2016 04

OHE

En tidning från Svensk förening för hematologi nr 4 2016 årgång 28

Verksamhetsberättelse Fortbildningsdagarna Årets avhandling

OHE Innehåll Oss Hematologer Emellan är en tidning som ges ut av Svensk förening för hematologi.

Tidningen distribueras 4 gånger per år.

Ledare 5

Ansvarig utgivare och redaktör: Jan Samuelsson jan.samuelsson(a)sll.se

Från ordförande

7

Layout: Maria Samuelsson, Profilera BMC AB

Protokoll årsmöte

8

Nya styrelseledamöter

9

Tryckeri: Åtta45 Styrelsen Hans Hägglund (ordförande) Akademiska Sjukhuset E-post: hans.hagglund(a)akademiska.se Ulf-Henrik Mellqvist (föregående ordförande) Södra Älvsborgs sjukhus E-post: ulf-henrik.mellqvist(a)vgregion.se Erik Ahlstrand (sekreterare) Universitetssjukhuset Örebro E-post: erik.ahlstrand(a)oru.se Marie Lindgren (skattmästare) Länssjukhuset i Kalmar Epost: marie.lindgren(a)ltkalmar.se Åsa Derolf (övrig ledamot) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: asa.rangert-derolf(a)karolinska.se Beata Tomaszewska-Toporska (övrig ledamot) Skånes universitetssjukhus, Lund E-post: beata.tomaszewska-toporska(a)skane.se Thomas Erger (ST-läkarrepresentant) Sundsvalls Sjukhus E-post: thomas.erger(a)regionostergotland.se

Verksamhetsberättelse 10 NAC-gruppens arbete

14

Uppdaterat AML-vårdprogram

17

Rapport från fortbildningsdagarna

19

Årets avhandling

25

Vetenskap på fortbildningsdagarna

30

Forskning MDS

33

Mastocytos – forskning och svensk diagnosgrupp

38

Rapport lymfommöte

42

Kalendarium 43 Avhandlingar 45

För annonsering kontakta Maria Samuelsson E-post:maria(a)profilera.se

SFH Stipendier

47

Nya artiklar

49

*Faktureringsadress: Svensk Förening för Hematologi c/o skattmästare Anna Lübking Skolgatan 3B 223 61 Lund SFHs organisationsnummer 8020124742

3

Ö

D I K AT I ON D IN

UT

KA

EXAME D + IS L O R KYP

TASON i

b)

®

FÖR

KY P RO LIS® (ca

r f il

zo

m

När multipelt myelom recidiverar

SVARA

med styrkan av Kyprolis®(carfilzomib)

KYPROLIS ® + DEXAMETASON SIGNIFIKANT BÄTTRE ÄN BORTEZOMIB + DEXAMETASON GÄLLANDE PFS * OCH RESPONSFREKVENS I DIREKT JÄMFÖRANDE STUDIE (ENDEAVOR)1

ENDEAVOR – Kyprolis® i kombination med dexametason för behandling av patienter med recidiverande multipelt myelom1,2 Säkerhet och effekt av Kyprolis® utvärderades i en randomiserad, öppen multicenterstudie av Kyprolis® plus dexametason (Kd) jämfört med bortezomib plus dexametason (Vd). Totalt 929 patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom som tidigare hade genomgått 1 till 3 behandlingslinjer rekryterades och randomiserades. n

Djupet av respons Dubbelt så många patienter uppnådde komplett respons, CR 12,5 % med Kd vs 6,2 % med Vd (p<0,0005), ≥ VGPR 54,3% med Kd vs 28,6% med Vd (p<0,0001)2

n

Varaktig effekt

Fördubblad progressionsfri överlevnad I median 18,7 mån med Kd jämfört med 9,4 mån med Vd (p<0,0001)2

ASPIRE – Kyprolis® i kombination med lenalidomid och dexametason för behandling av patienter med recidiverande multipelt myelom2,3 Säkerhet och effekt av Kyprolis® utvärderades i en randomiserad, öppen multicenterstudie med 792 patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom, där kombinationen Kyprolis® med lenalidomid och dexametason (KRd) utvärderades i förhållande till behandling med enbart lenalidomid och dexametason (Rd) n

Djupet av respons Nästan 1 av 3 patienter uppnådde CR med KRd 32 % med KRd vs 9 % med Rd deskriptivt (p<0,001), ≥ VGPR 69,9 % med KRd vs 40,5 % med Rd (p<0,001)

n

Varaktig effekt

> 2 år progressionsfri överlevnad med KRd I median 26,3 mån för KRd vs 17,6 mån för Rd (p<0,0001)

Behandlingen kan fortgå tills sjukdomen progredierar eller tills oacceptabel toxicitet2

Gustav III:s Boulevard 54, 169 27 Solna, www.amgen.se

Kyprolis® (carfilzomib) Rx , EF, ATC: L01XX45.10 mg, 30 mg, 60 mg pulver till infusionsvätska, lösning. Indikation: Kyprolis® i kombination med antingen lenalidomid och dexametason eller enbart dexametason är indicerat för behandling av multipelt myelom hos vuxna patienter som tidigare har fått minst en behandling. För fullständig information vid förskrivning samt produktresumé, Amgen aug 2016, www.fass.se Referenser: 1) Dimopoulos MA et al. Lancet Oncol 2016;17:27–38. 2) Kyprolis® (carfilzomib) Produktresumé, Amgen augusti 2016, www.fass.se.

3) Stewart AK et al. N Engl J Med 2015;372:142–152 Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Alla misstänkta biverkningar ska rapporteras

*

PFS Progressionsfri överlevnad.

SWE-P-CARF-0816-035843

Ledare SFH har sedan årsmötet i Uppsala en ny styrelse, de nya medlemmarna Beata Tomaszewska-Toporska (övrig ledamot) och Thomas Erger (övrig ledamot, STläkarrepresentant) presenterar sig kort i detta nummer av OHE. Årets fortbildningsdagar var som vanligt en stor succé med en mängd givande föredrag. För dig som inte var där rapporterar Karin Larsson huvuddragen i de olika presentationerna, flertalet finns på vår hemsida för dig som vill veta mer. I Uppsala presenterades också de 12 avhandlingar som hade nominerats till priset ”Årets avhandling”. Rekord genom tiderna.

Många av dessa fina avhandlingar har tyvärr ej aviserats för annonsering på hemsidan innan disputationen vilket är synd. Så i framtiden en uppmaning till alla handledare (och doktorander) – hör av er så att vi kan utannonsera fler disputationer i god tid! Priset gick mycket välförtjänt till Panagiotis Baliakas, och du kan ta del av en sammanfattning av Panagiotis mycket intressanta forskning.

Vi fortsätter vår satsning på att belysa intressant svensk hematologisk forskning. Eva Hellström-Lindberg berättar om den närmast svindlande utvecklingen inom MDS som gått från bildandet av en svensk MDS grupp i en liten lokal på Stallmästargården i mitten av 80-talet då sjukdomen knappt var erkänd som en entitet, till dagens omfattande kunskap om bakomliggande sjukdomsmekanismer och hur nya genetisk kunskap används för prognostik och rationella behandlingsbeslut. Gunnar Nilsson, professor vid KI, redogör för aktuell forskning inom mastocytosområdet och för bildandet av en svensk diagnosgrupp. Det sistnämnda gör att alla regioner kommer att ha namngivna dedikerade kollegor till vilka man kan vända sig för hjälp med denna svåra och mångfacetterade sjukdom.

Förhoppningsvis har många av er tagit del av flera intressanta artiklar om nya läkemedel i Läkartidningen 19 oktober 2016. Här beskriver Jan Lilliemark hur NT rådet tolkar riksdagens plattform för prioriteringar i hälso- och sjukvården. Rådet har formulerat ett policydokument där det fastslås att ett tillstånds svårighetsgrad skall väga tyngst i prioriteringsdiskussioner, vilket säkert i många avseenden kan gynna våra patienter med svåra cancersjukdomar. När det gäller kostnader betonas att en betalningsvilja måste spegla den s.k alternativkostnaden, dvs den nytta man skulle ha fått om resursen (kostnaden) hade använts på ett annat angeläget användningsområde. Om en alternativ användning ger större sammantagen nytta bör man avstå från att använda ett nytt läkemedel. Man betonar vidare ett krav på rimlighet mellan kostnad och nytta, och att en hög betalningsvilja förutsätter att tillståndet har en hög svårighetsgrad. Susanna Wallstedt, professor vid Sahlgrenska akademin, skriver om hur man i Västra Götalandsregionen genomför sitt prioriteringsarbete i en process där nya läkemedel nomineras av professionen för introduktionsfinansiering. Av 111 nominerade nya läkemedelsbehandlingar, varav 17 (15 % rörde hematologisk sjukdom), uppfyllde 84 formella kriterier och av dessa bedömdes 57 ha en hög eller medelhög prioritet. Noterbart är trenden att från 2013 och framåt tillkommer allt fler nya läkemedel som inte varit föremål för randomiserade studier. Kostnader för 32 nya läkemedel kunde följas i en databas (Concise) 5

och uppgick i VG regionen under första året efter introduktionsfinansiering till 175 miljoner kr och till 923 miljoner i övriga landet.

I dessa svåra prioriteringsdiskussioner har vi som hematologer stort stöd i de många nationella vårdprogram som tagits fram enligt RCC modell. Vidare är det en styrka för oss att vi har en ledamot i den nationella arbetsgruppen för nya cancerläkemedel (NAC) i form av Maria Strandberg. Maria beskriver i OHE att man redan kan se resultat av ett ordnat läkemedelsinförande i form av lägre kostnader för vissa läkemedel, en klart jämnare tillgång av läkemedlen över landet samt att läkemedlen ofta introduceras nationellt relativt snabbt.

Med detta önskar jag vanligt trevlig läsning och att många får möjlighet att resa till ASH. Du som är hemma och tar hand om våra patienter har möjlighet att anmäla dig till SFH:s post-ASH möte på Arlanda 9/2 där årets viktigaste nyheter presenteras. Tidigare års möten har fått mycket goda omdömen av deltagarna så ta chansen! Till sist hoppas jag och styrelsen att ni alla får en God Jul och ett Gott Nytt År.

Jan Samuelsson Redaktör OHE, jan.samuelsson@sll.se

Förstahandsvalet, A1-rekommendation, vid behandling av invasiv aspergillos

Vfend® (voriconazol) vid behandling av invasiv aspergillos.

1,2,3

Som profylax till stamcellstransplanterade patienter med hög risk för att utveckla invasiv svampsjukdom Vuxen- och barnindikation CNS-penetration

4

4

4

Mixtur, tabletter och IV beredning

4

Referenser: 1. Herbrecht R. et al. Antifungal Therapy in leukemia patients, Updates ECIL 4. 2. Walsh TJ. et al. Clin infect. Dis 2008;46 (3):327:60. 3. Mashmayer G. et al. Drugs 2007;67 (11): 1567-601. 4.produktresume´ Vfend.

VFEND® (vorikonazol). ATC kod: J02AC03 Bredspektrumantimykotikum för systemiskt bruk Rx. Ingår i läkemedelsförmånen. Indikationer: Bredspektrumantimykotikum av triazoltyp. I första hand till patienter med progressiva, möjligen livshotande infektioner. Till vuxna och barn från 2 års ålder för 1. Behandling av invasiv aspergillos, candidemi hos patienter utan neutropeni, flukonazol-resistenta allvarliga invasiva Candida-infektioner (inkl C. krusei) och allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp och Fusarium spp. 2. Som profylax till stamcellstransplanterade patienter med hög risk för invasiv svampinfektion. Kontraindikationer: Samtidig administrering med: 1. CYP3A4-substrat: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid eller kinidin eftersom förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc-förlängning och i sällsynta fall torsades de pointes; ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin) eftersom förhöjda plasmanivåer av dessa läkemedel kan leda till ergotism; 2. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, efavirenz 400 mg eller mer en gång dagligen och ritonavir 400 mg eller mer två gånger dagligen, eftersom dessa läkemedel troligen signifikant sänker plasmanivåerna av vorikonazol; 3. sirolimus, eftersom vorikonazol troligen signifikant höjer plasmakoncentrationen av sirolimus; 4. johannesört. Varningar och försiktighet: VFEND ska användas med försiktighet till patienter med möjliga proarytmiska tillstånd. Elektrolytrubbningar ska följas och vid behov korrigeras före samt under behandling med vorikonazol.

Patienter som får VFEND måste kontrolleras noggrant med avseende på levertoxicitet och onormal njurfunktion. Patienter, speciellt barn, med riskfaktorer för akut pankreatit ska observeras noga. Det har förekommit rapporter med ihållande synbiverkningar inklusive dimsyn, optikusneurit och papillödem. Långvarig exponering under mer än 180 dagar kräver en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen. Allvarliga biverkningar har rapporterats i samband med långtidsbehandling, t.ex. skivepitelcancer i huden och icke-infektiös periostit. Effekt och säkerhet hos barn <2 år har inte fastställts. Förpackningar: VFEND finns i form av 200 mg filmdragerade tabletter, 200 mg pulver till infusionsvätska, lösning, 200 mg pulver och vätska till infusionsvätska, lösning samt 40 mg/ml pulver till oral suspension. För dosering och fullständiga kontraindikationer, varningstext och förskrivningsinformation se: www.fass.se. Datum för senaste översynen av produktresumé: juli 2015. Pfizer AB 191 90 Sollentuna. Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se

6

VFE20160111PSE01

Vfend – effekt när den är som viktigast

Från ordförande – ”Några tankar från ny ordförande” I samband med fortbildningsdagarna i Uppsala valdes en ny styrelse. De nya styrelsemedlemmarna är Hans Hägglund (Uppsala) ordförande, Erik Ahlstrand (Örebro) sekreterare, Marie Lindgren (Kalmar) skattmästare, Beata TomaszewskaToporska (Lund) övrig ledamot och Tomas Erger (Värnamo) övrig ledamot. Kvar från tidigare styrelse är Åsa Derolf (Stockholm) övrig ledamot och Ulf-Henrik Mellqvist (Borås) tidigare ordförande. Jag har åtagit mig uppdraget som ordförande med största entusiasm, glädje och ödmjukhet. När ni läser det här har den nya styrelsen haft sitt första möte och det kommande året har planerats. I nästa nummer ser jag fram emot att få presentera de viktigaste frågorna som kommer att stå på den framtida agendan.

I skrivande stund sitter jag i ett flygplan på väg hem från Paris och ett möte arrangerat av EBMT angående stamcellstransplantation vid autoimmuna sjukdomar. Vem kunde för några år sedan tro att autolog stamcellstransplantation med stor sannolikt kan bota patienter med aggressiv MS och att hematologer skulle samarbeta med neurologer, reumatologer och gastroenterologer kring transplantation vid terapiresistenta autoimmuna sjukdomar?

Ni som var med i Uppsala vid fortbildningsdagarna minns Kajsa Sigvardssons berättelse om hur livet, mitt i karriären, snabbt förändrades när hon fick MS och hur hon har återhämtat sig utan MS symtom efter transplantationen. Jag kan varmt rekommendera hennes bok ”Att få tillbaka sin framtid” där hon beskriver sin sjukdomsresa.

Vi kommer i framtiden med all sannolikhet att arbeta mer i multiprofessionella team kring patienten och dagens stuprörsaktiviteter kommer på sikt att försvinna. Den största förändringen i den riktningen pågår nu på Nya Karolinska och det ska bli spännande att följa utvecklingen och ta lärdom av denna komplexa utmaning. Allt detta innebär att vi kommer att få tänka nytt. Det kommer att se olika ut beroende på var vi befinner oss, på vårdcentralen, länssjukhuset eller universitetssjukhuset.

Sjukvården har och kommer alltid att vara i förändring och det är en av många orsaker att hålla ihop specialiteterna varför specialistföreningarnas roll i framtiden kommer att bli ännu viktigare. Det kan säkert göras på många olika sätt men för att vi ska lyckas behöver vi samarbeta och vara engagerade i frågorna. Jag ser fram emot att föreningen ska vara ett forum för detta och vi gärna tar emot inlägg, synpunkter och förslag till förändringar och förbättringar.

För att sprida information från viktiga händelser på ASH ordnar SFH ”Best of ASH” på Arlanda den 9 februari, vi ser fram emot ett stort antal deltagare kollegor för intressanta diskussioner och utbyte av erfarenheter och kunskap. Fortbildningsdagarna är föreningens viktigaste händelse, därför är det föreningens uppdrag och ansvar att mötet är av hög standard och fortsätter att attrahera kliniker, forskare och industri, nästa år ser vi fram emot ett intressant och lärorikt möte under Maria Eckerrots vingar, i Västerås den 4-6 oktober.

Slutligen vill jag tacka avgående ledamöterna Catarina Lewerin, Anna Lübking och Emma Öhlander för stort engagemang och viktiga insatser som tidigare styrelsemedlemmar. ”If not now, when?”

Hans Hägglund Ordförande 7

Årsmötesprotokoll Årsmöte med val av styrelse sker varje höst i anslutning till fortbildningsdagarna. Nästa årsmöte hålls den 5 oktober 2017 i Västerås.

Protokoll Årsmöte i Svensk Förening för Hematologi, torsdag 2016-10-06, Uppsala.

Närvarande: SFH:s styrelse samt ca 30 övriga medlemmar. §1. Val av ordförande och sekreterare för mötet Valdes Ulf-Henrik Mellqvist till ordförande och Catharina Lewerin till sekreterare för mötet. §2. Val av justeringspersoner (2 st.)

Valdes Mattias Mattsson, Uppsala, och Bertil Uggla Örebro, att justera mötesprotokollet. §3. Styrelsens verksamhetsberättelse Styrelsens verksamhetsberättelse för perioden 10/2015 till 10-06-2016 presenterades och lades med godkännande till handlingarna. §4. Ekonomiskt bokslut Skattmästaren föredrog årets resultat- och balansräkning. Föreningens ekonomi är fortsatt god. Intäkter inbringas framför allt av annonser i OHE men även årsavgifter, inkomster från kurser samt sponsring. Föreningen har haft ett positivt resultat med 208 729kr. Föreningen har under året satsat på ett utökat utbud av stipendier och fortbildning. I januari anordnades även i år ”postASH” där SFH stod för lokal och resa för föreläsare. I anslutning till årets Fortbildningsdagar anordnades post-EHA för första gången där SFH står för resa till EHA för föreläsare. Under våren 2016 utdelades fem resestipendier för deltagande på EHA och under hösten 2016, 5 stipendier för deltagande på ASH. Under våren 2016 gavs kurs i benign hematologi och kurs i AML gavs i samband med Fortbildningsdagarna. Styrelsen vidhåller tidigare beslut att ej placera pengar i aktiesparande. §5. Revisionsberättelse och fråga om styrelsens ansvarsfrihet Redovisade Ingmar Nilsson och Maria Eckerrot årets revisionsberättelse varpå mötet godkände denna och beviljade styrelsen full ansvarsfrihet för det gångna verksamhetsåret. §6. Val av nya styrelseledamöter: övrig ledamot (3 år). I enlighet med valberedningens förslag valdes ny övrig ledamot: Beata Tomaszewska- 8

Toporska, Lund samt ny yngre-ledamot: Thomas Erger, Värnamo. Aktuell styrelse fr.o.m. årsmötet: Hans Hägglund (ordf), Erik Ahlstrand (sekr), Marie Lindgren (skattmästare), Thomas Erger (yngre representant), Åsa Derolf (övrig ledamot) samt Beata Tomaszewska-Toporska (övrig ledarmot), Ulf-Henrik Mellqvist (past presedent). §7. Val av revisorer I enlighet med valberedningens förslag valdes Per Axelsson Lund (nyval) och Maria Eckerrot, Västerås (omval) till revisorer. §8. Val av valberedning Valdes Birgitta Lauri, Luleå (omval), Gunnar Juliusson, Lund (omval) och Martin Höglund (sammankallande, omval) till valberedning. §9. Årsavgiftens storlek Beslutas att årsavgiften ska vara oförändrad på 100 SEK per år. §10. Övriga frågor-inga §11. Nästa årsmöte Nästa årsmöte hålls torsdagen 2017-10-05 i anslutning till SFH fortbildningsdagar i Västerås.

Uppsala 2016-10-06 Ulf-Henrik Mellqvist, ordf Catharina Lewerin, sekr Justerat; Mattias Mattsson, Uppsala, och Bertil Uggla, Örebro

Nya styrelseledamöter presenterar sig kort

Thomas Erger, ST-läkare hematologi på Hematologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping, invlad i styrelsen som övrig ledamot, ST-läkarrepresentant: Efter grundutbildningen i Tyskland kom jag 2009 till Sverige för att jobba på Akutkliniken i Lund. Jag fortsatte med en ST inom internmedicin/hematologi på Värnamo sjukhus och arbetar sedan 2016 på Universitetssjukhuset i Linköping. Som student forskade jag på epigenetiska markörer vid AML men har som läkare lagt fokus på utbildning och förbättringsarbete. Mina intressen inom hematologi är benigna sjukdomar och koagulation. På fritid lagar jag mat och tränar Iaido.

Beata Tomaszewska-Toporska, överläkare Skånes universitetssjukhus, Lund, invlad som övrig ledamot Sedan 2005 arbetar jag på hematologiska kliniken i Lund, Skånes Universitetssjukhus, från 2010 som överläkare. Jag kom till Sverige 2005 som färdigutbildad internmedicinare och hematolog. Jag är utbildad i Wroclaw, Polen. Jag började min professionella karriär på ett stamcellstransplantationscentrum i Wroclaw 1986, och flyttade sedan till hematologiska kliniken på Medicinska Fakulteten i Wroclaw Medical University. Min huvudintresse är stamcellstransplantation och ALL. Jag ingår i den svenska ALL diagnosgruppen. På fritiden reser jag mycket och älskar att åka skidor. Jag är mycket glad och stolt att jag får möjlighet att jobba med i styrelsen. Jag ser fram emot utmaningarna.

Adjungerad professur Per-Ola Andersson, Borås, tidigare ordförande i svenska KLL-gruppen har utsetts till adjungerad professor vid Sahlgrenska Akademin. SFH gratulerar!

9

Verksamhetsberättelse för Svensk Förening för Hematologi Perioden 2015-10-01 till 2016-10-06 Svensk Förening för Hematologi hade september 2016 680 medlemmar varav 575 med fullt medlemskap (läkare), 108 pensionärer och 105 med associerat medlemskap. Av associerade medlemmar har 52 anknytning till läkemedelsindustrin medan övriga är forskare, BMA, sjuksköterskor eller studenter.

Styrelse och övriga förtroendevalda Styrelsen har under året bestått av Ulf-Henrik Mellqvist (ordförande), Catharina Lewerin (sekreterare), Anna Lübking (skattmästare), Emma Öhlander (representant för yngre hematologer, ordf ST-utskottet), Åsa Rangert Derolf (övrig ledarmot), Hans Hägglund (ordförande elect), Erik Ahlstrand (sekreterare elect) samt Marie Lindgren (skattmästare elect). Övriga personer med uppdrag såsom ordförande i fortbildningsutskottet (Maria Strandberg), ordförande i styrgruppen för Blodcancer-registret (BCR, Gunnar Juliusson) m.fl. har adjungerats till möten där deras expertis efterfrågats. Johan Lund, KI, har under året utsetts till ny facklig representant. Årsmöte i Svensk Förening för Hematologi skedde 201510-01, i samband med Fortbildningsdagarna i Borås.

