Page 1

OHE

En tidning från Svensk förening för hematologi nr 1 2017 årgång 29

Verksamhetsplan Rapporter från ASH Därför återvände jag till hematologin


NY ORAL BEHANDLING VID RELAPS AV MULTIPELT MYELOM

T NYH E

NINLARO® (ixazomib) – den första orala proteasomhämmaren1

En behandling som kan tas hemma1 Signifikant förlängd progressionsfri överlevnad med Ninlaro+len+dex jämfört med placebo+len+dex.1* • ~6 månaders förlängd PFS för hela studiepopulationen (20,6 vs 14,7 mån, HR 0,74, P=0,01) • ~12 månaders förlängd PFS för högriskpatienter (21,4 vs 9,7 mån, HR 0,54, P=0,02) Tid till respons 1,1 månad.1** Likartad biverkningsfrekvens som för placebo för allvarliga biverkningar. 2 *** En kapsel en gång i veckan.1****

*len = lenalidomid, dex = dexametason **1,9 mån för placebo+len+dex.1 *** 47% i Ninlaro-regimen vs 49% i placebo-regimen.2 **** Doseras en gång i veckan på dag 1, 8 och 15 i en 28-dagars behandlingscykel.1 REF: 1. NINLARO Produktresumé www.fass.se. 2. Moreau et al. N Engl J Med 2016;374:1621–34.   Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. NINLARO® (ixazomib) Hård kapsel, L01XX50, Rx, EF. FARMAKOLOGISK GRUPP: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, reversibel proteasomhämmare. STYRKA: NINLARO® finns i tre styrkor som innehåller 2.3, 3, och 4 mg ixazomib. INDIKATION: NINLARO® i kombination med lenalidomid och dexametason är indicerat för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som tidigare har fått minst en behandling. DOSERING: NINLARO® administreras tillsammans med lenalidomid och dexametason i en 28-dagars behandlingscykel. Rekommenderad startdos av NINLARO® är 4 mg som administreras oralt en gång i veckan på dag 1, 8 och 15. NINLARO® ska tas vid ungefär samma tidpunkt åtminstone 1 timme före eller 2 timmar efter måltid. Kapseln ska sväljas hel med vatten. Administrering av lenalidomid och dexametason enligt rekommendation i respektive produktresumé. Behandlingen är kontinuerlig och ska fortsätta fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHET: Låga trombocyttal har rapporterats hos patienter som behandlats med NINLARO®. Lägst värden förekommer oftast i mitten av cykeln och återställs till basvärdet i början på nästa cykel. Trombocyttalet bör övervakas minst en gång i månaden. Gastrointestinala biverkningar har rapporterats i samband med NINLARO® och har i vissa fall krävt behandling. Dosen bör justeras vid allvarliga (grad 3–4) symtom. Utslag har rapporterats vid användning av NINLARO® och bör behandlas med understödjande vård eller dosjustering vid svårighetsgrad 2 eller högre. Patienten ska övervakas avseende symtom på perifer neuropati. NINLARO® har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet och yrsel har dock observerats hos patienter som behandlas med NINLARO® och hänsyn bör tas till detta vid framförande av fordon eller användning av maskiner. Se även produktresumén för de läkemedel som används i kombination med NINLARO®. FÖRPACKNING: Plånboksförpackning innehållande en kapsel. Tre enskilda plånboksförpackningar är förpackade i en kartong. ÖVRIG INFORMATION: Subventionsansökan pågår. För fullständig information se www.fass.se. Texten är baserad på produktresumé: 21 november 2016.

Takeda Pharma AB, Box 3131, 169 03 Solna. Tel: 08-731 28 00. www.takeda.se

SE/IXA/0117/0004


OHE Innehåll Oss Hematologer Emellan är en tidning som ges ut av Svensk förening för hematologi. Tidningen distribueras 4 gånger per år.

Ledare 5

Ansvarig utgivare och redaktör: Jan Samuelsson jan.samuelsson(a)sll.se

Ordförandeord

7

Layout: Maria Samuelsson, Profilera BMC AB

SFH:s verksamhetsplan

8

Nya utnämningar

9

Sällsynta diagnoser

9

Tryckeri: Jannes snabbtryck Styrelsen Hans Hägglund (ordförande) Akademiska Sjukhuset E-post: hans.hagglund(a)akademiska.se Ulf-Henrik Mellqvist (föregående ordförande) Södra Älvsborgs sjukhus E-post: ulf-henrik.mellqvist(a)vgregion.se Erik Ahlstrand (sekreterare) Universitetssjukhuset Örebro E-post: erik.ahlstrand(a)regionorebrolan.se Marie Lindgren (skattmästare) Länssjukhuset i Kalmar Epost: marie.lindgren(a)ltkalmar.se Åsa Derolf (övrig ledamot) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: asa.rangert-derolf(a)karolinska.se Beata Tomaszewska-Toporska (övrig ledamot) Skånes universitetssjukhus, Lund E-post: beata.tomaszewska-toporska(a)skane.se Thomas Erger (ST-läkarrepresentant) Sundsvalls Sjukhus E-post: thomas.erger(a)regionostergotland.se

Problem med EPO-bestämningar

11

Svenska presentationer på ASH

14

Reserapporter från ASH

25

Därför återvände jag till hematologin

30

Blodcellsbildning från ett stamcellsperspektiv

37

Aktuella avhandlingar

39

Aktuella artiklar

41

Kalendarium

47

För annonsering kontakta Maria Samuelsson E-post:maria(a)profilera.se *Faktureringsadress: Svensk Förening för Hematologi c/o skattmästare Marie Lindgren Siljeströms väg 20 392 44 Kalmar SFHs organisationsnummer 8020124742

3


N Y IO N T KA DI IN

OPDIVO® (nivolumab)

Behandling av vuxna med klassiskt Hodgkins lymfom1 OPDIVO är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) efter autolog stamcellstransplantation (ASCT) och behandling med brentuximabvedotin

66 % UPPNÅR OBJEKTIV RESPONS 6 % CR och 60% PR

13,1 MÅNADERS VARAKTIGHET AV RESPONS FÖRBÄTTRAD LIVSKVALITET UNDER BEHANDLINGEN 2 CR=Komplett respons; PR=partiell respons. 1 OPDIVO produktresume 2016. 2 Younes et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1283-94. ▼Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. OPDIVO® (nivolumab) 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC17. Dosering: OPDIVO som monoterapi: 3 mg/kg administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka. OPDIVO i kombination med iplimumab: 1 mg/kg nivolumab administrerat intravenöst under 60  minuter var tredje vecka de första 4  doserna i kombination med 3 mg/ kg ipilimumab administrerat intravenöst under 90  minuter Detta följs av 3 mg/kg nivolumab administrerad intravenöst under 60  minuter varannan vecka Indikationer:  OPDIVO är indicerat för behandling av vuxna med: • avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom som monoterapi eller i kombination med ipilimumab. Jämfört med nivolumab monoterapi har en ökning av progressionsfri överlevnad med kombinationen nivolumab och ipilimumab endast visats hos patienter med lågt tumöruttryck av PD-L1.

WWW.BMS.SE

• lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) efter tidigare kemoterapi. • avancerad njurcellscancer efter tidigare behandling. • recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom efter autolog stamcellstransplantation (ASCT) och behandling med brentuximabvedotin. Varningar och försiktighet:  Behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av cancerbehandling. OPDIVO är associerat med immunrelaterade biverkningar. Tidig diagnos av dessa och lämplig behandling är nödvändig för att minimera livshotande komplikationer. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, ska uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab göras och kortikosteroider administreras. Patienter bör övervakas kontinuerligt (i minst 5 månader efter sista dosen) då en biverkning av OPDIVO kan ske när som helst under eller efter avslutad behandling. Immunrelaterade biverkningar inträffade med högre frekvens när nivolumab ad-

JAN 2017 1506SE17PR00485

ministrerades i kombination med ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi. Melanom: Innan behandling av patienter med snabbt progredierande sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av OPDIVO. Icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp: Innan behandling av patienter med sämre prognostiska faktorer och/eller aggressiv sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av OPDIVO. Klassiskt Hodgkins lymfom: Det finns en eventuellt ökad risk för akut graftversushost disease (aGVHD) och transplantationsrelaterad dödlighet hos patienter som genomgått allogen stamcellstransplantation efter tidigare exponering för nivolumab. Nyttan med stamcellstransplantation bör övervägas från fall till fall. Förpackningar: 1 injektionsflaska om 4 ml eller 10 ml. Övrig information: Rx, EF. För fullständig information, se www.fass.se. Texten är baserad på produktresumé: 21 november 2016. Bristol-Myers Squibb AB, Tel. 08-704 71 00, www.bms.se


Ledare Årets ASH möte lockade 27.000 delegater men frågan är väl om mötet inte har börjat bli för stort? Kongressen är givetvis en höjdpunkt under året med mängder av spännande nyheter, men många kollegor från olika länder som jag talade med var helt överens om att mötets kvalitet definitivt inte ökat i proportion till storleken. Avstånden mellan olika lokaler var så stora att monitorer satts upp på olika platser i kongresscentret där de som ej hann fram till avsett rum kunde höra presentationer de var intresserade av. Dock är det nog bara i USA man kan komma på tanken att sätta upp löpband framför monitorerna (se omslagsbild). Vi var också flera som tyckte att det var synd att ASH numera har vetenskapliga sessioner parallellt med educational sessions under hela mötet, vilket gör att om man vill bevaka sitt specialområde blir det väldigt lite tid över för hematologisk allmänbildning. Köerna in till posterlokalerna ringlade också långa och det var hart när omöjligt att ta sig fram i gångarna för att komma till de postrar man var mest intresserad av. Så min rapport om svenska bidrag till ASH är långt ifrån en komplett redovisning av alla svenska bidrag, jag ber om ursäkt till de som ej refereras. SFH:s stipendiater berättar också om sina intryck från kongressen. Satsningen på att belysa intressant svensk hematologisk forskning fortsätter i detta nummer med en artikel av David Bryder, forskargruppschef och universitetslektor på avdelningen för molekylär hematologi vid Lunds universitet. David är 2016 års mottagare av Tobiaspriset som utdelas av Vetenskapsakademin, och berättar i OHE om huvuddragen av sin pågående forskning. David var mycket aktiv på ASH med flera presentationer från gruppen och som moderator för en session om hematopoetiska stamceller. I aktuella svenska artiklar ges ett smakprov på publikationer från en annan av våra mycket framgångsrika forskargrupper. Richard Rosenquist´s grupp vid Institutionen för immunologi, genetik och patologi, experimentell och klinisk onkologi i Uppsala har förutom ett imponerande antal disputerade doktorander på kort tid, där Panagiotis Baliakas 2016 fick priset för Årets bästa avhandling av SFH, även fortsatt att presentera KLL forskning av högsta klass. Hans Hägglund har uppmärksammat att Svensk Onkologisk Förening haft en artikelserie i sin tidning om varför onkologer lämnat kliniken och gått över till läkemedelsindustrin. Hans kläckte idén att be ett antal hematologer som återvänt till kliniken att beskriva sin tid i industrin och lite om skälen varför de återvände till hematologin. Först ut är en berättelse skriven av Anders Lindblom från Lund som ger en mycket detaljerad och intressant bild av en hematologs arbete inom industrin. Vi lovar att återkomma med fler artiklar på samma tema. Jag vill också på ledarplats uppmärksamma alla läsare på artikeln som beskriver det tråkiga men viktiga faktum att våra analyser av S-EPO blivit avsevärt sämre och f.n inte går att använda för att säkert utesluta polycytemia vera. Gunnar Birgegård i Uppsala har ansvarat för en studie i Sverige som ligger bakom ett gemensamt brev till Equalis från Nordiska och Svenska MPN grupperna och SFH. Vi hoppas på en snar förbättring på våra laboratorier, men till dess krävs JAK2 analyser för att säkert utesluta PCV. Med detta önskar jag vanligt trevlig läsning Jan Samuelsson Redaktör OHE, jan.samuelsson@sll.se 5


Lymfatiska maligniteter - nya behandlingsmetoder och molekylär patologi Denna kurs arrangeras av Roche och Roche Diagnostics Scandinavia AB

Ulfsunda slott 30 – 31 mars 2017 Kursens syfte är att ge kunskap kring de senaste vetenskapliga rönen inom lymfatiska maligniteter. Målgruppen är specialister eller ST-läkare inom hematologi eller onkologi med lymfom/ KLL intresse. Det är en interaktiv kurs där deltagarna kommer att få många möjligheter till diskussioner med kolleger och kursansvariga. För utbildningen utgår en deltagaravgift på 2 000 kronor. För de deltagare som önskar logi, bokas detta på anmälningsblanketten*. Kostnaden för hotellrummet inklusive frukost är 1 500 kronor och faktureras av Roche AB samtidigt med deltagaravgiften. Deltagaren bokar och betalar sin resa själv. Roche AB står för alla måltider under utbildningen.

Kristina Drott, Lund Per-Ola Andersson, Borås Richard Rosenquist, Uppsala

Inbjudan med anmälningsblankett är utskickad till berörda kliniker. Vid frågor är ni välkomna att kontakta Ulla Klinga på mobiltelefon 0709-67 01 03 eller e-postadress ulla.klinga@roche.com

Ulla Klinga Medicinsk projektledare

Vi behöver få in din anmälan senast den 27 februari 2017. Vid avbokning kommer Roche AB att fakturera huvudmannen deltagaravgiften samt eventuell kostnad för logi.

Program torsdag 30 mars

Program fredag 31 mars

09.30 – 10.00 10.00 – 10.10 10.10 – 12.00 12.00 – 13.00 13.15 – 14.00

08.30 – 10.00 10.00 – 10.30 10.30 – 12.00 12.00 – 13.00 13.00 – 14.30 14.30

15.00 – 15.30 15.30 – 16.00 16.00 – 17.00

SE/HAEM/0816/0002

Mats Jerkeman, Lund Birgitta Sander, Stockholm Björn Wahlin, Stockholm Daniel Molin, Uppsala

Anmälan, som är bindande, gör du till: maria.andersson@roche.com *Där kan du även rekvirera anmälningsblankett.

Med vänlig hälsning Roche AB

Daniel Tesfa Medicinsk terapiområdeschef

Kursansvariga och föreläsare

Samling med kaffe och smörgås Välkomna samt praktisk information Molekylär patologi och sekvensering Lunch B-cellsreceptorn och dess hämmare samt BCL2 inhibition Kaffe forts: B-cellsreceptorn och dess hämmare samt BCL2 inhition Nya antikroppar

Proteasomhämmare, imider, epigenetisk behandling Kaffe Checkpoint-blockad och nya immunterapier Lunch Checkpoint-blockad och nya immunterapier Samling/avslut

Enligt det ramavtal som träffats mellan Sveriges Kommuner och Landsting (SKL) och Läkemedelsindustrin skall berörda huvudmän och Läkemedelskommittéer informeras om alla planerade terapiinriktade utbildningar för sjukvårdspersonal inom Landstinget.

Roche AB Box 47327 • 100 74 Stockholm • 08-726 12 00 • www.roche.se Lipus har granskat och godkänt denna kurs. Fullständig kursbeskrivning finns på www.lipus.se Lipus-nr 20160028.


Från ordförande – ”Ett gott ledarskap behövs för att förändra sjukvården” SFHs verksamhetsplan 2017 har tagits fram av styrelsen och finns att läsa i detta nummer av OHE och på föreningens hemsida. Målet är att kommunicera de projekt och aktiviteter som pågår inom föreningen. De viktigaste frågorna för styrelsen är att skapa ett intresse för chef- och ledarskapsfrågor hos yngre hematologer och att verka för ett ökat samarbete med hematologisjuksköterskorna i landet. Vi planerar därför en chef- och ledarskapsutbildning och att tillsammans med fortbildningsutskottet samarrangera fortbildningsdagarna. I Västerås 2017 och i Umeå 2018 riktar sig därför fortbildningsdagarna till föreningens medlemmar och sjuksköterskorna inom den hematologiska vården. Vi hoppas att på detta sätt öka intresset för hematologi och förbättra den framtida kompetensförsörjningen för att kunna ge våra patienter en fortsatt god vård och omvårdnad. Vi kan alla bidra genom att informera sjuksköterskorna på hemmaplan om det historiska mötet i Västerås. Vid ett seminarium under den internationella världscancerdagen den 4 februari i Stockholm där Gabriel Wikström, företrädare för sjukvården, patientföreningar, läkemedelsbranschen och media deltog, diskuterades prioriterade frågor för bättre cancervård, en nationell canceragenda och projekt för en mer jämlik cancervård. Ett viktigt budskap under dagen var att sjukvården behöver ett starkt chef- och ledarskap för att sätta tydliga mål, skapa en god kultur och arbetsmiljö samt för att möjliggöra nödvändiga förändringar. Min övertygelse är att professionen ska vara med att leda och utveckla framtidens sjukvård, forskning och innovationer. Därför är mitt mål som ordförande att skapa ett intresse för chef- och ledarskapsfrågor hos yngre kollegor så att den föredömliga hematologiska vården och forskningen i framtiden ska fortsätta att utvecklas och bli ännu mer attraktiv för medarbetare och personal.

Hans Hägglund Ordförande ”Leaders don´t create followers, they create more leaders”

7


Verksamhetsplan 2017 Svensk förening för Hematologi Inledning

Stipendier

SFHs verksamhetsplan har tagits fram av styrelsen efter diskussion med föreningens utskott och med medlemmarna på årsmöte samt medlemmarnas timma i anslutning till fortbildningsdagarna. Syftet är att kommunicera de projekt och aktiviteter som pågår inom SFH.

Under 2017 planerar SFH att utlysa 5 resestipendier à 15000 kr med klinisk inriktning under våren 2107 och 5 under hösten à 15000 kr med forskningsinriktning. Vidare kommer kollegor efter godkänt kunskapsprov erhålla resestipendier à 10000 kr i samband med fortbildningsdagarna.

Fortbildning

Nationella riktlinjer

Fortbildningsdagarna är fortsatt föreningens viktigaste mötesplats för medlemmar. Nästa upplaga planeras 4-6 oktober 2017 i Västerås med Maria Eckeroth som lokalt ansvarig. Styrelsen har även beslutat att fortsätta med rapportering från viktiga hematologiska kongresser under inkommande år. Best of ASH kommer att hållas på Arlanda den 9 februari och Post-EHA i samband med fortbildningsdagarna i Västerås den 4 oktober.

Arbeten med nationella riktlinjer för hematologiska diagnoser fortgår löpande inom de hematologiska diagnosgrupperna. Förutom detta arbete kommer föreningen verka för att arbetet med nationella riktlinjer för användandet av antiemetika inom hematologisk vård kan slutföras under 2017.

Ledarskapsutbildning för hematologer Föreningen har en vision att under kommande åren starta en chefs och ledarskapsutbildning för hematologer. Handelshögskolan i Stockholm har presenterat en modell för hur en sådan utbildning skulle kunna se ut. I första hand jobbar föreningen på att ordna en utbildning i sammarbete med Svensk förening för Onkologi och medel för finansiering kommer att sökas hos Cancerfonden.

Samarbete med HEMSIS/ hematologisjuksköterskor Föreningen vill verka för ett ökat sammarbete med hematologisjuksköterskor för att stärka hematologisjuksköterkorna inom hematologisk vård. Ett mål under 2017 är att sammarangera fortbildningsdagarna med HEMSIS i form av parallella föreläsningsprogram med gemensam middag.

ST-utbildning Föreningen avser fortsätta arrangera ST kurser för blivande hematologer. Preliminärt planeras tre kurser under 2017. Först ut är kurs inom palliativ vård i januari 2017, härefter agressiva lymfom under senvåren och stamcellstransplantation 2-4 oktober i anslutning till fortbildningsdagarna i Västerås. 8

Europeiska utbildningssamarbetet Maria Liljeholm kommer att fortsätta sitt arbete som ”linker” mot EHAs utbildningssammarbete. Styrelsen avser stärka sammarbetet med EHA i dessa frågor under det kommande året.

OHE Medlemstidningen OHE är fortsatt högprioriterad som forum för svensk hematologi. Annonsintäkterna är en viktig inkomstkälla för föreningen. Jan Samuelsson kommer att fortsätta som redaktör för tidningen under 2017.

Hemsidan Föreningens hemsida är fortsatt välbesökt. Under kommande år planeras mindre utvecklingar med bland annat en ny funktion för hematologiska viktiga datum.

Hematologiska diagnosgrupperna Under 2017 kommer det årliga diagnosgruppsmötet hållas 2 mars på Arlanda. Liksom tidigare vill SFH stödja diagnosgrupperna i vårdprogramsarbete, INCA rapportering, kliniska studier samt biobanksverksamhet. Föreningen avser i samband med mötet presentera en uppdaterad jävsdeklaration för förtroendevalda inom SFHs styrelse, utskott och de hematologiska diagnosgrupperna. Vidare kommer föreningen verka för att alla diagnosgrupper tar fram kvalitetsindikatorer inom respektive diagnosgrupp samt presenterar hur dessa kvalitetsindikatorer kommer att följas upp.


