Page 1

OHE

En tidning från Svensk förening för hematologi nr 1 2016 årgång 28

Rapporter ifrån ASH SFH’s verksamhetsplan Från upptäckt till entreprenörskap


u r n opa ® ä r is u ol i E pr nt Ky dkä go

När multipelt myelom recidiverar

SVA R A

med styrkan* av Kyprolis®

Nästa generation proteasomhämmare, Kyprolisbaserad behandling (KRd), visar i ASPIRE-studien:1 • Djupa responser+ • Varaktig effekt+ • Gynnsam nytta-risk profil+ Kyprolis® i kombination med lenalidomid och dexametason är indicerat för behandling av multipelt myelom hos vuxna patienter som tidigare har fått minst en behandling2 Kyprolis® (carfilzomib) Rx, EF, ATC: L01XX45. 60 mg pulver till infusionsvätska, lösning. Indikation: Kyprolis® i kombination med lenalidomid och dexametason är indicerat för behandling av multipelt myelom hos vuxna patienter som tidigare har fått minst en behandling. För fullständig information vid förskrivning samt produktresumé, Amgen november 2015, www.fass.se Referens: 1) Stewart AK et al. N Engl J Med 2015;372:142–152 2) Kyprolis® (carfilzomib) Produktresumé, Amgen november 2015, www.fass.se Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning

Gustav III:s Boulevard 54, 169 27 Solna, www.amgen.se NB-PS-CARF-1115-118634f

• Behandlingen kan fortgå tills sjukdomen progredierar eller tills oacceptabel toxicitet2** *Signifikant förbättring i median progressionsfri överlevnad med KRd.1 + ASPIRE-studien visade att nästan 1 av 3 patienter uppnådde CR (32 % med KRd vs 9 % med Rd; deskriptivt P<0,001). Median PFS var mer än 2 år för KRd (26,3 månader vs 17,6 för Rd; P = 0,0001). Andel patienter som avbröt behandlingen pga biverkningar var likvärdiga i KRd och Rd-armen (15,3 % vs 17,7 %)1

**Behandling med KRd i mer än 18 cykler bör grundas på en individuell bedömning av nytta mot eventuell risk för patienten med fortsatt behandling (begränsad data avseende tolerabilitet och toxicitet efter 18 cykler)2


OHE Innehåll Oss Hematologer Emellan är en tidning som ges ut av Svensk förening för hematologi. Tidningen distribueras 4 gånger per år.

Ledare 5

Ansvarig utgivare och redaktör: Jan Samuelsson jan.samuelsson(a)sodersjukhuset.se

Hej Medlemmar!

Layout: Maria Samuelsson, Profilera BMC AB

Verksamhetsplan 9

Tryckeri: Åtta45 Styrelsen Ulf-Henrik Mellqvist (ordförande) Södra Älvsborgs sjukhus E-post: ulf-henrik.mellqvist(a)vgregion.se Hans Hägglund (ordförande elect) Akademiska Sjukhuset E-post: hans.hagglund(a)akademiska.se Catharina Lewerin (sekreterare) Sahlgrenska Universitetssjukhuset E-post: catharina.lewerin(a)vgregion.se Erik Ahlstrand (sekreterare elect) Universitetssjukhuset Örebro E-post: erik.ahlstrand(a)oru.se Anna Lübking (skattmästare) Skånes Universitetssjukhus Epost: anna.lubking(a)skane.se Marie Lindgren (skattmästare elect) Länssjukhuset i Kalmar Epost: marie.lindgren(a)ltkalmar.se Åsa Derolf (övrig ledamot) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: asa.rangert-derolf(a)karolinska.se

6

ASH 12 ST-sidor: Frivilliga specialistexamen

30

Från upptäckt till entreprenörskap

31

På besök hos gastroentrologen

34

På MPN-klinik i London

36

Rapport från Myelomregistret

40

ESH-kurs Aging and Hematology

46

Avhandling 50 Nya artiklar

51

Ideellt arbete i Afrika

54

Kalendarium 55

Emma Öhlander (ST-läkarrepresentant) Sundsvalls Sjukhus E-post: emma.olander(a)lvn.se *Faktureringsadress: Svensk Förening för Hematologi c/o skattmästare Anna Lübking Skolgatan 3B 223 61 Lund SFHs organisationsnummer 8020124742

3


Akynzeo

ingår i läkeme delsförmån en

En oral dos1 5 dagars CINV* prevention1 Dubbelverkande antiemetika1

Referens: 1. Akynzeo SPC

*CINV=chemotherapy-induced nausea and vomiting

Akynzeo (netupitant/palonosetron), (A04AA55). ▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Blisterförpackning innehållande en 300 mg/0,5 mg (netupitant/palonosetron) kapsel ges oralt cirka 1 timme före start av varje kemoterapicykel. Indikation: Akynzeo är avsett för vuxna som profylax mot akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med högemetogen cisplatinbaserad kemoterapi vid cancer och som profylax mot akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen kemoterapi mot cancer. Kontraindikation: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varning och försiktighet: Förstoppning, Serotoninsyndrom, QT-förlängning. Rx. F. Uppdatering av produktresumén 2015-06. För fullständig information vid förskrivning, se www.fass.se. www.sobi.com PP-0496

Address: Swedish Orphan Biovitrum AB, Postal address: SE-112 76 Stockholm, Sweden. Visitor address: Tomtebodavägen 23A, Solna, Phone: +46 8 697 20 00, Web site: www.sobi.com


Ledare 2015 års ASH möte var ännu större än tidigare år. Numera ges vetenskapliga orala presentationer samtidigt som ”educational sessions”. Detta gör att alla med specialområden att bevaka tyvärr får svårt att tillgodogöra sig många av de utmärkta ”educationals” som ges. Det framstår allt tydligare att EHA nog är mötet att prioritera för den mer kliniskt aktive hematologen som är i behov av klinisk uppdatering av sin kompetens. Mötet innehöll glädjande ett stort antal svenska presentationer så även om det totala antalet svenska deltagare verkar ha minskat sågs ingen minskad närvaro av aktiva forskande kollegor. En sammanfattning av svenska presentationer jag hade möjlighet att bevaka samt två reserapporter från SFH:s stipendiater Maria Ljungqvist och Kajsa Jönzén finns i detta nummer av OHE. Vidare ges en sammanfattning av föreningens post-ASH möte på Arlanda. Vid ASH mötet presenterades återigen flera viktiga arbeten som har sin grund i blodcancerregistret. Registret är en unik ”guldgruva” för forskning på ett genuint populationsbaserat material som vi nog är ensamma om i världen. Föreningen är mycket medveten om det stora arbete som görs på alla kliniker i landet med ifyllande av såväl anmälnings- som uppföljningsblanketter. Ett omfattande arbete pågår för att förbättra utdatamallar i registren så att den enskilda kliniken kan få större nytta av de data man matat i för egen kvalitetsutveckling. I detta nummer kan du ta del av flera intressanta observationer som gjorts i den senaste rapporten från myelomgruppen. Nya ST ställer högre kunskapskrav inom hematologi eftersom SFH numera tydligt rekommenderar att den allmänt hållna målbeskrivningen från Socialstyrelsen kompletteras med EHA:s curriculum. För att detta skall kunna uppnås tror jag och många jag diskuterat med att ST behöver struktureras bättre i framtiden. En viktig del i denna strävan är att ge våra ST läkare mer och bättre öppenvårdserfarenhet under ST. Ett möjligt sätt att göra detta är införande av parallella mottagningar eller s.k triangelmottagning som framgångsrikt bedrivs på flera kliniker. Den intresserade kan få impulser att förändra sina mottagningsverksamhet från mina studiebesök hos professor Claire Harrison i London och professor Greger Lindberg, gastroenterolog på Karolinska universitetssjukhuset/Huddinge. Försök med triangelmottagning inom KLL har påbörjats i Solna. Jag är övertygad om att viktigt utvecklingsarbete pågår på många enheter i Sverige men tyvärr har jag ännu inte fått några rapporter från någon klinik – hör av er! Marcus Järås har nyligen utnämnts till docent i experimentell klinisk genetik vid Lunds universitet. Marcus beskriver i en artikel en del av sin och gruppens forskning som utmynnat i bildandet av ett företag för att ta de basala grundupptäckterna ut till patienter. Vi bör alla vara stolta över de många högkvalitativa forskningsprojekt inom hematologin som pågår i vårt ändå lilla land. Jag hoppas kunna återkomma med fler intressanta forskningsprojekt i kommande nummer. Jan Samuelsson Redaktör OHE, jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

5


Hej medlemmar Mina förhandlingar med redaktörn för att förskjuta årstiderna har väl inte helt lyckats men på väg till sjukhuset för helgjouren så var ljuset här och man hörde flyttfågelsträcken. Våren kommer. Annars tänkte ordföranden börja med att backa lite på de säkra omdömen senast om att hematologin står stadigt. På flera centra har man haft en ansträngd höst med låg bemanning. En del av detta problem ligger naturligtvis i att vi är en liten specialitet där frånvaro bara av en enstaka kollega kan få stor effekt. Ett sätt att stärka vår specialitet är att se uppdraget mer regionvis vilket skulle göra varje enhet mindre sårbar. Vi kommer sannolikt ändå att behöva tänka igenom detta då det sannolikt kommer ett nytt regeringsförslag om en centralisering av specialiserad vård samt också en ökad specialisering inom varje enskild region. Det lär dröja innan dessa förslag kommer att bli skarpa inte minst då de kräver en omorganisation från 21 landsting till 6 regioner vilket politikerna lär få jobba med ett bra tag. Inte desto mindre skulle det kunna vara en fördel att redan nu se över hur vi organiserar vårt arbete. Är det något inom den egna regionen som bör centraliseras eller bör vi se över om vi kan skapa en regional resurs som kan stötta upp när en enhet hamnar i svårigheter? Eftersom nästan inget inom hematologin är en quick fix, tex en större åtgärd och så är det klart som inom viss kirurgi, kommer vi ändå att behöva ha hög kompetens på många enheter. För att kunna upprätthålla den kompetensen behövs utbildning och där kan föreningen hjälpa till. Föreningens post ASH-möte avrapporteras längre fram i tidskriften men mitt intryck, vilket också verifierades av utvärderingen, var att deltagarna var mycket nöjda. Styrkta av detta funderar vi på att också ha någon form av post EHA vid vilket de viktigaste nyheterna presenteras samt några områden sätts extra i fokus. Sannolikt är många av er nu sysselsatta med arbetet att införa nya standardiserade vårdförlopp, SVF. Här kommer ju lymfom och myelom att bli betydligt större utmaningar för oss än vad AML var. Fortsatt anser jag att SVF har potentialen att bli ett stort kvalitetslyft för cancervården inom flera områden där patienterna utsatts för orimlig väntan och snåriga vägar framåt i sjukvårdssystemet. Vi kommer också att bli hjälpta av att våra flaskhalsar, såsom hematopatologi, tydliggörs och förhoppningsvis åtgärdas. Vi kommer att följa förloppen och återkomma till detta. Arbetet med en gemensam grund för alla subspecialiteter inom internmedicin, den så kallade ”common trunk”, börjar bli klart och senaste förslaget är en klar förbättring och tillnyktring vad gäller hur mycket man hinner, och behöver, snappa upp från olika subspecialiteter på vägen fram till specialistexamen. Inom hematologin finns det ju också några eldsjälar som arbetat hårt med vår tentamensform och tentamensfrågor. Detta har blivit uppmärksammat av European Haematology Association som frågat om de får planka delar av detta. De kommer att jobba vidare tillsammans med våra kollegor för att utforma en tentamen som alltså inspirerats från Sverige. För att avsluta med början, alltså tillgången på hematologer, så är den egna erfarenheten att det blir allt lättare att fylla på underifrån. Sannolikt är det den ökade volymen på den inhemska utbildningen men troligen i mycket större grad också att vi nu får dubbla kullar då svenska studenter som studerat utomlands nu börjar bli klara i allt större omfattning. Det förefaller som om utbildningskvalitén kan skifta en del. När det gäller prekliniska ämnen är skillnaderna små men de blir i vissa fall tydliga på de kliniska kurserna. Detta bör man ta hänsyn till och kanske ge dessa utlandsutbildade en lite längre startsträcka för att kunna fylla eventuella luckor vad gäller kliniska kunskaper. Till dessa ökade kullar kommer också att vi i flyktingströmmarna också har en hel del kollegor. I min egen region har man nu gjort flera satsningar på snabbspår in i den svenska sjukvården och jag kan bara uppmana alla att engagera sig i detta arbete som är viktigt på så många plan. Således finns det goda möjligheter att på sikt få en bemanning som kan leva upp till de krav våra patienter ställer på oss. Ulf-Henrik Mellqvist Ordförande SFH

6


Kort presentation av nya styrelsen Hans är sedan 2013 verksamhetschef på Akademiska sjukhuset, verksamhetsområde Blod- och tumörsjukdomar, inkluderande hematologen, onkologen och onkologisk endokrinologi. Det är en spännande utmaning där vår vision är att bli ett nationellt ledande cancercentrum. Jag började min karriär på 90-talet som underläkare på Transplantationskirurgiska kliniken, Huddinge sjukhus, på den tiden transplanterades förutom solida organ även blodstamceller på samma klinik. Efter disputation i slutet av 90-talet hade jag förmånen att få en post-doc tjänst på Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle. På kliniken var jag med om att genomföra de tidiga ”mini-transplantationerna” och på labbet odlade vi dendritiska celler från hund. Tillbaka i Sverige tjänstgjorde jag 15 år på hematologen, Karolinska i Huddinge. I olika roller som ST-läkare, specialist, böl, öl och läkarchef arbetade jag framförallt kliniskt inom transplantationsverksamheten och med mastocytospatienter. Under perioder vikarierade jag på Sunderbysjukhus och har även tillfälligt arbetat som skidläkare i Storlien, som polisläkare samt i olika projekt såsom NKS. Nu ser jag fram emot att bidra till utvecklingen inom svensk hematologi i min nya roll i styrelsen. Jag vill dessutom passa på att hälsa alla välkomna till fortbildningsdagarna i Uppsala i oktober!

Marie arbetar på Medicinkliniken, Länssjukhuset i Kalmar som specialist i internmedicin och hematologi. Jag är intresserad av MPN, sedan 2010 medlem i NMPN samt de senast åren aktiv forskning inom området, doktorand vid Sahlgrenska. Jag har som kännetecken att jag aldrig reser någonstans utan min yogamatta.

Erik arbetar som överläkare i hematologi på Sektionen för Hematologi vid Universitetssjukhuset i Örebro. Jag har disputerat inom området infektioner vid hematologiska maligniteter och är klinisk verksam inom allmän hematologi med specialintressen inom Myeloproliferativa neoplasier samt infektionsproblematik hos hematologiska patienter.

Hans Hägglund, ordförande elect, Marie Lindgren, skattmästare elect och Erik Ahlstrand, sekreterare elect. 7


Verksamhetsplan 2016 Inledning SFHs verksamhetsplan har tagits fram av styrelsen och har influerats av diskussioner i de olika utskotten under det gångna året och med medlemmarna på årsmötet. Syftet är att kommunicera de projekt som pågår inom SFH och därigenom inbjuda till medverkan, dialog och ytterligare förslag.

Vidareutbildning för hematologer 2016 SFH avser att 2016 arrangera ”post ASH” för hematologer den 28/1 på Arlanda, även denna gång utan sponsring från industrin. Mötet blev mycket uppskattat 2015. Inbjudan kommer även att skickas till SOF:s medlemmar. Ämnena som kommer att presenteras är MDS (Eva Hellström-Lindberg), KLL (Eva Kimby) och Best of ASH (Jan Samuelsson). Om intresset för detta möte visar sig vara stort kommer ”Best of EHA” arrangeras i anslutning till Fortbildningsdagarna i Uppsala, onsdagseftermiddagen, kl. 15–17.00 5/10.

ST-utbildning SK-kurser kommande året är benign hematologi i slutet av april, (kursort sannolikt Göteborg). Kurs #2 2016 blir AML i anslutning till Fortbildningsdagarna och kursansvarig är Martin Höglund. Kursen ”Aggressiva B-cellslymfom” kommer att hållas våren 2017. Max deltagarantal på dessa kurser är 25. De som inte gått någon kurs tidigare prioriteras. Medlemskap i SFH krävs. 2 kurser sponsras av industrin och en kurs i SFH:s regi. Det finns en formell tentamensgrupp som ansvarar för frågebank och s.k. MEQ frågor och denna grupp kommer att utökas under året. Frågan om Harmonisering av Hematologisk ST i Europa pågår, SFH:s styrelse driver inte frågan men bevakar den. Styrelsen diskuterar frågan hur intresset för specialistexamen kan främjas. SFH har under 2015 inrättat resestipendier till de som tagit examen. Styrelsen premierar dessa personer även med en glasskulptur och namnen på alla som gjort specialistexamen kommer att publiceras på hemsidan.

8

förhoppningarna att göra mötet attraktivt för såväl specialister som för ST-läkare samt ett ökat antal abstracts till posterutställningen och poster-walk. Förutsättningen för ett möte med god kvalitet är också ett fortsatt gott och öppet samarbete med läkemedelsindustrin inför dessa dagar.

HEMSIS och Fortbildningsdagarna Uppsala Styrelsen har beslutat att ”testa” att inbjuda HEMSIS för att ha sitt årliga möte tillsammans/parallellt med Fortbildningsdagarna i Uppsala. Styrelsen kommer att tillsammans med ordförande i HEMSIS samt FU att diskuteras formerna för detta samarbete.

Stipendier 2016 Styrelsen kommer att dela ut 5 resestipendier våren 2016 och 5 stipendier hösten 2016 vardera a 15,000 SEK för resa som skall genomföras under året. SFH vill dessutom främja genomförandet av specialistexamen i Hematologi och de som genomfört examen kommer att belönas med ett resestipendium a 10,000 SEK för fortbildning såsom kongressresor eller studiebesök. Det kommer att skrivas ett regelverk angående tidpunkt för debitering (2 månader efter resans genomförande) samt tidpunkt för resa i relation till utdelandet av stipendiet. Annonser kommer vid två tillfällen angående dessa stipendier.

Nationella riktlinjer Arbetet med ett nationellt vårdprogram/PM för antiemetika samt nationella rekommendationer för vård av transfusionskrävande thalassemi fortgår och kommer att presenteras i början av 2016.

Gemensam PM bank Frågan om en gemensam nationell ”PM bank” har diskuterats, dvs. möjligheten till att ta del av andras klinikers PM, vilket skulle underlätta vid skrivandet/framtagandet av nya PM vid den egna enheten, dvs. kunskapsutbyte mellan olika sjukhus/regioner. Formerna för detta bör diskuteras (vem är ansvarig utgivare? uppdatering?) och inom styrelsen kommer en grupp tillsättas som utreder frågan. Det som läggs ut på hemsidan står ju SFH som garant för vilket bör tas med i beräkningen.

Fortbildningsdagarna 2016/ Fortbildningsutskottet

Hematologchatt

Fortbildningsdagarna 2016 planeras i Uppsala 5-7/10 med Gunnar Larfors som lokalt ansvarig. Inför dessa dagar är

Frågan/önskemål om en gemensam ”hematologchatt” har uppkommit där diverse hematologiska spörsmål


skulle kunna dryftas. På förslag är att man via hemsidan skulle kunna ställa frågor till diagnosgrupperna om t.ex. handläggandet av kluriga fall. Dessa frågor skulle då länkas till respektive diagnosgrupps hemsida där i sin tur ett antal specialister inom området kan svara på dessa frågor via mail (istället för att bli uppringd på mindre lämpliga tidpunkter). Denna fråga tas upp på diagnosgruppsmötet i vår. Här skulle man också kunna få svar på om det finns lämpliga studier för en viss patientgrupp att delta i.

