2016 03 by Svensk förening för hematologi

OHE

En tidning från Svensk förening för hematologi nr 3 2016 årgång 28

Vårdprogram Myelom och KLL Rapporter från EHA ST i Indien

För behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandling

1 Empliciti® (elotuzumab) produktresumé, maj 2016. 2 Lonial et al, N Engl J Med 2015;373:621-31. Responses were durable, particularly in the elotuzumab group (21 months;95% CI, 18 to 27) versus the control group (17 months; 95% CI, 15 to 19). ▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Empliciti® (elotozumab) 300 mg eller 400 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC23. Dosering: Empliciti® ges i behandlingscykler om 28 dagar, i kombination med lenalidomid och dexametason. • Cykel 1 och 2: Empliciti ges 1 gång i veckan på dag 1, 8, 15 och 22. • Cykel 3 och följande cykler: Empliciti ges en gång varannan vecka på dag 1 och 15. Administrering av lenalidomid och dexametason enligt schema i produktresumén. För att förebygga infusionsreaktioner premedicineras med dexametason, H1-blockerare, H2-blockerare och paracetamol 45 90 minuter före infusion med Empliciti®. Indikation: Empliciti® i kombination med lenalidomid och dexametason är indicerat för behandling av multipelt myelom hos vuxna patienter som har fått minst en tidigare behandlingsregim. Varningar och försiktighet: Infusionsreaktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med Empliciti® och var högre hos patienter som inte premedicinerats.

SWE.EMP.MAJ.2016 1412SE16PR01961-01

Behandlingen kan behöva sättas ut tillfälligt eller vid mycket svåra reaktioner avslutas helt. Förekomsten av infektioner vid behandling med Empliciti® är förhöjd. Patienterna ska övervakas och infektioner ska hanteras med standardbehandling. Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av multipelt myelom. I kliniska prövningar var förekomsten av sekundära primära maligniteter, speciellt solida tumörer och icke-melanom hudcancer, högre hos patienter som behandlats med Empliciti® i kombination med lenalidomid och dexametason än för de patienter som inte fick Empliciti®. Patienter ska övervakas med avseende på utveckling av sekundära primära maligniteter. Förpackningar: 1 injektionsflaska om 300 mg eller 400 mg. Övrig information: Rx, EF. För fullständig information, se www. fass.se. Texten är baserad på produktresumé: 11 maj 2016. Se även produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Empliciti®. Bristol-Myers Squibb AB, Tel. 08-704 71 00, www.bms.se

WWW.BMS.SE

OHE Innehåll Oss Hematologer Emellan är en tidning som ges ut av Svensk förening för hematologi. Tidningen distribueras 4 gånger per år.

Ledare 5

Ansvarig utgivare och redaktör: Jan Samuelsson jan.samuelsson(a)sodersjukhuset.se

Hej Medlemmar!

Layout: Maria Samuelsson, Profilera BMC AB

Kallelse till årsmöte

Nationellt vårdprogram KLL

Tryckeri: Åtta45 Styrelsen Ulf-Henrik Mellqvist (ordförande) Södra Älvsborgs sjukhus E-post: ulf-henrik.mellqvist(a)vgregion.se Hans Hägglund (ordförande elect) Akademiska Sjukhuset E-post: hans.hagglund(a)akademiska.se Catharina Lewerin (sekreterare) Sahlgrenska Universitetssjukhuset E-post: catharina.lewerin(a)vgregion.se Erik Ahlstrand (sekreterare elect) Universitetssjukhuset Örebro E-post: erik.ahlstrand(a)oru.se Anna Lübking (skattmästare) Skånes Universitetssjukhus Epost: anna.lubking(a)skane.se Marie Lindgren (skattmästare elect) Länssjukhuset i Kalmar Epost: marie.lindgren(a)ltkalmar.se Åsa Derolf (övrig ledamot) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: asa.rangert-derolf(a)karolinska.se Emma Öhlander (ST-läkarrepresentant) Sundsvalls Sjukhus E-post: emma.olander(a)lvn.se

Nationellt vårdprogram myelom

Rapport från MPN gruppen

Reserapport från ST Indien

Multipelt Myelom, en gåta på väg mot en lösning

Bite size Master Class

AML-forskning i Linköping

Rapporter från EHA

Rapport från NK-cells möte

Avhandlingar 38 Nya artiklar

Kalendarium 50 Blivande ST och ST-läkare

*Faktureringsadress: Svensk Förening för Hematologi c/o skattmästare Anna Lübking Skolgatan 3B 223 61 Lund SFHs organisationsnummer 8020124742

Retacrit™ (epoetin zeta) Korrigerar och upprätthåller Hb nivån1 Med integrerad säkerhetsfunktion2 som minskar risken för stick- och skärskador på sjukvårdspersonal och patienter.

Indikationer: • Symtomatisk anemi vid kronisk njursvikt hos barn och vuxna patienter i hemodialys samt vuxna patienter i peritonealdialys.

SE Retacrit AD jan 2016

• Allvarlig anemi av renalt ursprung med kliniska symtom hos vuxna med nedsatt njurfunktion, som ännu inte påbörjat dialysbehandling. • Anemi och reducering av transfusionsbehovet hos vuxna patienter som genomgår kemoterapi för solida tumörer, malignt lymfom eller multipelt myelom och som bedöms löpa risk för behov av transfusion utifrån allmän tillståndet t.ex.hjär t- / kärl-status eller anemitillstånd före kemoterapins början.

• För att öka uttaget av autologt blod hos patienter vid förbehandling inför donation. Sådan användning måste vägas mot den rapporterade risken för tromboembolier. Behandling bör endast ges till patienter med måttlig anemi (utan järnbrist) och då blodsparande åtgärder ej finns tillgängliga eller anses otillräckliga inför planerad större elektiv kirurgi som bedöms kräva stor mängd blod (4 eller fler enheter blod för kvinnor och 5 eller fler enheter för män). • Retacrit kan användas för att minska exponering för allogen blodtransfusion hos vuxna patienter utan järnbrist som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi och som har hög risk för transfusionskomplikationer. Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (Hb 10-13 g/dl) som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och där den förväntade blodförlusten är måttlig (900-1800 ml).

ATC-kod B03XA01. Injektionsvätska, lösning. Förpackningar Förfylld spruta: • 6 x 1000 IE/0,3 ml • 6 x 2000 IE/0,6 ml • 6 x 3000 IE/0,9 ml • 6 x 4000 IE/0,4 ml • 6 x 5000 IE/0,5 ml • 6 x 6000 IE/0,6 ml • 6 x 8000 IE/0,8 ml • 6 x 10 000 IE/1,0 ml • 1 x 20 000 IE/0,5 ml • 1 x 30 000 IE/0,75 ml • 1 x 40 000 IE/1,0 ml Rx, F. Texten är baserad på produktresumé: Januari 2015. För ytterligare information om bl.a. effekt och säkerhet, förpackningar och pris, se produktresumé på www.fass.se respektive www.tlv.se Innehavare av godkännande för försäljning: Hospira UK Limited, Horizon, Honey Lane, Hurley, Maidenhead, SL6 6RJ, Storbritannien.

Hospira Nordic AB, now a Pfizer Company | info.se@hospira.com

Svensk representant: Hospira Nordic AB, Box 34116, 100 26 Stockholm. Tel. 08 - 672 85 00. info.se@hospira.com Referenser: 1. Wiezemann V et. al Comparison of the therapeutic effects of epoetin zeta to epoetin alfa in the maintenance phase of renal anemia treatment. Curr. Med Opin 2008;24:625-637. 2. Produktresumé Retacrit: Januari 2015. Rapportering av misstänkta biverkningar: Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se

Ledare Om en månad i Uppsala är det dags för årets fortbildningsdagar. Programmet är som vanligt ytterst intressant och SFH hoppas på ett högt deltagarantal även i år. I samband med mötet avgår Ulf-Henrik Mellqvist, Catharina Lewerin och Anna Lubking ur styrelsen. Å alla SFH:s medlemmars vägnar vill jag tacka dem för en lysande insats. Under deras ledarskap har SFH tagit ytterligare steg framåt mot att positionera hematologi som en betydelsefull och framåtsträvande specialitet. Svensk hematologi är stark men vi har fortsatta stora behov av utbildning av läkare, övrig personal och ekonomiska resurser. En mycket viktig del i detta arbete är de nationella vårdprogram enligt RCC modell som diagnosgrupperna genomför. I detta nummer av OHE kan du läsa om de nya myelom- och KLL-vårdprogrammen. Stort tack till Bo Björkstrand och Karin Karlsson som inte bara lett detta stora arbete i sina arbetsgrupper utan även tagit sig tid under sommaren att beskriva nyheterna för oss. Styrelsen har genom Ulf-Henrik startat en debatt i Svenska Dagbladet om den svåra situation vi nu står inför vad gäller att tillhandahålla de nya kostsamma läkemedel som de evidensbaserade vårdprogrammen rekommenderar. Det är beklagligt att TLV ej reagerat på det faktum att vi i Sverige betalar mer än många övriga europeiska länder för läkemedel. Det kommer att bli intressant, och mycket viktigt, att följa hur Sveriges landsting skall kunna tillhandahålla de resurser som krävs i framtiden. Dessa kraftigt ökade kostnader är gemensamma för hela Europa, vilket nyligen har uppmärksammats i artiklar i Lancet Haematol online, e-pub 21 July 2016. 28 % av alla sjukvårdskostnader avseende blodsjukdomar utgörs av läkemedelskostnader som fn uppgår till 4,3 miljarder Euro/år och beräknas fortsätta att öka. Under sommaren kom ett mail från Janaki Brolin. I detta stod att läsa; ”Jag är ST läkare i Karlstad och som en del av min internmedicin/hematologi utbildning gjorde en 3 månaders randning i New Delhi, Indien i höstas. Jag tyckte att Thomas Silfverberg´s artikel i senaste numret av OHE var intressant att läsa och det inspirerade mig att skriva en kort rapport om min tid i New Delhi”. Som redaktör blev jag dels mycket glad över detta spontana bidrag, dels av det ytterst intressanta innehållet som borde göra alla som läser artikeln ödmjuka inför det som vi upplever som problem i vår kliniska vardag. Vi kan ibland anse att ett SVF för leukemi på 7 dagar istället för 6 (utan att något negativt inträffat) är ett stort bekymmer. På detta Indiska sjukhus handlar det om 4 veckor! Stort tack Janaki för din fina berättelse. Dessutom kom det kort därefter en redogörelse för Janaki´s medverkan i en EHA bite size undervisning, ett forum för vidareutbildning som starkt rekommenderas. När du läser detta har tyvärr tiden för ansökan till höstens bite size gått ut 30/8. SFH annonserar även i fortsättningen kommande bite size som nyhet på hemsidan. Som redaktör är jag också mycket glad för den positiva och snabba respons jag alltid får när jag tillfrågar potentiella skribenter om bidrag till OHE. Vi kan därför fortsätta vår satsning att berätta om avancerad hematologisk forskning. Hareth Nahi beskriver såväl kliniska studier som laborativ myelomforskning i syfte att förbättra prognosen vid myelom, kanske t.om bota några patienter? Jörg Cammenga, nytillträdd profes5

sor i Linköping, berättar om sin forskargrupp och dess ansträngningar att skaffa ytterligare förståelse för den komplexa AML sjukdomen, givetvis med syfte att förbättra resultaten av AML behandling. Har du tips om intressanta projekt på ditt sjukhus/institution – hör av dig! Årets EHA möte var förstås ur svensk synvinkel en högtidsstund med Eva Hellström-Lindbergs José Carreras föreläsning och Johan Richters presentation på plenary session som uppenbara höjdpunkter. Detta nummer innehåller ett flertal rapporter från SFH:s stipendiater samt även en sammanställning av ett urval av de svenska presentationerna på mötet. Med detta önskar jag alla en givande läsning och hoppas att få träffa många av er i Uppsala. Jan Samuelsson Redaktör OHE, jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

a n ar

g a d s g n i ! å n s d l k i c b t o r r o å f i e t a n k i å r m e ö n Gl n i h u d -

Hej medlemmar Att döma av rapporter från dagspressen samt den egna vardagen verkar situationen inom slutenvården vara under osedvanligt hård press denna sommar. Sanningen är väl den att de flesta enheter nu mera har en slags sommarsituation med varierande grad av personalbrist året runt utifrån vilken man inte har någon marginal alls att hantera en situation där 40 % av personalen är ledig samtidigt som verksamheten inte kan minskas i motsvarande grad. Om man ser problemet ur strikt hematologisk synvinkel förefaller det som att vår specialitet fortsatt kan attrahera ambitiös vårdpersonal men att vi också förlorar våra medarbetare till annan verksamhet efter bara några år. De flesta frågor som kan påverka detta äger vi inte, t.ex. angående löner, personaltäthet samt scheman. Däremot kan vi verka för att hematologi också kan bli en specialistutbildning för sköterskor. Det enklaste vore att integrera detta till den redan existerande specialistutbildningen i onkologi. Hematologi kunde bli en av valbara grenar ungefär som utbildning inom strålonkologi. Ett problem med denna till synes enkla lösning är att den nuvarande sköterskeutbildningen inom onkologi dras med kvalitetsproblem vilket bland annat lett till att man förlorat examinationsrätten på vissa universitet. Det finns ju nu planer på att mer integrera läkarutbildningen med övriga vårdutbildningar för att förbättra kommunikationen mellan yrkesgrupper. Jag ser det som värdefullt om vi samtidigt också kunde se över det medicinska innehållet i utbildningarna med anledning av de ganska uttalade förändringarna i kursinnehållet på främst sköterskeutbildningen där mycket tyngdpunkt lagts kring så kallade kvalitativa forskningsmetoder. Fram tills dess att någon vettig erkänd universitetsutbildning finns på plats kan jag bara uppmuntra alla regioner och sjukhus att fortsätta med intensiv internutbildning för all personal. Detta är oerhört uppskattat och kan gagna patienterna dels direkt genom att de behandlas av bättre utbildad personal men också på sikt om det leder till att fler sköterskor väljer att stanna kvar inom hematologin. Jag har än inte hört någon som slutar för att de kommit på att det är tråkigt och känns meningslöst att vårda patienter med hematologisk sjukdomar. Mot bakgrund av detta ser jag fram mot vårt kommande fortbildningsmöte som ju i år också välkomnar sköterskor genom samarbetet med HEMSIS. Om och hur detta samarbete skall fortsätta bestämmer ni medlemmar. För ett par månader sedan skrev jag och Martin Erlanson, ordförande för Svensk Onkologisk Förening, en debattartikel med anledning av att vi på nationell nivå behöver diskutera hur vi skall hantera de allt fler och allt dyrare läkemedlen mot cancer. Responsen från höga vederbörande var väl sådär. Jag kan glädja alla våra medlemmar med att chefen för TLV i alla fall inte såg några problem med nuvarande system utan hon ansåg att vi lever i den bästa av världar. Som det ser ut nu är det alltså fortsatt så att dessa frågor i stort sett hamnar i knät på behandlande läkare. Något som möjligen kan få till stånd en tillnyktring i prissättningen är att nu börjar även den amerikanska sjukvården att knäa inför kostnadsökningen. På ett möte med International Myeloma Working Group i början av sommaren berättade företrädare för den största amerikanska patientföreningen för patienter med myelom att de gjort enkäter som visar att 30 % av de amerikanska patienterna inte längre har råd med den behandling de ordineras. Eftersom de skäms över detta är det ofta som de inte informerar sin läkare om detta. En stor del av patienterna söker också efter billigare läkemedel via internet. Förutom att denna utveckling låter som en fara för patienterna så är det sannolikt också ”bad for business”. Eftersom föreningen kommer att få en ny ordförande och sekreterare från och med årsmötet vid fortbildningsdagarna i Uppsala vill jag passa på att tacka övriga styrelseledamöter i allmänhet och Catharina Lewerin, avgående sekreterare, i synnerhet för ett mycket gott och trevligt samarbete. Vi har försökt att bevaka och besvara det vi ansett viktigt för våra medlemmars yrkesvardag bland alla dessa remisser som väller in från läkarförbund, läkarsällskap, regeringen, socialstyrelsen etc etc. Något i förti0d vill jag också passa på att säga Hej då medlemmar Ulf-Henrik Mellqvist Ordförande SFH 7

Bästa medlem! Du inbjuds härmed till årsmöte i Svensk Förening för Hematologi Tid: Torsdagen den 6 oktober 2016 kl 16:45-17:15 Plats: Uppsala Slott

§1 Val av ordförande och sekreterare för mötet §2 Val av justeringspersoner (2 st) §3 Styrelsens verksamhetsberättelse §4 Ekonomiskt bokslut §5 Revisionsberättelse samt fråga om styrelsens ansvarsfrihet §6 Val av styrelseledamöter: Se valberedningens förslag nedan §7 Val av revisorer, se valberedningens förslag nedan §8 Val av valberedning, se styrelsens förslag nedan §9 Årsavgiftens storlek §10 Övriga frågor §12 Nästa årsmöte

Ulf-Henrik Mellqvist, ordf Catharina Lewerin, sekr

§6 Valberedningens förslag till styrelseledamöter Ny övrig ledamot: Beata Tomaszewska-Toporska, Lund

Ny yngre-ledamot: Thomas Erger, Värnamo Hans Hägglund ny ordförande, Erik Ahlstrand ny sekreterare och Marie Lindgren ny kassör. Ulf-Henrik past-president. Åsa Derolf kvar som övrig ledamot i ytterligare ett år. §7 Valberedningens förslag till revisorer: Per Axelsson (nyval) och Maria Eckerrot (omval). §8 Styrelsens förslag till valberedning: omval av Martin Höglund, Gunnar Juliusson och Birgitta Lauri För SFHs valberedning Martin Höglund, Uppsala

Nationellt vårdprogram KLL Kronisk lymfatisk leukemi sällar sig till raden av diagnoser där det nu finns ett vårdprogram enligt RCC-modell. Svenska KLL-gruppen fick i början av 2015 i uppdrag från RCC i Samverkan att skriva ett vårdprogram för KLL. En arbetsgrupp av representanter med hematologer/ onkologer från alla regioner bildades. Till denna grupp knöts individer med kompetens i patologi, genetik och till skillnad från tidigare riktlinjearbete adderades också omvårdnadskompetens. Patientföreningen har avstått från representant i gruppen men deltagit i den första remissrundan. Stödjande RCC har varit Stockholm/Gotland. Under våren hölls ett par telefonmöten och uppdraget diskuterades på KLL-gruppens vårmöte varvid synpunkter togs in. Inom arbetsgruppen fördelades uppgifterna. I september samlades vi för ett internat dit också tre STläkare inbjudits på KLL-gruppens bekostnad. Syftet med det senare var att bredda insikten bland yngre kollegor om såväl KLL-sjukdomen som arbetsprocessen med vårdprogrammet och på det sättet öka intresset och rekryteringsgrunden för fortsatt vårdprogramsarbete. Internatet blev givande, i en avkopplande miljö och utan externa störningar kunde vi fokusera på och diskutera innehållet i vårdprogrammet. Mycket underlättades av att alla var förberedda med skriftliga utkast. I denna smältdegel tog programmet form och efter uppdatering av texter samt språkgranskning kunde programmet gå ut på en första remissrunda i början på december. Här inkom värdefulla synpunkter och efter beaktande av dessa så skickades programmet ut för en andra remissrunda i mars. Några väsentliga synpunkter som föranledde ändringar gavs inte, och efter en sista finputsning skickades programmet till RCC i Samverkan och godkändes där i juni.

med fludarabinrefraktär sjukdom. Nu är immunokemoterapi standard till majoriteten av patienter, små molekyler etablerar sig och i kliniska studier prövas nu dessa i kombination med antikroppar med sikte på att skapa kemoterapifria behandlingsalternativ. Glädjande nog kan vi se att våra rekommendationer från riktlinjer följs. I KLL-registrets årsrapport 2 med data från 2007- 2014 ses att bendamustin/rituximab eller FCR ges till majoriteten av patienterna vid primärbehandling. Även andelen patienter som testas med FISH inför start av behandling ökar, även om det här finns utrymme för förbättring. Undersökning avseende p53-defekt är väsentlig att genomföra inför start av varje behandling om avvikelse inte redan är påvisad. Förändringar i TP53-genen är både prognostisk och prediktiv dvs. styr behandlingsval. Analys av immunglobulingenens tunga kedjas rearrangemang ( IGH ) rekommenderas ännu inte i rutinsjukvård. Patienter med KLL med muterad IGH kan uppnå mycket varaktig progressionsfri överlevnad efter behandling med FCR, enligt två samstämmiga publikationer, dels från tyska KLL-gruppen dels från Houston, och man spekulerar i om behandlingen rent av kan vara botande. Liknande trend finns inte beskriven för BR. Till den grupp patienter där FCR förordas finns idag inget behandlingsalternativ varför testning för IGH inte tillför upplysning som påverkar val av terapi.

En tioårsperiod har gått till ända sedan de första Nationella riktlinjerna för KLL utkom 2006-06-01. Vid en tillbakablick konstateras betydande förändringar gällande behandling, och i utredning inför behandling har tillkommit en rekommendation om genetisk undersökning med särskild tonvikt på p53-defekt.