Under verksamhetsåret har styrelsen haft ett fysiskt styrelsemöte 2015-10-02 i Borås, ett 2 dagars internat i november 2015 och under året har 8 styrelsesammanträden avhållits per telefon. Dessutom har ett arbetsmöte hållits på Arlanda februari 2016 med företrädare för diagnosgrupperna.

Valberedningen har bestått av Martin Höglund (sammankallande), Birgitta Lauri och Gunnar Juliusson.

Revisorer har varit Ingmar Nilsson och Maria Eckerrot.

Emma Öhlander har varit styrelsens ansvarige för SFHs specialistutbildningskurser, Profilera BMC AB sköter de praktiska arrangemangen och kontakten med ST-läkarna och har bistått styrelsen med arrangemang såsom postASH och diagnosgruppsmöte. Profilera har vidare varit behjälplig med administrering av nya medlemmar och uppdatering av hemsidan. Maria Liljeholm har varit ansvarig ”linker” i H-Net/EHA frågor. Gunnar Juliusson är SFH:s representant och sammankallande i Blodcancer10

registrets nationella styrgrupp. En förteckning över alla SFH-förtroendeuppdrag finns på www.sfhem.se/verksamhet/.

Verksamhetsplan Styrelsen tog under början på året fram en verksamhetsplan och kommunicerade denna på hemsidan och i OHE. Verksamhetsrapporten följer denna plan.

Vidareutbildning för hematologer 2016 SFH arrangerade i januari 2016 ”post ASH” på Arlanda för hematologer och denna gång blev även SOF:s medlemmar inbjudna. Mötet skedde utan sponsring från industrin. Vid mötet deltog ett 30-tal medlemmar och var mycket uppskattat. Årets föreläsare presenterade dels nyheter från ASH men också en utomordentlig uppdatering av ”sitt” område; MDS (Eva Hellström-Lindberg), KLL (Eva Kimby) och Best of ASH (Jan Samuelsson). SFH avser att även januari 2017 arrangera Best of ASH där även websändning har diskuterats. ”Best of EHA” kommer för första gången att arrangeras av SFH i anslutning till Fortbildningsdagarna i Uppsala, onsdagseftermiddagen 5/10 där UH Mellqvist rapporterar om lymfatiska sjukdomar, Magnus Tobiasson om MDS/AML och Honar Cherif övriga nyheter.

Fortbildningsdagarna 2016/ Fortbildningsutskottet Fortbildningsdagarna 2016 planeras i Uppsala 5-7/10 med Gunnar Larfors som lokalt ansvarig. Förhoppningarna är att göra mötet attraktivt för såväl specialister som för ST-läkare samt ett ökat antal abstracts till posterutställningen och poster-walk. MCI har anlitats som mötesarrangör senaste åren. Styrelsen har beslutat att återinföra bloddroppen i glas som gåva till de som tagit specialistexamen i hematologi samt de som avtackas från förtroendeuppdrag i föreningen. Styrelsen och FU beslöt detta år att bjuda in HEMSIS för att de skulle kunna ha sitt årliga möte tillsammans/parallellt med Fortbildningsdagarna i Uppsala. Dessvärre fick HEMSIS möte ställas in pga. för lågt deltagarantal.

ST utbildning Kurser för blivande specialister i hematologi Under våren 2016 gavs kurs i benign hematologi (Göteborg) arrangerad av Herman Nilsson-Ehle och i samband med fortbildningsdagarna Uppsala kommer en kurs i AML med Martin Höglund som arrangör att hållas. Utvärdering av våra SK-kurser visar sedan många år konstant mycket goda resultat. Våren 2017 planeras kurs i Aggressiva B-cellslymfom. Föreningen skall även anordna en kurs som inte sponsras av industrin utan där pengarna tas ifrån ”SFH´s medel”. SFH planerar att arrangera denna kurs i palliativ medicin vilken kommer att arrangeras i Göteborg v 4. 2017. Max deltagarantal på dessa kurser är 25. De som inte gått någon kurs tidigare prioriteras. Medlemskap i SFH krävs för deltagande.

Specialistutbildning i hematologi Styrelsen och ST-utskottet har de senaste åren varit aktiv i den översyn som Socialstyrelsen (SoS) startade 2011 angående den ”nya” ST-utbildning. SFH rekommenderar även att EHA:s europeiska curriculum används under ST utbildningen som en konkretisering av läromålen.

SFH har under året varit delaktig/lämnat synpunkter på utformningen av Den gemensamma kunskapsbasen ”Common trunk” för blivande specialister som nu finns på hemsidan.

Tentamen i hematologi Även våren 2016 genomfördes progresstest med multipel choice frågor (MCQ). Många laddade ned testet från hemsidan. I maj 2016 gavs tentamen med fallbaserade essäfrågor (MEQ) och 9 personer deltog och dessa kommer att delta i muntlig tentamen i samband med Fortbildningsdagarna. Styrelsen har senaste året diskuterat frågan hur intresset för specialistexamen kan främjas. SFH har senaste året inrättat resestipendier till de som tagit examen. Styrelsen premierar dessa personer även med en glasskulptur och namnen på alla som gjort specialistexamen kommer att publiceras på hemsidan.

Den praktiska examinationen i samband med fortbildningsdagarna behålls oförändrad.

Frågebanken till MEQ är i behov av ”påfyllnad”. Behovet av påfyllnad av frågebank samt instruktioner om hur tentafrågorna bör konstrueras diskuterades med diagnosgruppsordförande i samband med fysiskt möte i februari.

Frågan om Harmonisering av Hematologisk ST i Europa pågår, SFH:s styrelse driver inte frågan men bevakar den.

EHA har önskat ta del av Sveriges erfarenheter av examination/tentamodell för ST-läkare. Man föreslår ett gemensamt europeiskt dokument-”tentamen” där Gunnar

Birgegård och Maria Liljeholm har erbjudit sig att delta.

SFH stöttar detta arbete.

Stipendier Våren 2016 utlyste SFH resestipendier a 15,000 SEK för deltagande i vid EHA där styrelsen beslöt att prioritera kliniskt verksamma hematologer. 9 ansökningar inkom och 5 stipendier delades ut. Hösten 2016 delades ytterligare 5 stipendier ut, denna gång prioriterades forskningsaktiva kollegor med eget abstract till ASH. SFH vill dessutom främja genomförandet av specialistexamen i Hematologi och de som genomfört examen kommer att belönas med ett resestipendium a 10,000 SEK för fortbildning såsom kongressresor eller studiebesök. Det har även under året skrivits ett regelverk angående tidpunkt för debitering (2 månader efter resans genomförande) samt tidpunkt för resa i relation till utdelandet av stipendiet. Stipendierna annonseras i OHE 2 ggr/år. Föreningen delar även ut 5 stipendier till hematologer som bidrar med fallbeskrivningar till fortbildningsdagarna i Uppsala 2016.

Nationella riktlinjer SFH initierade nationella rekommendationer för vård av transfusions krävande thalassemi och dessa rekommendationer har blivit klart under året. Det nationella samarbetet angående vårdprogram/PM för antiemetika pågår.

SHS:s styrelse har under senaste året har styrelsen lämnat synpunkter på flera nationella vårdprogram (tex KLL, FL, MCL, Palliativ vård i livets slutskede).

Europeiskt utbildningssamarbete Maria Liljeholm har fortsatt sitt arbete som ”linker” i EHAs curriculumgrupp med arbete rörande masterclass, CV, där man nu gjort en ny uppdaterad version av CV:t, bedriver arbete rörande årlig kompetensnivå för ST läkare samt gemensam europeisk hematologisk examen. Man har en europeisk tentamensgrupp som delvis influerats av den svenska formen av examination med sluttentamen, man har dock inte anammat progresstestet.

Nordic study (sponsor) Office; Innebär ett samarbete avseende forskning vilket drivs genom de olika diagnosgrupperna, ffa MDS, myelom och KML. Det finns möjlighet för fler diagnosgrupper att ansluta. Frågan drivs inte aktivt av SFH, men SFH ser positivt på detta projekt.

11

Debatt om prissättning på läkemedel

Remissvar

Styrelsen har under året bla diskuterat problemet med prissättning på läkemedel i Sverige. Detta resulterade i en debattartikel av Ulf-Henrik Mellqvist samt SOF:s ordförande Martin Erlandsson. Denna artikel infördes på SvD debatt 2016-05-29 med god respons från kollegiet.

Ordförande har också korresponderat med LIF angående skenande kostnader för vissa läkemedel.

SFH har under året avgivit ett antal remissvar på skrivelser från regering, SLS, Socialstyrelsen, RCC m fl. Förslag har framförts från styrelsen om att ”nya” remisser inkomna till styrelsen skall läggas ut på hemsidan under speciell flik, för att medlemmarna på så sätt skall kunna inkomma med synpunkter till styrelsen innan svar författas. Frågan tas upp på styreslens timme i Uppsala.

Möte med de hematologiska diagnosgrupperna/ordförande INCA

Styrelsen har också varit aktiv inom utformningen av ”common trunk” för blivande specialister. Dessutom har styrelsen lämnat synpunkter på flera vårdprogram och utformandet av SVF AML/ALL, lymfom och myelom.

Styrelsen hade i februari 2016 det årliga mötet med diagnosgruppsordförande samt representant från blodcancerregistret. Frågor rörande vårdprogram, INCA registrering, industrins synpunkter på vårdprogram, eventuellt registersamarbete med industrin samt prissättning på läkemedel diskuterades. Närmare redogörelse för mötet finns beskriven i OHE #2 2016.

Samarbete HEMSIS/vidareutbildning för sjuksköterskor i hematologi SFH har av tradition engagerat sig i frågor som gäller kvaliteten i den hematologiska vården. Ett av hematologins stora kvalitetsproblem är bristen på välutbildade hematologisjuksköterskor. SFH har under året haft kontakt med HEMSIS och kommer att fortsätta dialogen om gemensamma utbildningsaktiviteter då samarbetet kring efterutbildningsdagarna fick ställas in.

SFH- samarbete med industrin. SFH har under året haft 2 möten med industrin. Vid det senaste mötet diskuterades bland annat frågan om fortbildningsaktiviteter och kommande Fortbildningsdagar. Förnyat möte kommer att hållas i samband med Fortbildningsdagarna i Uppsala.

OHE Tidskriften är en fortsatt högprioriterad SFH verksamhet och tidningen har utvecklats ytterligare under året. Jan Samuelsson har varit redaktör, Profilera BMC AB ansvarar för layout och tryck. Innehållet i tidskriften bygger dock på medlemmarnas önskemål och alla hematologer är välkomna med bidrag och idéer.

Hemsidan-www.sfhem.se Hemsidan fyller en viktig uppgift med vårdprogram, mötestider, information från de olika diagnosgrupperna etc. och SFH stöttar ytterligare förslag på förbättringar/idéer om innehåll mm. Sidan fortsätter att utvecklas senaste året har kalendariet utvecklats ytterligare. Nytt för i år är mobilanpassning av hemsidan.

12

Deltagande i kongressresor SFH:s styrelse har tidigare klargjort det inte finns möjlighet att styrelsen fungerar som resebyrå för medlemmarna i samband med kongressresor. Styrelsen har dock under året följt utvecklingen av antalet svenska deltagare på internationella hematologikongresser där deltagandet dessvärre ser ut att minska.

Övriga uppdrag SFH:s styrelse har under året deltagit vid ett flertal möten/hearings, såsom; Social och utbildningsutskottet om forskningspropositionen/nationella canceragendan.

Cancerdagen, gemensam målbeskrivning och riktlinjer för den s.k. common-trunk under ST-utbildningen samt Specialitetsföreningarnas representantskap.

Disclosure statements Samtliga styrelsemedlemmar, utskottsordföranden och nyckelpersoner i diagnosgrupperna har lämnat disclosure statements som finns på hemsidan. Nationella vårdprogram/riktlinjer skall publicera disclosure statements för samtliga författare i dokumentet. Från 2013 redovisar även föreläsare på ST-kurser och fortbildningsdagar disclosure statements.

Stockholm 160918 För styrelsen för Svensk Förening för Hematologi Ulf-Henrik Mellqvist, ordförande

För behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandling

1

2

SLAMF7 Transduces a Signal in Natural Killer Cells But Not Myeloma Cells SLAMF7 Elotuzumab Elotuzumab EAT-2

SLAMF7

SLAMF7 Elotuzumab Elotuzumab

SLAMF7

EAT-2

NATURAL KILLER CELL

MYELOMA CELL

SLAMF7 pairs with the adaptor protein EAT-2, resulting in activation 3-5

SLAMF7 is highly expressed, but does not activate myeloma cells due to lack of EAT-2 4

SLAMF7=signaling lymphocytic activation molecule family member 7; ADCC=antibody-dependent cellular cytotoxicity.

1. Empliciti® (elotuzumab) produktresumé, maj 2016; 2. Lonial et al, N Engl J Med 2015;373:621-31. Responses were durable, particularly in the elotuzumab group (21 months;95% CI, 18 to 27) versus the control group (17 months; 95% CI, 15 to 19); 3. Cruz-Munoz M-E et al. Nat Immunol. 2009;10:297-305; 4. Collins SM et al. Cancer Immunol Immunother. 2013;62:1841-1849; 5. Pérez-Quintero L-A et al. J Exp Med. 2014;211:727-742. ▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

Empliciti® (elotozumab) 300 mg eller 400 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC23. Dosering: Empliciti® ges i behandlingscykler om 28 dagar, i kombination med lenalidomid och dexametason.

• Cykel 1 och 2: Empliciti ges 1 gång i veckan på dag 1, 8, 15 och 22.

• Cykel 3 och följande cykler: Empliciti ges en gång varannan vecka på dag 1 och 15.

Administrering av lenalidomid och dexametason enligt schema i produktresumén. För att förebygga infusionsreaktioner premedicineras med dexametason, H1-blockerare, H2-blockerare och paracetamol 45 90 minuter före infusion med Empliciti®. Indikation: Empliciti® i kombination med lenalidomid och dexametason är indicerat för behandling av multipelt myelom hos vuxna patienter som har fått minst en tidigare behandlingsregim. Varningar och försiktighet: Infusionsreaktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med Empliciti® och var högre hos patienter som

SWE.EMP.SEP.2016 689SE16PR12027-01

inte premedicinerats. Behandlingen kan behöva sättas ut tillfälligt eller vid mycket svåra reaktioner avslutas helt. Förekomsten av infektioner vid behandling med Empliciti® är förhöjd. Patienterna ska övervakas och infektioner ska hanteras med standardbehandling. Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av multipelt myelom. I kliniska prövningar var förekomsten av sekundära primära maligniteter, speciellt solida tumörer och icke-melanom hudcancer, högre hos patienter som behandlats med Empliciti® i kombination med lenalidomid och dexametason än för de patienter som inte fick Empliciti®. Patienter ska övervakas med avseende på utveckling av sekundära primära maligniteter. Förpackningar: 1 injektionsflaska om 300 mg eller 400 mg. Övrig information: Rx, EF. För fullständig information, se www.fass.se. Texten är baserad på produktresumé: 11 maj 2016. Se även produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Empliciti®. Bristol-Myers Squibb AB, Tel. 08-704 71 00, www.bms.se

WWW.BMS.SE

Ordnat införande ger snabbare och billigare tillgång till nya läkemedel Den nationella modellen för införande av nya läkemedel har inte varit i gång särskilt länge. Men man kan redan se resultat i form av lägre kostnader för vissa läkemedel, en klart jämnare tillgång av läkemedlen över landet samt att läkemedlen ofta introduceras nationellt relativt snabbt. Det skriver den nationella arbetsgruppen för nya cancerläkemedel (NAC-gruppen) i denna rapport, som beskriver gruppens tillkomst och arbete.

Rapporten har tidigare publicerats i ”Svensk Onkologi” nr 5 2016.

Cancerläkemedel kan antingen ingå i läkemedelsförmånen eller rekvireras direkt av sjukhus. Tidigare har läkemedel som rekvirerats haft en ojämlik tillgänglighet för patienterna över landet. I vissa regioner och landsting har man varit liberal med användning och i andra delar har det varit en mycket restriktiv användning. Detta har möjligen bidragit till både över- och underanvändning av vissa läkemedel.

RCC-chef och utsedda av RCC i samverkan och dess förste ordförande var Göran Edbom från Umeå.

Denna slutsats och flera andra presenterades 2013 i en rapport från ett projekt med rubriken ”Nationell samordning för strukturerat införande och uppföljning av nya cancerläkemedel” Projektet var en del av staten/ Socialdepartementets och SKL:s överenskommelse om insatser i den nationella cancerstrategin (SOU 2009:11) under 2012. Projektets styrgrupp var regionala cancercentrums (RCC) samverkansgrupp, som för projektet utsett en ”Nationell Samverkansgrupp för introduktion och uppföljning av cancerläkemedel” (NSGcancer).

Gruppen var sammansatt av representanter från landets sex regionala cancercentrum och ordförande var professor Jan Liliemark.

RCC i samverkan gav NAC-gruppen i uppdrag att bistå NT-rådet i frågor med kliniska frågeställningar när det gäller just cancerläkemedel. Dessutom ska diskussioner i NT-rådet förmedlas till vissa andra intressenter inom professionen. NT-rådets slutprodukt är en rekommendation till landstingen om ett nytt läkemedel ska användas eller inte, och i förekommande fall, vid vilka indikationer.

NAC-gruppens uppgift är inte att göra en överprövning av läkemedelsmyndighetens beslut om godkännande utan en bedömning kring värdet i förhållande till pris och klinisk relevans, både inom respektive diagnos och mellan olika diagnoser.

Organ för beredning Som ett resultat av rapporten bildade RCC samverkansgrupp NAC-gruppen (nationell arbetsgrupp för nya cancerläkemedel) med uppgift att fungera som organ för beredning av ärenden rörande cancerläkemedel för NLT-gruppen. NLT-gruppen var landstings-/regiondirektörernas grupp med uppgift att utge rekommendationer för vissa nationellt introducerade läkemedel, inte enbart cancerläkemedel.

NAC-gruppen bestod av sex erfarna professionsföreträdare med regional förankring nominerade av respektive 14

NLT-gruppen övergick i januari 2015 till NT (nya terapier)-rådet med avsikt att verka för ett optimalt användande av läkemedel för jämlik tillgång och snabbare introduktion över landet. NT-rådet har att även ta sig an medicintekniska produkter.

NAC-gruppen består av en blandning av kompetenser, där deltagarna utgörs av onkologer, hematolog, apotekare och pedagog/ekonom. Arbetsgruppen har sammanträde en gång per månad med mailkorrespondens och telefonmöten däremellan.

”Horizon scanning” Den nationella strukturen för införande börjar långt innan EMA godkännandet. Detta kallas för ”Horizon scanning” och identifierar och bevakar utvecklingen av nya läkemedel ca ett år före det svenska godkännandet. Den så kallade 4-länsgruppen (med representanter från VGR, SLL, Skåne och Östergötland) bevakar marknaden och

sållar fram potentiellt intressanta kommande läkemedel eller nya indikationer. Ett urval av dessa bedöms kortfattat i det som kallas tidig bedömningsrapport. Urvalet sker i samråd med onkologer och hematologer i de fyra landstingen. NAC-gruppen får ta del av rapporterna och är medveten om läkemedlens framtida ankomst.

TLV (tandvårds- och läkemedelsförmånsverket) gör hälsoekonomiska värderingar av läkemedlen när de väl har blivit godkända av EU-kommissionen varvid företagets begärda listpris blir känt. Om läkemedlet är ett receptläkemedel tar TLV ställning till om läkemedlet ska ingå i läkemedelsförmånen eller inte och fastställer därmed läkemedlets pris. För vissa receptläkemedel startar en nationell förhandling om priset inte är acceptabelt ur ett hälsoekonomiskt perspektiv. I den här av TLV initierade trepartsförhandling medverkar landstingens gemensamma marknadsfunktion och oftast medverkar någon medlem från NAC i dessa förhandlingar för att understödja det kliniska perspektivet.

För läkemedel som används via rekvisition och som landsting/region finansierar kan förhandling ske mellan landstingen och företagen med landstingens gemensamma marknadsfunktion som ansvarig. Även här medverkar oftast representanter från NAC-gruppen.

NAC-gruppens kontaktytor är NT-rådet, vårdprogramgrupperna och onkologichefsrådet. För hematologiska läkemedel sker kontakt företrädesvis med respektive vårdprogramgrupp, men också med ”Svensk Förening för Hematologi” i avsaknad av ett organiserat verksamhetschefsråd.

Inte en partner till läkemedelsindustrin Viktigt att poängtera att NAC-gruppen inte är en diskussionspartner till läkemedelsindustrin och att NAC-gruppen rapporterar till RCC i samverkan.

Kontakten med NT-rådet sker genom att ordförande är adjungerad till NT- rådet och deltar i alla NT-rådets möten och internat. NT-rådet väcker frågor till NAC kring olika aspekter rörande nya cancerläkemedel. Vissa av dessa frågor svarar NAC-gruppen själva på medan andra frågor medför att professionen, i form av vårdprogramgrupp eller onkologchefsrådet, kontaktas för input innan svar presenteras för NT-rådet. Vissa andra experter kan också rådfrågas såsom medicinsk etiker eller Läkemedelsverkets experter.

NAC-gruppen kan också föra upp principiellt viktiga frågor till NT-rådet för vägledning och eventuellt rekommendation till de olika landstingen och regionerna. Onkologcheferna hålls informerade genom en fast punkt på

de chefsmöten som hålls några gånger per år. Om brådskande frågor kan chefernas arbetsutskott kontaktas för en snabbare hantering. RCC i samverkan hålls underhandinformerad men ordförande i NAC kan även kallas vid behov till deras möten.

Vårdprogrammen Samverkan med de nationella vårdprogramgrupperna är av stor betydelse för NAC-gruppen. Förutom att dialogen med vårdprogramgrupperna bidrar till stöd i den kliniska värderingen av läkemedel och dess plats i terapin syftar samverkan till att NAC-gruppens förslag till NT-rådets rekommendation och vårdprogramgruppens vårdprogram harmoniseras och överensstämmer med varandra.

Det finns också behov för NAC-gruppen att i sina kontakter få andra att förstå och respektera professionens behov av nya och bra läkemedel men också att till professionen kommunicera den nationella processen och att de prioriteringarna måste göras nationellt.

För att utveckla samverkan mellan vårdprogramgrupperna och NAC-gruppen har en överenskommelse initierats som medför att varje vårdprogramgrupp har en utsedd kontaktperson i NAC-gruppen. Kontaktpersonen ska se till att vårdprogramgrupperna ges tillfälle att kommentera tidiga bedömnings-rapporter på nya läkemedel/indikationer samt införande och uppföljningsprotokoll när de är under utarbetande.

Viktigt att registrera NAC-gruppens uppdrag inkluderar inte en översyn av gamla terapier. Det är en viktig uppgift för respektive vårdprogramgrupp att städa upp i gamla regimer för att frigöra resurser för mer effektiva men oftast kostsamma läkemedel.

Trots att den nationella införandeprocessen inte varit i gång så länge så kan man se resultat i form av lägre kostnader för vissa läkemedel, en klart jämnare tillgång av läkemedlen över landet samt att läkemedlen ofta introduceras nationellt relativt snabbt och att landsting/ region därmed har en rekommendation att förhålla sig till. Regionala ojämlikheter i tid till när vissa läkemedel är tillgängliga kan dock kvarstå på grund av interna regionala processer och i viss mån skillnader i användning.