Bevakning av nya och dyra läkemedel inom hematologi Frågan om införande, prissättning och tillgång på läkemedel är fortsatt en prioriterad fråga under 2017. Inom styrelsen har Ulf-Henrik Mellqvist uppdrag att bevaka dessa frågor under inkommande år. Föreningen avser att uppdatera konsensusdokumentet från 2014 kring användandet av icke förmånsberättigade läkemedel inom hematologi

Nya utnämningar

Lars Palmqvist har utnämnts till adjungerad professor i klinisk kemi, särskilt inom molekylär hematologi, vid medicinska fakulteten, Göteborgs universitet. Anna Porwit har utnämnts till professor i patologi vid medicinska fakulteten Lund Leif Stenke Leif Stenke har anställts som adjungerad professor i internmedicin och hematologi vid institutionen för medicin, Karolinska Institutet. SFH gratulerar!

Sällsynta diagnoser Du har väl inte missat att SFH sedan många år har tillfrågat experter inom olika ovanliga sjukdomsområden som ställer upp som kontaktpersoner dit du kan vända dig med svåra fall. Som exempel kan nämnas hemolys pga medfödda erytrocytrubbningar, HLH, esoinofili, TTP med flera. Listan över kontaktpersoner har uppdaterats och du finner den på http://www.sfhem.se/sallsynta-grupper 9


Styrelsen har uppmärksammat en intressant artikel i Läkemedelsvärlden som återges här i sin helhet med tillåtelse från journalisten.

Stoppade cancerläkemedel för att höja priset Italienska myndigheter stämmer läkemedelsföretag för att ha fejkat brist på cancerläkemedel som en förhandlingstaktik. Den italienska antitrustmyndigheten har beslutat att läkemedelstillverkaren Aspen Pharmacare ska betala närmare 5,5 miljoner dollar, motsvarande cirka 48 miljoner kronor, i böter för att ha stoppat leveranserna av flera cancerläkemedel. Skälet skulle enligt de italienska myndigheterna varit en förhandlingstaktik för att kunna höja priserna, med upp till 1 500 procent. Det började efter att Aspen tagit över försäljningen från Glaxosmithkline och började förhandlingar med de italienska myndigheterna om prissättningen för cancerläkemedel som till exempel Leukeran och Alkeran. Aspen Pharmacare ska enligt statnews.com använt sig flitigt av argumentet om brist på läkemedlen som ett skäl för de begärda priserna. Under en period försvann också flera av läkemedlen från marknaden. Efter att förhandlingarna avslutats under 2014 kunde Aspen Pharmacare höja priserna på produkterna med 300 till 1 500 procent enligt antitrustmyndighetens utredning. En nyckelfråga i den här affären är att Aspen är det enda företag som levererar de här cancermedicinerna till den italienska marknaden, något som gjort det möjligt för företaget att missbruka sin ställning, menar myndigheten.

10

Myndigheterna reagerade som svar på klagomål från bland annat konsumentorganisationen Altroconsumo Organizzazione. Konsumentorganisationer ställer nu frågan om hur vanligt det är att brist på eller leverensvårigheter för läkemedel beror på legitima tillverkningsproblem och när det är en strategi i prisförhandlingar. Mot bakgrund av den italienska affären har konsumentorganisationerna uppmanat den Europeiska kommissionen att undersöka om liknande fall inträffat. – Brist på läkemedel har blivit vardag inom EU och vi behöver få klarhet i anledningen, säger Illaria Passarani, ordförande i BEUC, the European Consumer organization till statnews.com. – Handlar det om brist på en ingrediens eller är det en skadlig affärsstrategi? I en rapport från EU-kommissionen från i somras skriver den att brister i leverenser bör undersökas som en del av ett större problem när det gäller tillgången till läkemedel. I ett arbetsdokument noterar kommissionen också att läkemedelsföretag kan besluta om man vill dra tillbaka ett läkemedel av ekonomiska skäl för att man till exempel vill sälja ett nytt patenterat läkemedel med en snarlik substans. Ingrid Helander ingrid@lakemedelsvarlden.se


Stora problem med S-erytropoetin i MPN diagnostik Brev till Equalis´expertgrupp för endokrinologi Vi vänder oss till er för att få en lösning på ett för oss besvärligt problem med laboratorieanalysen S-Epo. S-Epo har en tämligen begränsad klinisk användning: 1. för diagnostik av polycytemi, fr a polycytemia vera (PV) 2. som underlag för beslut om behandling med ESAs I WHOs diagnostiska kriterier för PV ingår ett subnormalt S-Epo (<3 IU/L) som ett s k ”minor criterion”. Det har sin största vikt hos patienter som är negativa för JAK2V617F-mutationen, som finns hos de flesta PV-patienter. På många kliniker används det också för att tidigt inrikta utredningen av högt Hb/hög EVF genom att utesluta PV vid förhöjt eller hög-normalt S-Epo. Ett mycket lågt Epo-värde hjälper också till att differentiera mellan JAK2-positiv essentiell trombocytemi (ET) och PV. 50-60 % av ET-patienterna är JAK2-positiva, och ET-patienter kan ha lågt S-Epo, men nästan aldrig ett mycket lågt värde. Slutligen är gömd polycytemi där patienterna har normalt Hb och EVF ett klart problem i diagnostiken. Tidigt på 90-talet påvisades hög specificitet (över 90 %) och god sensitivitet för diagnosen PV (Birgegard and Wide, 1992). Detta har upprepats senare (Mossuz et al., 2004, Ancochea et al., 2014, Mossuz, 2006, Messinezy et al., 2002) Sensitivitet och specificitet för diagnosen PV varierar dock helt med mätmetodens precision i det låga området. Detta kan illustreras av att specificiteten för PV-diagnosen vid värden <1.7 IU/L stiger till 100 % (Mossuz 2004). Många av de kommersiella mätmetoderna som används är tyvärr otillräckliga (Lindstedt and Lundberg, 1998). I Uppsala använde vi länge den högsensitiva forskningsmetod som utarbetats här i samarbete med Leif Wide (Birgegard and Wide, 1992), och den kliniska användbarheten var hög. När denna metod lades ned ersattes

den först med RDs kommersiella kit, som också hade hög sensitivitet och god diskrimineringsförmåga i det låga området, men har senare ersatts av Immulite 2000, som också används i Stockholm och Umeå. I Göteborg används Beckman DxI, och det är dessa två metoder som dominerar i Norden. Vi har länge noterat och påtalat att många patienter med säkerställd PV inte har låga S-Epo värden uppmätta med dessa metoder. Efter tillkomsten av Blodcancerregistret har den svenska MPN-gruppen kunnat se utfallet av S-Epo-mätningar vid diagnostiken av PV i Sverige. Vi har då funnit att S-Epo, mätt med någon av dessa metoder, är subnormalt hos ca bara 60 % av diagnostiserade PV-patienter, normalt hos ca 20 % och ej taget hos > 20 %. Detta resultat har upprepats i flera år. Att så hög andel som >20 % inte fått S-Epo taget beror enligt många kliniker på att metodens värde ifrågasätts. En jämförande undersökning av UKNEQAS 2013 undersöktes 3 nivåer, 5, 10 resp. 15 IU/L men tyvärr inte den för oss intressantaste, låga nivån. I den Nordiska MPN-gruppen beslöt vi att genomföra ett begränsat test för de två metoder som dominerar i Norden. Vi insamlade vid svenska universitetskliniker ca 10 patientprover vardera från 3 kategorier patienter: 1/ nydiagnostiserade JAK2-positiva PV-patienter före behandling (säker PV) 2/ behandlade PV-patienter med stabil och normal EVF samt 3/ myelofibrospatienter med måttlig anemi. Prov från varje patient skickades samtidigt till rutinlaboratorierna i Göteborg (Beckman DI) och Uppsala (Immulite 2000). Kategori 1 kunde förväntas ha subnormala värden, kategori 2 i genomsnitt normala men med tämligen stor spridning och kategori 3 förhöjda värden men med stor spridning. Resultat presenteras på nästa sida.

11


Uppsala

Göteborg

Difference, means

New PV, N=12 (high EVF, mean 55.2 %)

S-Epo, mean, range

1.97 (1-4.1)

2.72 (1-5)

38.5 %

Treated PV N=10 (normal EVF, mean 41.7 %)

S-Epo, mean, range

13.12 (2.2-56)

14.3 (3.1-58.5)

8.4 %

Myelofibrosis N=8 Anaemia, mean Hb 105

S-Epo, mean, range

76.04 (5-364)

79.6 (7-358)

4.7 %

Skillnaden mellan metoderna (means) var 38.5 % på den lägsta nivån och betydligt mindre på de två högre nivåerna. Tre av 12 säkra PV-fall (25 %) hade värden inom referensområdet med Immulite 2000, ytterligare två, alltså fem av 12 (42 %) med Beckman DI. Slutsats: ingen av metoderna fyller de krav vi vill ställa för att kunna använda Epo-bestämning i diagnostiken av PV.

Vi önskar därför att Equalis tillskyndar etableringen av SEpo-metoder som motsvarar kraven. Det bör noteras att en ny metodik, kemo-luminiscens, har visats vara överlägsen RIA-metoder (Ancochea et al., 2014).

För Nordiska MPN-gruppen Gunnar Birgegård, fd ordf, Jan Samuelsson, fd ordf, Ole Weiss-Bjerrum, ordf För Svenska MPN-gruppen Björn Andreasson, ordf För Svensk Förening för Hematologi Hans Hägglund, ordf

Referenser: ANCOCHEA, A., ALVAREZ-LARRAN, A., MORALES-INDIANO, C., GARCIA-PALLAROLS, F., MARTINEZ-AVILES, L., ANGONA, A., SENIN, A., BELLOSILLO, B. & BESSES, C. 2014. The role of serum erythropoietin level and JAK2 V617F allele burden in the diagnosis of polycythaemia vera. Br J Haematol, 167, 411-7. BIRGEGARD, G. & WIDE, L. 1992. Serum erythropoietin in the diagnosis of polycythaemia and after phlebotomy treatment. Br J Haematol, 81, 603-6. LINDSTEDT, G. & LUNDBERG, P. A. 1998. Are current methods of measurement of erythropoietin (EPO) in human plasma or serum adequate for the diagnosis of polycythaemia vera and the assessment of EPO deficiency? Scand J Clin Lab Invest, 58, 441-58.

MESSINEZY, M., WESTWOOD, N. B., EL-HEMAIDI, I., MARSDEN, J. T., SHERWOOD, R. S. & PEARSON, T. C. 2002. Serum erythropoietin values in erythrocytoses and in primary thrombocythaemia. Br J Haematol, 117, 47-53. MOSSUZ, P. 2006. Influence of the assays of endogenous colony formation and serum erythropoietin on the diagnosis of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost, 32, 246-50. MOSSUZ, P., GIRODON, F., DONNARD, M., LATGER-CANNARD, V., DOBO, I., BOIRET, N., LECRON, J. C., BINQUET, C., BARRO, C., HERMOUET, S. & PRALORAN, V. 2004. Diagnostic value of serum erythropoietin level in patients with absolute erythrocytosis. Haematologica, 89, 1194-8.

Vårens ST-tenta Tisdag 170516 är datum för vårens ST-tenta. Anmälan görs till cecilia.isaksson@vll.se. Sista anmälningsdag 170502.

12


brentuximab vedotin In relapsed or refractory (r/r) Hodgkin lymphoma (HL) and r/r systemic anaplastic large cell lymphoma (sALCL), as demonstrated in two phase 2, singlearm, open-label trials (N=102 for HL and N=58 for sALCL)1,2,3

In r/r HL post-ASCT 1,2:

5 41% years

75% ORR

33% CR

CD30 TARGETED In r/r sALCL1,3:

86% ORR

59% CR

estimated OS rate (95% CI: [31%, 51%]) 40.5 months median OS (95% CI: [28.7, 61.9], median observation time of 35.1 months)2

4 64% years

estimated OS rate (95% CI: [51%, 76%])

(median observation time of 46.3 months)3

Referenser: 1. ADCETRIS [summary of product characteristics], www.fass.se. 2. Chen R et al. Poster and abstract no. 2736 presented at American Society of Hematology, December 2015; Orlando, FL, USA. 3. Pro B et al. Poster and abstract no. 3095 presented at American Society of Hematology, December 2014, San Francisco, CA, USA.

• Ny indikation för Hodgkins Lymfom

Adcetris är indicerat för behandling av vuxna patienter med CD30+ HL och ökad risk för återfall eller progression efter ASCT.1

• Nu 5 års överlevnadsdata 41% överlevnad (95% CI:31%-51%).1,2,3

• Upprepad behandling

Studier visar att Adcetris kan användas vid upprepad behandling av patienter som tidigare svarat på Adcetris behandling (CR och PR).1

Adcetris® (brentuximab vedotin) är ett antikroppskonjugat (ADC) bestående av en monoklonal antikropp riktad mot CD30. Antikroppen är kovalent bunden till den antimikrotubulära substansen monomethylauristatin E (MMAE). ATC-kod L01XC12, RX, F Adcetris® är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av eller refraktärt CD30+ Hodgkins lymfom (HL): 1. efter autolog stamcells transplantation (ASCT) eller 2. efter minst två tidigare terapier och när ASCT eller kombinerad kemoterapi inte är ett behandlingsalternativ. Adcetris® är indicerat för behandling av vuxna patienter med CD30+ HL och ökad risk för återfall eller progression efter ASCT.

SE/ADC/0816/0003

Adcetris® är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av eller refraktärt systemiskt storcelligt anaplastiskt lymfom (sALCL) Varningar och försiktighet: Adcetris® (brentuximab vedotin) ska administreras under överinseende av läkare med erfarenhet av användning av läkemedel mot cancer. Leverfunktionen ska undersökas innan behandlingen initieras och regelbundet monitoreras hos patienter som får brentuximab vedotin. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Kontraindikationer: Kombinerad användning av bleomycin och brentuximab vedotin orsakar pulmonell toxicitet. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Dosering: Den rekommenderade dosen är 1,8mg/kg administrerat som en intravenös infusion under 30 min var 3:e vecka. Styrkor och förpackning: 50 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Förpackning om 1 injektionsflaska. TLV subvention med begränsning: Subventioneras som förbehandling för patienter som ska genomgå en allogen stamcellstransplantation om patienten förväntas behöva högst 6 behandlingscykler, samt vid monoterapi. För fullständig information om pris, säkerhetsföreskrifter, kontraindikationer, biverkningar och dosering se www.fass.se. Datum för översyn av produktresumé: 24 juni 2016

Takeda Pharma AB, Björnstigen 87, P.O Box 3131, 169 03 Solna, tel 08-731 28 00, fax 08-765 98 96, www.takeda.com

brentuximab vedotin


Svenska presentationer på ASH Akut leukemi Yaser Heshmati (Stockholm) försöker identifiera gener som krävs för tillväxt av AML-celler och som kodar för proteiner som potentiellt skulle kunna användas som terapeutiska mål vid AML behandling. Stabil ”loss-of-function” screening gjordes i tre AML cellinjer (två humana och en murin) såväl som i en icketransformerad hematopoetisk kontroll-cellinje. Hämning av Chromodomain Helicase DNA-binding protein 4 (CHD4) hade den mest betydande effekten på reducerad AML cellproliferation i alla tre cellinjerna. En färsk studie har visat att inhibition av CHD4 sensibiliserade AMLceller till genotoxiska läkemedel. I syfte att kontrollera huruvida CHD4 är essentiellt för AML med MLL rearrangemang hämmades CHD4 uttryck med två oberoende shRNAs i olika AML cellinjer med och utan MLL rearrangemang. In vitro monitorering av tillväxt och viabilitet indikerade att knockdown av CHD4 effektivt undertryckte tillväxt i alla testade cellinjer, vilket tyder på att CHD4 krävs i allmänhet för tillväxten av leukemiceller. CHD4 knockdown hade mindre effekter på kolonibildning samt tillväxt och överlevnad av normala hematopoetiska celler. Genom att transplantera AML-celler transducerade med shRNA mot CHD4 i möss visades att shRNA-medierad inhibition av CHD4 inte bara signifikant förlängde överlevnad av AML transplanterade möss utan även i vissa fall helt räddade några möss från utveckling av sjukdomen. Slutligen, för att bestämma om suppression av CHD4 kan hämma celltillväxt av olika subpopulationer och subtyper av AML, utfördes ”loss-of-function” studier av CHD4 i patient AML-celler ex vivo. Förlust av CHD4 expression minskade signifikant frekvensen av leukemiska initierande celler i olika subtyper av AML. I ytterligare in vivo-studier 14

med användning av en xeno-tranplantationsmodell för AML, visade gruppen att shRNA-medierad hämning av CHD4 signifikant reducerade frekvensen av leukemiceller i märg 6 veckor efter transplantation. Man tror därför att CHD4 representerar ett nytt potentiellt terapeutiskt mål som kan användas för att behandla AML. Axel Hyrenius-Wittsen (Lund) studerar MLL-R akut lymfatisk leukemi (ALL), en subtyp med en mycket dålig prognos, där en majoritet av de aktiverande mutationer är subklonala, men de biologiska mekanismer genom vilka subklonala mutationer påverkar leukemogenes är fortfarande oklara. I denna studie visades att NRASG12D, FLT3 internal tandemduplicering (ITD) och FLT3N676K samarbetar med MLL-MLLT3 i myeloid leukemogenes i en murin retroviral benmärgstransplantationsmodell. Tillsats av en aktiverande mutation förändrar genexpressionsmönster av MLL-R leukemin med distinkta profiler för varje mutation enligt bestämning med RNAsekvensering. Man detekterade att anrikning av gener som är involverade i kromatinmontering och transkription induceras av MLL-MLLT3 och NRASG12D, FLT3ITD eller FLT3N676K. Leukemi inducerad av endast MLL-MLLT3 visade uppreglering av gener som är involverade i signaltransduktion. Vid sekundär transplantation av möss som erhöll enbart MLL-MLLT3 dog mössen av sjukdomen med en liknande latens som de som fått MLL-MLLT3 och en aktiverande mutation. Genom att använda samma modell som ovan men med betydligt lägre antal transplanterade celler som innehåller en aktiverande mutation kunde gruppen vidare visa


att en subklonal mutation, exemplifierad av FLT3N676K, orsakar signifikant minskad sjukdomslatens jämfört med möss som fick enbart MLL-MLLT3 (34 vs 50 dagar). Dubbel positiva (MLL-MLLT3 + FLT3N676K) och enkel positiva (MLL-MLLT3) kloner inom varje mus bestämdes genom flödescytometri och avslöjade att 8/24 möss hade en dubbel positiv subklon (≤50 %). Den klonala utvecklingen av de dubbla positiva cellerna från 22/24 möss bedömdes i sekundära mottagare och ökade i storlek hos 19/22 möss. Den minskade sjukdomslatensen hos möss med subklonala aktiverande mutationer ökar möjligheten att celler med en aktiverande mutation understödjer tillväxten av andra leukemiceller genom direkt cell-cellkontakt eller genom utsöndrade faktorer. Transkriptom- och proteomikanalyser identifierade en hög expression av makrofag-inhiberande faktor (MIF), ett pro-inflammatorisk cytokin, i möss med MLL-MLLT3 och NRASG12D, FLT3ITD eller FLT3N676K. Tillsats av rMIF ökade överlevnaden av MLL-MLLT3 murina leukemiceller in vitro. Även om ytterligare faktorer sannolikt medierar pro-leukemiska effekter in vivo, konkluderar gruppen att MIF skulle kunna vara en av dessa faktorer. Christina Orsmark Pietras (Lund) vill utveckla ett tillförlitligt sätt att övervaka MRD status, genom att studera så många mutationer som möjligt. Gruppen visade hur detta kan åstadkommas med hjälp av en automatiserad utformning av multiplex PCR-primers följt av djup sekvensering av PCR-produkterna, vilket möjliggör övervakning av MRD och mutationsmönster baserat på varje patient initiala unika mutationsfingeravtryck. Fem patienter med AML eller högrisk MDS med WES data från en diagnostisk benmärg eller perifert blodprov tillsammans med en matchad hudbiopsi för identifiering av somatiska varianter undersöktes. Samtliga fem fall hade material tillgängligt från diagnos, åtminstone en uppfölj-

ningstidpunkt, och vid återfall. Alla somatiska kodande mutationer med en variant allel frekvens (VAF) över 5 % från WES ingick och utgöjorde patientens mutationsfingeravtryck. Antalet mutationer varierade från 9 till 33 per patient. Individualiserade multiplex PCR-analyser (1-2 multiplex PCR-analyser/patient) utformades. Automatisk primerdesign var möjligt för 84 av totalt 88 mutationer (95 %). 75 av dessa (89 %) amplifierades framgångsrikt. Man kunde identifiera tre patienter där alla mutationer behandlades bort i prover före återfall, och två patienter i vilka inte alla mutationer försvann i uppföljningsprover. Slutligen kunde man också identifiera vilka av de mutationer vid diagnos som var närvarande även vid återfall. Denna metod framstår som en relativt kostnadseffektiv, snabb och tillförlitlig analys för att övervaka sjukdomsframkallande AML-kloner under uppföljning. Amol Sanjay Ugale (Lund) studerar MLL-ENL translokation som bortsett från att associeras med AML också finns vid human akut T-cellsleukemi (T-ALL). Trots detta ses ej utveckling av ALL när MLL-ENL induceras i tidiga hematopoetiska progenitorceller. Man antog att detta kan orsakas av en komprometterad Tcellsgeneration inducerad av MLL-ENL. In vivo induktion av MLL-ENL ledde till dysreglering av T-cellsdifferentiering, med ett uppenbar block vid DN2/3. Eftersom en felaktig T-cellsgeneration teoretiskt kunde förhindra T-ALL utveckling från omogna T-cellstamceller i benmärgen bedömdes leukemisk kapacitet hos definierade lymfoida progenitorceller I olika utvecklingsstadier. Den latenta myeloida potentialen hos DN1 celler och tidiga B lymfoida progenitorceller (BLPs), en egenskap som senare förloras vid ytterligare differentiering av dessa celler, var tillräcklig för att ge potent leukemiinitierande aktiviteter avseende AML. Däremot sågs att möss som transplanterats med senare stadier av T-celler och B-cellsprogenitorer inte utvecklade AML. Härnäst undersöktes betydelsen av co-mutationer. Samexpression av KRASG12D ledde till en betydande minskning 15


av sjukdomslatens jämfört med MLL-ENL ensam, men sjukdomen var fortfarande begränsad till myeloid typ. Tvärtom sågs att möss som fick KRASG12D uttryckande celler i frånvaro av MLL-ENL uttryck utvecklade T-ALL med en median latens på 143 dagar och med ungefär 30 % penetrans. Sekvensen för förvärv av somatiska mutationer kan därför påverka inte bara sjukdomslatens, utan även typ av leukemi. Slutligen försökte gruppen att identifiera nya somatiska mutationer som inträffar under MLL-ENL inducerad leukemogenes genom att genererade parade leukemiprov genom att transplantera leukemiinitierande celler från enskilda donatormöss i separata grupper av mottagare, följt av hela genom-och exomsekvensering vid utveckling av AML. Man detekterade några single nucleotide varianter från leukemiprover, inklusive bland annat “driver” mutationer i PTPN11 och RAS kända från studier av human leukemi.