Det nya vårdprogrammets behandlingsrekommendationer skiljer sig föga från uppdateringen våren 2015. Primärbehandling till i övrigt väsentligen friska upp till 65-70 års ålder är FCR, äldre och patienter med samsjuklighet ges BR. Klorambucil med en CD20-antikropp har indikationen äldre med samsjuklighet. Våra erfarenheter av BR till denna grupp av patienter är god varför detta alternativ prioriteras i rekommendationerna. För de patienter som inte bedöms tåla bendamustin/BR kan kombinationen klorambucil/antikropp övervägas. Klorambucil ensamt rekommenderas som symptomlindrande behandling när annan behandling inte bedöms möjlig att ge.

Fludarabin ensamt eller i kombination med cyklofosfamid var rekommenderad primärbehandling när remission åsyftades, och till övriga gavs klorambucil. Vare sig bendamustin eller rituximab ingick i behandlingsarsenalen, men alemtuzumab fanns med och föreslogs till de

Till patienter med del17p/TP53-mutation rekommenderas vid primärbehandling ibrutinib. För behandling i senare skede finns även idelalisib att tillgå. Tillverkaren av idelalsisib valde att dra tillbaka sitt läkemedel för första linjens behandling pga infektionsbiverkningar, 9

Det är väsentligt att ge våra patienter tillgång till de nya läkemedlen och viktigt att vi själva lär oss hantera dessa på ett säkert sätt. Målsättningen bör därför vara att i hög utsträckning inkludera patienter i kliniska prövningar och där möjlighet finns ansöka om att erhålla läkemedel via så kallade ”compassionate use” eller ”named patient program”.

inkluderande dödsfall i kliniska prövningar av kombinationsbehandlingar. Vid svikt på den ena B-cellreceptorsignalhämmaren kan dock byte ske till den andra. Alemtuzumab finns som tidigare att tillgå, men kräver licensansökan då preparatets registrering för hematologiska indikationer dragits tillbaka. Primärbehandling kan upprepas vid relaps förutsatt att responsdurationen varit god och det inte föreligger nytillkommen del17p/TP53-mutation. Vid begränsat behandlingssvar, behandlingssvikt eller nytillkommen del17p/TP53-mutation rekommenderas behandling med ibrutinib eller idelalisib. Preparaten har skilda biverkningsprofiler vilket kan vara vägledande i valet av preparat.

I vårdprogrammet finns även rekommendationer om handläggning av autoimmuna komplikationer, infektionsprofylax och vaccinationer. Ett kapitel rörande omvårdnad har tillkommit liksom bilagor med informationsblad riktade till patienter. Karin Karlsson, Lund

Allogen stamcellstransplantation är fortfarande en del i behandlingen och bör övervägas till patienter med svikt på B-cellreceptorsignal hämmare och till dem med del17p/TP53-mutation under pågående behandling med dessa preparat.

Ecalta – det enkla valet ingen levermetabolism ingen dosanpassing

1.2

inga interaktioner 1.2 3

Ecalta är det enkla valet vid behandling invasiv candidiasis

Referenser: 1.ReboliA,et al.N engl J Med 2007;356(24);2472-82, 2. Ecalta produktresume , 3 IMS data Högsta andelen DDD sep 2014 - okt 2015. 4 Herbrecht R,et al.presented at the 24th ECCMID 2014. Abstract R692. Ecalta® (anidulaungin). ATC-kod: J02AX06 antimykotika för systemiskt bruk Rx. Ingår inte i läkemedelsförmånen. Indikation: Behandling av invasiv candidiasis hos vuxna patienter. Förpackningar:pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg vitt till benvitt frystorkat pulver, 1x100 mg injektionsflaska. För kontraindikationer, varningstext och fullständig förskrivningsinformation se: www.fass.se. Datum för senaste översynen av produktresumé: 24 juni 2015 Pfizer AB 191 90 Sollentuna. Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se.

ECA20160114PSE03

Sveriges mest använda echinocandin.

Nationellt vårdprogram myelom Det nya nationella vårdprogrammet för myelom blev i juni klart i sin första upplaga och publicerades strax före midsommar på nätet, där det går att nå och ladda hem både via Svensk Förening för Hematologi´s och RCC´s hemsidor. Vårdprogrammet ingår i RCC´s satsning på uppdaterade nationella vårdprogram för de flesta cancerdiagnoser, där programmen för flera av våra hematologiska maligniteter nu är färdigställda. Arbetsgruppen, som inledde vårdprogramarbetet i oktober 2014, har utgjorts huvudsakligen av hematologläkare, regionala representanter från alla RCC´s regioner samt några särskilt intresserade adjungerade kollegor. Dessutom har en omvårdnadsrepresentant och en patientrepresentant ingått i gruppen. Administrativt stöd, hjälp med manuskript- och referenshantering samt språkgranskning har förmedlats genom personal och konsulter inom RCC´s organisation. Synpunkter från andra intressenter och verksamheter har på sedvanligt RCC-vis inhämtats i de två remissrundorna som genomfördes kring senaste årsskiftet samt på senvåren 2016. Vårdprogrammet är till stor del baserat på de tidigare Nationella riktlinjerna för myelom, som det nu ersätter. Nytillkommet är tämligen stora delar som införts enligt RCCs ”mall” för vårdprogram, om rehabilitering, psykosocialt omhändertagande och omvårdnad. Detta, tillsammans med evidensgradering för behandlings- och utredningsrekommendationer, skiljer det nya vårdprogrammet från de tidigare riktlinjerna. Utöver myelomsjukdomen avhandlar programmet även primärt plasmocytom och MGUS, samt att det ingår en stor del om understödjande vård vid myelom och dess behandlingskomplikationer. Arbetsgruppen har varit mån om att vårdprogrammet, trots det nya utökade innehållet, inte skulle svälla ut till ohanterlighet utan begränsas till ett läsbart dokument för praktisk användning av läkare och annan personal som sköter patienter med myelom. I och med att vårdprogrammet är på 75 A4-sidor – inklusive innehållsförteckning och referenslista – anser vi oss ha lyckats i denne strävan. När det gäller sjukdomskarakteristik, utredning, behandling och uppföljning av myelom är stora delar, inte oväntat, oförändrade jämfört med de tidigare riktlinjerna. Vid behandling av myelom är första linjens behandling tämligen strikt fastlagd, med ett fåtal rekommenderade behandlingskombinationer både för yngre patienter inför högdosbehandling och autolog transplantation, och för äldre som inte är kandidater för högdos.

Som primär induktionsbehandling inför högdos rekommenderas liksom tidigare bortezomib-dexametason i kombination med talidomid eller cyklofosfamid, där en skillnad är att den förstnämnda kombinationen med talidomid nu förordas pga bättre responsdata. Vad gäller konsoliderings- och underhållsbehandling efter autolog transplantation saknas fortfarande entydiga effektdata avseende förlängd totalöverlevnad, varför rutinmässig behandling fortfarande inte kan rekommenderas. Vid primärbehandling av äldre patienter som inte är planerade för högdos är en nyhet att alternativet lenalidomid-dexametason lagts till de sedan tidigare rekommenderade kombinationerna bortezomib-melfalanprednisolon och talidomid-melfalan-prednisolon. Även den tidigare rekommendationen bortezomib-cyklofosfamid-dexametason kvarstår, även om dokumentationen för denna regim för äldre är sämre än för de övriga tre regimerna. Ingen rekommendation eller diskriminering görs mellan behandling med lenalidomid-dexametason till progress (enligt FIRST-studiens bästa arm) eller till platå; detta eftersom behandling till progress fortfarande inte visat förlängd överlevnad jämfört med stopp efter 18 månader. För behandling av myelom i andra och senare behandlingslinjer efter progress/relaps kan fortfarande inga ”kokboksmässiga” rekommendationer göras på samma sätt som för primärbehandlingen. Behandlingsvalet är beroende av olika individuella faktorer, relaterade till såväl patienten, sjukdomsbilden och tidigare behandling, vilket gör att terapivalet blir individualiserat. I denna del av vårdprogrammet har vi redogjort för just detta, dvs på vilket sätt dessa olika faktorer styr behandlingsvalet, samt listat och kommenterat de olika behandlingsmöjligheter som finns. Arbetsgruppen anser att det är viktigt att – med några få tämligen självklara undantag – rekommendera läkemedelsanvändning enligt de olika myelomläkemedlens godkända indikation. I de fall vi gjort avsteg från detta är det för vissa läkemedel som enligt långvarig klinisk erfarenhet och praxis används på annan indikation än den skrivna. Inga nyheter är införda här. Vi har i programmet endast tagit med läkemedel som är godkända i Sverige, dvs av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA. Läkemedel som ännu är i studiefas och inte är godkända har inte tagits med. Nya, EMA-godkända läkemedel som ännu inte ingår i läkemedelsförmånen respektive rekommenderas för användning av TLV och 11

NT-rådet har listats men rekommenderas ännu inte för användning, i väntan på dessa myndigheters beslut. Läkemedel som genomgått denna process med negativt utfall, dvs som inte rekommenderas av NT-rådet, rekommenderas heller inte i vårdprogrammet. Detta är i enlighet med Svensk Förening för Hematologis generella policy.

Vårdprogrammet kommer i enlighet med RCCs policy att uppdateras årligen, då bl.a. ändringar avseende rekommendationer för nya läkemedel respektive med hänsyn till nya studiedata för redan rekommenderade behandlingar kommer att införas. Bo Björkstrand, Karolinska Universitetssjukhuset Ordförande i Svenska Myelomgruppen

SASE.PLE.16.02.0034

Vad gäller definitionen av symtomgivande myelom och behandlingsbeslut har vårdprogramgruppen beslutat att tills vidare inte ta med de s.k. myelomdefinierande events som nyligen föreslagits av IMWG (International Myeloma Working Group) som tvingande kriterier för behandlingskrävande sjukdom. Kriterierna utgörs av hög andel klonala plasmaceller i benmärg, kvot av S-FLC

över 100, eller mer än en fokal skelettlesion på MR. Skälet är att arbetsgruppen anser att behandlingsindikation baserad på dessa kriterier inte är entydig, och att beslut om behandling av sådana patienter bör göras enligt individuell bedömning.

Mozobil (plerixafor) – frigör den ®

fulla potentialen vid mobilisering Referens: Mozobil SPC. Mozobil® (plerixafor), L03AX16, Rx, EF. Indikationer: Mozobil är indicerat för att i kombination med G-CSF förbättra mobilisering av hematopoietiska stamceller till perifert blod, inför autolog transplantation hos patienter med lymfom och multipelt myelom vars celler är svåra att mobilisera. Dosering: 0,24 mg/kg kroppsvikt/ dag. Den ska administreras via subkutan injektion 6 till 11 timmar före initiering av aferes och efter 4-dagars förbehandling med G-CSF. Dosering och förpackning: Mozobil 1,2 ml injektionsvätska, lösning 20mg/ml. Varnings-och försiktighetsföreskrifter: Säkerhet och effekt hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. För fullständiga varningsförsiktighetsföreskrifter, samt ytterligare information: www.fass.se. Kontaktuppgifter: Sanofi AB, Box 30052, 104 25 Stockholm, www.sanofi.se. Vid frågor om våra läkemedel kontakta: infoavd@sanofi.se. Datum för senaste översyn av produktresumén: 03/2015.

Sanofi AB | Box 30052, 104 25 Stockholm | www.sanofi.se

Mozobil_ad_165x120_HT2015.indd 1

2016-02-11 15:28:59

MPN-rapporten 2008-2014 I början på sommaren publicerades den tredje MPN-rapporten, omfattande Blodcancerregistrets inrapporterade fall från registrets start 2008 till och med 2014. Rapporten innefattar endast ”Anmälningsblanketten” och senare under året skall även en första 3-årsuppföljningsredovisning komma. 3227 patienter anmäldes till MPN-registret 2008-2014. Av dessa var 40,5 % ET, 34,5 % PV, 13,8 % MF och 10,7 % MPN UNS, samt enstaka fall med kronisk eosinofil leukemi och kronisk neutrofil leukemi. Täckningsgraden, baserat på klinikernas rapportering av fall anmälda via patolog, ligger på drygt 94 % under 7-årsperioden. Detta får anses vara en acceptabel nivå för hela perioden, dock är täckningsgraden för 2014, 83 %. Den ojämna täckningsgraden gör att säker incidens inte kan redovisas för hela perioden 2008–2014. När man analyserar inrapporterade nya MPN-patienter fördelat på region ser man stora skillnader. Västra, Sydöstra och Stockholm-Gotland regionerna har väsentligt högre inrapporterade MPN-patienter per 100 000 invånare jämfört med Uppsala-Örebro och Södra regionerna. Den mest sannolika förklaringen till dessa stora skillnader är att det föreligger en underrapportering, eftersom histopatologi eller cytologi inte görs i alla fall och det då inte sker någon rapportering från patolog. Vid ett av Regionsjukhusen, med låg ”incidens”, har man gjort en genomgång av nydiagnostiserade MPNpatienter och jämfört öppenvårdsregister och anmälda fall till MPN-registret. Man kunde där se att det förelåg många patienter som fått diagnos utan histopatologi och därmed inte anmälts till Onkologiskt Centrum. Efter denna granskning blev incidensen fullt jämförbar med de regioner med högsta ”incidensen”. Förutom dessa regionala skillnader ser man även stora skillnaderna i antalet inrapporterande MPN-fall mellan sjukhus av jämförbar storlek (se Appendix i MPN-rapporten). Vi har valt att beräkna nya fall av MPN per 100 000 invånare och år baserat på inrapporterande fall till det Nationella MPN-registret på de år och från de regioner där täckningsgraden överstigit 90 %.

Diagnos PV

MPN UNS

MPN total

Sthlm/Gotland

2,05

2,22

0,95

0,53

5,47

Uppsala/Örebro

1,12

1,35

0,50

0,73

3,70

Sydöstra

2,44

0,58

0,51

5,97

Södra

1,19

1.30

0,50

0,55

3,54

Västra

2,34

2,76

1,03

0,47

6,60

Norra

1,62

1,64

0,43

0,57

4,26

Riket

1,80

1,99

0,71

0,56

5,06

2008 till 2014, som rapporten omfattar, har MPNdiagnos ställs med hjälp av kriterier utarbetade av WHO 2008. När det gäller diagnostiska kriterier för PV ses en oväntad stor andel patienter som inte har förhöjd Hb-nivå, cirka 28 %. Detta behöver inte betyda att diagnosen inte är korrekt, i många fall kan förklaringen vara att behandling med venesectio påbörjats innan rapportören definierat diagnos och att det inrapporterade Hb- värdet är från diagnosdatum och således inte avspeglar högstanivå. Hb och EVF kriterierna för PV-diagnos har också sänkts i WHOs revision 20161. I Nordic Guidelines har EPO en stor roll i screeningprocessen av patienter med höga blodvärden, subnormalt EPO ingår även i ”minor criteria” i WHO-kriterierna. Anmärkningsvärt är att endast 75 % av PV- patienterna har ett subnormalt EPO vid diagnos. Val av EPO- metod för analys spelar säkert en stor roll, eftersom olika metoder har olika säkerhet i det låga intervallet. Frekvensen av JAK2 V617F mutation förefaller rimlig och överensstämmande med vad andra stora centra kommer fram till. Även andelen fall där mutationsanalys är utförd är god. Andelen Calreticulinmuterade MPN-patienter kan inte bedömas i denna rapport eftersom införandet av denna analys inte skett förrän under 2014.

När det gäller rapporterad planerad behandling framkommer också att följsamheten till Nordic Guidelines inte är optimal. Ungefär 67 % av PV-patienterna anges ha eller planeras för ASA eller annan trombosprofylax. Andelen ”högrisk” PV patienter där planering för cytoreduktiv behandling registrerats är 55 % av. För ”högrisk” ET är andelen där cytoreduktiv behandling planeras 83.3 %. Här föreligger rimligen fel i registrering, där patienter som redan behandlas med proppförebyggande medel inte anges och där patienter kort efter diagnosrapportering inleder behandling med proppförebyggande/ cytoreduktiva medel. Bättre klarhet i denna fråga skall rimligen kunna ges när den första 3-års uppföljningen är sammanställd. Andelen MPN-patienter som haft vaskulära komplikationer innan diagnos är 34 %. Majoriteten av dessa är tromboemboliska. Tyvärr har vi under denna rapportperiod inte någon angivelse om när denna komplikation 14

inträffade, i förhållande till diagnostid. Denna uppgift kommer nu att införas i anmälningsblanketten. Förhoppningen är att täckningsgraden skall öka och att de patienter som inte automatiskt anmäls till OC från patolog också blir anmälda. Hela rapporten finns på SFH:s hemsida http://www.sfhem.se/rapporter-blodcancerregistret 1. Arber, D. A., et al. 2016. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood, 127, 2391-405. Björn Andréasson, Uddevalla Registeransvaring MPN

Hematologirandning i Indien Högspecialiserad sjukvård i en lågresurs miljö på ett nära samarbete. Av sex ST läkare i klinisk hematologi har hälften en bakgrund i pediatrik. För All India Institute of Medical Sciences (AIIMS) etableatt säkerställa en utbildningstjänst på AIIMS har alla klarades 1956 som ett akademiskt centrum med syfte att rat en rigorös antagningsprocess med hög konkurrens erbjuda en modell för medicinsk utbildning, samt att på nationell nivå. Jag befann mig omgiven av jämnåriga etablera ett resurscentrum för landets växande mediambitiösa läkare med en hög kunskapsnivå och ett utcinska fakulteter. Idag har AIIMS 1500 vårdplatser spritt talat engagemang i sin utbildning. Arbetet var upplagt över alla specialiteter, vårdar 80000 inneliggande papå ett traditionellt och hierarkiskt sätt där underläkartienter och har nas kunskap sattes på cirka 1,5 miljoner prov vid morgonronST-läkare i hematologi & hemapatologi mottagningsbesök den. Två gånger per varje år. Upptagvecka turades underningsområdet beläkarna om att hålla står av en stor del föreläsningar i varieav Norra Indien rande ämnen från och innefattar flera bestrålningsmetoder hundra miljoner av blodprodukter till invånare. Institutet behandlingsstrategier erbjuder kortare för hemofili. utbildningsmöjligheter med utländDen kliniska ska läkare som utmaningen målgrupp. Mot en Förutsättningarna på måttlig avgift får AIIMS för att nå en besökande läkare hög akademisk komta del av det dagpetens verkade makaliga kliniska arbetet lösa. Däremot var det (med undantag för invasiva procedurer), samt utbilddagliga kliniska arbetet nödvändigtvis präglat av frustraningstillfällen inom den valda kliniken. tioner. I ett land med dryg en miljard invånare var den kliniska kapaciteten på landets främsta statliga sjukhus En akademisk miljö uppenbarligen underdimensionerad. Det var slående att enbart 11 sjukvårdsplatser var dedikerade för hematoHematologikliniken på AIIMS består av både klinisk helogi. Med isoleringsmöjligheter, sex patienter i en stängd matologi och hematopatologi där båda delarna tjänar Under hösten 2015 utförde jag en tre månaders hematologi randning på Indiens största statliga universitetssjukhus i New Delhi. Jag närmade mig slutet av min ST utbildning i internmedicin i Karlstad och tog det som ett passande tillfälle att få en bredare inblick i sjukvården innan jag började min formella utbildning i hematologi i Sverige.

sal, och extra hygienrutiner, en handspritflaska vid varje säng, var hematologiavdelningen en oas jämfört med de trånga avdelningarna och korridorerna på sjukhuset i övrigt. Dagligen låg dock cirka 50 patienter som ”uteliggare” på sjukhusets övriga vårdavdelningar. Köer utanför sjukhuset var långa. De sjuka, med sina anhöriga, hade ofta åkt hundratals mil från sina hemorter för att få specialiserad vård efter att den lokala sjukvården hade gett upp. Bland de trettio patienter som lyckades få en nummerlapp till dagens ”nya patientermottagning” upptäckte vi i genomsnitt tre fall av akut leukemi. Ytterligare två till tre patienter hade misstänkt allvarlig aplastisk anemi där akut blodtransfusion krävdes. I övrigt såg jag barn med misstänkt thalassemi, hemofili och bland vuxna en blandning av olika tillstånd såsom KML, MDS och myelom. Vid varje nybesök baserades det preliminära diagnosen på den kliniska anamnesen, ett fullständigt blodstatus och perifert blodutstryk. Benmärgs-aspirationer utfördes av en dedikerad ST-läkare på dagvården på löpande band. Att läkaren i snitt gjorde tio benmärgsaspirationer per dag räckte dock inte och väntetider för benmärgsundersökningar var 2-3 veckor. Efter att diagnosen akut leukemi hade bekräftats med hjälp av benmärgsundersökningen sattes patienten upp på en väntelista för inläggning till avdelningen. För patienter med misstänkt leukemi var tiden från det första besöket på mottagningen till inläggning cirka 4 veckor. Skillnaden från Sverige var häpnadsväckande och tidsfördröjningarna hade förutsägbara konsekvenser.