Inte minst rör det gamla terapier som infördes före den nationella processen.

Förutom en nationell fungerande process krävs en bättre samlad bild kring detaljer i användande i förhållande till enbart försäljningsdata. I dag är oftast de INCA-base15

rade registren de enda verktygen. Ett speciellt register finns för nya dyra läkemedel men följsamheten är oerhört varierande över landet. All registrering är resurskrävande och inte sällan komplicerad. NAC inser att automatiska extraktioner ur journalsystemen är nödvändiga i en framtid. Men till dess är det viktigt att alla registrerar i läkemedelsregistret ”Nya läkemedel inom cancerområdet” eller i läkemedelsmodul i respektive vårdprograms register under förutsättning att ett sådant finns. Annars kommer eventuellt regionala skillnader aldrig att kunna förklaras och möjlighet till optimal användning inte kunna monitoreras.

Medlemmarna i NAC gruppen Freddi Lewin, onkolog, Ordförande, Jönköping Nils Wilking, onkolog, RCC Syd Andreas Hallqvist, onkolog, RCC Väst Henrik Lövborg, apotekare, RCC Sydöst Sven Åke Lööv, processledare nya läkemedel, RCC Stockholm-Gotland Kenneth Villman, onkolog, RCC Uppsala Örebro Maria Strandberg, hematolog, RCC Norr

SASE.PLE.16.02.0034

Den nationella processen är viktig för att få ut mesta möjliga av befintliga medel och verka för en jämlik tillgång till cancerläkemedel. Det är också viktigt att lands-

ting/regioner följer de rekommendationer som kommer från den nationella processen. Framförallt samverkan med vårdprogram-grupperna leder förhoppningsvis till ett ökat engagemang och samsyn i professionen till de rekommendationer som den nationella processen leder fram till.

Mozobil (plerixafor) – frigör den ®

fulla potentialen vid mobilisering Referens: Mozobil SPC. Mozobil® (plerixafor), L03AX16, Rx, EF. Indikationer: Mozobil är indicerat för att i kombination med G-CSF förbättra mobilisering av hematopoietiska stamceller till perifert blod, inför autolog transplantation hos patienter med lymfom och multipelt myelom vars celler är svåra att mobilisera. Dosering: 0,24 mg/kg kroppsvikt/ dag. Den ska administreras via subkutan injektion 6 till 11 timmar före initiering av aferes och efter 4-dagars förbehandling med G-CSF. Dosering och förpackning: Mozobil 1,2 ml injektionsvätska, lösning 20mg/ml. Varnings-och försiktighetsföreskrifter: Säkerhet och effekt hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. För fullständiga varningsförsiktighetsföreskrifter, samt ytterligare information: www.fass.se. Kontaktuppgifter: Sanofi AB, Box 30052, 104 25 Stockholm, www.sanofi.se. Vid frågor om våra läkemedel kontakta: infoavd@sanofi.se. Datum för senaste översyn av produktresumén: 03/2015.

Sanofi AB | Box 30052, 104 25 Stockholm | www.sanofi.se

16

Mozobil_ad_165x120_HT2015.indd 1

2016-02-11 15:28:59

AML-vårdprogrammet uppdaterat – innehåller nu även APL Maj 2014 godkände RCC-samverkan det första nationella vårdprogrammet för diagnostik, utredning, behandling och uppföljning av vuxna patienter med AML utarbetat enligt struktur och mall anvisad av RCC. Under hösten/våren 2015/16 har AML-vårdprogramgruppen gjort en första uppdatering av vårdprogrammet. Efter sedvanliga remissrundor hos i tur och ordning professionen (regionala vårdprogramgrupperna, den nationella patientföreningen, närmast berörda specialistföreningar) och beslutfattare inom den hematologiska vården så godkändes det uppdaterade vårdprogrammet av RCC-samverkan vid möte 13/9 2016. Vårdprogrammet finns att läsa och ladda ned på http://www. sfhem.se/riktlinjer och www.cancercentrum.se/samverkan.

Den största nyheten är att AMLvårdprogrammet nu omfattar även akut promyelocytleukemi (APL). Vi introducerar här arseniktrioxid (ATO) i primärbehandlingen av patienter med låg-/intermediärrisk-APL (LPK ≤10x109/L vid diagnos). Rekommen-

dationen är främst baserad på de positiva resultaten av två stora randomiserade studier (Lo-Coco NEJM 2013;374, p1197; Burnett Lancet Oncol, 2015;16, p1295) som jämfört kombinationen ATO + ATRA med ATRA + antracylinbaserad kemoterapi.

Vi har valt att anamma MRC-studiens mer praktiska modell där ATO (Trisenonox®) ges som 2-timmarsinfusion två eller fem ggr i veckan beroende på när i behandlingsschemat. Hela behandlingen med ATRA+ATO (induktion + fyra konsolideringar) omfattar 36 veckor. Ingen underhållsbehandling behöver ges. Sammanfattningsvis är detta första gången som en helt cytostatikafri behandling rekommenderas vid AML, låt vara till en mindre subgrupp! Hos patienter med högrisk APL (LPK>10x109/L) rekommenderar vi fortfarande ATRA+cytostatika, f.n. enligt det s.k. AIDA-protokollet, men under 2017 kommer svenska centra sannolikt att ansluta sig till den europeiska APOLLO-studien där värdet av ATO vid högrisk-APL undersöks.

introduktionen av den nyligen (april 2016) uppdaterade WHO-klassifikationen för AML, ett nyskrivet avsnitt om handläggning av ärftlig AML samt diskussion av den kliniska potentialen av diagnostik med s.k. ”next generation sequencing” (NGS) vid AML. Avsnitten om MRD-diagnostik, handläggning av hyperleukocytos och indikation för s.k. hypometylerande behandling har omarbetats något.

Viktigast bland övriga nyheter, jämfört med tidigare version (maj 2014), är

För AML-vårdprogramgruppen Martin Höglund

Den snabba utvecklingen inom diagnostik och terapi gör det nödvändigt med mer frekventa uppdateringar av våra vårdprogram. Detta ställer ökade krav på vårdprogramgrupperna men även på RCC (smidig handläggning, förenklat remissförfarande vid mindre uppdateringar). Vad gäller AML siktar vi på nästa uppdatering om cirka ett år och det kommer då bl.a. handla om mer handfasta riktlinjer vad gäller NGS-diagnostik, MRD-monitorering med molekylära markörer samt kinashämmares plats vid behandling av FLT3-pos AML.

SK-kurser 2017-2018 Palliaiv vård 25-27/1, Hindås, Kursledare Mariana VillegasScivetti Aggressiva Lymfom, prel 26-28/4, Skåne, Kursledare Thomas Relander Transplantation 2-4/10, Västerås, Kursledare Per Ljungman Cytostatika prel v.4 2018, Stockholm, Kursledare Moustapha Hassan Alla st-läkare som är med i föreningen och som jag har korrekt epostadress till kommer att få mail om när respektive kurs går att söka. Kursinfo finns även på hemsidan under ST. Maria Samuelsson, maria@profilera.se 17

Genom forskning, innovation och en önskan att förbättra livet för patienter fortsätter vi vårt engagemang, med målet att ta fram nya cancerläkemedel för patienter över hela världen.

SE/TAK/1016/0013

Takeda Pharma AB, Box 3131, 169 03 Solna. Tel: 08-731 28 00. www.takeda.se

Fortbildningsdagarna i hematologi 6-8/10 2016, Uppsala Så var det dags för de årliga Fortbildningsdagarna i hematologi. Turen hade i år kommit till Uppsala och Rikssalen i Uppsala slott. Vår värd var Gunnar Larfors, hematolog vid Akademiska sjukhuset.

Programmet var som vanligt varierande och uppdaterande och inleddes på onsdag kväll med fokus på Haplotransplantationer av Andrea Bacigalupo, från Genoa, Italien. Alltsedan 1990-talet har antalet haplotransplantationer ökat med 25 % i Europa, och trenden tycks fortsätta uppåt. Detta kan delvis tillskrivas de alltmer gynnsamma resultaten (framförallt studier gjorda på AML) med bättre OS och lägre frekvens av allvarlig GVHD. Dessa resultat, i kombination med donatorsbrist vid allogen HSCT, gör att haplotransplantation bör övervägas till patienter som annars riskerar att dö i väntan på lämplig donator, menade Bacigalupo. Fler fördelar som lyftes fram med haplo var att det går snabbare att hitta donatorer samt att själva proceduren är enklare och billigare.

Torsdagsmorgonen inleddes med tre olika ”meet the expert” föreläsningar. Åhörarna kunde välja mellan Tcellslymfom (Fredrik Ellin) Familjär medelhavsfeber (Vanja Fridman) och PD1hämmare (Gustav Ullenhag). Både Fredrik Ellins och Gustav Ullenhags föreläsningar ligger på sfhem. se för den nyfikne.

Efter en kort paus inleddes det gemensamma programmet med KML-stop eller non-stopp där Johan Richter från Lund delgav oss de senaste data från stop studier. Innan detta gavs en bra bakgrund till KML, där vi fortsatt ser en prevalensökning sedan behandling med TKI kom på 2000-talet.

Vidare diskuterades hur ”haplo görs bäst”, där andemeningen var att konditioneringen är nyckeln, inte donatorn. I Genova används för närvarande vid AML konditionering med thiotepa, fludarabin och busulfan. Posttransplantation används även cyklofosfamid som anses vara bättre än ATG utifrån AML Haplo Study Genova, PTCy 3+5. Studieresultaten visade även att endast 3 % utvecklade GVHD grad III-IV. Vidare tycks åldern på donatorn spela roll, till fördel för yngre donatorer.

19

För närvarande finns 1300 patienter med KML i Sverige, med en årlig incidens på 90 patienter. Som nyheter på området kan nämnas ett nytt riskbedömningssystem, EUTOS, där valideringsstudier pågår. Syftet med systemet är att identifiera högriskpatienter. Utfallsmåttet är KML-relaterad död och patienter delas som tidigare in om LR, IR, HR. Systemet tar hänsyn till cytogenetisk remission samt överlevnad.

Vad gäller stop av TKI-behandling bekräftar de flesta studierna att återfallen kommer <6 månader efter TKI-utsättning, inklusive EURO-SKI studien. TKIstop kommer sannolikt bli aktuellt utanför ramen av studier till utvalda patienter.

Ett viktigt syndrom som beskrivits vid TKI-utsättning är TWS (TKI withdrawel syndrome) som kännetecknas av PMRliknande symtom men utan SR/CRP. Detta drabbade 30 % av patienterna i EURO-SKI studien. Tillståndet är godartat, men kan vara smärtsamt och kräva behandling med NSAID eller steroider på grund av värk.

Torsdagsförmiddagen hoppade vidare från KML till KLL där Mattias Mattsson, Akademiska sjukhuset, inledde med uppdateringar från diagnosguppen. Vidare diskuterades hur vi ska behandla de svårast sjuka med 17psamt våra äldre (>70 år) patienter. Den fortsatta frånvaron av prediktiva markörer i klinisk praxis för KLL är ett bekymmer. Men några ”nygamla” nyheter finns, bland annat har IGHV mutationsstatus seglat upp igen och rekommenderas i nya vårdprogrammet inför behandling. Detta efter CLL 8 studiens sista uppföljning där muterade patienter svarat mycket bra på FCR med både lång OS och PFS. Man har även utvecklat ett nytt klinisk prognostiskt index, CLL-IPI, som förutom stadie även tar hänsyn till ålder, IGHV-status, p53 defekt samt beta2mikroglobulin. Systemet har visat sig vara prognostiskt både vad gäller tid till första behandling och överlevnad.

20

Den prognostiska betydelsen av MRD-negativitet efter behandling, precis som den kliniska rollen för NGS-analyser (av NOTCH1, SF3B1, Myd88, BIRC) och subklonalitet är ännu ej fastlagen.

Vad gäller behandlingsval vid KLL, diskuterades primär-, och recidivbehandling. Sammanfattningsvis rekommenderas till patienter utan annan sjuklighet och utan p53 defekt FCR om ålder < ca 65 år och BR om> ca 65 år.

För patienter med tyngre morbiditet (men utan p53 defekt) föreslogs BR eller klorambucil +CD20-antikropp. Till patienter med p53 defekt rekommenderas i nuläget ibrutinib till samtliga, samt överväga allogen HSCT till yngre.

Vid recidivbehandling bör man ta hänsyn till hur snabbt recidivet uppkommit samt eventuell p53defekt. Vid refraktär sjukdom/recidiv <2-3 år med p53 defekt, rekommenderas ibrutinib eller idealisib + rituximab. Allogen HSCT bör övervägas till yngre.

Till patienter utan p53 defekt som recidiverar>2–3 år, rekommenderas återupptagande av första linjens behandling (om de tål det). Finns annan sjuklighet kan snällare immunterapi vara aktuellt.

KLL-sessionen avslutades på temat allogen HSCT vid KLL med p53 defekt. Anders Österborg, Karolinska universitetssjukhuset och Anna Sandstedt, universitetssjukhuset i Linköping, höll var sitt anförande mot respektive för allogen HSCT. Sammanfattningsvis kan sägas att tilltron och erfarenheten av många nya immunterapier är lovande. Även om sjukdomen ej botas så tycks de nyare terapierna kunna hålla den i schack en längre tid menade Anders Österborg. Anna Sandstedt underströk å sin sida att transplantation måste ske i tid, innan patienten

är för sjuk, samt att transplantation tycks vara den enda behandling som säkert kan bota patienten från KLL, inklusive patienter med p53 defekt.

Efter lunch tog Vanja Fridman, infektionsläkare från Sahlgrenska universitetssjukhuset, vid och talade om det högaktuella ämnet antibiotikaresistens.

Mest fokus ägnades åt ESBL och ESBL-karba.

VRE och MRSA är ännu så länge inte det stora bekymret för hematologiska patienter i Sverige. Övervägande utgörs ESBL av E-coli och Klebsiella, ca 86 % respektive 9 %. Blododlingar från hematologavdelning har vidare visat att i alla blododlingar med växt av E-coli utgörs ca 20 % av ESBL. De riktigt svårbehandlade ESBL bakterierna är dock de som även är resistenta för karbapenemer, man måste då kombinationsbehandla med minst två preparat.

mot 80 % bär då på resistenta bakteriestammar som kan vara svåra att bli av med.

Torsdagen avslutades med en föreläsning om mjälten av Rolf Billström från Skaraborgs sjuhus. Vi bjöds inledningsvis på en repetition i mjältens anatomi och biologiska funktion. Som en nyhet på mjältfronten presenterades en artikel från Radiology som bekräftat ett samband mellan kroppslängd och mjältstorlek: I en studie där 1200 röntgenbilder har granskats hade 26 % av männen och 6 % av kvinnorna mjältar med längdmått >12 cm.

Vidare diskuterades immunfunktionsnedsättning vid aspleni, hypospleni eller funktionsnedsättning i mjälten. Det fruktade tillståndet OPSI (overwhelming post-spleenectomi infection) drogs i fallbaserad form. Slutligen underströks vikten att tydligt i journalen dokumentera eventuell splenektomi. Är man osäker på mjältfunktionen kan olika test användas, där pitted erytrocytes är den mest använda i klinisk praxis.

Användningen av antibiotikaprofylax, i synnerhet kinolonprofylax, till hematologiska patienter (fr.a akuta leukemier) diskuterades också. Känslan är att de flesta ändå använder det, samtidigt som olika lokala studier visar att upp mot 50 % av alla E-coli i blododlingar är resistenta för ciprofloxacin. Den personliga åsikten från Vanja Fridman blev ändå att kinolonprofylax är indicerat till hematologiska patienter.

En annan viktig sak att säkerställa är att vi ger våra patienter rätt antibiotikados vid svåra disseminerade infektioner. Koncentrationsbestämning rekommenderas för IVA-patienter så att rätt dosering ges eftersom man har visat att för låga doser tycks kunna selektera från resistenta bakteriestammar i blodet.

Av intresse för hematologen nämndes att en finsk studie visat att ca 30-50 % riskerar att bära resistenta bakterier efter utlandsresa. Extra stor är risken om man drabbats av turistdiarré och samtidigt fått antibiotika i Indien, upp

Fredagsmorgonen inleddes med CAR-T celler, där Gunilla Enblad, Akademiska sjukhuset, presenterade resultat från den hittills enda svenska CAR-T studien som startade 2014. Inom ramen för denna har totalt 19 accepterat inklusion, varav 15 fått behandling. Elva patienter hade lymfom, varav 2 st KLL, 2 st MCL, 3 st DLBCL, 4 st FL som transformerat till DLBCL. Vidare hade 4 patienter ALL, 2 relaps efter allo och 2 st relaps/refraktära. I studien har 6/15 nått CR med en mediantid på 5 månader.

21

För samtliga gäller att de recidiverat, utom en patient med KLL. Orsaken till relaps är ej fastslagen, men skulle kunna vara för låga halter CAR-T celler i blodet och/eller ökning av suppressorceller i blodet (vilket man observerat i andra fall). Bland annat har man noterat att patienter svarat på gemcitabin vid relaps (hämmar myeoloida suppressorceller). Vidare verkar lymfodepletion med cyklofosfamid och fludarabin nödvändigt.

CRS (cytokine releasing syndrome) har uppmärksammats internationellt i CAR-T studier. I Uppsala har ett fall krävt IVA vård, övriga har haft lindriga symtom som kuperats på vanlig vårdavdelning med vätska, kortison etc. Man planerar i nästa studieomgång att ge 2 doser av CAR-T (om frånvaro av allvarligt CRS) och modifiera CAR-T cellerna något på laboratoriet samt efterbehandla med gemcitabin. Man har även förhoppning att starta en nationell multicenterstudie och inkludera barn i nästa omgång.

Efter traditionell poster walk fortsatte fredagsförmiddagen med temat MS och högdosbehandling. Passet var indelat i två sessioner där Johan Burman, neurolog i Uppsala, inledde med en historisk och vetenskaplig översikt vad gäller MSsjukdomen, för att i senare delen växla över till patientperspektivet där Kajsa Sigvardsson, som själv genomgått högdosbehandling, delade med sig av sina och familjens erfarenheter av behandlingen och vårdens bemötande och handläggande.

Johan Burman tydliggjorde skillnaden mellan neuroinflammatorisk och neurodegenerativ sjukdom, där MS i tidigare stadier är inflammatorisk sjukdom för att i senare delen bli degenerativ. Om autolog HSCT skall göras, skall det alltså göras i det inflammatoriska stadiet. Det finns idag två indikationer: 1) Sjukdomsdebut med hög sjukdomsaktivitet/inflammation och 2) Aktiv sjukdom där dagens högeffektiva behandlingar inte hjälper. Inom kort kommer även nya nationella riktlinjer där autolog HSCT bör erbjudas dessa grupper av MS-patienter. En nyckel för goda behandlingsresultat är således att välja 22

ut rätt patienter. I Sverige transplaneras ca 100 patienter årligen, varav ca 50 % i Uppsala. Man beräknar att det rimligen borde utföras ca 120-130/år i Sverige. Enligt studien NEDA-3 uppnår 2/3 av alla som genomgått autolog HSCT en skovfri platåfas, där långtidsuppföljning bekräftar fortsatt sjukdomsfrihet >10 år. Mycket få allvarliga bieffekter har setts vid högdosbehandling i Sverige.

Näst på tur fredag eftermiddag var Fredrik Bååthe, som tittat närmre på Läkares engagemang i olika vårdprocesser. Ett annorlunda och intressant inslag i programmet.

Fredrik Bååthe disputerade på området 2015, och har bland annat i sin avhandling visat att för läkaren är professionellt självförverkligande en viktig drivkraft, vilket uppnås genom att dels vara till nytta och dels känna att man utvecklas, detta i sin tur skapar engagemang. Rent organisatoriska strukturer som stärker engagemang är 1) att man från ledningen (klinik, sjukhus etc) får gensvar för idéer och initiativ 2) kontinuitet (möjlighet att fortsätta arbeta med en fråga/process) och 3) uppgiften och rollen är tydlig. D v s för att läkare skall engagera sig i olika vårdprocesser

behöver vi känna stimulans från organisationen, samt att det schemamässigt ges utrymme och respons för uppdragen. Finns inte detta tycks många föredra att arbeta patientnära, då man oftare uppnår en känsla av att ”vi jobbar för patienten”.

Eva Hellström Lindberg, Karolinska universitetssjukhuset, avrundade årets fortbildningsdagar på temat MDS. Föreläsningen fokuserade på hur vi skall hantera och tolka den nya NGS-informationen samt hur vi utifrån dagens riktlinjer bör handlägga de MDS-patienter som har potentiellt botbar sjukdom. En kort session ägna-

des också åt systemen för prognostic score, IPSS, och den nyare modellen IPSS-R. Vidare gavs en överblick kring de mutationer som funnits vid MDS. Kortfattat kan sägas att alla mutationer utom SF3B1 kunnat kopplas till kortare långtidsöverlevnad vid låg-, och högrisk MDS. Antal mutationer tycks också ha betydelse- ju fler, ju sämre. Fortsatt gäller att allogen HSCT är den enda botande behandlingen, och är indicerat vid intermediär-2 eller högt IPSS score. Det är dock mycket viktigt att för yngre patienter med låga risk score ändå betänka HSCT i tid. Eva berättade också att man nu startar en studie för MDS patienter som genomgått allogen HSCT för MRD-monitorering, NMDSG14B studien (huvudprövare Magnus Tobiasson). Målet är att utveckla MRD markörer

för tidig upptäckt av återfall, insättande av förebyggande behandling och därmed minska återfallsrisken som är det stora problemet vid MDS HSCT. Studien är indelad i två faser, där första fasen som är en observationsstudie, inleddes i september och inbegriper insamling av MRD data och definition av triggernivåer och klinisk relaps.

Fas 2 planeras en interventionsstudie där trigger nivåer används för att initiera förebyggande behandling. Klondynamik kommer också studeras. Patienter kan inkluderas före sista BM innan SCT, all NGS efter inklusion täcks av studiebudget.

Karin Larsson, ST-läkare Akademiska sjukhuset

Ny funktion på hemsidan Nu finns en ny funktion på på hemsidan – Viktiga datum.

Den ligger mellan Kalender och Filarkiv.

Genom att sätta musen på valfri månad i cirkeln så dyker aktiviteterna upp i mitten av cirkeln.

Här finns deadlines för stipendieansökningar, abstract submissions till olika möten, diagnosgruppsmöten och sk-kurser.

Maila mig gärna dagordning mm för era diagnosgruppsmöten så lägger jag in det på respektive möte maria@ profilera.se.

23

Taking life further in CLL

IMBRUVICA is now indicated:1 • As a single agent in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia • As a single agent or in combination with bendamustine and rituximab (BR) in patients with CLL who have received at least one prior therapy • As a single agent in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma • As a single agent in patients with Waldenström’s macroglobulinaemia (WM) who have received at least one prior therapy, or in first line treatment for patients unsuitable for chemo-immunotherapy

Now approved in 1st line CLL

Destination survival

IMBRUVICA® har utvecklats i samarbete med Pharmacyclics. Janssen-Cilag AB innehar godkännande för försäljning och Janssen-Cilag AB är ansvarig redaktör av detta dokument.

Referens 1. IMBRUVICA Produktresumé. Janssen-Cilag AB. Augusti 2016 Janssen-Cilag AB, Box 4042, SE-169 04 Solna, Sweden. Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.com/sweden.

