblaciones celulares heterogéneas, y eso significa que poseen propiedades diversas y dispares. A menudo se las considera, erróneamente, como capaces de reparar casi todos los tejidos gracias a su capacidad para diferenciarse en células de la práctica totalidad de tejidos corporales. Ante estas expectativas, las células madre se han propuesto como una fuente de células para la reparación de tejidos en distintos campos de la medicina regenerativa, incluida la neurología. Los linfocitos T y B forman parte del sistema inmunitario del organismo. Ambos tipos de células

desempeñan una función ante las agresiones que sufre el cuerpo: los linfocitos B producen anticuerpos y los linfocitos T movilizan otras células como parte de la respuesta inmunitaria. En la EM, el organismo desencadena una respuesta inmunitaria anómala en la que linfocitos T y B autorreactivos localizados en el SNC reconocen los propios antígenos de la mielina como cuerpos extraños y atacan y destruyen esta sustancia. La destrucción de la mielina (desmielinización) genera una alteración de la conducción nerviosa y, a largo plazo, lesiones neuronales que constituyen la base biológica de una incapacidad irreversible. El tratamiento ideal de la EM debería tener como diana los linfocitos autorreactivos, proteger el tejido agredido en el SNC y promover su reparación. Estudios recientes efectuados en el marco de la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), una enfermedad animal que es similar a la EM, han demostrado que las células madre mesenquimales (CMM) podrían ser capaces de lograr esos objetivos. Las CMM se descubrieron por primera vez en la 7


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médula ósea, donde forman los componentes celulares de la sangre mediante una estrecha interacción con las células madre hematopoyéticas (CMH). El destino natural de las CMM es transformarse en las células que constituyen el tejido óseo, las articulaciones, el tejido adiposo, los músculos y los tendones, los llamados tejidos mesodérmicos. Debido a esta tendencia natural, las CMM pueden considerarse células precursoras pluripotentes de los tejidos mesodérmicos, pero no verdaderas células madre. No obstante, en condiciones experimentales concretas, las CMM tienen la facultad de diferenciarse en otros tipos celulares, incluidas las neuronas. En fechas más recientes, diversos estudios han demostrado que las CMM pueden influir en las funciones de las células del sistema inmunitario, entre ellas los linfocitos T y B activados. En presencia de las CMM, los linfocitos y otras células inmunitarias no proliferan y no pueden sintetizar citocinas inflamatorias, los mensajeros que desencadenan la referida respuesta inmunitaria anormal. La facultad de las CMM para modular la respuesta inmunitaria y su aparente capacidad para diferenciarse en neuronas, ha propiciado su investigación como posible tratamiento de la EAE. La inyección intravenosa de CMM en ratones con EAE propició una sorprendente mejoría del curso clínico de la enfermedad y redujo la inflamación y la desmielinización. Este efecto beneficioso se observó en ratones que fueron tratados poco después de la aparición de la enfermedad, y estuvo asociado con una moderación de la respuesta de los linfocitos T y B contra los antígenos de la mielina detectados en los ganglios linfáticos, lo cual parece indicar que las CMM podrían ser capaces de modular la respuesta autoinmunitaria contra la mielina. En cambio, en los ratones tratados después de que la afección hubiera alcanzado la fase crónica no se observó ninguna mejoría clínica. Las CMM inyectadas se detectaron en el interior del SNC inflamado, pero no se observó ningún indicio sustancial de su transformación en células nerviosas. No obstante, se observó una reducción de la pérdida axonal vinculada con un aumento del número de neuronas presentes en las zonas inflamadas del SNC. Así mismo, se ha demostrado un efecto protector de las neuronas y otros tipos de células expuestas a la inflamación y otras amenazas tóxicas en un entorno controlado (in vitro) y en animales de experimentación, lo que 8

parece indicar que las CMM pueden fomentar la supervivencia de las células dañadas o moribundas en un organismo vivo (in vivo). La EM es una dolencia en la que la inflamación y la desmielinización del SNC ocasionan una degeneración neural, y los resultados anteriores demuestran que las CMM podrían ser un tratamiento eficaz. No obstante, hasta el momento no existen indicios de que dichas células puedan ser eficaces en los pacientes que sufren una incapacidad severa como consecuencia de una pérdida neuronal crónica e irreversible. En esta situación no sabemos si las CMM, o cualquier otra célula madre adulta, podrán ser capaces de regenerar la compleja red neuronal necesaria para reparar el grave deterioro, pero, lamentablemente, los datos experimentales disponibles indican que esta posibilidad es remota. A pesar de estos problemas, el uso de las CMM como tratamiento de la EM es posible y no se trata de un concepto futurista. Además, las CMM se obtienen con fines clínicos mediante biopsia ósea o la aspiración de tejido adiposo. Aunque ignoramos la seguridad a largo plazo de las CMM inyectadas, se han venido utilizando para potenciar el crecimiento de las células sanguíneas (hematopoyesis) después del transplante de médula ósea de un donante incompatible (donante con un tipo de sangre distinto al del receptor) y como terapia para el tratamiento de un pequeño número de enfermedades agudas como el infarto cardíaco y la enfermedad del injerto contra el hospedador (GVHD). En conclusión, a la luz de los datos obtenidos en animales con EAE y la experiencia clínica adquirida en otras enfermedades, las CMM pueden representar en el futuro una terapia válida para las personas afectadas por una EM de rápida evolución y en las que los tratamientos actuales resultan ineficaces. Los estudios venideros deberán corroborar la capacidad de las CMM para generar células neurales in vivo y, posiblemente, para estimular la recuperación endógena a través de células precursoras nerviosas locales, que proporcionen soporte a los axones y reconstruyan la vaina de mielina, abriendo así expectativas esperanzadoras para la reparación y regeneración de los tejidos afectados.


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Células madre nerviosas para la reparación de la mielina en la EM Dr. Gianvito Martino, Departamento de Neurología y Neurofisiología, Instituto Científico San Raffaele, Milán, Italia. ¿Qué son las células madre nerviosas? El primer indicio de la existencia de las células madre se remonta a finales del siglo XIX, cuando los científicos del momento formularon la hipótesis de que las células madre debían estar presentes en el embrión y en la sangre. A pesar de ello, la idea de que el cerebro adulto contiene células madre permaneció olvidada hasta comienzos de los años 1960, cuando, por vez primera, se observaron nuevas neuronas generadas a partir de una población de células en división, que fueron denominadas células madre nerviosas (CMN). Posteriormente, estudios realizados a principios de la década de 1980, demostraron que las CMN son células autorrenovables, capaces de generar in vitro un número limitado de tipos celulares pluripotentes gracias a su capacidad para alterar los tres tipos principales de células que constituyen el sistema nervioso: neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. Desde el descubrimiento de las CMN, se han elaborado con éxito protocolos destinados a obtener un gran número de ellas en condiciones in vitro. Estos protocolos de cultivo respaldan el concepto de que las CMN pueden constituir una fuente de células listas para usar en transplantes destinados a tratar virtualmente todos los trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC), incluidas las alteraciones de la mielina como la EM. La terapia con células madre nerviosas en la EM – Situación actual y perspectivas futuras Los resultados preliminares obtenidos con el transplante de CMN en roedores afectados por la EAE, el modelo experimental de la EM, resultan