Hematologisk Facebook grupp angående kongressresor SFH:s styrelse har tidigare klargjort att vi inte kan fungera som resebyrå för medlemmarna i samband med kongressresor men frågan om en Facebook grupp för hematologer har föreslagits: ”vi som reser på hematologmöten”. Styrelsen kommer att undersöka intresset för en sådan aktivitet. Styrelsen kommer också fortsatt noga att följa utvecklingen av antalet svenska deltagare på internationella hematologikongresser då vi ser detta som angeläget både för klinisk utveckling samt forskning.

INCA Tidsåtgången för ifyllande av INCA för hematologiska diagnoser i Sverige är omfattande och motsvarar heltidsarbete för 4-5 hematologer på årsbasis. SFH kommer att driva frågan om resurser för INCA registrering då det föreligger ett stort behov på de olika klinikerna runt om i landet. SFH avser att föra diskussioner med RCC under våren. Möjligheten att ta fram en modell för strukturerad journalföring vid Blodcancer som förarbete till automatisk dataöverföring till kvalitetsregister har diskuterats men ter sig i nuläget inte genomförbart då man först 2019 kommer ett gemensamt journalsystem till vilket dock endast delar av Sverige kommer att ansluta sig. Det vore dock önskvärt att varje diagnosgrupp tog fram en mall att användas i våra journalsystem angående den information som skall föras in i INCA, detta skulle underlätta arbetet för t.ex. sköterskor och sekreterare som registrerar i INCA. Frågan kommer att diskuteras vidare på diagnosgruppsmötet i vår. Det beslutades att lägga ner KU i samband med årsmötet på Fortbildningsdagarna 2015. Arbetet med målindikatorer och redovisande av täckningsgrader åligger nu respektive diagnosgrupp att ansvara för. Registrering/täckningsgrader mm kommer att diskuteras på diagnosgruppsmötet i vår. Vidare kommer styrelsen att följa upp registrens tillgänglighet för verksamhetsuppföljning och forskning.

Europeiskt utbildningssamarbete Maria Liljeholm kommer att fortsätta sitt arbete som ”linker” i EHA:s curriculumgrupp med arbete rörande master-class, CV, årlig kompetensnivå för ST läkare samt gemensam europeisk hematologisk examen. EHA har dessutom visat intresse för den svenska modellen med progresstest.

OHE Tidskriften är fortsatt en högprioriterad SFH verksamhet och Jan Samuelsson kommer fortsätta att vara redaktör. Svenska hematologer är välkomna med bidrag och idéer.

Möte med de hematologiska diagnosgrupperna Styrelsen inbjuder årligen till möte med diagnosgruppsordförande vilket planeras februari 2016 där bla gemensamma frågor som INCA-registrering och täckningsgrader, diagnosspecifik mall för registrering i INCA, möjligheten för SFH:s medlemmar att via hemsidan ställa frågor till diagnosgrupperna om t.ex. kluriga fall och studier kommer att diskuteras. Det har framkommit önskemål om återkommande fasta datum (vecka) för diagnosgruppernas möten år från år och detta kommer att diskuteras.

Hemsidan-www.sfhem.se Hemsidan fyller en viktig uppgift med vårdprogram, mötestider, information från de olika diagnosgrupperna etc. och SFH stöttar ytterligare förslag på förbättringar/ idéer om innehåll mm. Önskemål om kalendarium på hemsidan med uppgifter olika deadlines, t.ex. deadline för inskickande av fallbeskrivningar och avhandlingar till fortbildningsdagarna, resestipendier, anmälan post-ASH och Fortbildningsdagarna har framkommit och utformning av ett sådant kalendarium har initierats.

Nordic study (sponsor) Office; samarbete avseende forskning drivs genom de olika diagnosgrupperna, ffa MDS, myelom, KML. Finns möjlighet för fler diagnosgrupper att ansluta. Frågan drivs inte aktivt av SFH, men SFH ser positivt på detta projekt.

Möten med industrin SFH har regelbundet möten med företrädare för industrin angående bla framtida samarbete vad gäller utbildning och former för deltagande vid Fortbildningsdagarna. Så kommer även att ske vid två tillfällen under 2016.

9


Fast and Deep Response1,2

Once a day 100 mg

SPRYCEL® (dasatinib) är receptbelagt och ingår i läkemedelsförmånen, men subventioneras ej för nydiagnosticerade KML-patienter i kronisk fas.

%

39

ths

P=0.0006

p<0.0001 P=0.0006 SPRYCEL® 100mg once daily (n = 259)

100

81%

90 80

PCyR

% of patients

CCyR

84%

67%

Imatinib

60 50

>1–10%

40

≤1%

PCyR

CCyR

30 20

81% PCyR

400mg once daily (n = 260) 64% CCyR

70

RESULTS AT 5 YEARS FOLLOW UP2

67%

13

Superficial edema

10

Nausea

Imatinib 400mg once daily (n = 260)

PCyR CCyR

cCCyR was* 10 •≤1% 3.1 months for SPRYCEL 0 treated patients n = 148/221 n=171/210 n=154/239 n = 148/221 n = 198/235 n=171/210 • 5.8 months for imatinib PCyR/CCyR at 3 months≤10% BCR–ABL at 3 months treated patients PCyR/CCyR at 3 months MMR was* 1. Jabbour et al. Early response with dasatinib or • 9.3myeloid months for SPRYCEL imatinib in chronic leukemia:3-year follow-up treated patients from a randomized phase 3 imatinib trial (DASISI • 15 months for treatedON). Blood patients 23 January 2014, 123:494-500. Summary of Product 2. SPRYCEL® (dasatinib) * For patients with a CCyR or a MMR respons Characteristics Oct 2015

RESULTS AT 5 YEARS FOLLOW UP2 At year 5, median time to cCCyR was* • 3.1 months for SPRYCEL treated patients • 5.8 months for imatinib treated patients

41

13

Pleural effusion

<1 13 11

Fatigue 0

9 11

10

5

<1

Headache Fatigue 20

30

40

50

60

070

11 13Overall, most AEs occurred 18 within the first year with minimal 19 increases between 1-2 years and 2-3 years of therapy 1 13 11 9 11

1080

Treated patients (%)

*

Imatinib (n 3-year fol

21 22

Rash Pleural effusion

41

3-year follow up

Vomiting

18

SPRYCEL 3-year fol

10 Imatinib (n=258) 24

Diarrhea

19

Headache

23

Nausea

24

11

Rash

At year 5, median time to MMR was* • 9.3 months for SPRYCEL treated patients • 15 months for imatinib treated patients * For patients with a CCyR or a MMR respons

5

SPRYCEL (n=258)37 3-year follow up

Myalgia*

21 22

Vomiting

13

Superficial edema

37 23

Myalgia*

Diarrhea

At year 5, median time to >1–10%

At year 5, median time to

SPRYCEL® 100mg once daily (n = 259)

Rates of drug-related nonhematologic adverse that occurred in ≥10% of patients, Rates ofevents drug-related nonhematologic adverse events that occu any grade 1 any grade 1

2090

30100

40

50

Overall, within th minimal 1-2 year therapy 1

60

70

80

90

Treated patients (%)

Includes myalgia, muscle spasms, and musculoskeletal pain.

SPRYCEL® (dasatinib) RX, (F) Proteinkinashämmare, ATC-kod L01XE06. Indikationer: SPRYCEL® (dasatinib) är indicerat för behandling av vuxna patienter med: 1) *nydiagnostiserad Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas, 2) KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastkris, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling inklusive imatinib mesylat, 3) Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) och lymfoid blastisk KML med resistens eller intolerans mot tidigare behandling. Varningar/försiktighet: Behandling ska inledas av läkare med erfarenhet av att diagnostisera och behandla patienter med leukemi. Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på underliggande kardiopulmonell sjukdom före initiering av dasatinib-behandling. Dosreduktion bör övervägas vid påverkan på blodbilden (se produktresumén), vid icke-hematologiska biverkningar >grad 2 eller vid svår vätskeretention. Vid konfirmerad pulmonell arteriell hypertension (PAH) ska dasatinib-behandlingen avslutas. Patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärt- eller lungsjukdom bör noggrant monitoreras. Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla ett förlängt QTc-intervall. SPRYCEL® (dasatinib) kan interagera med läkemedel eller substanser som metaboliseras av CYP3A4, tex. grapefruktjuice. Sexuellt aktiva män och kvinnor skall använda effektiva preventivmetoder under behandling med SPRYCEL® (dasatinib). SPRYCEL® (dasatinib) skall endast användas under graviditet då kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med dasatinib. Styrkor och förpackningar: 20 mg, 50 mg, 70 mg: 60 filmdragerade tabletter/förp. 80 mg, 100 mg, 140 mg: 30 filmdragerade tabletter/förp. Ytterligare information: *SPRYCEL® (dasatinib) är receptbelagt och ingår i läkemedelsförmånen, men subventioneras endast för vuxna patienter i grupp 2 och 3 under indikationer. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Texten är baserad på produktresumé: 23-okt-2015. Bristol-Myers Squibb AB, Tel. 08-704 71 00, www.bms.se

729SE15PR04245-01

1,2 PRYCEL vs imatinib at 3 months Higher efficacy for SPRYCEL vs imatinib at 3 months1,2

In newly diagnosed CP-CML patients In newly diagnosed CP-CML patients 1,2 ® SPRYCEL® (dasatinib) offers a manageable profileoffers SPRYCELsafety (dasatinib) a manageable safety profil

SPRY.SWE.FEB.2016

d CP-CML patients compared to imatinib In newly diagnosed CP-CML patients compared to imatinib 1,2 nib) provides fastSPRYCEL and deep® responses in early treatment (dasatinib) provides fast and deep responses in early treatment1,2

%

Manageable Safety Profile1,2


Vill du bidra med din kliniska kompetens i ett vetenskapligt sammanhang? Vi söker specialistläkare inom hematologi Hos oss kan du, tillsammans med många andra läkare, bidra vetenskapligt med din kliniska kompetens. Läkemedelsverket är en myndighet under Socialdepartementet och vi verkar för att läkemedel och övriga produkter inom vårt ansvarsområde ska vara säkra, effektiva och av god kvalitet. Vårt arbete ska främja folk- och djurhälsan samt stödja hälso- och sjukvården, den medicinska forskningen och läkemedelsutvecklingen. Som läkare och klinisk utredare på Läkemedelsverket arbetar du med alla faser och aspekter av läkemedelsutveckling genom bland annat värdering av effekt- och säkerhetsdokumentationen inför godkännande av läkemedel och säkerhetsuppföljning av godkända läkemedel, bedömning av kliniska prövningar och vetenskaplig rådgivning till läkemedelsföretag. I arbetet ingår stimulerande och kompetensutvecklande diskussioner, såväl ämnesspecifika som multidisciplinära, där vetenskapliga och regulatoriska frågor balanseras mot varandra. Arbetet ger en mycket god möjlighet att både följa och aktivt påverka den internationella läkemedelsutvecklingen. Läkemedelsvärdering sker till stora delar i ett europeiskt samarbete där Sverige har en framstående position, bland annat genom att ta huvudansvar för många utredningar, särskilt vad gäller cancerläkemedel. Detta innebär samarbete med kliniska utredare från andra länder och deltagande i läkemedelsdiskussioner på europeisk nivå. För att trivas med arbetet som klinisk utredare bör du vara genuint intresserad av klinisk forskning, ha en god analytisk förmåga och tycka om att arbeta i team. Med en lyhörd, öppen och prestigelös inställning bidrar du till ett förtroendefullt och produktivt arbetsklimat.

Det finns möjligheter att kombinera arbetet hos oss med klinisk tjänstgöring eller forskning. Vi tillämpar flextid vilket ger möjligheter att balansera arbetsliv och privatliv. För dig som pendlar kan le arbete i hemmet en dag i veckan vara en lösning. Alternativa anställningsformer kan diskuteras för att urred in ≥10% of patients, finna lösningar som passar både dig och oss. Uppsala har goda förbindelser med orter i närområdet. Både SJ-tåg och SL-pendeln har täta turer till och från Stockholm. Från Uppsala centralstation går L (n=258) llow up frekventa bussar till Läkemedelsverket, alternativt kan man promenera på 20-30 minuter. 1,2

n=258) llow up

most AEs occurred he first year with increases between rs and 2-3 years of

1

100

Läkemedelsverkets enheter för Effekt och Säkerhet värderar dokumentation kring klinisk effekt, säkerhet och farmakokinetik, samt farmakologiska och toxikologiska studier inom sina respektive terapiområden. På den enhet som ansvarar för terapiområdena onkologi, dermatologi, gynekologi/obstetrik samt urologi finns behov att rekrytera ytterligare kliniska utredare inom hematologi och onkologi. Om du är läkare med specialistkompetens, inom områdena hematologi eller onkologi, gärna med erfarenhet av forskningsarbete, och tycker detta verkar intressant är du varmt välkommen att kontakta oss: Ulla Björkroth (tf enhetschef), Jan Sjöberg (terapiområdesansvarig) eller enhetens hematologer och onkologer (Mihaela Botezatu, Annika Folin, Bertil Jonsson, Sigrid Klaar, Kristian Wennmalm). Du når oss alla på 018-17 46 00 eller genom e-post fornamn.efternamn@mpa.se.


Svenskt på ASH Här följer en kort rapport från svenska studier som jag hade möjlighet att ta del av.

AML Stefan Deneberg (Stockholm) har undersökt tidstrender för tidig dödlighet (EM) definierad som dödsfall inom 30 dagar efter diagnos i det svenska AML-registret. Den årliga incidensen av EM analyserades bland 6034 AML-patienter (ej M3, medianålder 71 år) i Sverige 1997-2014. Analys av patienter som gavs induktionsbehandling jämfört med dem som fick palliativ vård visade en minskning av tidig dödlighet som uteslutande ses i induktionsbehandlings-gruppen. Den årliga minskningen av tidig dödlighet var i den gruppen RR = 0,97 (95 % CI: 0,94-0,99, p = 0,01). Intressant nog gick minskningen av den tidiga dödligheten förlorad i en justerad modell, då en viktig faktor korrelerad med minskningen av tidig dödlighet vid AML är en allmän förbättring av allmäntillståndet hos patienter vid diagnos. Oscar Lindblad (Lund) har studerat resistensmekanismer mot FLT3-hämmare genom att generera två resistenta MV4-11 och MOLM-13 cellinjer genom förlängd behandling med FLT3 hämmaren sorafenib. MV4-11 celler uttrycker endast FLT3-ITD, medan MOLM-13-celler uttrycker vildtyp FLT3 och FLT3-ITD. Båda cellinjerna är beroende av FLT3 aktivering efterom sorafenib, PKC12

412, och AC220, men inte imatinib, dasatinib, nilotinib eller bosutinib, hämmar cellöverlevnad i båda cellinjerna. Efter behandling med sorafenib i 90 dagar observerades att båda cellinjerna visade resistens mot sorafenib samt AC220 tydande på att behandling med en FLT3 inhibitor medför förvärvad resistens mot flera FLT3hämmare. Man visade dock att sorafenib fortfarande var kapabel att hämma FLT3 aktivering i de resistenta cellerna. Gruppen sekvenserade hela den kodande regionen med hjälp av Sanger-sekvensering. Med undantag för en mutation i den extracellulära domänen i alla fyra cellinjerna detekterades inga mutationer i inhibitorbindningsstället. Genexpressionsanalys av mRNA från känsliga och resistenta cellinjer med hjälp av ANOVA och signifikansanalys av microarrays tydde på en anrikning av PI3K/mTOR vägen i den resistenta fenotypen. Fosforylering av mTOR substraten S6K och AKT höjdes selektivt i resistenta celler, och man observerade även en ökning av STAT3 fosforylering. Man noterade anrikning av en mTOR signatur i AML-blaster från åtta patienter med sorafenibresistent AML och i AML-blaster från patienter som uttrycker FLT3-ITD jämfört med dem som saknar FLT3-ITD. Slutligen fann man att en selektiv PI3K/mTOR-hämmare, gedatolisib, effektivt blockerade spridning, koloni- och tumörbildning, och apoptos i de


resistenta cellinjerna utan att påverka andra signalvägar. Detta antyder att behandling med selektiva PI3K/ mTOR-hämmare sannolikt kommer att vara effektiva i att övervinna förvärvad resistens hos AML-patienter. Oscar planerar att disputera under våren 2016, vi ser alla fram emot en intressant avhandling. Erik Malmberg (Göteborg) ämnar visa att leukemispecifika mutationer som identifierats med exomsekvensering vid diagnos kvantifierade med riktad djup sekvensering kan tjäna som markörer för MRD under uppföljning. Sjutton fall av AML, ålder 2-71 år, ingick i studien. Leukemiceller och lymfocyter sorterades med FACS från blod eller benmärg vid diagnos av AML. Exomsekvensering av sorterade cellpopulationer utfördes på Illumina plattformen. Mutationer som lämpar sig för MRD analys identifierades hos alla utom en av de undersökta patienterna. Riktad djup sekvensering utfördes därefter på DNA framställt från uppföljningsbenmärgspreparat från en patient med AML med mutationer som var lämpliga för MRD analys. Riktad djup sekvensering av tre ”single nucleotide variants” (SNVs) i generna CPS1, ITGB7 och FAM193A, och NPM1 typ A mutation kunde detektera mutationer vid alla åtta testade tidpunkter. Sekvensering av SNVs var i detta fall mer känsliga än multifärgsflödescytometri som inte kunde upptäcka leukemiceller (<0,1 % av alla celler) vid två av de testade tidpunkter (5 och 8 månader efter diagnos). Målet med fortsatt arbete är att utvekla metoden så att den kan användas för patientanpassad MRD analys vid AML.

Anna Staffas (Göteborg) har studerat HOXA9, MEIS1 och FLT3 - gener som ofta är uppreglerade och couttryckta vid AML. Överuttryck av HoxA9 och MEIS1 samverkar och inducerar en aggressiv form av AML med högt FLT3 uttryck i möss. Gruppen har nu studerat en musmodell med samtida överuttryck av HoxA9 och MEIS. FLT3 inhiberades av FLT3-hämmare (AC220) och med en FLT3 ligand (Fl - / -) knockout musmodell. Man drar slutsatsen att FLT3-signalering sannolikt bidrar till proliferation och engraftment av leukemiceller med högt uttryck av HoxA9 och MEIS1 IKT när liganden är närvarande. Benmärgsceller som överuttrycker HoxA9 MEIS1 uppreglerar dock uttryck av FLT3 även i brist på FLT3 ligand, och signalering genom hämning av FLT3 varken förhindrar eller försenar utvecklingen av leukemi inducerad av HoxA9 och MEIS1. Behandling av AML med hög uttryck av HOXA9 och MEIS1 med hjälp av FLT3hämmare kommer därför sannolikt att misslyckas.

KML Niklas Gunnarsson (Umeå) har studerat det kända sambandet mellan autoimmun sjukdom (AD) eller kronisk inflammatorisk sjukdom (CID) och utveckling av vissa hematologiska maligniteter såsom exempelvis MPN. Detta arbete

13


har fokuserat på KML där det hittills inte finns säkra data. Patienterna har analyserats avseende en tidigare diagnos av malignitet, AD eller CID exklusive året omedelbart före deras KML diagnos. För var och en av de 984 patienter med KML som man fann i svenska KML registret har fem ålders-, köns- och länsbosättningsmatchade kontroller valts ur befolkningen. Jämfört med de matchade kontrollerna var förekomsten av tidigare maligniteter och AD förhöjda bland KML-patienter: OR 1,47 (95 % CI 1,20-1,82) respektive 1,55 (1,211,98). Bröst-, gastrointestinaloch urinvägscancer och melanom var alla betydligt vanligare i KML kohorten. Även i en analys där alla cancerfall som inträffade inom 3 år före KML diagnos uteslöts förblev tidigare maligniteter vanligare hos KML-patienter. Dessa data är förstås även viktiga som en faktor när anledningen till utveckling av andra maligniteter under TKI behandling skall bedömas. Analys av AD hämmades av ett litet antal, sarkoidos var den enda AD med ökad förekomst: OR 13,43; 95 % KI 3,56 - 50,73. Inget samband upptäcktes mellan KML och tidigare CID.