PHSWE/IBR/0716/0001

Proteinkinashämmare. ATC kod: L01XE27. Receptbelagt (Rx). Beredningsform och styrka: Vit, ogenomskinlig, hård kapsel, 22 mm lång, märkt med ”ibr 140 mg” i svart bläck. Varje kapsel innehåller 140mg ibrutinib. Indikationer: IMBRUVICA® som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt mantelcellslymfom (MCL). IMBRUVICA® som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL) . IMBRUVICA som monoterapi eller i kombination med bendamustin och rituximab (BR) är indicerat för behandling av vuxna patienter med KLL som har fått minst en tidigare behandling. IMBRUVICA® som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med Waldenströms makroglobulinemi (WM) som har fått minst en tidigare behandling, eller som första linjens behandling hos patienter som är olämpliga för immunkemoterapi. Dosering och administreringssätt: Rekommenderad dos för behandling av MCL är 560 mg (fyra kapslar) en gång dagligen. Rekommenderad dos för behandling av KLL, antingen som monoterapi eller i kombination, är 420 mg (tre kapslar) en gång dagligen.

Rekommenderad dos för behandling av WM är 420 mg (tre kapslar) en gång dagligen. Behandlingen ska fortsätta till sjukdomsprogression eller tills den inte längre tolereras av patienten. Trafikvarning: Trötthet, yrsel och asteni har rapporterats hos en del patienter som tagit IMBRUVICA och bör beaktas vid bedömning av en patients förmåga att framföra fordon eller använda maskiner. För fullständig produktinformation och aktuellt pris se www.fass.se.

Läkemedlet ingår i förmånen för KLL (F), som tidigare fått behandling eller som har en kromosomavvikelse; 17p-deletion eller en genmutation; TP53mutation. Datum för senaste översyn av SPC 25/08/2016.

JC-160298-2

IMBRUVICA ® (ibrutinib) Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning.

Årets avhandling Till årets ”tävling” hade rekordantalet 12 avhandlingar nominerats, vilket återigen belyser det stora och viktiga hematologiska forskningsarbete som utförs i Sverige. De nominerade (i bokstavsordning, ämne inom parentes) var Panagiotis Baliakas (KLL), Lena von Bahr (GVHD), Julia Cromvik (GVHD), Fredrik Ellin (T-cellslymfom), Christina Kjellander (Infektioner), Anna Kwiecinska (DLCBL), Maria Liljeholm (CDA III), Maria Ljungqvist (VTE), Potr Kozlowski (ALL), Setareh Safavi (ALL), Olle Werlenius (KLL/KMML) och Katarina Utterwall (myelom). Alla avhandlingarna återfinns på SFH:s hemsida (Aktuella avhandlingar - avhandlingar hösten 2015 och våren 2016).

Alla avhandlingar bedömdes av Kimmo Porkka (Helsingfors), Henrik Hjort-Hansen (Bergen) och Kirstin Grönbaek (Köpenheman). Deras utlåtande lydde; ” The evaluation committee has evaluated the twelve theses submitted for review for obtaining the Thesis of the year in Hematology award. All twelve dissertations are sound and we are impressed with their general level. We acknowledge in particular Setareh Safavi very good thesis work, ranked top 3 by all reviewers.

Another thesis authored by Panagioitis Baliakis, however, stands out as being of highest scientific quality based in the amount of experimental work and impact of publications. Dr Baliakis' thesis represents a substantial organisational effort in addition to sound science of potential interest to patient care. Dr Baliakis was rated first or joint first by all committee members and we are impressed with the rapidity of publications emerging from the ERIC cooperation and the CLL group in Uppsala. We therefore award the 2016 annual thesis in hematology prize to Dr Baliakis with our congratulations.”

25

Committed to improving the lives of patients worldwide Celgene är fast beslutna att förbättra livet för patienter med myelom, MDS, AML, mantelcellslymfom, pankreascancer, psoriasis och psoriasisartrit.

Celgene flyttar gränserna för forskning och utveckling för att erbjuda patienter och samhälle det verkliga värdet av medicinska innovationer.

NS-CELG160056 9/2016

Besök vår hemsida för att läsa mer om vår forskning och utveckling. www.celgene.se

Celgene AB ∙ Kista Science Tower ∙ Färögatan 33 ∙ 164 51 Kista ∙ +46 8 703 16 00 ∙ Fax: +46 8 703 16 01 ∙ medinfo.se@celgene.com ∙ www.celgene.se

Här beskriver Panagiotis bakgrunden till och innehållet i sin avhandling; Chronic lymphocytic leukemia (CLL) exhibits remarkable clinical heterogeneity most likely reflecting the underlying biological complexity1.

Consequently, the quest is on for factors which would better predict CLL outcome and enable patient stratification into different treatment options. This is especially relevant today when the great majority of CLL patients (~85 %) are diagnosed at early clinical stage2. Amongst the numerous biomarkers with prognostic relevance in CLL, perhaps the most powerful and widely accepted are related to the genetic profile and immunogenetic features of the malignant clone.

Recently with the application of highresolution molecular techniques a number of novel gene mutations such as NOTCH1, SF3B1, BIRC3 and MYD88 involved in various biological processes have been found recurrently mutated in CLL, attracting great attention and already been proposed as new independent prognosticators3. Turning to immunogenetic features, based on the somatic hypemutation status (SHM) of the immunoglobulin (IG) heavy variable (IGHV) genes, CLL is classified in two categories: “mutated” CLL (M-CLL) carrying a significant SHM load that generally follows an indolent clinical course and “unmutated” CLL (U-CLL) with no or few mutations, exhibiting aggressive disease4,5. This classification of CLL patients into the M-CLL and U-CLL categories reflects fundamental biological differences, however, it should not be considered unconditional.

From a clinical perspective, the most striking evidence supporting the importance of B-cell receptor (BcR) IG in CLL is the remarkable therapeutic efficacy of BcR signaling inhibi-

tors, even among heavily pretreated, relapsed/refractory patients6. This is in line with earlier immunogenetic studies supporting the role of antigen stimulation in CLL onset and evolution; perhaps the most striking concerns the fact that almost 30 % of all CLL patients can be assigned to stereotyped subsets, each characterized by a distinct BcR configuration7.

The aim of my thesis was to explore the potential prognostic role of novel biomarkers within large well characterized CLL cohorts, with a special focus on novel recurrent mutations and major stereotyped subsets.

The clinical significance of the novel recurrent mutations in CLL was evaluated within a cohort of 3490 patients, in a study conducted under the wings of the European Initiative in CLL (ERIC) 8. The main endpoint was time-to-first-treatment (TTFT) within early stage patients. In addition to TP53, both SF3B1 and NOTCH1 mutations were associated with shorter TTFT; however it was only SF3B1 mutations that emerged as independent in the multivariate analysis, while mutations within the NOTCH1 gene failed to retain significance. Moreover, SF3B1 mutations were associated with dismal outcome even among U-CLL, as well as among cases carrying del(11q) or del(13q). We further observed that SF3B1 mutations increase in frequency as the interval between initial diagnosis and mutational screening increases, in contrast to NOTCH1 mutations which remained stable. This observation indicates that spliceosome dysfunction may be crucial for CLL evolution. Finally, we attempted to classify CLL based solely on the genomic background combining both cytogenetic aberrations and gene mutations. Despite reaching statistical significance, we concluded that incorporation

of SHM is a prerequisite for solid prognostication. For example U-CLL cases carrying del(13q) have similar TTFT with nondel(13q) U-CLL cases, significantly worse than M-CLL del(13q) cases.

The clonotypic BcR is present from the onset of the clone and remains stable throughout disease evolution.

Since the probability of identifying identical BcR IGs within different Bcell clones by chance alone approximates to 1:1012, the phenomenon of stereotypy in CLL can by no means be attributed to chance. Therefore, in my thesis we attempted to define the clinicobiological profile of major stereotyped subsets and evaluate their clinical significance.

Regarding the recurrent gene mutations in CLL we were the first to report a subset-biased acquisition with stereotyped subset #2 being enriched up to 45 % for SF3B1 mutations9. Similarly subset #1 was enriched for NOTCH1 mutations (19 %).

In order to address the issue of the potential clinical impact of stereotypy we evaluated TTFT within a cohort of 8593 CLL patients. Interestingly, in the multivariate analysis apart from SHM status, clinical staging and del(17p), assignment to stereotyped subset #2 emerged as an independent prognostic parameter10. Stereotyped subset #2 (IGHV3-21/IGL3-21) is the largest subset (3 % of all CLL, 5 % of CLL in the need of treatment) comprising of both M- and U-CLL. We further demonstrated that prognosis within subset #2 is uniformly unfavorable independently of SHM status and SF3B1 mutations11. More interestingly, in contrast to subset#2, nonsubset#2 IGHV3-21 cases exhibited significantly longer TTFT and overall survival (OS), depending mostly on SHM status similar to the remaining CLL. 27

We then evaluated all major stereotyped subsets which accounted up to 15 % of the entire cohort. All subsets exhibited specific age and gender distributions as well as distinct profiles regarding clinical stage at diagnosis, CD38 expression and cytogenetic aberrations, differing significantly from the remaining CLL cases utilizing the same IGHV gene and with similar SHM status. The same distinct profile was also observed in terms of clinical outcome. For example in U-CLL, the median TTFT ranged from 1 year in subsets #31 and #59 to 2.7 years in subsets #3 and #7, while within M-CLL median TTFT had not yet been reached for subset #16, whereas it was 11 and 6.7 years for subsets #4 and #201. Finally, we integrated BcR IG stereotypy (subsets #1, #2 and #4) into the well-established Dรถhner hierarchical model, where stereotyped subsets #1 and #2 exhibited similar clinical outcome with cases carrying del(17p), whereas subset #4 represented the clear opposite, with significantly longer TTFT even from cases with isolated del(13q).

Based on the plethora of the aforementioned available prognostic biomarkers in CLL, one might reasonably think that the issue of prognostication in CLL is settled.

On the contrary, however, it has become more complicated than ever. Several questions regarding the temporal dynamics of these biomarkers, their relation to disease evolution, their bi/multidirectional interactions and their potential impact on response to treatment remain unanswered. The need is more pressing than ever before to improve prognostication in this remarkably heterogeneous disease, especially now that more effective (and costly) therapies are available. In this thesis, we argue in favor of compartmentalized yet comprehensive approaches in order to overcome the heterogeneity of CLL and optimize prognostication.

References 1. Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia.

N Engl J Med. 2005;352(8):804-815.

2. Baliakas P, Mattsson M, Stamatopoulos K, Rosenquist R. Prognostic indices in chronic lymphocytic leukaemia: where do we stand how do we proceed? J Intern Med. 2016;279(4):347-357.

3. Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2013;121(8):1403-1412.

4. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840-1847.

5. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):18481854.

6. Byrd JC, O'Brien S, James DF. Ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(13):1278-1279.

7. Agathangelidis A, Vardi A, Baliakas P, Stamatopoulos K. Stereotyped B-cell receptors in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2014;55(10):2252-2261.

8. Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA, et al. Recurrent mutations refine prognosis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2015;29(2):329-336.

9. Strefford JC, Sutton LA, Baliakas P, et al. Distinct patterns of novel gene mutations in poor-prognostic stereotyped subsets of chronic lymphocytic leukemia: the case of SF3B1 and subset #2.

Leukemia. 2013;27(11):2196-2199.

10. Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA, et al. Clinical effect of stereotyped B-cell receptor immunoglobulins in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective multicentre study. Lancet Haematol. 2014;1(2):e74-84.

11. Baliakas P, Agathangelidis A, Hadzidimitriou A, et al. Not all IGHV3-21 chronic lymphocytic leukemias are equal: prognostic considerations. Blood. 2015;125(5):856-859.

I would like to express my most sincere gratitude for receiving the prize for the hematological thesis of the year.

God Jul & Gott Nytt ร r รถnskar styrelsen 28

Retacrit™ (epoetin zeta) Korrigerar och upprätthåller Hb nivån1 Med integrerad säkerhetsfunktion2 som minskar risken för stick- och skärskador på sjukvårdspersonal och patienter.

Indikationer: • Symtomatisk anemi vid kronisk njursvikt hos barn och vuxna patienter i hemodialys samt vuxna patienter i peritonealdialys.

SE Retacrit AD jan 2016

• Allvarlig anemi av renalt ursprung med kliniska symtom hos vuxna med nedsatt njurfunktion, som ännu inte påbörjat dialysbehandling.

• Anemi och reducering av transfusionsbehovet hos vuxna patienter som genomgår kemoterapi för solida tumörer, malignt lymfom eller multipelt myelom och som bedöms löpa risk för behov av transfusion utifrån allmän tillståndet t.ex.hjär t- / kärl-status eller anemitillstånd före kemoterapins början.

• För att öka uttaget av autologt blod hos patienter vid förbehandling inför donation.

Sådan användning måste vägas mot den rapporterade risken för tromboembolier.

Behandling bör endast ges till patienter med måttlig anemi (utan järnbrist) och då blodsparande åtgärder ej finns tillgängliga eller anses otillräckliga inför planerad större elektiv kirurgi som bedöms kräva stor mängd blod (4 eller fler enheter blod för kvinnor och 5 eller fler enheter för män).

• Retacrit kan användas för att minska exponering för allogen blodtransfusion hos vuxna patienter utan järnbrist som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi och som har hög risk för transfusionskomplikationer.

Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (Hb 10-13 g/dl) som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och där den förväntade blodförlusten är måttlig (900-1800 ml).

ATC-kod B03XA01. Injektionsvätska, lösning.

Förpackningar Förfylld spruta: • 6 x 1000 IE/0,3 ml • 6 x 2000 IE/0,6 ml • 6 x 3000 IE/0,9 ml • 6 x 4000 IE/0,4 ml • 6 x 5000 IE/0,5 ml • 6 x 6000 IE/0,6 ml • 6 x 8000 IE/0,8 ml • 6 x 10 000 IE/1,0 ml • 1 x 20 000 IE/0,5 ml • 1 x 30 000 IE/0,75 ml • 1 x 40 000 IE/1,0 ml Rx, F. Texten är baserad på produktresumé: Januari 2015.

För ytterligare information om bl.a. effekt och säkerhet, förpackningar och pris, se produktresumé på www.fass.se respektive www.tlv.se Innehavare av godkännande för försäljning: Hospira UK Limited, Horizon, Honey Lane, Hurley, Maidenhead, SL6 6RJ, Storbritannien.

Hospira Nordic AB, now a Pfizer Company | info.se@hospira.com

Svensk representant: Hospira Nordic AB, Box 34116, 100 26 Stockholm.

Tel. 08 - 672 85 00. info.se@hospira.com Referenser: 1. Wiezemann V et. al Comparison of the therapeutic effects of epoetin zeta to epoetin alfa in the maintenance phase of renal anemia treatment. Curr. Med Opin 2008;24:625-637.

2. Produktresumé Retacrit: Januari 2015.

Rapportering av misstänkta biverkningar: Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.

Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.

Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se

Vetenskap vid fortbildningsdagarna I Uppsala presenterades 11 postrar. Våra poster-walkare Johanna Ungerstedt och Martin Höglund utförde sina uppdrag med bravur vilket ledde till många intressanta diskussioner vid postrarna. I denna korta rapport ingår inte postrar som redan har refererats tidigare i OHE antingen som avhandlingsreferat eller när de presenterats på EHA. Mattias Carlsten (Stockholm) studerar NK-celler i syfte att potentiellt förbättra behandling vid bl.a myelom. NKceller har isolerats från friska donatorer och antingen IL-2 aktiverats eller expanderade ex vivo. Omfattande och komplicerade laboratorieförsök visar sammanfattningsvis att bortezomib sensibiliserar myelomceller för NKG2A + KIR- NK-celler genom att minska uttrycket av HLA-E på ytan av myelomceller. Denna nyupptäckta sensibiliseringsväg är oberoende av bortezomib-inducerad sensibilisering mot TRAIL-medierat avdödande. Baserat på dessa upptäckter har forskargruppen framlagt en hypotes att infusioner av ex vivo expanderade autologa NK-celler efter behandling med bortezomib kan avdöda den del av myelomceller som normalt skulle undgå död genom enbart proteasomhämning.

Charlotta Ekstrand (Stockholm) har ett doktorandprojekt om ITP och presenterade två studier. I den första identifierades patienterna med kronisk ITP som fått behandling mellan 2009 och 2014. Kvinnor hade något högre trombocyter före start av behandling. Det genomsnittliga antalet behandlingen var 4 (SD = 9), och kortikosteroider var den vanligaste primärdrogen (72 %).

Komorbiditet fanns hos 54 % där hypertoni var den vanligaste. Blödningar som krävde sjukhuskontakt (45 % vid primär och 48 % vid sekundär behandling) utgjordes mestadels av näsblod, petekier och hematom.Endast 1 % hade intrakraniell blödning.

I den andra studien visar Charlotta att patienter med kronisk ITP (1087 studerade) har ökad risk för allvarliga infektioner som kräver slutenvård eller öppenvård inom fem år före diagnos (SIR = 8,74 95 % KI 7,47-10,18).

Högre SIR observerades för candidiasis, virusinfektion i ospecificerad lokal och akuta övre luftvägsinfektioner.

För anti-infektiösa läkemedel var SIR jämfört med befolkningen 1,37 (1,25-1,50) och de högsta SIR observerades för amoxicillin, makrolider , nitrofurantoin och antivirala läkemedel. Resultaten tyder på att infektioner inte bara är relaterad till immunmodulering pga behandling utan även till själva sjukdomen.

Gunnar Larfors (Uppsala) har utnyttjat Svenska KML-registret mellan 2002 och 2012 (980 patienter) som kopp30

lats till en rad nationella register däribland SCB:s LISAdatabas som innehåller uppgifter om inkomst, utbildning, civilstånd och andra sociala faktorer. Genom koppling till patientregistret har man även kunnat kontrollera eventuell komorbiditet, och en matchad normalpopulation om 4860 individer har använts för jämförelser. Resultaten visar att inkomst och utbildning har en avgörande inverkan på livslängden, men verkar i Sverige inte påverka utgången av en KML-sjukdom mer än vad som följer av ålder och komorbiditet vid tiden för diagnos.

Däremot tycks socioekonomiskt status påverka vilken behandling patienterna får. Patienter som inte behandlades med tyrosinkinashämmare var oftare lågutbildade och låginkomsttagare, medan patienter som fick andra generationens TKI utan dokumenterad användning av imatinib oftare var högutbildade och höginkomsttagare.

Som ett bifynd noterades också att patienter diagnosticerade vid ett universitetssjukhus hade bättre total överlevnad än övriga, men detta var inte en a priori-hypotes och bör enligt Gunnar tolkas med försiktighet.

Mattias Mattson (Uppsala) presenterade en europeisk studie av 3503 KLL-patienter från 15 institutioner i Europa och USA behandlade mellan maj 1980 och juli 2013. Patienterna indelades i två grupper beroende på om de behandlades före eller efter 2006/01/01. Denna tidpunkt, valdes på grund av den efterföljande gradvis genomförande av kemoterapi immunoterapi i klinisk öva efter 2005.

Ingen stor skillnad när det gäller huvud clinicobiological featuresImproved långsiktiga överlevnad oberoende av IGHV status. Förbättrad överlevnad på lång sikt i alla kategorier av patienter som definieras av FISH upptäckta avvikelser förutom del (17p). Ingen förbättring i långsiktiga survivalfor KLL-patienter tilldelas stereotypa delmängd # 2.

Christopher Melén (Stockholm) har analyserat 751stycken DLBCL-patienter ≤60 år utan CNS-engagemang från lymfomregistret med fokus på första linjens behandling som indelades i treintensiteter: R-CHOP, R-CHOEP OCH R-antracyklinbaserad regim med til�lägg av högdoscytarabine /metotrexat (R-HDA/M).

Bland patienter med aaIPI ≥ 2 sågs en bättre överlevnad efter R-CHOEP OCH R-HDA/M. 5-års överlevnad var med R-CHOP 70 %, RCHOEP 76 % och R-HDA/M 85 %. Tre "måttfulla" sjukvårdsregioner använde vid aaIPI ≥ 2 mer R-CHOP (70 %) och tre "intensiva" regioner använde mindre R-CHOP (48 %) och mer RCHOEP och R-HDA/M. 5-års överlevnaden var 67 % i de "måttfulla" regionerna och 75 % i de "intensiva". Den regionala överlevnadsskillnaden var ännu större vid aaIPI = 3, 30 % jämfört med 62 %. Multivariatnalysis visade att behandling i en "måttfull" region innebar en sämre 5-års överlevnad oavsett terapival. Det fanns inga regionala skillnader i behandling eller överlevnad vid aaIPI <2.

Analyser om skillnader ses mellan olika sjukhus i de två sorternas regioner har ännu ej gjorts.

Lovisa Nilsbo (Göteborg) har tacklat situationen att få studier har granskat kvinnor med MPN och graviditetsutfall innan diagnos. Tidigare finns däremot beskrivet tromboskomplikationer upp till 2 år innan diagnos av MPN, varför denna studie bla. granskat kvinnors graviditet från 2 år innan diagnos Studien inkluderade 20 kvinnor med MPN, vilka genomgick totalt 52 graviditeter. Av dessa var 8 inducerade aborter som sedemera räknades bort ur materialet.

Patienterna i studien hade signifikant sämre graviditetsutfall jämfört med normalbefolkning, De två åren innan diagnos noterades födsel av endast 1 fullgånget barn av 15 möjliga foster. Kvinnorna i denna subgrupp hade signifikant ökad risk för spontan abort, intrauterin fosterdöd samt för tidig födsel ET-patienters JAK2-mutationsstatus gav ingen statistisk säkerställd skillnad i graviditetsutfall. 1 av 20 kvinnor fick allvarliga graviditetskomplikationer; HELLP syndrom under 1:a graviditeten, transfusionkrävande blödning under 2:a graviditeten då även ET diagnostiserades.

Marzia Palma (Stockholm) har analyserat de mycket tidiga effekterna av ibrutinib på tumör- och immunceller från 7 symtomatiska, recidiverande eller refraktära KLL patienter under de första 4 veckorna av behandlingen. Blodprover togs före behandlingsstart och vid sex olika tidpunkter under behandling (9 timmar efter behandlingsstart dag 1; på dag 2; dag 4; dag 8; dag 15 och dag 29). Finnnålsaspirat av två patologiska lymfkörtlar utfördes innan behandlingsstart och på dag 2, dag 8 och dag 29. Hos sex av sju patienter minskade körtelstorleken gradvis under de fyra veckornas observation, uppnående fullständig klinisk remission hos tre patienter och partiell remission i tre andra. Bland 5 utvärderade patienter, ökade KLL lymfocyter redan 9 timmar efter behandlingsstart. Hos alla patienter var KLL-celler högre vid dag 2 och 8 jämfört med baslinjen (p = 0,02), och

minskade vid dag 29 till nivåer som inte skiljer sig avsevärt från baslinjen. Över fyra veckorna ökade CD4 + celler (p = 0,03), medan CD8 +, NK och NKT-celler förblev stabila. Fördelningen av CD4 + och CD8 + minnesceller var oförändrade. Th1-celler ökade (p = 0,01) medan Th2, Th17 och Tregs var stabila. Prolifererande (Ki67 +) KLL-celler, som vid behandlingsstart varierade mellan 1,2 till 10,8 % kunde inte registreras i blod efter en veckas behandling (p = 0,0006). Slutligen noterades att plasmanivåer av 50 inflammations-relaterade biomarkörer signifikant ändrades vid ≥ 1 tidpunkt under behandlingen. Av dessa nedreglerades 48 proteiner, några av dem (t.ex. CCL3 och CCI4) redan vid 9 timmar. Majoriteten av cytokiner med signifikant reducerade nivåer är proinflammatoriska cytokiner. Vissa av dessa observerade förändringar torde påtagligt kunna påverka antitumör immunsvar.