Las células madre nerviosas podrían representar la fuente ideal de células para las terapias celulares de los trastornos de la mielina.

alentadores. No obstante, todavía existen algunas cuestiones pendientes que debemos tener en cuenta antes de cualquier posible aplicación de este tipo de tratamientos en los enfermos de EM: • la fuente ideal de las células madre para el transplante • la vía de administración de las células • la integración de las células trasplantadas en el tejido diana. 9


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Desde el descubrimiento de las células madre nerviosas, las CMN, se han elaborado protocolos destinados a obtener un gran número de ellas en condiciones in vitro. El origen de las células madre Tanto las células madre embrionarias (CME) como las CMN pueden representar la fuente ideal de células para las terapias celulares destinadas a tratar las alteraciones de la mielina. Estas células son capaces de transformarse en oligodendrocitos y reconstruir in vivo la vaina de mielina en los nervios desmielinizados cuando se trasplantan en animales con EAE. Pero todas las fuentes posibles adolecen de algún inconveniente. Los aspectos éticos no son la única causa de preocupación que suscitan las células madre embrionarias. Diversos estudios han demostrado que estas células son propensas a formar tumores después del transplante, y el uso de las CMN se ve complicado por la dificultad de obtener células de este tipo que no generen rechazo tras su transplante a enfermos de EM. Hasta hoy, la única fuente fácilmente accesible y fiable de CMN es el feto humano, pero 10

esto dificulta el transplante porque el receptor debería estar sometido a un estado crónico de inmunodepresión para eludir las complicaciones causadas por la incompatibilidad entre las células del donante y del receptor. Vía de administración celular La vía de administración de las células constituye otro aspecto fundamental para el transplante de las células madre. El transplante directo de las células en las lesiones puede ser crucial en aquellos trastornos del SNC caracterizados por una sola zona dañada bien delimitada, como la enfermedad de Parkinson o las lesiones medulares, pero en enfermedades como la EM, donde habitualmente existen múltiples zonas dañadas, es preciso crear otras estrategias alternativas. Las inyecciones múltiples de células en el cerebro son poco realistas. Algunos experimentos recientes han


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logrado solventar parcialmente esta última limitación. En modelos animales de la EM, se ha demostrado que las CMN pueden alcanzar la mayoría de las zonas desmielinizadas cuando se inyectan por vía intravenosa (i.v.) o en el líquido cefalorraquídeo (LCF). Integración celular Son necesarias tres etapas para propiciar una restauración permanente de la conducción nerviosa. Las CMN transplantadas deben integrarse en zonas desmielinizadas, transformarse en oligodendrocitos y reconstruir la vaina de los nervios dañados con la mielina fabricada. Las CMN se pueden diferenciar en oligodendrocitos cuando se transplantan in vivo, pero desconocemos su capacidad para reconstruir la compleja arquitectura cerebral y dar lugar a células operativas capaces de lograr una integración funcional duradera en los circuitos cerebrales.

las CMN endógenas, es decir, en las CMN presentes en el propio organismo. La prueba más sorprendente que avala esta hipótesis es que la gran mayoría de las lesiones cerebrales que evolucionan irreversiblemente hasta convertirse en EM, están localizadas dentro de la región periventricular, la misma zona donde se acumulan las CMN durante la edad adulta. Por tanto, los daños en las CMN pueden ser, al menos en parte, responsables del fracaso de la remielinización en los enfermos de EM. Entender las interacciones entre las células y saber cómo están reguladas puede conducirnos a estrategias terapéuticas que permitan restaurar la capacidad de regeneración espontánea de las CMN en la EM.

Desarrollo seguro y controlado indudablemente tendrá profundas implicaciones en las opciones terapéuticas disponibles para combatir esta enfermedad.

Por otro lado, datos obtenidos recientemente en animales con EAE indican que las CMN podrían ser aun así eficaces a través de mecanismos terapéuticos. La inyección i.v. o en el LCR de las CMN evita la desmielinización gracias a una potente actividad antinflamatoria que provoca la muerte de las células inflamatorias que, transportadas por la sangre, invaden el SNC y dañan la vaina de mielina. Este efecto terapéutico – que previene la neurodegeneración secundaria y los trastornos neurológicos irreversibles – no radica en la capacidad de transformación de las CMN en oligodendrocitos, ya que su principal artífice son las CMN que no se diferencian. De hecho, el estudio demostró que el número de CMN transplantadas que se diferenciaron en oligodendrocitos en los roedores con EAE receptores del transplante no alcanzó el 5%-10%.

El fututo de la investigación con células madre Antes de iniciar los pequeños ensayos de seguridad en fase I con las CMN en el marco de la EM, la comunicad científica necesita alcanzar un consenso en importantes aspectos preliminares como: • elaboración de unos criterios de admisión y unas variables de evaluación comunes para los pacientes (a fin de poder comparar los resultados, etc.) • creación de un registro unificado de pacientes transplantados • desarrollo de procedimientos reproducibles y trazables para la producción de células madre (origen de las células, trazabilidad del donante, etc.).

Cómo se utilizan las células madre para estudiar la EM Desde que las CMN residentes en el cerebro adulto se consideran células pluripotentes y autorrenovables capaces de reparar lesiones cerebrales, no sabemos con certeza por qué estas células no pueden estimular espontáneamente la remielinización estable. Los primeros estudios experimentales y en enfermos con EM indican que el proceso inflamatorio que ocasiona la pérdida de mielina también puede causar daños selectivos en

El futuro de esta investigación también depende del desarrollo de biomarcadores, es decir, de moléculas que permitan detectar y distinguir cada tipo de célula, y de técnicas de RMN que permitan evaluar la eficacia/toxicidad de las células transplantadas. Aunque pasarán años antes de que la terapia con células madre nerviosas se convierta en un tratamiento habitual de la EM, su desarrollo seguro y controlado indudablemente tendrá profundas implicaciones en las opciones terapéuticas disponibles para combatir esta enfermedad. 11


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Células madre de embriones humanos: ¿un recurso experimental y terapéutico? Siddharthan Chandran, MRCP, PhD, Departamento de Neurociencias Clínicas, Centre for Brain Repair, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido.