Lymfom/KLL Anna Asklid (Stockholm) rapporterade intressanta men nedslående resultat från en studie av 148 konsekutiva patienter med relapsad/refraktär KLL identifierade i Stockholmsområdet. Dessa hade genomgått olika typer av 2:a linjens terapi antingen mellan 2002-2007 eller 2008-2012. Medianåldern var 73 år och 53 % hade Binet stadium C. Del17p analys fanns tillgänglig hos 46 % av patienterna varav 20,6 % hade del17p. Vanliga initierade behandlingar i 2:a linjen var klorambucil (27,7 %), FC (23,6 %) och FCR (13,5 %). Den totala svarsfrekvensen (ORR) var 48,6 % 14

(3,4 % CR). Median totalöverlevnad (OS) från början av andra linjens behandling var 37,9 månader. Man såg ingen skillnad i OS, PFS eller ORR mellan dem som behandlades i den första mot den andra tidsperioden för denna studie, trots att användning av klorambucil minskade från 39 % till 23 % och användning av FCR eller BR ökade från 0 % till 26 % i den andra tidsperioden. Dessa fynd understryker betydelsen av utveckling och användning av nya mer effektiva behandlingsprinciper. Fredrik Ellin (Kalmar) hade en av få svenska muntliga presentationer på årets möte. Studien behandlade alla vuxna patienter med systemiskt anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL) i de svenska och danska lymfomregistren diagnostiserade mellan 2000 och 2010. Primära kutana ALCL fall uteslöts. Totalt 371 patienter (ALK + ALCL n = 122) identifierades, vilket motsvarar 1,3 % av alla lymfom. ALK-status saknades hos 33 patienter (ALK u AlCl). Medianuppföljningstid var 7,2 år. ALK + patienterna var yngre än ALK- patienter (medianålder 40 jämfört med 66 år, p <0,001). Totalt dog 209 patienter (ALK + n = 32, Alk- n = 151, ALK un = 26) och bland 328 patienter med tillgängliga återfallsuppgifter uppvisade 118 patienter återfall eller progression (ALK + n = 20, Alk- n = 83, ALK un = 15). Den 5-åriga totala och progressionsfria överlevnaden (OS och PFS) var 78 % och 64 % i ALK + ALCL, 37 % och 32 % i Alk- ALCL och 27 % och 25 % i ALK u ALCL. Uppgifter om primär behandling fanns hos 341 av 371 patienter (92 %). Majoriteten av patienterna (n = 278, 82 %) behandlades med CHOP eller CHOEP. Up-front autolog stamcellstransplantation (ASCT) utfördes hos 38 patienter med Alk- ALCL och 6


patienter med ALK + ALCL. De flesta Alk- AlCl patienter som genomgår up-front ASCT konsolidering hade fått CHOEP som induktionsbehandling. Ålder hade en djupgående inverkan på överlevnad. De enda oberoende riskfaktorerna i multivariatanalys var behandling med CHOEP, som var förknippad med bättre OS (HR 0,48 95 % CI 0,32-0,74, p = 0,001), och ökande NCCN-IPI score (HR [för varje ökning av score] 1,6 95 % Cl 1,5-1,8, p <0,001), vilket var förenat med sämre OS. En separat multivariatanalys för OS genomfördes hos patienter som behandlats med CHOEP (n = 108). I denna analys var ålder (HR 2,9 95 % Cl 1,5-5,3, p = 0,001), ALK-negativitet (HR 2,6 95 % Cl 1,2-6,0, p = 0,020) och förhöjt LD (HR 2,1 95 % Cl 1,0-4,3, p = 0,047) oberoende associerade till sämre OS. Denna populationsbaserade studie från två nationella register bekräftar ett positivt resultat av ALK + ALCL patienter som är förenat med lågriskfaktorer. Tillägg av etoposid till CHOP var oberoende förenat med en förbättrad OS. Gunilla Enblad (Uppsala) redovisade de första elva patienter, nio med lymfom och två med ALL, som behandlats med autologa CAR T-celler. Under T-cellsproduktionen fick alla lymfompatienter behandling för att kontrollera tumörbörda (-90 till -3 dagar innan T-cell infusion). Dessutom gavs före T-cell infusion (dag -2 till -1) patienterna # 6-11 cyklofosfamid (500 mg/m2) och fludarabin (25 mg/m2) som konditionering för att minska immunsuppressiva celler. Patient # 1 (DLBCL) hade ett mild cytokinfrisättningssyndrom (CRS) efter fyra veckor (som aldrig krävde behandling), följt av ett fullständigt svar på hans lymfom. Återfall och ett andra CRS inträffade efter sex veckor och han behandlades med prednison med god symtomatisk effekt

och minskning av tumörstorlek. Patienten progredierade efter tre månader. Patienterna # 2, 4, 5 (CLL, MCL, MCL) progredierade alla efter 2, 1, respektive 3 månader. Patient # 6 (DLBCL) svarade på behandlingen (CR) före T-cellsinfusion och förblev i fullständig remission 6 månader efter T-cellsinfusion. Patienterna # 7 (CLL) och # 9 (DLBCL) svarade också på behandling före Tcell infusion och förblir i fullständig remission +4 respektive +5 månader. KLL patienten har en tumörnegativ benmärg. Patient # 8 (FL-DLBCL) hade ett milt CRS men progredierade efter en månad. Patient # 10 (ALL) uppvisade övergående CNS-toxicitet, följt av CR, men vid 3 månader drabbades patienten av återfall med en CD19 negativ ALL. Patient # 11 (ALL) är i fullständig remission efter ett CRS (vid 3 månader) och patient # 12 (FL/Burkitt) hade ett allvarligt CRS krävande intensivvård med en stabil sjukdom i en månad före progression. CAR transgen kunde detekteras i blodet vid tidpunkten för kliniska tecken på svar och de flesta patienter som progredierade hade förlorad CAR signal. Sammanfattningsvis har 6 av 11 patienter (3 DLBCL, en KLL och 2 ALL) behandlade med ökande doser av 3:e generationens CAR-T-celler uppvisat CR eller CCR. Samband mellan nivåerna av T regulatoriska celler och myeloida härledda suppressorceller i blod och patientens svar är för närvarande under utredning. Det finns ett fortsatt behov av vidareutveckling av tekniken som i framtiden kanske mest kommer att användas som en brygga till andra behandlingar såsom allogen transplantation. Personligen blev jag upprörd över Gunillas besked att ansökan om medel för fortsatt utveckling av tekniken ej beviljats av Cancerfonden vid senaste ansökan. Lotta Hansson (Stockholm) rapporterade ”real-world data” avseende behandling med ibrutinib til 97 konseku15


tiva svenska patienter med KLL med dålig prognos som fått behandling i ett compassionate use program (CUP). Medianåldern var 69 år (24 % var 75 år eller äldre). FISH eller TP53 mutationstest utfördes på 82 patienter och 61 % hade del 17p/TP53 mutation. Del 11q sågs hos 17 %. Karakteristika vid behandlingsstart innefattar 65 % av patienterna med Rai stadium III eller IV, 48 % med minst en lymfkörtel > 5 cm och 25 % hade performance status 2 eller 3. En median på 3 tidigare behandlingar (intervall 0-10) rapporterades. 81 patienter (86 %) behandlade i minst 2 månader ingick i den preliminära effektanalysen. Alla patienter som hade fått minst en dos av ibrutinib (n = 92) ingick i säkerhetsanalysen. Median behandlingstid vid analys var 6.8+ månader (intervall 0-12.7 + månader) och 78 patienter (85 %) stod kvar på kontinuerlig ibrutinibterapi. Prövarbedömd ORR var 80 % varav 25 % PR med lymfocytos (PR-L). Ingen CR eller CRI rapporterades. Median PFS och duration av svar hade inte nåtts. Nittiotvå patienter kunde utvärderas för toxicitet. Tjugofem patienter (27 %) blev inlagda på sjukhus på grund av grad 3 eller värre infektion. Neutropeni grad 4 inträffade hos 16 % av patienterna. Diarré av någon grad har rapporterats hos 17 % (4 % var grad 3, ingen var grad 4). Artralgi eller muskelsmärta har rapporterats hos 15 % (alla utom en var grad 1-2) och blödning förekom hos 30 patienter (33 %). Förmaksflimmer inträffade hos 3 %. Ibrutinib utsattes permanent hos 13 patienter av följande skäl; KLL progression (n = 1), radioterapi (n = 4, efter en mediantid på 7,6 månader), kutan biverkan (n = 2), 16

kronisk hjärtsvikt (n = 1), infektioner (n = 3) eller annan malignitet (n = 2). Tolv patienter har dött. Orsakerna var progression (n = 3), strålbehandling (n = 2), kronisk hjärtinsufficiens (n = 1), infektion (n = 3), sekundär tumör (n = 2) eller okänd (n = 1). Effekt och biverkningar var således snarlika de som publicerats i registreringsstudier av medlet. Mohammad Hojjat-Farsangi (Stockholm) berättade om KAN0439834, en hämmare av ROR-1, som utvecklats i samarbete mellan ett företag och Håkan Mellstedts forskargrupp. Perifera mononukleära blodceller (PBMC) hade nu erhållits från patienter med KLL och normala friska givare. CLL celler uttryckte som tidigare visats i flera studier ROR1 i Western blotoch flödescytometrianalyser. ROR1 visades fosforyleras med användning av en polyklonal anti-fosfoROR1 (pROR1) antikropp. Efter 30 minuters inkubation med 50-1000 nM KAN0439834 defosforylerades ROR1 på ett dosberoende sätt. KAN0439834 defosforylerade också LRP6, GSK3P, JNK, MAPK/ ERK/p42,44, PKC, Src, och c-Jun och minskade β-catenin koncentration samt deaktiverade BCL-2 och Bax proteiner. KAN0439834 hade ingen effekt på Bruton tyrosinkinas (Btk) fosforylering involverad i B-cellsreceptor (BCR) signalering. Inkubation av CLL-celler med KAN0439834 (50-1000 nM) visade en dosberoende induktion av apoptos/nekros av leukemiceller med mer än 80 % specifik avdödning av CLL-celler efter 24 timmar. Mats Jerkeman (Lund) har lett en fas 1 studie av patienter med diffusa storcelliga B-cellslymfom stadium II-IV, allmäntillstånd enligt WHO 0 -2. R-CHOP gavs med 14 eller 21 dagars cykler, 6 cykler, och valproat gavs i syfte att sensitisera tumörceller i ökande doser dagarna 1-3,


med början vid 10 mg/kg var 8: timme, med en standard 3 + 3 konstruktion av studien. MTD för valproat etablerades som 20 mg/kg var 8: e tim (totalt 60 mg/ kg). Högre doser av valproat var förknippad med oacceptabla hörselbiverkningar. 28 patienter har inkluderats, varav 17 i dosfinnardelen. Medianåldern är 69 år (intervall 47-78). Enligt IPI var 43, 36 och 21 % låg, låg intermediär- respektive hög intermediär/högrisk. Bortsett från de hörsel biverkningar som presenteras ovan var toxicitet jämförbar med standard R-CHOP, utan någon ökad hematologisk toxicitet. För närvarande är 17 patienter utvärderingsbara för svar efter 6 cykler VR-CHOP, ORR 17/17 CR 15/17 (88 %). Efter en mediantid för uppföljning på 16 månader har median PFS inte uppnåtts, och uppskattad PFS vid 18 månader är 77 %. En patient har dött på grund av progressivt lymfom 21 månader efter inkludion. Genom flödescytometri av finnålsaspirat från lymfom lesioner före och efter 3 dagars valproat kunde gruppen visa signifikant uppreglering av CD20-uttryck hos 3 patienter. Sensibilisering av rituximab och CHOP genom förbehandling med en HDAC-inhibitor är en ny terapeutisk strategi för behandling av DLBCL, som möjligen kan ligga till grund för en randomiserad fas III-studie. Sandra Lockmer (Stockholm) har utfört in vitro studier av blodceller som sekventiellt samlats in från patienter med follikulärt lymfom behandlade i en studie där pa-

tienter randomiserats till enbart rituximab eller rituximab och lenalidomid. Analyser gjordes innan behandling, efter 2 veckor lenalidomid, 24 timmar efter första rituximabinfusionen och vid uppföljning vid vecka 10 och 23. 28 norska och svenska patienter ingick i denna analys. Alla patienter oavsett behandlingsarm uppvisade en markant minskning av NK cellantal vid 24 timmar efter den första rituximabinfusionen jämfört med baseline (p = 0,046). NK-celler återvände till baslinjenivåer vid vecka 10 hos de flesta. Patienter i kombinationsarmen uppvisade en heterogen reaktion med antingen NK cells minskning eller proliferation. Vissa patienter hade en övergående ökning av NK celler redan efter 14 dagars lenalidomidbehandling. Hos alla patienter, oberoende av behandlingsarm, ökade förhållandet CD4/CD8 jämfört med utgångsvärdet redan 24 timmar efter rituximab (p = 0,011) och kvarstod genom hela studien (vecka 10, p = 0005; vecka 23, p = 0,019). Det ökade förhållandet orsakades av en stor ökning av CD4+ celler. Eventuella korrelationer mellan dessa fynd och klinisk aktivitet är föremål för ytterligare analyser. Min spontana fundering var att en minskning av NK celler kanske inte är önskvärd? Jeanette Lundin (Stockholm) visade resultat av en fas 2-studie av symtomatiska, tidigare obehandlade KLL patienter. Alemtuzumab (Alem) ges subkutant tre gånger i veckan i upp till 18 veckor (dosökning 3mg-10 mg-30 mg under vecka 1 och 30 mg per dos i efterföljande veckor). Med start vecka 3 gavs även ofatumumab (Ofa) intravenöst varannan vecka upp till 8 doser 17


(300 mg dos 1 0ch 2000 mg dos 2-8). Alla patienter fick anti-herpes, anti-svamp och anti-Pneumocystis profylax. 47 patienter har avslutat behandlingen. Medianåldern var 64 (intervall 45-79) år, 59 % hade Rai stadium III/ IV, 48 % hade omuterade IgHV, och 30 % hade högriskcytogenetik med 11q-, 17p- och/eller TP53 mutation. En tidig patient utvecklade långvarig cytopeni efter 18 veckors behandling och dog av sepsis. Benmärgsbiopsi (BM) efter behandling visade en hypocellular märg utan rest av KLL (MRD negativ). Tidiga stoppregler har därför implementerats baserat på BM biopsi efter 9 och 12 veckors behandling. Alem stoppas om CR i benmärg uppnås, eller om cellularitet <10 %. Ofa stoppas om CR bekräftas av CT efter att patienten uppnått benmärgs-CR. Denna protokollmodifiering genomfördes efter de första 9 patienter och ingen ytterligare dosbegränsande toxicitet har observerats. Grad 3-4 hematologiska biverkningar inkluderade neutropeni 26 %, trombocytopeni 11 %, anemi 2 %. Den vanligaste grad 3-4 icke-hematologiska AE:n var febril neutropeni (15 %). CMV-reaktivering inträffade i 23 fall bland 31 patienter, alla behandlades framgångsrikt med oralt valganciklovir eller IV ganciklovir. Behandlingsresultaten är imponerande; ORR var 98 % (46/47) med 47 % (22/47) CR. En patient hade PD på grund av Richtertransformation efter 9 veckors behandling. Morfologisk CR i benmärg observerades hos 31 (66 %) patienter och MRD av benmärgsflödesanalys var negativ hos 27 (57 %) patienter, varav 18 CR och 9 PR. Alla utom en patient förblir levande. Vid median uppföljningstid på 15 månader har 16 patienter progredierat av vilka 11 krävt förnyad terapi. Den beräknade 1 års och 2 års PFS är 18

88 % respektive 52 %. PÅ min fråga om kombinationen kommer att tas vidare till större studier var svaret nej då man antagligen kommer att ha svårt att konkurera med de många nya po läkemedel som utvecklats för KLL. Maria Winqvist (Stockholm) har också studerat immunceller, denna gång hos patienter som inkluderats i en fas II-studie av avancerade KLL-patienter som behandlats med lenalidomid som monoterapi vecka 1-4, varefter alemtuzumab tillsattes vecka 5-16. En betydande ökning av andelen prolifererande T-celler (CD3+/Ki67 +) observerades efter monoterapi med lenalidomid, från en median på 3,6 % (intervall 0,8-15) före behandling till 6,2 % (intervall 1,9-19) vid vecka 4 (p = 0,003). Andelen Ki67+ -T-celler ökade ytterligare efter komplettering med alemtuzumab och toppvärdet observerades vid avslutad behandling, varefter normalisering inträffade gradvis under uppföljningen. Även om det totala antalet T-celler var lågt efter avslutad behandling på grund av alemtuzumab hade den procentuella andelen av Ki67+ -T-celler i både CD4+ och CD8 + undergrupper ökat (median 6,2 % och 9, % respektive vid vecka 16, p = 0,01 och p = 0,02). Dessutom observerades en signifikant ökning av andelen av HLA-DR-positiva T-celler under behandling (p = 0,001 i CD4+ och p = 0,02 i CD8+). Th1/Th2 balansen förändrades inte efter fyra veckors lenalidomidbehandling men en betydande ökning av Th2-celler observerades efter kombinationsbehandling (p = 0,02). Inga signifikanta förändringar i PD-1, PD-L1 eller CTLA-4-expression observerades, varken efter 4 veckors lenalidomid monoterapi terapi eller under kombinationsbehandling med alemtuzumab. Även dessa fynd skall värderas i förhållande till klinisk effekt i ytterligare analyser.


Anders Österborg (Stockholm) har utfört en analys vars syfte var att jämföra den relativa effekten av ibrutinib (Ibr) kontra läkarens val hos relapsade/refraktära (R/R) KLL-patienter baserat på patientuppgifter från RESONATE-studien (Ibr: n = 195; OFA: n = 196, Byrd NEJM 2013) som poolades med data från en retrospektiv observationsstudie genomförd i Stockholmsområdet. Den studien samlade effektoch säkerhetsdata från en detaljerad retrospektiv genomgång av patienters individuella journaler från 148 i följd identifierade patienter med R/R KLL som genomgick andra eller senare linjens behandling mellan 2002 och 2013 på fyra centra i Stockholm. Jämförelse av ibr behandlade patienter i fas 3 studien med tidigare standardbehandling visar att ibrutinib är överlägsen läkarens val hos patienter med RR KLL, med mer än 6 faldig förbättring av PFS och nästan tre gångers förbättring av OS. Resultaten var genomgående oavsett läkarens val av behandling och ger ytterligare bevis på att ibrutinib förbättrar både PFS och OS jämfört med nuvarande standardbehandling.

MPN Malin Hultcrantz (Stockholm) har studerat incidens av MPN i Sverige över tid. Totalt 5442 MPN patienter rapporterades till cancerregistret och Blodcancerregistret

mellan 2000 och 2012. Under dessa år diagnosticerades 1810 fall av PV, 1862 ET, 636 PMF, och 1134 MPN-U. Den totala incidensen av MPN ökade under studieperioden, från 5,06/100.000 år 2000 till 5,98/100.000 år 2012. Incidensen av PV var likartad hela studieperioden, 2,05/100.000 år 2000 och 2,12/100.000 under 2012. Den årliga incidensen av ET och PMF ökade från 1,62 till 2,49/100.000 för ET och från 0,36 till 0,86/100.000 för PMF mellan 2000 och 2012. Däremot har förekomsten av MPN-U minskat, 1,03 till 0,52/100.000, mellan 2000 och 2012. Sammantaget visar dessa data på den förbättrade diagnostiken av fr.a ET efter upptäckten av JAK2, mpl och CALR mutationer, samt den förbättrade klassifikationen av PMF (tidigare ofta kodade som MPN-U).