Tobias Svensson (Uppsala) analyserade retrospektivt patientjournaler från 133 vuxna patienter med maligna blodsjukdomar som behandlats på hematologkliniken på Akademiska sjukhuset i Uppsala från 2004 till 2013 och som genomgått BAL vid ett eller flera tillfällen (totalt 151 BAL-undersökningar). 35 respektive 10 % av patienterna hade genomgått allogen/autolog SCT. I 59 fall (39 %) identifierades en mikroorganism som bedömts orsaka den aktuella infektionen och i 44 av dessa (29 %) påverkade resultat från BAL den kliniska handläggningen, antingen genom att bidra till diagnos (25 %) eller genom att leda till att antimikrobiell behandling kunde sättas ut (4 %). De vanligaste diagnoserna var pneumoni orsakad av Aspergillus spp. (23 fall) respektive Pneumocystis jirovecii(14 fall) och BAL bidrog till att ställa dessa i 65 respektive 93 % av fallen. Ett stort antal prover som togs enligt det standardiserade protokollet gav inga positiva fynd. Inga allvarliga procedurrelaterade komplikationer uppstod. BAL är således fortfarande en viktig undersökningsmetod men standardiserade provtagningsprotokoll måste kontinuerligt uppdateras för att undvika överflödig provtagning.

Jan Samuelsson

31

Scientific meeting

Advances in the Treatment of Multiple Myeloma and Chronic Lymphocytic Leukemia Is it time to re-evaluate our approach?

2–3 February 2017. Såstaholm Hotell & Konferens, Täby, Sweden A Nordic interactive experience exchange with international experts The aim of this meeting is to have international experts give a scientific update and share their experience, as well as a peer2peer exchange. The meeting is targeted towards specialists and resident physicians within hematology or oncology with chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma interest.

Agenda

The program entails post ASH updates by international speakers, both keynote lectures as well as interactive workshops. Patient cases and specific issues will be presented providing an opportunity to discuss new developments of treatment in specific patient populations, such as frail and high risk.

FRIDAY 3 FEB 08.00–10.00 10.00–10.30 10.30–12.00 12.00–13.00 13.00–15.00 15.15

Janssen-Cilag AB Box 4042, SE-169 04 Solna, Sweden Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.com/sweden

32

For more information and registration, please go to: https://starcite.smarteventscloud.com/nordichemee17 Janssen contact Caroline Ekholm: phone 08-626 52 52 or e-mail cekholm@its.jnj.com An invitation has been sent to all relevant clinics in November, in accordance to LIF rules.

Registration Deadline: January 26, 2017 Please remember: it’s the delegate’s responsibility to inform the employer about participation in the meeting. Travels and accommodation is booked and paid by the participant.

Janssen will cover all the meeting costs, including modest meals during the meeting.

JC-160471-1

Speakers Terpos Evangelistos (GR) Ola Landgren (US) Clemens Martin Wendtner (DE)

Plenary sessions MM and CLL Coffee break Scientific program Lunch Scientific program End of meeting

PHSWE/HEM/1016/0001

Scientific Committee Maija Itälä-Remes (FI) Eva Kimby (SE) Sigurdur Kristinsson (IS) Jeanette Lundin (SE) Mattias Mattsson (SE) Ulf-Henrik Mellqvist (SE) Carsten Utoft Niemann (DK) Annette Juul Vangsted (DK)

THURSDAY 2 FEB 16.30–17.00 Welcome 17.00–19.00 Keynote lectures 19.30 Dinner

MDS – från forskning till vård och tillbaka igen Myelodysplastiskt syndrom (MDS) definierades som en malign blodsjukdom i början av 80-talet och den enda behandling som fanns då var blodtransfusioner.

MDS är fortfarande en diagnos som i många fall ställer till problem för oss hematologer och där behandlingen inte alltid är självklar. Överlevnaden för patientgruppen som helhet är sämre än för de flesta andra blodcancerformer. Jag började forska inom MDS området för över 30 år sedan och har haft förmånen att vara en del av en mycket spännande utveckling. I denna artikel fokuserar jag på de senare årens insikter och framgångar – med tonvikt på det som verkligen har förbättrat situationen för patienter med MDS.

vilket leder till störningar i hematopoesen. Figur 1 visar hur splicing normalt går till.

Dysplasier och splice faktor mutationer För att ställa en MDS diagnos krävs att benmärgen uppvisar dysplasi inom minst en cellinje. Men vad är egentligen dysplasi? Kan hypogranulering, atypiska promonocyter, ringsideroblaster och mikromegakaryocyter ha en gemensam nämnare? 2011 publicerades inom en vecka två artiklar som fick en avgörande betydelse för utvecklingen inom området. I N ature beskrev Seishi Ogawas forskargrupp från Tokyo förekomst av mutationer inom gener i RNA splicing maskineriet vid MDS1, och i samma vecka beskrev Elli Papaemmanuil i NEJM mutationer i splice faktorn SF3B1 hos en mycket hög andel av patienter med MDS och ringsideroblaster2. Mutationerna upptäcktes vid helexomsekvensering av 29 respektive 9 MDS fall och verifierades därefter i stora grupper av patienter med myeloida maligniteter. Splice faktor mutationer visade sig vara mycket vanliga vid MDS, både med (>80 %) och utan (40-50 %) ringsideroblaster, samt hos patienter med kronisk myelomonocytleukemi, KMML, (55 %). Däremot är de ovanliga hos patienter med de novo AML och MPN. De mest frekvent muterade splice faktorerna är U2AF1, ZRSR2, SRSF2, och SF3B1 och det intressanta är att mutationsmönstret skiljde sig markant mellan olika MDS typer; SF3B1 vid patienter med MDS och ringsideroblaster (MDS-RS), SRSF2 vid kronisk myelomonocytleukemi och U2AF1 vid hög-risk MDS. Mycket är ännu oklart med hur dessa mutationer leder till den kliniska bilden men mutationerna orsakar onormal RNA splicing och därigenom defekt proteinsyntes,

Figur 1

Mutationsmönster och prognos De initiala publikationerna gav upphov till en flod av vetenskapliga undersökningar där ett stort antal patientkohorter undersöktes med ”targeted sequencing” eller riktad sekvensering av 20-100 gener. I figur 2 visas en av de mer kända analyserna publicerad av Elli Papaemmanuil och det europeiska nätverket inklusive Karolinska3.

Resultaten kan översiktligt sammanfattas på följande vis: 1. De vanligast förekommande mutationerna ses i gener som kodar för splice faktorer och epigenetiska regulatorer.

2. Vissa mutationer förekommer ofta i samma patient, medan andra i stort sett aldrig gör det, t ex är det mycket ovanligt att ha två splice faktor mutationer i samma cell.

33

3. Det finns ett mycket klart samband mellan antal muterade gener och överlevnad. Mutationer i 4 eller fler gener talar alltid för en dålig prognos.

4. Mutationer i vissa gener (TP53, RUNX1, EZH2 och vissa andra) är alltid prognostiskt ogynnsamma

och vissa predikterar för återfall efter stamcellstransplantation.

5. KMML uppvisar ett delvis annorlunda mutationsmönster med förändringar företrädesvis i SRSF2 och ASXL1.

Figur 2

MDS Stamceller Den forskning som under många år bedrivits av professor Sten-Eirik Jacobsen, sedan ett par år verksam vid Karolinska Institutet, har fokuserat på att förstå var i benmärgen MDS uppstår. I ett viktigt arbete som publicerades 2014 kunde hans grupp visa att de kromosomala och genetiska förändringarna vid del(5q) MDS alltid kan spåras tillbaka till de tidigaste hematopoetiska stamcellerna4. På samma sett har vi nyligen funnit att även MDS-RS har sitt ursprung i de tidigaste stamcellerna. Dessa fynd har stor klinisk betydelse då de innebär att om sjukdomen skall kunna botas, är det dessa celler som behöver elimineras.

Tillsammans med tre andra forskare har Sten-Eirik och jag nyligen fått ett stort anslag från Knut och Alice Wallenberg stiftelse för att fortsätta att studera MDS stamceller, deras proliferation och differentiering, och hur de interagerar med immunceller i benmärgen.

MDS med ringsideroblaster Vi har under många år arbetat med att kartlägga sjukdomsmekanismer vid MDS-RS, se figur 3. För 10 år se-

dan beskrev vi att MDS-RS erytroblaster karaktäriseras av mitokondriellt medierad apoptos och att erytropoietin + G-CSF, förstahandsbehandling vid sjukdomen, verkar genom att hämma frisättning av den apoptosmedierande substansen cytochrome c. Därefter fann vi mycket lågt uttryck av en cellulär järntransportör, ABCB7, i MDSRS erytroblaster, och undrade om detta kunde förklara den ackumulering av aberrant mitokondriellt ferritin som utgör den biokemiska grunden för ringsideroblaster. Att ABCB7 troligen var en viktig länk stöddes av att det finns ett par familjer med ärftlig sideroblastanemi med mutationer i just denna gen.

I den första SF3B1studien såg vi en tydlig koppling mellan mutationsmönster och genexpression. I CD34+ celler från SF3B1 muterade patienter sågs markant nedreglering av gener involverade i mitokondriell funktion, däribland ABCB7. Vi fick äntligen ett verktyg att arbeta med och kunde i nästa studie visa att ABCB7s funktion verkligen är kopplad till både järnackumulering och erytroid funktion och att SF3B1 nedreglering också hämmar ABCB75. Alltså finns ett klart samband mellan en splice faktor mutation, SF3B1, och ett dysplasifynd, ringsideroblaster.

Figur 3 foto Leoni Saft

Nästa steg var funktionella studier av SF3B1, dvs när man introducerar genförändringar i normala celler och studerar konsekvenserna, men detta visade sig vara betydligt svårare än väntat. SF3B1 genen är stor och otymplig och mycket svår att klona in i bakterier och föra in i friska humana CD34+ celler, på samma vis om vi gjort med ABCB7. Fem år efter den initiala upptäckten har fortfarande ingen lyckats riktigt bra med detta.

Musmodeller med SF3B1 mutationer har utvecklats.

Dessa uppvisar nedsatt stamcellsfunktion och viss Figur 4 makrocytos men däremot inte ringsideroblaster eller anemi av den grad vi ser hos patienter. Det är sannolikt att SF3B1 hos mus och människa inte reglerar splicing i samma gener och att vi behöver hitta andra vägar för att förstå genotyp-fenotyp sambanden. Simona Conte har under sitt avhandlingsarbete arbetat med cellinjer som modell för att förstå om mutationerna leder till RS genom ”loss-of-function”, eller om de ändrar splicingprocessen genom ”gain of function”. Det första alternativet skulle vara lättare angripa med nya läkemedel eller genom att ersätta reducerat mRNA, medan det senare kräver att man kan eliminera muterade stamceller. Simona har också visat att erytropoesen vid MDSRS sviktar sent i processen, först när erytroblasterna skall stöta ut cellkärnan och bilda retikulocyter. Detta Figur 5 foto Leoni Saft är intressant eftersom ett nytt läkemedel, luspatercept, nu evalueras i klinisk prövning för epo-refraktär MDSHög-risk MDS RS. Luspatercept, eller ACE-536, hämmar GDF-11 och Hög-risk MDS är fortfarande en sjukdom med mycket därigenom andra faktorer som tros kunna ge upphov dålig prognos, enligt INCA registret är medianöverlevtill ineffektiv terminal erytropoes. naden endast omkring ett år. Den övergripande orsaken är att sjukdomen har sitt ursprung i de hematopoetiska TP53 mutationer – en av hematologins stamcellerna vilka ofta uppvisar en hög grad av klonal största utmaningar instabilitet, dvs har en hög risk för att få nya mutationer.

Det har länge varit känt att mutationer i TP53 är vanligt Stamceller är oftast också resistenta mot olika sorters vid solida tumörformer och i stort sett alltid innebär en behandlingar. För många patienter är azacytidin en bra dålig prognos. TP53 mutationer ses också vid blodcanbehandling som kan ge komplett eller partiell remission cer inklusive AML och MDS med komplex karyotyp, under ett eller ett par år och som signifikant har visat men ansågs länge inte existera vid låg-risk MDS, som sig förlänga överlevnaden vid högrisk MDS. Alla patien5q-syndrom. Med bättre sekvenseringsmetoder följde ter svarar dock inte på behandling och därför var det ett möjligheten att identifiera mindre kloner, ner till några viktigt framsteg när Magnus Tobiasson tidigare i år kunprocent av totala antalet celler. Martin Jädersten visade de publicerade ett material bestående av patienter från i att man vid 5q- syndrom kan hitta mycket små TP53 Karolinska och London där de med mutationer i EZH2 muterade kloner i ca 20 % av fallen och att patienter och ASXL1, men utan komplex karyotyp, hade en signifimed mutationer har en betydligt större risk att utveckla kant bättre överlevnad vid behandling med azacytidin8.

AML6,se figur 4. Leonie Saft följde upp detta och visade Stamcellstransplantation utgör fortfarande den enda att p53 positivitet påvisad med immunhistokemi, se fikurativa behandlingen vid MDS. Enligt det Nordiska gur 5, predikterar för hög risk att utveckla AML under vårdprogrammet bör man redan vid diagnos av högbehandling med lenalidomi7. Analys av TP53 anses nu risk MDS utvärdera om SCT är en möjlig behandling. viktigt inför val av behandling av transfusionskrävande låg-risk MDS med del(5q). Om mutationer kan påvisas Risken för transplantationsrelaterad mortalitet sjunker bör patienten om möjligt utvärderas för stamcellstranslångsamt och vi bedömer i dag patienter upp till 75 års plantation. ålder, beroende på sjukhistoria och hälsotillstånd. Det 35

största hotet mot en framgångsrik transplantation är återfall i sjukdomen, vilket totalt sett drabbar minst en tredjedel av patienterna. Recidivmarkörerna vid MDS har hittills varit undermåliga vilket gjort att återfall diagnosticerats för sent för att kunna behandlas. Magnus Tobiasson leder en ny Nordisk studie för alla patienter med MDS som genomgår SCT. Vid diagnos och före SCT genomgår patienten NGS analys med en myeloid TruSight panel omfattande drygt 50 gener. Vi designar patient-specifika prober för djup riktad sekvensering och analyserar blod och benmärg upp till 3 år efter SCT med målsättningen att kunna upptäcka mutationer på 0,1 % nivå och inleda behandling i ett betydligt tidigare skede än nu.

Diagnostik – från morfologi till next generation sequencing Hörnstenen i MDS diagnostik är fortfarande morfologisk analys och består av benmärgsaspiration och benmärgsbiopsi i kombination med cytogenetik. Mer information kan erhållas genom att i vissa fall komplettera med immunhistokemi och flödescytometri. NGS har dock på ett avgörande sätt förbättrat våra möjligheter att förstå och riskbedöma MDS sjukdomen, samt planera för och utvärdera behandling. Den nya WHO 2016 klassifikationen har delvis modifierats och förekomst av SF3B1 mutation ger nu diagnosen MDS-RS även om RS är färre än 15 %.

TP53 analys rekommenderas vid MDS med del(5q) och de övriga mutationerna diskuteras i ett översiktligt kapitel. Det är helt klart att NGS är en viktig analys vid MDS där målsättningen är bot och samtliga yngre patienter på Karolinska genomgår i dag TruSight analys vid diagnos.

Nordiskt och internationella samarbeten MDS fältet kännetecknas av fruktbara samarbeten forskare emellan. Nordiska MDS gruppen är ett fantastiskt exempel på hur forskning och patientnytta samverkat i över 30 år. EU MDS är ett register som sedan 6 år inkluderar patienter med lågrisk MDS och följer upp överlevnad, progression och behandling. Inom det nystartade Horizon 2020 projektet MDS Right (mds-europe.eu) vill vi utveckla nya riktlinjer som i realtid hämtar in både genetisk information och faktorer som komorbiditet och livskvalitet. Inom det nätverk som Elli Papaemmanuil leder kommer vi att samla in genetisk information på över 6000 MDS patienter för att därigenom förstå sjukdom och svar på behandling bättre. Med andra ord, utvecklingen fortsätter och nästa period verkar bli ännu mer spännande än den vi just lämnat bakom oss.

Eva Hellström Lindberg 36

Referenser 1. Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, Nowak D, Nagata Y, Yamamoto R, Sato Y, Sato-Otsubo A, Kon A, Nagasaki M, Chalkidis G, Suzuki Y, Shiosaka M, Kawahata R, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Ishiyama K, Mori H, Nolte F, Hofmann WK, Miyawaki S, Sugano S, Haferlach C, Koeffler HP, Shih LY, Haferlach T, Chiba S, Nakauchi H, Miyano S, Ogawa S. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature. 2011 Sep 11;478(7367):64-9.

2. Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L, Tauro S, Gundem G, Van Loo P, Yoon CJ, Ellis P, Wedge DC, Pellagatti A, Shlien A, Groves MJ, Forbes SA, Raine K, Hinton J, Mudie LJ, McLaren S, Hardy C, Latimer C, Della Porta MG, O'Meara S, Ambaglio I, Galli A, Butler AP, Walldin G, Teague JW, Quek L, Sternberg A, Gambacorti-Passerini C, Cross NC, Green AR, Boultwood J, Vyas P, Hellstrom-Lindberg E, Bowen D, Cazzola M, Stratton MR, Campbell PJ; Chronic Myeloid Disorders Working Group of the International Cancer Genome Consortium..Clinical and biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes.

Blood. 2013 Nov 21;122(22):3616-27.

3. Papaemmanuil E, Cazzola M, Boultwood J, Malcovati L, Vyas P, Bowen D, Pellagatti A, Wainscoat JS, Hellstrom-Lindberg E, Gambacorti-Passerini C, Godfrey AL, Rapado I, Cvejic A, Rance R, McGee C, Ellis P, Mudie LJ, Stephens PJ, McLaren S, Massie CE, Tarpey PS, Varela I, Nik-Zainal S, Davies HR, Shlien A, Jones D, Raine K, Hinton J, Butler AP, Teague JW, Baxter EJ, Score J, Galli A, Della Porta MG, Travaglino E, Groves M, Tauro S, Munshi NC, Anderson KC, El-Naggar A, Fischer A, Mustonen V, Warren AJ, Cross NC, Green AR, Futreal PA, Stratton MR, Campbell PJ; Chronic Myeloid Disorders Working Group of the International Cancer Genome Consortium. Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts.N Engl J Med. 2011 Oct 13;365(15):1384-95. 106 4. Woll P, Kjällquist U, Chowdhury O, Erlandsson R, Anderson K, Giannoulatou E, Taylor S, Deng Q, Mead A, Scharenberg C, Mortera Blanco T, Macauley I, Clark SA, Josefsen D,, Kvalheim G, Göhring G, Schlegelberger B, Tobiasson M, Skov-Holm M, Hokland P, Nerlov C, Dybedal I, Nilsson L, Sandberg R, HellströmLindberg E, Linnarsson S, Jacobsen. SEW Myelodysplastic syndromes are propagated by rare and distinct human cancer stem cells in vivo. Cancer Cell. 2014 Jun 16;25(6):794-808.

5. Nikpour M, Scharenberg C, Liu A, Conte S, Karimi M, Mortera-Blanco T, Giai V, Fernandez-Mercado M, Papaemmanuil E, Högstrand K, Jansson M, Vedin I, Stephen Wainscoat J, Campbell P, Cazzola M, Boultwood J, Grandien A, Hellström-Lindberg E. The transporter ABCB7 is a mediator of the phenotype of acquired refractory anemia with ring sideroblasts. Leukemia. 2013 Apr;27(4):889-96.

6. Jädersten M, Saft L, Smith A, Kulasekararaj A, Pomplun S, Göhring G, Hedlund A, Hast R, Schlegelberger B, Porwit A, Hellström-Lindberg E*, Mufti G*. TP53 mutations in low-risk myelodysplastic syndromes with del(5q) predict disease progression.

Journal of Clinical Oncology, 2011;29:1971-9.

7. Saft L, Karimi M, Ghaderi M, Matolscy A, Fenaux P, Mufti G, Giagounidis A, Selleslag D, Muus P, Sanz G, Mittelman M, Bowen D, Porwit A, Fu T, Backstrom J, MacBeth K, Hellström-Lindberg E. P53 Protein Expression is a strong predictor of outcome and cytogenetic response in patients with Low-/INT-1 risk myelodysplastic syndromes treated with Lenalidomide. Haematologica. 2014;99:1041-9 8. Tobiasson M, McLornan D, Karimi M, Dimitriou M, Jansson M, Ben Azenkoud A, Jädersten M, Lindberg G, Abdulkadir H, Kulasekararaj A, Ungerstedt J, Lennartsson A , Ekwall K, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E. Mutations in Histone Modulators are associated with prolonged survival during Azacitidine therapy. Oncotarget. 2016 Apr 19;7(16):22103-15.

Från och med 1 juni 2015 har Exjade 7,5 % lägre pris!

Många patienter behöver blod för att må bra och för att överleva men glöm inte att:

Skydda kroppen från skadligt järn!

Exjade, en gång om dagen, är en enkel behandling med lång halveringstid som avlägsnar skadligt överskottsjärn både i serumferritin och i organ såsom lever och hjärta.

Låter du dina patienter dra nytta av dessa fördelar?

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

Exjade® (deferasirox). Exjade är indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat >7 ml/kg/månad) till patienter med betatalassemi major från 6 års ålder och äldre. Exjade är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring när deferoxaminbehandling är kontraindicerad eller otillräcklig hos följande patientgrupper: patienter med övriga former av anemier, patienter i åldern 2-5 år, patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat <7 ml/kg/månad). Exjade är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring som kräver kelatbehandling när behandling med deferoxamin är kontraindicerat eller otillräcklig hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi från 10 års ålder och äldre. Det rekommenderas att behandling sätts in efter transfusion av ungefär 20 enheter (omkring 100 ml/kg) erytrocytkoncentrat eller då det finns evidens från kliniska kontroller att kroniskt ökad järninlagring föreligger (t.ex. serumferritin >1000 g/l). Den rekommenderade initiala dygnsdosen av Exjade är 10-20 mg/kg kroppsvikt. Dosjusteringar kan göras i steg om 5 till 10 mg/kg och skall skräddarsys utifrån den enskilda patientens svar och behandlingsmål. lakttag försiktighet vid nedsatt njurfunktion eller leverfunktion. Dispergerbar tablett 125, 250 och 500 mg. 84 tabletter i blister. Produktresumén uppdaterad 2015-07-17. R. F. ATC-kod: V03ACO3. För fullständig information, förmån och priser v.g. se www.fass.se.

Novartis Sverige AB, Box 1150, 183 11 Täby.

Telefon 08-732 32 00, www.novartis.se

SE1602432237

Referens: Exjade® produktresumé 2015-07-17, se www.fass.se.