Kostnadsfri leukemivård utan stödjande behandling De utvalda som han komma till avdelningen var sannolikt de med relativt lågproliferativa sjukdomar. Att incidensen av etablerade svamp- och bakterieinfektioner var hög redan vid inläggning var inte förvånande. Kliniken hade ett välarbetat program för cytostatikabehandling, baserad i stort sett på de amerikanska rekommenda16

tionerna. Inneliggande vård, inklusive cytostatikabehandling, gavs utan kostnad till patienten. Däremot var bristande stödjande behandling den svaga punkten. Patienter fick själva stå för kostnader av anti-mikrobiella medel och trots ett stort utbud av konkurrerande generiska preparat var de ekonomiska konsekvenserna av inneliggande vård stora för varje patients familj. Blod var tillgängligt från sjukhusets blodbank mot en bloddonation. Antagligen på grund av hög infektionsrisk och screeningbrister gavs enbart ”single donor platelets” till leukemipatienter. Detta ställde ännu ett krav på familjemedlemmar att ställa upp regelbundet som donatorer. Hur familjen rekryterade ett stort antal individer som ”frivilliga” donatorer ifrågasattes förståeligt nog aldrig av sjukvårdspersonalen. Det hände att brist på donatorer tvingade fram både behandlingsuppehåll och tidig utskrivning. I ett land med stora socioekonomiska variationer erbjuder AIIMS utmärkt vård på en hög nivå till de som inte har råd eller möjlighet att söka vård någon annanstans. Även jag upplevde det som ett privilegium att få arbeta under handledning av några av Indiens främsta hematologer. Under min korta randning på AIIMS såg jag flera fall av aplastisk anemi, akut promyelocytleukemi (med påföljande ATRA syndrom) och thalassemi – tillstånd som jag hittills sällan har stött på i Sverige. Jag blev betydligt bättre på att tolka perifera blodutstryk och kommer att fortsätta använda detta som ett behändigt redskap i mitt kliniska arbete. Samtidigt kändes det som en lättnad att återvända till Sverige och kunna arbeta utan de frustationer och etiska dilemman som de socioekonomiska begränsningarna utgör. Jag är mer benägen att uppskatta och använda med ansvar de, i jämförelse, obegränsade resurser som vi har till hands här. En randning på AIIMS kan starkt rekommenderas, om inte annat som en praktik i hälsovårdssociologi. Janaki Brolin ST-läkare, Karlstad

Taking life further in CLL

IMBRUVICA is now indicated:1 â&#x20AC;˘ As a single agent for the treatment of adult patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia â&#x20AC;˘ For the treatment of adult patients with: - chronic lymphocytic leukaemia who have received at least one prior therapy - relapsed or refractory mantle cell lymphoma - WaldenstrĂśmâ&#x20AC;&#x2122;s macroglobulinaemia who have received at least one prior WKHUDS\ RU LQ Ă&#x20AC;UVW OLQH WUHDWPHQW for patients unsuitable for chemo-immunotherapy

Now approved in 1st line in CLL

Destination survival

IMBRUVICA ÂŽ (ibrutinib)

ProteinkinashĂ¤mmare. ATC kod: L01XE27. Receptbelagt (Rx). Beredningsform och styrka: Vit, ogenomskinlig, hĂĽrd kapsel, 22 mm lĂĽng, mĂ¤rkt med â&#x20AC;?ibr 140 mgâ&#x20AC;? i svart blĂ¤ck. Varje kapsel innehĂĽller 140mg ibrutinib. Indikationer: IMBRUVICAÂŽ Ă¤r indicerat fĂśr behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktĂ¤rt mantelcellslymfom (MCL). IMBRUVICAÂŽ som monoterapi Ă¤r indicerat fĂśr behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL) (se avsnitt 5.1). IMBRUVICA Ă¤r indicerat fĂśr behandling av vuxna patienter med KLL som har fĂĽtt minst en tidigare behandling. IMBRUVICAÂŽ Ă¤r indicerat fĂśr behandling av vuxna patienter med WaldenstrĂśms makroglobulinemi (WM) som har fĂĽtt minst en tidigare behandling, eller som fĂśrsta linjens behandling hos patienter som Ă¤r olĂ¤mpliga fĂśr immunkemoterapi. Dosering och administreringssĂ¤tt: Rekommenderad dos fĂśr behandling av MCL Ă¤r 560 mg (fyra kapslar) en gĂĽng dagligen. Rekommenderad dos fĂśr behandling av KLL/WM Ă¤r 420 mg (tre kapslar) en gĂĽng dagligen. Kapslarna ska svĂ¤ljas hela och tas vid ungefĂ¤r samma tid varje dag. Behandlingen Ă¤r kontinuerlig och ska fortsĂ¤tta till sjukdomsprogression eller tills den inte lĂ¤ngre tolereras av patienten. 7UDĂ&#x20AC;NYDUQLQJ TrĂśtthet, yrsel och asteni har rapporterats hos en del patienter som tagit IMBRUVICA och bĂśr beaktas vid bedĂśmning av en patients fĂśrmĂĽga att framfĂśra fordon eller anvĂ¤nda maskiner. FĂśr fullstĂ¤ndig produktinformation och aktuellt pris se www.fass.se. LĂ¤kemedlet ingĂĽr i fĂśrmĂĽnen fĂśr KLL (F), som tidigare fĂĽtt behandling eller som har en kromosomavvikelse; 17p-deletion eller en genmutation; TP53-mutation. Datum fĂśr senaste Ăśversyn av SPC 26/05/2016. Referens 1. IMBRUVICA ProduktresumĂŠ. Janssen-Cilag AB. Maj 2016 IMBRUVICAÂŽ har utvecklats i samarbete med Pharmacyclics. Janssen-Cilag AB innehar godkĂ¤nnande fĂśr fĂśrsĂ¤ljning och Janssen-Cilag AB Ă¤r ansvarig redaktĂśr av detta dokument. Janssen-Cilag AB, Box 4042, SE-169 04 Solna, Sweden. Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.com/sweden.

JC-160298-1

PHSWE/IBR/0716/0001

Multipelt Myelom, en gåta på väg mot en lösning – aktuella och planer för fortsatta projekt Målsättning för min forskning är dels att ta reda på varför vissa patienter med multipelt myelom (MM) har en sjukdom med god långtidsöverlevnad efter standardbehandling, medan andra har en mer aggressiv och behandlingsresistent sjukdom med mycket kort överlevnad, samt dels att förbättra och individualisera behandlingen.

Prognosfaktorundersökningar Min forskargrupp har under lång tid arbetat med att undersöka prognosfaktorer vid MM. Liksom många andra grupper har vi arbetat med att identifiera kromosomförändringar som har prognostisk betydelse. Vi har bl.a. upptäckt att patienter med aberrationen del8(p21) har ökad resistens mot vissa proteasomhämmare (bortezomib). I aktuella studier har vi kunnat visa att resistensen beror på relativt specifika molekylära förändringar i området för deletionen. Pågående och planerade projekt avser att ytterligare definiera prognostiskt betydelsefulla genförändringar i området. Vi studerar även andra kromosomförändringar och har tillsammans med Nordic Myeloma Study Group (för vilken jag för närvarande är president) kunnat visa att en annan kromosomdeletion, del(1q), är en betydelsefull markör för dålig prognos.

Behandlingsstudier Vår hypotes är att rätt kombination av tillgängliga behandlingsformer och tillägg av nya terapier kommer att förbättra resultaten och kanske bota en del av patienterna. Vi undersöker också nya behandlingsmetoder, t.ex cellterapeutiska metoder, som kan ha effekt där gängse terapi misslyckats. Vi försöker förstå verkningsmekanismer och identifiera den grupp av patienter som skulle gynnas mest av läkemedlet eller behandlingsmetoden. Vår forskning har direkta kliniska konsekvenser både för diagnos och val av behandling. Vårt mål är att öka antal botade patienter med MM och i de fall som bot inte kan uppnås åstadkomma en förlängning av överlevnaden. Modern behandling av myelom började hos oss 2001, då Thalix (Thalidomide) importerades ifrån Köpenhamn till våra patienter. Thal/Dex var definitivt ett bättre alternativ än hög dos kortison i ett palliativt syfte, efter miss18

lyckad behandling med det dåvarande alternativet melfalan/prednison (MP). Därefter har antalet tillgängliga nya läkemedel för behandling av MM ökat explosionsartat, bortezomib, lenalidomid, pomalidomid, panobinostat, carfilzomib, ixazomib och elotuzumab. Vi har bl.a. visat att långtidsbehandling med lenalidomid (>24 månader) resulterade i 90 % 3-års överlevnad i första relaps hos patienter utan högrisk cytogenetik. Arbetet ingår i min doktorand Johan Lunds avhandlingsarbete. För många år sedan tillfrågades jag av Gösta Gahrton, om jag ville hjälpa till att skriva att protokoll för en ny klinisk prövning (ett projekt som pågått i flera år innan jag blev inblandad). En metod att odla och expandera patientens egna NK-celler hade utarbetats av Evren Alici och medarbetare. Cellerna visades ha förmåga att döda myelomceller i experimentella system. Min grupp utarbetade ett protokoll för en fas I studie, som innebär att man samlar en del av patientens egna NK-celler, via en vanlig blodtappning, för att sedan odla upp antalet i ett laboratorium i ett sterilt rum. Därefter ger man tillbaka de mångfaldigade och aktiverade NK-cellerna till patienten via en vanlig infusion ett par veckor efter en föregående autolog transplantation. På så sätt hoppas vi att patientens kropp får ett starkare verktyg för att bekämpa tumörcellerna. I första hand studeras eventuella biverkningar och i andra hand om behandlingen har någon effekt på sjukdomen. Studien är nu i slutfasen.

Bioreaktorn med filter för CO2 in och värmefilter för luft ut.

Sterilbänk för blandning av medium och hopkoppling av celler med bioreaktor.

Vårt kliniska prövningsprogram utförs i stor utsträckning inom ramen för Nordic Myelom Study Group (NMSG), men även inom ett internationellt och europeiskt nätverk. En aktuell studie är en säkerhetsstudie av antikroppen anti-CD38 (HuMax-CD38 eller Daratumumab). De första 20 patienterna som behandlats inkluderades i Huddinge och Danmark. Innan vi fick tillstånd att starta studien (Hareth Nahi, Torben Plesner och Peter Gimsing) hade drogen prövats på fyra vuxna chimpanser, varav en avled i allvarligt cytikinfrisättningssyndrom. Patienterna, som alla hade återfallit flera gånger, och där andra behandlingsalternativ saknades, erhöll 7 infusioner med HuMax-CD38, samt två förbehandlingar (10 % av full dos) innan de två första doserna. Den första patienten fick 0.0005 mg/kg därefter ökades dosen för följande patienter: 0.05, 0.5, 0.1, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 16.0 och

24 mg/kg. Fram till 1.0 mg/kg var alla inkulderade patienter från Sverige eller Danmark. Studieupplägget var sådant att ingen effekt förväntades kunna dokumenteras av läkemedelet. Informationen till patienterna kommunicerades enligt följande: Ur svenska patient informationen, den finala versionen, skriven av undertecknad 31 okt 2007 ’I ditt nuvarande sjukdomsläge kan ingen annan behandling av myelomsjukdomen ges, eftersom alla möjliga behandlingsalternativ antingen visat sig vara ineffektiva eller ge alltför svåra biverkningar. Behandlingen med HuMax-CD38 är därför en möjlighet att få sjukdomen under kontroll under kortare eller längre tid. Det är dock ingen garanti att så blir fallet; behandlingen kanske inte hjälper dig och ditt tillstånd kanske inte förbättras, utan kan även 19

försämras under studiens gång, men denna studie kan vara till nytta för andra personer med multipelt myelom i framtiden.’ Anti-CD38 (HuMax-CD38 eller Daratumumab) behandling av patienter med avancerat MM resulterade i cirka 30-35 % respons (≥ partiell respons) som ensamt läkemedel. En senare randomiserad studie, som jämförde lenalidomid/dexametason (Len/Dex) med Len/Dex/Daratumumab visade 76 % respektive 93 % respons samt 52 % respektive 78 % 18 månaders progressionsfri överlevnad (HR: 0.37, 95 % CI, 0.270.52; p<0.0001). Daratumumab är således ett mycket lovande läkemedel. Målsättningen är att använda det i kombination med andra nya läkemedel och i tidigare faser av sjukdomen.

Två nya fas I studier med helt nya behandlingsmetoder planeras till hösten för bland annat daratumumabrefraktära patienter. Den ena studien fokuserar på bispecifika monoklonala antikroppar i syfte att simultant kunna slå mot flera mål hos tumörceller och omkring liggande celler med ett läkemedel. Den andra studien är helt prövarutvecklat (inklusive tillverkningen av studieläkemedlet) tillsammans med Evren Alici. Detta är en fas I-studie av gen-modifierad NK cellbaserad terapi för patienter med recidiv eller refraktär multipelt myelom (MM). Efter en lymfocyt tömmande regim bestående av cyklofosfamid och fludarabin får patienter expanderade och genmodifierade NK celler som har hög affinitet till monoklonal antikropp mot CD38 och blir inte

påverkat av den själva. Monoklonal antikropp – Anti-CD38 administreras före och efter NK cell infusioner för att underlätta tumörmåls- och antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC). Dessutom kommer genmodifierade NK celler att ha förmåga att kontrollera tumörbördan och eventuella virala infektioner direkt pga deras naturliga förmåga. Det övergripande målet för denna fas I-studie är att identifiera dosen av Hank celler (Human Activated NK cell line) som har starkast samband med den maximala tolererade graden av dosbegränsande toxicitet (DLT), i detta fall 15 %. Hareth Nahi, Överläkare Karolinska universitetssjukhuset

Bitesize Masterclass I våras deltog jag i EHAs Bitesize Masterclass 'Thrombosis, Thrombophilia and Anticoagulation'. Utbildningen genomfördes under sex veckor via ett online forum. Vi arbetade i små grupper på 6-8 ST-läkare med en hematologspecialist som mentor. Det var en imponerande internationell samling med deltagare bl.a från Sverige, Storbritannien, Spanien, Indien och Mexiko. Utbildningen började med ett fall och ett enkelt kliniskt scenario. Varje vecka utvecklades fallet med ett nytt scenario och relaterade frågor. Vi fick arbeta igenom frågorna på vår egen tid och därefter diskutera fynden inom gruppen. Det väl genomtänkta och strukturerade fallet handlade om en ärftlig trombofili. Frågorna formulerades för att befrämja ett 20

kritiskt tänkande omkring allt ifrån granskning av laborativa metoder till terapeutiska val. Med gruppens varierande erfarenhet och internationella bakgrund lärde vi oss lika mycket från varandra som från kursmaterialet. Hur mycket varje individ bidrog i diskussionen varierade från vecka till vecka med till slut en jämn medverkan från alla deltagare. För min del krävde inläsning och deltagande i forumets diskussioner cirka två timmars arbete varje vecka. Under den tredje och sjätte veckan fick gruppen framställa en gemensam 'interim' och slutlig rapport på engelska där gruppens diskussioner sammanfattades. Rapporterna granskades av trombofiliexperten Professor Campbell Tait från Skottland och vi fick detaljerad skriftligt feedback som

var mycket uppskattad. Utbildningen avslutades med en live online föreläsning av professorn själv. 'Bitesize' conceptet vänder sig både till hematologer under utbildning och erfarna hematologer. Man kan välja mellan grundläggande ämnen som trombos och mer specialiserade område som thalassemi eller ”dendritic cell neoplasm”. Fyra olika Bitesize Masterclass erbjuds nu igen till hösten. Utbildningen är värd 20 CME poäng och deltagarna tilldelas ett diplom från European Board for Accreditation in Haematology (EBAH). Anmälan görs via ett enkelt webbformulär på EHAs webbsida och är avgiftsfri. Janaki Brolin Karlstad

SPRYCEL för dina KML-patienter

EFFICACY More patients have durable long-term responses vs imatinib1

IN FIRST LINE CP-CML PATIENTS, SPRYCEL PROVIDES FASTER AND MORE DURABLE LONG-TERM RESPONSES VS IMATINIB1 Proportion of patients with MMR over 5 years’ follow-up 100

% with MMR

46%

60 40

64%

67%

73 %

76 %

60%

64%

55%

Sprycel 100 mg once daily (n = 259) Imatinib 400 mg once daily (n = 260)

46%

28%

p value at 5 years <0.0022

0 0

Months since randomisation

CP-CML: chronic phase chronic myeloid leukaemia; MMR: major molecular response. Reference 1. SPRYCEL® Summary of Product Characteristics, Bristol-Myers Squibb, 15-March-2016 SPRYCEL® (dasatinib) Rx, (F): Proteinkinashämmare, ATC-kod L01XE06. Indikationer: Sprycel är indicerat för behandling av vuxna patienter med: 1) nydiagnostiserad Philadelphiakromosom-positiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas, 2) KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastkris, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling inklusive imatinib mesylat, 3) Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) och lymfoid blastisk KML med resistens eller intolerans mot tidigare behandling. Varningar/försiktighet: Behandling ska inledas av läkare med erfarenhet av att diagnostisera och behandla patienter med leukemi. Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på underliggande kardiopulmonell sjukdom före initiering av dasatinib-behandling. Dosreduktion bör övervägas vid påverkan på blodbilden (se produktresumén), vid icke-hematologiska biverkningar >grad 2 eller vid svår vätskeretention. Vid konfirmerad pulmonell arteriell hypertension (PAH) ska dasatinib-behandlingen avslutas. Patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärt- eller lungsjukdom bör noggrant monitoreras. Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla ett förlängt QTc-intervall. Hos kroniska bärare av hepatit B-virus har reaktivering av hepatit B förekommit. Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med SPRYCEL påbörjas. Sprycel kan interagera med läkemedel eller substanser som metaboliseras av CYP3A4, tex. grapefruktjuice. Sexuellt aktiva män och kvinnor skall använda effektiva preventivmetoder under behandling med Sprycel. Sprycel skall endast användas under graviditet då kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med dasatinib. Styrkor och förpackningar: 20 mg, 50 mg, 70 mg: 60 filmdragerade tabletter/förp. 80 mg, 100 mg, 140 mg: 30 filmdragerade tabletter/förp. Ytterligare information: Sprycel är receptbelagt och ingår i läkemedelsförmånen, men subventioneras endast för vuxna patienter i grupp 2 och 3 under indikationer. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Texten är baserad på produktresumé: 15 mars 2016

www.bms.se

SWE.SPR.MAY.2016 729SE16PR03976-01

The time to MMR was also consistently shorter in the dasatinib-treated patients compared with imatinib-treated patients (p value <0.0001). Dasatinib over imatinib shows a Hazard Ratio (95% CI) of 1.54 (1.25-1.89).1

heterogenitet av patienternas AML sjukdom för att förhoppningsvis få bättre förståelse för mekanismer bakom ett eventuellt återfall. NSG modellen är den bästa som finns hittills för human hematopoes. men endast 50 % av AML prover “växer” i denna modell. Det finns således utrymme för förbättring. Därför har vi påbörjat ett projekt i samarbete med Gunnar Juliusson och Aurelie Baudet på stamcellscentrum i Lund som använder embryonala stamceller från NSG möss och CRISPR/Cas9 tekniken. Detta i syfte att introducera flera genetiska förändringar för att på så sätt förbättra detta experimentella system. • Sist, men inte minst, undersöker vi rollen av ARID1, en gen som är muterad vid FLT-3 ITD positiv AML. För detta projekt har vi fått tillgång till AML biobanken i Linköping med hjälp av Kourosh Lotfi och Peter Söderkvist. Vi kommer att använda olika tekniker som shRNA, knock-out möss och CRISPR/Cas9 teknologin i detta projekt för att kartlägga rollen av ARID1A.