Myelom/MGUS Ebba Lindqvist (Stockholm) har ifrågasatt data från tidigare studier som visat en ökad risk för trombos hos individer med MGUS. Dessa studier har utförts på kliniskt etablerade kohorter. Gruppen har nu istället utfört en populationsbaserad studie utgående från AGES-Reykjavik studien, som består av 5764 äldre isländska män och kvinnor. Genom screening av alla deltagare med FLC och serumelektrofores kunde MGUS och LCMGUS identifieras hos 299 respektive 52 personer. En sjukhistoria som innefattade någon trombos under nio år innan diagnosen sågs hos 30 (10,0 %) av individer med MGUS, 13 (25,0 %) av personer med LC-MGUS och 643 (12,0 %) av personer utan MGUS. I en modell justerad för ålder, kön, rökning, serumkolesterolnivåer, 19


diabetes, högt blodtryck, och hereditet för trombos, var risken för att ha haft en trombos inte signifikant för varken MGUS (OR = 0,75, 95 % CI 0,50-1,12 ) eller LCMGUS (OR = 1,81, 0,92 till 3,58), jämfört med dem utan MGUS. Under en median uppföljningstid på 8,8 år, diagnosticerades 80 (26,8 %) av personer med MGUS, 14 (26,9 %) av personer med LC-MGUS och 1344 (25,0 %) av personer utan MGUS med trombos. Individer med MGUS och med LC-MGUS hade ingen ökad risk för arteriell trombos, efter justering för ålder, kön, kolesterol, diabetes, högt blodtryck, rökning och familjehistoria av trombos (HR 1,04, 0,82 till 1,32). På samma sätt sågs ingen ökad risk hos MGUS eller LC-MGUS för venös trombos (HR 0,89, 0,41 till 1,89). Dessa fynd är förstås viktiga för att inte överdriva risker med MGUS vid information till patienter. Mattias Carlsten (fn NIH men på väg hem till Stockholm 2016) har studerat nya fynd som visar att MM-celler kan undgå bortezomibinducerad celldöd genom att genomgå ”autophagy” som en följd av endoplasmatiskt retikulum (ER)-stress utlöst av proteasomhämning. I det aktuella arbetet visades att bortezomibresistenta MM celler blir mycket känsliga för avdödning via NK-celler via ER-stressinducerad minskning av NKcell-inhiberande molekylen HLA-E som normalt uttrycks i höga nivåer på ytan av MM-celler. Flödescytometribaserade analyser avslöjade att förstärkt NK-celligenkänning och degranulering mot bortezomib-exponerade MM-celler begränsades till NK20

celler som enbart styrs av HLA-E-bindande hämmande receptorn NKG2A (NKG2ASP NK-celler). Däremot sågs ingen förstärkning i degranulering av NK-celler som styrs av andra inhiberande HLA klass I-bindande receptorer såsom ”killer immunglobulinlike receptors” (KIRs). Ex vivo expanderade NK-celler har tidigare visats ha en ökad andel NKG2ASP NK-celler och förstärkt cytotoxisk funktion mot tumörceller. Dessa mycket cytotoxiska NKG2ASP dominerande NK-celler inducerade väsentligt högre lys av bortezomib exponerade MM-celler jämfört med icke-expanderad matchade kontroll NK-celler (38 % mot 18 %, p <0,05). Baserat på dessa upptäckter är tanken att infusioner av ex vivo expanderade autologa NK-celler efter behandling med bortezomib kan utrota den del av MM celler som normalt skulle undgå död genom proteasomhämning ensamt, i syfta att förbättra den långsiktiga överlevnaden vid MM. Johan Lund (Stockholm) slutrapporterade en tvådelad studie med en första observationsdel med standardbehandling av lenalidomid i kombination med kortikosteroider och därefter en randomiserad del där patienterna som hade svarat i den första delen randomiserades till lenalidomid i kombination med dexametason eller lenalidomid som ett enda läkemedel. 132 patienter med multipelt myelom med första återfall ingick i den observationella delen av studien och behandlades med upp till 9 cykler av lenalidomid i kombination med betametason eller dexametason enligt lokala rutiner. Patienter som hade uppnått minst partiellt svar och hade fått konsolideringsbehandling med ytterligare minst två cykler erbjöds att delta i den andra delen av studien. I den andra delen har 63 patienter randomiserats. En mycket stor andel av patienterna uppnådde PR eller bättre (≥PR 84 %) i den första delen av studien, 3 % var refraktära och 13 %


hade mindre svar eller stabil sjukdom. Mycket bra partiell respons eller bättre (≥VGPR) uppnåddes hos 44 % av patienterna. Första svar, åtminstone PR, uppnåddes efter en median på 7 veckor och bästa svar efter en median av 10 veckor. Efter randomisering noterades inga skillnader i svar mellan Len och LenDex gruppen. Sena svar var vanliga och 7 av patienterna fick sitt bästa svar efter mer än ett års behandling. Median OS uppnåddes inte. 61 % av deltagarna var fortfarande i livet vid analys av data. Mediantiden till progression (TTP) för hela studien var 16 månader och för första och andra delen 10 respektive 30 månader. Efter randomisering var TTP i Len-gruppen 25 månader och i LenDex nåddes inte median TTP. 54 % av deltagarna var fortfarande vid liv efter 36 månaders behandling. Skillnaden mellan de två grupperna var inte signifikant (p = 0,48).

Transplantation Lena von Bahr (Stockholm) har studerat användning av mesenkymala stamceller (MSC) som behandling av GVHD. Studien omfattade 11 patienter (6 kvinnor, 5 män) med en medianålder på 49 (intervall 20-61) med svår cGVHD. Inklusionskriterier var cGVHD av måttlig till svår grad, refraktär mot eller inte tolererande 3 månader standardbehandling av calcineurinhämmare plus steroider. Mediantiden från cGVHD diagnos till inklusion var 18 månader (intervall 6-70), och median antal tidigare cGVHD behandlingar var 4 (intervall 1-10). Medianen för cGVHD drabbade organ var 5 (intervall 3-6), varav NIH organ score> = 2 i en median av fyra (intervall 1-5). Vanligast påverkade organ var hud (n = 10), ögon (9) och leder (8). MSC skördades från benmärg från obesläktade friska donatorer. MSC administrerades intravenöst i en dos av 2x106 celler/kg med 4-6 veckors intervall. Ett minimum av 6 doser gavs, om svar på behandling efter 6 doser observerades gavs ytterligare 1-3 doser. Alla patienter fortsatte sin tidigare immunsuppressiv regimen som minskades såsom kliniskt indicerat. Utvärdering genomfördes var tredje månad fram till slutet av behandlingen. En slutlig formell utvärdering gjordes 12 månader efter den sista dosen av MSC, och patienterna följdes sedan kliniskt utanför

studien under en median uppföljningstid på 30 månader (intervall 4-48) från inklusion. Svar graderades enligt NIH 2014 konsensuskriterier med ett tillägg; vid sklerodermisjukdom ansågs en minskning av den totala sklerotiska kroppsytan (BSA) med minst 25 % vara partiell respons (PR) i huden. 2 patienter avbröt innan 6 infusioner givits på grund av dödsfall eller ökad donatorchimerism och en patient är fortfarande under behandling. Av 8 utvärderingsbara patienter visade 5 övergripande PR och klassificerades som responders och 3 visade blandad respons och klassificerades som icke-responders. Bland responders noterades fortsatt förbättring vid varje uppföljning under MSC behandling och slutlig utvärdering vid 12 månader efter avslutad MSC behandling. Organsvar sågs i leder (7), hud (4), ögon (3), mag-tarmkanalen (2) och munhåla, lungor och lever (n = 1 vardera). Med en median uppföljningstid på 29 månader (intervall 21-48), har 2 patienter avbrutit all systemisk immunsuppression och 2 är fria från steroider med nedtrappning av calcineurinhämmare. Livskvalitet utvärderades med hjälp av FACT-BMT frågeformuläret, och responders visade en genomsnittlig ökning av FACT-BMT totalpoäng på 6,6 poäng, eller 8 %, jämfört med baslinjevärden. Detta utgör en påtaglig förbättring av livskvalitet enligt Lena. Kliniskt svar föregicks av reduktion i plasmanivåer av CXCL-9 och CXCL-10, föreslagna biomarkörer för cGVHD, samt proinflammatoriska cytokinerna IL-7 och IL-17a. MSC behandlingen tolererades väl utan omedelbara biverkningar. 5 stycken grad 3 infektioner registrerades under uppföljning. En patient dog på grund av progressiv cGVHD efter att ha fått en enda MSC infusion. En patient med KLL avbröt studien efter 3 infusioner på grund av ökande CD19 donatorchimerism, och drabbades 1 år senare av hematologiskt återfall. En patient med multipelt myelom avbröt efter 7 infusioner på grund av återkomst av M-komponent. Även Lena kommer att disputera under våren 2016, ännu en fin avhandling att se fram emot. Jan Samuelsson

21


Reserapporter ASH MD PhD Alison A Bertuch (Baylor College of Medicine Houston) beskrev i detalj mutation i TINF2 som ofta är en de novo mutation och som medför extremt för korta telomerer och i och med detta symtom på benmärgssvikt redan i tidig barndom. Hon rekommenderar mätning av telomerlängd i leukocyter som ett värdefullt screeningverktyg för patienter där underliggande telomersjukdom misstänks.

Ett varmt tack till svensk förening för hematologi för stipendiet som förde mig till Orlando/Florida och 2015 års ASH i december. Jag tog del av ett stort och lärorikt utbud under konferensen. Något jag särskilt tog med mig hem var ett intressant och inspirerande scientific program med titeln: ”Telomeres and bone marrow failure”. MD PhD Steven Artandi (Stanford university school of medicine) redogjorde för de framsteg som gjorts inom området att förstå de olika molekylära defekter som ligger bakom den stora och heterogena grupp av patienter med telomersjukdomar och det besläktade tillståndet dyskeratosis congenita. Många patienten uppvisar defekter relaterade till enzymet som underhåller telomererna, telomeras, vilket i sin tur leder till korta telomerer med ökad celldöd som följd. Dr Artandi beskrev de olika processer genom vilket telomeraset verkar och hur störningar i samtliga dessa steg (genom olika genetiska defekter) kan leda till olika fenotyper av telomersjukdomar. Genom att nå kunskap om dessa steg hoppas man nå vägar att behandla telomersjukdomar. 22

Hos undergruppen av patienter med aplastisk anemi och myelodysplastiskt syndrom finns ett stort värde att diagnostisera bakomliggande telomersjukdom. Den klassiska ”mucocutanösa triaden” vid dyskeratosis congentia kan saknas vilket kan göra det svårare att upptäcka dessa patienter. Dr Bertuch rekommenderar frikostig mätning av telomerlängd, därför att: • Immunsuppressiv behandling kommer sannolikt ej att fungera på denna grupp av patienter. • Androgenterapi kan fungera. • HSCT regimer behöver skräddarsys för att passa patienter med telomersjukdom som generellt reagerar med mer toxicitet. • Patienterna behöver monitoreras för sin ökad risk för lungfibros, levercirros och ökad malignitetsrisk. MD Mary Armanios (John Hopkins University School of Medicine Baltimore) beskrev en familj i Baltimore med telomersjukdom där man fann autosomalt dominant nedärvda symtom i form av prematur gråhårighet, benmärgssvikt, levercirros och lungfibros. I fall av familjär lungfibros visar deras undersökningar att en tredjedel

av gruppen uppvisar mutationer i telomer- och telomeras-gener. Korta telomerer medför en igenkännbar sjukdomsbild med degenerativ organsvikt med symtom från benmärg, lungor och lever. Data visar att benmärgssvikt uppträder i relativt unga år medan lungfibros misstänks vara en senare manifestation av samma grundsjukdom. Genesen till lungfibros tros bero på att en undergrupp av alveolär epitel celler har stamcellsegenskaper och att vid uteblivet telomerskydd kan epitelet ej förnyas i samma utsträckning och fibros uppstår. Lungvävnaden är extra känslig pga dess stora cellomsättning (high turnover tissue). Vid utredning inför lungtransplantation hos patienter med lungfibros bör de patienter med misstänkt telomersjukdom sållas fram (pga extra sårbarhet för immunsupprimerande behandling) genom att kartlägga: • Finns hereditet för lungfibros, benmärgssvikt? • Prematur gråhårighet (före 25 års ålder)? • Föreligger avvikande blodbild, ex makrocytos och trombocytopeni? • Föreligger tecken till leverpåverkan? • Anamnes på annan malignitet? Särskilt hudcancer? Cajsa Jönzén Hematolog Hudiksvalls sjukhus


prognos men det ännu inte finns tillräckligt med studier som visar vilken behandling som är bäst för dessa patienter.

Tack vare stipendium från föreningen hade jag möjlighet att åka till ett soligt och varmt Orlando för att delta i årets ASH och presentera min poster om post-trombotiskt syndrom (PTS) och livskvalitet efter venös trombos hos kvinnor. Mötet var som vanligt fullt av bra presentationer och väldigt trevliga postersessioner med stort deltagande. Inom koagulation presenterade Susan Kahn från Canada resultat från en kohortstudie på i övrigt friska lungembolipatienter. De följde 100 patienter med förstagångsinsjuknande i lungemboli. Efter en uppföljningstid på ett år hade 46 % ett sänkt VO-max och symtom på dyspné, post-lungembolisyndrom, att likställa med PTS. Män, högt BMI och rökning var riskfaktorer för post-LE-syndromet. Drabbade patienter har klart sänkt livskvalitet. Under en ”educational” gavs en bra översikt och genomgång av svårigheter och nya möjligheter för patologen att klassificera och skilja åt de olika storcelliga B-cellslymfomen. Därefter diskuterades hur patologens rapport påverkar behandlingen, både vad gäller dubbel-hit respektive dubbel-expression lymfom och ABC respektive GCB-subtyper. Det står klart att det går bättre för patienter med dubble-hit lymfom om de får en intensivare behandling än R-CHOP medan det för dubbel-expression lymfom också klart är visat att de har en sämre

Under en av följande sessioner med muntliga abstracts presenterades data på 2 randomiserade studier med tillägg av bortezomid till RCHOP för att förbättra prognosen för patienter med DLBCL av ABCsubtyp. Ingen av dessa kunde visa någon vinst med bortezomid-tillägg vare sig på PFS eller OS. Under en annan session med muntliga abstract presenterade Fredrik Ellin från Kalmar svenska data på vinsten av Etoposid som tillägg till CHOP till patienter med Anaplastiskt storcelligt T-cellslymfom. Under en annan educational fick vi en bra genomgång av konfirmerande fas II-studier med PD-L1 inhibitorer vid Hodgkin. Data på tidigare hårt behandlade patienter visar lovande resultat med höga responssiffror (65-87 %) där svaret verkar vara bestående. Studier på lymfom med liknande biologi som Hodgkin, mediastinala B-cellslymfom och EBV-drivna lymfom pågår. Stephen Schuster från Pennsylvania visade data på behandling av 38 patienter med refraktära CD19 positiva lymfom (DLBCL, FL och MCL) som behandlats med anti CD 19 CAR-T med ORR på 68 % efter 3 månaders uppföljning. Efter en median uppföljningstid på 11 månader var PFS 62 %. På samma session presenterade Cameron J Turtle från Fred Hutchinson Cancer Research Institute data på 12 patienter med relapsed/refraktära CD19+ NHL eller KLL som behandlat med CAR-T med 50 % klinisk respons. Carlos Ramos från Baylor Collage of Medicine, Houston, visade data på behandling av 9 patienter med refraktära CD30 positiva lymfom (Hodgkin och ALCL) med CD30 CAR-T.

6 veckor efter behandling hade 1 patient CR, 1 PR och 4 hade SD. Under late breaking abstracts presenterade James N. Kochenderfer från NIH en fallserie där patienter med refraktärt myelom behandlades med CAR-T med goda resultat. Michael Jordan från Cincinnati Childrens Hospital presenterade data på 13 barn med primär HLH som behandlade med en monoklonal antikropp mot IFN-γ. Nio av barnen svarade och 7 kunde gå vidare till allo-transplantation. Data presenterades också på 2 studier på refraktär/relapsed KLL. Dels en randomiserad studie på R-Benda ± Idelalisib. 416 patienter hade randomiserats efter att studien stängde vid interimanalys. Patienter i idelalisib-armen hade bättre både PFS (23.1 månader mot 11.1) liksom overall survival (HR 0.55, 95 % CI 0.36 – 0.86). Den andra studien på KLL som presenterades vara en enarmad studie med singelbehandling med BCL-2 inhibitorn Venetoclax hos patenter med relapsed/refraktär 17p- KLL. 107 patienter behandlades och efter en median uppföljningstid på 12 månader var 65 % kvar i behandling, ORR var knappt 80 %. Jag vill tacka SFH för möjligheten att delta i denna kongress. Maria Ljungqvist, biträdande överläkare, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna

23


Från och med 1 juni 2015 har Exjade 7,5 % lägre pris!

Många patienter behöver blod för att må bra och för att överleva men glöm inte att:

Skydda kroppen från skadligt järn! Exjade, en gång om dagen, är en enkel behandling med lång halveringstid som avlägsnar skadligt överskottsjärn både i serumferritin och i organ såsom lever och hjärta.

Låter du dina patienter dra nytta av dessa fördelar? Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Exjade® (deferasirox). Exjade är indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat >7 ml/kg/månad) till patienter med betatalassemi major från 6 års ålder och äldre. Exjade är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring när deferoxaminbehandling är kontraindicerad eller otillräcklig hos följande patientgrupper: patienter med övriga former av anemier, patienter i åldern 2-5 år, patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat <7 ml/kg/månad). Exjade är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring som kräver kelatbehandling när behandling med deferoxamin är kontraindicerat eller otillräcklig hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi från 10 års ålder och äldre. Det rekommenderas att behandling sätts in efter transfusion av ungefär 20 enheter (omkring 100 ml/kg) erytrocytkoncentrat eller då det finns evidens från kliniska kontroller att kroniskt ökad järninlagring föreligger (t.ex. serumferritin >1000 g/l). Den rekommenderade initiala dygnsdosen av Exjade är 10-20 mg/kg kroppsvikt. Dosjusteringar kan göras i steg om 5 till 10 mg/kg och skall skräddarsys utifrån den enskilda patientens svar och behandlingsmål. lakttag försiktighet vid nedsatt njurfunktion eller leverfunktion. Dispergerbar tablett 125, 250 och 500 mg. 84 tabletter i blister. Produktresumén uppdaterad 2015-07-17. R. F. ATC-kod: V03ACO3. För fullständig information, förmån och priser v.g. se www.fass.se.

Novartis Sverige AB, Box 1150, 183 11 Täby. Telefon 08-732 32 00, www.novartis.se

SE1602432237

Referens: Exjade® produktresumé 2015-07-17, se www.fass.se.


Post-ASH på Arlanda Formatet på mötet var detsamma som förra året, dvs två föreläsare som berättade om det bästa från mötet inom sina egna specialområden och undertecknad som hade i uppdrag att ge en översikt av det bästa inom övriga områden. Enligt utvärderingen fick samtliga föreläsare ett medelbetyg på 4,6 på en 5-gradig skala, tider 4,5 samt lunch/fika 4,1. De 30 deltagarna berättade också att man gärna vill att mötet skall bli en återkommande fortbildningsaktivitet. Deltagarantalet var i år lägre än 2015, något som SFH kommer att fundera över hur man kan påverka. Tidigare annonsering för att kunna söka ledigt i tid är ett förslag. Samtliga abstract som nämns nedan kan nås via ASH hemsida, http://www.hematology.org/AnnualMeeting/Abstracts/. Eva Hellström-Lindberg berättade först om nyheter i den nya WHO klassifikationen 2016 av MDS. En nyhet är att man nu tagit in MDS med ringsideroblaster som en egen entitet som kan ha antingen unilinjär eller multilinjär dysplasi. Denna typ av MDS är starkt förknippad med mutation av SFRB1, varför diagnosen endast kräver 5 % ringsideroblaster om mutation påvisats. Patientgruppen har ju mycket god prognos. Vidare har en rad återkommande cytogenetiska skador kopplade till MDS beskrivits genom åren. Nytt är att fynd av någon av dessa räcker för MDS diagnos vid persisterande cytopeni även om benmärgen inte är fullt konklusiv. Undantag från detta är +8, del20q och –Y. Riskgruppering utifrån cytogenetiska fynd har också finjusterats och man har infört kategorierna very good = -Y och del 11q samt very poor = komplex (> 3 abberationer). Man har också funnit att alla skador involverande del3q har dålig prognos.