Mastocytos – forskning och svensk diagnosgrupp Alla som har varit med om en anafylaktisk chock kan vittna om vilken kraft en mastcells-medierad reaktion kan ha på kroppen. Denna typ av systemisk reaktion är ett av mastcellens många ansikten i sin roll som kroppens egen Dr Jekyll och Mr. Hyde. Jag heter Gunnar Nilsson och är professor i experimentell allergiforskning vid Karolinska Institutet och sedan september, 2016, gästprofessor i mastcellsbiologi vid Uppsala Universitet, där min anknytning är till hematologen vid institutionen för medicinska vetenskaper. Jag är även ordförande i den nyligen bildade diagnosgruppen ”Svenska mastocytosgruppen”. En sjukdom som direkt är orsakad av mastceller är systemisk mastocytos, vilken kan vara benign med lättare mediatorsymtom, eller malign som vid mastcells-leukemi. Genom min forskning och mitt engagemang i den nya diagnosgruppen hoppas jag att jag tillsammans med mina medarbetare och samarbetspartners ska kunna skapa ny kunskap kring mastcellens biologi vid hälsa och sjukdom med målet att skapa förutsättningar för en ökad livskvalité hos de individer som drabbas av mastcellssjukdomar.

Hur det började Första veckan i oktober 1990 skulle visa sig vara en avgörande vecka för min fortsatta vetenskapliga karriär. Jag hade precis kommit till Richmond, Virginia, och Medical College of Virginia, för att börja som postdoc hos Lawrence Schwartz och ta mig an ett projekt kring humana mastceller. En stor utmaning vid denna tidpunkt var att det inte fanns någon kunskap om hur man odlar humana mastceller in vitro. Inga tillväxtfaktorer som driver utvecklingen av humana mastceller var identifierade. Samma vecka som jag kom till Richmond publicerades det i tidskriften Cell åtta artiklar som beskrev kloningen och identifieringen av stamcellsfaktor/Kit-liganden/”mast cell growth factor”/Steel faktor, det som vi idag främst benämner stamcellsfaktorn (SCF)1. Detta var en unik händelse med så många vetenskapliga artiklar i samma nummer i en och samma tidskrift som beskriver identifiering av en ny faktor. Det innebar också ett stort steg för mastcellsforskning då det snart visade sig att SCF i sig hade förmågan att driva utveckling av humana CD34positiva celler till mogna mastceller (bl.a.)2. Tillgången till 38

rekombinant SCF blev förlösande för mastcellsfältet då det innebar att vi kunde odla humana mastceller in vitro och därmed börja studera dessa cellers biologi i mer detalj. Från den veckan i oktober 1990 till idag, 26 år senare, så har min forskning handlat om olika aspekter av mastcellers biologi.

När jag kom tillbaka till Sverige 1992 hade jag förmånen att få en cancerforskartjänst finansierad av Cancerfonden och med professor Kenneth Nilssons stöd fick jag en möjlighet att bygga upp min egen forskargrupp vid institutionen för patologi vid Uppsala Universitet.

Vid den här tidpunkten var kunskapen och forskningen om hur inflammation kan påverka tumörutveckling i sin linda. Att mastceller ofta förkommer i ökat antal vid tumörer är känt sedan slutet av 1800-talet, men vad de gör där var i stort sett okänt. Idag vet vi mer om hur mastceller och dess mediatorer kan påverka tumörutvecklingen, men det är fortfarande så att vi i de flesta fall inte känner till mekanismerna3. I ett produktivt samarbete med professor Gunilla Enblad, Uppsala Universitet, studerade vi mastceller vid Hodgkins lymfom och

hur mastceller korrelerar med sämre överlevnad, att mastceller och tumörcellerna kan aktivera varandra via CD30-CD30L-interaktion och att tumörcellerna kan rekrytera mastceller via CCL5/RANTES4-7. Under åren som kom studerade min forskargrupp även andra aspekter av mastcellens biologi, t. ex. vilka andra faktorer förutom SCF som påverkar humana mastcellers utveckling (bl.a.) 8.9, migration av mastceller (bl a.)10,11 och vilka proteiner som är viktiga för mastcellers överlevnad (bl.a.)12,13.

I mitten av 90-talet lämnade jag min grupp i Uppsala för en kortare period som gästforskare hos Dean Metcalfe vid NIAID, NIH, Bethesda. När jag anslöt till Metcalfes grupp hade de precis identifierat att huvuddelen av patienter med mastocytos har en mutation i KIT, D816V, som orsakar autoaktivering av receptorn och som förmodligen är av betydelse för sjukdomsutvecklingen14.

Det var under min tid på NIH som jag för första gången kom i kontakt med systemisk mastocytos och fick en liten inblick i svårigheterna med denna sjukdom. Mitt arbete kring mastocytos har väsentligen ökat under de senaste tio åren. Jag flyttade till Karolinska Institutet 2003, men det var 2005 då Hans Hägglund kontaktade mig angående en ”ovanlig” patient som forskningen på mastocytos tog fart. I efterhand så kan vi bekräfta att det var en ovanlig och aggressiv form av mastocytos som patienten hade, men det initierad ett nytt forskningsområde för oss båda och bildandet av det första, av det europeiska mastocytosnätverket godkända, excellens-centrat i norden15. Som en del i vårt arbete arrangerade vi 2010 det årliga europeiska mastocytosmötet i Stockholm.

Systemisk mastocytos Systemisk mastocytos är en myeloid sjukdom, men räknas inte längre till de myeloproliferativa sjukdomarna utan i den nya revisionen av WHOs klassificering av hematologiska sjukdomar så är mastocytos en egen kategori16. Huvuddelen av de som diagnostiseras med systemisk mastocytos faller inom kategorin indolent systemisk mastocytos. Mastocytos kan även förekomma tillsammans med en annan hematologisk sjukdom, där prognosen avgörs av den associerade sjukdomen.

Ett mindre antal, cirka 10 %, har en aggressiv form av mastocytos, med en betydligt sämre prognos. En utförlig beskrivning av mastocytos publicerades nyligen av Mattias Mattsson och Hans Hägglund i OHE17. Systemisk mastocytos kan också ge en ökad risk för andra sjukdomar där det är ett mer oklart orsaksammanhang.

Vi publicerade tidigare en ökad risk för malignt melanom hos individer med systemisk mastocytos18, en risk som nyligen bekräftades i en större studie publicerad

av mastocytosgruppen i Odense19. En stor utmaning för sjukvården är att kunna identifiera patienter med mastocytos och att kunna ge dem rätt diagnos och behandling20. Systemisk mastocytos kan ge en rad olika symtom så som anafylaxi, diarré, flush, osteoporos, diffusa psykiatriska besvär, osv21. Raden av olika skepnader som mastocytos kan uttrycka sig i gör det till en utmaning för sjukvården att identifiera dessa patienter, ställa rätt diagnos, prognos, sätta in adekvat behandling och ha en bra omvårdnad om patienten. Ett steg som vi har tagit är att på nordisk basis arbeta med riktlinjer och tillsammans med våra nordiska kollegor arbeta för ett bättre omhändertagande av patienterna22. De forskningsprojekt som bedrivs i min egen grupp eller tillsammans med mina samarbetspartners; bland annat med Johanna Ungerstedt, hematologen och Theo Gülen, lung och allergikliniken, båda Karolinska Universitetssjukhuset, och Hans Hägglund och Mattias Mattsson, hematologen vid Akademiska sjukhuset, sträcker sig från genetiska och epigenetiska studier av mastceller hos mastocytospatienter, till funktionella studier av mastceller, och analys av biomarkörer som kan användas för diagnos och/eller prognos. Nyligen identifierade vi cirkulerande mastceller hos en grupp patienter med svårare former av mastocytos23 och ska nu inleda en multicenterstudie för att utvärdera om detta fynd kan vara av kliniskt värde.

Bildandet av den Svenska mastocytosgruppen I Sverige finns det idag två ”centre of excellence” för omhändertagande av patienter med mastocytos; ett vid Karolinska Universitetssjukhuset (bildad 2006) och ett vid Akademiska sjukhuset (bildad 2015). För att utarbeta vårdprogram och bättre kunna sprida information om mastocytos inom den svenska sjukvården, så att vården av denna patientgrupp blir jämlik oberoende av var man bor, så bildade vi 2015 en diagnosgrupp inom svensk förening för hematologi: den svenska mastocytosgruppen. Det första mötet hölls i Uppsala 2015 och det konstituerande mötet hölls i september 2016 i Stockholm.

Till ordförande valdes undertecknad och till sekreterare Hans Hägglund, Akademiska sjukhuset. Som regionsrepresentanter valdes: Johanna Ungerstedt för Stockholm; Mattias Mattsson för Uppsala; Annika Burman för norr; Johanna Abelsson för VG; Johan Häggström för SÖ; och Evangelia Baimpa för södra. Mastocytos är en väldigt speciell sjukdom med en stor variation av symtom. Detta gör att patienterna företrädesvis inte i första hand kommer till en hematolog utan mer vanligt söker till hud, allergolog, gastroenterologi eller endokrinolog, för sina symtom. För att diagnosgruppen ska göra ett så bra arbete som möjligt har vi därför valt att till styrgrup39

pen även inkludera representanter för de olika specialiteterna. Dessa blev Theo Gülen, Karolinska Universitetssjukhuset, för allergologi; Östen Ljunggren, Akademiska för endokrinologi; Anna Bergström, Akademiska, för hud; Maria Karlsson, Karolinska, för barn; Marie Carlson, Akademiska, för gastro; Marie Bendix, Karolinska, för psykiatri; och Monica Klimkowska, Karolinska, för patologi. Inom gruppen har vi en person som koordinerar biobankning; Kerstin Hamberg Levedahl, Akade-

miska, och en som ansvarar för register; Mattias Mattsson, Akademiska. Alla som får diagnosen mastocytos eller monoklonal mastcellssjukdom ska idag registreras i kvalitetsregistret INCA, som administreras av RCC. Den svenska mastocytosgruppen kommer nu att arbeta för att utarbeta nationella riktlinjer för diagnos, behandling och vård av patienter med mastocytos.

Referenser 1. Witte, O.N. 1990. Steel locus defines new multipotent growth factor. Cell 63:5-6.

2. Irani, A.A., Nilsson, G., Miettinen, U., Craig, S.S., Ashman, L.K., Ishizaka, T., Zsebo, K.M., and Schwartz, L.B. 1992. Recombinant human stem cell factor stimulates differentiation of mast cells from dispersed human fetal liver cells. Blood 80:3009-3021.

3. Varricchi, G., Galdiero, M.R., Marone, G., Granata, F., Borriello, F., and Marone, G. 2016. Controversial role of mast cells in skin cancers. Exp Dermatol.

4. Molin, D., Fischer, M., Xiang, Z., Larsson, U., Harvima, I., Venge, P., Nilsson, K., Sundström, C., Enblad, G., and Nilsson, G. 2001.

Mast cells express functional CD30 ligand and are the predominant CD30L-positive cells in Hodgkin’s disease. Br. J. Hematol.

114:616-623.

5. Molin, M., Edström, A., Glimelius, I., Glimelius, B., Nilsson, G., Sundström, C., and Enblad, G. 2002. Mast cell infiltration correlates with poor prognois in Hodgkin's lymphoma. Br. J. Hematol.

119:122-124.

6. Fischer, M., Harvima, I.T., Carvalho, R.F., Moller, C., Naukkarinen, A., Enblad, G., and Nilsson, G. 2006. Mast cell CD30 ligand is upregulated in cutaneous inflammation and mediates degranulation-independent chemokine secretion. J Clin Invest 116:27482756.

7. Fischer, M., Juremalm, M., Olsson, N., Backlin, C., Sundström, C., Nilsson, K., Enblad, G., and Nilsson, G. 2003. Expression of CCL5/RANTES by Hodgkin and Reed-Sternberg cells and its possible role in the recruitment of mast cells ito lymphomatous tissue. Int. J. Cancer 107:197-201.

8. Hjertson, M., Sundström, C., Nilsson, K., and Nilsson, G. 1999.

The potential of human mast cell progenitors to differentiate into mature mast cells remains after prolonged culture with flt3 ligand, interleukin-3, or granulocyte-macrophage colony stimulating factor. Br. J. Hematol. 104:516-522.

9. Nilsson, G., and Nilsson, K. 1995. Effects of IL-13 on immediateearly response gene expression, phenotype and differentiation of human mast cells. Comparision with IL-4. Eur. J. Immunol.

25:870-873.

10. Juremalm, M., Hjertson, M., Olsson, N., Harvima, I., Nilsson, K., and Nilsson, G. 2000. The chemokine receptor CXCR4 is expressed within the mast cell lineage and its ligand SDF-1a acts as a mast cell chemotaxin. Eur. J. Immunol. 30:3614-3622.

11. Nilsson, G., Butterfield, J.H., Nilsson, K., and Siegbahn, A. 1994.

Stem cell factor is a chemotactic factor for human mast cells. J. Immunol. 153:3717-3723.

12. Xiang, Z., Ahmed, A.A., Möller, C., Nakayama, K.-i., Hatakeyama, S., and Nilsson, G. 2001. Essential role of the pro-survival bc-2 homolog A1 in mast cell survival following allergic activation. J. Exp. Med. 194:1561-1569.

40

13. Möller, C., Alfredsson, J., Engstrom, M., Wootz, H., Xiang, Z., Lennartsson, J., Jönsson, J., and Nilsson, G. 2005. Stem cell factor promotes mast cell survival via inactivation of FOXO3a mediated transcriptional induction and MEK regulated phosphorylation of the pro-apoptotic protein Bim. Blood 106:1330-1336.

14. Nagata, H., Worobec, A.S., Oh, C.K., Chowdhury, B.A., Tannenbaum, S., Suzuki, Y., and Metcalfe, D.D. 1995. Identification of a point mutation in the catalytic domain of the protooncogene c-kit in peripheral blood mononuclear cells of patients who have mastocytosis with an associated hematologic disorder. Proc. Natl.

Acad. Sci. USA 92:10560-10564.

15. Hägglund, H., Gulen, T., Sääf, M., Sander, B., and Nilsson, G. 2008. Mastocytosis – samlingsnamn för många diagnoser. Läkartidningen 46:3341-3347.

16. Arber, D.A., Orazi, A., Hasserjian, R., Thiele, J., Borowitz, M.J., Le Beau, M.M., Bloomfield, C.D., Cazzola, M., and Vardiman, J.W. 2016. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127:2391-2405.

17. Mattsson, M., and Hägglund, H. 2015. Systemisk mastocytos - på väg in i hematologins vardag. Oss hematologer emellan 3:14-20.

18. Hägglund, H., Sander, B., Gülen, T., Lindelof, B., and Nilsson, G. 2014. Increased risk of malignant melanoma in patients with systemic mastocytosis? Acta Derm Venereol 94:583-584.

19. Broesby-Olsen, S., Farkas, D.K., Vestergaard, H., Hermann, A.P., Moller, M.B., Mortz, C.G., Kristensen, T.K., Bindslev-Jensen, C., Sorensen, H.T., and Frederiksen, H. 2016. Risk of solid cancer, cardiovascular disease, anaphylaxis, osteoporosis and fractures in patients with systemic mastocytosis: A nationwide populationbased study. Am J Hematol 91:1069-1075.

20. Gülen, T., Hagglund, H., Dahlen, S.E., Sander, B., Dahlen, B., and Nilsson, G. 2014. Flushing, fatigue, and recurrent anaphylaxis: a delayed diagnosis of mastocytosis. Lancet 383:1608.

21. Gülen, T., Hagglund, H., Dahlen, B., and Nilsson, G. 2016. Mastocytosis: the puzzling clinical spectrum and challenging diagnostic aspects of an enigmatic disease. J Intern Med 279:211-228.

22. Broesby-Olsen, S., Dybedal, I., Gulen, T., Kristensen, T.K., Moller, M.B., Ackermann, L., Saaf, M., Karlsson, M.A., Agertoft, L., Brixen, K., et al. 2016. Multidisciplinary Management of Mastocytosis: Nordic Expert Group Consensus. Acta Derm Venereol 96:602-612.

23. Dahlin, J.S., Ungerstedt, J.S., Grootens, J., Sander, B., Gulen, T., Hagglund, H., and Nilsson, G. 2016. Detection of circulating mast cells in advanced systemic mastocytosis. Leukemia 30:19531956.

NU GODKÄNT

OPEN A NEW DIMENSION IN MULTIPLE MYELOMA

DARZALEX® (daratumumab) - a new treatment for multiple myeloma patients. With a novel mode of action, this monoclonal antibody therapy targets CD38 on the surface of multiple myeloma cells.1 It’s shown unprecedented efficacy in patients with a median of 5 prior lines of therapy and 87% of them refractory to both an IMiD and a PI.1,2 Alongside being well tolerated, with 0 discontinuations due to infusion-related reactions.3 Taking the treatment of multiple myeloma to the next level.

DARZALEX® gives:

20.1

31%

83%

0%

Months median overall survival1,2

Overall response rate1,2

Stable disease or better2

Discontinuations due to infusion-related reactions3

DARZALEX® (daratumumab) som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom där tidigare behandling inkluderade en proteasomhämmare och ett immunmodulerande medel och med uppvisad sjukdomsprogression vid senast givna behandling.1

IMiD; immunomodulatory agent, PI; proteasome inhibitor.

Referenser: 1. DARZALEX® Produktresumé augusti 2016.

2. Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood July 2016; 128(1): 37-44 3. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1551-60

Janssen-Cilag AB Box 4042, SE-169 04 Solna, Sweden Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.com/sweden

DARZALEX® -medierat positivt antiglobulintest kan kvarstå i upp till 6 månader efter den sista infusionen. Bestämningar av en patients AB0- och Rh-blodgrupp påverkas inte. DARZALEX® har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet har dock rapporterats hos patienter som tar daratumumab och hänsyn bör tas till detta vid framförande av fordon eller vid användning av maskiner. Pris: För pris och fullständig produktresumé kontakta Janssen-Cilag AB, Kolonnvägen 45, 170 67 Solna, Sverige, 08-6265000. Det är ännu ej beslutat om Darzalex kommer att ingå i läkemedelsförmånen. www.jans sen.com/sweden eller se www.fass.se.

JC-160316-1

indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom där tidigare behandling inkluderade en proteasomhämmare och ett immunmodulerande medel med uppvisad sjukdomsprogression vid senast givna behandling. Varningar och försiktighet: För att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner ska premedicinering i form av intravenös kortikosteroid, oralt antipyretikum samt oralt eller intravenöst antihistamin, ges till alla patienter cirka 1 timme före varje infusion av DARZALEX®.

DARZALEX® binder till CD38 som förekommer i låga nivåer på erytrocyter vilket kan leda till ett positivt indirekt antiglobulintest (indirekt Coombs test).

PHNORD/DAR/0716/0002

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation.

Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning.

DARZALEX® (daratumumab), anti-CD38 monoklonal antikropp, koncentrat till injektionsvätska, lösning, L01XC24, receptbelagt. Beredningsform och styrka: Varje 5 ml injektionsflaska innehåller 100 mg daratumumab (20 mg daratumumab per ml). Varje 20 ml injektionsflaska innehåller 400 mg daratumumab (20 mg daratumumab per ml).

Indikationer: DARZALEX® som monoterapi är

Reserapport från InterLymph 2016, Rochester, USA InterLymph (International Consortium of Investigators Working on Non-Hodgkin Lymphoma Epidemiologic Studies, http://epi.grants.cancer.gov/InterLymph) bildades 2001, efter ett par decenniers brant ökning av lymfom-incidensen i västvärlden, med målsättning att genom internationellt samarbete, fall-kontrollstudier och poolning av data från skilda kohorter bättre kartlägga etiologi och överlevnad vid NHL. Samarbetet utökades efter hand till att innefatta även Hodgkin lymfom och myelom, och konsortiet har nu sex arbetsgrupper som fokuserar på genetiska studier, immunitet och infektion, livsstil- och miljö, patologi och överlevnad, Hodgkin lymfom respektive myelom.

Det årliga mötet hölls i år på Mayo-kliniken i Rochester, Minnesota, och samordnades av två av Interlymphs grundare, James Cerhan och Susan Slager vid Mayo.

Runt 100 deltagare från USA, Europa och Asien närvarade. De olika arbetsgrupperna presenterade resultat från ett flertal InterLymph-studier och arbetsmöten hölls för samordning av nya projekt.

Det hölls även ämnes-föreläsningar av lokala föredragshållare från Mayo-kliniken. Stephen Ansell höll en mycket intressant föreläsning om immunsystemets funktion vid olika lymfomsubtyper (Hodgkin, diffusa storcelliga och follikulära lymfom), dess betydelse för lymfomrisk, terapi och behandlingssvar. De ickemaligna cellerna i lymfomvävnadens mikromiljö tros vara ditrekryterade som en del av det antitumorala immunsvaret. Flera mekanismer bidrar till att hämma ett effektivt immunsvar från dessa celler, tex närvaron av regulatoriska immunceller, sekretion från lymfomcellen av immunologiskt aktiva ligander som hämmar immunfunktionen samt närvaro av monocyter och makrofager som hämmar immunförsvaret. Den långvariga aktiveringen av immunsystemet från tumörspecifika antigen kan också leda till ”T-cell exhaustion” och därmed minska immunfunktionen hos vissa T-celler.

Dessa hämmade T-celler uttrycker ofta receptorerna programmed death-1 (PD-1), T-cell immunoglobulin and mucin-domain contating-3 (TIM-3) och lymphocyte activation gene-3 (LAG-3). De utmattade T-cellerna kan återupplivas av antikroppar som blockerar PD-1.

Av de två kända ligander som signalerar via PD-1, och därmed hämmar immunförsvaret, uttrycks särskilt Death Ligand 1 (PD-L1) ofta på lymfomceller. Genom att uttrycka PD-L1 kan alltså lymfomcellen undvika att bli upptäckt av immunförsvaret. Uppreglering av PD-L1 har påvisats i de flesta lymfomsubtyper.

42

Monoklonala antikroppar har utvecklats mot både PD-1 och PD-L1, men inom lymfombehandling finns kliniska data framför allt på PD-1-hämmare. Lovande resultat har där visats framför allt vid recidiverat eller behandlingsrefraktärt Hodgkin lymfom, och PD-1-hämmaren nivolumab har nu godkänts av amerikanska läkemedelsverket för denna indikation. Framtida studier får identifiera lämpliga substanser att kombinera med PD-1-hämmare, företrädesvis substanser som ökar effekten av PD-1-blockad, snarare än immunhämmande behandling som kan hämma de immunceller som aktiveras av PD1-hämmare. Även S Vincent Rajkumars föreläsning om progression från MGUS och smouldering myeloma till multipelt myelom var mycket lärorik.

Ett okonventionellt inslag var Nicholas Chia, som driver Mayos mikrobiom-lab, och Thomas Witzig, hematolog på Mayo, som under temat ”Future directions” uppskattade att endast ca 5% av NHL kan förklaras av värdgenetik, inklusive familjehistoria och immunosuppression. Orsaken till övriga 95% får sökas i miljöfaktorer och enligt Chia och Witzig kan mikrobiomet i tarmen vara en viktig ledtråd, varför man har inlett studier av mikrobiom i fekala prover hos lymfompatienter. En framtida väg skulle kunna vara att man genom att påverka mikrobiomet i tarmen inte bara kan påverka risken för coloncancer, utan även risk och prognos för annan cancer inklusive NHL. Prekliniska studier har indikerat att sk Chiafrön, rika på fiber, anti-oxidanter och fleromättade fetter, kan ha anticancereffekt. Witzig inkluderar nu patienter i en studie där man undersöker om intag av Chiafrön kan förlänga överlevnaden vid lymfom.