I januari 2015 började jag min nya position som professor i hematologi vid Linköpings universitet och universitetssjukhuset i Linköping. Jag har kommit till en extrem välorganiserad klinik och trevliga kollegor med bred kunskap inom hematologi som gav mig ett mycket varmt välkomnande och jag är mycket tacksam för detta. Jag hoppas att jag kan hjälpa Anna Sandstedt och Arta Dreimane att vidareutveckla transplantationsverksamheten, och även att ta en del av arbetsbelastningen på denna tunga verksamheten. Samtidigt kommer jag förhoppningsvis kunna fokusera på kliniskt arbete med myeloida maligniteter som är mitt specialintresse. Vid universitetet har jag kunnat bygga upp en forskningsgrupp med hittills 5 medarbetare. Långsiktigt vill vi gärna etablera ett translationellt forskningsprogram som kartlägger leukemiska stamceller med hjälp av olika metoder: • Tillsammans med Jan-Ingvar Jönsson och Emma Rörby vill vi använda nya CyTOF metoden (massspektroskopi) för att utforska signalvägar vid AML, samt undersöka om CyTOF kanske är en bättre teknik för att påvisa “minimal residual disease” jämförd med flödescytometri. • Emma Rörby och Sarah Lindström har också lyckats att etablera NSG (NOD/SCID/common gamma chain) musmodellen i Linköping och vi har redan använt dessa i transplantationsexperiment med AML patientmaterial. Målet är att undersöka klonal 22

Vi har fortfarande samarbete med kollegor på stamcells-centrum i Lund och jobbar vidare med ett projekt där vi undersöker rollen av hypoxi för normala och maligna hematopoetiska stamceller och nyligen även mesenkymala stamceller. Dessutom undersöker vi betydelsen av FLT-3-ligand i FLT-3 positiv AML både i vår grupp och i samarbete med Lars Palmqvist i Göteborg. Josef Davidsson i samarbete med Lars Nilsson, Ulf Tedgård och Yenan Bryceson/Bianca Tesi från KI har studerat två familjer med varierande former av cytopeni, MDS med förlust av hela eller delar av kromosom sju, samt neurologiska symtom framförallt ataxi. Vi har identifierat en ärftlig mutation i SAMD9L genen som finns på kromosom 7q22, och har kunnat visa att vissa familjemedlemmar uppvisar avvikande blodcellsfraktioner som har förlorat sin kopia av den muterade genen antingen genom förlust (monosomi/deletion) eller uniparentell disomi (UPD) av kromosom 7/7q. De två patienter som förlorat kromosom är de som har utvecklat MDS, medan de som förlorat enbart den muterade genen genom UPD har lyckats rekonstituera sin blodbildning utan MDS och är idag fullt friska. Vi har stora förhoppningar att vi har hittat en genetisk orsak till två syndrom som heter “ataxia-pancytopenia syndrome” och “inherited myeloid neoplasm with monosomy 7”, och kanske har bevis på varför syndromet möjligtvis är vanligare än vi tror men inte upptäckt så ofta. Jag hoppas att vi kan fortsätta att etablera ett translationellt forskningsprogram i Linköping och utnyttja de resurser som redan finns. Jörg Cammenga

NU GODKÄNT

OPEN A NEW DIMENSION IN MULTIPLE MYELOMA

DARZALEX® (daratumumab) - a new treatment for multiple myeloma patients. With a novel mode of action, this monoclonal antibody therapy targets CD38 on the surface of multiple myeloma cells.1 It’s shown unprecedented efﬁcacy in patients with a median of 5 prior lines of therapy and 87% of them refractory to both an IMiD and a PI.1,2 Alongside being well tolerated, with 0 discontinuations due to infusion-related reactions.3 Taking the treatment of multiple myeloma to the next level.

DARZALEX® gives:

20.1

31%

83%

Months median overall survival1,2

Overall response rate1,2

Stable disease or better2

Discontinuations due to infusion-related reactions3

DARZALEX® (daratumumab) som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom där tidigare behandling inkluderade en proteasomhämmare och ett immunmodulerande medel och med uppvisad sjukdomsprogression vid senast givna behandling.1

IMiD; immunomodulatory agent, PI; proteasome inhibitor. Referenser: 1. DARZALEX® Produktresumé augusti 2016. 2. Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T et al. Clinical efﬁcacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood July 2016; 128(1): 37-44 3. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1551-60

Janssen-Cilag AB Box 4042, SE-169 04 Solna, Sweden Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.com/sweden

DARZALEX® -medierat positivt antiglobulintest kan kvarstå i upp till 6 månader efter den sista infusionen. Bestämningar av en patients AB0- och Rh-blodgrupp påverkas inte. DARZALEX® har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet har dock rapporterats hos patienter som tar daratumumab och hänsyn bör tas till detta vid framförande av fordon eller vid användning av maskiner. Pris: För pris och fullständig produktresumé kontakta Janssen-Cilag AB, Kolonnvägen 45, 170 67 Solna, Sverige, 08-6265000. Det är ännu ej beslutat om Darzalex kommer att ingå i läkemedelsförmånen. www.jans sen.com/sweden eller se www.fass.se. JC-160316-1

indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom där tidigare behandling inkluderade en proteasomhämmare och ett immunmodulerande medel med uppvisad sjukdomsprogression vid senast givna behandling. Varningar och försiktighet: För att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner ska premedicinering i form av intravenös kortikosteroid, oralt antipyretikum samt oralt eller intravenöst antihistamin, ges till alla patienter cirka 1 timme före varje infusion av DARZALEX®. DARZALEX® binder till CD38 som förekommer i låga nivåer på erytrocyter vilket kan leda till ett positivt indirekt antiglobulintest (indirekt Coombs test).

PHNORD/DAR/0716/0002

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. DARZALEX® (daratumumab), anti-CD38 monoklonal antikropp, koncentrat till injektionsvätska, lösning, L01XC24, receptbelagt. Beredningsform och styrka: Varje 5 ml injektionsﬂaska innehåller 100 mg daratumumab (20 mg daratumumab per ml). Varje 20 ml injektionsﬂaska innehåller 400 mg daratumumab (20 mg daratumumab per ml). Indikationer: DARZALEX® som monoterapi är

Svenskt på EHA i Köpenhamn Jag hade själv i år inte möjlighet att medverka under EHA förutom en föreläsning på ett symposium på torsdagen, kliniken kallade. Av detta skäl blir årets rapport kortare och baseras i sin helhet på abstracts som kommit mig till kännedom, till stora delar via OHE´s ”vikarierande fotograf” Anna Lubking. Årets EHA var förstås en höjdpunkt för alla svenskar. Eva Hellström-Lindberg (Stockholm) belönades med Jose Carreras award för sitt mångåriga arbete med MDS sjukdomen. Du som är medlem i EHA har via EHA:s learning tool på hemsidan tillgång till hela Evas och många andras presentationer. Eva gick igenom ett flertal av sina många såväl kliniska som experimentella studier. Många av dessa har handlat om den ineffektiva erytropoesen vid MDS och ökad apoptos. Framgångsrik behandling med EPO/G-CSF minskar denna apoptos. På senare år har betydelsen av spliceosommutationer blivit uppenbar, fr a i SF3B1. Mutationen uppstår i hematopoetiska stamceller och medför ineffektiv erytropoes genom abberent splicing av ABCB7 och andra gener. SF3B1 mutation är särskilt vanlig vid RARS och kanske kan bli föremål för en riktad terapi genom spliceosomhämmare. Alternativt kan man tänka sig behandling riktad direkt mot ABCB7. Närmare i tiden ligger dock att vidare studera luspatercept, riktat mot TGFβ-familjen, som i Fas II studier visat lovande resultat. Eva påpekade vidare den mycket allvarliga prognosen som p53 mutation innebär, och betonade också betydelsen av next generation sequencing med panel mot även andra aberrationer som 24

har prognostisk betydelse. Detta för att kunna fatta väl underbyggda kliniska beslut fr.a gällande transplantation. Johan Richter (Lund) presenterade på plenary session EURO-SKI studie (European stop TKI) studien. Detta abstract hade fått bäst betyg av alla insända abstract till mötet. EUROSKI inrättades för att definiera prognostiska markörer för att öka graden av patienter i robust djup MR efter avslutad TKI-behandling. Redan i en tidigare interimsanalys kunde nollhypotesen (återfallsfri överlevnad ≤ 40 % vid 6 månader) förkastas. Vuxna KMLpatienter i kronisk fas (CP) med TKI behandling i minst 3 år och i MR4 åtminstone ett år inkluderades. Primärt effektmått är bedömningen av molekylär relapsfri överlevnaden efter avslutad TKI definierad som överlevnad utan förlust av betydande molekylär remission (MMR) vid en tidpunkt. Johan rapporterade nu resultaten av alla patienter med en minimal uppföljning av 6 månader. Från juni 2012 till december 2014 inkluderades 868 patienter i CP KML från 11 länder.

96 uteslöts (tillbakadragande av samtycke n = 1, inklusionskriterier ej uppfyllda n = 23, atypiskt eller okänt transkript n = 8, ej klara n = 64). Av 772 patienter var 46,6 % kvinnor. Medianåldern vid diagnos var 51,9 år (intervall 11,2-85,5). Medianåldern vid stopp var 60,3 år (intervall 19,5-89,9). 10 % och 18 % var högrisk enligt EUTOS respektive Sokal Score. 390 patienter var mestadels behandlade med hydroxurea före TKI terapi, och 87 patienter fick interferon före TKI. Första linjens TKI var imatinib i 94 %, dasatinib i 2 % och nilotinib i 4 %. 115 patienter bytte till andrahands TKI på grund av intolerans, 58 till dasatinib, 7 till imatinib, och 49 till nilotinib (en saknas information). Tid från diagnos av CML till första dagen att stoppa TKI varierade från 36,7 mån till 270,7 mån, median tid var 92,7 mån. Mediantiden för TKI behandling var 91 mån (intervall 36,3 till 170,3) och mediandurationen av MR4 före TKI stopp var 56,3 mån (intervall 12,6. till 159,8). MR4 nåddes efter en mediantid på 21,0 m (endast första linjens patienter, intervall 3,0 till 140,0). 717 patienter hade mätbara molekylära data för beräkning av molekylär relapsfri överlevnad. Median molekylär uppföljning är 10 månader. Av dessa patienter förlorade 331 MMR, fyra dog i remission och 381 är fortfarande i MMR vid senaste uppföljning (intervall 1-36 månader). Detta resulterade i en molekylär relapsfri överlevnad av 62 % (95 % konfidensintervall (Cl): 58 % - 65 %) vid 6 mån, 56 % (Cl: 52 % - 59 %) vid 12 mån och 51 % (CI : 47 % - 55 %) vid 24 mån. Univariata analyser av 401 patienter med komplett register över alla prognostiska variabler bekräftade statistiskt signifikant påverkan av varaktigheten av TKI behandling och varaktighet av MR4 på molekylär relapsfri överlevnad upp till 6 mån. Vare sig kön eller någon av de variabler som ingår i Sokal och EUTOS score visade någon signifikant association med MMR status vid 6 mån.

ALL Emma Bergfelt (Uppsala) har via det svenska ALL-registret och dödsorsaksregistret identifierat patienter 55-85 år gamla med diagnosen B- och T-ALL mellan 2005-2012. Av 103 patienter med B- och T-ALL som erhållit intensiv behandling och uppnått CR1) drabbades 63 (61 %) av återfall. Medianåldern vid återfall var 67 år (57-83). B-ALL sågs hos 57/63, T-ALL i 6/63, och Ph +)sjukdom hos 19 av 61 patienter (31 %). Benmärg var den enda återfallslokalen hos 57 patienter (91 %). Mediantiden från CR1 till återfall (TTR) var 9 mån (intervall 1-93) och sju återfall noterades efter allogen HSCT. Behandling med målet en andra fullständig remission (CR2) gavs till 33 patienter med olika etablerade regimer. Regimer kompletterades med TKI hos sex patienter, DLI till en och CAR-T till en patient. hSCT i CR2 gavs till tre patienter av 10 som evaluerades för förfarandet. Två av dem dog av återfall respektive transplantationsrelaterad mortalitet, medan en fortfarande lever efter sju år. Palliation gavs till de 30 återstående patienterna med fr.a cytostatikakurer eller strålning. Remissionsinduktion gavs övervägande i sent (> 1 år) återfall [18/27 (67 %) jämfört med 15/36 med tidigt återfall (42 %); P = 0,049]. Totalt har CR2 uppnåtts hos 18 patienter (29. Medianöverlevnad efter återfall var 4 månader (intervall: 0-95) Ett och 3 års OS efter återfall var 17 (CI: 7, 27) % och 7 (CI: 0, 14) %. Det fanns ingen signifikant skillnad i OS mellan patienter som fick remissionsinduktion eller palliation. Ålder vid återfall påverkade inte OS. Intensiv behandling kan således övervägas hos äldre ALL-patienter vid sena återfall, men för de flesta av patienterna är prognosen dålig, vilket stödjer alternativa metoder, såsom immunterapi eller nya läkemedel.

MDS Daniel Moreno Berggren (Uppsala) har genomfört en studie med syftet studie att validera och jämföra IPSS, IPSS-R och WPSS i en rikstäckande populationsbaserad patientkohort. Dessutom presenterades data om förekomst, kliniska egenskaper vid diagnos och kliniska resultat såsom total överlevnad och AML-transformation. Alla patienter 16 år eller äldre med MDS mellan 2009-2013 som rapporterats till MDS-registret ingick (n = 1334). Patienter med MDS /MPN uteslöts (n = 291). Den årliga incidensen av MDS var 3,5 per 100.000 personer. Medianåldern vid diagnos var 76 år och 58 % av patienterna var män. Vid tidpunkten för diagnos var 49 % av patienterna beroende av erytrocyttransfusion. Median OS för hela gruppen var 2,7 år och tid till AML-omvandling hos 25 % av patienterna var 3,8 år. För 848 patienter (64 %) fanns uppgifter var så att risk kunde bedömas i alla tre systemen. Huvuddelen av uppgifter som saknades var karyotypering som inte utförts, främst i den äldre patientgruppen. Jämfört med tidigare registerbaserade studier fann man att en större andel av patienterna hade högrisksjukdom. Jämförelser mellan scoringsystem visar att alla tre hade bra prognostisk kraft. Dock hade IPSS-R och WPSS signifikant bättre prognostiska egenskaper jämfört med IPSS. Edda Maria Elvarsdóttir (Stockholm) utför ett arbete som syftar till att utveckla en in vitro-kulturmodell för att studera normal och MDS-RS hematopoes under förhållanden som simulerar den mänskliga in vivo BM mikromiljön, samt att för första gången kunna generera en MDS-RS fenotyp in vitro. Mononukleära celler inklusive autologa stromalceller (MNC +) och CD34 + celler isolerades från 8 MDS-RS patienter och 9 friska individer, och ympades 26

in i ställningar gjorda av kollagen-belagd polyuretan (3D kultur), eller in i tidigare etablerade suspensionskulturer. In vitro-betingelser optimerades för erytropoes genom att testa olika cytokiner och media. Cellerna extraherades varje vecka för att utvärdera spridning, cellulär sammansättning och enukleation genom flödescytometri. Sideroblastkvantifiering gjordes genom morfologisk bedömning. Vidare analyserades självförnyelsepotential av odlade celler genom LTC-IC. Allelbördan av SF3B1 mutation mättes, och polyuretantällningarna snittades för morfologisk bedömning. Det optimala mediet inkluderade en inledande fas syftande till erytroid progenitoranrikning följt av en hög koncentration av järnladdat humant transferrin och EPO för att inducera erytroid utmognad. Båda MNC + kulturer och CD34 + 3D kulturer behöll proliferation i upp till fyra veckor. Självförnyelsepotential enligt bedömning av LTC-IC kvarstod också efter denna odlingsperiod. Däremot förlorade konventionella CD34 + kulturer proliferationsförmågan efter 2 veckor och gav inte upphov till LTC-IC. Allelbördan av SF3B1 bibehölls i 3D kulturer (med MNC + och CD34 + celler), men minskade inom 4 veckor i suspensionskulturer. MNC + kulturerna kunde behålla olika linjer av blodbildning (inklusive myeloisk, lymfatisk och erytroid) men framförallt underlätta erytroida celler, medan CD34 + kulturer (3D och fjädring) endast genererade celler av erytroit ursprung. Edda identifierade enukleerade er-

ytroida celler från alla kulturer förutom CD34 + suspensionskulturer. Erytroida öar som innehåller centrala makrofager bildas under vecka 3 och 4 i MNC + 3D kultur. Morfologisk kvantifiering bekräftade att 9-50 % av de erytroblaster som extraherade vid slutet av de MNC + kulturer (3D och suspension) och CD34 + i 3D-kulturer var ringsideroblaster. Detta nya in vitro-system bör möjliggöra förbättrade studier av MDS-associerade erytroida mognaddefekter. Mohsen Karimi (Stockholm) har i sin studie undersökt molekylära profiler bland nordiska MDS-patienter med frågan om dessa populationsbaserade kohorter skiljer sig från tidigare publicerade patientmaterial. Totalt 495 konsekutiva prover från Sverige, Danmark och Norge ingick i studien, som omfattade alla MDS grupper, CMML, blandad MDS-MPN och RARS-T. BenmärgsMNC isolerades med hjälp av gradientcentrifugering och genomiskt DNA extraherades. Riktad anrikning av proteinkodande genomiska regioner för 42-75 ofta muterade gener genomfördes och analyserades med NGS. Mutationsdetektion motsvarar en allelbörda ≥ 3 %. Dessutom sattes detektionsgränsen till 1 % för TP53. I kohorten fanns endast 28 patienter (6 %) som inte uppvisade några mutationer. Mohsen fann att elva gener; TET2, SF3B1, ASXL1, SRSF2, DNMT3A, TP53, RUNX1, U2AF1, EZH2, IDH2 och ZRSR2 var muterad hos mer än 5 % av patienterna jämfört med 7 gener i studien av Papaemmanuil et al, (Blood, 2013, 122 (22): 3616-3627). 7 gener visade en mutationsgrad > 10 %, jämfört med fyra i Papaemmanuilstudien. Mutationer i AXSL1 (15 %), RUNX1 (10 %), och TP53 (10,7 %) var mer frekventa än i studien rapporterade av Papaemmanuil (12 %, 6 % respektive 5 %).

Dessutom noterades att 34 % (174 patienter) i denna kohort hade ≥ 3 muterade gener, jämfört med 20 % i Papaemmanuil-studien. Sammanfattningsvis framfördes bevis på att mutationsspektrum i en populationsbaserad nordisk kohort har en total högre riskprofil än tidigare publicerade patientmaterial . Detta är värdefull information, eftersom mutationsprofilering snart är en del av standard klinisk praxis. Dessutom anses att screening för TP53 mutationer i MDS-patienter bör utföras med känsliga metoder, vilket möjliggör detektion även av små subkloner.

MPN Björn Andreasson (Uddevalla) presenterade våra första data från det svenska MPN registret. Från januari 2008 till December 2014 registrerades 3167 patienter. Täckningsgraden är cirka 95 %. Diagnoser var PV 1105, ET 1285, MF 440 och MPN oklassificerad 337. Den årliga incidensen per 100.000 invånare för PV var 1,7, för ET 1,9, för MF 0,66 och för MPN oklassificerad 0.53. Medianåldern vid diagnos var lägst för ET, 68 år, för PV 69 år, för MF och MPN oklassificerad 70 år. Vid PV och MPN oklassificerad var andelen män och kvinnor lika, vid ET fanns en kvinnlig dominans (58 %), medan 55 % av MF patienterna var män. Förekomsten av vaskulära komplikationer före MPN diagnos var högst för PV, ET och MPN icke klassificerad, 37 %, 35 % respektive 34 %. MF patienter hade signifikant lägre förekomst av vaskulär komplikation, 26 % (p <0,001 jämfört med PV och ET, p = 0,018 jämfört med MPN icke klassificerad). Tiden från en tidigare vaskulär händelse till diagnos har tyvärr inte rapporterats i registret. En genomgång av en mindre del av registret på 4 centra talar dock för att en stor andel av rapporterade tromboser kan knytas till MPN sjukdomen. Majoriteten av komplikationer var tromboemboliska och rapporterades hos 32 % av PVpatienterna, 30 % av ET-patienter, 28 % av MPN oklassificerade patienterna och 20 % av MF-patienter. Motsvarande frekvenser för blödningshändelser var 5 %, 5 %, 8 % och 7 %. De vanligaste vaskulära händelserna var cerebrala, kardiella- och DVT/LE. ET patienter med rapporterade vaskulära komplikationer hade ett signifi27

kant lägre hemoglobin och hematokrit (p = 0,002 och p = 0,005 respektive) och högre leukocyter (p = 0,031), medan koncentrationen av trombocyter var jämförbar hos patienter med eller utan registrerad komplikation. JAK2 V617F mutation sågs hos 71 % av ET-patienter med vaskulära komplikationer före diagnos, jämfört med 60 % av patienterna utan komplikationer (p <0,001). Även PV patienter med tidigare rapporterade vaskulära händelser hade en betydligt högre medelålder, lägre hemoglobin och hematokrit vid diagnos jämfört med patienter utan kärlkomplikationer (p <0,001). Myelosuppressiv behandling planerades till 66,6 % av ET-patienter jämfört med cirka 50 % av patienterna med PV, MF och MPN oklassificerade (p <0,001). Flebotomi behandling planerades till 82 % av PV patienterna. Transfusion var tänkt att ges till 16 % och EPO till 13 % av MF patienterna, talande för att allt fler tidiga/prefibrotiska MF fall diagnosticerats på senare år. ASA profylax registrerades för ca 60 % av PV och ET-patienter, jämfört med ca 30 % av MF- och MPN oklassificerade patienter. Gunnar Birgegård (Uppsala) visade ånyo intressanta data från EXELSstudien som rekryterade 3649 högrisk ET-patienter. Alla försökspersoner följdes till döden eller slutet av studien efter 5 år. Risk för akut leukemi (AL) efter studieregistrering uppskattades genom den kumulativa incidensen. En minsta exponeringstid på 6 månader för hydroxyurea (HU) eller anagrelid (ANA) har använts. Den relativa risken för AL omvandling och icke-hematologiska maligniteter uppskattades som ålders-, köns- och landsstandardiserade incidenskvoter (SIR) med 95 % konfidensintervall baserade på bakgrundscancerförekomsten i ingående europeiska länder. Relativa riskförhållandet för AL för HC vs ANA bedömdes med hjälp av förhållandet mellan SIR. Vid inklusion hade 481 patienter ANA behandling, 2305 hade HC och 656 hade utsatts för en kombination av de två. Tillsammans utgjorde dessa behandlingar 94 % av patienterna. Medianåldern hos patienter behandlade med ANA var 51 år, i HC gruppen 71 år. Skillnaden mellan behandlingsgrupperna i ålder var således stor. Denna skillnad hanteras i denna studie 28

genom standardiserade SIR (se ovan). SIR för alla maligniteter var nära 1 för alla grupper, vilket indikerar ingen ökad risk hos ET-patienter. Med avseende på hudcancer var SIR för patienter på HC högre än förväntat (1,14) och högre än för patienter på ANA och patienter med vare sig HU eller ANA (1,15 vs 0,41 och 0,50). På grund av det låga antalet händelser var konfidensintervall (CI) breda och inga statistiskt signifikanta skillnader kunde påvisas. Totalt sågs 67 fall av AL och 19 fall av MDS observerades. Med en minimum exponeringstid på 6 månader är 62 fall av AL en markant ökad risk för ET-patienter jämfört med en normalpopulation, med höga SIR för alla grupper. På grund av det låga antalet fall i ANA gruppen var CI breda och ingen statistiskt signifikant skillnad kunde ses för HC vs ANA. Således kvarstår en viss oro över risken för leukemi och hudcancer på grund av HC men kunde inte styrkas, förmodligen på grund av det låga antalet händelser inom tidsramen för studien. Anna Ravn Landtblom (Stockholm) har för att öka chansen att upptäcka skillnader i risken att utveckla ett brett spektrum av andra maligniteter hos MPN patienter genomfört en stor populationsbaserad studie av MPN patienter som jämförts med matchade kontroller. Alla patienter som diagnostiserats med MPN och rapporteras till svenska cancerregistret eller slutenvårdsregistret mellan 1973 och 2009 ingick. Fyra kontroller matchade efter ålder, kön och region valdes slumpmässigt från registret över totalbefolkningen. Slutet av uppföljningen var 31 december 2010. Patienter och kontroller exkluderades om de hade någon malignitet före MPN diagnos eller motsvarande tid för kontroller. Man identifierade incidenta fall av cancer under uppföljningen genom koppling till cancerregistret. En extra analys utfördes i syfte att minska upptäcktsbias, där alla patienter med en ny malign diagnos inom ett respektive två år från MPN diagnos uteslöts. Totalt har 9,379 MPN patienter och 35,682 kontroller identifierats. I MPN kohorten ingick 4,502 män (48 %) och 4,877 kvinnor (52 %), och medianåldern vid MPN diagnos var 67,5 år. Anna hittade en övergripande signifikant