Cytogenetisk klassificering samt mer definierade skalor för benmärgsblaster, Hb och trombocyter ingår i nya reviderade IPPS (IPSS-R) som nu bör användas. Inom kort kommer en app på nordiska MDS gruppens hemsida där man enkelt räknar ut patientens riskgrupp. Eva redogjorde sedan för den rad av olika mutationer som med sofistikerade metoder beskrivits vid MDS. Hittills är det bara SFRB1 som är förknippad med god prognos. En studie av Bejar et al. visade att bland 3392 patienter uppvisade 90 % någon mutation. Förekomst av SFRB1 medförde en bättre prognos än patienter utan någon mutation, medan de med någon annan mutation hade en sämre prognos. Ju fler mutationer desto sämre prognos. Mutationsanalys gav ytterligare information om prognos jämfört med IPSS-R. Störst värde tycks analys av dessa nya mutationer ha i gruppen INT-1 MDS. Eva visade flera patientfall där resultat av analys av en liknande myeloid genpanel utvecklad av klinisk genetik i Uppsala klart förändrade ställningstagande till ex transplantation. Metoden är nu uppsatt i klinskt bruk i Uppsala. Kostnaden är inte hög, 9500 kr, vilket motsvarar 2 q-pcr analyser. Vi kommer säkert att se en ökad användning av gensekvensering hos patienter där transplantation är ett tänkbart behandlingsalternativ, inte bara vid MDS utan exempelvis även vid sjukdomar som myelofibros. Eva berättade också om en ny potentiellt spännande behandling för lågrisk MDS patienter som ej längre svarar på EPO. Luspatercept är ett fusionsprotein som binder ligander i TGFβ-familjen. Medlet ökar Hb hos friska försökspersoner. Giagounidis et al presenterade på ASH 25


en fas 2 studie där patienter som antingen var EPO-refraktära/intoleranta eller hade S-EPO > 500 inkluderats. Medlet ges som en subcutan injektion var 3:e vecka. 58 patienter inkluderades varav 32 efter 3 månader fortsatte i en extensionsfas. 9 av 13 patienter med lågt transfusionsbehov (< 4 enheter på 8 veckor) ökade Hb i snitt 20 g/l. 13 av 19 patienter med högt transfusionsbehov (> 4 enheter på 8 veckor) minskade sitt transfusionsbehov med > 4 enheter/8v eller > 50 %. 91 % av patienterna i extensionsstudien hade ringsideroblastanemi. En internationell multicenterstudie startar med svenskt deltagande våren 2016. Eva avslutade med att gå igenom läget avseende transplantation vid MDS som ökar starkt i antal och görs hos enstaka patienter med utmärkt fysik och avsaknad av andra sjukdomar upp till 75 års ålder idag. ELN har tagit fram guidelines för val av patienter. Eva betonade vikten av att omedelbart vid diagnos diskutera om patienten kan vara en allogen kandidat. Om så är fallet bör sökning av donator startas snarast. Man har tidigare visat att tid från diagnos > 12 månader är förknippat med sämre resultat. Två grupper som trots transplantation har mycket dålig prognos är patienter med p53 mutation (oavsett storlek på klonen) och patienter med cytogenetisk riskgrupp very poor. För dessa patienter behövs nya behandlingsalternativ. Min egen presentation handlade dels om myeloproliferativa sjukdomar (MPN), dels om lite av varje av det bästa från ASH. Inom MPN området presenterades få nyheter avseende behandling. Harrison et al slutrapporterade COMFORT-2 studien av ruxolitinib mot bästa annan terapi (BAT). Efter 5 år kvarstår 25 % av patienterna på behandling. Vanligaste orsak till avslut var sjukdomsprogression eller biverkan. Trots att majoriteten av BAT patienterna korsat över till ruxolitinib-behandling kvar26

står efter 5 år en 15 % skillnad i överlevnad, medianöverlevnad i BAT armen är 4,1 år medan den ej är nådd efter 5 år i ruxolitinib-armen. Vidare ses att fibrosgrad hos patienter i ruxolitinib-armen förbättrades hos 16 %, stabiliserades hos 32 % medan endast 19 % försämrades (övriga saknades data för). Inga nya biverkningar sågs, Hb och trombocytnivåer är över studietiden mycket stabila. En annan studie av potentiell betydelse där svenska centra medverkat (Uddevalla och Stockholm) presenterades av Alvarez-Larran. Vi har retrospektivt studerat effekten av ASA profylax till lågrisk ET-patienter med calretikulinmutation (CALR) . I motsats till JAK2-positiva ET patienter sågs ingen nytta hos 271 CALR+ patienter vad gäller skydd mot trombos av ASA men däremot en ökad tendens till blödning, 12,9 vs 1,8 event/patientår, jämfört med CALR+ patienter utan ASA. Calretikulinmutationen var också föremål för flera andra presentationer. Ur klinisk synvinkel var bekräftelsen från Vannuchi´s grupp att endast typ 1 CALR mutation (deletion) är av prognostiskt gynnsam betydelse vid myelofibros (PMF), medan typ 2 (insertion) har samma prognos som JAK2+ PMF patienter. Detta kan förklaras av att typ 2 patienter har ökad förekomst av andra mutationer med prognostiskt ogynnsam betydelse, fr a ASXL-1 (Guglielmini et al). Hur CALR leder till en MPN har hittills varit okänt. På ”late-breakingabstract” (LBA) sessionen visade Elf et al. mycket elegant att CALR endast inducerar en MPN fenotyp om trombopoetinreceptorn mpl finns närvarande. CALR transformerade celler uppvisar ökad signal från mpl via STAT3 och 5 som kan hämmas av JAK2 hämmare. Slutligen visade man att hela den muterade C-terminalen av calretikulin krävs för effekten. Hela LBA sessionen var fylld av avgörande fr. a kliniska studier, precis som 2014 av högre kvalitet än plenary session, så om du skall resa till San Diego 2016 kom ihåg att inte boka hemresan för tidigt eftersom LBA går av stapeln tisdag morgon.


För att inte göra denna rapport för lång redovisas endast i punktform de övriga data som jag fann mest intressanta på ASH; • Tillägg av eltrombopag 150 mg per dag i 6 månader till ATG och CyA vid svår aplastisk anemi förbättrar såväl overall response rate, 92 vs 60 %, och CR, 44 vs 8 %, jämfört med tidigare identiskt behandlade patienter utan eltrombopag (LBA Townsley et al). • En ny antikropp mot interferon-γ givet till 15 mycket svårt sjuka barn med svår terapirefraktär HLH sjukdom gav hos 13 evaluerbara patienter (2 var pågående) god effekt hos 9, varav 7 redan gått vidare till allogen BMT och de övriga 2 väntade samma behandling (LBA Jordan et al). • Tillägg av po midostaurin, en hämmare av FLT3 men även en rad andra kinaser, till 717 AML patienter med FLT3 mutation, ålder 18-60 år, presenterades på plenary session av Stone et al. Midostaurin eller placebo gavs med konventionell 3+7 följt av högdos Ara-C konsolidering upp till 4 cykler och därefter underhåll midostaurin eller placebo i ett år. Enda biverkan som var vanligare i experimentarmen var hudutslag. Overall survival signifikant bättre efter 4 år, 51 vs 44 %. • På plenary presenterade även Maury et al. tillägg av rituximab eller placebo till sedvanlig behandling av 220 patienter med pre-B ALL. Pat skulle vara CD20+ vilket 30-40 % av patienter är. Totalt 16 doser rituximab gavs. Både event-free och overall survival var signifikant bättre hos de som erhöll rituximab, skillnaden fr a beroende på läge risk för relaps. • Doxycyklin har visats kunna minska fibrillogenes i modell för amyloidos. I en studie av patienter som genomgick autolog högdosbehandling av avancerad amyloidos gavs patienter doxycyklin 100 mg x 2 som antibiotikaprofylax i st f pc-V. Jämfört med en identisk historisk konrollgrupp påvisades en starkt förbättrad överlevnad, median OS ej nådd, jämfört med 13 månader i kontrollgruppen. Effekten troligen beroende på bättre effekt av högdosbehandlingen avseende amyloidos i hjärtat (Wechalekar et al). • Två stora randomiserade studier från Frankrike och Italien visade att progressionsfri överlevnad var klart bättre om man genomför en autolog högdosterapi jmf med olika lenalidomidbaserade terapier i primärbehandlingen av yngre myelompatienter (Attal et al, Gay et al). Overall survival var ej skild mellan grupperna i någon av studierna. De svenska rekommendationerna att utföra autolog högdosterapi initalt står sig således fortfarande trots tillkomsten av nya läkemedel.

Eva Kimby avslutade dagen på sedvanligt storstilat sätt. Eva poängterade den explosion av nya data rörande nya behandlingar av KLL som nu äger rum. Bara under december till januari kom 7 publikationer av studier med nya läkemedel i NEJM eller Blood. Samtidigt poängterade Eva dels att 1/3 av alla patienter aldrig behöver terapi, dels nya intressanta data på långtidseffekten av FCR. Fischer et al (Blood 14 Jan 2016) har redovisat långtidsuppföljning av tyska CLL8 studien där patienter som behandlats med FCR och har IGHV muterad sjukdom tycks ha en platå på sin överlevnadskurva runt 55 % ut till 92 månader. Vidare har Thompson et al. Från MD Anderson (Blood 2016;127:303-309) visat samma sak fast att platån på samma nivå sträcker sig ut 15 år efter avslutad behandling. Dessa yngre patienter kan alltså i bästa fall vara botade från sin KLL vilket vi aldrig sett tidigare förutom efter allogen HSCT. Samtidigt är 45 % av alla patienter > 70 år vid diagnos varför nya terapier förstås är viktiga och välkomna. Michallet et al. har visat att bendamustin-rituximab (BR) är signifikant bättre än klorambucil-R vad gäller progressionsfri överlevnad hos äldre KLL patienter, 39 vs 29 månader i median (KLL möte Sydney 2015). Goede at al visade uppdatering av CLL 11 studien där obinutuzumab+ chlorambucil jämförts med chlorambucil. Mediantid till nästa behandling bättre för kombinationen, 51 mot 38 månader, men ingen skillnad ses i overall survival. Cytokinfrisättningssyndrom beroende på fr a IL-8 och IL-6 är en verklighet som alla behandlande kliniker måste känna till hur man hanterar (Freeman et al. Blood 2015;126:2646-2649). Eva gick sedan över till att tala om nya läkemedel. Under en genomgång av de tidiga studierna med ibrutinib påpekade Eva att medlet visserligen har en imponerande och viktig effekt hos p53 muterade celler men inte i någon studie syns någon platå på överlevnadskurvan varför man ej får glömma möjligheten av allogen HSCT hos yngre/i övrigt friska patienter. Byrd et al har publicerat att PFS efter 36 månaders behandling endast är 30 % (Blood 2015;125:2497-2506). Ibrutinib har nu studerats även till tidigare obehandlade patienter. En studie av 269 patienter har jämfört mot chlorambucil. Patienterna hade oftast avancerat Rai stadium och 69 % hade co-morbiditeter (CIRS > 6). ORR var ibrutinib 86 % vs chlorambucil 35 % (RESONATE-2 studien, Burger J et al. New Engl J Medicine, December 8, 2015). PFS vid 18 månader var ej nådd för ibrutinib-armen jämfört med 18.9 månader för chlorambucil. HR för OS också signifikant, 0,16 (p=0,001). Samtidigt poängterades det som vi känner igen dvs att chlorambucil inte är ett särskilt effektivt medel vid KLL. De frågor som författarna av ar27


pga påverkan av Tec kinaser som finns i myocardiet, i en studie upp till 20 % av patienterna. Flimmer anses ej vara en kontraindikation. På grund av påverkan på trombocytfunktion bör medlet sättas ut innan planerade operativa ingrepp och bör ej kombineras med antikoagulantia.

tikeln ställer är huruvida ibrutinib är bättre än BR, vilken långtidssäkerhet som finns med ibrutinib, om nya mutationer kan selekteras fram under behandling som driver klonen, och när i terapiarsenalen ibrutinib skall användas. Chanan-Kahn et al. har visat att PFS är signifikant bättre för ibrutinib+BR jämfört med BR (HELIOS-studien). Peter Hillmen hade på ASH gjort den intressanta jämförelsen av PFS och OS mellan ibrutinib+BR från HELIOS-studien och enbart ibrutinib från RESONATE-1 studien, och kurvorna är identiska. Man kan således fråga sig om BR adderar något till patienter med relaps/ refraktär sjukdom om ibrutinib ges? När det gäller långtidsproblem med ibrutinib citerade Eva John Byrd som gjort bedömningen att ”Ibrutinib is like wine better with time, but loose stool, some bruising and rash”. Dock är det nu klarlagt att ibrutinib kan inducera förmaksflimmer 28

Idelalisib diskuterades också. En studie av idelalisib dagligen 48 veckor + rituximab 8 doser till tidigare obehandlade KLL patienter har publicerats (O’Brien et al. Blood. 2015;126:2686-94). 64 patienter ingick, de som svarade kunde fortsätta idelalisib. ORR är 97 % med 19 % CR, alla med 17p deletion svarade. PFS vid 18 månader är 83 %. Biverkningar var vanliga, diarre inkl colit hos 64 %, utslag 58 %, illamående 38 %, hosta 33 % - var vaksam på pneumonit, och förhöjda transaminaser 67 % (23 % Grad ≥3). På LBA sessionen visade Zelentz et al. en Fas 3 studie av tidigare behandlade patienter med relaps inom 36 månader. 416 patienter ingick, idelalisib+BR gav signifikant bättre PFS jämfört med BR, 23 mot 11 månader. Samtliga subgrupper av patienter hade nytta av tillägget. Biverkningar i denna studie var glädjande nog snarlika, i idelalisibarmen sågs diarre ≥ grad 3 endast hos 7 %, och 1 % hade pneumonit. Eva avslutade med att nämna ytterligare två nya KLL medel. Acalabrutinib är en mer selektiv BTK hämmare som ej påverkar Tec kinaser. Fas1-2 data presenterades på ASH och har nyligen publicerats (Byrd, et al New Engl J Medicine, December 8, 2015). ORR var 95 % hos 61 patienter med avancerad sjukdom. Venetoclax är en bcl2 hämmare som vi kommer att få höra mycket mer om. Stilgenbauer et al. visade på LBA sessionen att efter monoterapi till patienter med relaps/refraktär KLL sjukdom och ultra-hög risk sjukdom har man påvisat inte bara CR utan även icke detekterbar MRD (Roberts et al. N Engl J Med 2015, Dec 6). Medlet är under intensiv utprovning inte bara för KLL utan även andra lymfom och myelom. Jan Samuelsson


IMNOVID® (pomalidomid) ger en signifikant förlängd 1,2,3 överlevnad

»

Förlänger överlevnaden signifikant jämfört med högdos dexametason: 13,1 versus 8,1 månader3

Imnovid® (pomalidomid), Rx, F, ▼,hårda kapslar, 1, 2, 3, 4 mg. ATC kod: L04AX06. Indikation: Imnovid i kombination med dexametason är indicerat vid behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom som har fått minst två tidigare behandlingsregimer, inkluderande både lenalidomid och bortezomib, och som har uppvisat sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen. Kontraindikationer: Graviditet. Fertila kvinnor, såvida inte alla villkor för graviditetspreventionsprogrammet har uppfyllts. Manliga patienter som inte kan följa eller uppfylla de erforderliga åtgärderna avseende graviditetsprevention. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Pomalidomid får inte tas under graviditet eftersom en teratogen effekt förväntas. Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil. Patienter ska övervakas avseende hematologiska biverkningar, i synnerhet neutropeni. Läkare ska observera patienter avseende tecken på blödning, inklusive näsblod, särskilt vid samtidig användning av läkemedel som har konstaterats öka risken för blödning. Kompletta blodstatus ska övervakas vid baslinjen, varje vecka under de första 8 veckorna och därefter varje månad. Patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason har utvecklat venösa tromboemboliska händelser och arteriella tromboshändelser. Patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism inklusive tidigare trombos ska övervakas noga. Tumörlyssyndrom kan uppkomma. Patienter som löper störst risk att få tumörlyssyndrom är patienter med hög tumörbörda före behandling. Dessa patienter ska övervakas noga och vederbörliga försiktighetsåtgärder ska vidtas. Nya primära maligniteter har observerats hos patienter som fått pomalidomid. Läkare ska bedöma patienter noga före och under behandling med användning av sedvanlig cancer screening avseende uppkomsten av nya primära maligniteter och sätta in relevant behandling. Vid allergiska reaktioner ska uppehåll eller avbrytande av behandling övervägas vid hudutslag av grad 2-3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas permanent vid angioödem, utslag av grad 4, exfoliativa eller bullösa utslag Biverkningar: De oftast rapporterade biverkningarna har varit anemi, neutropeni, trombocytopeni, trötthet, pyrexi, perifera ödem, infektioner och infestationer inklusive pneumoni, perifer neuropati, venösa emboliska eller trombotiska händelser. Yrsel och förvirringstillstånd, interstitiell lungsjukdom, inklusive fall av pneumonit, angioödem och urtikaria, leverstörningar, förmaksflimmer och hjärtsvikt har rapporterats med pomalidomid. Förpackningar: Blisterförpackning innehållande 21 kapslar. Finns i styrkorna 1  mg, 2  mg, 3  mg, 4  mg. För fullständig information om dosering, varningar och försiktighet, biverkningar och pris, se www.fass.se. Produktresumén uppdaterad: 2015-05-27

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

1. SPC 2015 2. San Miguel J et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(11):1055–66 3. San Miquel et al. Impact of prior treatment and depth of response on survival in MM-003, a randomized phase 3 study comparing pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma Haematologica 2015 ; 100(10).

