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PENICILINAS Dr. Elías Alexis Valladares Gutiérrez Gineco – Obstetra Hospital Nacional Domingo Olavegoya

INTRODUCCIÓN Las Penicilinas constituyen uno de los más grandes e importantes grupos de antibióticos. Nuevos derivados del núcleo básico se producen anualmente. Muchas poseen ventajas únicas y son drogas de elección para muchas enfermedades infecciosas.

HISTORIA Alexander Fleming en 1928 observ贸 que la contaminaci贸n por el hongo Penicillium notatum produc铆a una sustancia que inhib铆a el crecimiento del stafilococcus aureus. Esa sustancia fue llamada penicilina

1939: Florey y col. Biosíntesis y extracción de PNC a partir del hongo Penicillium notatum. Describen sus propiedades físicas, químicas, actividad y potencia antibacteriana in vitro y escasa toxicidad.

1940: Curación de ratones infectados con estreptococos. 1941: Comienza a extenderse su uso terapeútico a pacientes gravemente infectados demostrándose su actividad terapeútica.

ORIGEN Y QUÍMICA Las dos especies de hongos, más conocidas y utilizadas, para la extracción de Penicilina son el Penicillium notatum, y Penicillium chrisogenum, especialmente éste último, del cual una cepa mutante por exposición a los rayos x, produce una cantidad más elevada de Penicilina.

La estructura básica de la penicilina, consiste de dos porciones: 1) Ácido 6-aminopenicilánico, que resulta de la unión de un anillo de tiazolidina y uno batalactámico, que lleva un grupo amino secundario (R-NH-). 2) Una cadena lateral, unida al carbono 6 del anillo beta lactámico.

Estructura de las penicilinas y productos de su hidr贸lisis enzim谩tica

La integridad del núcleo del ácido 6aminopenicilánico es esencial para su actividad biológica. Si las β-lactamasas clivan el anillo βlactámico, se producen ácidos penicilóicos sin actividad antibacteriana. Este proceso puede prevenirse por la adición de cadenas laterales acílicas que protegen el anillo β-lactámico o por combinación de la penicilina con un inhibidor de β-lactamasas.

Manipulaciones en la cadena lateral alteran su espectro antibacteriano, la susceptibilidad a β-lactamasas y propiedades farmacocinÊticas. Ha aumentado el espectro contra Gram(-). Con diversos medios de cultivo, se identificaron varios tipos de penicilinas (G, X, F, K, etc). La penicilina G o Bencilpenicilina (núcleo bencilo en la cadena lateral), es la de > actividad antimicrobiana.

MECANISMO DE ACCIÓN No ha sido completamente dilucidado. Actúan mediante la inhibición en la síntesis de la pared celular de la bacteria y la activación de su sistema autolítico (autolisinas). La acción de las penicilinas necesita la presencia de una pared celular que contenga peptidoglicanos.

Las penicilinas y las cefalosporinas son bactericidas solo si la cĂŠlula se encuentra en crecimiento activo y sintetizando su pared celular.

Estructura de bacterias Gram (+) y (-)

En la división activa de la bacteria, las PNC inhiben ciertas enzimas que crean reacción cruzada en las cadenas peptídicas de la pared celular impidiendo el desarrollo de la estructura normal del peptidoglicano. Este mecanismo crea una pared celular defectuosa que no protege a la bacteria y se produce lísis celular del microorganismo por la alta presión osmótica de su interior.

En la pared celular existen enzimas bacterianas llamadas proteínas ligadoras de penicilinas (PBP). Los antibióticos β-lactámicos se unen selectivamente e inhiben ciertas PBP más que otras.. La habilidad para penetrar la pared celular y el grado de afinidad de estas proteínas determinan la actividad de la penicilina.

Varias bacterias difieren en el tipo y concentraci贸n de sus PBP y la permeabilidad de sus paredes celulares a los antibi贸ticos, lo que determina su susceptibilidad a los mismos. Adicionalmente, las penicilinas activan el sistema end贸geno autol铆tico de las bacterias, un proceso que inicia la lisis celular y muerte de la bacteria.

CLASIFICACIÓN Penicilinas naturales Penicilinas penicilasas resistentes:Son penicilinas semisintéticas, resistentes a la penicilinasa de los estafilococos. Su indicación más importante, es en infecciones producidas por estafilococos productores de penicilinasas.