Las células madre embrionarias (CME) pueden constituir una fuente prácticamente ilimitada de células nerviosas (arriba) para la experimentación y el descubrimiento de nuevos fármacos. 12


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La última década ha presenciado la aparición de un interés inusitado y sin precedentes por las células madre en general y las células madre embrionarias humanas en particular. Estas células han suscitado alternativamente esperanzas y temores en un gran número de colectivos, desde los defensores de la familia hasta los responsables de políticas y los expertos en ética. CME – ¿El kit de reparación definitivo? La mayoría de las células madre sólo pueden engendrar células que pertenecen a su tejido originario. Así, por ejemplo, las células madre nerviosas dan lugar a neuronas. Las células madre del embrión humano (CME) pueden generar todos los tipos celulares presentes en el cuerpo humano, más de 200. La doble propiedad de autorrenovación y pluripotencialidad (especialización sin restricciones) significa que las CME podrían ser lo que podríamos llamar el “kit de reparación corporal” definitivo. ¿Cuál es su origen? Las CME son células madre extraídas de embriones de 4 ó 5 días de edad obtenidos en las clínicas de reproducción. Estos embriones se fertilizaron fuera del organismo (in vitro) y se donaron para fines de investigación con el consentimiento informado de sus propietarios. Las células extraídas se cultivan en una capa de células nodriza inmersa en un medio nutritivo específico (cultivo celular). Con el paso del tiempo, las CME se multiplican y crecen hasta ocupar toda la placa de cultivo original y deben resembrarse en nuevas placas. El proceso acaba engendrando millones de CME a partir de una pequeña cantidad inicial de estas células. ¿De qué modo las CME ayudan a los científicos a estudiar la EM? Los tratamientos de la EM tienen como objetivos prevenir y reparar el daño, pero a pesar de los importantes avances terapéuticos (medicamentos que alteran el curso de la enfermedad), que han propiciado una disminución de las recaídas, y de algunos indicios crecientes de que el tratamiento precoz puede limitar la incapacidad, no disponemos de tratamientos que permitan prevenir o reparar la incapacidad crónica. El desarrollo de nuevas terapias requiere mejorar nuestros conocimientos acerca de la naturaleza de

Hasta la aparición de las CME la posibilidad de estudiar ampliamente las células humanas era una utopía. 13


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la evolución de la enfermedad y del fracaso de la recuperación. Actualmente, utilizamos numerosos modelos animales para investigar la EM, pero aunque son muy útiles, necesitamos poder estudiar las células humanas. Hasta la aparición de las CME las posibilidades de un amplio estudio de las células humanas eran una utopía.

Las células madre pueden posibilitar la remielinización actuando como una reserva celular. Disponer de un número ilimitado de neuronas y oligodendrocitos humanos constituiría un recurso de investigación inestimable para los investigadores de la EM. Las CME hacen esto factible y, con el fin de hacer cierta esta posibilidad, los científicos deben entender primero el proceso o las señales que determinan la transformación de una CME en una célula madre nerviosa y después en una neurona o un oligodendrocito. Muchas investigaciones se centran en este proceso y se basan en gran medida en los conocimientos atesorados en los estudios con animales en desarrollo. Una vez conocidas, estas señales bioquímicas podrán aplicarse en condiciones controladas para transformar las CME en células madre nerviosas, neuronas u oligodendrocitos. Si disponemos de una fuente ilimitada de neuronas y oligodendrocitos humanos podremos abordar algunas cuestiones importantes. Por ejemplo, podremos ampliar nuestros conocimientos sobre las señales bioquímicas que intercambian las neuronas y la oligodendroglia y sobre cómo este lenguaje se ve alterado en la EM. Estos conocimientos podrán traducirse en terapias encaminadas a restaurar la comunicación celular normal en las personas con EM, promoviendo así la reparación. La industria farmacéutica tiene un especial interés en las CME por esta razón. Un amplio suministro de células humanas nos brindaría la oportunidad única de analizar y descubrir nuevos fármacos ¿Las células generadas a partir de CME pueden jugar un papel en la EM? Es innegable que las CME pueden constituir un suministro prácticamente ilimitado de neuronas como herramienta experimental y para el 14

descubrimiento de fármacos, pero su protagonismo en las terapias celulares resulta más controvertido. El sistema nervioso dañado de las personas con EM se puede reparar por sí solo. La reparación endógena corre a cargo de los oligodendrocitos, que reconstruyen el aislamiento envolvente de los nervios lesionados y crean una “capa” protectora en un proceso conocido como remielinización. Por desgracia, en la EM esta reparación es limitada e inadecuada. Las células madre pueden posibilitar la remielinización actuando como una reserva celular de factores auxiliares que limiten la lesión o bien facilitando la remielinización endógena. Además, las células derivadas de las células madre, en particular los oligodendrocitos, se pueden usar para reparar directamente las zonas dañadas. Los modelos animales de la EM avalan esta idea. No obstante, dado que las lesiones de la EM pueden aparecer en varios lugares del SNC, el método para administrar las células reparadoras de la mielina se ha convertido en un obstáculo conceptual. Recientes estudios aportan ciertas esperanzas de que la administración intravenosa de células madre nerviosas permita la distribución de las células en zonas que sufren daños generalizados, una idea conocida como “búsqueda dirigida” (homing). No

El método de administración de las células remielinizadoras plantea un obstáculo conceptual. obstante, existen problemas importantes pendientes de resolver antes de que las células madre se puedan estudiar en el marco de ensayos clínicos. Entre ellos se encuentran la creación de CME clínicamente compatibles y métodos que garanticen la exclusión de CME “contaminantes” de las preparaciones “terapéuticas” de células madre nerviosas. Conclusión La ciencia de las CME está experimentando grandes progresos. La disponibilidad de un número ilimitado de neuronas humanas para los estudios experimentales ampliaría nuestros conocimientos y, por ende, aceleraría el desarrollo de nuevos tratamientos para la EM. Esto nos permite vislumbrar, con un optimismo prudente, la posibilidad futura de tratamientos válidos para la EM.


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Terapia con células madre hematopoyéticas: ¿podemos reparar el sistema inmunitario dañado en la EM? Dr. Paolo A. Muraro, Departamento de Neurociencia Celular y Molecular, Imperial College, Londres, Reino Unido. Las células madre hematopoyéticas (CMH) son las precursoras de todas las células que componen nuestra sangre y nuestro sistema inmunitario. En los adultos, esas células progenitoras se hallan en la médula ósea, un complejo tejido blando que ocupa los espacios huecos del interior de los huesos, en particular de los huesos largos y planos. Durante toda nuestra vida, un gran número de CMH se diferencia continuamente para llenar los órganos hematopoyéticos y linfáticos con células maduras y reemplazar las células que llegan al final de su vida útil o bien son eliminadas o se pierden por otros motivos. Así, pues, las CMH son esenciales para nuestro crecimiento y supervivencia. La capacidad de las CMH para repoblar la sangre y el sistema inmunitario es una propiedad extremadamente útil para tratar algunos trastornos. De hecho, la infusión de CMH puede salvar al individuo de un fracaso medular derivado de un trastorno medular o de la exposición a radioterapia o quimioterapia, generando una progenie de nuevas células sanas. En experimentos, ¡una sola CMH logró repoblar la sangre de un ratón que recibió una dosis de radioactividad que le habría ocasionado la muerte!.

Células inmunitarias, nuevas y sanas, derivadas de células madre hematopoyéticas “reajustarían el reloj inmunitario”. Las CMH en la práctica clínica: el transplante de células madre hematopoyéticas Hoy, los hematólogos emplean habitualmente la infusión de CMH en un procedimiento llamado transplante de células madre hematopoyéticas para 15


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Reimpreso de Lancet Neurology, volumen 4, número 1, páginas 54-63. Y. Blanco, A. Saiz, E. Carreras, F. Graus, Copyright 2005, con permiso de Elsevier.