Aplastisk anemi Krista Vaht (Göteborg) har genomfört en retrospektiv studie av det svenska nationella patientregistret för att identifiera patienter med AA. 257 fall uppfyllde de diagnostiska kriterierna. Den totala incidensen av AA var 2,35 fall per miljon invånare per år. En bifasisk åldersfördelning sågs; en topp i åldern 15-20, och en > 60 år. Medianåldern vid diagnos var 60 (2-92) år, och medianuppföljning 76 månader. Sjukdomens svårighetsgrad nsAA 38 %, sAA 38 %, och vs AA 24 %, utan åldersrelaterade skillnader. Den primära behandlingen var IST (63 %), alloHCT (10 %), eller palliation (27 %). Femårsöverlevnaden var 61 %, och medianöverlevnad 150 månader. 5-års överlevnad, oavsett behandlingsform, varierade i olika åldersgrupper och var signifikant lägre i ålderarna 40-59 och > 60 år jämfört med yngre; 91 % i åldern 0-18, 91 % 19-39, 71 % 40-59 och 38 % > 60 år. Denna åldersrelaterade överlevnadsskillnad var synlig tidigt efter diagnos: patienter > 60 år hade en 3-månaders överlevnad på 84 % jämfört med 98 % för pateienter 0-18, 98 % 19-39 och 93 % för 40-59 år. För alla patienter var typ av primär behandling signifikant 16

associerad med överlevnad; alloHCT patienter hade en 5-års överlevnad på 96 %, IST-gruppen 69 %, och palliativt behandlade 30 %. För patienter 0-39 år fanns det ingen statistisk skillnad i överlevnad mellan jämförbara primära behandlingsformer (IST eller alloHCT); 0-18 år 86 % vs 100 %, 19 till 39 år 90 % vs 100 %. Den relativa 5-årsöverlevnaden jämfört med befolkningen för alla patienter var 66 %. Relativa 5-årsöverlevnaden var 85 % hos patienter < 60 år, medan patienter > 60 hade en avsevärt sämre överlevnad på 47,0 %. Studerat i två olika tidsperioder (2000-2005 eller 2006-2011) fann man ingen skillnad i 5-års överlevnad, vare sig för alla patienter eller för de olika åldersgrupperna.

KML Helena Ågerstam (Lund) och medarbetare har tidigare visat att interleukin 1 receptor accessory protein (IL1RAP), en co-receptor av IL1R1, uttrycks i hög utsträckning på primitiva KML-celler och att en polyklonal IL1RAP antikropp kan få NK celler att specifikt rikta in sig mot och förstöra CD34 + CD38 - KML-celler. Helena höll nu en muntlig presentation där man för att bedöma in vivo effekterna av IL1RAP antikroppar i KML modeler först inympade NOD / SCID-möss med BCR / ABL1 uttryckande BV173-celler och behandlade mössen med den monoklonala antikroppen IL1RAP mAb81.2. Möss som fick behandling med mAb81.2 uppvisade en förlängd överlevnad jämfört med kontroller, åtföljd av minskade nivåer av leukemiska celler i benmärg (BM). In vitro visade studier att mAb81.2 saknade en direkt effekt på cellulär expansion eller apoptos. Istället kunde antikroppen påverka NK-celler för att framkalla avdödning av leukemicellerna. För att validera effekterna på primära KML-celler in vivo inympades härnäst kronisk fas (CP) eller blastkris (BP) KML-celler i möss med immunbrist. Efter ympning av CP CD34 + KML celler i NSG möss och efterföljande behandling med mAb81.2 noterades en minskning av humana myeloida celler. Viktigt var också att mAb81.2 behandling minskade nivåerna av CD34 + CD38-IL1RAP + KML stamceller. Slutligen har


BP CML-celler givits till NOD/SCID-möss som har en mer intakt effektorcell funktion jämfört med NSG möss. Efter behandling med mAb81.2 sågs även här en signifikant reduktion av leukemiceller i BM liksom i periferin jämfört med kontrollmöss. Sekundära transplantationer visade också en terapeutisk effekt på BP KML stamceller. In vitro bekräftade ADCC analyser att KML BP celler, inklusive ett prov med den mycket TKI-resistenta T315I mutationen, kunde avdödas med mAb81.2. Dessa resultat visar att en antikropp-baserad terapi mot IL1RAP kan bli användbar behandlingsmodell riktad emot KML stamceller. Arbetet nyligen publicerat i Blood 2016;128:2683-2693. Niklas Gunnarsson (Umeå) har evaluerat spekulationen att KML-patienter kan ha en ökad medfödd eller förvärvad känslighet att utveckla cancer. I det förra fallet skulle man förvänta sig en ökad förekomst av maligniteter bland släktingar av första graden (FDR) och KML-patienter. Alla svenska patienter med KML diagnostiserade mellan 2002 och 2013 i svenska KML registret ingick. FDR identifierades genom användning av flergenerationsregistret. Genom att länka denna kohort till svenska cancerregistret hämtades information om maligniteter för varje FDR. Varje KML patient matchades med fem ålders-, köns- och länsmatchade kontroller hämtade från befolkningsregistret. 984 patienter identifierades, 184 patienter uteslöts på grund av att ett födelseår före 1932 där kontroller saknas i flergenerationsrgeistret. För de 800 återstående patienter har 4287 FDR identifierats (föräldrar: 1346, syskon: 497 och barn: 1444). På motsvarande sätt har 20 930 matchade kontroller ingått i analysen. Totalt har 611 maligniteter identifieras bland FDR till KML patienter jämfört med 2844 i kontrollgruppen vilket ger en odds ratio på 1,057 (95 % KI 0,962-1,162). Varken hematologiska maligniteter eller solida tumörer var ökade i FDR gruppen. Noterbart är att ingen i FDR gruppen hade en KML diagnos. Dessa resultat tyder alltså på att en ärftlig

predisposition att utveckla cancer är osannolikt som en del av patogenesen bakom KML. Kourush Lotfi (Linköping) har undersökt hur TKI som används vid KML (imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib och ponatinib) påverkar trombocytaktivering och hemostas. Gruppen har utvecklat ett multi-parameter sex-färgsflödescytometri protokoll för att studera olika aspekter av trombocytfunktion vid aktivering, t.ex. bildningen av aggregatoriska (PAC-1-positiv) och pro-koagulanta (fosfatidylserin exponerade) trombocyter, exocytos av alfa- och lysosomala granula och mitokondriell membranpotential. Protokollet utfördes i närvaro eller frånvaro av TKI i blod från normala givare och behandlade patienter. Helblodsaggregometri (Multiplate®), trombinbildning i trombocytrik plasma och in vitro trombosbildning genom oscillationsreometri (ReoRox G2) utvärderades vidare i vissa situationer. Vid kliniskt relevanta koncentrationer av dasatinib minskade betydligt bildningen av prokoagulerande trombocyter. Ponatinib inducerade en liten minskning i bildandet av prokoagulerande trombocyter, medan bosutinib och nilotinib visade motsatta tendenser. Dasatinib minskade också trombocytaggregation och in vitro trombosbildning (n = 3). Trombingeneration påverkades inte nämnvärt av terapeutiska nivåer av TKI, medan högre doser av dasatinib, bosutinib, ponatinib och imatinib ändrade väsentligt en eller flera av trombingenerationsparametrar. Intressant var att stora skillnader i svar till drogerna observerades bland de friska donatorer, speciellt för dasatinib och bosutinib. Större inter-individuella variationer observerades också hos dasatinibbehandlade patienter.

17


Lymfom och KLL Mats Jerkeman (Lund) hade en muntlig presentation av en multicenter öppen fas II-studie med syfte att utvärdera säkerhet och effekt av en triplett kombination – lenalidomid + ibrutinib + rituximab - hos patienter med recidiv av eller refraktärt MCL. En fas I-studie med denna kombination har utförts på 22 patienter med obehandlat follikulärt lymfom. I den studien var utslag den vanligaste biverkan (AE) som förekom hos 73 % av patienter, med grad 3 utslag hos 32 %. Inklusionskriterier i den aktuella studien var patienter med MCL, återfall efter eller refraktär till åtminstone en rituximab-innehållande kemoterapi, WHO PS 0-3, och mätbar sjukdom. Det primära effektmåttet var maximal total svarsfrekvens (ORR) mätt med CT och PET / CT. Minimal kvarvarande sjukdom (MRD) övervakning av PCR utfördes vid uppföljning, sekvensering utfördes på frusna tumörceller från benmärgen vid återfall inkluderande följande gener: ATM, CCND1, TP53, KMT2D, NOTCH1, NOTCH2, WHSC1 och BIRC3. Induktionsfasen bestod av upp till tolv 28-dagars cykler med lenalidomid 15 mg dag 1-21, ibrutinib 560 mg dag 1-28, rituximab 375 mg /m2 iv dag 1 i cykel 1, sedan 1400 mg sc (eller 375 mg /m2 iv) dag 8, 15 och 22 i cykel 1, sedan dag 1 i cyklel 3, 5, 7, 9 och 11. En underhållsfas för patienter i CR, PR eller SD som inte var i behov av annan behandling ingick. Cykellängd var nu 56 dagar, ibrutinib gavs 560 mg dag 1-56, rituximab dag 1 av varje cykel. Inklusion av 50 patienter genomfördes på 12 månader vid 10 centra i Sverige, Norge, Danmark och Finland. Medianåldern var 69,5 år, med median MIPI score 6,2. Patienterna hade fått i median två tidigare regimer, fyra hade progress efter monoterapi med ibrutinib, och tre hade tidigare erhållit allo-SCT. Totalt har 17/50 patienter avbrutit behandlingen (n = 9 på grund av PD, n = 4 på grund av AE, n = 2 tillbakadraget samtycke, n = 1 fortsatte till alloSCT och n = 1 på grund av andra orsaker). Behandlingsrelaterade biverkningar av någon grad hos ≥ 20 % av patienterna var hudutslag (24 %) och trötthet (20 %). Fem patienter (10 %) uppvisade utslag grad 3, främst under cykel 1. Hematologisk toxicitet var i allmänhet mild, bortsett från grad 3-4 neutropeni hos 5 patienter. En patient dog på grund av eventuell behand18

lingsrelaterad toxicitet (septisk chock). En händelse av laboratoriemässigt tumörlyssyndrom rapporterades, och två händelser av förmaksflimmer utan minskning eller utsättande av ibrutinib. Med en median uppföljningstid på 7 månader kunde 29 patienter utvärderas för effektivitet. ORR hittills var 83 % med 12 patienter som uppnådde CR (41 %) och 12 PR (41 %). Medianduration av respons och PFS har inte nåtts. En av tre utvärderingsbara patienter med progression på monoterapi ibrutinib svarade med en PR, med pågående svar på 9 månader. Av de 13 patienter som var utvärderbara för MRD vid 6 månader har 7/12 patienter uppnått molekylär remission i blod och 7/13 i benmärg. Hittills således en mycket effektiv och tolererbar regim i denna svåra patientsituation. Pangiotis Baliakas (Uppsala) föreslår ett nytt prognostiskt system för KLL patienter baserat på mutationstatus av IGHV gener, dvs muterade (M-KLL) kontra omuterade (U-KLL) patienter. I en multi-institutionell kohort av 2366 patienter [M-KLL, n = 1364 (58 %); U-KLL, n = 1002 (42 %)] insamlat av ERIC, det europeiska forskningsinitiativet för KLL bedömdes den kliniska effekten av "traditionella" riskfaktorer (ålder och kliniska stadiet vid tidpunkten för diagnos, kön, CD38 uttryck, FISH upptäckta avvikelser), och nya prognosfaktorer (återkommande mutationer inom TP53, SF3B1, NOTCH1, MyD88 och BIRC3 gener, IGHV genanvändning, stereotypa grupper) inom M-KLL och U-KLL. Tid-till-första-behandling (TTFB) var det primära effektmåttet. Gruppen har med avancerade statistiska metoder utvecklat två prognosindex för att bedöma TTFB skräddarsydda för M-CLL och U-CLL. Inom M-CLL identifierades 4 subgrupper: (1) mycket hög risk: Binet C med identiska 5- och 10-åriga behandlingssannolikhet (treatment probability, TP) på 92 %; (2) högrisk: Binet B, 5y-TP och 10y-TP: 64 % respektive 84 %; (3) mellanrisk: Binet A med en av följande: TP53 eller trisomy 12 eller subset # 2 med 5y-TP och 10yTP 40 % respektive 55 %; och (4) lågrisk: Binet A utan TP53abs / + 12 / delmängd nr 2, 5y-TP och 10y-TP på 12 % och 25 %. Inom U-CLL kunde 5 undergrupper urskiljas: (1) mycket hög risk: Binet C med 5- och 10-åriga TP på 100 %; (2) högrisk: Binet B, identisk 5y-TP och


10y-TP: 90 % respektive 100 %; (3) mellanrisk: Binet A med en av följande: TP53abs eller SF3B1 mutationer eller del (11q), 5y-TP och 10y-TP på 78 % och 98 %; (4) lågrisk: Binet A, manliga patienter med nonTP53abs / SF3B1mut / del (11q), 5y-TP och 10y-TP på 65 % och 85 % och (5) mycket låg risk: Binet A, kvinnliga patienter med nonTP53abs / SF3B1mut / del (11q), 5y-TP och 10y-TP på 45 % respective 65 %. Sammanfattningsvis identifierades således kliniska och biologiska parametrar med olika prognostiska konsekvenser för M-CLL och U-CLL, talande för att mutationsstatus av IGHV blir allt viktigare för prognosticering av KLL patienter. Susanne BramEdnersson (Göteborg) har jämfört proteomet i tumörvävnad från två grupper av DLBCL patienter som behandlats med modern immunkemoterapi, dvs tidiga återfall inom 12 månader/ primärt refraktära patienter (REF/REL, n=44) och långsiktigt progressionsfria patienter (n=49), i syfte att avgöra om skillnader i kliniska resultat kan korreleras till olika proteomikprofiler. Totalt identifierades 1996 proteiner varav 443 konstaterades i alla patientprover. Av de 443 proteinerna var 86 differentiellt uttryckta mellan de två patientgrupperna. Femtiosju proteiner överuttrycktes i REF/REL gruppen varav 36 var ribosomproteiner (RP), t.ex. RPS2, S3, S5, S6, S7, S13, S15A, S23, L3, L5, L6, L7a, L10, L13a, L18, L31 och L32. Däremot var endast ett RP överuttryckt i den botade gruppen (RPS10) (p <0,0000001). Bland enskilda proteiner överuttryckta i REF/REL gruppen återfanns flera proteiner som tidigare har beskrivits som negativa prognostiska faktorer i andra maligniteter, t.ex. IMPDH2, MARCKS, NPM1, prohibitin, RACKS1 och SF3B3. Intressant var också att 10 av 27 överuttryckta proteiner i den botade gruppen var förknippade med det aktinreglerande nätverket, medan

inga sådana proteiner återfanns i REF/REL gruppen (p <0,00001). Lena Brandefors (Luleå) har studerat en Waldenströmkohort (WM, N = 978) där medianåldern vid diagnos var 73 år (intervall: 29-94), män/ kvinnor 1,5 utan skillnad i ålder mellan män och kvinnor. Endast 26 patienter (2,7 %) diagnostiserades under 50 år och 718 (73,4 %) patienter var äldre än 65 år. Medianstorleken av IgM monoklonalt immunoglobulin (MI) i 960/978 patienter vid diagnos var 19 g/l, och endast 33 (3,4 %) patienter hade en IgM MI > 70 g/l. Den vanligaste IgM MI var kappa typ; 642/794 (81 %). Tjugosex (3 %) patienter hade biklonala immunoglobuliner. Medianöverlevnaden (OS) för alla WM patienter var 96 månader med en 3-år och fem års OS på 78 % och 66 %, respektive. Väsentliga prognostiska faktorer för OS hos nydiagnostiserade patienter (symtomatiska och asymtomatiska) i multivariatanalys var ålder (p > 0,001), förhöjt LD (p = 0,01), PS 1-4 (p < 0,001), hemoglobin ≤ 115 (p < 0,001) och kvinnligt kön (p = 0,003). Ungefär en fjärdedel av patienterna var symptomatiska vid diagnos och uppgifter om första linjens behandling 0 3 månader efter diagnos är tillgängliga för 203 patienter. Univariata och multivariata analyser av prognostiska faktorer utfördes separat för patienter med systemiska behandlingar initierade 0 - 3 månader efter diagnos (n = 203). Ålder (p < 0,001), PS 4/1 (p < 0,001), och hemoglobin ≤ 115 (p > 0,001) var betydande prognostiska faktorer vid multivariatanalys. Storleken på IgM Ml (p = 0,87) eller IgM MI > 70 (p = 0,58) var inte signifikanta prognostiska faktorer. Rituximab infördes i WM terapi under åren 2007/2008 och när behandling med rituximab (enstaka eller i kombination med kemo19


terapi) och behandling med kemoterapi inkluderades i multivariatanalys framkom rituximab (p = 0,005), kvinnligt kön (p = 0,002) som positiva prognostiska faktorer och LD (p = 0,002), albumin ≤ 35 (p = 0,045) som negativa prognostiska faktorer. OS hade förbättrats över tiden, orsakerna till detta är oklara men en förklaring kan vara införandet av rituximab behandling. Fredrik Ellin (Kalmar) har studerat patienter från nordiska lymfomgruppens studie NLGT-01 där patienter med nydiagnostiserat perifert T-cellslymfom (PTCL) behandlades med sex kurser CHOEP (upp till 60 år) eller CHOP (61-67 år) följt av högdoskemoterapi (BEAM) och autolog stamcellstransplantation (ASCT). Vid 5 år medianuppföljning var progressionsfri överlevnad 44 %. Även patienter som erhållit samma behandling utanför studien inkluderades i den aktuella analysen. I ett försök att hitta faktorer prediktiva för överlevnad efter up-front ASCT evaluerades effekten av radiologisk svar vid den första preliminära utvärderingen på långsiktig överlevnad. Total överlevnad (OS) beräknades från dagen för stamcellsåterinfusion tills död oavsett orsak. Den första datortomografin utfördes efter 3 cykler av kemoterapi. 132 patienter ingick i studien. 5-års OS bland alla patienter var 58 %. Respons vid första DT var CR, partiell remission (PR) och SD i 44 %, 53 % respektive 3 %. Av de fyra patienter med SD vid första DT uppnådde alla fyra patienter PR efter att ha avslutat sex cykler av kemoterapi före ASCT. 5-års OS var identisk, 61 %, för patienter i CR och PR, men 0 % för patienter med SD. Studien visar tydligt att ett misslyckande att uppnå PR efter tre cykler av CHOEP/CHOP identifierar patienter med hög risk för återfall /progression som är i behov av en annan terapeutisk strategi än att fortsätta med CHOEP / CHOP mot en ASCT. 20