Celgene AB | Kista Science Tower | 164 51 Kista Tel: 08-703 16 00 | Fax: 08-703 16 01

NS-IMN160001 January 2016


Vårens MEQ-tenta, den så kallade Frivilliga Specialistexamen! Den Frivilliga Specialistexamens-tentamen äger rum den 18 maj, skrivtiden är 6 timmar. Anmäl er redan idag till Cecilia Isaksson, på cecilia.isaksson@vll.se. Sista anmälningsdagen är 2 maj. De som är godkända på skriftliga tentamen får sedan gå upp på den klassiska muntliga tentamen i samand med årets Hematologidagar i Uppsala, för att sedan ceremoniellt erhålla sina Diplom. Det finns planer inom EHA att utarbeta en europeisk slutexamination för Specialistexamen i Hematologi, vilket vi tycker är utmärkt! När denna kan finnas klar att använda och vilken slutlig form det blir, MEQ eller MCQ, är inte slutgiltigt bestämt ännu. Slutligen kan vi med glädje konstatera att intresset ökar varje år för Progresstestet dvs MCQ-testet som läggs ut på SFH:s hemsida varje höst. Vi kommer att rapportera mer om detta i form av en poster i samband med Hematologidagarna i Uppsala. För Tentagruppen i ST-utskottet Johanna Ungerstedt

Cathrine Everts Forskningsstiftelse utlyser ett forskningsstipendium om 50.000 SEK. Stiftelsen har till ändamål att stödja kliniskt viktig medicinsk forskning, utveckling och/eller innovationer som är direkt tillämpliga i vården för att förbättra diagnostik, behandling, hantering och livskvalitet hos ungdomar och unga vuxna som lider av allvarlig cancersjukdom. Exempel på cancerformer är hematologisk cancer i allmänhet samt akuta leukemier i synnerhet. Även andra allvarliga cancerformer kan komma ifråga. För mer information se www.cathrinesstiftelse.se Skicka din ansökan till info@cathrinesstiftelse.se senast 160531

30


IL1RAP som terapeutisk målmolekyl i cancer;

från upptäckt till entreprenörskap med sikte mot kliniska studier Upptäckten av IL1RAP som terapeutisk målmolekyl i kronisk myeloisk leukemi Hösten 2006 startade jag som postdoc i Professor Thoas Fioretos forskargrupp, Avdelningen för klinisk genetik, Lunds universitet. Imitinib hade framgångsrikt implementerats kliniskt för behandling av kronisk myeloisk leukemi (KML), men patienterna blev i de flesta fall inte botade, vilket härleddes till de mest primitiva leukemicellerna, de så kallade KML-stamcellerna, som visade sig vara partiellt resistenta mot imatinib. Thoas och jag började planera ett projekt med syfte att identifiera nya terapeutiska målmolekyler på KML-stamceller. Givet framgångarna med antikroppsbaserade läkemedel inom andra cancerformer, såsom herceptin för behandling av bröstcancer och rituximab för behandling av bl. a. lymfom, valde vi att designa projektet för identifiering av nya målmolekyler på cellytan av KML-stamceller, tillgängliga för framtida antikroppsbaserade terapier. Vi gjorde antagandet att en lämplig terapeutisk målmolekyl på KML-stamceller bör vara reglerad av BCR/ABL och inte uttryckas på normala blodstamceller. I nära samarbete med Professor Johan Richter, Hematologiska kliniken i Lund, erhöll vi KML-prover och normal benmärg för vidare studier. Vi anrikade för stamceller och gjorde globala genuttrycksanalyser i jakt på uppreglerade ytproteiner. För att koppla de uppreglerade generna mer direkt till BCR/ABL utförde vi liknande analyser efter retroviralt

uttryck av BCR/ABL i omogna blodceller. Den enda ytreceptorn som var uppreglerad i båda dessa analyser var IL1RAP, som bl.a. dimeriserar med IL1-receptorn. Uppföljande analyser validerade att IL1RAP var uppreglerad i primitiva KML-celler. Ett intressant fynd var att många patienter hade två populationer inom de primitiva cellerna i benmärgen; en cellpopulation som uttryckte IL1RAP, och en population som var IL1RAP negativ. Eftersom normala blodstamceller och KML-stamceller samexisterar i KML-patienters benmärg antog vi att den primitiva IL1RAP-positiva populationen utgjordes av KML-stamceller medan den IL1RAP-negativa populationen bestod av normala blodstamceller. För att testa denna hypotes experimentellt utvecklade vi först en metod, som möjliggör sortering av små cellpopulationer direkt på glas för vidare FISH-analys, i vårt fall för detektion av BCR/ABL. Med denna metod bekräftade vi att IL1RAP endast uttrycks på den leukemiska cellpopulationen inom de primitiva benmärgscellerna. För att visa att IL1RAP separerade de mest primitiva cellerna utfördes även långtidsodlingar på stromaceller, som visade att IL1RAP uttrycks selektivt på KML-stamceller, men inte på normala blodstamceller (Järås et al, PNAS, 2010).

Antikroppar riktade mot IL1RAP på KMLstamceller visar terapeutiska effekter Efter att ha identifierat IL1RAP som den första ytmarkör som uttrycks selektivt på KML-stamceller insåg vi 31


att fynden hade terapeutisk potential. Att IL1RAP var just uppreglerad på cellytan av målcellerna gjorde att vi valde en antikroppsbaserad strategi för att angripa IL1RAP, i enlighet med vår ursprungliga plan. Några av fördelarna med en antikroppsbaserade strategi är hög specificitet för målproteinet, att antikroppar kan attrahera immunförsvaret, samt att de kan designas för att påverka signaleringen som förmedlas via en receptor. Utmaningen i detta skede var att det inte fanns någon kommersiellt tillgänglig monoklonal antikropp riktad mot IL1RAP som kunde användas för ändamålet och att den get-polyklonala antikropp vi använt i flödescytometri inte var kompatibel med de immunologiska metoder vi avsåg använda. Att ta fram en monoklonal antikropp mot IL1RAP var det långsiktiga målet, men vi insåg samtidigt att detta skulle bli ett allt för tidskrävande projekt för att rymmas inom den första studien. I samarbete med Kjell Sjöström, grundare av Innovagen AB, Lund, valde vi att först utveckla en polyklonal kaninantikropp riktad mot IL1RAP. Detta skulle gå snabbare än att ta fram en monoklonal antikropp och då kaninens effektorceller är partiellt kompatibla med humana effektorceller framstod detta som det bästa alternativet för att snabbt uppnå ”proof of concept” för terapeutisk effekt. Sex månader senare hade vi testat dessa polyklonala antikroppar i ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) och resultaten var lovande. Vi erhöll bra ADCC-effekt på KML-stamceller, men ingen ADCC-effekt på primitiva normala benmärgsceller. Vi hade uppnått vårt initiala mål - att identifiera en ny potential målmolekyl på KML-stamceller samt visat på ”proof of concept” för terapeutisk effekt i primärt patientmaterial.

Cantargia; entreprenörskap med sikte mot kliniska studier Med målet att undersöka hur vi skulle gå tillväga för att ta fram en monoklonal IL1RAP-antikropp som på sikt skulle kunna användas i kliniska studier inledde vi diskussioner med representanter från Lunds universitets innovationssystem. Det framkom tidigt att vi skulle behöva stora summor för att föra detta projekt mot klinik, och att dessa investeringar endast skulle bli möjliga om vi kunde skydda våra fynd i form av patent. En internationell patentjurist specialiserad inom antikroppsterapier kopplades in och gjorde bedömningen att fynden vi gjort såg lovande ut ur patenjuridisk synvinkel. För att attrahera finansiering nödvändigt för att driva projektet vidare grundade vi (Thoas Fioretos, Kjell Sjöström, och Marcus Järås) företaget Cantargia. Lubio AB, som vi fått kontakt med via Lunds universitets innovationsavdelning gjorde den första investeringen. Som grundare blev 32

Thoas och jag initialt styrelseledamöter i det nybildade bolaget och har sedan dess även verkat som vetenskapliga rådgivare. Cantargia arbetar delvis virtuellt, d.v.s. företaget köper tjänster från andra företag. Denna strategi har gett stor flexibilitet i utvecklingsarbetet och minimerat kostnaden för personalstyrkan. Thoas och jag har inte varit anställda av bolaget, vilket har gjort att vår akademiska frihet inte nämnvärt påverkats. Företaget har även via först Thoas forskargrupp och sedan 2014 även via min forskargrupp utfört uppdragsforskning i enlighet med Lunds universitets riktlinjer. Efter att vi samt oberoende forskargrupper visat att IL1RAP också är uppreglerad i AML och MDS (Askmyr et al., Blood, 2013; Barreyro et al, Blood, 2012) gjorde Cantargia tidigt det strategiska valet att även inrikta sig mot AML där det medicinska behovet bedömdes vara större än vid KML. På senare år har Cantargia visat att IL1RAP uttrycks högt på vissa solida tumörformer. Forskningen har även visat att IL1-signaleringsvägen är involverad i sjukdomsprogression av flera cancerformer och Cantargia utvecklar nu en humaniserad antikropp som både kan blockera IL1-signalering och attrahera immunförsvaret för att avdöda celler som uttrycker Il1RAP. För att finansiera utvecklingsarbetet börsintroducerades Cantargia på Nasdaq First North i mars 2015. Företaget har idag fyra heltidsanställda personer och ett flertal experter kopplade till sig. När de prekliniska toxikologiska studierna avslutats är planen att initiera kliniska studier inom icke småcellig lungcancer, pankreascancer och AML. Docent Marcus Järås Avd. för klinisk genetik, Lunds universitet.


Retacrit™ (epoetin zeta) Korrigerar och upprätthåller Hb nivån1 Med integrerad säkerhetsfunktion2 som minskar risken för stick- och skärskador på sjukvårdspersonal och patienter.

Indikationer: • Symtomatisk anemi vid kronisk njursvikt hos barn och vuxna patienter i hemodialys samt vuxna patienter i peritonealdialys.

SE Retacrit AD jan 2016

• Allvarlig anemi av renalt ursprung med kliniska symtom hos vuxna med nedsatt njurfunktion, som ännu inte påbörjat dialysbehandling. • Anemi och reducering av transfusionsbehovet hos vuxna patienter som genomgår kemoterapi för solida tumörer, malignt lymfom eller multipelt myelom och som bedöms löpa risk för behov av transfusion utifrån allmän tillståndet t.ex.hjär t- / kärl-status eller anemitillstånd före kemoterapins början.

• För att öka uttaget av autologt blod hos patienter vid förbehandling inför donation. Sådan användning måste vägas mot den rapporterade risken för tromboembolier. Behandling bör endast ges till patienter med måttlig anemi (utan järnbrist) och då blodsparande åtgärder ej finns tillgängliga eller anses otillräckliga inför planerad större elektiv kirurgi som bedöms kräva stor mängd blod (4 eller fler enheter blod för kvinnor och 5 eller fler enheter för män). • Retacrit kan användas för att minska exponering för allogen blodtransfusion hos vuxna patienter utan järnbrist som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi och som har hög risk för transfusionskomplikationer. Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (Hb 10-13 g/dl) som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och där den förväntade blodförlusten är måttlig (900-1800 ml).

ATC-kod B03XA01. Injektionsvätska, lösning. Förpackningar Förfylld spruta: • 6 x 1000 IE/0,3 ml • 6 x 2000 IE/0,6 ml • 6 x 3000 IE/0,9 ml • 6 x 4000 IE/0,4 ml • 6 x 5000 IE/0,5 ml • 6 x 6000 IE/0,6 ml • 6 x 8000 IE/0,8 ml • 6 x 10 000 IE/1,0 ml • 1 x 20 000 IE/0,5 ml • 1 x 30 000 IE/0,75 ml • 1 x 40 000 IE/1,0 ml Rx, F. Texten är baserad på produktresumé: Januari 2015. För ytterligare information om bl.a. effekt och säkerhet, förpackningar och pris, se produktresumé på www.fass.se respektive www.tlv.se Innehavare av godkännande för försäljning: Hospira UK Limited, Horizon, Honey Lane, Hurley, Maidenhead, SL6 6RJ, Storbritannien.

Hospira Nordic AB, now a Pfizer Company | info.se@hospira.com

Svensk representant: Hospira Nordic AB, Box 34116, 100 26 Stockholm. Tel. 08 - 672 85 00. info.se@hospira.com Referenser: 1. Wiezemann V et. al Comparison of the therapeutic effects of epoetin zeta to epoetin alfa in the maintenance phase of renal anemia treatment. Curr. Med Opin 2008;24:625-637. 2. Produktresumé Retacrit: Januari 2015. Rapportering av misstänkta biverkningar: Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se 33


På besök hos gastroenterologens triangelmottagning På gastroenterologiska kliniken Karolinska universitetssjukhuset/Huddinge bedriver professor Greger Lindberg sedan ett drygt år en ny typ av öppenvårdsmottagning. Greger är en världsauktoritet inom området neurogen motilitetsstörning och har på sin mottagning cirka 300 patienter med olika typer av ovanliga och ytterst komplicerade sjukdomar. Greger berättar för mig att han funderat mycket över det faktum att sättet att bedriva mottagningsarbete har ändrat sig väldigt lite från 80-talet när han satt på mottagningsrummet med en hög pappersjournaler, recept 34

och remisser i pappersform. När datajournalen kom försvann högarna men arbetssättet förblev det samma. Föga visste någon annan än läkaren och patienten vad som hade avhandlats och bestämts under besöket. Inspirerad av arbete i London har Greger skapat en sk triangelmottagning på sin mottagning för motilitetsstörning. På en förmiddag träffar 3 underläkare 3 nybesök vardera, totalt således 9 nybesök. När Greger ensam hade mottagning brukade han totalt träffa 6-7 patienter på en dag (såväl ny- som återbesök) pga deras mycket komplicerade sjukdomar. Den dagen jag besökte Huddinge utgjordes dessa 3 läkare av en nybliven specialist, en


ST-läkare i gastroenterologi samt en barnläkare med intresse för gastroenterologi. Patienterna är inbokade med 20 minuters förskjutning. För varje nybesök är 60 minuter avsatt. Efter cirka 30 minuter knackar Greger och en specialutbildad sjuksköterska på hos den första underläkaren. Jag blev imponerad av den fina pedagogiken när underläkaren berättade för patienten hur han nu skulle berätta för sin professor vad man kommit fram till om patientens besvär och tidigare undersökningar. Underläkaren bad också patienten att avbryta om något hade uppfattats fel eller var oklart. Första frågan från Greger var genomgående av typen ”vad vill du göra nu, vad vill du erbjuda patienten för utredning/behandling”? På så sätt ”tvingas” underläkaren att för varje patient själv ta ställning till handläggningen. Greger diskuterar kort med underläkare och patient under ca 5 minuter och sedan finns en formulerad plan. Därefter lämnar Greger och sjuksköterskan den första patienten för att efter att kort ha föreberett sig gå vidare till underläkare 2 där samma procedur upprepas. Underläkaren ansvarar för allt praktiskt arbete, diktering av journal, eventuella remisser och recept samt uppföljning. Hela förmiddagen karaktäriserades av ett skönt lugn och mycket intressanta och komplicerade diskussioner. Samtliga patienter tycktes vara mycket nöjda med omhändertagandet. På detta sätt får nio patienter i lugn och ro berätta om sina problem. Alla patienter får träffa professorn och en sjuksköterska känner också till samtliga nya patienters besvär och vilken plan som har lagts upp. Utbildningsvärdet hos de yngre kollegorna var uppenbart stort och de var alla mycket nöjda med arbetssättet. En yngre kollega lär ha fällt omdömet om triangelmottagningen att ”detta är det absolut roligaste som hänt mig sedan vi fick barn”. Sköterskan som gick med oss denna dag var också mycket nöjd och ansåg att det nya formatet kraftigt ökat hennes kompetens inom området. Begreppet kontaktsköterska finns ju ännu inte utanför cancerområdet men det var tydligt att de sköterskor som arbetar på denna mottagning fyller samma typ av funktion som våra kontaktsköterskor. Triangelmottagningen har varit

så lyckad att även IBD mottagningen på Huddinge inom kort går över till samma metod. Efter förmiddagens mottagning följer en arbetslunch där andra sjukhus i landet kan koppla upp sig via telemedicin för att diskutera svåra fall. Uppsala och Göteborg deltar ofta. På denna lunch finns alla yrkeskategorier med inklusive dietist, forskningssköterska, tarmterapeut och laboratoriepersonal. Vissa av nybesöken som antingen varit särskilt komplicerade eller behöver utredas vidare på enhetens speciallaboratorium diskuteras. Slutligen går man kort igenom alla eftermiddagens återbesök som underläkare och Greger ser enskilt. Greger finns dock hela tiden tillgänglig för att svara på frågor om sådana dyker upp. Totalt tog mottagningen på detta sätt hand om 27 patienter denna mottagningsdag. Jag gick hem från sjukhuset uppfylld av en känsla som bäst beskrivs som glädje. Tänk att man med god vilja och trots allt relativt små åtgärder på detta sätt kan skapa en så god pedagogisk miljö för såväl patienter som läkare och övrig personal. Givetvis kräver detta läkarresurser men min bedömning är att alla kliniker kommer att ha igen detta genom att man får bättre utbildade kollegor när de är färdiga specialister. Denna mottagningsmodell borde också lämpa sig utmärkt för kandidatundervisning. Jag hoppas verkligen att fler enheter i landet upptäcker detta mycket intressanta arbetssätt som av allt att döma även kommer att införas på Hematologiska kliniken Karolinska. Jan Samuelsson

35


Besök på MPN mottagning i London Jag hade i början av november 2015 nöjet att göra ett studiebesök hos professor Claire Harrison på Guy´s hospital i London. Sjukhuset ligger på South Bank bredvid Londons mest kända nya byggnad ”The Shard”. Guy´s och St Thomas hospital är tillsammans ett av Englands största undervisningssjukhus med mer än 2 miljoner patientkontakter per år, varav 1,07 miljoner öppenvårdsbesök. I sjukhusens primära upptagningsområde talas över 80 olika språk, och många lever under fattiga förhållanden. Sjukhusen har omkring 13650 i sin personalstyrka. Varje promenad i en sjukhuskorridor eller färd i en hiss vittnar om hur man här på ett framgångsrikt sätt integrerat människor från alla upptänkliga kulturer i sjukhusets arbete. Sjukhusen har en lång historia av viktiga medicinska genombrott. Några värda att nämna är;

1818 - den första blodtransfusionen med hjälp av humanblod utförs. 1937 - Dr Peter Gorer uppfinner vävnadstypning. 1950 - Sir Harold Ridley gör den första artificiella intraokulära linsimplantationen efter kataraktoperation. 1953 - Peter Styles uppfinner och utvecklar det första sökarsystemet, som ersatte ett komplext system av färgade lampor och klockor för att påkalla läkares uppmärksamhet. 1967 - Dame Cicely Saunders, som arbetade vid St Thomas ’, grundar världens första moderna hospice. 2014 - Läkare på St Thomas utför komplett mitralhjärtklaffsersättning på ett slående hjärta för första gången i världen. 36


Hematologikliniken har varje dag cirka 30 inlagda patienter med malign sjukdom och ungefär lika många med ”benign” sjukdom. Här dominerar sicklecellanemi, hemofili och svåra tromboser. I dagvård ges cirka 30 cytostatikabehandlingar per dag. En slående skillnad mot Sverige var att den absoluta merparten av alla behandlingar och transfusioner gavs till patienter som satt i en mycket bekväm behand-

lingsstol. De patienter jag talade med betonade att de på så sätt känner sig friskare och flera påpekade också att de på detta sätt kunde ha givande samtal med andra patienter medan de fick sin behandling. Ett mindre antal sängar finns också som mest utnyttjas för afereser (TTP, sicklecell) och till de svårast sjuka patienterna. Behandlingar ges även på kvällar och vid behov på helger.

För den som inte är ”MPN-nörd” som jag kanske Claire Harrison behöver en kort presentation. Claire är enligt min mening tillsammans med Alessandro Vannucchi i Florens och Ruben Mesa på Mayo en av de tre mest kunniga experterna inom MPN området. Hon har bland annat varit huvudansvarig för PT1 studien som jämförde hydroxyurea med anagrelid i den största randomiserade studien någonsin vid ET. Vidare var hon senior prövare i COMFORT 2 studien som randomiserade PMF patienter till ruxolitinib eller bästa alternativa behandling. Studien slutrapporterades på ASH 2015 efter 5 års uppföljning och patienter som initialt randomiserades till ruxolitinib har fortfarande en signifikant överlevnadsfördel.