Se pueden extraer y conservar CMH de un individuo para después reinfundirlas en ese mismo individuo. facilitar la recuperación del número de células sanguíneas en las personas que han recibido dosis elevadas de radioterapia o quimioterapia inmunodepresora. Normalmente, las CMH se obtienen por aspiración directa de la médula ósea del hueso ilíaco (cadera) o mediante la movilización de las células progenitoras presentes en la sangre periférica. La administración del factor de crecimiento de células sanguíneas que estimula la producción y la liberación de células madre estimula la migración de las CMH desde la medula ósea hasta el torrente sanguíneo. La sangre extraída del paciente se introduce en una máquina separadora de células que recoge las CMH movilizadas junto con los glóbulos blancos en un proceso denominado leucoféresis. Las CMH se pueden purificar después seleccionando las células portadoras del marcador CD34 que lo expresan específicamente en su membrana celular. La sangre del cordón umbilical también contiene muchas CMH y ha sido empleada para realizar transplantes hematopoyéticos en enfermos de cáncer, sobre todo en niños que no encuentran un donante compatible de 16

médula ósea. Asimismo, las CMH se pueden obtener del mismo paciente y conservarse para su reinfusión después de la quimioterapia; este procedimiento se denomina autotransplante de células madre hematopoyéticas (Fig. 1). Otra alternativa es encontrar un donante genéticamente compatible entre los familiares del enfermo o en un registro de donantes de médula ósea o sangre de cordón umbilical; el transplante de las CMH de otro individuo se denomina alotransplante. Los alotransplantes y los autotransplantes de CMH tienen indicaciones distintas y ambos se usan a menudo para tratar las leucemias y los tumores linfáticos y de la médula ósea. De ese modo, el transplante de CMH ha salvado la vida de decenas de miles de enfermos de leucemia, linfoma, mieloma y otras neoplasias malignas. El transplante de CMH como método de reparación del sistema inmunitario La posible utilidad del transplante de CMH en la EM y en otras enfermedades mediadas por el sistema inmunitario es objeto de investigación en estudios


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clínicos desde que se observó que las personas con una enfermedad autoinmunitaria que padecían cáncer y recibían un transplante de CMH experimentaban una remisión del trastorno autoinmunitario. Estos ensayos se han limitado al autotransplante de CMH, ya que el alotransplante entraña un riesgo superior de efectos secundarios y complicaciones graves. ¿Cómo funciona el autotransplante de CMH en la EM? Las lesiones de la EM presentan una infiltración de células inmunitarias de origen sanguíneo, entre las que se encuentran linfocitos B y T que, al parecer, atacan y dañan las células productoras de mielina. No sabemos qué desencadena este ataque pero el proceso implica con casi absoluta certeza una alteración del sistema inmunitario. El objetivo del transplante de CMH en la EM es “purgar” el sistema inmunitario del individuo con quimioterapia inmunosupresora y crear una reserva de nuevas células inmunitarias sanas a partir de las CMH. La idea ha sido bautizada acertadamente como el “reajuste del reloj inmunitario”. Esto significa que, en principio, las células maduras del sistema inmunitario, y entre ellas las células que atacan al cerebro, pueden ser erradicadas y sustituidas por nuevas células inocuas. Estudios recientes han demostrado que este “reajuste” del sistema inmunitario tiene lugar realmente y que el timo, el órgano donde las células progenitoras hematopoyéticas maduran y se convierten en linfocitos T, se reactiva después del transplante de CMH y produce un gran número de nuevos linfocitos T, y entre ellos, posiblemente, los linfocitos T reguladores que suprimen los ataques autoinmunitarios. ¿Qué pueden hacer los transplantes de CMH por las personas con EM? En el momento de escribir estas líneas, más de 350 enfermos con EM han sido sometidos al autotransplante de células madre hematopoyéticas. Aunque no se han realizado estudios aleatorizados y controlados que evalúen rigurosamente su eficacia, un análisis de los resultados publicados da ciertas indicaciones de lo que este tratamiento puede y no puede hacer en estos momentos. En primer lugar, el transplante de CMH ha demostrado por lo general que suprime la inflamación y la aparición de nuevas placas detectables mediante RMN. En la mayoría de los sujetos tratados se observó una estabilización de la incapacidad neurológica preexistente. Aunque en principio las CMH se pueden trasformar en cualquier

estirpe celular, entre ellas las neuronas y los oligodendrocitos, no sabemos si pueden ayudar directamente a reparar las estructuras nerviosas dañadas por la EM. Los estudios clínicos han constatado que los enfermos que presentan una incapacidad grave y crónica antes del transplante de CMH, a menudo siguen empeorando después del tratamiento. Esta observación parece indicar que el transplante de CMH no revierte ni frena el deterioro nervioso en los enfermos que presentan un tipo o estadio de deterioro nervioso que no está provocado (o deja de estarlo) por la inflamación habitual, a pesar de su potente efecto sobre el sistema inmunitario. Por consiguiente, los ensayos clínicos intentan ahora reclutar en una fase más temprana de la enfermedad a pacientes con formas muy activas de EM resistentes a los otros tratamientos inmunitarios, con objeto de determinar si el transplante de CMH puede evitar su empeoramiento. Dificultades actuales y expectativas que

Los estudios que combinan la investigación básica y clínica pueden ayudar a mejorar la seguridad y la eficacia del transplante de CMH. ofrece la investigación La principal dificultad que deben encarar los estudios clínicos acerca del transplante de CMH en el marco de la EM es el problema de los riesgos relacionados con el tratamiento. El transplante de CMH ha causado complicaciones mortales, y, si bien estos funestos episodios se han reducido gracias a los avances médicos y tecnológicos, el riesgo de efectos secundarios potencialmente mortales sigue presente. Otro reto consiste en identificar con anterioridad a los enfermos afectados por las formas graves de EM que no responden a otros tratamientos. En estos casos el tratamiento intensivo puede ser una opción razonable, como es la “reparación del sistema inmunitario” mediante el transplante de CMH. El tratamiento con el transplante de CMH debería administrarse preferentemente mediante la participación en un ensayo clínico calificado. Los estudios que combinan la investigación básica y clínica pueden ayudar a mejorar la seguridad y eficacia del transplante de CMH y pueden revelarnos de qué modo los cambios del sistema inmunitario pueden controlar la aparición y el curso de la EM. 17