Från svenskt håll presenterade Ingrid Glimelius, Uppsala, resultat från sin studie om sjukhusvård hos Hodgkinöverlevare diagnosticerade och behandlade under 2000-talet. Karin Ekström Smedby, Stockholm, presenterade resultat från en studie som undersöker om prognos vid lymfom delvis kan vara nedärvd. Själv presenterade jag en poster med preliminära resultat från en studie om statiner och prognos vid lymfom, och fick värdefulla synpunkter inför det fortsatta arbetet med den.

Sammanfattningsvis var det ett mycket givande möte, och jag vill framföra ett stort tack till svensk förening för hematologi för stipendiet som gjorde denna resa möjlig!

Elsa Brånvall Stockholm

Hematologiskt Kalendarium Datum

Möte/Kongress

Plats

9/2 SFH Post-ASH möte 26-29/3 EBMT 2-6/6 ASCO 14-17/6 International conference lymphoma 22-25/6 EHA 4/120 SFH Fortbildningsdagar 9-12/12 ASH

Arlanda Marseille Chicago Lugano Madrid Västerås Atlanta

Studiegruppsmöten 18/1 18/1 19/1 24/1 2/3 7/3 29-30/3

Svenska KML gruppen Svenska lymfom gruppen Svenska AML gruppen Svenska myelomgruppen Möte SFH och diagnosgrupper Svenska ALL gruppen Nordiska MPN gruppen - första dagen utbildningsmöte

Arlanda RCC Stockholm Arlanda Göteborg Arlanda Arlanda Lund

Ett omfattande kalendarium som kontinuerligt uppdateras finns på www.sfhem.se/kalender nu finns även funktionen viktiga datum där deadlines mm finns www.sfhem.se/viktiga_datum

Nya medlemmar Vi har glädjen att hälsa följande personer välkomna i Svensk Förening för Hematologi.

Ordinarie: Torsten Eich, Akademiska sjukhuset, ST-läkare Louisa Fredrikson, Visby lasarett, ST-läkare Nikolaos Melas, Gävle Sjukhus, Lisa Walther, Region Skåne Associerade: Jenny Cajnerud Skala, Janssen Oncology, Doktorand Charlotta Ekstrand, Karolinska Institutet,

Sjuksköterska Elisabet Frinell, Karolinska Universitetssjukhuset, Zubaids Hamad, Kemkab Falulasarett, Peter Larsson, Medac GmbH, Ann Rydström, Pfizer Hematologi, Student Ann-christin Röthlin, Emma Sabelström, Takeda, Johan Wigren, Sanofi Genzyme, Rebecca Zetterström, Pfizer AB. Ansökan om medlemskap och adressändringar görs enklast via SFHs hemsida (www.sfhem.se).

43

YOU’VE WON THE BATTLE DON’T LOSE THE WAR AMBISOME ® VID INVASIVA SVAMPINFEKTIONER

AmBisome® är fortsatt ett betydelsefullt alternativ vid behandling av invasiva svampinfektioner, bland annat på grund av: • Bredspektrum effekt vid invasiva svampinfektioner orsakade av jäst eller mögelsvamp.1-7 • Väl dokumenterad effekt och säkerhet med mer än 1 000 000 behandlade patienter.8 • Ett av förstahandsvalen vid genombrottsinfektioner oberoende av föregående profylaktisk eller aktiv behandling.9

AmBisome® (amfotericin B inkapslat i liposomer) 50 mg pulver till infusionsvätska, lösning. Rx, F. Antimykotika för systemiskt bruk (J02AA01). Indikationer: Svåra systemiska och djupa svampinfektioner. Hänsyn bör tas till officiella behandlingsriktlinjer för patienter med systemiska och djupa svampinfektioner. Empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. Visceral leishmaniasis. Varningar och försiktighet: Om en svår anafylaktisk/anafylaktoid reaktion uppträder, skall infusionen omedelbart avbrytas och patienten skall inte ges ytterligare AmBisome-infusioner. Regelbundna laboratoriekontroller av serumelektrolyter samt av njur-, lever- och blodbildningsfunktion bör utföras. Om en kliniskt signifikant nedsättning av njurfunktionen eller försämring av andra parametrar inträffar, måste man överväga dosminskning, behandlingsavbrott eller utsättning. Dödsfall har rapporterats som följd av överdosering när konventionellt amfotericin B har blivit utbytt mot liposomala produkter eller lipidprodukter innehållande amfotericin B. Verifiera produktnamn och dos före administrering. Interaktioner: Samtidig administrering med nefrotoxiska läkemedel (t.ex. ciklosporin, aminoglykosider och pentamidin) kan höja risken för läkemedelsinducerad njurtoxicitet hos vissa patienter. Samtidig administrering med kortikosteroider, kortikotropin (ACTH) och diuretika kan förstärka hypokalemi. AmBisome-inducerad hypokalemi kan förstärka digitalistoxicitet och den muskelförlamande effekten av avslappande medel (t.ex. tubokurarin). Samtidig användning med flucytosin kan öka toxiciteten hos flucytosin. Försiktighet skall iakttas vid samtidig behandling med cancerläkemedel pga ökad potential för njurtoxicitet, bronkospasm och hypotension. Akut lungtoxicitet har rapporterats hos patienter som fått amfotericin B (i form av natriumdeoxikolatkomplex) under eller strax efter leukocyttransfusioner. Det rekommenderas att sådana infusioner ges med så långt mellanrum som möjligt och att lungfunktionen övervakas. Ytterligare information: Vid förskrivning och för aktuell information om förpackningar och priser se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 07-2013 1. Walsh et al. N Engl J Med 2004;351:1391-1402. 2. Walsh et al. N Engl J Med 2002;346(4):225-234. 3. Lass-Flörl et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52(10):3637-3641. 4. Cornely et al. Mycoses 2011;54(5):e449-e455.

5. Walsh et al. N Engl J Med 1999;340:764-771. 6. Chamilos et al. Clin Infect Dis 2008;47(4):503-509. 7. Queiroz-Telles et al. Pediatr Infect Dis J 2008;27(9):820-826. 8. Data on file DSUR Summary Bridging Report –AMB0800011. 9. Maschmeyer et Patterson. Mycoses 2014;57(11):645-651. 10. Greene et al. Clin infect Dis 2007;44(3):373-379.

Gilead Sciences Sweden AB, Hemvärnsgatan 9, SE-171 54 Solna SWEDEN, Phone +46 8 5057 1800, www.gilead.com

131/SE/16-08/PM/1476 AUG 2016 FWD GISE 0009

Behandlingen som påbörjas tidigt vid invasiva svampinfektioner har visat sig vara avgörande för överlevnad hos patienter med nedsatt immunförsvar och det är också visat när behandling med AmBisome inleds tidigt.4,10

Avhandlingar alla studiegrupperna. Likaså var svar på pneumokockvaccin undertryckt i alla tre patientkategorierna. Johanna noterade inga skillnader mellan vaccintyper givna som engångsdos. Pneumokock-antikroppstitrar, mätta med ELISA och OPA, korrelerade mycket dåligt hos MM och WM-patienter, och gruppens data tyder på att ELISAmätningar kan överskatta anti-pneumokockimmunitet hos dessa patienter. Rhinovirus, influensavirus och respiratoriskt syncytialvirus var de vanligaste detekterade luftvägsvirus i den undersökta MM kohorten. Patienter med viruspositiva prov var yngre och hade kortare duration av sin sjukdom jämfört med patienter med negativa analyser. Sammanfattningsvis har patienter med MM, WM och MGUS en undertryckt humoral immunitet mot många vanliga patogener, främst bakterier. Minskade svar på pneumokockvaccin kan förväntas hos dessa patienter. Användningen av en OPA-metoden är att föredra för bedömning av pneumokock-vaccin svar vid B-cell maligniteter.

Johanna Karlsson (Göteborg) har disputerat på avhandlingen ”Infectious immunity and pneumococcal vaccine responses in multiple myeloma and related disorders”.

Multipelt myelom (MM), Waldenströms makroglobulinemi (WM), och MGUS är B-cells sjukdomar med undertryckta immunfunktioner och klinisk känslighet för infektioner. Svår pneumokocksjukdom är vanligt inte minst hos MM patienter och vaccination anses viktigt, även om skyddseffekten har debatteras. Syftet med studierna i denna avhandling var att undersöka humoral immunitet mot ett spektrum av prevalenta patogener, och svar på pneumokockvaccination med antingen ett 23-valent polysackaridvaccin eller ett 7-valent konjugerat vaccin hos äldre patienter med MM, WM, och MGUS. Johanna jämförde också två metoder för utvärdering av pneumokockvaccinationssvar, nämligen serotyp-specifik ELISA och opsonofagocytos (OPA) i samma grupper av patienter. I efterhand undersöktes också förekomsten av respiratoriska virus hos MM patienter.

Bakgrundsantikroppsnivåer mot patogener var mest undertryckta vid MM, men låga antikroppsnivåer sågs också vid WM och MGUS jämfört med åldersmatchade kontroller. Pneumokocker, Staphylococcus aureus, varicella zoster-virus, och svampar (Candida, Aspergillus) identifierades som riskpatogener, medan immunitet mot Haemophilus influenzae och de flesta virus bibehölls i

Viktor Ljungström (Uppsala) har disputerat på avhandlingen ”Exploring next-generation sequencing (NGS) in chronic lymphocytic leukemia”.

45

NGS) tekniker har lett till stora genombrott i karakteriseringen av KLL-genomet med upptäckten av återkommande mutationer av potentiell prognostisk och/eller prediktiv relevans. Innan NGS kan införas i klinisk praxis måste precisionen hos de tekniker som skall användas studeras. Dessutom saknas fortfarande mycket kunskap om de genetiska mekanismer som leder till aggressiv sjukdom och resistens mot behandling. I delarbete I undersöktes den tekniska prestandan hos en riktad djup sekvenspanel inkluderande 9 gener som utvärderades hos 188 KLL-patienter. Viktor kunde validera 143/155 (92%) utvalda mutationer genom Sanger-sekvensering och 77/82 mutationer var samstämmiga i en andra riktad sekvenseringskörning, vilket indikerar att tekniken kan införas i klinisk praxis.

I delarbete II screenades 18 NF-kB pathway-gener hos 315 KLL-patienter genom riktad djup sekvensering som avslöjade en återkommande fyra baspar deletion i NFKBIE genen. Screening av NFKBIE bland ytterligare 377 fall identifierade mutationen hos ~ 6% av alla KLLpatienter. Vidare påvisades att lesionen ledde till avvikande NF-Kb signalering genom försämrad interaktion med p65 och var förknippad med ogynnsamma kliniska resultat.

I delarebete III försökte Viktor beskriva de genetiska skador som leder till återfall efter FCR behandling. Helexom sekvensering av prover före behandling och vid återfall från 41 patienter gav bevis för ett frekvent urval av subkloner med ”driver” mutationer och efterföljande klonal utveckling efter behandling. Viktor upptäckte också mutationer i det ribosomala proteinet RPS15 hos 8 fall (19,5%) och karakterisering av mutationerna genom funktionella analyser pekar på försämrad p53 reglering i celler med muterad RPS15.

Delarbete IV syftade till att karakterisera 70 patienter indelade i tre stora undergrupper (subset # 1, # 2 och # 4) via helgenomsekvensering. Förutom återkommande exon ”driver” mutationer, noterades icke-kodande regioner som var kraftigt anrikade för mutationer i subset # 1 och # 2 vilket kan komma att underlätta framtida molekylära studier. Sammantaget stöder denna avhandling potential av NGS för mutationsscreening av KLL i klinisk praxis. Den har också givit nya insikter i patobiologin bakom aggressiv KLL, och visar det kliniska resultatet och cellulära effekter av NFKBIE och RPS15 mutationer.

46

Johan Lund (Stockholm) har disputerat på avhandlingen “Clinical Studies in Multiple Myeloma”.

Delarbete I bygger på en retrospektivt databas över alla 1837 MM patienter med diagnosen vid 15 svenska cenra mellan åren 2000 till 2011. Från detta material valdes alla patienter som behandlas med melfalan och prednison (MP) eller MP med tillsatt talidomid (MPT) i 1: a 2: a 3: e och 4: e linjens behandling, totalt antal 888.

En tidigare metaanalys av sex kliniska studier som jämför MP till MPT bland tidigare obehandlade MM kunde visa en 6 månader nytta för MPT. I denna studie var median OS från början av 1: a linjens behandling 2,2 / 4,2 år efter MP / MPT respektive, och i 2: a, 3: e och 4: e linjens behandling 1,8 / 2,9, 1,4 / 1,6 och 1,1 / 1,9 år (P <0,0001, 0,003, 0,74 och 0,235). Fördelen med MPT över MP var större i denna studie jämfört med randomiserade kliniska studier. Mindre skillnader i patientkarakteristika kan delvis förklara skillnaden, även om skillnaden kvarstod efter justering för dessa markörer.

Dealabete II var en nordisk samarbetsstudie med patienter från Sverige, Norge och Danmark där effekterna av 1q21 studerades. En kohort bestående av totalt 930 patienter, 347 patienter med känt 1q21 status, studerades och delades in i 3 grupper; ”gain” 1q21, andra kromosomavvikelser (del (13q), del (17p), t (4; 14) och / eller t (14; 16)) (OA) och inga kromosomavvikelser (NA). Johan observerade de mest dystra resultatet i ”gain” 1q21 gruppen, det bästa resultatet i NA, med OA därimellan, efter behandling med konventionella cytostatika. Tilägg av talidomid, bortezomib eller lenalidomid kan övervinna dålig prognos i NA-gruppen, men inte hos patienter med 1q21.

Delarbete III och IV baserades på en prospektiv klinisk studie av Lenalidomid (Len) naiva recidiv- eller refraktära MM patienter. Den första delen var en observationsstudie av LenDex i standarddosering upp till 9 cykler med 133 deltagande patienter som uppvisade en bra svarsfrekvens (79% ≥PR) och en mediantid till progression (TTP) på19 månader. Vid svar, PR eller bättre, och efter två ytterligare konsoliderande cykler tillfrågades patienterna om att ingå en randomiserad fas II-studie mellan kontinuerlig LenDex behandling och Len som enda läkemedel. Johan noterade en statistiskt signifikant trend till bättre progressionsfri överlevnad (PFS) i LenDex gruppen. Ingen skillnad i total överlevnad kunde dock visas.

I det fjärde delarbetet studerades om olika single nucleotide polymorphisms (SNP) i ABCB1-genen, som tillhör “ATP-binding cassette sub-family B” gruppen,

och kodar P-glykoprotein (P-gp), har kliniskt effekt på svarsfrekvens och överlevnad i samma patientgrupp.

P-glykoprotein är ett transmembrantransportprotein som är ansvarig för utpumpning av flera läkemedel över cellmembranet. P-gp är lokaliserat, bland annat, i tarmslemhinnan och njurtubuli och detta protein påverkar bade upptag och utsöndring av flera läkemedel. ABCB1 är känt som en markör för resistens mot olika kemoterapeutiska medel. I denna studie kunde Johan inte visa några betydande skillnader i respons eller överlevnad mellan grupper med olika SNP i ABCB1-genen i hela patuentkohorten. Däremot påvisades i lågriskgruppen enligt cytogenetic en signifikant skillnad i tid till progression mellan SNP 1199G> A genotyp, patienter med G / A genotype hade bättre prognos än G / G genotyp.

Svensk Förening för Hematologi utlyser 2 x 5 Resestipendium á 15.000 kronor Vem kan söka?

SFH:s styrelse har beslutat om en ökad satsning på fortbildning av specialister och ST-läkare. Stipendiet vänder sig därför till medlemmar i SFH som är kliniskt verksamma som hematolog oavsett tjänsteort.

Första utlysningen av stipendier vänder sig till specialistläkare som vill vidareutbilda sig genom medverkan på t.ex. EHA, ESH-kurser eller likvärdigt (ej ASH). Ansökningsformulär finns på hemsidan www.sfhem.se/aktuella_stipendier. Ansökan skall fyllas i senast den 19 februari 2017.

Andra utlysningen av stipendier vänder sig till forskningsaktiva läkare (även ST) som vill medverka på ASH eller likvärdig kongress. Sökande med eget abstract kommer att prioriteras. Ansökningsformulär finns på hemsidan www.sfhem.se/aktuella_stipendier. Ansökan skall fyllas i senast den 6 augusti 2017.

Utnyttjande av stipendiet skall ske inom ett år efter beviljandet.

Eventuella frågor ställs till: hans.hagglund@akademiska.se eller erik.ahlstrand@regionorebrolan.se Stipendiekommittén består av styrelsen för Svensk förening för hematologi. Utsedda stipendiater kommer att meddelas skriftligen snarast efter ansökningstidens utgång.

Som motprestation förväntas en kort reserapport (1 A4 sida) med stipendiatens viktigaste intryck från kursen/kongressen. Rapporter kommer att publiceras i OHE.

47

brentuximab vedotin In relapsed or refractory (r/r) Hodgkin lymphoma (HL) and r/r systemic anaplastic large cell lymphoma (sALCL), as demonstrated in two phase 2, singlearm, open-label trials (N=102 for HL and N=58 for sALCL)1,2,3

In r/r HL post-ASCT 1,2:

5 41% years

75% ORR

33% CR

CD30 TARGETED In r/r sALCL1,3:

86% ORR

59% CR

estimated OS rate (95% CI: [31%, 51%]) 40.5 months median OS (95% CI: [28.7, 61.9], median observation time of 35.1 months)2

4 64% years

estimated OS rate (95% CI: [51%, 76%])

(median observation time of 46.3 months)3

Referenser: 1. ADCETRIS [summary of product characteristics], www.fass.se.

2. Chen R et al. Poster and abstract no. 2736 presented at American Society of Hematology, December 2015; Orlando, FL, USA. 3. Pro B et al. Poster and abstract no. 3095 presented at American Society of Hematology, December 2014, San Francisco, CA, USA.

• Ny indikation för Hodgkins Lymfom

Adcetris är indicerat för behandling av vuxna patienter med CD30+ HL och ökad risk för återfall eller progression efter ASCT.1

• Nu 5 års överlevnadsdata 41% överlevnad (95% CI:31%-51%).1,2,3

• Upprepad behandling

Studier visar att Adcetris kan användas vid upprepad behandling av patienter som tidigare svarat på Adcetris behandling (CR och PR).1

Adcetris® (brentuximab vedotin) är ett antikroppskonjugat (ADC) bestående av en monoklonal antikropp riktad mot CD30. Antikroppen är kovalent bunden till den antimikrotubulära substansen monomethylauristatin E (MMAE). ATC-kod L01XC12, RX, F Adcetris® är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av eller refraktärt CD30+ Hodgkins lymfom (HL): 1. efter autolog stamcells transplantation (ASCT) eller 2. efter minst två tidigare terapier och när ASCT eller kombinerad kemoterapi inte är ett behandlingsalternativ.

Adcetris® är indicerat för behandling av vuxna patienter med CD30+ HL och ökad risk för återfall eller progression efter ASCT.

SE/ADC/0816/0003

Adcetris® är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av eller refraktärt systemiskt storcelligt anaplastiskt lymfom (sALCL) Varningar och försiktighet: Adcetris® (brentuximab vedotin) ska administreras under överinseende av läkare med erfarenhet av användning av läkemedel mot cancer. Leverfunktionen ska undersökas innan behandlingen initieras och regelbundet monitoreras hos patienter som får brentuximab vedotin. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Kontraindikationer: Kombinerad användning av bleomycin och brentuximab vedotin orsakar pulmonell toxicitet. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Dosering: Den rekommenderade dosen är 1,8mg/kg administrerat som en intravenös infusion under 30 min var 3:e vecka. Styrkor och förpackning: 50 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Förpackning om 1 injektionsflaska. TLV subvention med begränsning: Subventioneras som förbehandling för patienter som ska genomgå en allogen stamcellstransplantation om patienten förväntas behöva högst 6 behandlingscykler, samt vid monoterapi.

För fullständig information om pris, säkerhetsföreskrifter, kontraindikationer, biverkningar och dosering se www.fass.se. Datum för översyn av produktresumé: 24 juni 2016

Takeda Pharma AB, Björnstigen 87, P.O Box 3131, 169 03 Solna, tel 08-731 28 00, fax 08-765 98 96, www.takeda.com

brentuximab vedotin

Nya vetenskapliga artiklar av svenska forskare

Linda Fogelstrand och Lars Palmqvist´s forskargrupp i Göteborg har publicerat flera artiklar den gångna tiden. Erik Malmberg har använt NGS för att identifiera leukemispecifika mutationer i celler från patienter med AML och för att använda dessa mutationer som markörer för minimal kvarvarande sjukdom. Leukemiceller och normala lymfocyter isolerades vid diagnos från 17 patienter med

AML med hjälp av FACS sortering.

Exomsekvensering av dessa celler identifierade 240 leukemispecifika singelnukleotidvariationer (SNP) och 22 små insertioner och deletioner.

191 av dessa mutationer betecknas som kandidater för analys av MRD. Riktad djup sekvensering med en signifikansnivå på 0,027 % för SNP variationer och 0,006 % för NPM1 typ A mutation har utvecklats för kvan-

tifiering av MRD. När dessa testades på uppföljningsprover från AML patienter var riktad djup sekvensering av SNP variationer liksom NPM1 känsligare än MRD kvantifiering med multiflödescytometri (Patient-tailored analysis of minimal residual disease in acute myeloid leukemia using next generation sequencing, Eur J Haematol. 2016 May 20, Epub ahead of print).

Anna Staffas har studerat HOXA9, MEIS1 och FLT3 som alla är gener som ofta uppregleras i human AML. Hoxa9 och Meis1 samarbetar också för att inducera aggressiva AML med hög Flt3 uttryck i möss, vilket tyder på en viktig roll för Flt3 i Hoxa9 / Meis1-inducerad leukemogenes. För

att definiera rollen av Flt3 vid AML med hög Hoxa9 / Meis1 behandlades möss med Hoxa9 / Meis1-inducerad AML med Flt3 hämmare AC220.

Man använde en Flt3-ligand (FL - / -) knockout modell och undersökte huruvida överuttryck av Flt3 kan ge upphov till leukemi tillsammans med

överuttryck av Hoxa9. Flt3 hämning av AC220 försenade dock inte AML utveckling hos möss transplanterade med benmärgsceller som överuttrycker Hoxa9 och Meis1. Dessutom sågs att Hoxa9 / Meis1 celler inducerade AML i FL - / - möss lika snabbt som i vildtyp möss. Däremot sågs i 49

50

FL - / - möss minskad organinfiltration jämfört med vildtyp möss, vilket tyder på någon Flt3-beroende effekt på leukemins invasiva förmåga.. Intressant var också att Hoxa9 / Meis1 leukemi celler från sjuka möss uttryckte höga nivåer av Flt3 oavsett

närvaro av dess ligand, vilket visar att Flt3 är en passiv markör i dessa celler. I linje med detta noterades att kombinerade konstruerade uttryck av Flt3 och Hoxa9 inte accelererade utvecklingen till AML. Gruppen drar slutsatsen att Hoxa9- och Meis1-as-

socierad uppreglering av Flt3 inte är ett krav för leukemiprogression inducerad av Hoxa9 och Meis1 (Upregulation of Flt3 is a passive event in Hoxa9/Meis1-induced acute myeloid leukemia in mice, Oncogene. 2016 Sep 12, Epub ahead of print).