Marzia Palma (Stockholm) har analyserat de mycket tidiga effekterna av ibrutinib på tumor- och immunceller hos 7 symptomatiska, recidiv/refraktära KLL patienter under de första fyra veckorna av behandlingen. Bland sex av sju patienter minskade storleken på körtlar gradvis under de fyra veckorna medförande CR i tre patienter och PR i tre andra. Hos 5 utvärderade patienter ökade KLL celler i blod redan 9 timmar efter behandlingsstart och minskade fram till dag 29 till nivåer som inte avsevärt skiljer sig från baslinjen. Under dessa fyra veckor ökade CD4 + celler (p = 0,03), medan CD8 +, NK och NKT-celler förblev stabila. Th1-celler ökade (p = 0,01) medan Th2, Th17 och tregs var stabila. Expression av PD-1 och CTLA-4 i T-celler var opåverkad. Ingen effekt sågs på KLL apoptos. Prolifererande (Ki67 +) KLL-celler, som vid baslinjen varierade mellan 1,2 till 10,8 %, kunde inte detekteras i blodet efter en veckas behandling (p = 0,0006). Ki67 + T-celler eliminerades ockås (p = 0,0007), men med en fördröjd kinetik (4 veckor). Parade prover från lymfkörtlar (LN) och blod (PB) screenades för förändringar i 18 ytmarkörer som är relevanta för B-cellsaktivering och migration. Med undantag för CD23, vars uttryck var lägre i PB jämfört med LN (p = 0,02), observerades ingen skillnad i uttrycket av de andra analyserade ytmarkörerna. CD5 uttryck förblev stabilt under behandlingen, om än minskande signifikant dag 29 i PB (p = 0,02). Uttryck av CD20 minskade i både PB och LN på dag 8 (p = 0,02) och CD40 minskade vid dag 8 endast i PB (p = 0,02). CD69-uttryck (MFI) minskade både i PB och LN dag 8 (p = 0,02). Ingen förändring i uttrycket av CD49d observerades. Plasmacytoida dendritiska celler som var odetekterbara vid behandlingsstart ökade under behandlingen (p = 0,06), medan CD16 + slan + monocyter minskade (p = 0,06). Slutligen noterades att plasmanivåer av 50 molekyler signifikant


ändrades vid ≥ en tidpunkt under behandlingen. Med undantag av CST5 och IL-17C, som höjdes, nedreglerades de kvarvarande 48-proteinerna, vissa av dem (t ex CCL3 och CCI4) redan av 9 timmar. Majoriteten av cytokiner med signifikant reducerade nivåer är proinflammatoriska molekyler. Florentin Späth (Umeå) har studerat förändringar i blodkoncentrationen av de lösliga B-cellsaktiveringsmarkörerna sCD27 och sCD30 i förhållande till framtida lymfomrisk, genom att undersöka upprepade pre-diagnostik plasmaprover från samma individ. Gruppen har identifierat 170 individer som hade donerat två pre-diagnostik blodprov och därefter utvecklat B-cellslymfom. Blodprover donerades 13,2 ± 4,4 och 5,5 ± 4,0 år (medelvärde ± SD) före diagnos. Cancerfria kontroller från samma kohort var individuellt anpassade till fall i ett 1 : 1-förhållande baserat på kön, ålder och blodprovstagningdatum. Man observerade starka samband mellan B-cellslymfomrisk och sCD27 och sCD30 koncentrationer både vid baslinjen och vid tidpunkten för den upprepade blodprovet. En association var tydligt i prover som tagits upp till 25 år innan diagnos. Blodkoncentrationer av sCD27 och sCD30 ökat betydligt närmare diagnos bland framtida B-cellslymfom fall medan de förblev temporärt stabila bland kontrollerna. Ökade koncentrationer av dessa B-cellsaktiveringsmarkörer hos patienter med olika framtida lymfomsubtyper tidigt i livet kan återspegla en konstitutionell predisposition, vilket tyder på en roll av B-cellsaktivering i lymfomutveckling i tidiga skeden bland samtliga subtyper. Den observerade påtagliga ökningen av sCD27 och sCD30 koncentrationer närmare diagnos tycks emellertid vara subtyp-specifik och begränsad till indolenta lymfom, fr a KLL.

MDS Monika Dolinska (Stockholm) evaluerar in vivo bidraget från olika benmärgsstromaceller (MSC) till progression av MDS-RS patienter. Stromaceller från MDS-RS patienter, mätt som CFU-Fibroblast, har en liknande immunofenotyp som normala MSC (CD45CD235a-CD31-CD44-, varav de flesta var CD271 + CD146 + CD106 +. Frekvensen av CFU-F ökade signifikant i fenotypiskt definierade MSC från MDS-RS benmärg jämfört med åldersmatchade friska kontroller (p = 0,005). Differentieringsanalys visade nedsatt osteogen differentieringspotential, men förbättrad adipogen differentieringspotential i MDS-RS MSC. FACS-analys visade ökad frekvens av vidhäftningsreceptorintegrin α4 (ITGA4) i CD44- MSC från MDS-RS benmärg (p = 0,013). RNA-sekvensering av isolerade benmärgsMSC: er och endotelceller avslöjade förändrad genexpressionsprofil i MDS-RSpatienter. ITGA4, ITGA11, ITGAE och ITGB1 uppregleras i MDSRS MSCs, vilket indikerar en potentiell onormal vidhäftande växelverkan mellan MSC och hematopoetiska stamceller hos patienterna. Dessutom är Ki67 uppreglerad medan cellcykelnegativa regulatorer, som CDKN1A och CDKN1C, är nedreglerade i MDS-RS MSCs, vilket överensstämmer med deras ökade CFU-F-verksamhet. Slutligen detekterades ett onormalt uttryck av hematopoietiska tillväxtfaktorer såsom nedreglering av ANGPTL4 i MDS-RS MSCs och uppreglering av ANGPT1 i MDS-RS endotelceller. Det eventeulla funktionella förhållandet mellan stromala cellförändringar och onormal blodbildningen samt de underliggande molekylära mekanismer bakom detta är för närvarande under utredning. 21


Christian Scharenberg (Stockholm) studerade en longitudinell kohort av 35 låg- och medelrisk del (5q) patienter som behandlades med lenalidomid (n = 22), eller andra behandlingar inklusive stamcellstransplantation (n = 13). Man utförde analyser av hematopoietiska stam- och progenitorceller (HSPC), riktad sekvensering av mutationsmönster, samt studerade förändringar i benmärgens mikromiljö. 13 av 35 patienter har progredierat till antingen högre risk MDS (n = 4) eller leukemi (n = 9), 12 av vilka behandlades med lenalidomid. Progression var associerad med detektion av en begränsad subset av nya återkommande mutationer, antingen ensamma eller i kombination: TP53 (n = 9, p = 0,0004), TET2 (n = 6, p = 0,006), RUNX1 (n = 3, p = 0,044), och PTPN11 (n = 1). Oavsett om tre mutationer (TP53, TET2 och RUNX1) var närvarande i det ursprungliga provet eller om de utvecklades senare innebar ett positivt test för någon av dem en hög sannolikhet (13/16, 81 %) för kommande progression. Hos 11 av 13 patienter detekterades de nya mutationer före tidpunkten för klinisk progression och mediantiden från detektion av mutationen till kliniska tecken på progression var 42 månader (intervall 0-83,9). Sju av de nio patienter som utvecklade leukemi bar en TP53-mutation. Mutationen fanns före behandling hos en av dessa patienter och har utvecklats under behandling i de övriga sex. Varken lenalidomidbehandling eller förvärvet av ytterligare mutationer ledde till några enhetliga djupgående förändringar i hematopoetisk hierarki om inte patienten uppvisade kliniska tecken på progression. Gruppen observerade 22

endast små skillnader i genuttryck mellan mesenkymala stamceller (MSC) från del (5q) patienter före behandling och friska MSC. Man planerar en prospektiv studie som syftar till att undersöka ett större antal del (5q) MDS fall före och efter lenalidomidbehandling för att avgöra om detektion av sådana mutationer kan vägleda kliniskt beslutsfattande, t.ex vilka patienter som bör genomgå hematopoetisk stamcelltransplantation. Bianca Tesi (Stockholm) inriktar sig på ovanliga fall av familjär MDS/AML som nyligen har definierats molekylärt. Hon har studerat två familjer med variabel cytopeni, MDS med cytogenetiska avvikelser som involverar kromosom 7, immunbrist, och neurologisk sjukdom som överensstämmer med ataxi-pancytopeni syndrom. Genetiska studier avslöjade heterozygota missense varianter (p.Arg986Cys och p.Ile891Thr) i SAMD9L, en tumörsuppressorgen belägen på kromosom 7. I överensstämmelse med en ”gain-of-function” effekt ledde transfektion och överexpression av bägge SAMD9L varianterna till minskad cellproliferation i förhållande till ”wildtype” protein. I de två familjerna har totalt 10 personer heterozygota för endera SAMD9L mutationen identifierats. Tre personer utvecklade MDS, med monosomi 7 eller der (1, 7) (q10; p10) som cytogenetiska avvikelser som omfattar mutant SAMD9L locus. Bland ytterligare fem personer, varav tre haft spontant övergående cytopeniepisoder i barndomen, upptäcktes förlust av heterozygositet av 7q genom uniparental disomi, med förlust av den muterade allelen, eller SAMD9L mutationer. Genom digital PCR identifierades dessa händelser i hematopoietiska progenitorcellspopulationer som vidare berikades i B- och NK cellinjer. Muta-


tionerna sågs ej i icke hematologiska vävnader. Resultaten visar således att ”gain-of-function” mutationer i tumörsuppressor SAMD9L orsakar en sjukdom med cytopeni, immunbrist, variabel neurologisk presentation, och anlag till MDS med kromosom 7 avvikelser.

MPN Maria Creignou (Stockholm) hade en muntlig presentation av sina och Malin Hultcrantz resultat av en studie där man utvärderat risken för blödning hos patienter med MPN jämfört med matchade kontroller. Fyra kontroller för varje patient valdes slumpmässigt från registret över totalbefolkningen och matchas baserat på ålder och kön. Utfallsdata samlades in från slutenvårdsregistret, öppenvårdsregistret och dödsorsaksregistret. Större blödningar definierades som blödningar som krävt sjukhusvård och/eller med dödlig utgång. 9429 patienter och 35820 matchade kontroller inkluderades i denna studie. Medianåldern vid diagnos var 72 år och 54 % av patienterna var kvinnor. Essentiell trombocytemi (n=3462) och polycytemia vera (n=3001) var de mest frekventa subtyper, medan 1488 patienter hade primär myelofibros och 1478 patienter diagnostise-

rades som MPN oklassificerbar. Total hazard ratio (HR) för större blödningar hos MPN patienter var 3,4 (p <0,001) jämfört med matchade kontroller. När man analyserar HR för blödning under uppföljningstiden efter MPN diagnos var HR vid 3 månader 5,1, vid 1 år 3,3 och vid 5 år 2,9. Patienter med primär myelofibros hade den högsta risken för blödning med en HR 5,9, följt av patienter med polycytemia vera (HR 3,4) och essentiell trombocytemi (HR 2,8). Vid analys av de olika lokalisering av blödningar sågs högst HR i MPN gruppen för blödningar från öron-näsa-hals, njure och urinvägar, mag-tarmkanalen och centrala nervsystemet. Intressant var att den totala risken för blödning i kohorten var allra högst strax efter diagnos. Detta kan delvis bero på de sekundära koagulationsrubbningar som ibland förknippas med obehandlad MPN, nyinsatt ASA behandling, samt antikoagulationsbehandling efter en trombotisk händelse. Registren innehåller ej detaljer om patienters blodvärden eller behandling varför exakta mekanismer är svåra att uttala sig om. Ur en klinisk synvinkel understryker dessa vikten av att hålla ett vaksamt öga på blödningar tidigt efter diagnos och pekar på behovet av att utvärdera den globala blödningsrisken för varje patient.

Jan Samuelson, redaktör

Cathrine Everts Forskningsstiftelse utlyser ett forskningsstipendium om 50.000 SEK. Stiftelsen har till ändamål att stödja kliniskt viktig medicinsk forskning, utveckling och/eller innovationer som är direkt tillämpliga i vården för att förbättra diagnostik, behandling, hantering och livskvalitet hos ungdomar och unga vuxna som lider av allvarlig cancersjukdom. Exempel på cancerformer är hematologisk cancer i allmänhet samt akuta leukemier i synnerhet. Även andra allvarliga cancerformer kan komma ifråga.

För mer information se www.cathrinesstiftelse.se Skicka din ansökan till info@cathrinesstiftelse.se senast 170531

23


När multipelt myelom recidiverar

SVARA

med styrkan av Kyprolis®(carfilzomib)

KYPROLIS ® + DEXAMETASON SIGNIFIKANT BÄTTRE ÄN BORTEZOMIB + DEXAMETASON GÄLLANDE PFS * OCH RESPONSFREKVENS I DIREKT JÄMFÖRANDE STUDIE (ENDEAVOR)1 ENDEAVOR – Kyprolis® i kombination med dexametason för behandling av patienter med recidiverande multipelt myelom1,2 Säkerhet och effekt av Kyprolis® utvärderades i en randomiserad, öppen multicenterstudie av Kyprolis® plus dexametason (Kd) jämfört med bortezomib plus dexametason (Vd). Totalt 929 patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom som tidigare hade genomgått 1 till 3 behandlingslinjer rekryterades och randomiserades. n

Djupet av respons Dubbelt så många patienter uppnådde komplett respons, CR 12,5 % med Kd vs 6,2 % med Vd (p<0,0005), ≥ VGPR 54,3% med Kd vs 28,6% med Vd (p<0,0001)2

n

Varaktig effekt

Fördubblad progressionsfri överlevnad I median 18,7 mån med Kd jämfört med 9,4 mån med Vd (p<0,0001)2

ASPIRE – Kyprolis® i kombination med lenalidomid och dexametason för behandling av patienter med recidiverande multipelt myelom2,3 Säkerhet och effekt av Kyprolis® utvärderades i en randomiserad, öppen multicenterstudie med 792 patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom, där kombinationen Kyprolis® med lenalidomid och dexametason (KRd) utvärderades i förhållande till behandling med enbart lenalidomid och dexametason (Rd) n

Djupet av respons Nästan 1 av 3 patienter uppnådde CR med KRd 32 % med KRd vs 9 % med Rd deskriptivt (p<0,001), ≥ VGPR 69,9 % med KRd vs 40,5 % med Rd (p<0,001)

n

Varaktig effekt

> 2 år progressionsfri överlevnad med KRd I median 26,3 mån för KRd vs 17,6 mån för Rd (p<0,0001)

Behandlingen kan fortgå tills sjukdomen progredierar eller tills oacceptabel toxicitet2

Gustav III:s Boulevard 54, 169 27 Solna, www.amgen.se

Kyprolis® (carfilzomib) Rx , EF, ATC: L01XX45.10 mg, 30 mg, 60 mg pulver till infusionsvätska, lösning. Indikation: Kyprolis® i kombination med antingen lenalidomid och dexametason eller enbart dexametason är indicerat för behandling av multipelt myelom hos vuxna patienter som tidigare har fått minst en behandling. För fullständig information vid förskrivning samt produktresumé, Amgen aug 2016, www.fass.se Referenser: 1) Dimopoulos MA et al. Lancet Oncol 2016;17:27–38. 2) Kyprolis® (carfilzomib) Produktresumé, Amgen december 2016, www.fass.se. 3) Stewart AK et al. N Engl J Med 2015;372:142–152 Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Alla misstänkta biverkningar ska rapporteras

*

PFS Progressionsfri överlevnad.

SWE-P-CARF-0816-035843


4 Reserapporter från ASH 2016

D

å var det dags igen att sätta sig på planet och flyga mot USA och denna gång östkustens pärla San Diego för att delta vid American Society of Hematologys (ASH) Annual Meeting i december 2016. Tack vare Svensk Förening för Hematologis resestipendium blev denna resa möjlig. Jag är till vardags doktorand vid Umeå Universitet och min forskning riktar in sig på epidemiologi omkring sjukdomen Kronisk Myeloisk Leukemi (KML), framför allt om KML patienter har en ökad prevalens av cancer innan och efter KML diagnos. Detta var min andra gång som jag besökte ASH och huvudmålet med resan var att presentera min egen forskning om cancer hos förstagradssläktingar till KML patienter, där jag funnit att förstagradssläktingar inte har en ökad prevalens av cancer jämfört med matchade kontroller vilket talar emot att någon hereditär predisposition för att utveckla cancer är en del av patogenesen av KML. Mitt primära intresse låg framför allt vid KML under dessa dagar. Mycket av de muntliga presentationerna om KML handlade om byte och avbrott i behandling med tyrosinkinashämmarna (TKI).

Det är alltid roligt att träffa alla trevliga kollegor från hela Sverige och höra hur det går för dem med deras forskning. Jag skulle vilja avsluta med att tacka Svensk Förening för Hematologi för det generösa bidraget som jag fått för att kunna resa till San Diego och delta på ASH Annual Meeting 2016. Med vänlig hälsning Niklas Gunnarsson, Doktorand Umeå Universitet

D

etta år hade jag med hjälp av stipendium från SFH förmånen att få besöka ASH i soliga San Diego. Kongressen ägde rum invid havet ”downtown”, i anslutning till ”gamla” promenadvänliga ”Gaslamp quarter”. Med en mängd spännande punkter i programmet från morgon till kväll att välja mellan blev det att jag som ST-läkare prioriterade en blandning mellan lärorika educationals, scientific sessions och oral abstracts, de senare med anknytning till mitt forskningsintresse follikulära lymfom.

Det blir spännande att följa utvecklingen av avbrott i behandling med TKI samt hur generiskt imatinib kommer förändra de hälsoekonomiska aspekterna vid KML sjukdom.

Robert Means från Tennessee redogjorde för aplastisk anemi, både primär och sekundär sådan. Den primära, om ej medfödd, delas in i autoimmun respektive myelodyplastisk. Bakomliggande orsaker till sekundär aplastisk anemi inkluderar autoimmuna sjukdomar såsom RA och SLE, virala och bakteriella infektioner, myeloida och lymfoproliferativa hematologiska maligniteter såväl som solida tumörer, ABO-inkompatibel transplantation, graviditet och läkemedel. Cyklosporin är den enskilt mest effektiva behandlingen, men förutom steroider kan även prövas gammaglobulin, plasmaferes och tacrolimus (vilket dock även beskrivits utgöra utlösande agens). David Steensma från Boston diskuterade hemoglobinets normalvärde vilket i någon mån kan anses skilja sig åt mellan grupper beroende inte bara på kön utan också faktorer som ålder, etnicitet mm. Lätt anemi är vanlig i den äldre befolkningen, delvis pga bristtillstånd och bakomliggande sjukdomar (njursdjukdom, ”anemia of chronic diosease”), men också det faktum att vi under årens lopp ådrar oss allt fler mutationer varav en del klonala med möjliga efterföljande lättare cytopenier. Frågan uppstår kring rimlig cut-off för sjukdomsdiagnos.

ASH är ett utmärkt ställe att knyta nya kontakter och diskutera med kollegor från hela världen om deras och min egen forskning och hämta inspiration till nya forskningsprojekt.

Många frågor till hematologkonsulten rör antikoagulantia. Steven Lentz från Iowa och Mark Crowther från Ontario använde obesitas och IBD som exempel på diagnoser

Laurence Legros från Nice, Frankrike presenterade en studie där man tittat på hur 67 patienter som tidigare försökt göra uppehåll med imatinib, men som inte lyckats att fortsätta vara i remission. De har påbörjat behandling med TKI igen samt nu har man undersökt hur dessa skulle klara av ett andra försöka att göra ett uppehåll i behandlingen. 67 patienter var inkluderade, 30 patienter var fortsatt remissionsfria efter en median uppföljningstid på 21,5 månader. En annan intressant studie som presenterades var en 12 månaders prospektiv observationsstudie från Tomasz Sacha från Krakow, Polen som har studerat generisk imatinib hos 726 patienter där 99 patienter påbörjade de novo behandling med generika och 627 patienter byttes från Glivec till generika. De kunde inte påvisa någon inferioritet hos generisk imatinib med avseende på effkt och tolerans.