ökad risk för icke-hematologisk cancer med en HR på 1,60 (95 % CI 1,50-1,71). Den relativa risken att utveckla en andra malignitet var likartad i alla MPN subtyper, hos män och kvinnor, och kalenderperioder för MPN diagnos. De icke-hematologiska maligniteter med den största observerade riskökningen var icke-melanom hudcancer (HR 2,92, 2,51-3,39), malignt melanom (HR 1,85, 1,36-2,53), njurcancer (HR 2,85, 2,01-4,03), hjärncancer (HR 2,60, 1,76-3,86), och endokrina cancrar inklusive sköldkörtelcancer HR 2,41, 1,59-3,64). MPN patienter hade också på en signifikant ökad risk för att utveckla andra maligniteter i lungan, huvud och hals, bukspottkörtel, matstrupe och magsäck jämfört med matchade kontroller. Risken att utveckla en icke-hematologisk malignitet tenderade att öka med uppföljningstid efter MPN diagnos. Risk att utveckla en andra hematologisk malignitet ökade signifikant, HRS för lymfoproliferativa maligniteter (inklusive akut lymfatisk leukemi) var 2,62 (2,06-3,34) och för AML 47,04 (33,1766,69). Den relativa risken för en andra icke-hematologiska och hematologiska maligniteter i MPN patienter förblev på samma sätt signifikant förhöjd i de analyser som börjar ett och två år efter MPN diagnos. Denna populationsbaserade studie är den största hittills som stödjer en ökad risk för icke-hematologiska och hematologiska maligniteter bland MPN patienter. Anledningarna till den ökade risken är inte helt klarlagda, men flera möjliga faktorer finns; en genetisk benägenhet att utveckla maligniteter, förvärvade somatiska mutationer, en förändrad immunfunktion och mutagena cytoreduktiva behandlingar. Läkare bör vara medvetna om den ökade risken för cancer och vara vaksamma på nya symptom hos MPN patienter.

Stamcellsbiologi Stefan Scheding (Lund) har i sin grupp drivit ytterligare studier av icke hematopoetiska stam / progenitorceller, de så kallade mesenkymala stromaceller (BM-MSC). BMMSC är viktiga beståndsdelar i den hematopoetiska nischen och ger upphov till skelettvävnad och hematopoetiskt stroma. Även om BM-MSC har föreslagits vara stamceller har det hittills inte undersökts grundligt huruvida

BM-MSC uppfyller stränga stamcelskriterier, dvs självförnyelse och differentiering in vitro och, viktigare, in vivo. Baserat på gruppens senaste upptäckten att BM-MSC starkt anrikades i Lin- / CD45- / CD271 + / CD140a- BMceller (Li et al, Stem Cell Reports 2014) syftade den aktuella studien till att studera stamcellsegenskaperna hos denna förmodade stamcellpopulation. BM aspirat erhölls från friska donatorer. Mononukleära celler FACS sorterades (single cell och bulk), analyserades med avseende på single cell genuttryck, differentieringspotential och förökades antingen som CFU-F i standard vidhäftande MSC kulturer eller som icke- vidhäftande mesensfärer har senare som rapporterats bättre bevara omogna MSC funktioner. Vidhäftande-odlade och sfärhärledda celler jämfördes sedan sida vid sida för deras självförnyelse och differentieringspotential in vitro och in vivo genom seriexenotransplantation i NSG möss. Analys av Li - / CD45- / CD271 + / CD140a- BM-MSC: er visade homogena mRNA expressionsnivåer av MSC associerade gener, såsom VCAM1, BMP5, CXCL12, LEPR, och andra. Vidare har liknande progenitorcellsfrekvenser och in vitro kapacitet till självförnyelse observerats i CFU-F och mesensfär analyser. CFU-F och mesensfärer visade liknande ytmarkörprofiler och jämförbar in vitro tri-linjär differentieringspotential mot osteogenes, adipogenes och kondrogenes. In vivo självförnyelse och differentierins potential hos primära BM-MSC bedömdes genom subkutan transplantation av Lin- / CD45- / CD271 + / CD140a- härrörande CFU-F och sfärer i NSG möss. Medan CFU-F tal minskade efter transplantation kunde mesensfär in vivo självförnyelse dokumenteras genom att ett ökat antalet sfärer återvunnits efter primär och sekundär transplantation. Dessutom visade Lin- / CD45- / CD271 + / CD140a- härledda sfärer full in vivo differentieringskapacitet i primära och sekundära transplantationer. Dessa data ger alltså klara belägg för att Lin- / CD45- / CD271 + / CD140a- celler uppfyller stränga stamcellskriterier. Jan samuelsson 29

Från och med 1 juni 2015 har Exjade 7,5 % lägre pris!

Många patienter behöver blod för att må bra och för att överleva men glöm inte att:

Skydda kroppen från skadligt järn! Exjade, en gång om dagen, är en enkel behandling med lång halveringstid som avlägsnar skadligt överskottsjärn både i serumferritin och i organ såsom lever och hjärta.

Låter du dina patienter dra nytta av dessa fördelar? Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Exjade® (deferasirox). Exjade är indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat >7 ml/kg/månad) till patienter med betatalassemi major från 6 års ålder och äldre. Exjade är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring när deferoxaminbehandling är kontraindicerad eller otillräcklig hos följande patientgrupper: patienter med övriga former av anemier, patienter i åldern 2-5 år, patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat <7 ml/kg/månad). Exjade är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring som kräver kelatbehandling när behandling med deferoxamin är kontraindicerat eller otillräcklig hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi från 10 års ålder och äldre. Det rekommenderas att behandling sätts in efter transfusion av ungefär 20 enheter (omkring 100 ml/kg) erytrocytkoncentrat eller då det finns evidens från kliniska kontroller att kroniskt ökad järninlagring föreligger (t.ex. serumferritin >1000 g/l). Den rekommenderade initiala dygnsdosen av Exjade är 10-20 mg/kg kroppsvikt. Dosjusteringar kan göras i steg om 5 till 10 mg/kg och skall skräddarsys utifrån den enskilda patientens svar och behandlingsmål. lakttag försiktighet vid nedsatt njurfunktion eller leverfunktion. Dispergerbar tablett 125, 250 och 500 mg. 84 tabletter i blister. Produktresumén uppdaterad 2015-07-17. R. F. ATC-kod: V03ACO3. För fullständig information, förmån och priser v.g. se www.fass.se.

Novartis Sverige AB, Box 1150, 183 11 Täby. Telefon 08-732 32 00, www.novartis.se

SE1602432237

Referens: Exjade® produktresumé 2015-07-17, se www.fass.se.

Reserapporter EHA Magnus Tobiasson Karolinska universitetssjukhuset Årets möte hölls i Köpenhamn och var intressant, trevligt och välarrangerat. Som förväntat var de flesta nyheterna rörande ny behandling för hematologiska sjukdomar fokuserade på lymfom, myelom och KLL. Mitt intresse ligger i första hand på de myeloiska sjukdomarna varför denna rapport fokuserar på dessa sjukdomar. Stort fokus generellt för de myeloida sjukdomarna ligger i att förstå hur all ny genetisk data, där panelsekvensering nu görs tillgänglig i rutinsjukvård, ska användas för prognostisering och val av behandling. AML; Stort intresse på mötet riktades mot betydelsen av hur specifika mutationer påverkar överlevnad och respons samt hur dessa kan användas för att följa MRD vid AML. Dr Rothenberg-Thurley från München presenterade data på betydelsen av förekomst av mutation vid uppnådd remission. Av de 107 inkluderade patienterna, där alla genomgick en panel-sekvensering av 68 ”myeloida” gener, hade 40 minst en kvarvarande påvisbar mutation. Dessa patienter hade en signifikant kortare relapsfri överlevnad på 14 månader jämfört med 58 månader för de icke-muterade. De vanligast förekommande muterade generna vid remission var DNMT3A, TET2, SRSF2 och ASXL1. Dessa har tidigare påvisats vara vanligt förekommande hos friska personer som ett slags pre-leukemiskt tillstånd. CPX-351 är en nano-beredning för cytarabin + daunorubicin. En randomiserad studie där denna beredning jämförs med standardbehandling (7+3) presenterades. Studien är på-

gående och finala data är inte färdiga, dock finns redan nu uppmuntrande responsdata (n=309) där andel patienter som uppnådde CR var högre i CPX-351 gruppen (47 % vs 33 %). Särskilt goda var resultaten för FLT3-muterade (68 % vs 27 %) MDS; Det var en högtidssund för svensk hematologi när Eva HellströmLindberg, Karolinska, mottog José Carrera priset för sina insatser inom MDS-forskningen. Eva höll sedan en mycket uppskattad översiktsföreläsning över sin forskning inom framför allt biologiska mekanismer och behandling av MDS. Poolade data från 3 fas I/II studier (n=132) på CC-486, en oral beredning av Azacytidin, presenterades. Studiekohorten var blandade MDS patienter. ORR var 42 %. En randomiserad fas 3 studie pågår på lågrisk MDS för att klargöra nyttan av behandlingen på denna population. En randomiserad studie utvärderade effekten av eltrombopag på patienter (n=98) med avancerad MDS eller AML med TPK < 25. Inkluderade patienter hade 10-50 % blaster. Primär endpoint var antal kliniskt tromocytopenirelaterade events. Sådana registrerades hos färre patienter i eltrombopaggruppen jämfört med placebo (54 % vs 69 %; OR 0.202, p=0.03). Sjukdomsprogression var mindre vanligt i eltrombopaggruppen jämfört med placebo (42 % vs 60 %). Dr Platzbecker presenterade interimsdata från en pågående fas II studie på luspatercept, en activin receptor som binder till GDF11 och TGF-β och på så vis faciliterar sen erythroid differentiering. Studiepopulationen består av EPO-refraktära patienter med låg risk/intermediär-I MDS.

Respons sågs framför allt hos patienter med ringsideroblaster där 55 % hade erythroid respons jämfört med 29 % hos patienter utan ringsideroblaster. Hos patienter med SF3B1mutation, vilket är mycket vanligt vid ringsideroblastanem,i var andelen responderande patienter 60 %. MPN; Anna Ravn Landtblom från Södersjukhuset och KI presenterade en registersstudie som på ett stort patientmaterial (n=9379) kunde påvisa en ökad risk för icke-hematologiska sekundära maligniteter (HR=1.60) hos patienter med myeloproliferativa sjukdomar. Vanligaste cancerformerna var hudcancer, njurcancer och hjärntumör. Resultat av RESPONSE-studien har tidigare presenterats, där patienter med PV med intolerans eller resistens mot hydroxyurea, randomiserats mellan JAK1/2-inhibitorn ruxolitinib och best available treatment (BAT). Patienter med ruxolitinib fick bättre kontroll på hematokrit jämfört med BAT. Patienter i denna studie hade splenomegali. Nu presenterades resultat av RESPONSE-2, vilket är en fortsättning på RESPONSE, dock nu med patienter utan splenomegali. Man kunde även nu se en skillnad i kontroll på hematokrit till ruxolitinibs fördel (ej behov av venesectio 62 % vs 19 %). En studie visade att risken för leukemisk transformation hos patienter med PV / ET efter 10 års sjukdom var 3,9%. Risken var större för patienter med MPL-mutation (6,6 %) medan de andra mutationerna inte var av betydelse. Jag vill slutligen passa på att tacka Svensk förening för hematologi för resestipendiet! 31

Dorota Knut-Bojanowska Uddevalla sjukhus I första hand vill jag tacka Svensk Förening för Hematologi för mitt resestipendium. Jag fick därigenom en möjlighet att uppdatera mina hematologikunskaper. Mina huvudintressen är myelom och lymfom, och jag har därför bevakat nyheter inom dessa områden. Vi frågar oss ibland varför vissa patienten inte svarar på standardbehandling mot DLBCL. Flera presentationer accentuerar att DLBCL inte är en homogen sjukdom. Det finns flera histologiska typer och skillnader i lokalisation, men även olika genetiska typer ABC/GCB/PMBL som förklarar att bara ca 65 % av patienterna svarar på R-CHOP. Man söker molekylära avvikelser som förklarar ett sämre svar på behandling. Till exempel COO (cell-of-origin) klassifikation med two subtyper: germinal center B-cell-like typ (GCB) och activated B-cell-like typ (ABC). Patienter med ACB typ har betydlig sämre svar på behandling och prognos. Av detta skäl undersöks olika läkemedel för att förbättra behandlingseffekten. Professor Georg Lenz från Munster presenterade några pågående studier med lenalidomid, ibrutinib eller obinutuzumab som tillägg till R-CHOP som första linjesbehandling, vilket kan ge bättre överlevnad och bättre svar jämfört med enbart R-CHOP hos patienter med ABC typ av DLBCL. En annan molekylär avvikelse som identifierats är MYC-rearrangement (MYC-R) som förekommer hos 7-14 % patienter med DLBCL och är associerad med dålig prognos. Det finns också grupp med både MYC och BCL2 translokation (double-hit lymphoma DHL = double expressor lymphoma DEL) som oftast debuterar med väldig avancerat sjukdom, högt LD och höga transaminaser. Patienterna har ofta extranodalt och även CNS 32

– engagemang. R-CHOP behandling är inte effektiv mot denna subtyp av lymfom. I en internationell studie har man testat R-CHOP jämfört med REPOCH och R-HyperCVAD/MA behandling. Bäst effekt hade R-EPOCH med CNS profylax, trots en samtidig mindre toxicitet. Prof Maurillo Ponzoni från Milano presenterade en mycket intressant föreläsning om intravaskulärt DLBCL Detta är ovanlig typ av lymfom där maligna celler växer i lamina av kärlen. Sjukdomen karakteriseras av mycket aggressiv klinik och hög mortalitet, ofta med postmortal diagnos (50 %). Patienten har nästan alltid B-symptom med högt feber, ofta CNS engagemang, hemofagocytos, pancytopeni och extranodulärt engagemang i lungorna, lever eller hud. Även vid intravaskulärt DLBCL beskriver man 2 olika typer; klassisk (framför allt i Japan) med dominans av hemofagocytos och en hudvariant med mycket bättre prognos. Behandling baseras framför allt på antracyklin och rituximab med efterföljande högdosbehandling och ASCT. Det finns en studie som visat bra effekt med fludarabin i kombination med bendamustin och även en studie med R-CHOP i kombination med högdos metotrexat på dag 15 med lovande effekt. Prof Tadeusz Robak från Lodz gav en mycket intressant summering om aktuella behandlingar och studier vid mantelcellslymfom. Även mantelcellslymfom är heterogen sjukdom och kan ha aggressivt eller indolent förlopp. Patienter med aggressiv sjukdomen kräver omfattande behandling med efterföljande ASCT. En stor randomiserad europeisk fas-3 studie med 497 unga patienter (< 65 år) gavs behandling med 6 R-CHOP och ASCT eller 3 cykler R-CHOP, 3 cyklar med R-DHAP och vidare högdos cytarabin (konditionering) inför ASCT. Tiden till recidiv var sig-

nifikant längre i den andra gruppen (median 9,1 år) jämfört behandling utan cytarabin (median 3,9 år). Toxicitet och biverkningar låg på ungefär samma nivå. Därför rekommenderar man behandling med cytarabin inför ASCT som standardbehandling hos patienten med MCL yngre än 65 år. Det finns en pågående studie som jämför R-CHOP/R-DHAPx6+ASCT med R-CHOP/R-DHAPx6+ASCT+2 år underhållsbehandling med Ibrutinib. Resultat föreligger ännu inte. Man har genomfört en lovande studie (LYM-3002 studie) där behandling med R-CHOP jämförts med VRCAP (bortesomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, prednisolon) som första linje behandling. Studien visar behandlingssvar på 89 respektive 92 %, CR 42 respektive 53 % och PFS 14,4 respektive 24,7 månader (p<0,001). Nyligen publicerade intresserade studier av patienter med recidiverande mantelcellslymfom med olika kombinationer av nya läkemedel bl.a lenalidomid, ibrutinib singel eller i kombination med rituximab och temsirolimus. Den mest lovande hittills är studien med ibrutinib och rituximab, där 88 % patienterna svarat och CR-frekvensen var 44 %. Myelom är mitt andra intresseområde. Man kan se en fortsatt trend att kombinera flera läkemedel för bättre svar. Intressant är också en studie när man undersöker MRD efter myelombehandling, men säkra biomarkörer finns ännu inte. Många författare betonar att CR är väldig viktig för prognos, tid till recidiv och överlevnad. Profesor A. Palombo presenterade en mycket intressant fas 3 studie med daratumumab, bortesomib och dexamethason jämfört med dexamethason och bortesomib till patienter med recidiverande myelom. 498 patienter randomiserades, varav 251 fick DVd och 247 fick Vd. 66 % hade

tidigare behandlats med bortezomib och 76 % med IMiD. Daratumumab ökade PFS signifikant. Tid till sjukdomsprogress var 7,3 månader längre hos patienter som fick DVd. Dessutom var ORR 83 % (DVd) jämfört med 63 % (Vd). I DVd-gruppen uppnådde dubbelt så många VGPR eller CR jämfört med patienterna i Vd-gruppen. Toxiciteten var motsvarande i båda armarna. Således kan tillägg av daratumumab till exempelvis bortesomib och kortison vid recidiverande/refraktär sjukdom bli en ny standardbehandling i framtiden. Sammanfattningsvis har 21:a EHAkongressen i Köpenhamn visat mycket intressanta resultat vilket gör att framtiden på många fronter ser ljusare ut, och ger oss mer och mer hopp att förbättra situationen för våra patienter. Hallgerdur Kristjansdottir Sahlgrenska universitetssjukhuset Detta var min första gång på EHA och är jag mycket tacksam för att SFH gav mig stipendiet och därmed möjligheten till att få åka till Köpenhamn. Som nybliven hematolog lyssnade jag på föreläsningar inom olika hematologiska områden som lymfom, MPN, AML m.m. Jag tycker att upplägget och organisationen på kongressen var bra och det var lätt att hitta rätt. Jag tyckte dock att boken ”Educational Updates in Hematology” som jag köpte för 50 € inte var värd sitt pris dåreferenslistorna är längre än texten och innehållet högst begränsat.