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Remielinización, ¿el siguiente objetivo terapéutico en la EM? Robin J.M. Franklin, Catedrático de Neurociencias y Director del Cambridge Centre for Mielina Repair de la Sociedad Británica de EM, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido. ¿Qué es la remielinización? El funcionamiento del sistema nervioso se basa en la transmisión de información entre las neuronas o células nerviosas mediante impulsos eléctricos que circulan a través de fibras nerviosas o axones. La capacidad de transmisión de las neuronas mejora enormemente gracias a una vaina aislante que envuelve la fibra nerviosa. Esta vaina está compuesta de una sustancia llamada mielina que en el SNC – el encéfalo y la médula espinal – es fabricada por una célula llamada oligodendrocito. Los oligodendrocitos y la vaina de mielina son dos de los principales blancos del proceso patológico de la EM. La pérdida de oligodendrocitos ocasiona a su vez una pérdida de las vainas de mielina que envuelven los axones, en un proceso llamado desmielinización. La consecuencia inmediata de la desmielinización es que los axones sufren un notable deterioro de la eficacia en la propagación de los impulsos. No obstante, la desmielinización puede verse seguida por un proceso regenerativo espontáneo en el que nuevas vainas de mielina vuelven a recubrir los axones. Este proceso se conoce con el nombre de remielinización o reparación de la mielina, aunque este término sugiere que la mielina dañada se remienda – lo 18

cual no sucede realmente así – y permite a los axones recuperen la transmisión eficaz de los impulsos. ¿Por qué es importante la remielinización? La remielinización es la respuesta normal a la desmielinización y su existencia se probó en la EM hace muchos años. Estudios más recientes han demostrado que en algunos pacientes, la remielinización puede ser muy amplia y generalizada. Sin embargo, por motivos que desconocemos en gran medida y que probablemente sean múltiples, la remielinización a veces es incompleta o fracasa totalmente, y eso significa que los axones permanecen desmielinizados de manera permanente, lo cual genera una situación grave ya que en ese estado son muy vulnerables y pueden morir. La mayoría de los investigadores de la EM creen que la pérdida progresiva de los axones desmielinizados de forma permanente es la responsable del deterioro progresivo, y en gran medida intratable, que sufren la práctica totalidad de los pacientes con EM. Evitar la pérdida axonal es, por consiguiente, uno de los objetivos terapéuticos más importantes y que, esperemos, permitirá el tratamiento de etapas de la enfermedad que hoy carecen de tratamiento, y que frenará e incluso detendrá el deterioro. Como la mielina parece ser importante para mantener los axones en buen estado, muchos expertos creen que la promoción terapéutica de la remielinización en situaciones donde este proceso ha fracasado podría representar una de las formas más eficaces para prevenir la pérdida de axones. Evitar la pérdida axonal se denomina en ocasiones neuroprotección.


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¿Cómo podemos aumentar la remielinización? La remielinización puede aparecer como una respuesta espontánea a la desmielinización, y una estrategia para potenciarla con medios terapéuticos consiste en convencer a los mecanismos de remielinización del organismo de que deben seguir trabajando eficazmente. Este enfoque se denomina a veces estrategia endógena. Otra estrategia se basa en el argumento de que como la reparación endógena ha fracasado necesita una ayuda externa, que puede consistir en el transplante de células capaces de fabricar la mielina. Ésta se denomina a veces la estrategia endógena o de terapia celular, y actualmente algunos la consideran más adecuada para otras raras enfermedades genéticas de la mielina, pero no para la EM. Además, existe una tercera estrategia combinada que recurre al transplante de células exógenas para estimular la remielinización endógena. Este enfoque todavía está en pañales, pero sin duda tiene mucho potencial. Datos experimentales recientes apuntan, con una notable probabilidad, a que las células transplantadas mediante una sencilla infusión sanguínea, no sólo potencian la reparación endógena sino que son especialmente eficaces en la prevención de las lesiones que se producen desde el primer momento al amortiguar la dañina respuesta inflamatoria que caracteriza los episodios agudos de la EM (recaídas). Una ventaja interesante de la estrategia endógena es que puede modularse con tratamientos farmacológicos. Pero para disponer de esos tratamientos, es preciso saber por qué fracasa la remielinización, y así poder reconocer y corregir los defectos, y para ello, es importante entender cómo funciona la remielinización. Reparar un motor averiado es muy difícil si no entiendes cómo funcionan sus partes. ¿Cómo funciona la remielinización? La remielinización está mediada por una población de células madre que están distribuidas en abundancia por todo el SNC adulto. Estas células suelen denominarse células precursoras de los oligodendrocitos o CPO. Cuando se produce la desmielinización las CPO cercanas entran en acción. En este proceso de activación las células implicadas aumentan su respuesta a los factores

Un corte del cerebro de una persona con EM. Dentro de la región teñida de azul oscuro (sustancia blanca) las zonas pálidas (blancas) son zonas desmielinizadas – las zonas azul claro corresponden a zonas remielinizadas. generados por la desmielinización y comienzan a moverse y a multiplicarse generando copias de sí mismas. Las CPO afluyen con mucha rapidez y llenan la zona desmielinizada en un proceso denominado reclutamiento. Acto seguido, las recién llegadas se transforman en nuevos oligodendrocitos y comienzan a fabricar las nuevas vainas de mielina que envolverán los axones desmielinizados; este proceso se llama diferenciación. Por tanto, la remielinización es el resultado de un proceso de dos etapas: el reclutamiento y la diferenciación de las CPO. Durante los últimos años los científicos han trabajado con afán para identificar la multitud de factores que participan en el reclutamiento y la diferenciación de las CPO. Algunos de ellos son 19


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la remielinización en los pacientes con EM no sea la ausencia de CPO (a menudo son muy abundantes) sino su incapacidad para diferenciarse en oligodendrocitos reparadores.

Células madre adultas (arriba) dan lugar a nuevos oligodendrocitos que llevan a cabo la remielinización. factores ambientales a las que están expuestas y otros son factores internos, propios de estas células, que les permiten responder adecuadamente a los factores ambientales. Si bien es mucho lo aprendido es evidente que todavía queda mucho por camino por recorrer. El número de factores es muy grande y la mayoría actúan integrados en redes complejas, lo cual aumenta extraordinariamente la complejidad del proceso y dificulta su comprensión. ¿Por qué fracasa la remielinización? En teoría, la remielinización podría fracasar a consecuencia de un fallo en el reclutamiento o la diferenciación de las CPO, y determinaría si las terapias de remielinización deben basarse en la administración de factores de reclutamiento o diferenciación. La diferenciación parece ser el más complejo de los dos procesos, y, por consiguiente, el que tiene más probabilidades de fallar. No debe extrañar entonces que los datos recientes demuestren que una causa corriente del fracaso de 20