25


med ökad risk för tromboembolism. Vid njur- och leversvikt blir situationen extra delikat att hantera då dessa båda innebär ökad risk för trombos men samtidigt ökad risk för blödning. Ingen absolut kontraindikation föreligger för NOAKs men dessa bör insättas med stor försiktighet då tillräcklig erfarenhet saknas. Vid grav njur- och/ eller leversvikt samt vid grav obesitas saknas även för lågmolekylärt heparin och warfarin evidens för optimala behandlingsdoser/behandlingstid varför lokala riktlinjer kan se olika ut. Crystal Mackall från Stanford och Margaret Shipp från Boston sammanfattade några abstract från utvalda postrar på ämnet immunoterapi. Förhöjt uttryck av PD-L1 har kanske inte helt förvånande visat ett samband med ökat svar på PD-1-blockad. Hämning av CD47 tycks kunna motverka makrofagernas ”do not eat”-signal och därmed intensifiera deras aktivitet. Anti-CD27 har för första gången beskrivits via CD27+ NK-celler stimulera en infiltration av myeloida celler in i tumören där de ökar anti-CD20medierad fagocytos. Värda att slutligen nämnas är några av de muntliga abstracten. Nr 1100 ”Chimeric Antigen Receptor modified T Cells directed against CD19 (CTL019) in patients with poor prognosis, relapsed or refractory CD19+ FL: Prolonged remissions relative to antecedent therapy” presenterades av Elise A. Chong. Hon visade bestående CR men också biverkningar inkluderande ”cytokine release syndrome”, lungödem, feber, huvudvärk, förvirring och encefalit, samt en utebliven korrelation mellan CAR T-cellsexpansion och respons. Nr 1101 ”Low Suvmax measured on baseline FDG-PET/CT and elevated β2 microglobulin are negative predictors of outcome in high tumor burden FL treated by immunochemotherapy: A pooled analysis of three prospective studies” presenterades av Anne Ségolène Cottereau. Korrelation saknas mellan histologisk grad och Suv(standardized uptake values)max, däremot innebär hög SUVmax oftare högre stadium. Låg Suvmax är associerat med sämre behandlingsresultat bl.a PFS, och kombinerad med hög ”total metabolic tumor volume” ses extremt dålig prognos. Christopher Flowers redogjorde för resultaten i nr 1102 ”Outcomes for elderly patients with FL using individual patient data from 5922 patients in 18 RCTs: a FL Analysis of Surrogate Hypothesis (FLASH) group study” där man ej såg någon statistiskt signifikant skillnad mellan yngre och äldre vad gäller CR24, CR30 eller PFS24 utan konkluderade att skillnad i överlevnad mellan dessa grupper tycks bero på högre lymfom- och icke lymfomrelated mortalitet, varför ålder ensamt inte bör utesluta standardbehandling eller inklusion i randomiserade kliniska prövningar. Sandra Lockmer, Stockholm 26

H

öjdpunkter i mina ögon var sista dagens ”latebreaking abstracts” och ”best of ASH” varför jag har valt att fokusera på dessa två.

Multipelt Myelom. Edward Stadtmauer, Pennsylvania, beskrev en multicenter Fas 3-studie för patienter som är lämpliga för autolog SCT. Inklusionskriterier var bland annat ålder < 70 år, Karnofsky ≥ 70, sekretoriskt myelom, och normala organfunktioner. 758 patienter randomiserades efter högdosbehandling med autolog stamcells stöd 1:1:1 till antingen ny autolog SCT, 4 cykler VRD eller underhållsbehandling med lenalidomid. Samtliga armar fick underhållsbehandling med lenalidomid. Randomiseringen baserades på riskstratifiering som inkluderade β2-mikroglobulin och cytogenetik. Primär endpoint var PFS evaluerad 38 månader efter randomiseringen. Behandlingen innan den initiala ASCT:n varierade mellan VRD (54 %), VCD, VelDex och RevDex (10 %). Ingen skillnad i vare sig PFS eller OS fanns 38 månader efter randomiseringen mellan dessa tre armar (inte heller vid subgruppsanalys ses några skillnader). OS varierar mellan 82 % (auto + auto) och 85,7 % (auto + VRD). Alla armar är likvärdiga med avseende på sekundära maligniteter (ca 5 %). Konklusion är att konsolidering med antingen ny auto tx eller VRD x 4 ej leder till förbättrad PFS. Anmärkningsvärt är att 32 % av patienterna som randomiserades till auto + auto ej fick den andra tx. cGVHD. David Miklos, Stanford har genomfört en Fas-2 studie av behandlng med ibrutinib för cGVHD patienter med svikt på steroider. cGVHD är den vanligaste orsaken till morbiditet efter allogen SCT. Inga etablerade behandlingar finns efter svikt på steroider. I prekliniska studier har ibrutinib framgångsrikt använts. Den förmodade mekanismen är att ibrutinib har hämmande effekt på från donatorn producerade själv-reaktiva B-celler. Inklusionskriterier var bland annat beroende eller svikt på steroider samt ≤ 3 föregående behandlingar för cGVHD. Eventuella andra immunosuppressiva medel har man fortsatt med. 42 patienter som sviktade på första linjens behandling (i.e. steroider) fick 420 mg ibrutinib dagligen fram till cGVHD-progression eller icke acceptabel toxicitet. Primär endoint var cGVHD-respons. Medianålder i studiepopulationen var 56 år med en mediantid från tx till cGVHD-diagnos på 7,5 månader. cGVHD involverade mun (86 %), hud (81 %), GI (33 %), lever (17 %), lungor (10 %) och TPK (5 %). Kohorten var balanserad gällande myeloablativ vs. RICT med lätt övervikt av obesläktad givare (60 %). Immunosuppressiva behandlingar som patienterna fick innan Ibrutinib var bland annat steroider (100 %), takrolimus, PUVA,rRituximab, MMF, och cyklosporin (19 %). Medianuppföljningstid var 14 månader och 29 % av patienterna behandlades då fortfarande


med ibrutinib. Anledning till utsättning var bl. a. AEs; 40 % av patienterna hade grad ≥ 3 SAEs inkluderande pneumoni (N=5), septisk chock (N=2), pyrexi (N=2), två dödsfall pga. multilobulär pneumoni och lungaspergillos. ORR var 67 %; CR 21 %; 71 % av alla responders hade ihållande effekt i minst 5 månader med jämförbar effekt bland drabbade organsystem. Där patienterna svarade kunde man sänka steroiddosen, oftast till en acceptabel nivå. En uppföljande randomiserad dubbelblindad studie är på gång efter att FDA givit medlet ”fast track designation” ErythroMer. Artificiella erytrocyter som testades i råttor där djuren tappades på 40 % av blodvolymen och sedan infunderades med Erythromer. Blodtryck, O2-halt i hjärnan och laktatnivå mättes och visade samtliga mycket lovande resultat. Sammanfattningsvis visar alltså dessa artificiella erytrocyter fysiologisk syreupptagnings- och frisättningsförmåga. Fördelar är att ingen blodgruppering behövs och att de ej härstammar från djur (därmed ingen infektionsrisk), samt att dessa kan frystorkas. Ett möjligt användningsområde är exempelvis inom trauma som snabb behandlingsstart. En nackdel är att de försvinner snabbt från blodbanan (oklart för mig är vart). Är det proteiner? Kan utsöndringen leda till belastning för njurar? Reversering av gamla och nya antikoagulantia. Sabine Eichinger, Wien, höll en en föreläsning på Educationa sessiol. För vitamin K-antagonister gäller att om patienten inte har en påående blödning och INR ≤ 5 ordineras endast uppehåll med VKA 1-2 dygn, nytt INR efter en vecka. I samma situation med INR > 5 görs uppehåll med VKA 1-2 dygn, 1-2,5 mg po vitamin K kan övervägas, nytt INR inom två dygn. Mindre blödning och terapeutiskt INR, ingen VKA-reversering; om supraterapeutiskt INR, uppehåll av VKA 1-2 dygn, po vitamin K kan övervägas i dos 1-2,5 mg om högt INR och/eller risk för förlängd rubbning finns, nytt INR efter två dygn. Substitution av vitamin K ska särskilt övervägas vid blödning, mycket högt INR, risk för förlängd rubbning (exempelvis hög ålder, hjärtsvikt, cancer, låg underhållsdos). Rekommenderad dos är ca 1-2,5 mg po. Iv-behandling verkar ca 4 h snabbare. Stor blödning och INR > 1,5: generell blödningshantering, uppehåll av VKA, ge 10 mg Konakion iv, ge protrombinkomplexkoncentrat (PCC) baserat på INR och kroppsvikt, nytt INR efter 30-60 min; upprepa ev samma behandling om fortsatt högt INR. Direkta orala antikoagulantia (DOAKs) belystes av Mark Crowther, McMaster University. Ingen evidens av grad 1a finns för reversering av DOAKs. I en metaanalys inkluderande över 100 000 patienter visade man att nya antikoagulantia signifikant har sänkt den totala blöd-

ningsrisken jämfört med VKA (RR 0,76). Normal PTT/ aPTT utesluter terapeutiska dabigatrannivåer men ej lägre nivåer. Normalt INR utesluter terapeutiska rivaroxabannivåer men ej lägre nivåer. Inga tester för apixaban finns tillgängliga. ”Vänta och se” gäller för mindre blödningar som kan åtgärdas med enkla interventioner eller om kirurgi kan skjutas upp. Om akut kirurgi är nödvändig är det förstås viktigt att interventionister är medvetna om den ökade blödningsrisken. Vid allvarlig blödning kan följande läkemedel övervägas: PCC (t.ex. Confidex eller Ocplex), desmopressin (t.ex. Octostim) och tranexamsyra (t.ex. Cyklokapron). Färskfrusen plasma används ej. Vid livsfarlig blödning i samband med dabigatran kan idarucizumab (Praxbind) övervägas. Viktigt är att fortsätta med antikoagulation efter blödning om detta bedöms vara lämpligt. Blödningsrelaterade faktorer, tromboembolirisken och komorbiditeter får vägas in i denna bedömning. Efter GI-blödning verkar 7-14 dagar vara ett bra fönster för återinsättning. Strategi för återinsättning är mindre klart efter intrakraniell blödning. Slutligen vill jag gärna tacka SFH för resestipendiet! Florentin Späth, ST-läkare Norrlands universitetssjukhus

A

SH 2016 hölls i soliga, vänliga och trivsamma San Diego och var mycket välorganiserat och lärorikt. Detta var mitt andra ASH och jag upplevde mötet som betydligt mindre överväldigande än första gången. En stor del av min mottagning som nybliven specialist i Uppsala utgörs av patienter med KLL och HCL, varför jag valde att fokusera på dessa sjukdomar. Som väntat var KLL en av de sjukdomar som rönte störst uppmärksamhet under mötet, förstås med anledning av den behandlingsrevolution som just nu pågår. Lördagens ”Educational” gav en sammanfattning i raketfart om rådande kunskapsläge vad gäller prognostiska och prediktiva markörer och behandling av KLL 2016. En nyhet för mig var att komplex cytogenetik (≥3 cytogenetiska förändringar) är en prognostisk markör med förväntat sämre svar även på B-cellsreceptorhämmare. Susan O´Brien presenterade en uppsjö av nya BTK- och PI3Kδ-inhibitorer som har kommit olika långt på vägen mot potentiella läkemedel. Biverkningsprofil och kanske relativt små skillnader i effekt kommer att avgöra med vilka läkemedel vi behandlar KLL-patienter om några år. De nya KLL-läkemedlen vinner allt mer mark till förmån för cytostatika på andra sidan atlanten, t ex. verkar ibrutinib i första relaps till de flesta patienter oavsett längd av remission efter första linjens behandling vara vedertaget. Många presentationer handlade om vår ökande kunskap om ibrutinib 27


efter några års användning och fokus ligger nu på hur man skall kombinera de olika läkemedlen på bästa sätt till rätt patient. Hur behandlar vi den grupp av patienter med dålig prognos som är refraktära mot ibrutinib eller som progredierar eller utvecklar Richter transformation under pågående behandling? Flera studier om Venetoclax, andra generationens mer specifika (och med färre biverkningar?) BTK-hämmare, lenalidomid-underhållsterapi, betydelse av MRD-negativitet efter behandling samt CAR-T-cellsterapi, presenterades. Hög klinisk relevans på presentationer gör det svårt att välja ut några få, men här följer ett axplock av det jag lyssnade på: Susan O´Brien presenterade den hittills längsta uppföljning (fem år) efter behandling med ibrutinib på totalt 132 patienter, 31 ”treatment naive” och 101 R/R. Även om gruppen bestående av tidigare obehandlade patienter var liten hade median-PFS inte nåtts efter 60 månaders uppföljning, men uppskattades till imponerande 92 %. Andelen CR var 29 %. R/R-patienterna var generellt sjukare med högriskmarkörer som del17p (ca 1/3), del 11q (ca 1/3) respektive omuterad IGHV (ca 2/3). För denna grupp sågs en PFS på 52 månader med en uppskattad 60-månders-PFS på 42 % och andel CR 10 %. För patienter med del17p var PFS 26 månader. PFS var inte oväntat bättre med färre behandlingslinjer i ryggen. Uppdaterade resultat från Resonate-2-studien som randomiserat obehandlade KLL-patienter ≥ 65 år till ibrutinib eller klorambucil, vilken ligger till grund för ibrutinib som första linjens behandling, presenterades. Pat med del 17p var är exkluderade i studien med anledning av förväntat uteblivet svar på klorambucil. Även om jämförelsen med klorambucil förstås inte är optimal, ses efter en medianuppföljning på 28,6 månader en riskreduktion på 88 % för död i ibrutinib-armen samt 18 % CR. Ibrutinib förefaller vara väl tolererat hos äldre personer då 79 % av studiepopulationen kvarstår på läkemedlet vid senaste uppföljningen. I en studie från Leeds rapporterades data för en subgrupp av patienter i ACE-CL-001 där patienter behandlas med en andra generationens BTK-hämmare, acalabrutinib i singelterapi. Även patienter som tidigare behandlats med ibrutinib hade inkluderats. 29 patienter med Richter-transformation hade lyfts ut och i denna patientgrupp med mycket dålig prognos sågs PR eller bättre i 8 patienter (38 %) Responsduration var i median 5,7 månader. 2 patienter hade CR och gick vidare till allo-SCT. Det var ingen skillnad i respons mellan patienter som tidigare erhållit ibrutinib eller inte. Remissionsdurationen för patienter med KLL blir kortare för varje behandlingslinje. Värdet av lenalidomid-underhåll för att förlänga tiden i remission för patienter som erhållit minst PR efter andra linjens behandling i CONTI28

NUUM-studien, redovisades. Patienter behandlade med lenalidomid hade en PFS på 33,9 månader jämfört med 9,2 månader i placeboarmen, men ingen skillnad i OS sågs. Lenalidomid tolererades i regel väl och ingen skillnad i sekundära maligniteter sågs i de båda armarna. Jeffrey Jones från Ohio State University presenterade tidiga data från den första studien med Venetoclax som monoterapi för 64 patienter R/R på ibrutinib (ca 2/3) eller idelalisib (ca 1/3), en svårt sjuk patientpopulation. Efter 5 månaders uppföljning var ORR ca 70 % både för patienter tidigare behandlade med ibrutinib och idelalisib, men andelen CR var närmast 0. Median PFS och OS är ännu inte nådd. 13 patienter progredierade och 6 dog under den initiala uppföljningsfasen. Kombinationsterapi är ett hett ämne och data från flera studier av det slaget presenterades. I tyska CLL2-BIG-studien behandlades 62 patienter (ca 50 % ”treatment naive” och 50 % R/R med i median 1 behandlingslinje innan) med kombinationen Ibrutinib/Obinituzumab i sex cykler följt av underhållsbehandling ibrutinib/obinituzumab var tredje månad fram till MRD-negativitet i blod eller max 24 månader. Pat med höga vita eller bulkig sjukdom förbehandlades med 2 cykler bendamustin (71 % av patienterna). Uppföljning pågår, men av de 58 patienter som fullföljde sex cykler induktionsterapi sågs en ORR på 100 % varav 24 CR (klinisk värdering). 47 % av patienterna var MRD-negativa efter induktionsbehandling och uppföljande data kommer. HCL är ju i regel en tacksam diagnos att behandla varför få studier görs, men för patienter som är refraktära mot purinanaloger är behandlingsvalet inte så självklart. Preliminära data från en pågående italiensk akademisk studie som undersöker kombinationsbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib och rituximab till R/R HCL-patienter, presenterades. Fyra patienter var tidigare behandlade med vemurafenib som singelterapi. CR sågs i 14/14 patienter som hittills är utvärderbara och MRD i BM var omätbar hos 8/11 undersökta patienter. Kombinationsbehandlingen verkar, även om studien ännu inte är avslutad, ge upphov till snabba och djupa responser. Ibrutinib studeras förstås även på HCL. En pågående amerikansk studie som hittills inkluderat 28 patienter med R/R (relativt tungt behandlade) HCL (n=17) eller variant-HCL (n=11) som behandlas med ibrutinib gav PR eller bättre hos 59 respektive 27 % i de båda grupperna. Ibrutinib verkar alltså vara ett tillskott i behandlingsarsenalen vid svårbehandlad HCL. Ett hjärtligt tack till Svensk förening för hematologi för resestipendiet! Tobias Svensson, Uppsala


t! he Ny

Alla patienter med Exjade behöver byta till en ny enklare beredningsform:

Exjade filmdragerade tabletter Exjade dispergerbara tabletter kommer att försvinna från apoteken under våren 2017. 1 Alla patienter som behandlas med Exjade dispergerbara tabletter behöver därför ett nytt recept på Exjade filmdragerade tabletter. 2 Dosering av Exjade filmdragerade tabletter är 70% av Exjade dispergerbara tabletter. Följ nedanstående guide för enklaste sätt att byta till filmdragerade tabletter. 3 Exjade dispergerbara tabletter:

Exjade filmdragerade tabletter:

125 mg

90 mg

250 mg

180 mg

500 mg

360 mg

Vänta inte. Exjade filmdragerade tabletter finns att beställa på ditt apotek nu! 1. Det finns ett begränsat lager för Exjade dispergerbara tabletter. Beroende på åtgång kan vi inte garantera exakt tidpunkt för hur länge lagret räcker. Exjade dispergerbara tabletter kommer som längst att finnas tillgängligt för beställning via apotek till maj 2017. 2. Apoteken får inte automatiskt byta från Exjade dispergerbara tabletter till Exjade filmdragerade tabletter. 3. För fullständig produktinformation, se www.fass.se Exjade® (deferasirox), F, Rx, ATC-kod: V03ACO3. Dispergerbar tablett á 125, 250 och 500 mg. Filmdragerad tablett á 90, 180 och 360 mg. Exjade är indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat >7 ml/kg/månad) till patienter med betatalassemi major från 6 års ålder och äldre och när deferoxaminbehandling är kontraindicerad eller otillräcklig hos följande patientgrupper: patienter med övriga former av anemier, patienter i åldern 2-5 år, patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat <7 ml/kg/månad). Exjade är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring som kräver kelatbehandling när behandling med deferoxamin är kontraindicerat eller otillräcklig hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi från 10 års ålder och äldre. Det rekommenderas att behandling sätts in efter transfusion av ungefär 20 enheter (omkring 100 ml/kg) erytrocytkoncentrat eller då det finns evidens från kliniska kontroller att kroniskt ökad järninlagring föreligger (t.ex. serumferritin >1000 g/l). Rekommenderade initiala dygnsdosen: dispergerbara tabletter är 10-20 mg/kg kroppsvikt och filmdragerade tabletter är 7-14 mg/kg kroppsvikt. Vid byte mellan dispergerbara och filmdragerade tabletter ska dosen justeras enligt tabell som återfinns på fass.se. Data hos barn med icke transfusionsberoende talassemi är mycket begränsad. Iakttag försiktighet vid nedsatt njurfunktion eller leverfunktion. Vid behandling av deferasirox har det bland annat rapporterats uppkomst av sår samt blödning i övre magtarm-kanalen, hudutslag, sällsynta fall av allvarliga överkänslighetsreaktioner. Det rekommenderas att serumferritin kontrolleras varje månad i syfte att bedöma hur patienten svarar på terapin. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda dispergerabara tabletterna: galaktos-intolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption. För fullständig information, förmån och priser v.g. se www.fass.se. Produktresumén uppdaterad 2016-10-06.

Novartis Sverige AB, Box 1150, 183 11 Täby. Telefon 08-732 32 00, www.novartis.se

SE1702585759

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.


En hematologs utflykt i läkemedelsvärlden Efter att ganska nyligen ha etablerat mig som hematolog i Malmö fick jag en morgon ett telefonsamtal från en rekryteringsfirma. De sökte en läkare med kännedom om hematologi och onkologi till ett biotech-företag som höll på att utveckla ett biologiskt läkemedel mot myelom. Man hade kommit en bra bit med den prekliniska utvecklingen i cellsystem och möss och önskade nu starta fas 1. Företaget som har bas i södra Sverige ville absolut köra studien i USA men kanske också i större europeiska länder. De undrade om jag möjligen kände mig intresserad av en sådan uppgift. Rekryteringsförsök av det här slaget hade jag inte varit med om tidigare. Hyrläkarföretag hörde av sig med jämna mellanrum, men läkemedelsindustri med onkologisk inriktning lät verkligen spännande. Min doktorsavhandling, i medicinsk kemi, låg redan drygt 15 år tillbaka i tiden och min egen forskningsverksamhet befann sig numera på hobbynivå. Jag skulle snart fylla 50, mina barn höll på att flytta hemifrån, mina dagar upptogs av mottagningar, avdelningsarbete, och bakjourer på Akutkliniken. Hematologijourer (2 tim inställelse, mest telefonsamtal) löpte en vecka i sträck ca 1 vecka/månad. 30

Som nybliven överläkare hade jag sannolikt redan nått min karriärs höjdpunkt. Jag svarade att jag var intresserad och rekryteringsföretaget lovade höra av sig igen. Jag väntade några veckor utan att höra något, sen ringde jag upp. Efter ytterligare drygt 2 månader av återkommande intervjuer och psykologtester fick jag en sommardag besked att jag fått jobbet. Jag kände mig mycket förväntansfull inför mina nya uppgifter. Det negativa var att jag nu skulle lämna samarbetet med många kära kollegor och sluta följa intressanta patienter, men jag bestämde mig för att pröva det nya och okända. På biotech-företaget blev jag medicinsk ansvarig för att utarbeta ett fas 1 protokoll för first-in-man (FIH) studien. Jag fick sätta mig in i projektet genom att läsa igenom tillgänglig litteratur på tester som gjorts på vår tänkta target: en membranbunden receptor involverad i immunförsvaret. Här fanns huvudsakligen data från cellsystem och smådjur, men även någon tidigare studie på makaker och även kliniska studier där behandlingssyftet dock varit ett helt annat, nämligen behandling av akut stroke.