Anna m fl har också i ett samarbete med Ulm studerat MicroRNA-155 (MIR-155) som är ett onkogent miRNA som uppregleras i olika tumörtyper och leukemier, och har föreslagits som ett potentiellt mål för läkemedelsbehandling. Baserat på tidigare arbeten som upptäckt höga MIR-155 nivåer som svar på Meis1 uttryck i en murin Hox leukemimodell, visar gruppen här relationen mellan HOXA9,

MEIS1, och MIR-155 nivåer hos MLLtranslokerade AML patienter. Med hjälp av musbenmärgsceller transformerade med MLL-fusionsgener som uttrycker graderade nivåer av Meis1 visar man ett positivt samband mellan MIR-155 och Meis1. Däremot påvisades med hjälp av en MIR155-knockout musmodell att frånvaro och utarmning av MIR-155 inte har någon effekt på leukemibildning eller

progression. Slutligen visas också för första gången att miR-155 nivåer är korrelerade med ML translokationer, men miR-155 uttryck är således inte viktigt för bildningen av AML och har ingen effekt på leukemiprogression (Schneider E et al, MicroRNA-155 is upregulated in MLL-rearranged AML but its absence does not affect leukemia development, Exp Hematol. 2016 Sep 13 Epub ahead of print).

Linda och Jonas Abrahamsson (barnonkologen Göteborg) har också varit drivande i en Nordic Society of Paediatric Haemato-Oncology (NOPHO) studie av detektion av kvarvarande sjukdom (RD) med multiflödescytometri (MFC) utförd på dag 15 och före konsolideringsbehandling hos 101 patienter inkluderade i NOPHO:s AML 2004 studie. FACS analyserna utfördes på många lokala laboratoriet. Händelsefri överlevnad (EFS) och total

överlevnad (OS) var signifikant annorlunda hos patienter med och utan RD vid båda tidpunkterna, med användning av ett 0,1% RD cut-off värde. RD-negativa och -positiva patienter efter första induktion visade en 5-årig EFS på 65 ± 7 % respektive 22 ± 7 % (P <0,001), och en OS på 77 ± 6 % jämfört med 51 ± 8 % (P = 0, 025). RD-negativa och -positiva patienter vid start av konsolideringsbehandling hade en 5-årig EFS av 57 ± 7% och 11 ± 7 %

(P <0,001), och en OS på 78 ± 6 % och 28 ± 11 % (P <0,001). I multivariat analys var endast RD signifikant korrelerad med överlevnad. RD före konsolideringsbehandling var den starkaste oberoende prognostiska faktorn för EFS och OS (Tierens A et al, Residual disease detected by flow cytometry is an independent predictor of survival in childhood acute myeloid leukaemia; results of the NOPHO-AML 2004 study, Br J Haematol. 2016;174:600-9.

Även detta sista kvartal har svenska KML forskare presenterat flera viktiga studier. Helena Ågerstam (Lund) har fortsatt sina studier av IL1RAP. Tyrosinkinasinhibitorer tycks inte effektivt eliminera KML stamceller. Som en följd av att dessa kvarstår orsakas återfall hos många patienter vid utsättande av läkemedlet. IL1RAP (IL1R3) är en

co-receptor av IL1R1 och har visat vara uppreglerat påKCML stamceller. I denna studie visas att primitiva (CD34 + CD38-) KML-celler, i motsats till motsvarande normala celler, uttrycker ett funktionellt IL1-receptorkomplex och svara med NFKB-aktivering och markant proliferation som svar på IL1.

IL1RAP antikroppar som hämmar

IL1 signalering kan blockera dessa effekter. In vivo administrering av IL1RAP antikroppar till möss som transplanterats med kroniska och blastkrisceller resulterade i terapeutiska effekter förmedlade av murina effektorceller. Dessa resultat antyder en stark rational för utvecklingen av IL1RAP antikroppterapi för att avdöda resterande

KML stamceller (IL1RAP antibodies block IL1-induced expansion

of candidate CML stem cells and mediate cell killing in xenograft

models, Blood. 2016 Sep 12, Epub ahead of print).

Torsten Dahlén (Stockholm) har undersökt förekomsten av vaskulära händelser hos patienter med KML som behandlats med första och andra generationens TKI. Alla patienter diagnostiserade med kronisk fas KML i Sverige 2002-2012 som behandlades med en TKI, och 5 ålders- och könsmatchade kontrollpersoner per patient ingick i studien. 896 patienter, 94,4 % med dokumenterad TKI behandling, följdes under en mediantid på 4,2 år. Det hade noterats 54

arteriella och 20 venösa händelser i KML kohorten, motsvarande relativa risker på 1,5 (95 % KI, 1,1 till 2,1) och 2,0 (CI, 1,2-3,3). Incidensen för hjärtinfarkt var högre hos patienter som behandlats med nilotinib eller dasatinib (29 och 19 per 1000 patientår) än hos dem som fick imatinib (8 per 1000 patientår), även om uppgifterna är begränsade. Bland 31 patienter som behandlats med en TKI och drabats av hjärtinfarkt hade 26 (84 %) åtminstone en viktig hjärtriskfaktor

diagnostiserad innan händelsen inträffade. Patienter kan ha utsatts för flera TKI. Uppgifter om andra och tredje generationens TKI var begränsade. Författarna konkluderar att det behövs ytterligare studier för att avgöra om risken för hjärtinfarkt ökar med andra generationens läkemedel (Cardiovascular Events Associated With Use of Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia: A Population-Based Cohort Study, Ann Intern Med. 2016;165:161-6).

Niklas Gunnarsson (Umeå) har nyligen rapporterat en ökad förekomst av andra maligniteter hos KML patienter som behandlats med TKI. Syftet med denna studie var att försöka klarlägga huruvida denna ökning kan kopplas inte till TKI utan snarare till en ärftlig eller förvärvad känslighet för att utveckla cancer.

Därför uppskattades förekomsten av maligniteter, autoimmuna sjukdom

(AD) och kronisk inflammatorisk sjukdom (CID) hos KML-patienter innan deras diagnos. För varje patient med KML hade fem matchade kontroller valts ut bland den allmänna befolkningen. 984 KML patienter bedömdes vilket representerar mer än 45 000 patientår av uppföljning.

Jämfört med matchade kontroller var förekomsten av tidigare maligniteter och AD förhöjda hos KML-patien-

ter: OR 1,47 (95 % konfidensintervall (CI) 1,20-1,82) respective 1,55 (95 % CI 1,21-1,98). Inga samband upptäcktes mellan KML och tidigare CID. En ökad förekomst av andra maligniteter och AD före KML diagnosen antyder att en ärftlig eller förvärvad predisposition för cancer och/eller autoimmunitet är involverad i patogenesen bakom KML.

Hannah Bower (Stockholm) har studerat den stora förändring som skett i KML sjukdomens prognos genom att beräkna det antal levnadsår som förlorats till följd av KML mellan 1973 och 2013 i Sverige. Totalt 2,662 patienter med KML diagnostiserades mellan 1973 och 2013.

Stora förbättringar i den förväntade livslängden för dessa patienter sågs över studieperioden; större förbättringar sågs i de yngsta åldrarna.

Patienter i alla åldrar som diagnostiseras 2013 kommer i genomsnitt att förlora <3 levnadsår som en följd av KML. Den förväntade livslängden

för patienter med KML närmar sig således den allmänna befolkningen i dag (Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population, J Clin Oncol.

2016;34:2851-7).

Marios Dimitriou (Stockholm) har vidareutvecklat studier av de stamcells- och progenitor compar-

tementssom nyligen har beskrivits vid låg- och medelrisk MDS. Dessa har visat sig vara i hög grad konser-

verade jämfört med dem vid AML. Mycket mindre är känt om egenskaperna hos den hematopoietiska 51

52

hierarkin i subgrupper av MDS med en hög risk för att omvandlas till AML. Immunofenotypisk analys av omogna stamcells- och progenitorcell compartment från patienter med en isolerad förlust av hela kromosom 7 (isolerad -7), en oberoende högrisk genetisk händelse vid MDS, visade expansion och dominans av -7 klonen i granulocyte- och makrofag stamceller (GMP), och andra CD45RA + progenitorcellcompartment, samtidigt som man såg en be-

tydande minskning av LIN-CD34 + CD38low / -CD90 + CD45RA- stamcellscompartment. Detta påminner om vad som typiskt setts vid AML, och skiljer sig från låg risk MDS. Medan -7 klonen dominerade i alla skeden av GM differentiering, hade -7 klonen en konkurrensnackdel i erytroid differentiering. Hos azacitidinbehandlade -7 MDS-patienter med ett kliniskt svar noterades att den minskade klonala inblandningen av -7 i mononukleära benmärgscel-

ler inte åtföljdes av en parallell minskad klonal inblandning dominerande CD45RA + progenitorpopulationer, vilket tyder på en selektiv azacitidinresistens I dessa distinkta -7 progenitorcell compartment (Perturbed hematopoietic stem and progenitor cell hierarchy in myelodysplastic syndromes patients with monosomy 7 as the sole cytogenetic abnormality, Oncotarget. 2016 Sep 24, Epub ahead of print).

Martin Höglund (Uppsala) har medverkat i en nordisk studie av inhibitorer av B-cell-lymfom-2 (BCL-2) såsom venetoclax (ABT-199) och navitoclax (ABT-263). Dessa är kliniskt utforskade i flera cancertyper, inklusive AML, och inducerar selektivt apoptos i cancerceller. I studien utvärderades ex vivo känsligheten hos färska leukemiceller från 73 återfall/ refraktära AML-patienter. Jämfört med prover från friska givarkontroller (icke sensitiva) och KLL- patienter (mycket känsliga) uppvisade AML

prover varierande svar på BCL2-hämning. Starkaste KLL-liknande svar observerades i 15% av AMLpatientproverna, medan 32% var resistenta, och resterande uppvisade mellanliggande svar på venetoclax.

Känslighet för BCL-2 hämmare var associerat med genetiska avvikelser i kromatinmodifierare, WT1 och IDH1/IDH2. Ett slående selektivt överuttryck av specifika HOXA och HOXB gentranskript detekterades i mycket BCL-2-hämmarkänsliga prover. Ex vivo svar på venetoclax var

signifikant omvänt korrelat med P2mikroglobulin uttryck och i mindre utsträckning till BCL-XL och BAX uttryck. Eftersom det finns ett stort behov av nya behandlingsalternativ för AML finns kan eventuellt det specifika HOX genuttrycket användas som en biomarkör för att identifiera venetoclaxkänsliga AML-patienter för kliniska prövningar (Kontro M et al, HOX gene expression predicts response to BCL-2 inhibition in acute myeloid leukemia, Leukemia. 2016 Sep 2, Epub ahead of print).

Mats Jerkeman (Lund) har tillsammans med forskare från Europa och USA studerat CNS engagemang hos patienter med Hodgkins lymfom (HL). 30,781 patienter med HL i gruppens kombinerade databaser identifierade 21 patienter, en uppskattad frekvens på 0,07 %. CNS engagemang var närvarande vid den första diagnosen hos 10 patienter (48 %) och en del av återfall/refraktär sjukdom hos 11 (52 %). Bland dessa 11 patienter var mediantiden

från första diagnos av HL till utveckling av CNS engagemang 1,9 år (intervall 0,4-6,6) och median antal tidigare behandlingar var 2 (intervall 1-7). Behandlingar av CNS sjukdom inkluderade strålning, systemisk kemoterapi, kombinerad modalitetsbehandling, och subtotal resektion.

Den totala svarsfrekvensen var 65%.

Efter en median uppföljningstid på 3,6 år (intervall 0,8-13,2) från diagnos av CNS-HL, var median PFS och OS 7,6 respektive 29 månader. CNS

engagemang som en del av återfall/ refraktär sjukdom var negativt prognostisk för både PFS och OS. Dock noterades fyra patienter levande och fria från återfall vid 7-78 månaders uppföljning (Cheah CY et al, Clinical characteristics and outcomes of patients with Hodgkin lymphoma with central nervous system involvement: An international multicenter collaboration, Am J Hematol.

2016;91:894-9).

Anders Österborg (Stockholm) har medverkat i en studie av patienter med tidigare behandlade del17p KLL eller småcelligt lymfocytärt lymfom som fick ibrutinib 420 mg en gång dagligen till progressiv sjukdom eller oacceptabel toxicitet. 145 patienter inkluderades med en medianålder på 64 år (IQR 57-72) och en median på två tidigare behandlingar. Efter en medianuppföljning av 27,6 månader var prövarbedömd ORR hos 120 patienter 83 %. 24-månaders PFS

var 63 % och 24-månaders överlevnad var 75 %. Vanliga orsaker till avslutad behandling var progressiv sjukdom hps 34 patienter (24 %) och biverkningar, oacceptabel toxicitet eller död hos 24 patienter (17 %).

Större blödningar förekom hos 13 patienter (9 %) (11 grad 3-4). Grad 3 eller värre infektioner förekom hos 43 patienter (30 %) inklusive lunginflammation hos 19 patienter (13 %). I den utökade analysen dog 38 patienter, 18 som en följd av

ogynnsamma händelser (fyra lunginflammation, tre KLL, två Richter syndrom, två sepsis, och en vardera av akut hjärtinfarkt, septisk chock, encefalopati, allmän försämring av fysisk hälsa , onormal leverfunktion, hjärtinfarkt och njurinfarkt, O´Brien S et al, Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study, Lancet Oncol.

2016 Sep 13, Epub ahead of print).

Birgitta Sander och Björn Wahlin (Stockholm) har publicerat data rörande den prognostiska betydelsen av tumörmikromiljön på transformation och överlevnad hos FL patienter som behandlats i rituximaberan. I ett samarbete med Norge och Kanade undersöktes diagnostik- och transformerade biopsier från 52 FL patienter. Resultaten jämfördes med en andra kohort av 40 FL patienter utan tecken på transformation under minst fem års observationstid.

Cellantal och lokalisering evaluerades semikvantitativt. Bättre utvecklade CD21 + follikulära dendritiska cell (FDC) ”meshworks” vid diagnos var en negativ prognostisk faktor för OS, PFS och tid till transformation hos patienter som senare transformerade. Rester av FDC ”meshworks” vid transformation var förknippade med kortare OS och PFS från transformation. Hög grad av intrafollikulär CD68 + och PD-L1 + makrofaginfiltration, ett extrafollikulärt/diffust

mönster av foxp3 + T-celler och höga intrafollikulära CD4 + -T-celler vid diagnos var förknippade med kortare tid till progression. Flera Tcellsmarkörer från de kombinerade patientkohorter var prediktiva för transformation, speciellt CD4 och CD57 (Blaker YN et al. The tumour microenvironment influences survival and time to transformation in follicular lymphoma in the rituximab era, Br J Haematol. 2016;175:10214).

Jenny Dahlström (Stockholm) har försökt förklara skillnader i MPN incidens mellan svenskar och kineser. rs2736100_C allelen av telomerase reverse transcriptase (TERT) gen har nyligen visat sig vara associerade med en ökad risk för MPN bland kaukasier. I arbetet har man genotypat TERT rs2736100 varianter hos 126 svenska och 101 kinesiska MPN patienter och deras ålders-, könsoch etniskt matchade friska kontroller. Friska kinesiska vuxna hade en högre frekvens av en allel och lägre frekvenser av C-allelen jämfört med svenska motsvarigheter (57,4 vs 47,0% för A, 42,6 vs 53,0 % för C, P = 0,006). Både svenska och kinesiska patienter hyste betydligt

högre C-allelen frekvensen än sina kontroller (62,7 vs 53,0 % och 57,4 vs 42,6 % för svenska och kinesiska respektive (P = 0,004). Svenskar och kinesiska med CC genotyp hade en signifikant ökad risk för MPN jämfört med AA bärare (OR = 2,47; 95 % CI: 1,33-4,57, P = 0,003, för svenskar, och OR = 3,45; 95 % CI: 1,52-7,85, P = 0,005, för kinesiska). Ytterligare analyser visade att rs2736100_CC associerades med kraftigt ökad risk enbart hos män (CC vs AA, OR = 5,11; 95 % CI: 2,19 till 11,92, P <0,0001). CCbärande MPN patienter uppvisade signifikant högre TERT uttryck än patienter med AC genotyp. Sammantaget är rs2736100_C risk allel

för MPN sjukdom bland svenska och kinesiska män, och den lägre förekomst av MPN i den kinesiska befolkningen är korrelerad med en lägre rs2736100_C risk allelfrekvens (TERT rs2736100 genotypes are associated with differential risk of myeloproliferative neoplasms in Swedish and Chinese male patient populations, Ann Hematol.

2016;95:1825-32).

53

Lymfatiska maligniteter - nya behandlingsmetoder och molekylär patologi Denna kurs arrangeras av Roche och Roche Diagnostics Scandinavia AB

Ulfsunda slott 30 – 31 mars 2017 Kursens syfte är att ge kunskap kring de senaste vetenskapliga rönen inom lymfatiska maligniteter. Målgruppen är specialister eller ST-läkare inom hematologi eller onkologi med lymfom/ KLL intresse. Det är en interaktiv kurs där deltagarna kommer att få många möjligheter till diskussioner med kolleger och kursansvariga.

För utbildningen utgår en deltagaravgift på 2 000 kronor.

För de deltagare som önskar logi, bokas detta på anmälningsblanketten*. Kostnaden för hotellrummet inklusive frukost är 1 500 kronor och faktureras av Roche AB samtidigt med deltagaravgiften. Deltagaren bokar och betalar sin resa själv.

Roche AB står för alla måltider under utbildningen.

Kristina Drott, Lund Per-Ola Andersson, Borås Richard Rosenquist, Uppsala

Inbjudan med anmälningsblankett är utskickad till berörda kliniker.

Vid frågor är ni välkomna att kontakta Ulla Klinga på mobiltelefon 0709-67 01 03 eller e-postadress ulla.klinga@roche.com

Ulla Klinga Medicinsk projektledare

Vi behöver få in din anmälan senast den 27 februari 2017. Vid avbokning kommer Roche AB att fakturera huvudmannen deltagaravgiften samt eventuell kostnad för logi.

Program torsdag 30 mars

Program fredag 31 mars

09.30 – 10.00 10.00 – 10.10 10.10 – 12.00 12.00 – 13.00 13.15 – 14.00

08.30 – 10.00 10.00 – 10.30 10.30 – 12.00 12.00 – 13.00 13.00 – 14.30 14.30

15.00 – 15.30 15.30 – 16.00 16.00 – 17.00

SE/HAEM/0816/0002

Mats Jerkeman, Lund Birgitta Sander, Stockholm Björn Wahlin, Stockholm Daniel Molin, Uppsala

Anmälan, som är bindande, gör du till: maria.andersson@roche.com *Där kan du även rekvirera anmälningsblankett.

Med vänlig hälsning Roche AB

Daniel Tesfa Medicinsk terapiområdeschef

Kursansvariga och föreläsare

Samling med kaffe och smörgås Välkomna samt praktisk information Molekylär patologi och sekvensering Lunch B-cellsreceptorn och dess hämmare samt BCL2 inhibition Kaffe forts: B-cellsreceptorn och dess hämmare samt BCL2 inhition Nya antikroppar

Proteasomhämmare, imider, epigenetisk behandling Kaffe Checkpoint-blockad och nya immunterapier Lunch Checkpoint-blockad och nya immunterapier Samling/avslut

Enligt det ramavtal som träffats mellan Sveriges Kommuner och Landsting (SKL) och Läkemedelsindustrin skall berörda huvudmän och Läkemedelskommittéer informeras om alla planerade terapiinriktade utbildningar för sjukvårdspersonal inom Landstinget.

Roche AB Box 47327 • 100 74 Stockholm • 08-726 12 00 • www.roche.se Lipus har granskat och godkänt denna kurs.

Fullständig kursbeskrivning finns på www.lipus.se Lipus-nr 20160028.

ONCASPAR (pegaspargas) Komponent i antineoplastisk kombinationsbehandling vid akut lymfatisk leukemi (ALL)1 • Förlängd halveringstid genom PEGylering1,2 • Ihållande depletion av asparagin i plasma2 • Dosering var 14:e dag1 – IV- eller IM adminstrering1 • Väldefinierad biverkningsprofil1 Oncaspar, pegaspargas, ATC-kod L01XX24. Injektions-/infusionsvätska, lösning 750 E/ml. Oncaspar är indikerat som en komponent i antineoplastisk kombinationsbehandling vid akut lymfoblastisk leukemi (ALL) hos pediatriska patienter från födseln till 18 år samt vuxna patienter. Rx. EF. Datum för senaste översyn av SPC 2016-01-14. För ytterligare information se www.fass.se

Ref: 1. Produktresumé Oncaspar Januari 2016 2. Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, et al. A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study. Blood. 2002;99(6):1986-1994

Shire Tel. +46 8 544 964 00 info.sweden@shire.com

SE/MG216/16-0015 Oktober 2016

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 i produktresumén hur man rapporterar biverkningar.

r Va

re n oc atu h fis in y dag är en g å ka v a at å v ara je n tf oc h

vand ra.....

formgarda.se

SPRYCEL® (dasatinib) Rx, (F): Proteinkinashämmare, ATC-kod L01XE06.

sedan det svenska markna dsföringstillståndet 2006-1 1-20

www.bms.se

Indikationer: SPRYCEL är indicerat för behandling av vuxna patienter med: 1) nydiagnostiserad Philadelphiakromosom-positiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas, 2) KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastkris, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling inklusive imatinib mesylat, 3) Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) och lymfoid blastisk KML med resistens eller intolerans mot tidigare behandling.

Varningar/försiktighet: Behandling ska inledas av läkare med erfarenhet av att diagnostisera och behandla patienter med leukemi. Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på underliggande kardiopulmonell sjukdom före initiering av dasatinib-behandling. Dosreduktion bör övervägas vid påverkan på blodbilden (se produktresumén), vid icke hematologiska biverkningar >grad 2 eller vid svår vätskeretention. Vid konfirmerad pulmonell arteriell hypertension (PAH) ska dasatinib-behandlingen avslutas. Patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärt- eller lungsjukdom bör noggrant monitoreras. Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla ett förlängt QTc-intervall. Hos kroniska bärare av hepatit B-virus har reaktivering av hepatit B förekommit. Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med SPRYCEL påbörjas. Sprycel kan interagera med läkemedel eller substanser som metaboliseras av CYP3A4, tex. grapefruktjuice.

Sexuellt aktiva män och kvinnor skall använda effektiva preventivmetoder under behandling med Sprycel. Sprycel skall endast användas under graviditet då kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med dasatinib. Sprycel har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Försiktighet bör därför rekommenderas vid bilkörning och användning av maskiner.

Styrkor och förpackningar: 20 mg, 50 mg, 70 mg: 60 filmdragerade tabletter/förp. 80 mg, 100 mg, 140 mg: 30 filmdragerade tabletter/förp. Ytterligare information: Sprycel är receptbelagt och ingår i läkemedelsförmånen, men subventioneras endast för vuxna patienter i grupp 2 och 3 under indikationer. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Texten är baserad på produktresumé: 15 juli 2016. Bristol-Myers Squibb AB, Tel. 08-704 71 00, www.bms.se

OKT 2016 729SE16PR12953-01

. n e g i l g a d g n å g n e . t Dosering, a m n a t u r e l l e d e m Tas

SPRYCEL fyller 10 år 10 år