¿En qué fase se encuentra la investigación de la remielinización? Como la remielinización parece fallar en la etapa de diferenciación, por lo menos en una parte de las zonas lesionadas de algunos pacientes, muchos científicos centran sus esfuerzos en averiguar cómo se produce la diferenciación y cómo puede potenciarse. Hay dos posibles explicaciones para el fracaso de la diferenciación, y es posible que ambas sean ciertas: la diferenciación puede fallar bien por la ausencia de factores que la estimulen, o bien por la presencia de factores que la inhiban. En el momento presente se están investigando varias posibilidades para ambas explicaciones. Estos estudios normalmente son ensayos de laboratorio basados en diversos modelos animales y en cultivos celulares, así como estudios postmortem de tejidos de pacientes con EM, tejidos que cada vez son más asequibles gracias a la creación de bancos de cerebros afectados por la EM. Un ejemplo excelente es el fundado por la Sociedad Británica de EM en el Imperial College de Londres. Los resultados obtenidos en los dos tipos de estudios son complementarios – el tejido postmortem señala el camino para los estudios de laboratorio y estos ofrecen pistas sobre qué podemos esperar encontrar en el material postmortem. Este trabajo avanza en varios frentes gracias al creciente número de investigadores y de grupos de investigación implicados. Pese a la existencia de estudios en pacientes encaminados a crear modos de supervisar y evaluar la remielinización en los pacientes, la investigación en este campo todavía está circunscrita en su mayor parte en los laboratorios. Esta circunstancia es inevitable si se considera la complejidad del problema, y vale la pena recordar que hay muy pocos tratamientos que estimulen el proceso regenerativo de un tejido corporal, y todavía menos del SNC. No obstante, los científicos y médicos implicados se muestran optimistas y creen que en el futuro las terapias de remielinización tendrán una repercusión significativa en el tratamiento de la EM, dado el ímpetu que este importante campo de investigación ha adquirido en los últimos años.


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La elaboración de una política sobre células madre en la EM Cathy Carlson, Directora Senior, Información de Investigación, Sociedad Nacional de EM (NMSS, National MS Society), EE.UU. En el año 2005, el Grupo de trabajo sobre Investigación de Células Madre de la Asociación Nacional de EM de Estados Unidos (Stem Cell Research Task Force of the National MS Society USA) se reunió con investigadores de células madre, expertos legales y de legislación, bioéticos y otras agencias de salud voluntarias. El grupo de trabajo llegó a la conclusión de que la investigación con todos los tipos de células madre alberga grandes expectativas, posibilidades y esperanzas para las personas afectadas por la EM, y que existe una alta probabilidad de que esta investigación

El grupo de trabajo llegó a la conclusión de que la investigación con todos los tipos de células madre alberga grandes expectativas, posibilidades y esperanzas para las personas afectadas por la EM. permitiría mejorar nuestra comprensión del proceso de la enfermedad y den lugar a nuevas vías de intervención terapéutica. Miembros del grupo recomendaron una mayor visibilidad en la actividad de la Asociación con el objetivo de que esta investigación prosperase. La Asociación aprobó las recomendaciones y solicitó a los voluntarios de cada división y a la dirección a expresar sus preocupaciones, pero no surgió mucha oposición a esta iniciativa. “En efecto, nuestro perfil de apertura en la investigación sobre células madre embrionarias nos llevó a perder a algunos voluntarios clave de los cuales

apreciábamos su consejo,…por otro lado, no hubiésemos sido fieles a nuestra misión si hubiésemos mantenido nuestro silencio en relación a esta prometedora área de investigación”, resaltó John R. Richert, MD, Vice-presidente Ejecutivo de Investigación y Programas Clínicos de la Asociación Nacional de EM en Estados Unidos. Portada del programa de la Cumbre sobre Investigación de Células Madre, convocada por la Sociedad Nacional de EM estadounidense (NMSS) y la Federación Internacional de EM (MSIF) el 16-19 de enero de 2007. La cumbre ha contado con la participación de eminentes expertos en células madre y EM de todo el mundo, reunidos para analizar las posibilidades de todos los tipos de células madre en el tratamiento, prevención y cura de la EM. 21


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Recomendaciones del Grupo de Trabajo sobre la Investigación de Células Madre de la Sociedad Nacional de EM de los Estados Unidos.

Photo ©2007 Jessica Brandi Lifland

Entre sus consejos la sociedad debería: • Seguir dispuesta a financiar la investigación con células madre, incluidas las células madre de embriones humanos. • Respaldar la transferencia de núcleos de células somáticas (“clonaje terapéutico”: implantación del ADN de un individuo en un óvulo sin fertilizar para fabricar células madre que permitan tratar la enfermedad de esa persona) en la investigación biomédica, pero rechazar su uso con fines reproductivos. • Defender públicamente las políticas que incentiven la investigación de células madre embrionarias, y articular claramente la postura de la sociedad. • Respetar las creencias de aquellos que se

El Dr. John R. Richert dio la bienvenida a los participantes a la cumbre sobre células madre y pidió su colaboración para definir las prioridades de la investigación. 22

opongan a la postura de la sociedad, pero no permitir que tales creencias limiten las actividades de investigación o defensa. • Crear un Comité de Implicaciones Éticas, Legales y Sociales que supervise periódicamente las políticas de la sociedad y sirva como foro para abordar los comentarios públicos. • Patrocinar un taller científico sobre la investigación de células madre en el marco de la EM. Pasos a considerar en la elaboración de una política de células madre ¿Qué pasos pueden emprender otras sociedades de EM para elaborar una política de células madre? A continuación se ofrecen algunos consejos, basados en la experiencia de la NMSS: • Cooperar con los centros de investigación nacionales, proporcionándoles el apoyo que precisen. • Estar al corriente del clima político del país en lo referente a la investigación con células madre de embriones humanos. • A través de cartas o de una encuesta, conocer la opinión de la mayoría de los electores y defensores de la investigación con células madre (facilitar información sobre las expectativas para las personas con EM puede ayudar a obtener una respuesta positiva). • Reflexionar sobre los pasos que debe usted tomar para impulsar esta investigación. ¿Consiste en defender cambios de política, unirse a una coalición que trabaja por el cambio, financiar la investigación con células madre? Para cada uno de estos posibles pasos, debe sopesar los posibles riesgos (como la pérdida de defensores clave) y beneficios (como impulsar la investigación para las personas con EM). • Una vez que haya adoptado una postura, invierta tiempo en informar a sus electores sobre el tema y comuníqueles su postura con claridad y coherencia. • Deje que su misión dirija sus acciones. Encontrará más información sobre las presentaciones de la cumbre en la página web de la NMSS: www.nationalMSsociety.org/stemcell


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Respuesta a sus preguntas El Dr. Gianvito Martino responde a preguntas basándose en los datos existentes sobre el autotransplante de células madre hematopoyéticas, el único tipo de terapia con células madre disponible en la actualidad para las personas con EM.

P.

¿Podría escoger qué células madre usar por motivos éticos??

R. En estos momentos, el único tratamiento con células madre disponible es el autotransplante de células madre hematopoyéticas. Otras posibles células madre (mesenquimáticas, nerviosas, etc.) están muy lejos de ser empleadas de manera rutinaria como tratamiento clínico. Por ello, en estos momentos no hay posibilidad de elegir.

P.

¿La terapia con células madre es un tratamiento de una sola aplicación o puede ser continuado?

R. Hasta ahora, el autotransplante de células madre hematopoyéticas se ha administrado como un tratamiento de una sola aplicación en los pacientes con EM. No se puede descartar que en el futuro las terapias con células madre requieran tratamientos múltiples o repetidos.

P.

¿Las células madre me ayudarán incluso si las imágenes de RMN no muestran nuevas lesiones?