Utformningen av protokollet gjordes tillsammans med en anställd studiemonitor med erfarenhet av hur detta ska se ut: synopsis, introduktion/bakgrund, syfte, målsättning, endpoints, design, studiepopulation, etc.

tienter inte drivs bara av rent egennyttiga motiv och inte sällan förklarar de sin medverkan med att de hoppas kunna bidra till den vetenskapliga utvecklingen. Sanna vardagshjältar således.

I protokollarbetet ingick att anordna sk Advisory Boards med internationella experter vid ett par tillfällen. Detta sköttes delvis i samarbete med en internationell entreprenör som även skulle vara involverad i monitoreringen av studiepatienter, ett sk CRC (Clinical Research Company) företag. Kommunikationen med experter, och även CRC, kan vara ganska krävande med upprättande av avtal (sk Confidentiality Agreements) och att få ihop mycket upptagna personers agendor. Dessutom är dessa möten mycket kostsamma för företaget och det gäller att få ut maximalt av ofta ganska korta möten, vilket ställer krav på noggrann förberedelse.

Efter drygt ett års förberedelser kom vår planerade myelomstudie igång på ett studiesite i västra USA, och nu intensifierades arbetet med att utöka antalet studiesites. Detta är en tidsödande process, inte minst i USA där handläggningen vid sk Institutional Review Boards (IRB) ofta kan dra ut mer än ett år med krav på speciella försäkringar och förhandlingar. För min egen del började jag finna arbetet lite monotont och, frånsett kortare intensiva perioder, nästan innehållslöst. Min chef, senior vice-president (SVP) för Medical, tillät mig gärna att delta i internationella kongresser eller att ägna mig åt självstudier men i längden kändes detta som tidsspillan. Redan efter 1½ år började jag därför med viss besvikelse att planera för att återvända till kliniken.

På ett biotech-företag pågår även en intensiv spaningsverksamhet över vad andra företag arbetar med. Utvecklingsfronten inom läkemedel är bred och produktutveckling handlar mycket om timing. Detta har i viss mån en splittrande effekt på fokus i det egna projektet, inte minst i dialogen med företagsledningen som lätt blir ängslig när den hör talas om andras framgångar. Spaningen sköts ofta av speciella avdelningar, competetive intelligence eller business development, som rapporterar direkt till ledningsgruppen. Regulatoriska överläggningar är också mycket viktiga och start av fas 1 i USA måste föregås av en ansökan till FDA, en sk Investigational New Drug Application (IND). Kraven på farmakokemisk och preklinisk dokumentation är omfattande och i processen ingår ofta överläggningar med myndigheten, sk Typ A, B, eller C-möten. FDA är en myndighet med strikta regler och det är en stark fördel om man har med personer med tidigare erfarenhet av dessa kontakter. Vid tidpunkten rådde fortfarande en viss oro efter den katastrofala utgången av TGN1412prövningen i London 2006 där de 6 första försökspersonerna som doserades på samma dag samtliga hamnade på intensivvårdsavdelning. Beträffande startdosen i FIH studier hade därför ett nytt begrepp blivit rådande: minimal anticipated biological effect level (MABEL). Denna definierades i vårt fall som nivån där 10 % mättnad av target molekylen kunde förväntas. First-in-man studier inom onkologi görs ofta på svårt sjuka, sk relapsed/refractory (R/R) patienter, där hoppet är ute om att nå remission eller förlängd överlevnad med godkända läkemedel. Att rekrytera patienter till studier där startdosen ligger på MABEL blir då en utmaning eftersom någon anti-tumöreffekt egentligen inte kan förväntas på denna dosnivå. Det visar sig dock att studiepa-

Istället blev jag lite oväntat rekryterad till ett stort danskt läkemedelsföretag. Här kunde jag nog räkna med bättre strukturerade arbetsdagar och tätare interaktion med andra medarbetare. Eftersom företaget har en global förankring hägrade också större möjligheter till internationellt utbyte, kanske rentav med utlandsplacering. Jag skulle här fungera som International Medical Director på företagets hemofili-avdelning. Denna avdelning var ganska stor med ett tiotal andra kollegor i liknande positioner, var och en ansvarig för sitt projekt och drug candidate. Jag började arbeta inom fas 1 men efter ungefär ett år bytte jag till ett annat projekt i fas 3. Vårt studieläkemedel var inte något revolutionerande men skulle utgöra ett fullgott alternativ till redan befintliga rekombinant-preparat för hemofili A. Själv såg jag här en chans att få arbeta med ett projekt som var på väg att fullbordas, dvs att nå regulatoriskt godkännande. Det är väl bekant att endast ca 10 % av alla utvecklingsprojekt någonsin når dit. Kliniska studier i vuxna och barn med svår hemofili A var redan igång och här handlade mitt arbete om monitorering av studieresultat. Återstod att utarbeta protokoll för en studie i tidigare obehandlade patienter (dvs mestadels mkt små barn) samt för en fas 4 observationsstudie. Arbetet bestod även i årliga uppdateringar av den kliniska utvecklingsplanen (Clinical Development Plan, CDP). I denna skulle ingående studier, regulatoriska kontakter, tidsplan och ekonomi beskrivas i detalj. Leveransdatum måste hållas och det kunde ibland bli jäktigt då höga chefer emellanåt i ganska sent läge kunde inkomma med radikala ändringskrav med återverkan även på tidigare godkända studieprotokoll. Dessa 31


beslut kommunicerades vanligen inte direkt utan via en mellanchef eller annan personal. Ständig omprövning av tagna beslut kan vara frustrerande men är säkert viktig för framgångsrika företag. Sammanställning av en NDA (New Drug Application) till läkemedelsmyndigheter är en mycket komplex aktivitet och kräver god planering och samarbete. Huvudansvaret ligger på projekt-direktören (oftast VP) som fördelar arbetet mellan olika avdelningar: CMC (Chemical Manufacturing and Controls), research, klinisk och preklinisk farmakologi, medical, safety, samt, inte minst, regulatory. Tidsplanen måste hållas eftersom den ofta vilar på ingångna överenskommelser med myndigheter. Arbetsplanen gås igenom på månatliga möten med avrapportering från delprojekten. Kliniska studieresultat dokumenteras i detaljerade rapporter (Clinical Study Reports) som sammanställs av statistikavdelning, medical writers och medicinsk ansvarig (director). Den sistnämnde har huvudansvar vilket inte nödvändigtvis innebär att hen har stort inflytande över utformningen. Studierapporter är givetvis avgörande för myndigheters godkännande. Efter att en rapport godkänts av företagsledningen vidtar resultatmöten och färdigställande av vetenskapliga publikationer där resultaten presenteras för investigators och allmänheten. Några månader efter ”submission” av NDA anländer myndighetens svar på ansökan. I de flesta fall består svaret i en rad frågor och kommentarer vilka i sin tur måste besvaras av sökanden inom 1-2 månaders tid. Om det är många frågor kan det bli ganska hektiskt, inte minst eftersom alla svar måste granskas och godkännas av regulatory samt projekt- och företags-ledning. I det här fallet hade en av de mest betydande läkemedelsmyndigheterna nyligen annonserat att de vill se rådata och att de kommer att göra egna analyser av dessa, vilket ökade spänningen. Men trots en viss press upplevde jag denna fas som mycket stimulerande med besvarandet av ofta ganska kniviga frågor tillsammans med resten av teamet. Arbetet ger en fördjupad kunskap och förståelse och utgör en motvikt till företagens egen, ofta ganska vinklade information. Vår ansökan hade samtidigt skickats till 3 stora myndigheter: FDA (USA), EMA (EU), och PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Japan). Frågorna skilde sig ganska mycket åt mellan myndigheterna, och från det land som anmält att de ämnade göra egna analyser av rådata ställdes till vår förvåning inga kliniska frågor alls. Efter drygt 3 år på hemofili-området började jag sakna ”vanlig” hematologi. Det danska företaget hade ingen avdelning för detta så kanske det kunde vara en lämplig 32

tidpunkt att flytta nu när mitt projekt gick mot ett ganska odramatiskt godkännande. Fortfarande kände jag mig väldigt intresserad av läkemedelsutveckling och särskilt den som pågick/pågår inom hematologi och onkologi. Därför tycktes det passa perfekt när svenska Läkemedelsverket (LV) annonserade efter en hematolog i LT sommaren 2013. Här skulle jag kunna få en mycket bredare inblick i vad som pågår. Anställningsprocessen på LV var mindre komplicerad än i industrin och jag fick nu arbete som klinisk utredare/ assessor på Avdelningen för Effekt och Säkerhet. Vår delsektion var huvudsakligen inriktad på onkologi och hematologi och jag fick omgående i uppgift att utarbeta en rapport om en ny typ av läkemedel för kronisk lymfatisk leukemi. En kollega hade samtidigt hand om ett alternativt unikt preparat för samma sjukdom. På läkemedelsområdet samarbetar Sverige som bekant med hela EU inom European Medicines Agency, EMA. Två medlemsländer tilldelas uppgiften som Rapporteur/ Co-Rapporteur att bedöma nya läkemedel, NCE (New Chemical Entities). Även ändringar i indikationen för ett läkemedel, en sk typ II Variation, löper ofta inom hela EU medan när det gäller bl a generika och vissa naturläkemedel är tillståndsprocessen ofta begränsad till en del av medlemsländerna. Varje Rapporteur som utsetts att bedöma en NCE sammanställer en Assessment Report (AR) som omfattar CMC, farmakologi, samt prekliniska och kliniska data. Varje delrapport (farmakologi, kliniska data etc) avslutas mestadels av en rad frågor och sedan skickas AR till övriga medlemsländer för bedömning. I en andra omgång sammanjämkas hela AR-dokumentet inklusive frågor från de 2 rapporteurerna till en gemensam AR, ofta med tillägg och modifieringar begärda av övriga medlemsländer. Sammanställning av AR för NCE är långtifrån den enda uppgift man kan ha som klinisk assessor. Som regel blir man fortsatt ansvarig för läkemedel där man en gång varit Rapporteur. Det kan gälla typ II variationer men också nya säkerhetsdata som måste bedömas. En annan mycket viktig del av det regulatoriska arbetet består i Scientific Advice, där företag eller andra sponsorer kan begära vägledning t ex i planeringen av kliniska studier. Prövarna presenterar sina projekt i dokument där specifika frågor ställs till myndigheten. Frågorna kan gälla t ex studieupplägg från fas 1 till 3, endpoints, eller planerade statistiska metoder. Här får man ta del i den tidiga utvecklingen av nya läkemedel och vägledningen ges av ett särskilt råd inom EMA med sammanträden i the EMA building i Docklands, London. Medverkan i Scientific Advice anses av de flesta ha ett mycket stort utbildningsvärde. Det finns även skriftliga guidelines att ta del


av, men på något vis blir diskussionen ofta mer levande och tillgänglig när den handlar om en specifik studie. Arbetet med olika rapporter på LV sker till stor del på egen hand av en ensam utredare. Men innan rapporterna skickas till EMA måste de passera LVs egen kvalitetskontroll som består i ofta ett par möten med deltagande av erfarna utredare från andra områden. Vid mötena genomgås en rad olika ärenden i ganska snabb takt, med föredragningar av olika granskare. Ofta modifieras rapporter och frågeförslag vid dessa möten som emellanåt kan vara ganska livfulla med viss oenighet mellan författare och granskare. Inte alla medlemsländer har denna typ av kvalitetskontroll som dock sannolikt är en delförklaring till att Sverige har en ganska framskjuten plats inom EMA.

LV är en trivsam arbetsplats och arbetet ofta mycket intressant och ibland också av stor betydelse. Efter drygt 8 år i läkemedelsbranschen upplevde jag dock en spirande önskan att återknyta kontakten med mitt ”grundyrke” som kliniker, innan det blir för sent. Till mitt beslut bidrog nog också en viss trötthet på veckopendling och en lite torftig och munkliknande existens under veckorna i den norra lärostaden. Dessutom fick jag återigen en möjlighet att få prova något nytt, denna gång som sektionschef på kliniken. Mina år inom läkemedelsområdet har dock gett mig många nya erfarenheter. Och en viss frihetskänsla av att den finns många olika roller man kan prova på som läkare. Anders Lindblom

SASE.PLE.16.02.0034

Den samlade kunskapen och erfarenheten hos mångåriga medarbetare inom LV är sannolikt ganska unik. Man skulle verkligen önska att kunskapen kunde dokumenteras och på så vis bli mera allmänt tillgänglig med översikter och regelbundna farmakologiska kurser. Men eftersom erfarenheten bygger på arbete med projekt som

oftast är hemligstämplade av affärsmässiga skäl är den svår att dokumentera och därför ”shrouded in confidentiality”. Detta upplever jag som en baksida av dagens företagsdrivna och extremt dynamiska läkemedelsutveckling. En större öppenhet hade kanske också kunnat göra regulatoriskt arbete mera intressant för personer med en akademisk karriär.

Mozobil (plerixafor) – frigör den ®

fulla potentialen vid mobilisering Referens: Mozobil SPC. Mozobil® (plerixafor), L03AX16, Rx, EF. Indikationer: Mozobil är indicerat för att i kombination med G-CSF förbättra mobilisering av hematopoietiska stamceller till perifert blod, inför autolog transplantation hos patienter med lymfom och multipelt myelom vars celler är svåra att mobilisera. Dosering: 0,24 mg/kg kroppsvikt/ dag. Den ska administreras via subkutan injektion 6 till 11 timmar före initiering av aferes och efter 4-dagars förbehandling med G-CSF. Dosering och förpackning: Mozobil 1,2 ml injektionsvätska, lösning 20mg/ml. Varnings-och försiktighetsföreskrifter: Säkerhet och effekt hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. För fullständiga varningsförsiktighetsföreskrifter, samt ytterligare information: www.fass.se. Kontaktuppgifter: Sanofi AB, Box 30052, 104 25 Stockholm, www.sanofi.se. Vid frågor om våra läkemedel kontakta: infoavd@sanofi.se. Datum för senaste översyn av produktresumén: 03/2015.

Sanofi AB | Box 30052, 104 25 Stockholm | www.sanofi.se

Mozobil_ad_165x120_HT2015.indd 1

2016-02-11 15:28:59

33


Välkomna till fortbildningsdagarna i hematologi 4-6 oktober i Västerås Nu när våren snart är på väg är det hög tid att planera höstens höjdpunkt, jag menar förstås Fortbildningsdagarna i hematologi. Boka redan nu in dessa dagar i almanackan, vi håller hela mötet i Aros Congress Center i centrala Västerås bara några hundra meter från centralstationen. Garanterat bra lokaler både för konferens och utställning. Preliminärt kommer programmet att börja redan kl 15 med post EHA föreläsning. Onsdagskvällens föreläsning kommer att presentera forskningsnytt om Mb Waldenström och hållas av en internationellt välrenomerad föreläsare. Torsdagen inleds som vanligt med 3 parallella sessioner under beteckningen ”Meet the expert”. I år kan man välja mellan sickel cell anemi, aplastisk anemi och förvärvad hemofili. Därefter kommer en uppdatering om antikoagulation vid hematologiska maligniteter. 34

Sedan kommer en längre session om AML; kommer det nya läkemedel och hur ska vi behandla våra äldre patienter ? Efter lunch får vi lära oss allt om hypereosinofilt syndrom. Därefter följer som vanligt medlemmarnas timme, innan det är dags för årets avhandling att presenteras och dess författare att belönas med Blodcancerförbundets stipendium. Alla avhandlingar som har en tydlig hematologisk koppling och som försvarats mellan 1 juli 2016 och 30 juni 2017 kan nomineras. Fyra exemplar av avhandlingen skickas senast den 31 augusti tillsammans med följebrev till följande adress: Monika Klimkowska Klinisk patologi/cytologi Karolinska universitetssjukhuset F41, Huddinge 141 86 Stockholm


Innan vi avslutar dagen med årsmöte så kommer vi att få en uppdatering av nya läkemedel mot myelom. Fredagen inleds med en grundläggande föreläsning om erytrocytens funktion och fel. På mångas begäran kommer också en längre genomgång av Mb Hodgkin. Vi ägnar en stor del av förmiddagen åt Posterwalk. Vi vill uppmuntra er alla att skicka in abstracts. Alla handledare runt om i landet, uppmuntra era adepter att producera vetenskap!

Även här delas 5 stipendier ut som täcker kongressavgift, resa och logi. Fallbeskrivningarna ska skickas in via länk till SFH:s hemsida senast 30 juni 2017. Besked om ni fått stipendium kommer ni att få senast den 20 augusti. För att kunna få stipendium för abstract eller fallbeskrivning krävs medlemskap i Svensk Förening för Hematologi. Undantag görs för medicinstudenter I april kommer du att få möjlighet att anmäla dig via föreningens hemsida. Anmälan före 31 augusti 2017 ger reducerad kongressavgift till 2000 kr, därefter ordinarie avgift på 3000 kr.

Här kan även de vetenskapliga arbeten som ST-läkare utför inom ramen för sin utbildning presenteras om det innehåller hög vetenskaplig nivå.

Nytt för 2017 är att HEMSIS (hematologisjuksköterskorna) förhoppningsvis kommer att ha parallella seminarier den 5-6 oktober.

Abstarcts ska skickas in via SFH:s hemsida, www.sfhem. se senast 30 juni 2017. 10 bidrag kommer att få ett stipendium som täcker kongressavgift, resa och logi.

Hoppas detta smörgåsbord faller er i smaken!

Även detta år inbjuds ST-läkare att lämna in fallbeskrivningar som anknyter till valfritt ämne bland årets föreläsningar dvs hypereosinofilt syndrom, AML, myelom, Mb Hodgkin och knepiga koagulationsfall.

Vi i Fotbildningsutskottet hälsar Er alla varmt välkomna till ett möte med hög vetenskaplig nivå, intressanta diskussioner och inte minst trevlig samvaro Maria Eckerrot Lokalt ansvarig

Fallen kommer att presenteras av ST-läkaren i samband med respektive föreläsning.

Blodcancerfonden utlyser stipendier för resor och utbildning Sisat ansökningsdag 15 september 2017 Dessa medel är i första hand avsedda för kurser och konferenser med syftet att öka kunskapsnivån bland landets hematologer & hematologisjuksköterskor. I mars söks pengar för arrangemang som gäller för sommar/höst. Stipendier delas inte ut retroaktivt. Formulär och anvisningar finns på hemsidan. www.blodcancerforbundet.se/ansokningshandlingar Blodcancerfonden Box 1386, 172 27 SUNDBYBERG tel: 08 546 405 40 E-post: fond@blodcancerforbundet.se 35


NY INDIKATION!

Ny förbättrad behandling vid återfall av follikulärt lymfom. 1,2

Ny behandlingsmöjlighet dubblerar den progressionsfria överlevnaden.1 I juli godkändes Gazyvaro för behandling av follikulärt lymfom hos patienter som återfallit under, eller upp till sex månader efter, induktions- eller underhållsbehandling innefattande rituximab.3

Progressionsfri överlevnad (%)

Den indikationsgrundande GADOLIN-studien visar att de patienter som fick Gazyvaro i kombination med bendamustin, närmast halverade sin risk för återfall eller död (48 %) jämfört med de patienter som behandlades enbart med bendamustin.

Den progressionsfria överlevnaden var dessutom dubbelt så lång, 29,2 månader vs 14,0 månader, för de patienter som fick kombinationen Gazyvaro och bendamustin jämfört med patienterna i bendamustingruppen.1 Gazyvaro erbjuder en möjlighet till mer än två års progressionsfri överlevnad för de patienter som inte svarat på tidigare behandling.1,2 Prövarbedömd PFS

100 HR=0,52* 95% CI, 0,39–0,70; P<0.0001

80

Prövar

60

GAZYVARO + b

40

bendamust

GAZYVARO + bendamustin (n=194)

20

Bendamustin (n=202) 0 0

6

12

14

29,2 18

24

30

36

42

48

54

7 5

2 2

1 0

0 0

Tid (månader) Antal risk GAZYVARO + bendamustin Bendamustin

194 202

157 150

108 89

77 46

51 28

27 15

* Observationstiden i Gazyvaroarmen var 21,9 månader i median. GAZYVARO® (obinutuzumab) 1000 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning. Monoklonal antikropp L01XC02 (Rx,EF). Senaste produktresumé uppdaterad 2016-06-13. Indikationer: KLL: GAZYVARO i kombination med klorambucil är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och med komorbiditer där fulldos fludarabinbaserad behandling inte är lämplig. Follikulärt lymfom: Gazyvaro i kombination med bendamustin följt av underhållsbehandling med Gazyvaro är indicerat för behandling av patienter med follikulära lymfom (FL) som inte svarat eller progredierat under eller upp till 6 månader efter behandling med rituximab eller rituximabinnehållande behandling. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som ingår i lösningen. Förpackningar: Koncentrat till infusionsvätska, lösning 1000 mg (25 mg/ml). För priser och fullständig information se www.fass.se. Roche AB, Tel 08-726 1200. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Rapporteringen ska göras till Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se eller direkt till Roche på sverige.medinfo@ roche.com eller via telefon 08-726 12 00.