Några exempel på vad jag lyssnade på: På presidential symposium presenterade Johan Richter från Lund resultat från Euro-Ski studien (European stop TKI study). Syftet med den var att se hos vilka KML patienter det går att sätta ut TKI. De analyserade 868 vuxna KML patienter från 11 länder. Dessa hade fått TKI (94 % hade imatinib) i åtminstone 3 år och varit i MMR i minst 1 år. Median tid

från KML diagnos till TKI stop var 7.7 år och median tid på MMR till stop TKI var 4.7 år. Om patienter tappade MMR återinsattes TKI. Median uppföljningstid var 10 månader. Vid 6 mån hade 62 % MMR, vid 12 mån hade 56 % MMR och vid 36 mån hade 49 % MMR. Hos patienter som fick återfall (tappad MMR) återinsattes på TKI utan några problem med resistenstuveckling. Faktorer som predikterar till bibehållen remission efter utsättning av TKI var duration av TKI behandling och duration av MMR. Man hade räknat ut att optimal duration av TKI behandling var 6 år innan utsättningsförsök. Maja Rothenberg-Thurley från Tyskland presenterade sin studie om s.k. ”driver mutations” hos patienter med AML på presidential symposium. Bakgrunden är att ”high-throughput sequencing techniques” har visat att patienter i morfologisk CR kan ha persisterande preleukemiska kloner som senare kan orsaka relaps. I denna studie var de 107 patienter med AML som hade fått intensiv kemoterapi och uppnått CR som analyserades för förekomst av ”driver mutations” med ”multiplexed amplicon sequencing”. Man noterade att patienter som hade ≥ 1 ”driver mutation” i första CR hade kortare relapsfri överlevnad (14.3 vs. 58.0 mån) och kortare OS (39.6 vs. >72 mån). Dessa mutationer finns sannolikt i den pre-leukemiska klonen (vanligaste mutationer var DNMT3A, TET2, SRSF2 och ASXL1). ”Driver mutations” var vanligare hos äldre och kan bidra till sämre överlevnad hos dem. Således blir det intressant att se om det i framtiden kommer specifik behandling riktad mot dessa mutationer vilken kan leda till förbättrad prognos hos äldre AML patienter.

av intensivbehandling av patienter med matelcellslymfom. Man har en median uppföljningstid på 11.4 år och 160 patienter är inkluderade, varav 145 som erhållit ASCT. Median OS och PFS var 4.0 respektive 2.5 i hög risk MIPI gruppen, 11.0 och 8.0 i intermediär MIPI gruppen och ännu inte uppnådd respektive 12.8 år i lågriskgruppen. Man har således långa remissioner men tyvärr sena återfall även efter över 10 år så behandling enligt MCL II protokollet kan inte anses botande. Sena återfall såg man framförallt i lågrisk- och intermediärrisk grupperna. Eskelund berättade även om en ny prognostic faktor eller expression av microRNA-18b som ger extrem dålig prognos med OS och PFS på 1.6 respektive 1 år. En intressant studie presenterades av Lasse Jakobsen från Danmark som har använt Danska lymfomregistret (LYFO) för att jämföra OS hos patienter med DLBCL med normalbefolkningen (matched background population (MBP)). De analyserade 1632 DLBCL patienter med median uppföljningstid på 85 månader. 5 år OS i MBP var bättre än DLBCL gruppen (88 % vs. 78 %). Men när man analyserade enbart patienter som hade varit i CR/CRu > 2 år var 5 års OS hos patienter < 50 år samma hos MBP och DLBCL patienter. Således kan man nu kanske hoppfullt säga till sina patienter som är yngre än 50 år och varit i remission i över 2 år att förväntad överlevnad hos dem är densamma som i normalpopulationen! Däremot var 5 år OS hos DLBCL patienter > 50 år sämre än hos MBP även efter 2 år i CR.

Christian W. Eskelund från Danmark presenterade 15 års uppföljning av den nordiska MCL II studien 33

Committed to improving the lives of patients worldwide Celgene är fast beslutna att förbättra livet för patienter med myelom, MDS, AML, pankreascancer, psoriasis och psoriasisartrit. Celgene flyttar gränserna för forskning och utveckling för att erbjuda patienter och samhälle det verkliga värdet av medicinska innovationer.

NS-CELG160044 6/2016

Besök vår hemsida för att läsa mer om vår forskning och utveckling. www.celgene.se

Celgene AB ∙ Kista Science Tower ∙ Färögatan 33 ∙ 164 51 Kista ∙ +46 8 703 16 00 ∙ Fax: +46 8 703 16 01 ∙ medinfo.se@celgene.com ∙ www.celgene.se

Reseberättelse Innate Killer Summit 2016 San Diego, Kalifornien, USA Under de senaste decennierna har den tumörimmunologiska forskningens fokus varit inriktat mot det specifika immunförsvaret (T- och B-celler ) och nyligen har genetiskt modifierade T celler, chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T cells), riktade mot CD19-antigen, visat sig kunna bota cytostatikarefraktär akut lymfatisk leukemi (ALL). I takt med den snabba utvecklingen av cellulära analysmetoder har man på senare år kunnat identifiera många nya undergrupper av immunceller och fått ökad förståelse för att det icke-specifika, medfödda (innate), cellulära immunsystemet, också bidrar till immunkontrollen av cancertransformerade celler. Innate Killer Summit 2016 var riktat både till akademiska forskare och representanter för företag och ägnas åt gamma-delta T-celler, NK-T-celler och NK-celler, olika typer av ”innate killer”-cells med direkt förmåga eller potential att kunna användas för avdödning av cancerceller och därigenom användas som ett verktyg vid cellterapi. Majoriteten av studierna som presenterades/ diskuterades gällde NK-celler, vilket också var mitt huvudfokus. Dean Lee, barnhematolog vid MD Anderson, Huston, Texas, berättade om deras pågående kliniska studier där man använder patenterade ”feederceller” som uttrycker membranbundet IL21. Dessa har förmåga att expandera NK celler maximalt utan att de blir uttröttade, något som är ett stort problem med andra

expansionssystem. De visade att uttröttningen hämmas genom att antiapoptotiska gener aktiveras och att telomererna förlängs. De IL21-expanderade NK-cellerna har använts i flera studier på barn, bland annat i kombination med stamcellstransplantation mot AML/MDS, vid autolog mot myelom och som direktinjektion i ventrikelsystemet hos barn med hjärntumör. Ingen av studierna är ännu slutrapporterad men de preliminära resultaten tyder på att en NK-cellsmedierad effekt finns, framförallt i studierna där behandlingen kombinerats med transplantation. Lee har också använt flera metoder för att kunna spåra var NK cellerna tar vägen efter infusion, något som är en mycket aktuell fråga. CellSense bygger på 19Fluor-inmärkning av cellerna vilken sedan kan detekteras med MR kamera för att spåra cellerna. I studie hos mus och apa har man tidigare sett att NK cellerna direkt efter infusion stannar i lungorna under många timmar, för att sedan därefter ta de sig vidare till bland annat levern. Målet vid all cellterapi är att få cellerna till tumören, dvs benmärgen eller lymfomhärden, men detta kan man inte alltid se. Företaget som utvecklat IL21-feedercellerna håller nu på att utveckla ett förenklat system med IL21 bundet till membranfragment i nanopartiklar. Detta kan stimulera NK cellsproliferation lika bra och planer finns att använda detta som ett läkemedel för direkt administration i patienter.

Dan Kaufman, University of California, San Diego, har lyckats skapa ett system för att producera mogna NK-celler från embryonala stamceller. Fördelen med detta system är att man kan skapa en mycket homogen population av potenta NK celler för olika ändamål. Dessa kan sedan genmodifieras till ”super NK cells” genom att göra cellerna mer specifika mot olika tumörer med CAR:s eller andra receptorer. Drömmen för ett företag är förstås att kunna frysa in stora mängder homogena celler för olika ändamål som sedan kan säljas direkt från lagerhyllan - ”off the shelf”. Man har t.ex. lyckats konstruera CD19-CAR:s med extra god förmåga att aktivera NK-celler som ser ut att ha god effekt in vitro mot ALLceller. I en annan studie, i en musmodell, har man lyckats få kontroll över ovarialcancerceller. Ett problem är att vi idag inte vet vilken typ av NK-celler som är mest effektiva att använda och en annan fråga där vi ännu inte har några svar är hur man ska kunna ge denna typ av celler utan hänsyn till HLA-systemet som rejekterar cellerna snabbt om mottagaren har en annan HLA-grupp. Rizwan Romee from Todd Fehniger lab Washington University i S:t Louis, Missouri, har koncentrerat sin forskning på att använda högspecialiserade NK celler med så kal�lad minnesfenotyp (memory NK). Dessa celler är mycket potenta och har extra bra funktion för att utöva antikroppsberoende cellavdödning (ADCC). Genom att stimulera 35

framrenade NK celler med IL12, IL15 och IL18 och sedan låta dem vila i 1 vecka får man många celler med ”memory like phenotype”. Denna strategi har visat sig vara effektiv i en musmodell och även använts för klinisk NK cellsterapi med ett protokoll som liknar vårt eget där man liksom vi fått flera patienter med refraktär AML att gå i remission. NK celler är bevisat effektiva mot tumöromvandlade celler, som de känner igen som främmande, så kallad ”non-self recognition”. Patienter med genetiskt och fenotypiskt ökad NK-cellsreaktivitet har kopplats till minskad frekvens återfall av AML och MDS. Vi vet också att NK cellerna tyvärr är snabba på att anpassa sig till en ny miljö och reglera ned sin funktion, när de hamnar i en ny miljö. För att få en effektiv cellterapi

gäller det att hitta NK celler med maximal funktion som aktiveras mot leukemiceller och få dem att stanna så länge som möjligt i recipienten. Vår kunskap är ännu inte tillräcklig för att exakt säga vilken typ av NKceller eller vilken förbehandling/ konditionering som ger maximal effekt, men många lovande strategier som prövas just nu. De nya möjligheterna att målstyra effektiva celler, som använts på T-celler kommer sannolikt snart att revolutionera även NK-cellsområdet och det borde inte vara långt till att NK celler snart kan börja användas rutinmässigt inom hematologin.

cellstransplantation eller donatorlymfocytbehandling och 4 nu är långvarigt botade. Effekten med nuvarande metoder är kortvarig men har visat sig kunna vända en cytostatikarefraktär sjukdom, varför vi i vår nästa studie kommer att använda NK celler mot MDS som inte går i remission inför allogen stamcelltransplantation.

Vi har egen erfarenhet från vår egen just slutförda NK-cellterapistudie där vi behandlat 16 patienter med avancerad MDS/AML-sjukdom, där 6 kunnat gå vidare till allogen stam-

Andreas Björklund Karolinska universitetssjukhuset

Tack till Svensk Förening för Hematologi som bidragit med stipendium till denna värdefulla resa, som gett oss möjlighet till erfarenhetsutbyte inför vår just avslutade och vår kommande NK-cellterapistudie.

Nya medlemmar Vi har glädjen att hälsa följande personer välkomna i Svensk Förening för Hematologi. Ordinarie: Marije Baaij, ST-läkare, Karolinska Universitetssjukhuset, Erik Boberg, ST-läkare, Karolinska Universitetssjukhuset, Staffan Ericson, ST-läkare, Norrlands universitetssjukhus, Alexandra Gherghel, ST-läkare, Centralsjukhus Kristianstad, Henric Lindkvist, ST-läkare,

Karolinska Universitetssjukhuset, Foad Rashed, ST-läkare Vrinnevisjukhuset, Johanna Westerberg, ST-läkar, Sunderby Sjukhus Associerade: Peter Asplund, Akademiska Sjukhuset, Gitte Strindlund, Onkologi i Sverige. Ansökan om medlemskap och adressändringar görs enklast via SFHs hemsida (www.sfhem.se).

YOU’VE WON THE BATTLE DON’T LOSE THE WAR AMBISOME ® VID INVASIVA SVAMPINFEKTIONER

AmBisome® är fortsatt ett betydelsefullt alternativ vid behandling av invasiva svampinfektioner, bland annat på grund av: • Bredspektrum effekt vid invasiva svampinfektioner orsakade av jäst eller mögelsvamp.1-7 • Väl dokumenterad effekt och säkerhet med mer än 1 000 000 behandlade patienter.8 • Ett av förstahandsvalen vid genombrottsinfektioner oberoende av föregående profylaktisk eller aktiv behandling.9

AmBisome® (amfotericin B inkapslat i liposomer) 50 mg pulver till infusionsvätska, lösning. Rx, F. Antimykotika för systemiskt bruk (J02AA01). Indikationer: Svåra systemiska och djupa svampinfektioner. Hänsyn bör tas till officiella behandlingsriktlinjer för patienter med systemiska och djupa svampinfektioner. Empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. Visceral leishmaniasis. Varningar och försiktighet: Om en svår anafylaktisk/anafylaktoid reaktion uppträder, skall infusionen omedelbart avbrytas och patienten skall inte ges ytterligare AmBisome-infusioner. Regelbundna laboratoriekontroller av serumelektrolyter samt av njur-, lever- och blodbildningsfunktion bör utföras. Om en kliniskt signifikant nedsättning av njurfunktionen eller försämring av andra parametrar inträffar, måste man överväga dosminskning, behandlingsavbrott eller utsättning. Dödsfall har rapporterats som följd av överdosering när konventionellt amfotericin B har blivit utbytt mot liposomala produkter eller lipidprodukter innehållande amfotericin B. Verifiera produktnamn och dos före administrering. Interaktioner: Samtidig administrering med nefrotoxiska läkemedel (t.ex. ciklosporin, aminoglykosider och pentamidin) kan höja risken för läkemedelsinducerad njurtoxicitet hos vissa patienter. Samtidig administrering med kortikosteroider, kortikotropin (ACTH) och diuretika kan förstärka hypokalemi. AmBisome-inducerad hypokalemi kan förstärka digitalistoxicitet och den muskelförlamande effekten av avslappande medel (t.ex. tubokurarin). Samtidig användning med flucytosin kan öka toxiciteten hos flucytosin. Försiktighet skall iakttas vid samtidig behandling med cancerläkemedel pga ökad potential för njurtoxicitet, bronkospasm och hypotension. Akut lungtoxicitet har rapporterats hos patienter som fått amfotericin B (i form av natriumdeoxikolatkomplex) under eller strax efter leukocyttransfusioner. Det rekommenderas att sådana infusioner ges med så långt mellanrum som möjligt och att lungfunktionen övervakas. Ytterligare information: Vid förskrivning och för aktuell information om förpackningar och priser se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 07-2013 1. Walsh et al. N Engl J Med 2004;351:1391-1402. 2. Walsh et al. N Engl J Med 2002;346(4):225-234. 3. Lass-Flörl et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52(10):3637-3641. 4. Cornely et al. Mycoses 2011;54(5):e449-e455. 5. Walsh et al. N Engl J Med 1999;340:764-771. 6. Chamilos et al. Clin Infect Dis 2008;47(4):503-509. 7. Queiroz-Telles et al. Pediatr Infect Dis J 2008;27(9):820-826. 8. Data on file DSUR Summary Bridging Report –AMB0800011. 9. Maschmeyer et Patterson. Mycoses 2014;57(11):645-651. 10. Greene et al. Clin infect Dis 2007;44(3):373-379.

Gilead Sciences Sweden AB, Hemvärnsgatan 9, SE-171 54 Solna SWEDEN, Phone +46 8 5057 1800, www.gilead.com

131/SE/16-08/PM/1476 AUG 2016 FWD GISE 0009

Behandlingen som påbörjas tidigt vid invasiva svampinfektioner har visat sig vara avgörande för överlevnad hos patienter med nedsatt immunförsvar och det är också visat när behandling med AmBisome inleds tidigt.4,10

Avhandlingar Slutligen studerades i delarbete IV det prediktiva värdet av chimerismanalyser och effekterna av chimerismstatus på duration av immunosuppression. Chimerismanalyser kunde inte förutsäga återfall, överlevnad eller GVHD efter HSCT. Dock hade patienter med blandad chimerism eller kronisk GVHD längre behandlingstid med cyklosporin A.

Julia Cromvik (Göteborg) har disputerat på avhandlingen ”Graft-versus-Host Disease: Eosinophils, Chimerism and Clinical Features in Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell or Multivisceral Transplantation”. Graft-versus-host sjukdom (GVHD) kan förutom att komplicera allogen transplantation (HSCT) även förekomma efter transplantation med isolerade tarmtransplantat eller efter multiorgantransplantation (MVTX). Syften med denna avhandling var att undersöka potentialen av eosinofila granulocyter som en immuncell och biomarkör vid GVHD, att fastställa förekomsten, riskfaktorer och kliniska egenskaperna av GVHD i samband med MVTX, samt att utvärdera användbarheten av lymfocytchimerismanalyser för att förutsäga överlevnad och risk för GVHD efter HSCT. I delarbete I studerades en modell av GVHD in vitro för att se om eosinofiler kan hämma allogen T-celltillväxt. I delarbete II användes flödescytometri för att undersöka mönster av ytreceptorer på blodeosinofiler från transplanterade patienter +/- GVHD och +/- systemisk behandling med glukokortikoider. Det konstaterades att eosinofiler kan hämma allogen T-celltillväxt in vitro och att eosinofiler hos patienter med akut och kronisk GVHD har en aktiverad fenotyp, som ändras av systemisk steroidbehandling. Slutsatserna blev att blodeosinofiler aktiveras och har immunreglerande kapacitet vid GVHD, och även kan tjäna som en biomarkör för GVHD. Delarbete III är en retrospektiv epidemiologisk studie av patienter med akut GVHD efter MVTX. Man fann att en tumördiagnos eller neoadjuvant kemoterapi var möjliga riskfaktorer för GVHD efter MVTX. 38

Christian Kjellander (Stockholm) har disputerat på avhandlingen ”Bloodstream infections in patients with hematological malignancies”. Delarbete I var en retrospektiv studie av positiva blododlingar från patienter som huvudsakligen genomgått dosintensiva antitumörbehandlingar mellan 2002 och 2008. Resultaten jämförs med historiskt material. I en miljö med mycket låg användning av fluorokinolonprofylax kunde man dra slutsatserna att fördelningen av grampositiv bakteriemi är stabil, dödligheten är låg i ett internationellt perspektiv, förvärvad resistens är ovanlig men en betydande ökning av ciprofloxacinresistens hos E coli observerades. Delarbete II var en retrospektiv studie som undersökte tidstrender i bakteremi hos patienter med KLL mellan 1988-2008. En minskning av positiva blododlingar sågs med tiden vilket eventuellt kan bero på mer effektiv antitumörbehandling under de senaste åren. Bakteremi var förknippad med sämre prognos. Dominerande patogener i studien var E. coli, Str pneumoniae, P. aeruginosa,

S. aureus och viridansstreptokocker. Koagulas-negativa stafylokocker, en vanlig hudförorening, var de mest frekvent detekterade bakterierna. Delarbete III var en prospektiv studie av 33 patienter med aggressiva hematologiska maligniteter i behov av dos-intensiv kemoterapi. Hundratrettio blodprov samlades in vid olika tidpunkter under episoder med neutropeni och feber mellan 2013 och 2014. Konventionell blododling jämfördes med en metod som är tillämplig även för icke odlingsbara bakterier, sk 16S rRNA amplikonsekvensering. Sekvensering gav utfall tillhörande Proteobacteria (55,2 %), Firmicutes (33,4 %), Aktinobakterier (8,6 %), Fusobacterier (0,4 %), och Bacteroidetes (0,1 %). Resultaten visar således en mycket bredare mångfald av bakterier i blodinfektioner än väntat. Resultaten indikerar att translokation, särskilt när det gäller tarmfloran, spelar en viktig etiologisk roll vid neutropena feberepisoder. Delarbete IV var en prospektiv studie av 9 patienter med akut leukemi där man använt sk ”shotgun metagenomics” för analys av 27 blodprover som samlats in under episoder av neutropeni och feber mellan 2013 och 2014. Metoden kan karakterisera DNAemi och rekonstruera icke odlingsbara mikrobiella samhällen, resistensmarkörer och genontologi. Studien bekräftade metodens användbarhet vid blodinfektioner och påvisade bakterier, virus och svampar. Dessutom observerades en dynamik i mikrobsekvenser under feberepisoder.

Maria Ljungqvist (Stockholm) har diputerat på avhandlingen ”Long-term consequences of venous thromboembolism in women”.