På Guy´s består MPN teamet av seniora läkare, läkare under utbildning, 2 ”research fellows”, 2 MPN sköterskor, 1 apotekare, 4 prövningspersonal och 1 studiemanager. Just nu pågår 14 olika kliniska/prekliniska studier på MPN enheten. 70 % av alla patienter är inkluderade i studie, register eller biobank. Varje fredag har man en multidisciplinär videokonferens där det är obligat att ta upp alla nya patienter med myeloid malignitet. En 25-gens myeloid panel för gensekvensering är uppsatt, fn används den endast för fall där allogen transplantation diskuteras. MPN mottagning sker 2 dagar i veckan. Principer för utredning och behandling av olika MPN sjukdomar är samma 37


som vi rekommenderar i Sverige. Sättet att organisera verksamheten skiljer sig däremot avsevärt från den traditionella mottagning vi har i Sverige. All verksamhet sker i ett team bestående av två seniora doktorer, Claire och Deepti Radia, en eller två läkare under specialistutbildning, en specialutbildad MPN-sköterska och en ”clinical trials specialist”. Innan mottagningen börjar går teamet mycket kort igenom alla 35-40 patienter som skall besöka mottagningen på förmiddagen. Alla förväntas ha förberett sina patienter. På så sätt får alla i teamet kännedom om alla patienter, de yngre läkarna kan få råd om handläggning, och alla potentiella studiekandidater identifieras. Man bedömer 12+ nybesök per vecka, av dessa är 65 % second opinion. Alla patienter får inom några dagar efter besöket en kopia på det brev som sänds till patientens allmänläkare där huvudfynd/beslut från besöket beskrivs. Efter att mottagningen är slut samlas man igen och rapporterar av hur besöken avlöpt. Läkarna under utbildning får på detta sätt mycket handfast feedback på hur de hanterat sina patienter, oftast positiv sådan men ibland uppmärksammades direkt saker som ”missats” så att komplettering kunde göras direkt efter mottagningen. På eftermiddagen upprepas samma arbetssätt fast med färre patienter. De yngre kollegorna får förstås på detta sätt en utbildning i öppenvårdshematologi som jag tyvärr inte tror finns ännu någonstans i Sverige. Denna typ av parallella mottagningar med både specialister och yngre under utbildning tror jag är mycket viktigt att utveckla även hos oss, och är under utveckling som du kan läsa på annan plats i detta nummer av OHE. Förutom MPN mottagning har MPN doktorerna också en allmänhematologisk mottagning varje vecka. Här hanteras patienter med ITP, hematologisk sjukdom under graviditet, krångliga anemier, hemokromatos mm. Jag blev mycket imponerad över kollegornas mycket gedigna och omfattande invärtesmedicinska kunskaper inom exempelvis njurmedicin, reumatologi och endokrinologi förut alla former av hematologi. Allt är förstås inte bättre i London. Jag led med kollegorna när jag insåg hur hopplöst omoderna datasystem de tvingas arbeta med. För att nå alla uppgifter om patienten var de tvungna att gå in i 3 separata system och då har de trots detta ingen möjlighet att komma åt primärvårdens data. Recept skrivs i datorn men för att patienten skall kunna hämta ut sin medicin krävs en pappersblankett i 3 exemplar. Storleken på mottagningen gjorde också att det verkar vara vanligt att den drar över tiden. En funktion som jag själv skulle vilja få möjlighet att utveckla är den specialutbildade MPN-sköterskan. Dessa sköterskor har egen patientmottagning där de självständigt tar anamnes och status på stabila patienter. En så noggrann genomgång av patientens aktuella besvär på kort tid var det länge sedan jag upplevde. Eventuella ändringar av medicinering som kan behövas pga otillfredställande blodvärden eller 38

nya symptom stäms av direkt med senior läkare. Dessa sköterskor följer också upp alla nydiagnosticerade patienter, samt de som startar ny behandling, inom 1 vecka från besök hos läkare. Detta för att identifiera eventuella frågor och tidiga biverkningar som kan behöva åtgärdas. De svarar också på ett stort antal mail eller telefonsamtal från patienter varje dag. Man har uppmärksammat en hög grad av oro hos yngre patienter med ET, särskilt de som ej behöver aktiv behandling, och har upprepad kontakt med dessa. Sköterskan kan remittera utvalda patienter till antingen en psykologmottagning eller en mottagning för komplementär terapi. Här ges fr.a kurser i avslappning och stresshantering, men även massage och andra behandlingar erbjuds. Givetvis finns också dietister kopplade till mottagningen. Slutligen pågår ett arbete att utbilda sköterskor i benmärgsprovtagning. Resultaten hittills är enligt Claire att ”patienterna har i alla fall inte uttryckt någon preferens ännu”. Claire och hennes kollegor har också arbetat intensivt tillsammans med patienter för att skapa en patientorganisation vid namn MPN Voice. Organisationen har en utmärkt hemsida (http://www.mpnvoice.org.uk) som jag rekommenderar till alla mina patienter som behärskar engelska och önskar mer information. MPN Voice har också tagit fram avsevärt mer heltäckande informationsbroschyrer för alla MPN sjukdomar än vi har i Sverige. I dessa beskrivs i större detalj de symptom som karaktäriserar sjukdomarna och råd om hur man kan behandla dem. Patienterna ges också möjlighet att gradera sina besvär och uppmanas ta med detta som underlag vid besök hos sin behandlande läkare. Separata broschyrer finns också framtagna för alla mediciner som används vid behandling av MPN. En av dagarna i London hade jag nöjet att få föreläsa på en tvådagars kurs för läkare i behov av uppdatering inom MPN området. Återigen märkte jag att kollegor utomlands är mycket imponerade av de ”real world data” som vi kan ta fram i Sverige från våra patientregister. Att förbereda en sådan föreläsning var ju förstås mycket enkelt utifrån alla de fina publikationer som Malin Hultcrantz publicerat. Under mötet träffade jag även Anna Godfrey som tagit över som kliniskt huvudansvarig för MPN verksamheten i Cambridge efter Tony Green när denna tillträdde som ordförande för EHA. Anna berättade att hennes arbetssätt påminner mycket om det jag såg på Guy´s. Anna påpekade också den stora nyttan som hon och hennes patienter har av MPN sköterskan. Denna sköterskefunktion och principen med parallella mottagningar med specialist och läkare under utbildning var de två viktigaste lärdomarna jag tog med mig tillbaka till Sverige. Jan Samuelsson


IMNOVID® (pomalidomid) ger en signifikant förlängd 1,2,3 överlevnad

»

Förlänger överlevnaden signifikant jämfört med högdos dexametason: 13,1 versus 8,1 månader3

Imnovid® (pomalidomid), Rx, F, ▼,hårda kapslar, 1, 2, 3, 4 mg. ATC kod: L04AX06. Indikation: Imnovid i kombination med dexametason är indicerat vid behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom som har fått minst två tidigare behandlingsregimer, inkluderande både lenalidomid och bortezomib, och som har uppvisat sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen. Kontraindikationer: Graviditet. Fertila kvinnor, såvida inte alla villkor för graviditetspreventionsprogrammet har uppfyllts. Manliga patienter som inte kan följa eller uppfylla de erforderliga åtgärderna avseende graviditetsprevention. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Pomalidomid får inte tas under graviditet eftersom en teratogen effekt förväntas. Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil. Patienter ska övervakas avseende hematologiska biverkningar, i synnerhet neutropeni. Läkare ska observera patienter avseende tecken på blödning, inklusive näsblod, särskilt vid samtidig användning av läkemedel som har konstaterats öka risken för blödning. Kompletta blodstatus ska övervakas vid baslinjen, varje vecka under de första 8 veckorna och därefter varje månad. Patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason har utvecklat venösa tromboemboliska händelser och arteriella tromboshändelser. Patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism inklusive tidigare trombos ska övervakas noga. Tumörlyssyndrom kan uppkomma. Patienter som löper störst risk att få tumörlyssyndrom är patienter med hög tumörbörda före behandling. Dessa patienter ska övervakas noga och vederbörliga försiktighetsåtgärder ska vidtas. Nya primära maligniteter har observerats hos patienter som fått pomalidomid. Läkare ska bedöma patienter noga före och under behandling med användning av sedvanlig cancer screening avseende uppkomsten av nya primära maligniteter och sätta in relevant behandling. Vid allergiska reaktioner ska uppehåll eller avbrytande av behandling övervägas vid hudutslag av grad 2-3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas permanent vid angioödem, utslag av grad 4, exfoliativa eller bullösa utslag Biverkningar: De oftast rapporterade biverkningarna har varit anemi, neutropeni, trombocytopeni, trötthet, pyrexi, perifera ödem, infektioner och infestationer inklusive pneumoni, perifer neuropati, venösa emboliska eller trombotiska händelser. Yrsel och förvirringstillstånd, interstitiell lungsjukdom, inklusive fall av pneumonit, angioödem och urtikaria, leverstörningar, förmaksflimmer och hjärtsvikt har rapporterats med pomalidomid. Förpackningar: Blisterförpackning innehållande 21 kapslar. Finns i styrkorna 1  mg, 2  mg, 3  mg, 4  mg. För fullständig information om dosering, varningar och försiktighet, biverkningar och pris, se www.fass.se. Produktresumén uppdaterad: 2015-05-27

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

1. SPC 2015 2. San Miguel J et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(11):1055–66 3. San Miquel et al. Impact of prior treatment and depth of response on survival in MM-003, a randomized phase 3 study comparing pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma Haematologica 2015 ; 100(10).

Celgene AB | Kista Science Tower | 164 51 Kista Tel: 08-703 16 00 | Fax: 08-703 16 01

NS-IMN160001 January 2016


Rapport från Myelomregistret Inledning Omtrent vartannat år kommer styrgruppen för myelomregistret med registerhållare Cecilie Hveding Blimark ut med en rapport om myelompatienterna i Sverige. Rapport nr 4 har blivit ett mastigt dokument på 80 sidor med ett trettiotal tabeller och sjuttio figurer. Den omfattar alla patienter med myelom, plasmocytom och plasmacellsleukemi diagnostiserade 1 januari 2008 – 31 december 2013 som anmälts till registret före 2015-08-06. Rapporten innehåller data från diagnostillfället för alla patienter i registret diagnosticerade 1 januari 2008 till 31 december 2013 och 1-årsppföljning av symptomatiska myelom diagnosticerade 1 januari 2008 till 31 december 2012. För er som vill läsa hela dokumentet finns det på Hematologföreningens samt på RCCs hemsida under Myelom.

Nyheter i rapport nr 4

Incidens , Prevalens och Täckninggrader

Nytt i denna rapport är kvalitetsindikatorer med defiÅldersstandardicerat incidens till Sveriges befolkning år nierade mål och fler ledtider som tillkommit i samarbete 2013 är 6,2 fall per 100 000 per år (7.7 män och 4.68 med Kvalitetsutskottet i Svensk förening för hematokvinnor / 100 000 per år). Medianåldern var för mylogi. De skall ge oss mått på kvalitet och bidra till att öka elompatienter 71 år, 70 år för män och 73 år för kvinnor. jämlikheten i cancervården. Vi valde att i denna rapporAndelen patienter under 65 år var 30 %. Av dessa var ten fokusera på 1, 3 och 5 års observerad -och relativ 717 män (62 %) och 445 kvinnor (38 %). överlevnad. Vi lade till åldersstandardicerad överlevnad, eftersom åldersstandardisering syftar till att åstadkomma jämförbara överlevnadssiffror även då olika grupper (t.ex. regioner) har olika åldersfördelning vid myelomdiagnos. Myelomregistrets antal fall per åldersgrupp och kön 342

Män

343

320

315

Kvinnor

294

259

264

267

250

210 191 169

105

110

74

170

68

43 25

1

0

2

0

5

11 1

29

8

15-19 20-24 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84

40

85-


Den åldersspecifika incidensen var högre bland män i alla åldrar. 24 % av patienterna var 80 år eller äldre. Incidensen är stabil, däremot ökar det absoluta tal av myelompatienter som insjuknar per år pga ålderssammansättningen i befolkningen. Detta återspeglas i en stigande prevalens. Andra bidragande faktorer är förlängd allmän och myelomspecifik överlevnad, bättre behandling av sjukdomen och komplikationer, samt att kriterier för myelomdiagnos har ändrats något i perioden. Den aktuella myelomprevalensen enl NORCAN 2012 var 3107 patienter, en 3-dubbling från mätningar 1980. Den genomsnittliga täckningsgraden för Anmälan till Myelomregistret är nu 100 % för år 2008, 99 % för år 2009 och 2010 och 98 % för 2011, 97 % för 2012 och 96 % för 2013. För alla år sammanslagna är täckningsgraden 98 %. Detta är en förbättring jämfört med förra rapporten och bidrar till att göra data populationsbaserade och unika. Med 2284 av 2479 fall uppföljda (92 %) ett år efter diagnos får man anta att även data för uppföljning är representativa för hela populationen. En liten avvikelse utgör Stockholm/Gotland där bara 67 % av patienterna har 1-årsuppföljning.

Diagnosfördelning Av samtliga 3876 anmälda patienter hade 76 % symptomatisk myelom, 17 % asymtomatiskt myelom, 5 % plasmocytom och 1 % plasmacellsleukemi. 2963

Symptomatiskt myelom Symptomatiskt myelom

664

Solitär skelettplasmocytom

130

Extraskeletteral plasmocytom

77

Plasmacellsleukemi

42 0

500

1000

1500

2000

2500

3000

Andelen asymtomatiska fall, (smouldering multiple myelom, SMM) varierar lite för mycket mellan regionerna (1323 %), detta uppmärksammades redan i 2013 och härrör ffa. från en sedvana att notera icke-behandlingskrävande myelom som asymtomatiska trots ett litet ROTI som man väljer ej behandla. Detta återspeglas i att andelen SMM med osteolytiska lesioner är för hög, > 15 % i vissa regioner (Uppsala/Örebro och Stockholm/Gotland). Vi förtydligar nu detta i våra manualer och till inrapportörer. Av alla patienter anmälda till kvalitetsregistret mellan 2008-2013 var 19 % från sjukhusen i Stockholm, 7,5 % från Lund/Malmö, 6 % från Göteborg, 3 % från Uppsala och 2 % från Umeå och resterande från mindre orter. Cirka 60 % av patienterna anmäldes från centra med i genomsnitt 10 myelompatienter eller färre per år, vilket gör behandlingen av myelom till en sjukdom som hand-

läggs precis överallt, på medicinmottagningar, hematologimottagningar och andra, anmälningar kommer också från ortopediska och njurmedicinska enheter. Det gör det till en viktig utmaning att nå ut överallt med nya vårdprogram och riktlinjer för diagnostik och behandling av myelom, plasmocytom och plasmacellsleukemi.

Ledtider; nuläget innan införande av SVF (Standardiserat Vårdförlopp) Ledtiden ”Remiss till Diagnos” avser den tiden från remiss skrevs efter att misstanke om cancersjukdom har väckts hos allmänläkare eller annan specialist, till diagnosbesked. Den beskriver tiden det tar att diagnosticera myelom och få träffa en hematolog för besked om diagnos och behandling. Tiden är beroende av kötid till benmärgsundersökning och röntgen och svarstid från patolog/cytologlab ang benmärgssvar och kötid till hematologspecialist. En målnivå för denna ledtid är ej fastlagd, men i nuläget får ca 65 % av patienterna diagnos och behandlingsbesked inom 28 dagar från remissen skrevs utan större skillnad mellan regionerna. I arbetet med strukturerade vårdförlopp har en max tid på 15 kalenderdagar slåtts fast. Det återstår att fastställa en målnivå. Ledtiden “Tid till behandlingsstart” beskriver tiden från diagnosgivande prov togs och till dagen för uppstart av behandling, och mäts bara på de patienter som skall ha behandling, dvs patienter med symptomatiskt myelom. Tiden är beroende av svarstider från patolog/ cytolog och kötid till hematologmottagningarna. Med ett målvärde på 30 dagar för uppstart av behandling kan man se att regionerna skiljer sig mycket åt, i Sydöstra har bara 40 % av patienterna startat behandling inom 30 dagar, medan i Uppsala/Örebro 82 %. Dessa 2 regioner har dock ej signifikant skild 1-årsöverlevnad i myelom. I SVF anges tid från diagnosbesked till behandlingsstart till 5 dagar. Efter införande av SVF får alla kvalitetsindikatorer och ledtider och mål justeras.

Överlevnad Något är i färd med att ske med överlevnaden i myelom, hälften av de yngre patienterna lever nu 7 år eller längre. I vår förra rapport kunde vi rapportera en 3-årsöverlevnad som låg på 75 % på pat upp till 65 år och 50 % hos pat > 65. Vi finner nu en relativ 3-års-överlevnad nära 80 % på den yngre kohorten och ca 57 % på pat > 65 år. Observerad

Relativ

medianöverlevnad (År) medianöverlevnad (År) -65

6,98

7,26

66-

2,93

3,72 41


Delat upp i ålders -kohorter har patienter upp till 59 år ålder en relativ 3-årsöverlevnad på 82 till 87 % och en relativ 5-årsöverlevnad på 70-74 %; dvs. över 2/3 av de yngre patienterna lever alltså 5 år eller längre. I kohorten 60 till 69 år vid diagnos är den relativa medianöverlevnaden 6.3 år, för patienter under 60 år är den ännu längre (mediandata ej uppnådd pga median uppföljning på 4.6 år). För kohorten över 80 år ser det något dystrare ut. Med tanke på at 25 % av alla myelompatienter

är 80 år eller äldre är en relativ medianöverlevnad på enbart 2 år mycket dåligt. Vi vet att komorbiditet kan sätta gränser för hur mycket behandling fragila individer i denna patientgruppen tål. I den förra rapporten kunde vi visa att patienter över 80 år var den grupp som fick lägst andel nya läkemedel. Detta får kontrolleras igen i nästa rapport eftersom riktlinjerna nu förespråkar nya läkemedel som tillägg i alla åldrar, vilket inte var fallet 2008-2010.

Relativ överlevnad, per diagnos

Överlevnadssannolikhet

Solitärt skelettplasmocytom

Asymptomatiskt myelom

Exstraskelettalt plasmocytom

Symptomatiskt myelom Plasmacellsleukemi

År sedan diagnos

Diagnos

Överl.

n at risk

interv. År

Obs.

Cl

överl. %

Rel.

Cl

överl. %

Å.st.

Cl

överl. %

Asymptomatiskt myelom

1

611

92.2

90.1 - 94.2

95.4

93.3 - 97.6

96.3

94.7 - 98.0

Extraskelettalt plasmocytom

1

63

82.9

74.8 - 91.8

84.9

76.8 - 94.0

86.5

79.2 - 93.8

Plasmacellsleukemi

1

18

43.9

31.1 - 62.1

44.6

31.7 - 62.5

42.2

30.8 - 53.7

Solitär skelettplasmocytom

1

120

92.3

87.8 - 97.0

94.5

90.0 - 99.3

93.7

89.2 - 98.3

Symptomatiskt myelom

1

2328

78.6

77.2 - 80.1

81.4

79.9 - 83.0

84.2

82.9 - 85.5

Asymptomatiskt myelom

3

391

73.8

70.4 - 77.4

82.9

79.0 - 86.8

85.4

82.2 - 88.6

Extraskelettalt plasmocytom

3

37

65.7

55.5 - 77.7

71.2

60.2 - 84.1

70.4

59.0 - 81.9

Plasmacellsleukemi

3

7

26.3

15.7 - 44.3

27.0

16.4 - 44.7

26.3

15.6 - 36.9

Solitärt skelettplasmocytom

3

79

78.3

71.4 - 86.0

83.7

76.3 - 91.9

82.4

75.0 - 89.8

Symptomatiskt myelom

3

1233

54.2

52.3 - 56.1

59.8

57.7 - 61.8

63.7

61.8 - 65.6

Asymptomatiskt myelom

5

156

55.9

51.6 - 60.6

68.0

62.8 - 73.7

71.1

66.3 - 75.8

Extraskelettalt plasmocytom

5

18

53.5

42.3 - 67.8

61.0

48.4 - 77.1

52.9

39.4 - 66.4

Solitärt skelettplasmocytom

5

36

67.7

58.8 - 77.8

75.6

65.8 - 86.9

73.7

63.5 - 83.9

Symptomatiskt myelom

5

453

37.4

35.4 - 39.5

43.9

41.5 - 46.4

47.6

45.2 - 50.0

Observerad relativ och åldersrelaterad relativ ettårs-, treårs- respektive femårsöverlevnad % med 95 % konfidensintervall, per diagnos

Överlevnad mellan plasmacellsdiagnoser visar att bäst relativ överlevnad har solitära skelettplasmocytom (median ej uppnått), följt av asymptomatiska myelom med 42

en relativ medianöverlevnad på 7.12 år, extraskelettalt plasmocytom på 5.6 år, symptomatiska myelom på 4.12 och plasmacellsleukemi på 0.87, alltså mindre än ett år.