Penicilinas de amplio espectro: semisintéticas, activas contra bacilos Gram – (H.influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Neisseria), también actúan contra cocos Gram+ y Gram-, y bacilos Gram+. Son inactivadas por la penicilinasa. 1. Aminopenicilinas 2. Carboxipenicilinas 3. Ureidopenicilinas Penicilinas más inhibidores de β-lactamasas

Penicilinas naturales Tipo y nombre genérico

Nombre comercial

Penicilina G cristalina

Penicilina G sódica o potásica (Megacilina Forte)

Penicilina G procaínica

No disponible

Penicilina G benzatínica

Benzatacil LA, Pendiben

Fenoximetil penicilina (Penicilina V)

Megacilina oral, Mobiot

PNC penicilasas resistentes Tipo y nombre genĂŠrico

Nombre comercial

Meticilina

No disponible

Oxacilina

Prostafilina, Dicloxal OX

Nafcilina

No disponible

Cloxacilina

Prostalina A

Dicloxacilina

Posipen, Diclomax, Dicloxal

Penicilinas de amplio espectro Tipo y nombre genĂŠrico Nombre comercial AMINOPENICILINAS Ampicilina

AB Fortimicin, , Dexabron AB,

Amoxacilina

Amoval, Amoxidal Duo, Amoxil, Benzibron, Penamox, Grunamox, Derinox, Velamox

Bacampicilina

No disponible

CARBOXIPENICILINAS Carbenicilina

No disponible

Ticarcilina

Ticapen (No disponible)

UREIDOPENICILINAS Mezlocilina

Mezlin (No disponible)

Azlocilina

Azlin (No disponible)

Piperacilina

Pipracil (No disponible)

PNC más inhibidor de β-lactamasas Tipo y nombre genérico

Nombre comercial

Amoxicilina - Acido clavulánico

Amoxiclin CL, Augmentin, Clavinex, Clavumox

Ampicilina-sulbactam

Unasyn, Fipexian

Ticarcilina - Acido clavulánico

No disponible

Piperacilina-tazobactam

Tazocin

Espectro de actividades e indicaciones

Espectro de actividades e indicaciones

Espectro de actividades e indicaciones

FARMACOCINÉTICA La PNC G es inestable en medio ácido. Las penicilinas que no son destruídas en el estómago, se absorben a nivel del duodeno. Los alimentos pueden reducir la absorción y retardar los niveles del pico sérico. Las PNC se unen a las proteinas séricas en un rango variable, de 15% para las aminopenicilinas a 97% para la dicloxacilina.

Sólo el compuesto libre tiene ax. antibacteriana. Como la unión a las proteinas es un fenómeno reversible, es posible que al liberarse en la sangre o los tejidos ejerzan su actividad. La vida ½ en suero es corta: 30’ para la PNC G acuosa, 60’ para las PNC de espectro ampliado. Son poco o nada metabolizadas en el organismo y especialmente eliminadas por el riñón a través de excreción tubular y filtración glomerular.

El probenecid bloquea la excreción, aumentando los niveles séricos de penicilina. Las dosis diarias deben ajustarse en casos con insuficiencia renal severa, para evitar niveles excesivos y efectos tóxicos. Aunque la excreción biliar es mínima para la mayoría de PNC, es importante para nafcilina, oxacilina y ureidopenicilinas; estas no necesitan ajuste en caso de fallo renal, y el ajuste es menor para las ureidopenicilinas.

Todas tienen buena penetración en los tejidos, excepto próstata, ojo y meninges no inflamada. La mayoría de las penicilinas son insolubles en lípidos por lo que no penetran en las células. La variación en la distribución de las diferentes penicilinas en el organismo depende de su configuración molecular y unión a las proteinas.

PENICILINAS NATURALES 1. Parenterales: La PNC G se presenta en varias formas, según el compuesto al que se une, la importancia de conocer estas modificaciones radica en las grandes diferencias farmacocinéticas que se obtienen. •Penicilina G: Sódica, o potásica. Posee cristales de alta disolución en agua.

Se conoce como PNC cristalina o acuosa. Se fabrica como sal potásica para darle estabilidad durante su almacenaje, también existe una sal sódica. Se administra por vía IV (aunque puede administrarse vía IM por su solubilidad). Brinda niveles plasmáticos altos en muy corto tiempo, pero su excreción es rápida, por eso debe administrarse cada 4 horas. Se reserva para pacientes hospitalizados.

•Penicilina G Procaínica. PNC G y el anestésico Procaína. Posee cristales que se disuelven de manera más lenta, son menos solubles, y se utiliza para administración IM exclusivamente. Alcanza sus niveles más altos entre 1 y 3 horas después de su inyección, con una dosis de 1’200.000 UI se pueden obtener niveles de 3mg/ml, los cuales descienden lentamente durante las primeras 24 horas.