Roche AB · Box 47327 · 100 74 Stockholm · 08-726 12 00 · www.roche.se

SE.GAZ.16.06.03

Referenser: 1. Sehn LH, et al. Lancet Oncol 17 (2016):1081–93. 2. Casulo C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2516–2522. 3. Fass.se


Blodcellsbildning från ett stamcellsperspektiv Blodcellsbildande stamceller (blodstamceller) representerar en ytterst sällsynt typ av celler som återfinns i benmärgen. I grunden karaktäriseras dessa stamceller av två funktionella attribut; dels förmågan att kunna utmogna till ngn av kroppens olika typer av blodceller (men inte till några andra typer av celler) och dels att kunna ge upphov till nya stamceller. Kombinerat möjliggör dessa två egenskaper att en individ kan upprätthålla blodcellsbildning under en livstid ifrån ett relativt fåtal celler. Det är också dessa egenskaper som utnyttjas i det kliniska användandet av benmärgstransplantation, där blodstamceller har förmågan att bygga upp ett komplett nytt blodsystem, inklusive en ny population av stamceller.

tiv immunitet (T och B celler). Länken mellan minskad T-cellsbildning och ålder påträffas i de flesta immunologiska textböcker, men har historiskt förklarats utifrån den minskning av tymus som också korrelerar med ålder. Vår forskning har visat att blodstamceller påverkas av en åldersassocierad epigenetisk komponent (snarare än uteslutande DNA skador/mutationer) som får konsekvenser inte bara för stamcellerna direkt, men också för vad de kan utvecklas till. Epigenetik hänför sig till relativt stabila förändringar som påverkar geners uttryck och reglering, men innefattar inte faktiska förändringar i det underliggande genetiska materialet. Därigenom kan man spekulera att sådana förändringar skulle kunna reverseras.

Jag heter David Bryder och jag leder en forskargrupp vid Lunds Universitet vid avdelningen för Molekylär Hematologi. Efter min disputation 2003, där min avhandling handlade om hur man kan isolera blodstamceller och vad för typ av tillväxtfaktorer som dessa kan stimuleras med, så gjorde jag postdoktorala studier vid Stanford universitetet. Vid min tid på Stanford arbetade jag huvudsakligen med att kartlägga vad som händer med stamceller i samband med ålder och vilken påverkan DNA skador har för deras funktion. Sedan 2006 har jag drivit min egen forskargrupp vid Lunds Universitet; först vid avdelningen för immunologi, och sedan 2015 vid den nyligen upprättade avdelningen för Molekylär Hematologi. Min grupp består för närvarande av ca 10 personer och är sammansatt av doktorander, post-doktorer, teknisk personal och andra studenter på olika nivåer.

Forskning i ämnet har under de senaste 10 åren bidragit till en ökad förståelse av vikten av blodstamcellers åldrande för blodsystemet i stort, och för uppkomsten av olika maligna tillstånd som involverar blodceller. Härigenom har erhållits kunskap som kan hjälpa till att förklara en del av de hematologiska tillstånd som är vanligare i samband med ålder, vilka bland andra inkluderar en ökad förekomst av anemi, ökad infektionsbenägenhet samt den ökade predispositionen för uppkomst av (myeloida) leukemier.

Mitt bredare forskningsintresse handlar om hur blodstamceller regleras i situationer såsom vid infektioner, stress och åldrande. Trots att blodstamceller är associerade med en ganska klar funktionell definition avseende deras utvecklings- och självförnyelsepotential, så uppför sig inte alla dessa stamceller likadant. Ett slående exempel är situationen under fosterutveckling. Här kan blodstamceller ge upphov till olika typer av specialiserade blodceller som inte kan återbildas ifrån stamceller som återfinns i vuxna individer. Likadant har vi visat att blodstamceller som återfinns i äldre vuxna individer skiljer sig åt ifrån blodstamceller som återfinns i yngre människor, genom att de tenderar att förlora sin förmåga att utvecklas till blodceller som är inblandade i adap-

Jag brukar säga att mitt laboratorium har två inriktningar. Dels så är vi intresserade av att förstå normal blodcellsbildning; detta inkluderar hur stamceller påbörjar en utmognadsprocess för att till slut producera mogna effektorceller med väldigt definierade funktioner. Den andra inriktningen rör mer specifika maligna tillstånd, där vi har ett speciellt intresse i utvecklingen av akut leukemi. Men det finns också en tydlig koppling mellan dessa intressen, då defekt utmognad är kännetecknande för leukemi. Vår målsättning är att förstå, på en molekylär nivå, vad som styr stamceller och andra omogna blodcellers öden. På en cellulär nivå handlar det om att applicera och utveckla metoder som riktar in sig på att karaktärisera vad individuella celler gör. De senaste årens snabba utveckling av DNA-sekvenseringsbaserade metoder samt i vår förmåga att kunna förändra gener och deras uttryck har haft stora avtryck i hur vår forskning bedrivs. Jag tilldelades nyligen Tobiaspriset och erhöll då medel 37


för att utföra ett projekt som handlar om att utveckla försöksdjursmodeller som möjliggör studier av enstaka stamceller. Traditionellt så har sådana utvärderingar gjorts i transplantationsbaserade modeller, men ökad kunskap, inklusive från vårt laboratorium, har visat att stamcellsfunktion vid transplantation skiljer sig fundamentalt åt från normal stamcellsfunktion.

En rad funktionellt distinkta effektorceller utgör blodcellsystemets byggstenar. Dessa mogna blodkroppar bildas alla ifrån omogna blodstamceller (representerad i grönt), som återfinns i toppen av den hematopoetiska hierarkin. Förändringar i deras molekylära reglering bidrar både till deras normala utveckling (orange), men kan också bryta den normala homeostasen i systemet och leda till abnormal proliferation (leukemi). Integrerat i dessa processer är fysiologiskt åldrande, vilket kan påverka både normal och malign blodcellsbildning.

Stamcellstransplantation för olika hematologiska tillstånd är en väletablerad och ständigt växande klinisk applikation som begränsas av sidoeffekter som relateras till konditionering samt tillgång på donatorer. Min målsättning är att vi ska generera kunskap som kan användas både preventivt och terapeutiskt, exempelvis genom att kunna bredda användandet av stamcellstransplantation, samt genom utvecklandet av stamcellsbaserade terapier som inte innefattar direkt transplantation.

David Bryder, PhD Universitetslektor i experimentell hematologi Forskagruppsledare, avdelningen för Molekylär Hematologi, Institutionen för Laboratoriemedicin, Lunds Universitet

Effekt utan dosjustering

Ecalta – det enkla valet ingen levermetabolism ingen dosanpassing

1

1

Sveriges mest använda echinocandin

2

Ecalta är det enkla valet vid behandling invasiv candidiasis Referenser: 1: Ecalta produktresumé. 2: IMS data MAT Dec 2016. Ecalta® (anidulaungin). ATC-kod: J02AX06 antimykotika för systemiskt bruk Rx. Ingår inte i läkemedelsförmånen. Indikation: Behandling av invasiv candidiasis hos vuxna patienter. Förpackningar:pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg vitt till benvitt frystorkat pulver, 1x100 mg injektionsflaska. För kontraindikationer, varningstext och fullständig förskrivningsinformation se: www.fass.se. Datum för senaste översynen av produktresumé: juni 2016, Pfizer AB 191 90 Sollentuna. Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se

38

PP-ERA-SWE-0015 Nov-2016

inga kända interaktioner 1


Avhandlingar erytropoes. Slutligen visades att anemi hos MDS-RS patienter utvecklas under terminal differentiering i retikulocyter. I delarbete III undersöktes de mekanistiska effekterna av SF3B1 mutation i MDS-RS patogenesen och utforskades om den vanligaste SF3B1 mutationen K700E ger en ”loss-of-function” när det gäller genuttryck och splicing av nyckelgener vid MDS-RS. Förlust eller reduktion av normalt SF3B1 protein i humana myeloida celler resulterade oväntat i en MDSRS liknande fenotyp med reducerat ABCB7 uttryck och förändrad exonanvändning, ökade nivåer av ALAS2 och ”mis-splicing” av TMEM14C. Identiska effekter observerades när man uttryckte SF3B1 K700E mutation vid fysiologiska nivåer. Förlust av SF3B1 försämrade celltillväxt men ökade inte apoptos. Simona Conte (Stockholm) har disputerat på avhandlingen ”Genotype-phenotype relations in SF3B1 mutated myelodysplastic syndromes with ring sideroblasts”. Fokus i denna avhandling var att öka förståelsen bakom den onormala järnanhopningen och minskad erytroid proliferation vid MDS-RS, och särskilt rollen av SF3B1 i MDS patogenesen.

Sammantaget stödjer resultaten en viktig roll för ABCB7 i MDS-RS fenotypen och ger insikter i den mekanistiska rollen av SF3B1 mutationer. Via förändrad genexpression eller felaktig splicing av nyckelgener i hem- och hemoglobinsyntes kan dessa mutationer störa mitokondriell hantering järn på ett sätt som leder till mitokondriell järnackumulering vid MDS-RS.

I delarbete I undersöktes om ABCB7 var en viktig mediator av den avvikande järnackumuleringen, genom att modulera dess expression i normal benmärg. ABCB7 nedreglering reducerade erytroid differentiering, tillväxt och kolonibildning. Vidare noterades ett genuttryckmönster som liknade det som observerades i MDS-RS erytroblaster, och en ansamling av mitokondriell ferritin. Omvänt medförde ökat ABCB7 uttryck en normalisering av erytroid kolonitillväxt och minskning av mitokondriellt ferritin i MDS-RS CD34 + progenitorceller. Dessutom visades en förändrad exonanvändning av ABCB7 som möjlig förklaring till det minskade uttrycket vid MDS-RS och en potentiell länk av denna gen till SF3B1. Delarbete II syftade till att identifiera potentiella nedströmsmål för SF3B1 mutationer och att förstå hur dessa påverkar RNA-splicing och genuttryckprofil hos MDS-RS patienter. Framför allt upptäcktes en betydande uppreglering av gener som är involverade i hemoglobinsyntes och den oxidativa fosforyleringsprocessen, samt en nedreglering av mitokondriella ABC transportörer jämfört med normal benmärg. Dessa fynd tillsammans med ”mis-splicing” av hemoglobingener indikerade en komprometterad hemoglobinisering under MDS-RS

Diego Cortese (Uppsala) har disputerat på avhandlingen “Genomic and transcriptomic sequencing in chronic lymphocytic leukemia”. Upptäckten av återkommande mutationer genom nästa generationssekvensering (NGS) har givit en djupare förståelse för de molekylära mekanismer som är involverade i KLL-sjukdomens utveckling och progression, och kan användas som 39


nya hjälpmedel för riskbedömning av denna kliniskt heterogena sjukdom. I delarbete I screenades en populationsbaserad kohort av KLL-patienter (n = 364) för TP53, NOTCH1, SF3B1, BIRC3 och MyD88 mutationer med hjälp av Sanger-sekvensering, och man bekräftade de negativa prognostiska effekterna av TP53, SF3B1 eller NOTCH1 aberrationer, men vid lägre frekvenser jämfört med tidigare studier. I delarbete II bedömdes möjligheterna att använda riktad NGS med hjälp av en genpanel inkluderande 9 KLL relaterade gener i en stor patientgrupp (n = 188). Det var möjligt att validera 93 % (144/155) av mutationer med Sanger-sekvensering ; de återstående var vid detekteringsgränsen för den senare tekniken, och teknisk replikation visade en hög samstämmighet (77/82 mutationer, 94 %). I delarbete III genomfördes en longitudinell studie av KLL-patienter (n = 41) med relaps efter fludarabin, cyklofosfamid och rituximab (FCR) terapi med användning av helexomsekvensering. Förutom kända prognostiska mutationer (NOTCH1, TP53, ATM, SF3B1, BIRC3 och NFKBIE) upptäcktes mutationer i en ribosomal gen, RPS15, hos nästan 20 % av fallen (8/41). I utvidgade patientserier hade RPS15-mutrade fall en dålig överlevnad liknande patienter med NOTCH1, SF3B1 eller 11q avvikelser. In vitro visade studier att RPS15 muterade fall uppvisas reducerad p53 stabilisering. I delarbete IV utfördes RNA-sekvensering av KLL-patienter (n = 50) tillhörande tre kliniskt och biologiskt distinkta “subsets” som bär stereotypa B-cellreceptorer (dvs subset # 1, # 2 och # 4) och unika genuttrycksprofilerna för varje subset påvisades. Analys av SF3B1muterade jämfört med omuterade subser # 2 patienter visade ett stort antal splice varianter (n = 187) i gener som är involverade i kromatinremodellering och ribosombiogenes. Sammantaget bekräftar denna avhandling prognostiska effekter av återkommande mutationer och ger data stödjande införandet av riktad NGS i klinisk rutin. Dessutom ges belägg för RPS15 i sjukdomsförloppet och avhandlingen belyser potentialen av globala strategier för identifiering av molekylära mekanismer som bidrar till KLL utveckling inom prognostiskt relevanta undergrupper. Tove Wästerlid (Lund) har disputerat på avhandlingen “Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma – therapeutic strategies and pathogenetic mechanisms”. Fokus i denna avhandling ligger på hur prognostiska faktorer och behandling påverkar det kliniska 40

utfallet för patienter med två typer av aggressiva lymfom - Burkitt lymfom (BL) och storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), med hjälp av oselekterade populationsbaserade patientkohorter. Den första och andra studien bedrevs med hjälp av data från den svenska lymfomregistret (SLR) och danska lymfomregistret. Ålder var den viktigaste prediktorn för negativ prognos, och förbättring av behandlingsresultat under studieperioden var begränsad till patienter ≤ 65 år. Bättre resultat för hög-intensiva kemoterapiregimer jämfört med låg-intensiv behandling bekräftades, medan rollen av rituximab förblev odefinierad. I det tredje delarbetet har dos-tät kemoterapi och tillsats av etoposid utvärderats bland vuxna DLBCL patienter under en sexårsperiod insamlad från SLR. Bland alla patienter sågs inga skillnader i resultatet mellan undersökta regimer. Begränsat till patienter ≤ 65 år gav tillsatsen av etoposid till R-CHOP-14 regim förbättrad överlevnad. I delarbete IV evaluerades frekvensen och den potentiella kliniska betydelsen av uttryck av transkriptionsfaktorn SOX11 hos patienter med BL. SOX11 är abberent uttryckt i olika hematopoetiska och solida maligniteter. Fjorton av 45 granskade BL prover uttryckte SOX11 medan dess närvaro inte påverkade överlevnad. Däremot resulterade SOX11 knockdown i en BL-cellinje i ökad cellproliferation, vilket antyder en potentiell tillväxtreglerande roll för SOX11 vid BL. Avhandlingen betonar således vikten av högintensiv behandling till patienter ≤ 65 år. Nya terapeutiska strategier är starkt motiverade särskilt för äldre patienter, men kommer förhoppningsvis också att bidra till förbättrad överlevnad och minskad toxicitet för alla vuxna BL och DLBCL patienter.


Nya vetenskapliga artiklar av svenska forskare

Richard Rosenquist´s forskargrupp i Uppsala har även den gångna tiden publicerat flera mycket viktiga arbeten. Gruppen rapporterade nyligen en trunkerande deletion i NFKBIE-genen, som kodar för IκBε, en negativ feedback regulator av NF-κB, vid kliniskt aggressiv KLL. Eftersom preliminära data indikerar anrikning av NFKBIE avvikelser även vid andra lymfoida maligniteter har Larry Mansouri lett en screeninganalys av en en stor patientgrupp (n = 1460) diagnostiserade med olika lymfoida neoplasmer. Medan NFKBIE deletioner var ovanliga vid

follikulärt lymfom,spleniskt marginalzonslymfom, och T-ALL (<2 %), detekterades något högre frekvenser vid diffusa storcelliga B-cellslymfom, mantelcellslymfom, och primära CNS lymfom (3 % till 4 %). Tvärtemot sågs en anmärkningsvärt hög frekvens av NFKBIE aberrationer (46/203 fall, 22,7 %) vid primära mediastinala B-cellslymfom (PMBL) och Hodgkins lymfom (3/11 fall, 27,3 %). NFKBIE-deleterade PMBL patientervar oftare behandlingsrefraktära (p = 0,022) och visade sämre utfall jämfört med ”wild type” patienter (5-års överlevnad, 59 % vs

78 %, p = 0,034). Dock verkade patienterna dra nytta av strålbehandling (p = 022) och rituximab-innehållande regimer (p = 0,074). NFKBIE aberrationer förblev en självständig faktor i multivariatanalys (P = 0,003) och även när analysen begränsades till immunkemoterapi behandlade patienter (p = 0,008). Helexom sekvensering och genexpressionsanalys verifierade vikten av NF-κB dysregleringen vid PMBL (Frequent NFKBIE deletions are associated with poor outcome in primary mediastinal B-cell lymphoma, Blood. 2016;128:2666-2670).

Emma Young har studerat de återkommande mutationer inom EGR2

som nyligen rapporterats i framskridet stadium av KLL och som

acssocierats med en sämre prognos. 2403 KLL patienter från en 41


42

screeningkohort (n = 1283) och två valideringskohorter (studiepatienter från UK CLL4, n = 366; CLL Research Consortium (CRC) patienter, n = 490) undersöktes med avseende på mutationer EGR2 ”hotspot” regionen. Riktad djupt sekvensering av 27 kända/postulerade ”driver” gener utfördes också bland 38 EGR2 muterade patienter för att bedöma samtidiga mutationer. EGR2 mutationer upptäcktes i 91/2403 (3,8 %) av de undersökta fallen, och var

associerade till yngre ålder vid diagnos, avancerat kliniskt stadium, högt CD38 uttryck och omuterade IGHV gener. EGR2-muterade patienterna uppvisade dessutom ofta ATM lesioner (42 %), TP53 aberrationer (18 %) och NOTCH1 / FBXW7 mutationer (16 %). EGR2 mutationer förutspåde oberoende kortare tid-till-första-behandling (TTFB) och total överlevnad (OS) i screeningkohorten; detta bekräftades genom minskad TTFB och OS i CRC kohor-

ten och förutspådde oberoende en kort OS från randomisering i CLL4 kohorten. En särskilt dyster prognos observerades bland EGR2 muterade patienter som också hade TP53 avvikelser. EGR2 muterade patienter utgör således en ny patientgrupp med mycket dålig prognos (EGR2 mutations define a new clinically aggressive subgroup of chronic lymphocytic leukemia, Leukemia. 2017 Jan 3, Epub ahead of print).

Lesley-Ann Sutton rapporterar markant olika frekvenser av genetiska skador inom ”subsets” av KLL patienter som bär muterade eller omuterade stereotypa B-cellreceptor immunoglobuliner i den största kohorten (n = 565) som hitills studerats för detta ändamål. Genom att kombinera uppgifter om återkommande genmutationer (BIRC3, MyD88, NOTCH1, SF3B1 och TP53) och cytogenetiska avvikelser kunda man påvisa att olika subsetsen förvärvar olika genmutationer. Närmare bestämt var frekvensen av NOTCH1 mutationer högre i subsets som uttrycker omuterade immunglobulingener, dvs # 1, # 6, # 8 och # 59

(22-34 %), ofta i samband med trisomi 12, och var signifikant skilt från (p <0,001) den frekvens som observerades i subset # 2 (4 %, aggressiv sjukdom, varierande somatiskt hypermutationsstatus) och subset # 4 (1 %, indolent sjukdom, muterade immunoglobulingener). Subsets som härbärgerade en hög frekvens av NOTCH1 mutationer befanns bära få (om några) SF3B1 mutationer. Detta i kontrast till subset # 2 och # 3 där trots deras immunogenetiska skillnader SF3B1 mutationer påvisades hos 45 % och 46 % av fallen, Mutationer i TP53 som var vanliga i subset # 1 (16 %) var sällsynta i subset # 2 och # 8 (båda

2 %), trots att samtliga är kliniskt aggressiva. Alla grupper var negativa för MyD88 mutationer, medan BIRC3 mutationer var ovanliga. Sammantaget visar studien att mekanismerna bakom klinisk aggressivitet vid KLL inte är enhetliga, utan snarare stödjer förekomsten av olika genetiska vägar för klonal evolution där vissa stereotyp B-cell receptorer väljer en viss molekylär skada/ skador (Different spectra of recurrent gene mutations in subsets of chronic lymphocytic leukemia harboring stereotyped B-cell receptors, Haematologica. 2016;101:959-67).