Målet med avhandlingen var att utvärdera långsiktiga konsekvenser av venös tromboembolism (VTE) hos kvinnor, och att studera riskfaktorer för återkommande VTE, arteriell hjärt-kärlsjukdom (CVD), dödlighet, posttrombotiskt syndrom (PTS) och livskvalitet. Avhandlingen baseras på en kohort av 1433 kvinnor med en tidigare episod av VTE (exponerade) och 1402 kvinnor utan VTE (oexponerad). Kohorten härstammar från "TromboEmbolism Hormone Study" (TEHS), en svenskt rikstäckande fall-kontrollstudie av riskfaktorer för VTE som rekryterade kvinnor mellan 2002 - 2009. Under 2011 följdes alla kvinnor upp genom en enkät, inkluderande frågor om livsstilsfaktorer, återkommande VTE och frågeformulär rörande livskvalitet i allmänhet och sjukdomsspecifikt. Information om CVD och dödlighet erhölls genom Patientregistret och Dödsorsaksregistret. Blodprov för DNA-analyser samlades in vid tidpunkten för införande i TEHS. 2117 kvinnor (1087 (75 %) exponerade och 1030 (73 %) oexponerade) accepterade att delta i studien. Under en median uppföljningstid på 5 år (intervall 0,1-9,1) hade 10 % av exponerade kvinnor en återkommande VTE. Risken för återfall var högst bland kvinnor med oprovocerad VTE och fetma. Kvinnor med hormoninducerad VTE hade en lägre risk för återfall än kvinnor med oprovocerad VTE, men inte så låg som kvinnor med kirurgi/ gips-inducerad VTE. Kvinnor som bar riskalleler av F5 rs6025/Faktor V Leiden (FVL) och F11 rs2289252 hade en signifikant högre risk för återfall jämfört med icke-bärare (HR 1,7 (95 % CI 1,1-2,6) och 1,8 (95 % CI 1,1-3,0 ) respektive). I en subgruppsanalys av kvinnor med oprovocerad VTE var skillnaden ännu större, med en kumulativ återfallsfrekvens på 21,9 % (95 % CI 13,7-34,0) jämfört med 7,5 % (95 % CI 3,4-16,0) för icke-bärare efter 5 års uppföljning. Dödligheten för exponerade kvinnor var 5,7/1000 patientår med motsvarande dödligheten för oexponerade 2,2/1000, vilket medför en HR av 2,4 (95 % CI 1,2-4,6). Ingen av de exponerade dog av VTE. Under uppföljningen hade 35 (3,2 %, 95 % CI 2,1-4,3) bland de exponerade och 14 (1,4 %, 95 % CI 0,7-2,1) av de oexponerade haft någon CVD händelse. Kvinnor med oprovocerad VTE och lungemboli hade den högsta risken för både död och CVD. Förekomsten av självrapporterat PTS bland alla exponerade var 20 % (95 % CI 18-22). Kvinnor med proximal djup ventrombos hade den högsta förekomsten (30 %, 95 % CI 25-35). Kvinnor som rapporterade PTS hade signifikant lägre livskvalitet jämfört med både oexponerade kvinnor och exponerade kvinnor utan PTS. Andra faktorer som påverkade livskvalitet var fetma, fysisk inaktivitet och återkommande VTE. 39

Bland unga och medelålders kvinnor var den totala återfallsfrekvens av VTE således låg, vilket antyder att de flesta inte kan dra nytta av långvarig antikoagulation efter en första episod av VTE. En kombination av FVL och F11 rs2289252 kan eventuellt vara användbar för att förutsäga risken för återfall. Anna Olsson (Göteborg) har disputerat på avhandlingen ”Bleeding tendency and health-related quality of life in carriers of haemophilia”. Hemofili A och B är X-kromosombundna sjukdomar som orsakar en nedsatt syntes av koagulationsfaktorerna VIII respektive IX. Kvinnor som bär hemofilianlag har cirka 50% av normala faktornivåer. På grund av skev Xkromosominaktivering kan faktorer hos bärare dock variera från nivåer som motsvarar dem hos män med hemofili upp till normala nivåer. Etthundratjugosex hemofilibärare och 90 kontroller studerades i avhandlingen. I delarbete I utvärderades blödningstendens och man fann en ökad blödningsbenägenhet bland bärare av hemofili A och B jämfört med kontrollgruppen. Denna blödningsbenägenhet var svagt korrelerad till FVIII nivåer. I delarbete II analyserades hälsorelaterad livskvalitet (HRQOL) bland hemofilibärare jämfört med en kontrollgrupp och den normalbefolkningen. HRQOL utvärderades med SF36 frågeformulär. Symptomatiska bärare hade lägre poäng avseende allmän hälsa, social funktion och mental hälsa. Dessa skillnader försvann dock när jämförelser gjordes med normalpopulationen. Delarbete III visade att förmågan att generera trombin, utvärderat med ”calibrated automated thrombography method” (CAT), inte skiljer sig väsentligt hos symtomatiska och asymtomatiska bärare av hemofili A. Resultaten av delarbete IV tyder på att det inte fanns något samband mellan blödningstendens hos hemofili A bärare och genotyp, utvärderat genom jämförelse av null- och icke-null mutationer.

Lena von Bahr (Stockholm) har disputerat på avhandlingen ”Graft-versus-host disease and treatment with mesenchymal stromal cells”. Syftet med denna avhandling var att öka förståelsen av behandling av GvHD med mesenkymala stromaceller (MSC). Delarbete I var en långsiktig uppföljningsstudie av de första patienterna som behandlades med MSC. Det visades en hög frekvens av infektioner och därför rekommenderas användning av profylaktiska läkemedel och noggrann övervakning av patienter under och efter MSC behandling. När det gäller faktorer som påverkar resultatet noterades ett 40

samband mellan låg passage MSC och bättre kliniskt utfall, vilket indikerar att MSC förlorar en del av sin styrka med omfattande odling. I delarbete II analyserades obduktionsrapporter och vävnadsprover från patienter som behandlats med MSC. Gruppen kunde visa att MSC inte verkar etableras permanent hos patienterna. Risken för malign transformation av donerade MSC bör därför vara mycket låg. I delarbete III påvisades ett samband mellan D-vitaminbrist före HPCT och en ökad förekomst av GvHD, vilket tyder på D-vitaminbrist som en möjlig riskfaktor för cGVHD. Delarbete IV beskriver en klinisk prövning av MSC-terapi vid refraktär cGVHD, en av de största rapporterade i litteraturen. Elva patienter ingick varav nio fick upp till sex upprepade infusioner av MSC och kunde utvärderas för svar. Av dessa nio svarade sex patienter på MSC-behandling med varaktig förbättring av cGVHD symptom och kunde avsevärt minska systemisk immunsuppression. Med denna information till hands planerar man att gå vidare med användning av MSC vid icke-refraktär cGVHD.

SE1603445248

HITTILLS HAR VI

SJU LÄKEMEDEL

MED 19 INDIKATIONER INOM HEMATOLOGI

NU FORSKAR VI VIDARE Vad som än orsakar sjukdomen är vårt mål att utveckla en träffsäker behandling. Novartis är ett ledande företag inom hematologi och vår forskning har lett fram till flera livsavgörande behandlingar. Vi ser fram emot att fortsätta samarbeta med vården för att förbättra patienters liv.

Novartis Sverige AB, Box 1150, 183 11 TÄBY. Tel 08-732 32 00. Fax 08-732 32 01. www.novartis.se

Nya vetenskapliga artiklar av svenska forskare

Markus Hansson (Lund) är medförfattare av en rapport om en dubbelblind, placebokontrollerad fas IIIprövning, där 722 patienter som hade återfall, refraktär eller recidiverande och refraktärt multipelt myelom, randomiserades till ixazomib, en oral proteasomhämmare, plus lenalidomiddexametason (ixazomib grupp) eller placebo plus lenalidomid-dexametason (placebo grupp). Progressionsfri överlevnad var signifikant längre i ixazomibgruppen än i placebogrup-

pen vid en median uppföljningstid på 14,7 månader (median progressionsfri överlevnad, 20,6 månader jämfört med 14,7 månader, HR för sjukdomsprogression eller dödsfall i ixazomibgruppen 0,74; p = 0,01). En fördel med avseende på progressionsfri överlevnad observerades med ixazomibregimen, jämfört med placebobehandling, i alla förspecificerade patientsubgrupper, inklusive patienter med högrisk cytogenetiska abnormiteter. Den totala andelen

svar var 78 % i ixazomibgruppen och 72 % i placebogruppen, och motsvarande andel CR plus mycket bra partiell respons var 48 respektive 39 %. Vid en median uppföljningstid av 23 månader har medianöverlevnaden inte uppnåtts i någon av studiegrupperna. Frekvensen av allvarliga biverkningar var likartad i de båda studiegrupperna (47 % i ixazomibgruppen och 49 % i placebogruppen), liksom andelen dödsfall under studieperioden (4 % respektive 6 %). Biverkningar av åtminstone grad 3 inträffade hos 74 respektive 69 % av patienterna. Trombocytopeni av grad 3 och 4 förekom oftare i ixazomibgruppen (12 och 7 % av patienterna) än i placebogruppen (5 och 4 % av patienterna). Utslag förekom oftare i ixazomibgruppen än i placebogruppen (36 jämfört med 23 %), liksom gastrointestinala biverkningar, som var övervägande av låg grad. Förekomsten av perifer neuropati var 27 % i ixazomibgruppen och 22 % i placebogruppen (grad 3 händelser inträffade hos 2 % av patienterna i varje studiegrupp). Patientrapporterad livskvalitet var likartad i de båda studiegrupperna (Moreau P et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma, N Engl J Med. 2016;374:1621-34).

Markus har även medverkat i STRATUSTM studien där patienter med relaps/refraktärt MM behandlats med pomalidomid plus lågdos dexametason. Patienter som inte svarat på behandling med bortezomib och lenalidomid och hade tillräcklig ti-

digare alkylerarbehandling inkluderades. Pomalidomid 4 mg gavs dag 1-21 av 28-dagarscykler med låg dos dexametason 40 mg (20 mg för patienter > 75 år) på dag 1, 8, 15 och 22 tills progressiv sjukdom eller oacceptabel toxicitet. 682 patienter be-

handlades med en medianålder på 66 år och mediantid sedan diagnos var 5,3 år. Medianantalet tidigare regimer var 5. De flesta patienterna var refraktära mot både lenalidomid och bortezomib (80,2 %). Median uppföljningstid var 16,8 månader,

median behandlingstid var 4,9 månader. Vanligaste grad 3/4 behandlingsrelaterade biverkningar var hematologiska (neutropeni [49,7 %], anemi [33 %], och trombocytopeni [24,1 %]). De vanligaste grad 3/4 icke-hematologiska biverkningarna

var lunginflammation (10,9 %) och trötthet (5,9 %). Grad 3/4 venös tromboembolism och perifer neuropati var sällsynt (1,6 % vardera). ORR var 32,6 %, och medianduration av svar var 7,4 månader. Median PFS och OS var 4,6 månader res-

pektive 11,9 månader (Dimopoulos MA et al. Safety and efficacy of pomalidomide plus low-dose dexamethasone in STRATUSTM (MM-010): a phase 3b study in refractory multiple myeloma, Blood. 2016 May 25, Epub ahead of print).

Markus och många andra svenska myelomforskare har också deltagit i studier utförda på Island i samarbete med Kari Stefansson. I ett arbete utfördes en metaanalys av publicerade ”genome-wide association studies” (GWAS), med tilllägg av en ny GWAS och utförande av replikationsanalyser resulterande i 9866 fall och 239188 kontroller. Studien bekräftar alla nio

kända riskloci och upptäckte åtta nya loci på 6p22.3 (rs34229995, p= 1,31 × 10-8), 6q21 (rs9372120, p = 9,09 × 10-15), 7q36.1 (rs7781265, p = 9,71 x 10-9), 8q24.21 (rs1948915, p = 4,20 x 10-11), 9p21.3 (rs2811710, p = 1,72 x 10-13), 10p12.1 (rs2790457, p = 1,77 × 10-8), 16q23.1 (rs7193541, p = 5,00 × 10-12) och 20q13.13 (rs6066835, p = 1,36 × 10-13), som lokaliseras i eller nära JARID2, ATG5,

SMARCD3, CCAT1, CDKN2A, WAC, RFWD3 och PREX1. Dessa resultat ger ytterligare stöd för en polygenetisk modell av MM och ökade insikter i den biologiska grunden för tumörutveckling (Mitchell JS et al. Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for multiple myeloma, Nat Commun. 2016;7:12050).

Nästa studie analyserade förstagradssläktingar till patienter med MM som ju uppvisar en ökad risk att utveckla MM. Den genetiska grunden för ärftlig MM känslighet är dock ofullständigt känd. Gruppen rapporterar en GWAS studie i Norden som identifierar ett nytt MM risklocus på ELL2 (rs56219066T, oddskvot (OR) = 1,25; p = 9,6 × 10-10). Denna gen kodar för en stokiome-

triskt begränsande komponent av ”super-elongation complex” som driver sekretoriskt specifik immunoglobulin mRNA produktion och transkriptionell reglering i plasmaceller . Vidiare upptäcktes att MM risk allelen hyser en Thr298Ala missense variant i en ELL2 domän som krävs för transkriptionselongering. I överensstämmelse med en hypomorf effekt påvisades att MM risk

allelen associerar med minskade nivåer av immunoglobulin A (IgA) och G (IgG) hos friska försökspersoner (p = 8,6 × 10-9 och p = 6,4 × 10-3) och eventuellt med en ökad risk för bakteriell meningit (OR = 1,30; p = 0,0024, Swaminathan B et al, Variants in ELL2 influencing immunoglobulin levels associate with multiple myeloma, Nat Commun. 2015;6:7213).

Hareth Nahi (Stockholm) är senior författare av en poolad analys av 148 patienter som behandlats med daratumumab 16 mg/kg. Data kombinerades från del 2 av en första-i-människa fas 1/2 studie av patienter med återfall efter eller som var behandlingsresistenta mot ≥ 2 tidigare behandlingar, och en fas 2-studie av patienter som behandlats med ≥ 3 tidigare behandlingar (inklusive en proteasomhämmaren [PI] och ett immunmodulerande läkeme-

del [Imid]) eller var dubbelt refraktära. Patienterna uppvisade en median på 5 tidigare behandlingar (intervall 2 till 14 tidigare behandlingar), och 86,5 % var dubbelt refraktära mot en PI och en Imid. ORR var 31,1 %, inklusive 13 mycket bra PR, 4 CR och 3 stringenta CR. Mediandurationen för svar var 7,6 månader (95 % CI, 5,6 till icke evaluerbart [NE]). Median PFS och OS var 4,0 månader (95 % CI, 2.8-5.6 månader) respektive 20,1 månader (95 % CI,

16,6 månader till NE). När patienterna stratifierats som responders vs stabil sjukdom/minimal respons vs progressiv sjukdom/NE, var median PFS 15,0 månader vs 3,0 månader vs 0,9 månader och median OS var NE vs 18,5 månader vs 3,7 månader. Inga nya biverkningar identifierades (Usmani SZ et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma, Blood. 2016;128:37-44). 43

Henrik Lilljebjörn (Lund) har utfört en mycket imponerande studie av fusionsgener som är potenta ”driver mutations” vid cancer. I denna mycket omfattande studie beskrivs fusionsgenslandskapet i en konsekutiv serie av 195 pediatriska fall av Bcell-prekursor akut lymfatisk leukemi (BCP ALL). Med hjälp av RNA-sekvensering påvisas ”in-frame” fusionsgener hos 127 fall (65 %), däribland

27 nya fusioner! Gruppen beskriver bl.a en subtyp som kännetecknas av återkommande IGH-DUX4 eller ERG-DUX4 fusioner, vilket motsvarar 4 % av fallen. Detta leder till överuttryck av DUX4 som ofta förekommer samtidigt som ERG deletioner. Dessutom identifieras en subtyp karakteriserad av en ETV6-RUNX1 liknande genuttrycksprofil och samexisterande ETV6 och IKZF1 föränd-

ringar. Således ger denna studie en detaljerad översikt av fusionsgener vid pediatrisk BCP ALL och bidrar med nya patogenetiska insikter som kan förbättra riskstratifiering och ge terapeutiska alternativ för denna sjukdom (Identification of ETV6-RUNX1like and DUX4-rearranged subtypes in paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia, Nat Commun. 2016;7:11790).

Björn Andreasson (Uddevalla) och Jan Samuelsson (Stockholm) har medverkat i en europeisk nätverksstudie av rollen av trombocythämmande behandling som primärprofylax mot trombos vid lågrisk ET, vilket ej har studerats i randomiserade kliniska prövningar. Studien bedömde nytta/risk av lågdos aspirin hos 433 lågrisk ET patienter (CALRmuterade n = 271, JAK2V617F-muterade n = 162) som antingen behandlades med enbart aspirin eller observation. Efter 2215 års uppföljning fri från cytoreduktiv behandling regitrerades 25 trombotiska komplikationer och 17 blödningar. Bland CALR-muterade patienter påverkade

trombocythämmande behandling inte risken för trombos, men sattes i samband med en högre förekomst av blödningar (12,9 jämfört med 1,8 / 1000 patientår, p = 0,03). I gruppen JAK2V617F-muterade patienter medförde acetylsalicylsyra i lågdos en minskad förekomst av venös trombos utan någon ökad risk för blödning. Samexistens av JAK2V617F-mutation och kardiovaskulära riskfaktorer ökar risken för trombos, även efter justering för behandling med låg dos acetylsalicylsyra (incidensförhållande: 9,8; 95 % CI 2,3-42,3; p = 0,02). Tiden innan cytoreduktiv behandling insattes var signifikant kortare hos CALR mute-

rade än JAK2V617F muterade patienter (mediantid 5 år respektive 9,8 år, p = 0,0002). Vanligaste indikationen var extrem trombocytos, som ju är avsevärt vanligare vid CALR mutation än vid JAK V617F mutation. Således har patienter med låg risk CALR muterad ET ingen nytta av acetylsalicylsyra i lågdos för att minska risken för trombos. Behandlingen kan öka risken för blödning och bör således ej ges i denna kliniska situation (Alvarez-Larrán A et al. Antiplatelet therapy versus observation in low-risk essential thrombocythemia with CALR mutation, Haematologica. 2016 May 12, Epub ahead of print).

Eva Hellström-Lindberg (Stockholm) har deltagit i en internationell studie av 4 MDS kohorter avseende growth factor independence 1 (GFI1) som reglerar hematopoetisk stamcells (HSC) självförnyelse och differentiering. En singelnucleotidpolymorfism av GFI1 (rs34631763) genererar ett protein med en asparagin (N) i stället för serin (S) vid position 36 (GFI1 (36N)). Denna har en prevalens på 3-5 % bland kaukasier. GFI1 (36N) allelfrekvensen hos 723 MDS-patienter varierade mellan 9 % och 12 %. GFI1 (36N) var en självständig negativ

prognostisk faktor för överlevnad, överlevnad utan progress till AML, och EFS i en univariatanalys. Efter justering för ålder, benmärgs blast-%, IPSS score, mutationsstatus och cytogenetiska fynd, förblev GFI1 (36N) en oberoende negativ prognostisk markör. GFI1 (36S) homozygota patienterna uppvisade ett kvarstående svar på behandling med hypometylerande medel, medan GFI1 (36N) patienter hade ett dålig svar på denna behandling. Eftersom allelstatus av GFI1 (36N) lätt kan bestämmas med hjälp av basala molekylära tekniker

föreslås införandet av GFI1 status (36N) i framtida prospektiva studier av MDS-patienter för att bättre förutsäga prognos och underlätta terapeutiska beslut (Botezatu L et al. GFI1(36N) as a therapeutic and prognostic marker for myelodysplastic syndrome, Exp Hematol. 2016;44:590-595).

Sujata Bhoi (Uppsala) har studerat en ny epigenetisk klassificering av KLL baserad på metyleringsstatus av 5 enstaka CpG platser. Klassifikationen indelar KLL-patienter i tre kliniskabiologiska grupper med olika resultat kallade ”memory like CLL” (m-CLL), ”naïve like CLL” (n-CLL), och en tredje intermediär KLL subgrupp (i-CLL). Medan m-CLL och n-CLL-patienter i stort motsvarade patienter som bär muterade respektive omuterade IGHV gener, finns begränsad information

om den mindre definierade i-CLL gruppen. Med hjälp av pyrosekvensering undersöktes prognostiska effekter av den föreslagna 5 CpG signaturen i en väldefinierad KLL kohort (135 fall), inkluderande IGHV-muterade och omuterade patienter samt kliniskt aggressiva stereotypa subset # 2 patienter. Sammantaget bekräftades signaturens association med etablerade prognostiska markörer. Dessutom förblev den epigenetiska signaturen oberoende associerad med både tid

till första behandling och total överlevnad i multivariata analyser i närvaro av IGHV mutationsstatus, Som ett nytt fynd konstaterades att subset # 2 patienter huvudsakligen klassificerades som i-CLL, troligen återspeglande deras borderline IGHV mutationsstatus, trots att de har en liknande dålig prognos som n-KLL patienter (Prognostic impact of epigenetic classification in chronic lymphocytic leukemia: The case of subset #2, Epigenetics. 2016;11:449-55).

Alexandra Albertsson-Lindblad (Lund) har publicerat resultaten av en multicenter, öppen fas I/II-studie av lenalidomidtillägg (L) till rituximabbendamustin (RB) som förstahandsbehandling till äldre MCL patienter. Patienter > 65 år med obehandlad MCL stadium II-IV inkluderades. Primära effektmått var maximalt tolererbara dosen (MTD) av L och PFS. Patienterna fick sex cykler var 4:e vecka av LBR (L dag 1-14, B 90 mg/m2 iv dag 1-2 och R 375 mg/m2 iv dag 1) följt av enstaka LEN (dag 1-21, var 4:e vecka, cykel 7-13). 51 patienter

(medianålder 71 år) rekryterades mellan 2009-2013. I fas I definierades MTD för LEN som 10 mg i cykel 2-6, och utelämnades i cykel 1. Efter sex cykler var ORR 64 % och 36 % var MRD negativa. Efter en median uppföljningstid på 31 månader var median PFS 42 månader och 3 årsöverlevnad var 73 %. Infektion var den vanligaste icke-hematologiska grad 3-5 biverkan som inträffade hos 21 patienter (42 %). Opportunistiska infektioner förekom hos tre patienter; 2 PCP och en CMV-retinit. Andra primära maligniteter observerades

hos åtta patienter (16 %). Lenalidomid kude således säkert kombineras med RB, när medlet tillsätts från den andra cykeln, och associerades med en hög grad av CR och molekylär remission. Dock observerades en hög grad av allvarliga infektioner och ett oväntad stort antal andra maligniteter vilket kan begränsa användning av LBR (Lenalidomide-bendamustinerituximab in untreated mantle cell lymphoma > 65 years, the Nordic Lymphoma Group phase I+II trial NLG-MCL4., Blood. 2016 Jun 27, Epub ahead of print).