Útil en ciertas infecciones (sífilis , sífilis latente, endocarditis por Estreptococos sensibles, neumonía por neumococo). Contraindicada en alérgia a la Procaína. No se debe administrar IV por el riesgo de toxicidad de la Procaína Dosis: se administra en los adultos cada 12 horas en dosis que van de 800.000 a 2’400.000 UI. En niños de 25.000 a 50.000 U/kg/día.

•Penicilina G Benzatínica. Casi insoluble, formada por 2 moléculas de PNC G y una de dibenciletilenodiamina. Sus cristales se disuelven de manera muy lenta, de uso IM, útil cuando se necesitan bajos niveles plasmáticos, durante períodos prolongados. Proporciona niveles muy bajos, con una dosis de 1’200.000 UI a las 24 horas se alcanzan concentraciones en plasma de 0,1 mg/ml, lográndose detectar niveles hasta por 30 días

Se recomienda en tres casos principalmente: 1. Sífilis 2. Profilaxis de la Fiebre Reumática 3. Faringitis Estreptocóccica Dosis: En profilaxis de la Fiebre Reumática se utiliza una dosis de 1’200.000 U cada 21 días

2. Orales: Penicilina V Potásica o fenoximetilpenicilina, resistente al efecto del jugo gástrico. Farmacocinética: La absorción de la PNC depende de la forma farmacéutica que se esté utilizando, la PNC G como tal se absorbe pobremente por vía oral, pues el ácido del estómago la destruye con facilidad, para ser administrada por vía oral se diseñó la PNC V.

Se absorbe hasta el 60% de una dosis. 250 mg de Penicilina V equivalen a 400.000 U de Penicilina G. Con una dosis de 500 mg se obtienen unas concentraciones plasmáticas de 3 a 5 mg/ml después de una hora Dosis: en adultos se utilizan 500 mg cada 6 horas hasta una dosis máxima de 4 g/día. En niños se administran entre 25 y 50 mg/kg/día divididos en cuatro tomas

Las PNC parenterales se dosifican utilizando como patrón la Unidad Internacional de Penicilina (medida de la potencia de la penicilina utilizando como patrón la PNC G Sódica). Un mg de PNC G Sódica equivale 1.600 unidades. Ej: 500 mg de PNC cristalina = 800.000 UI Niños: 50.000 - 400.000 UI/kg/día, en 6 dosis Adultos: 8 a 24 millones de UI/día, en 6 dosis

USOS CLÍNICOS E INDICACIONES Las PNC son los antibióticos más eficaces que existen y son los de mayor utilización en terapéutica antimicrobiana. Todas las penicilinas orales se deben utilizar alejadas de los alimentos (1 hora antes o 1-2 hs después de las comidas), para disminuir su combinación o inactivación. La oxacilina, es la más fuertemente unidas a los alimentos (o proteínas).

USOS CLÍNICOS E INDICACIONES Infecciones neumocócicas (neumonía, meningitis). Infecciones estreptocócicas (neumonía, artritis, faringitis, meningitis, endocarditis, otitis media y sinusitis). Infecciones por anaerobios. Infecciones meningocócicas, gonocócicas. Infecciones urinarias.

USOS CLĂ?NICOS E INDICACIONES Actinomicosis Difteria Antrax Infecciones clostridiales Infecciones por fusoespiroquetas Fiebre por mordedura de rata Infecciones por listeria, erisipeloide.

El grupo PNC penicilinasas – Resistentes debe utilizarse en caso de resistencia comprobada al grupo Penicilina G (infecciones causadas por estafilococos productores de penicilinasas). El prototipo es la dicloxacilina. Todas, menos la meticilina, se administran por vía oral. Deben administrarse lejos de los alimentos, se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas (90- 98 %).

La meticilina es nefrot贸xica, por lo que fue desplazada por la nafcilina. El prototipo de las PNC de espectro ampliado es la ampicilina . La hetacilina, pivampicilina, y bacampicilina, se hidrolizan a ampicilina en el tracto gastrointestinal. Este grupo posee mayor actividad contra Gram (-), que el grupo PNC G; aunque son tambi茅n inactivadas por la penicilinasa.

EFECTOS ADVERSOS Escasa toxicidad per se. Reacción alérgica (¿5-10%?): Son las más frecuentes Penicilina G es la que produce con mayor frecuencia reacciones de anafilaxia (0.01%) Cruzada a todas las penicilinas 5 - 10 % de los pacientes alérgicos a las PNC también lo son a las cefalosporinas.

EFECTOS ADVERSOS Superinfección. Reacción de Jarish-Herxheimer. “Encefalopatía” por penicilina. Inyecciones IM : Dolor, induración, lesión de nervios periféricos. Anorexia, nauseas y diarreas.

CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a las Penicilinas o algunas de sus componentes. Asma Bronquial????


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