Richard är även försteförfattare av en översiktsartikel av genetiska mutationer skriven med andra internationella KLL/lymfom experter. Europeiska expertgruppen för NGS-baserad diagnostik av lymfom (EGNL) sammanfattar aktuellt status för detta ständigt växande område, och baserat på nuvarande evidensgrad, segregerar man mutationer i följande kategorier: i) omedelbar effekt på behandlingsbeslut , ii) diagnos-

tisk effekt, iii) prognos effekt, iv) potentiell klinisk betydelsen inom en snar framtid, eller v) bör endast övervägas för forskningsändamål. Under de kommande åren kommer omfattande NGS studier i stora patientserier kommer att behövas för att belysa om en viss genmutation kommer att ha en omedelbar effekt på lymfomklassificering, och i slutändan underlätta kliniskt beslutsfattande (Clinical impact of recurrently mutated genes on

lymphoma diagnostics: state-ofthe-art and beyond, Haematologica. 2016;101:1002-9).


Marzia Palma (Stockholm) har studerat KLL som ju kännetecknas av nedsatt immunfunktion till stor del på grund av utttalde T-cellsdefekter. T-cellfunktioner beror också på co-signaleringsreceptorer, hämmande eller stimulerande, så kal�lade ”immune checkpoints”, t ex ”cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4” (CTLA-4) och ”programmed death-1” (PD-1). Studien omfattar KLL patienter (n = 80) med olika kliniska egenskaper som jämfördes med friska kontrollpersoner. I allmänhet hade patienter högre absolut antal CD3 + celler och CD8

+ celler var särskilt expanderade bland tidigare behandlade patienter. Progressiva patienter hade högre antal CD4 + och CD8 + celler som uttrycker PD-1 jämfört med friska kontroller, fenomenet var mer uttalat hos tidigare behandlade patienter (p = 0,0003 respektive p = 0,001). En betydande ökning av ”antigenerfarna” T-celler observerades hos KLL-patienter både inom CD4 + och CD8 + grupperna, med en betydligt högre PD-1 expression. Högre antal CD4 + och CD8 + celler med intracellulärt CTLA-4 observerades hos patienter, liksom ett stort antal pro-

lifererande (Ki67 +) och aktiverade (CD69 +) CD4 + och CD8 + celler, mest uttalat hos patienter med aktiv sjukdom. Antalet Th1, Th2, Th17 och regulatoriska T-celler var väsentligt förhöjda hos patienter jämfört med kontroller (p <0,05), om än avtagande till låga nivåer i behandlade patienter (T cells in chronic lymphocytic leukemia display dysregulated expression of immune checkpoints and activation markers, Haematologica. 2016 Dec 7, Epub ahead of print).

Rajesh Somasundaram (Linköping) undersöker mekanismer bakom det faktum att även om leukemi anses vara begränsad till en specifik hematopoetisk celltyp, ses ju fall av akut leukemi av oklar härkomst och även av patienter som recidiverar med en fenotypiskt förändrad sjukdom. Eftersom B-cellsleukemi är förknippad med mutationer i transkriptionsfaktorer som är viktiga för stabilt bevarande av identitet undersöktes möjligheten till plasticitet av leukemiceller. Man rapporterar att primära pro-B-leukemiceller från

möss som bär heterozygota mutationer i endera av eller både Pax5 och Ebf1 generna, som ofta är muterade vid human leukemi, kan omvandlas till T-cells leukemiceller. Även om omvandlingsprocessen involverade globala förändringar i genuttryck och epigenetiska förändringar har den maligna fenotypen hos cellerna bevarats så att de kan expandera som T leukemiceller in vivo. Medan de transformerade pro-B-cellerna även visade plasticitet mot myeloida linjen kunde de inte orsaka myeloisk leukemi efter transplantation. Dessa

data ger bevis på att en malign fenotyp kan överföras mellan hematopoietiska cellinjer. Detta kan ha stor betydelse för modern behandling eftersom cellinjeinriktad behandling av leukemipatienter kan förutsägas provocera uppkomsten av fenotypiskt förändrade subkloner, som i sin tur kan orsaka kliniskt återfall (Clonal conversion of B lymphoid leukemia reveals cross-lineage transfer of malignant states, Genes Dev. 2016;30:2486-2499).

Sofie Alm (Göteborg) undersöker translokation t(12; 21)(p13; q22) som resulterar i fusionsgenen ETV6-RUNX1, den mest frekventa genfusionen vid B-ALL hos barn. I NOPHO´s ALL-2008 behandlingsprotokoll, baseras behandling på resultat från MRD analys FACS. I denna studie har evaluerats om RT-qPCR av ETV6-RUNX1 fusionstranskript kan vara ett pålitligt alternativ för MRD analys. Sjuttioåtta benmärgsprover från 29 barn vid diagnos och dag 15, 29 och 78

under behandlingen analyserades med avseende på MRD med FACS och med kvantitativ RT-qPCR. Båda metoderna uppvisade starkt konkordans. RT-qPCR är alltås ett värdefullt tillskott och kan vara ett alternativ till FACS i de fall där FACS inte är tillgänglig/möjlig för MRD analys (Minimal residual disease monitoring in childhood B lymphoblastic leukemia with t(12;21) (p13;q22); ETV6-RUNX1: concordant results using quantitation of fusion transcript and flow cytome-

try, Int J Lab Hematol. 2016 Dec 22, Epub ahead of print).

43


44

Olle Ringdén (Stockholm) har analyserade resultatet av 267 patienter med återfall av/ refraktär AML som fick sekventiell kemoterapi inkluderande fludarabin, cytarabin och amsakrin följt av RIC allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Transplantationer gjordes hos 77 patienter med graft från matchade syskongivare (MSDS) och hos 190 patienter från matchade obesläktade donatorer. De flesta patienter (94 %) gavs anti-T-cell-anti-

kroppar. Incidensen av akut GVHD grad II-IV var 32 % och av kronisk GVHD 30 %. Den 3-åriga sannolikheten för icke-återfallsdödlighet (NRM) var 26 %, för återfall 48 %, medan leukemi -fri överlevnad (LFS) 26 %. I multivariatanalys sågs att HSCT med obesläkade givare oftare medförde akut GVHD gradIIIV (hazard ratio (HR) = 1,98, p = 0,017) och färre återfall (HR = 0,62, p = 0,01) än MSD. Behandling med anti-T-cellantikroppar reducerade

NRM (HR = 0,35, p = 0,01) och förbättrade överlevnad (HR = 0,49, p = 0,01, Sequential chemotherapy followed by reduced-intensity conditioning and allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in adult patients with relapse or refractory acute myeloid leukaemia: a survey from the Acute Leukaemia Working Party of EBMT, Br J Haematol. 2016 Nov 23, Epub ahead of print).

Johan Törlén (Stockholm) har publicerat en prospektiv, öppen, randomiserad studie där man jämförde standardbehandling med cyklosporin och metotrexat (n = 106) mot en kombination av takrolimus och sirolimus (n = 103) som GVHD-profylax efter allogen HSCT. Hypotesen var att takrolimus/sirolimus regimen skulle leda till mindre akut GVHD och minskad transplantationsrelaterad mortalitet. Man kunde inte påvisa någon signifikant skillnad i den kumulativa incidensen av akut GVHD grad II-IV (41 % mot 51 %, p = 0,19)

eller grad III-IV (13 % jämfört med 7 %, p = 0,09 ) mellan grupperna. Tid till neutrofilengraftment var 18 dagar jämfört med 17 dagar, p = 0,24), men tiden att trombocytengraftment var längre hos patienter som erhöll cyklosporin/metotrexat, 14 jämfört med 12 dagar (p <0,01). Inga signifikanta skillnader i förekomsten av orofaryngeal mukosit, tid till fullständig givarchimerism, eller antal cytomegalovirus infektioner sågs mellan de två behandlingsarmarna, och transplantationsrelaterade toxiciteter var jämnt förde-

lade. Transplantrelaterad dödlighet (18 % mot 12 %, p = 0,40) och 5-års överlevnad (72 % mot 71 %, p = 0,71) var likartad. Femårs relapsfri överlevnad hos patienter med maligna diagnoser var 65 % i cyklosporin/metotrexat-gruppen och 63 % i takrolimus/ irolimus gruppen (p = 0,73, A prospective randomized trial comparing cyclosporine/methotrexate and tacrolimus/sirolimus as graft-versus-host disease prophylaxis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Haematologica. 2016;101:1417-1425).

Johan har även utfört en retrospektiv studie av 521 konsekutiva vuxna HSCT patienter som transplanterades för hematologisk malignitet på Huddinge under åren 2000-2012 i syfte att jämföra det prediktiva värdet av det Hematopoetiska Celltransplantationsspecifika Comorbiditets Index (HCT-CI) och Disease Risk Index (DRI) för överlevnad och transplantationsrelaterad mortalitet. Patienterna i den högsta HCT-CI riskgruppen (HCT-CI poäng ≥3) hade en lägre femår total överlevnaden (OS, 50 %) än lågriskgruppen (63 %; p <0,01). Subanalys av donatorstyp

visade bättre OS för syskongivare än matchade obesläktade donatorer, oberoende av HCT-CI poäng (t.ex. 67 % OS för syskontransplantation trots en HCT-CI poäng > 6, n = 9 ). Fem års OS i högsta DRI riskgruppen var betydligt sämre (44 %) än i lågriskgruppen (63 %, p <0,01). Båda indexen misslyckats dock med att förutsäga skillnader i transplantationsrelaterad mortalitet (HCT-CI, p = 0,54; DRI, p = 0,17). Gruppen drar slutsatsen att HCT-CI och DRI var prediktiva för överlevnad i deras patientmaterial. Trots detta visar data att olika patientgrupper kan ha

olika utfall trots att de tillhör samma indexriskgrupp och index bör därför utvärderas i enlighet med lokala data innan klinisk tillämpning sker på centernivå (Impact of Pre-Transplantation Indices in Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Knowledge of Center-Specific Outcome Data is Pivotal before Making IndexBased Decisions, Biol Blood Marrow Transplant. 2017 Jan 4, Epub ahead of print).


Yvonne Björk (Göteborg) har gjort studie för att utvärdera androgennivåer och deras samband med kronisk GVHD och glukokortikoid (GC) terapi. I studien ingick 65 allotransplanterade kvinnor, 33 med cGVHD och 23 av dessa hade GC terapi. Kontroller var 94 friska, åldersmatchade kvinnor. Kompletterande studiegrupper var kvinnor efter autolog HCT (autoHCT, n = 20) och icke-transplanterade kvinnor på GC terapi (n = 26). Jämfört med kontroller var nivåer av fritt testosteron (FT) och dehy-

droepiandrosteron sulfat (DHEAS) lägre i både alloHCT gruppen och GC grupperna (p < 0,0001 respektive p < 0,05). Androgener i autoHCT gruppen var liknade eller högre än hos kontrollerna. I undergruppen alloHCT patienter utan cGVHD var FT liknade som hos kontroller (7,2 vs 8,6 pmol/L, p = 0,42), medan DHEAS nivåer var lägre än hos kontroller (1,7 vs 2,5 mikromol/L, p = 0,008). Gruppen patienter med cGVHD utan GC behandling (n = 10) hade lägre FT och DHEAS jämfört med konrol-

ler (p = 0,004 respektive p = 0,0004). Slutligen sågs de lägsta androgennivåer hos kvinnor med både cGVHD och GC terapi. Detta manar till studier som bedömer ett möjligt samband mellan låga androgener och sexuell dysfunktion och sämre livskvalitet hos allotransplanterade kvinnor (Androgens in women after allogeneic hematopoietic cell transplantation: impact of chronic GvHD and glucocorticoid therapy, Bone Marrow Transplant. 2016 Dec 12, Epub ahead of print).

Per Ljungman (Stockholm) har medverkat i en rad publikationer i samma nummer av J Antimicrob Chemother. som beskriver resultat härstammande från den 5: e europeiska konferensen om infektioner vid leukemi (ECIL-5). Olika aspekter av Pneumocystis jirovecii infektion beskrivs. Dödligheten av P. jirovecii lunginflammation (PCP) hos patienter behandlade för hematologiska maligniteter eller efter HSCT är fortfarande 30 % -60 %, i synnerhet efter HSCT.

zol är dåligt tolererat eller kontraindicerat. De huvudsakliga indikationerna för PCP profylax anses vara ALL, allogen HSCT, behandling med alemtuzumab, fludarabin cyklofosfamid/rituximab kombinationer, > 4 veckors behandling med kortikosteroider och väldefinierade primära immunbrister hos barn (Maertens J et al. ECIL guidelines for preventing Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with haematological malignancies and stem cell transplant recipients, J Antimicrob Chemother. 2016;71:2397-404). Inledande av systemisk antimikrobiell behandling av(PCP bör utlösas av kliniska tecken och symtom, typiska radiologiska och ibland laboratorieresultat hos patienter som löper risk för denna infektion. Diagnostiska bevis genom bronkoalveolärt lavage (BAL) bör inte fördröja starten av behandling. De flesta patienter med hematologiska maligniteter har kliniskt svår PCP infek-

tion.Aantimikrobiell behandling bör alltid påbörjas intravenöst. Högdos trimetopri /sulfametoxazol är förstahandsbehandling. Hos patienter med dokumenterad intolerans mot denna regim, är det bästa alternativet kombinationen av primakin plus klindamycin. Lyckad behandling bör utvärderas först efter en vecka, och hos patienter som inte svarar kliniskt lung bör datortomografi och BAL upprepas för att leta efter sekundära eller samtidiga infektioner. Behandlingstiden är vanligtvis 3 veckor och sekundär anti-PCP profylax ges till alla patienter därefter. Hos patienter med kritisk andningssvikt är icke-invasiv ventilation inte signifikant bättre än intubation och mekanisk ventilation. Administration av glukokortikoider måste avgöras från fall till fall (Maschmeyer G et al. ECIL guidelines for treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected haematology patients, J Antimicrob Chemother. 2016;71:2405-13).

stamcellstransplantation (HDM/ ASCT) vid AL) amyloidos, en be-

handling som diskuteras på grund av den höga behandlingsrelaterade

Som profylax mot PCP hos ickeHIV-infekterade patienter med en underliggande hematologisk sjukdom, inklusive allogena HSCT mottagare, rekommenderas trimetoprim / sulfametoxazol 2-3 gånger i veckan hos vuxna och barn. Nya uppgifter tyder på att barn kan dra lika stor nytta dosering en gång i veckan. Alla andra läkemedel, inklusive pentamidin, atovakvon och dapson, anses vara andrahandsalternativ när trimetoprim/sulfametoxa-

Sara Rosengren (Uppsala) har studerat högdos melfalan och autolog

45


46

mortalitet på 24 % som sågs i en randomiserad studie som jämförde HDM/ASCT med oralt melfalan/ dexametason. Här rapporteras sikt resultatet av alla patienter som behandlas med HDM/ASCT för AL amyloidos i Sverige mellan 1994 och 2009. Sjuttiotvå patienter behandlades vid åtta svenska centra. Medianuppföljningstid var 67,5 månader. Minst partiell respons (organ eller

hematologisk) sågs hos 64 % av patienterna. Medianöverlevnaden var 98 månader eller 8,2 år, med 5-års överlevnad 63,9 % och 10-års överlevnad 43,4 %. Hos patienter med hjärtengagemang eller multipelt organengagemang var överlevnaden betydligt kortare, medianöverlevnad 49 respektive 56 månader. Dödlighet inom 100 dagar från ASCT var 12,5 % för alla patienter och 17,2 %

hos patienter med hjärtengagemang. För patienter som behandlades mellan 1994 och 2001 var 100-dagarsmortaliteten 23,8 % jämfört med 7,8 % mellan 2002 och 2009 (Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation in Sweden, longterm results from all patients treated in 1994-2009, Bone Marrow Transplant. 2016;51:1569-1572).

Ebba Lindqvist (Stockholm) har vidare studerat det kända fenomenet att förekomst av MM och MGUS är högre bland patienter med autoimmun sjukdom. Syftet med denna studie var att avgöra om en historia av autoimmunitet har en inverkan på överlevnaden i MM och MGUS. I svenska register identifierades 8367 patienter med MM, 18,768 patienter med MGUS och 110.251 matchade kontrollpersoner, och information om tidigare autoimmun sjukdom inhämtades. hos patienter och kon-

troller. Riskkvoter (HRS) för total överlevnad med 95 % konfidensintervall beräknades. Hos patienter med MM och en tidigare autoimmun sjukdom, var risken för död ökad, HR = 1,2 (95 % CI 1,2-1,3) jämfört med MM patienter utan historia av autoimmunitet. Bland MGUS patienter var en tidigare autoimmun sjukdom förknippad med en signifikant 1,4-faldigt ökad risk för död (95 % CI 1,3-1,4). Vid analys av olika typer av autoimmuna sjukdomar hade en historia av ulcerös kolit en starkare

inverkan på överlevnaden bland MM än i kontrollgruppen. Resultaten kan bero på delade underliggande gemensamma genetiska faktorer, eller att patienter med en historia av autoimmunitet utvecklar mer allvarliga fall av MM och MGUS eller kumulativ samsjuklighet hos individen (History of autoimmune disease is associated with impaired survival in multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance: a population-based study, Ann Hematol. 2017;96:261-269).

Hege Garelius (Göteborg) har analyserat EUMDS registret som är ett prospektivt, longitudinellt observationsregister av nydiagnostiserade patienter med lågrisk MDS från 17 europeiska länder. Både universitetssjukhus och mindre regionsjukhus medverkar. Syftet med denna studie var att beskriva användning och den kliniska betydelsen av erytropoesstimulerande läkemedel (ESA) bland 1696 patienter inkluderade mellan 2008 och 2014.. ESA behandling (median 27,5 månader, intervall 0-77 månader) administrerades till 773 patienter (45,6 %). Kliniskt utfall bedömdes hos 897 patienter (484 ESA behandlade och 413 obehandlade). ESA behandling var förenad med en obetydlig över-

levnadsfördel (HR 0.82, 95 % CI: 0,65-1,04, p = 0,09); denna fördel var större bland patienter utan tidigare transfusioner (p = 0,07). Bland 539 patienter där svar på ESA behandling kunna bedömas var mediantiden till första transfusion efter ESA behandling 6,1 månader (IQR: 4.3-15.9 månader) hos patienter med transfusionsbehov innan ESA behandling jämfört med 23,3 månader (IQR: 7.0-47.8 månader ) hos patienter utan tidigare transfusionsbehov (HR 2,4, 95 % CI: 1,7-3,3, P < 0,0001). Svarande patienterna hade en bättre prognos i form av en lägre risk för död (HR 0.65, 95 % CI: 0,45 till 0,893, p = 0,018), medan det inte fanns någon signifikant effekt på risken för progression till AML (HR

0,71, 95 % CI: 0,39-1,29, p = 0,27, Erythropoiesis-stimulating agents significantly delay the onset of a regular transfusion need in nontransfused patients with lower-risk myelodysplastic syndrome, J Intern Med. 2016 Dec 7, Epub ahead of print).


Hematologiskt Kalendarium Datum

Möte/Kongress

Plats

26-29/3 EBMT 12-15/5 XVII iwCLL 2-6/6 ASCO 14-17/6 International conference lymphoma 22-25/6 EHA 4/120 SFH Fortbildningsdagar 9-12/12 ASH

Marseille New York Chicago Lugano Madrid Västerås Atlanta

Studiegruppsmöten 7/3 29-30/3 27-28/4 11/5

Svenska ALL gruppen Nordiska MPN gruppen - första dagen utbildningsmöte Nordiska MDS gruppen Svensk-Norska BMT gruppen

Arlanda Lund Arlanda Arlanda

Ett omfattande kalendarium som kontinuerligt uppdateras finns på www.sfhem.se/kalender nu finns även funktionen viktiga datum där deadlines mm finns www.sfhem.se/viktiga_datum

Nya medlemmar Vi har glädjen att hälsa följande personer välkomna i Svensk Förening för Hematologi. Ordinarie: ST-läkare Eric Bekric, Helsingborgs lasarett, ST-läkare Ann Berglund, US Linköping, STläkare Rebecka Linden, Ryhov, Julio-Andres Rico, Blekingesjukhuset Karlshamn, Sylvie Travnickova, Oskarshamns sjukhus, Lennart Vestin, Sundsvall.

Associerade: Anders Bergsten, Pfizer, Christina Fjaeraa Alfredsson, BUM, Centralsjukhuset i Karlstad, Gustaf Jansson, Sjuksköterska US Linköping, Biljana Jovanovic Norrman, Takeda. Ansökan om medlemskap och adressändringar görs enklast via SFHs hemsida (www.sfhem.se).

47


Genom forskning, innovation och en önskan att förbättra livet för patienter fortsätter vi vårt engagemang, med målet att ta fram nya cancerläkemedel för patienter över hela världen.

SE/TAK/1016/0013

Takeda Pharma AB, Box 3131, 169 03 Solna. Tel: 08-731 28 00. www.takeda.se

2017 01  

OHE

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you