Mats Jerkeman (Lund) och flera andra svenska lymfomforskare har medverkat i en presentation av 15-åriga uppdaterade resultat av den nordiska MCL2 studien efter en medianuppföljning av 11,4 år. För alla patienter på ett intent-to-treat basis var OS och PFS i median 12,7 respektive 8,5 år. MCL International Prognostic Index (MIPI), biologiskt

MIPI inklusive Ki67-expression (MIPIB), och MIPI-B inklusive MIR-18b uttryck (MIPI-B-miR) i synnerhet, uppdelade patienter i distinkta riskgrupper. Trots mycket långa svarstider för riskgrupperna låg- och medelrisk observerades ett kontinuerligt mönster av återfall och överlevnadskurvorna nådde aldrig en platå. Sammanfattningsvis trots att hälften av patienter-

na fortfarande lever och 40% är i första remission efter mer än 12 år, ses fortfarande en ökad sjukdomsrelaterad dödlighet, även bland patienter med långa remissioner (Eskelund CW et al. 15-year follow-up of the Second Nordic Mantle Cell Lymphoma trial (MCL2): prolonged remissions without survival plateau, Br J Haematol. 2016 Jul 5, Epub ahead of print).

Maria Winqvist (Stockholm) har publicerat ”real-world data” rörande svenska KLL patienter med dålig

prognos behandlade med ibrutinib i ett compassionate use program. Nittiofem konsekutiva patienter (93 KLL,

två småcelligt lymfom) ingick mellan maj 2014 och maj 2015. Medianålder var 69 år, 63 % hade del (17p)/P53 45

mutation, 65 % var i Rai stadium III/ IV, och 28 % hade lymfadenopati ≥ 10 cm. Patienterna behandlades med ibrutinib 420 mg en gång dagligen till progression. Efter en median uppföljningstid på 10,2 månader var ORR 84 % (lika i samtliga subgrupper) och 77 % förblev progressionsfria. PFS och OS var signifikant kortare

hos patienter med del (17p)/TP53 mutation (p = 0,017 och p = 0,027, log-rank test). Ingen annan faktor var betydande i Cox multivariat regressionsanalys. Ibrutinib tolererades väl. Hematom inträffade hos 46 % av patienterna utan större blödning. Sju patienter drabbades av Richter transformation. Denna analys visar effekt

och säkerhet av ibrutinib liknande den i de pivotala studierna (Realworld results of ibrutinib in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: Data from 95 consecutive patients treated in a compassionate use program, Haematologica. 2016 May 19, Epub ahead of print).

Anders Österborg (Stockholm) var huvudprövare för en randomiserad fas III-studie av ofatumumab kontra läkarens fria val som behandling av patienter med omfattande (”bulky”) fludarabin-refraktär KLL. Studien utforskade även förlängd behandling mot standardlängd ofatumumabbehandling. Patienterna (79 ofatumumab, 43 läkarens val) genomgick i median 6 (ofatumumab) eller 3 (läka-

rens val) månaders terapi. Ofatumumab-behandlade patienter med stabil sjukdom eller bättre randomiserades (2:1) till 6 månaders förlängd ofatumumabbehandling eller observation. Studien uppnådde inte det primära effektmåttet progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt av en oberoende granskningskommitté (ofatumumab 5,4 månader, läkarens val 3,6 månader, p = 0,27). PFS och tid till nästa

terapi var signifikant längre med förlängd ofatumumabbehandling jämfört med observation (p = 0,026 respektive p = 0,002, n = 37), Phase III, randomized study of ofatumumab versus physicians' choice of therapy and standard versus extended-length ofatumumab in patients with bulky fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia, Leuk Lymphoma. 2016 19:1-10).

Björn Wahlin och Birgitta Sander (Stockholm) har deltagit i en studie med kollegor i Oslo och Toronto där man undersökt den prognostiska betydelsen av tumörmikromiljön för transformation och överlevnad hos patienter med follikulärt lymfom (FL) som behandlats efter att rituximab blivit tillgängligt. Gruppen undersökte diagnostik- och transformerade biopsier från 52 FL patienter med antikroppar mot CD3, CD4, CD8, CD21 (CR2), CD57 (B3GAT1), CD68, foxp3, TIA1, PD-1 (PDCD1), PD-L1 (CD274) och Pax5 . Resultaten jämfördes med en andra kohort

av 40 FL patienter utan tecken på transformation efter minst fem år observationstid. Cellantal och lokalisering bedömdes semikvantitativt. Bättre utvecklade CD21 + follikulära dendritiska cell (FDC) ”meshworks” vid diagnos var en negativ prognostisk faktor för total överlevnad, progressionsfri överlevnad, och tid till transformation (TTT) hos patienter som sedemera transformerade. Rester av FDC ”meshworks” vid transformation var förknippade med kortare OS och PFS från tid för transformation. Hög grad av intrafollikulära CD68+ och PD-L1+ makro-

faginfiltration, höga totalarea score och ett extrafollikulärt/diffust mönster av foxp3 + T-celler, samt högt antal intrafollikulära CD4+ T-celler vid diagnos var förknippade med kortare TTT. Flera T-cell subsetsmarkörer från de kombinerade patientkohorterna var prediktiva för transformation, speciellt CD4 och CD57 (Blaker YN et al. The tumour microenvironment influences survival and time to transformation in follicular lymphoma in the rituximab era, Br J Haematol. 2016 Jun 24, Epub ahead of print).

Louise Pettersson (Halmstad) har jämfört flerfärgsflödescytometri (MFC) och realtids kvantitativ PCR (RQ-PCR) för att bestämma MRD vid AML med nukleofosmin 1 (NPM1)

typ A mutation. Eftersom de flesta nuvarande NPM1 RQ-PCR MRD protokoll saknar tydliga definitioner av kvantifierbarhet, försökte man definiera kvantifierbarhet på ett

reproducerbart och standardiserat sätt. Gränsen för kvantifierbarhet av gruppens RQ-PCR-protokoll för NPM1 typ A mutationen varierade mellan 0,002 % och 0,04 % kvar-

varande leukemiceller beroende på särdragen hos standardkurvan för varje PCR-experiment. Detektionsgränsen var nära 0,001 % leukemiceller. Detektionsgränsen med MFC varierade från 0,0 1% till 1 % beroende på fenotypen av de leukemiska cellerna jämfört med icke-leukemiska benmärgsceller. Fyrtiofem MRD

prover från 15 patienter analyserades med både NPM1 mutationsspecifik RQ-PCR och MFC. I 32 av de 45 prover (71 %) kunde en MRDsignal detekteras med RQ-PCR. En kvantifierbar NPM1 mutationssignal hittades i 15 prover (33 %) (intervall 0,003 % - 2,6 % leukemiceller). Däremot kunde endast två uppfölj-

ningsprover (4%) visa återstående leukemiceller (0,04 % och 0,3 %) med MFC (Improved minimal residual disease detection by targeted quantitative polymerase chain reaction in Nucleophosmin 1 type a mutated acute myeloid leukemia, Genes Chromosomes Cancer. 2016 May 18, Epub ahead of print).

Gunnar Birgegård (Uppsala) har lett en prospektiv, öppen, Fas III randomiserad, non-inferiority studie av 350 patienter med cancer och blodbrist. Patienterna randomiserades i ett 2:1 förhållande till antingen intravenöst järnisomaltosid eller oralt järnsulfat. Patienter i järnisomaltosid gruppen randomiserades vidare till en infusionsgrupp (enstaka intravenösa infusioner av en maximal dos av 1000 mg under 15 min) eller en bolusinjektionsgrupp (bolusinjektioner av 500 mg under 2 min). Det primära effektmåttet var förändring i hemoglobinkoncentration från studiestart till vecka 4. Förändringar i andra relevanta hematologiska va-

riabler, effekt på livskvaliteten, och säkerhetsresultat bedömdes också. Det primära effektmåttet testades för non-inferiority, medan de övriga resultaten testades för överlägsenhet. Järnisomaltosid var icke underlägset oralt järn avsende förändring i hemoglobinkoncentration från studiestart till vecka 4 (skillnad 0,016, 95 % CI -0,26 till 0,29, p <0,001). Ett snabbare hemoglobinsvar observerades med infusion av järn (överlägsenhetstest: p = 0,03 vid vecka 1), och en kvarstående effekt på hemoglobinnivå visades i både järnisomaltosid och oralt järn behandlingsgrupperna fram till vecka 24. En signifikant minskning i fatigue

score observerades från studiestart till vecka 12 i järnisomaltosid gruppen (p <0,001) men inte i den orala järngruppen (p = 0,057). En högre andel av patienterna som behandlades med oralt järn upplevde biverkningar (18,8 % mot 6,6 %, p < 0,001) och fler avbröt studien på grund av intolerans (8,0 % vs 0,9 %, p = 0,001; A Randomized Noninferiority Trial of Intravenous Iron Isomaltoside versus Oral Iron Sulfate in Patients with Nonmyeloid Malignancies and Anemia Receiving Chemotherapy: The PROFOUND Trial, Pharmacotherapy. 2016;36:402-14).

Per Ljungman (Stockholm) har medverkat i en rad viktiga EBMT studier. Åttahundraåttiotre patienter som fick reducerad intensitetskonditionering (RIC) jämfördes med 1041 myeloablativa behandlingar i samband med icke kompatibel obesläktad donatorstransplantation för AML. Myeloablativ behandling gavs till yngre patienter, 70 % var < 50 år jämfört med endast 30 % i RICgruppen (p = 0,0001). Fler patienter hade sekundär AML (p = 0,04) och Karnofsky performance status < 90 % (p = 0,02) i RIC-gruppen. Patienter < 50 och ≥ 50 år analyserades separat. I multivariatanalys och efter justering för skillnader mellan

de två grupperna var RIC hos patienter ≥ 50 år förknippad med högre OS (HR 0.78; p = 0,01), leukemifri överlevnad (HR 0.82; p = 0,05) och minskad icke-återfallsdödlighet (HR 0.73; p = 0,03). Återfallsincidens (HR 0.91; p = 0,51) och kronisk GVH (HR 1.31; p = 0,11) var dock inte signifikant skilda åt. Hos patienter < 50 år fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader i överlevnad, leukemi-fri överlevnad, återfallsincidens, icke-återfallsdödlighet, och kronisk GVH mellan grupperna (Savani BN et al. Expanding transplant options to patients over 50 years. Improved outcome after reduced intensity conditioning mismatched-un-

related donor transplantation for patients with acute myeloid leukemia: a report from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT, Haematologica. 2016;101:773-80). I en andra studie har man analyserat resultaten av hypometylerande terapi (HMA) jämfört med konventionell kemoterapi (CC) före HSCT hos 209 patienter med avancerad MDS. Median uppföljningstid var 22,1 månader och medianåldern i gruppen var 57,6 år med 37 % av patienterna äldre än 60 år. Majoriteten av patienterna (59 %) behandlades med RIC och 34 % respektive 27 % hade intermediär 2 eller högrisk enligt IPSS. 47

Vid tidpunkten för HSCT hade 32 % av patienterna inte uppnått CR och 13 % hade primärt refraktär sjukdom. I univariatanalys var utfallen efter 3 år inte signifikant skilda mellan HMA och CC för total överlevnad (OS), relapsfri överlevnad (RFS), kumulativa incidensen av återfall (CIR), och nonrelaps dödlighet (NRM); OS (42 % kontra 35 %), RFS (29 % mot 31 %), CIR (45 % mot 40 %), och NRM (26 % mot 28 %). Jämförelse mellan grupperna visade fler patienter < 55 år, fler patienter i CR och färre patienter (1% mot 2%) med primärt refraktär sjukdom i CCgruppen än i HMA-gruppen. Patienter med primärt refraktär sjukdom hade sämre resultat än de i CR med avseende på OS (HR 2,42; 95 % CI 1,41-4,13; p = 0,001), RFS (HR, 2,27; 95 % CI, 1,37-3,76; p = 0,001), och NRM (HR, 2,49; 95 % CI, 1,18-5,26; p = 0,016). Dessutom var en negativ effekt av IPSS-R cytogenetisk riskgrupp uppenbar för RFS (Potter VT et al. Comparison of Intensive Chemotherapy and Hypomethylating Agents before Allogeneic Stem Cell Transplantation for Advanced Myelodysplastic Syndromes: A Study of the Myelodysplastic Syndrome Subcommittee of the Chronic Malignancies Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplant Research., HMA group, Biol Blood Marrow Transplant. 2016 Jun 3, Epub ahead of print). I en 3:e publikation redovisas resultaten från arbetsgrupp som granskat litteraturen, graderat tillgänglig kvalitet av bevis, och därefter utvecklat evidensbaserade rekommendationer för diagnos, prevention, profylax och behandling av post-transplantations lymfoproliferativa sjukdomar uteslutande efter stamcellstransplantation. De centrala delarna för diagnos inkluderar såväl icke-invasiva som invasiva metoder. Det förstnämnda är baserat på kvantitativ virusmängdsmätning och avbildning 48

med PET, den senare på vävnadsbiopsi för histopatologi och detektion av Epstein-Barr-virus. Diagnosen post-transplantations lymfoproliferativ sjukdom kan fastställas på en bevisad eller sannolik nivå. Terapeutiska strategier inkluderar profylax, förebyggande terapi och målinriktad terapi. Rituximab, minskning av immunosuppression och Epstein-Barrvirus-specifik cytotoxisk T-cellterapi rekommenderas som första linjens behandling, medan icke-selekterad donatorlymfocytinfusioner eller kemoterapi är alternativ som andra linjens behandling. Andra metoder inklusive antivirala läkemedel bör ej användas (Styczynski J et al. Management of Epstein-Barr Virus infections and post-transplant lymphoproliferative disorders in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Sixth European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) guidelines, Haematologica. 2016;101:803-11). Slutligen har Per medverkat i en fjärde studie där ”French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapies” registret analyserades avseende alla konsekutiva patienter (n = 139) som genomgått en första allogen transplantation för idiopatisk svår aplastisk anemi från en obesläktad donator mellan 2000 och 2012. I en justerad multivariatmodell var ålder över 30 år (hazard ratio = 2,39; p = 0,011), tid från diagnos till transplantation över 12 månader (hazard ratio = 2,18; p = 0,027) och användning av en 9/10 inkompatibel obesläktad donator (hazard ratio = 2,14; p = 0,036) oberoende riskfaktorer som avsevärt förvärrade överlevnad. Gruppen konstruerade en modell med dessa tre parametrar för att prediktivt värdera patienter med låg (0-1 riskfaktor, n = 94) eller hög (2-3 riskfaktorer, n = 45) risk. Högriskpatienter hade signifikant kortare överlevnad (hazard ratio = 3,04; p <0,001). Mo-

dellen har bekräftats i en oberoende kohort från EBMT:s databas av 296 patienter, med kortare överlevnad hos patienter med minst 2 riskfaktorer (hazard ratio = 2,13; p = 0,005) Således kan en enkel modell baserad på ålder, transplantationstiming och HLA matchning hjälpa läkaren i den dagliga vården av patienter med svår aplastisk anemi (Devillier R et al. Unrelated alternative donor transplantation for severe acquired aplastic anemia: a study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapies and the EBMT Severe Aplastic Anemia Working Party, Haematologica. 2016;101:884-90).

Lymfatiska maligniteter - Molekylär patologi och nya behandlingsprinciper Denna kurs arrangeras av Roche AB och Roche Diagnostics Scandinavia AB

Ulfsunda slott 13-14 oktober 2016 Kursens syfte är att ge kunskap kring de senaste vetenskapliga rönen inom lymfatiska maligniteter. Målgruppen är specialister eller ST-läkare inom hematologi eller onkologi med lymfom/KLL intresse. Det är en interaktiv kurs där molekylär patologi och behandlingsprinciper av lymfom/KLL är integrerade och där deltagarna kommer att få många möjligheter till diskussioner med kollegor och kursansvariga. För utbildningen utgår en deltagaravgift på 2 000 kronor. För de deltagare som önskar logi, bokas detta på anmälningsblanketten.* Kostnaden för hotellrummet inklusive frukost är 1 500 kronor och faktureras av Roche AB samtidigt med deltagaravgiften. Deltagaren bokar och betalar sin resa själv. Roche AB står för alla måltider under utbildningen. Med vänlig hälsning Roche AB

Daniel Tesfa Medicinsk terapiområdeschef

Mats Jerkeman, Lund Birgitta Sander, Stockholm Björn Wahlin, Stockholm Daniel Molin, Uppsala

Kristina Drott, Lund Per-Ola Andersson, Borås Richard Rosenquist, Uppsala

Inbjudan med anmälningsblankett är utskickad till berörda kliniker. Vid frågor är ni välkomna att kontakta Ulla Klinga på mobiltelefon 0709-67 01 03 eller e-postadress ulla.klinga@roche.com Anmälan, som är bindande, gör du till: maria.andersson@roche.com *Där kan du även rekvirera anmälningsblankett. Vi behöver vi få in din anmälan senast den 16 september 2016. Vid avbokning kommer Roche AB att fakturera huvudmannen deltagaravgiften samt eventuell kostnad för logi.

Program torsdag 13 oktober

Program fredag 14 oktober

09.30 – 10.00

Samling med kaffe och smörgås

08.30 – 10.00

10.00 – 10.10

Välkomna samt praktisk information

Proteasomhämmare, imider, epigeneti behandling

10.10 – 12.00

Molekylär patologi och sekvensering

10.00 – 10.30

Kaffe

12.00 – 13.00

Lunch

10.30 – 12.00

Checkpoint-blockad och nya immunterapier

13.15 – 14.00

B-cellsreceptorn och dess hämmare samt BCL2 inhibition Kaffe forts: B-cellsreceptorn och dess hämmare samt BCL2 inhition

12.00 – 13.00

Lunch

15.00 – 15.30 15.30 – 16.00 16.00 – 17.00

SE.HEM.1605.01

Ulla Klinga Medicinsk projektledare

Kursansvariga och föreläsare

13.00 – 14.30

Checkpoint-blockad och nya immunterapier

14.30

Samling/avslut

Nya antikroppar Lipus har granskat och godkänt denna kurs. Fullständig kursbeskrivning finns på www.lipus.se Lipus-nr 20160028.

Roche AB, Box 47327, 100 74 Stockholm. 08-726 12 00. www.roche.se

Hematologiskt Kalendarium Datum

Möte/Kongress

Plats

29-30/9 5-7/10 17-18/11 2-6/12

Targeted therapies lymphoid malignancies Fortbildningsdagar Berzeliussymposium trombosis & hemostasis ASH

Stockholm Uppsala Stockholm San Diego

2017 26-29/3 EBMT 2-6/6 ASCO 14-17/6 Intern. conference lymphoma 22-25/6 EHA 9-12/12 ASH

Marseille Chicago Lugano Madrid Atlanta

Studiegruppsmöten 21/9 21/9 10-11/11 10/11 17/11

Svenska myelomgruppen Svenska lymfomgruppen Nordiska MDS gruppen Svenska KLL gruppen Svensk-Norska BMT gruppen

Stockholm Stockholm Köpenhamn Stockholm Stockholm

2017 29-30/3

Nordiska MPN gruppen

Lund

Ett omfattande kalendarium som kontinuerligt uppdateras finns på http://www.sfhem.se/kalender

ST & blivande ST-läkare När ni registrerar er som ST får ni gärna maila mig och tala om det för jag får ingen sådan information per automatik. Ni som är ST och inte får mail av mig hör av er, jag saknar e-post till många.Ett uppdaterat medlemsregister är A och O om ni vill få information om SK-kurser mm. Min mail är maria@profilera.se.

Glöm inte fortbildningsdagarna - du hinner åka i år också!

Akynzeo

ingår i läkeme delsförmån en

En oral dos1 5 dagars CINV* prevention1 Dubbelverkande antiemetika1

Referens: 1. Akynzeo SPC

*CINV=chemotherapy-induced nausea and vomiting

Akynzeo (netupitant/palonosetron), (A04AA55). ▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Blisterförpackning innehållande en 300 mg/0,5 mg (netupitant/palonosetron) kapsel ges oralt cirka 1 timme före start av varje kemoterapicykel. Indikation: Akynzeo är avsett för vuxna som profylax mot akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med högemetogen cisplatinbaserad kemoterapi vid cancer och som profylax mot akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen kemoterapi mot cancer. Kontraindikation: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varning och försiktighet: Förstoppning, Serotoninsyndrom, QT-förlängning. Rx. F. Uppdatering av produktresumén 2015-11. För fullständig information vid förskrivning, se www.fass.se. www.sobi.com Sobi marknadsför och distribuerar Akynzeo i Norden på licens från Helsinn Helthcare SA, Schweiz

PP-0496

Address: Swedish Orphan Biovitrum AB, Postal address: SE-112 76 Stockholm, Sweden. Visitor address: Tomtebodavägen 23A, Solna, Phone: +46 8 697 20 00, Web site: www.sobi.com