R. Actualmente no hay datos congruentes que demuestren que el autotransplante de células madre hematopoyéticas puede ser eficaz cuando no se observan signos de inflamación. Por otro lado, al parecer, cuanto más importante es la inflamación en el curso de la enfermedad, mejor es el resultado del transplante.

P.

¿De dónde se obtienen las células madre embrionarias? ¿Se pueden crear o se deben obtener de un organismo vivo?

R. En estos momentos, las células madre embrionarias humanas sólo se pueden obtener de embriones humanos en un estadio temprano (los

utilizados para la fertilización in vitro) o mediante el clonaje terapéutico. En ratones es posible obtener ese tipo de células a partir de células maduras (por ejemplo, células de la piel), evitando así el uso de organismos vivos. Muy recientemente se ha demostrado que un procedimiento llamado “programación de células somáticas” también es posible con tejidos de adultos humanos. En noviembre de 2007, Shinya Yamanaka, de la Universidad de Kyoto en Japón, informó que habían podido crear células pluripotentes (similares a las células madre embrionarias) – células que pueden transformarse en cualquiera de los 220 tipos celulares que existen aproximadamente en el cuerpo – mediante retrovirus portadores de genes clave que se introducen en células de la piel humana. Aunque se puede considerar un paso importante en la investigación de las células madre, la opinión general es que queda un largo camino por recorrer antes de que tales avances se puedan aplicar en la práctica clínica. 23


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Entrevista: Dr. Pablo Villoslada ¿Puede hablarnos un poco de usted y de su trabajo? Soy neurólogo y trabajo en el Centro de Esclerosis Múltiple de la Universidad de Navarra en Pamplona, España. Me formé en Barcelona y San Francisco, California, y mi actividad profesional siempre ha estado centrada en la EM. En el Centro de EM estamos intentando desentrañar la patogenia de la EM, utilizando entre otros medios estudios biológicos para conocer la enfermedad, con la esperanza de poder usar esta información para descubrir biomarcadores y tratamientos contra la EM. ¿Le preguntan muchos pacientes sobre la investigación de células madre y la EM? Más del 30% de mis pacientes me preguntan sobre la terapia con células madre, especialmente los que tienen un alto grado de discapacidad. Ahora su número es mayor que antes por las historias que circulan en la prensa sobre personas tratadas con esas terapias, pero siempre ha existido un interés. Muchas personas ven las células madre como un modo de renovar su cuerpo – algo así como reformar la casa – y están interesadas, incluso cuando no les gusta la idea de tomar medicamentos. ¿Qué preguntas le hacen? La principal pregunta es: “¿Podría funcionar conmigo la terapia con células madre?”, pero muchos no son conscientes de la complejidad científica de este tema. A menudo han oído o leído sobre alguien que tuvo éxito con ella y desean probarla. Normalmente no les preocupa la seguridad o el coste, pero probablemente tendrían muchas preguntas que hacer si pudieran recibirla. ¿Qué tipo de información tiene que dar? Normalmente explico y resumo el estado actual de las terapias con células madre y la EM, y aclaro que las cosas son más complejas en las enfermedades neurológicas que en otros tipos de enfermedades. A menudo también tengo que recalcar que algunos de los centros que llevan a cabo la terapia de células madre no son centros científicos, y que suelen ser muy caros y presentan graves problemas de seguridad. Esto puede resultar frustrante para los pacientes que creen que no tienen más opciones, así 24

Dr Pablo Villoslada que con frecuencia hablo con ellos sobre otros tratamientos disponibles que funcionan y pueden ser más convenientes. ¿Cuáles son las principales preocupaciones de sus pacientes? Su principal preocupación es si podrán tener acceso a la terapia y si les ayudará a recuperar su movilidad y destreza, no sólo a detener el avance de la EM. Muchos esperan recuperar plenamente sus facultades, su antiguo cuerpo. Algunas personas también se preocupan por el origen de las células. ¿Qué otras fuentes de información consultan sus pacientes? Sobre todo noticias en la televisión y en los periódicos, así como en páginas web y hablando con otras personas con EM. ¿Les aconseja usted otras fuentes de información a esas personas que le preguntan sobre la investigación con células madre? Siempre les recomiendo que se pongan en contacto con la sociedad de EM de su país porque allí les facilitarán información comprensible y les ofrecerán opiniones neutrales y objetivas sobre todas las opciones terapéuticas. También les aconsejo visitar la página web de la MSIF para buscar más información: www.msif.org.


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Resultados de la encuesta en línea sobre células madre El tratamiento con células madre es un tema candente en la investigación actual de la EM. Más del 92% de los encuestados tenía EM y este interés se vio reflejado en el número de respuestas, el más alto registrado hasta el momento entre las encuestas en línea de MS in focus dedicadas a la EM, 886. Conocimiento y cuestión ética Solamente el 6% (de 50 encuestados) desconocía la existencia de los diferentes tipos de células madre disponibles y más del 92% consideraría seguir un tratamiento con células madre, de los cuales una gran parte querría conocer los riesgos y el grado de fiabilidad e incluso el nivel en el que se sitúa actualmente la investigación sobre la materia. Las respuestas de los encuestados fueron muy específicas acerca del tipo de células madre que consideraban aceptables para el tratamiento. Muchos no estaban de acuerdo con el concepto de las células madre de embriones o incluso estaban totalmente en contra; sin embargo, aunque era considerado por muchos como un problema ético, algunos estarían dispuestos a utilizarlo “si no hubiese otra alternativa”. Fuentes de información Internet es la fuente de información más utilizada a la hora de conocer más sobre las células madre, con un aplastante resultado del 97% de encuestados que buscan información en la Web. Dos tercios (66%) también acudieron a las Asociaciones de EM para ampliar la información. Un dato interesante es que es muy similar la cantidad de personas que buscó en libros y publicaciones (35%) para informarse sobre células madre y EM comparado con los que

fueron directamente a un neurólogo (38%) para ampliar información. El futuro de la investigación sobre células madre A pesar de que el 91% de los encuestados respondió “sí” a la pregunta: “¿Considera que las Asociaciones Nacionales de EM deberían dedicar recursos a la investigación con células madre?”, hay muchas dudas respecto al tratamiento con células madre, como qué riesgos que implicaría, los tipos de EM en los que sería efectivo, e incluso qué grado de intensidad tendría el tratamiento. Conclusión El nivel de conocimiento en general es bastante alto aunque inferior en el ámbito de la investigación con células madre, con un gran número de encuestados que apoyan continuar con la investigación actual y conocer más sobre el tratamiento con células madre en general. Muchos utilizan la palabra “cura” en sus comentarios. El tratamiento con células madre es considerado por muchos como un tratamiento posible en el futuro o como algo que definitivamente considerarían si su grado de EM empeorase. La actitud general y la receptividad hacia una mayor investigación en este campo es muy positiva. 25


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Reseñas The Stem Cell Site (La página de las células madre) Esta página forma parte del portal web oficial del gobierno de EE.UU., ofrecida por la red de Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health), y se puede visitar en http://stemcells.nih.gov/info/basics. The Stem Cell Site captará la atención e informará a sus visitantes, con su formato escueto y su sencillo índice y sistema de navegación. Los temas tratados incluyen las singulares propiedades de las células madre, las células madre embrionarias, las células madre adultas, las semejanzas y diferencias entre las células madre embrionarias y adultas y sus posibles usos. La página es completa y práctica, e incluye direcciones de otros recursos de información para el visitante. Existe un glosario para las palabras más difíciles, pero entender el texto puede ser difícil para las personas que no están versadas en biología. La información es amplia y exhaustiva, y aborda todos los aspectos relevantes. Los diagramas (“cartoons”) son vistosos y llamativos, pero requieren conocer bien la terminología para una lectura cómoda (¡tenga a mano el glosario!). Los pacientes y los profanos más aplicados podrán ser capaces de seguir el contenido y entender los conceptos, pero para muchos será difícil. Los profesionales sanitarios lo tendrán mucho más fácil, ya que tienen la formación científica necesaria. El vínculo de Preguntas Frecuentes (Frequently Asked Questions) de la página inicial facilita información en un lenguaje más comprensible para el público en general. En la página de Inicio, el vínculo VII ¿Dónde puedo encontrar más información?. (Where can I get more information?) facilita el acceso a la página web de la Universidad de Wisconsin, que está redactada en un lenguaje más comprensible para los no iniciados: www.news.wisc.edu/packages/stemcells/ Reviewed by Nancy Holland, Vice President, Clinical Programs, NMSS, USA. 26

A Health Handbook for Women with Disabilities por Jane Maxwell, Julia Watts Belser y Darlena David Copyright©2007 de Hesperian Foundation, Febrero 2007, ISBN: 978-0-942364-50-7, rústica. Esta obra está dirigida a los millones de mujeres discapacitadas de todo el mundo que tienen problemas de visión y audición, dificultades para caminar, hablar o problemas de aprendizaje. El libro pretende ayudar a las mujeres a cuidar mejor de sí mismas pero también va dirigido a los familiares, amigos, profesionales sanitarios y cuidadores que ayudan a las mujeres discapacitadas. Cuenta con 15 capítulos que incluyen la salud mental, cuidado del cuerpo, sexualidad, planificación familiar, cuidados del bebé, envejecer con una discapacidad y apoyo para los cuidadores. El libro ofrece explicaciones muy claras sobre los distintos temas y posibles situaciones. Está escrito en un lenguaje muy sencillo y directo, lo que, junto con las numerosas ilustraciones, facilita mucho su lectura y comprensión. En mi opinión este libro es muy minucioso y trata todos los aspectos y la información relevante para las mujeres aquejadas de estos trastornos. Recomiendo vivamente este libro como una excelente introducción para cualquier afectada o cualquier persona interesada en estos temas. Disfruté mucho con él y estoy segura de que usted también encontrará su lectura útil y agradable. www.hesperian.org Reseñado por María Marta Castro, miembro del Comité Internacional de personas con EM (PwMSIC) por Argentina.


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Glosario Astrocitos – también llamados comúnmente “neuroglía” o glía (“cola de pegar”, en griego), son células gliales estrelladas del cerebro. Entre sus funciones se encuentran la formación de la barrera hematoencefálica, proporcionar nutrientes a los tejidos nerviosos, y participar en el proceso de reparación y cicatrización del cerebro. Axones – fibras nerviosas, proyecciones de las neuronas que conducen los impulsos eléctricos generados en el cuerpo de la neurona (soma). Biomarcador – sustancia utilizada como un indicador de un estado biológico; un biomarcador puede ser cualquier tipo de molécula que indique la existencia, pasada o presente, de organismos vivos. Citocinas – grupo de proteínas y péptidos que actúan como mensajeros en los seres vivos. Endógeno – del interior del cuerpo. Exógeno – exterior al cuerpo. Autoinmunitaria Experimental Encefalomielitis (EAE) – modelo animal de las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central (SNC) humano, entre las cuales se encuentra la EM. Enfermedad del injerto contra el hospedador – complicación habitual del transplante de médula ósea entre individuos genéticamente distintos (alotransplante). Las células inmunitarias funcionales de la médula transplantada reconocen al receptor como extraño y desencadenan un ataque inmunitario.

Histología – estudio anatómico de la estructura microscópica de los tejidos animales y vegetales; estudio microscópico de los tejidos. In vitro – dentro de vidrio; en un tubo de ensayo; o realizar un experimento en un entorno controlado, fuera de un ser vivo. In vivo – dentro de lo vivo; en un organismo vivo. Expresión de los canales iónicos – los canales iónicos son proteínas que actúan como conductos y permiten el paso de los iones hidrofílicos a través de la barrera lipídica de las membranas celulares hasta el citoplasma acuoso de la célula. Una vez allí, los iones posibilitan los procesos fisiológicos básicos como el crecimiento, la reproducción y la contracción muscular. Mesenquimáticas – células madre pluripotentes. Pluripotente – capacidad de una célula para convertirse en varios tipos distintos de célula; las células hematopoyéticas pluripotentes se pueden convertir en cualquier tipo de célula sanguínea. Oligodendrocitos – también llamados comúnmente “neuroglía”, son células gliales cuya función principal es fabricar la vaina de mielina que envuelve los axones en el sistema nervioso central.

Hematopoyesis – formación de las células sanguíneas; las células madre hematopoyéticas son las precursoras de todos los componentes celulares de la sangre. 27


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Suscripciones La Federación Internacional de Esclerosis Múltiple publica MS in focus dos veces al año. Redactada por un equipo internacional multicultural en un lenguaje accesible, la revista MS in focus está disponible por suscripción gratuita para todas las personas con EM de todo el mundo. Para suscribirse ingrese a www.msif.org.Subscriptions En el sitio web podrá descargar los números anteriores: Número 1 La fatiga Número 2 Los problemas de vejiga Número 3 Edición dedicada a la familia Número 4 Aspectos emocionales y cognitivos Número 5 Vida saludable Número 6 Intimidad y sexualidad Número 7 Rehabilitación Número 8 Aspectos genéticos y hereditarios de la EM Número 9 EM y sus cuidados Número10 Dolor y EM Agradecimientos MSIF desea agradecer a Serono su generosa subvención ilimitada que hace posible la publicación de MS in focus.

Merck Serono, una sección de Merck KGaA, está formada por especialistas en productos farmacéuticos recetados innovadores y cuentan con productos disponibles en másde 150 países en todo el mundo. Llevamos más de 10 años luchando activamente contra la EM. A través de la farmacogenómica, llevamos a cabo una investigación

activa para comprender la base genética de la EM. Merck Serono ha asumido un compromiso a largo plazo con lospacientes afectados por EM a través de la investigación constante y los esfuerzos para realizar nuevos descubrimientos en la búsqueda de nuevos tratamientos y, quizá, algún día, la cura de esta enfermedad.

No. 11 • 2008  

Células madre y remielinización en la EM

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