Kvalitetsindikatorer Kvalitetsindikatorer fastställda i samråd med Svensk Förening för Hematologi (SFH) Några exempel på resultat:

Andel rapporterade fall inom 12 mån. från diagnosdatum Andel fall 2013 Norr

Procent

66

2011 2012

77.3

2013 2011

Stockholm/Gotland

140

2012

77.1

2013 2011

Syd

103

2012

44.7

2013 2011

Sydöstra

87

2012

93.1

2013 2011

Uppsala/Örebro

137

2012

92,7

2013 2011

Väst

120

2012

89.2

2013 2011

Totalt

653

2012

79.6

2013

0

50

25

75

100

Procent

Andel yngre än 80 år med symptomatiskt myelom där FISH gjorts inför behandling Andel fall 2013 Norr

9 av 39

Missing 0

Procent

2011 2012

23.1

2013 2011

Stockholm/Gotland

50 av 72

0

2012

69.4

2013 2011

Syd

31 av 59

0

2012

52.5

2013 2011

Sydöstra

8 av 49

0

2012

16.3

2013 2011

Uppsala/Örebro

20 av 75

1

2012

26.7

2013 2011

Väst

27 av 72

0

2012

37.5

2013 2011

Totalt

145 av 366

1

2012

39.6

2013

0

25

50

75

100

Procent

43


Andel >66 år med symtomatiskt myelom som uppnått minst VGPR efter primärbehandling Andel fall 2012 Norr

Missing

Procent

1

68.4

13 av 19

2010 2011 2012 2010

Stockholm/Gotland

14 av 16

12

2011

87.5

2012 2010

Syd

21 av 30

5

2011

70.0

2012 2010

Sydöstra

16 av 23

5

2011

69.6

2012 2010

Uppsala/Örebro

28 av 39

2

2011

71.8

2012 2010

Väst

19 av 23

0

2011

82.6

2012 2010

Totalt

111 av 150

25

2011

74.0

2012

0

50

25

75

100

Procent

Andel >66 år med symtomatiskt myelom som uppnått minst VGPR efter primärbehandling Andel fall 2012 Norr

Missing

Procent

9

40.7

11 av 2

2010 2011 2012 2010

Stockholm/Gotland

10 av 28

35

2011

35.7

2012 2010

Syd

25 av 72

7

2011

34.7

2012 2010

Sydöstra

6 av 36

21

2011

16.7

2012 2010

Uppsala/Örebro

23 av 70

20

2011

32.9

2012 2010

Väst

23 av 65

11

2011

34.5

2012 2010

Totalt

98 av 298

103

2011

32.9

2012

0

50

25

75

100

Procent

Treårs (relativ) överlevnad hos patienter under 66 år per region Procent Norr

84 82

2008-2010

Stockholm/Gotland

82 83

2008-2010

Syd

74 81

2008-2010

Sydöstra

71 76

Uppsala/Örebro

76 74

Väst

81 83

Totalt

79 80

2011-2013

2011-2013

2011-2013

2008-2010 2011-2013

2008-2010 2011-2013

2008-2010 2011-2013

2008-2010 2011-2013

0

20

40

60 Procent

44

80

100


Treårs (relativ) överlevnad hos patienter över 66 år per region Procent Norr

60 57

2008-2010

Stockholm/Gotland

58 65

2008-2010

Syd

52 53

2008-2010

Sydöstra

53 58

Uppsala/Örebro

51 59

Väst

48 54

Totalt

53 58

2011-2013

2011-2013

2011-2013

2008-2010 2011-2013

2008-2010 2011-2013

2008-2010 2011-2013

2008-2010 2011-2013

0

20

40

60

80

100

Procent

Dessa kvalitetsindikatorer och målvärden kommer ändras i samband med införandet av SVF. • Redan nu har man lagt målnivå för inklusion i nationell biobank till 50 % och höjt målninvåer för stadieindelning med ISS till 100 % och FISH >80 % • Målet för 3-års överlevnad har höjts till > 90 % för pat <66 och för 66-75 år till >80, >75 år till>70 % • Relativ 5-årsöverlevnad hos patienter < 66 år. Målvärde 80 % • Andel patienter med symtomatiskt myelom som uppnått minst VGPR efter primärbehandling. Målvärde <66 år >70 %, >66 år >50 %.

Sammanfattning Den höga täckningsgraden mot Cancerregistret talar för att registret fått hög acceptans bland hematologienheterna i landet och hög anslutningsgrad. Vi har täckningsgrader som gör data unika och representativa för en hel befolkning. Fortfarande sker stadieindelning med ISS enbart hos 70 % av fallen med symtomatiskt myelom, och det skiljer sig påtagligt mellan regionerna. Det kan göra det svårt att värdera en skillnad i överlevnad mellan regionerna, då man inte kan justera för stadie av sjukdomen. Liknande ses också i diagnostik med FISH, där enstaka regioner skickar få prover för analys. FISH kommer att få en mer central plats i framtida diagnostik efter man sätt svaret på prospektiva studier med stratifiering för cytogenetiska avvikelser. I övrig diagnostik och primärbehandling kan vi se en regionlik och god följsamhet till Nationella riktlinjer. IMWG (International Myeloma Working Group) har kommit med en ny definition på myelom där man kräver 10 % plasmaceller vid diagnos.

Vi kan dock visa att ca 20 % av myelompatienterna vid diagnos har 10 % eller färre plasmaceller i benmärgen. Vi har i de 2 senaste rapporter kunnat se en något (ej helt signifikant skilt) bättre överlevnad för män jfr med kvinnor. Internationellt talar data för det motsatta, en lite bättre överlevnadsskillad för kvinnor. En förklaring till våra data är att vi har en relativt ny (2008-13) kohort patienter, där en större andel yngre män har fått stärkare behandling och därav bättre överlevnad, och data vi jämför med avhandlar patienter diagnosticerade mkt tidigare med mindre effektiv behandling hos yngre. För första gången kan vi visa data på 5-årsöverlevnad hos myelompatienter i Sverige. Vi kan visa stor skillnad i överlevnad beroende på ålder vid diagnos, vilket är överensstämmande med internationella data. Den minskning i skillnad mellan åldersgrupper som vi ser vid jämförelse mellan observerad och relativ överlevnad bekräftar att vi bör använda relativ överlevnad i jämförelser mellan grupper. Vi har tittat på överlevnad beroende på diagnosår och kan se en tendens till bättre överlevnad för patienter diagnosticerade i den sista perioden 20112013, men den är ännu inte signifikant, sannolikt då vi har för kort uppföljning.

Fortsatt registerarbete Under 2016 planeras följande • Nya ut-rapporter • 3-årsuppföljningsblankett med behandlingsdata • Registerstartsida med snabb access till statistik för inrapportörer • Vetenskapliga arbeten baserade på registrets data • Registrering av AL-amyloidos Cecilie Hveding Blimark, registerhållare 45


Rapport från ESH-kursen “Aging and Hematology: the next questions…” Jag deltog i ett mycket intressant möte 8-9 Maj 2015 i Lissabon som handlade om åldrande och hematologiska sjukdomar. Sammankomsten organiserades av EHA-SWG. Inledningsvis introducerades vi in i patofysiologi av åldrandet. Vårt immunsystem åldras . Detta kallas för “immune-senescence” och leder till ökad infektionsbenägenhet med ökad inflammation vid infektioner (“inflammaging”). Försämrad hematopoes hos äldre beror på åldrandet av hematopoetiska stamceller. Molekylära mekanismer som leder till detta är i stort sett okända. Vissa epigenetiska skillnader mellan unga och äldre stamceller har påvisats. Åldrandet av celler i benmärgsstroma kan påverka leukemogenes till exempel vid KLL. Farmakokinetiken hos äldre är annorlunda tack vare ökad fettmassa med ökad distribution av fettlösliga och nedsatt distribution av vattenlösliga mediciner. Nedsatt njurfunktion förekommer ofta. Allt detta kräver farmakovigilans (att upptäcka, utvärdera, förstå och förhindra biverkningar) hos äldre. En del av föreläsningarna ägnades åt klinisk bedömning av den äldre patienten. Man behöver använda sig av biomarkörer av bräcklighet och inte förlita sig på kronologiska åldern. Då kan man undvika både över- och underbehandling. Integrerad bedömning av hemato-onkolog, geriatriker och allmänläkare är av vikt. Det hävdades att bästa redskapet av behandlingens ”eligibility” är Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) som innehåller: ADL, bedömning av komorbiditeter (till exempel Cumulative Illness Rating Scale- CIRS), bedömning av geriatriska syndrom (demens, yrsel osv), nutritionsstatus, medicinering, sociala faktorer. Många studier pågår som ska utvärdera nyttan med CGA vid hematologiska maligniteter. En annan (enklare) skala är ”G8-score”. Ett stort kliniskt problem hos den äldre patienten är nedsatt kognition – oftast på grund av stress, ångest, trötthet och många somatiska sjukdomar. Kognitiv dysfunktion förekommer hos 20 % av cancerpatienter efter kemoterapi. Till andra cancerspecifika orsaker hör radioterapi, hormonbehandling, hyperkalcemi och hjärnmetastaser. Man diskuterade även specifika hematologiska diagnoser hos äldre och om/hur behandlingen behöver anpassas. Av myelompatienter är 37 % äldre än 75 år. Några populationsbaserade undersökningar har inte påvisat förbättrad överlevnad i denna åldersgrupp efter introdu46

cering av ”novel drugs” (2006). En studie med användning av CGA vid myelom identifierade ”fit”, ”med intermediate fitness” och ”frail” patienter (alla över 80 hörde till den sistnämnda gruppen) med 3 års överlevnad på 84/76/57 %. Äldre patienter hade markant högre toxicitet av ”novel drugs” jämfört med yngre. Vid KLL kunde ”Geriatric assessement” ge prognos för utfall. En del studier hade fokus på FCR ”eligibility”. Patienter <65-70 år utan allvarliga komorbiditeter kunde tolerera behandlingen. Etiska problem vid behandlingen av äldre har tagits upp. Man påminde om fyra etiska principer i medicin: 1. Göra gott-principen. 2. Inte skada-principen. 3. Autonomi-principen. 4. Rättvise-principen. Detta har koppling till kostnadseffektiviteten. Nya utmaningar väntar på grund av begränsade resurser och åldrande population. En kort presentation ägnades åt anemi hos äldre som förekommer hos över 40 % av inlagda patienter över 85 år. De med anemi har försämrad överlevnad, livskvalitet och kognition. Anemi hos äldre förklaras av brister (oftast järnbrist) hos 30 %, av kronisk sjukdom hos 30 % och hos lika många hittar man ingen orsak hos. Även behandling av VTE nämndes. Den drabbar mest äldre patienter (medianålder av första VTE var 73 år). PE är vanligare än DVT i hög ålder. NOAK ska övervägas hos äldre (utan njursvikt) då preparaten ger lägre risk för intrakraniella blödningar. Mötet avslutades med diskussion angående allo-SCT. TRM kan förutses med pretransplant komorbiditet- och performance status-bedömning. 70 % av TRM efter RICT var orsakad av GvHD (med eller utan infektion). RICT kunde övervägas hos patienter upp till 75 år. Jag vill tacka föreningen som möjliggjorde mitt deltagande i detta givande möte. Piotr Kozlowski Örebro


REGION SKÅNE SÖKER:

ÖVERLÄKARE/SPECIALISTLÄKARE I HEMATOLOGI TILL HELSINGBORG Hematologienheten i Helsingborg består av en öppenvårdsverksamhet med mottagning och dagvård där vi bland annat bedriver en omfattande lymfom- och myelomverksamhet samt konsultverksamhet gentemot sjukhuset och primärvården. På myelomområdet deltar vi i en rad kliniska studier. Vi har 8 slutenvårdsplatser där vi tar hand om de flesta förekommande hematologiska tillstånd inklusive AML och vård efter högdosbehandling med autologt stamcellsstöd. Sedan 2012 är Helsingborgs lasarett en del av läkarutbildningen vid Lunds Universitet termin 6 till 9 med cirka 24 studenter per termin. Inom enheten för hematologi har ämnesansvarig läkare med stöd av amanuens huvudansvar för utbildningsuppdraget. Samtliga läkare är delaktiga i undervisning och handledning. Lasarettet har en lång tradition av att stödja forskningsaktiviteter och tillgången på forskningsfonder är god. Vi är idag fyra specialistläkare och två ST-läkare. Vår förvaltning, Skånevård Sund, ansvarar även för Hematologimottagningen i Ängelholm där det finns två specialistläkare. På grund av pensionsavgång har vi nu behov av en ny medarbetare. Vi söker nu en specialistkompetent hematolog. I rollen som överläkare/specialistläkare på hematologienheten arbetar du med kliniskt arbete tillsammans med erfaren och engagerad personal i öppen- och slutenvård. Du deltar i den internmedicinska bakjoursverksamheten. Vi söker dig som är legitimerad läkare med behörighet att verka inom svensk sjukvård och som har specialistkompetens inom hematologi och internmedicin. Du får gärna ha erfarenhet och intresse av forsknings- och utvecklingsarbete och kliniska prövningar. Pedagogisk utbildning och tidigare erfarenhet av att undervisa studenter på läkarutbildning ser vi som meriterande. I denna rekrytering tillämpar vi löpande urval. Välkommen med din ansökan! Kontaktperson: Per Axelsson, Överläkare, Medicinsk enhetschef hematologienheten 042-406 17 33 Facklig företrädare: Lars Danielsson, Läkarförbundet 042- 406 10 00 Ansök senast: 2016-04-01 Referensnummer: A541613 Läs mer på skane.se/jobb

Gör skillnad. Varje dag. Region Skåne ansvarar för hälso- och sjukvård, kollektivtrafik och en hållbar utveckling i hela Skåne. Vårt högsta beslutande organ är regionfullmäktige, som väljs direkt av invånarna i Skåne. För att lyckas i rollen tror vi att du är en god ambassadör för våra värderingar; välkomnande, drivande, omtanke och respekt.


Här i Uppsala håller kylan i sig, och när jag från slottets borggård blickar ut över den snötäckta botaniska trädgården är det svårt att tänka sig att det snart kommer att börja spira och gro. Men det tänker jag ju inte heller på, jag tänker på hösten och de kommande fortbildningsdagarna. Jag har förstått av tidigare års blänkare att det inte är brukligt att avslöja några namn, men jag kan säga så mycket att en internationell storhet och en pionjär inom området haploidentisk allogen stamcellstransplantation från ett italienskt universitet kommer på onsdagskvällen att ge sin syn på vart denna terapi är på väg. Torsdagen inleds som vanligt med parallella sessioner under parollen ”Meet the expert”. I år finns T-cellslymfom, PD1-hämmare och familjär medelhavsfeber att välja mellan. Därefter kommer en uppdatering om KML, kan vi sluta med tyrosinkinashämmare eller inte? Därefter vidtar en längre session om KLL mot bakgrund av den snabba utvecklingen på området. Vi kan se fram emot både en föredragning om det nya vårdprogrammet och de nya läkemedlen, och därefter en debatt kring allogentransplantation vid högrisk-KLL. Efter lunch följer en föreläsning om antibiotikaresistens hos våra immundefekta patienter, hur påverkar det våra behandlingsstrategier? Därefter följer som vanligt med48

lemmarnas timme, innan det är dags för årets avhandling att presenteras och dess författare att belönas med Blodcancerförbundets stipendium. Alla avhandlingar som har en tydlig hematologisk koppling och som försvarats mellan 1 juli 2015 och 30 juni 2016 kan nomineras. Fyra exemplar av avhandlingen skickas senast 31/8 tillsammans med följebrev till följande adress: Monika Klimkowska Klinisk patologi/cytologi Karolinska universitetssjukhuset F41, Huddinge 141 86 Stockholm Innan det är dags att avrunda torsdagens överläggningar med föreningens årsmöte kommer ytterligare en föreläsning. Jag vidhåller att jag inte tänker avslöja några namn, men om ni tyckte att förra årets föreläsning om kall hemolys var upplysande kommer ni verkligen att uppskatta att få en klargörande genomgång av ämnet splenomegali. Pigga och utvilade efter en inte alltför sen bankett kommer vi att på fredagsmorgonen få ta del av resultat från försöken med CAR-T-terapi här i Uppsala. Under fredagens förmiddag kommer vi också att få höra om autolog SCT vid autoimmuna sjukdomar, främst MS. Efter lunch kommer en punkt där jag blir tvungen att


frångå min anonymitetsprincip. Fredrik Bååthe från Göteborg har disputerat på frågor kring varför, eller varför inte, läkare tar del i förändringsprocesser och kommer att delge oss sina erfarenheter från detta arbete. Årets fortbildningsdagar kommer att avslutas med ämnet MDS hos unga. Liksom tidigare år kommer vi att ha en posterwalk, och jag försäkrar att slottets lokaler räcker till för betydligt fler postrar än tidigare år! Att du redan presenterat ditt material på EHA eller annan internationell kongress ser vi inte som ett problem. Tänk efter nu, har ni data som Sveriges hematologer skulle ha glädje av så tveka inte. Skicka in ditt abstract (max 1 A4) senast 30/6 för att kunna få del av något av föreningens 10 stipendier som täcker kongressavgift, resa och logi, annars går det bra att skicka in ända fram till 31/8.

Anmälan till årets fortbildningsdagar kommer att ske via en länk som kommer upp på föreningens hemsida under våren. Anmälan före 31/8 sker till det normala priset 2000 kronor (ex moms) medan anmälan efter detta datum kommer att ske till det nu ännu dyrare priset 3500 kronor (ex moms). Lägg också märke till att anmälan i sista minuten innebär att kongressbyrån inte kan garantera hotellrum, vilket i sin tur kan innebära att du själv kommer att få sitta och desperat leta inackordering i Skutskär eller Morgongåva. Så anmäl dig för en gångs skull i tid i år.

Med dessa glada ord hälsar jag dig hjärtligt välkommen till den eviga ungdomens stad. För fortbildningsutskottet Gunnar Larfors, lokalt ansvarig

SASE.PLE.16.02.0034

ST-läkare har förstås också möjlighet att skicka in fallbeskrivningar som presenteras i samband med föreläsningarna i KML, KLL, antibiotikaresistens, splenomegali eller MDS hos unga. Fem stipendier som täcker kongressavgift, resa och logi kommer att delas ut. Senast 30/6 ska fallet (max 1 A4) skickas in. Både abstracts och fall skickas via SFH:s hemsida www.sfhem.se.

För att erhålla stipendier krävs medlemskap i SFH, undantagna är medicine kandidater.

Mozobil (plerixafor) – frigör den ®

fulla potentialen vid mobilisering Referens: Mozobil SPC. Mozobil® (plerixafor), L03AX16, Rx, EF. Indikationer: Mozobil är indicerat för att i kombination med G-CSF förbättra mobilisering av hematopoietiska stamceller till perifert blod, inför autolog transplantation hos patienter med lymfom och multipelt myelom vars celler är svåra att mobilisera. Dosering: 0,24 mg/kg kroppsvikt/ dag. Den ska administreras via subkutan injektion 6 till 11 timmar före initiering av aferes och efter 4-dagars förbehandling med G-CSF. Dosering och förpackning: Mozobil 1,2 ml injektionsvätska, lösning 20mg/ml. Varnings-och försiktighetsföreskrifter: Säkerhet och effekt hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. För fullständiga varningsförsiktighetsföreskrifter, samt ytterligare information: www.fass.se. Kontaktuppgifter: Sanofi AB, Box 30052, 104 25 Stockholm, www.sanofi.se. Vid frågor om våra läkemedel kontakta: infoavd@sanofi.se. Datum för senaste översyn av produktresumén: 03/2015.

Sanofi AB | Box 30052, 104 25 Stockholm | www.sanofi.se

Mozobil_ad_165x120_HT2015.indd 1

2016-02-11 15:28:59

49


Avhandlingar Anna Kwiecin´ska (Stockholm) har i November 2015 disputerat på avhandlingen ”Characterisation of molecular alterations in diffuse large b-cell lymphoma with respect to transformation, progression and prognostic markers”. Opponent var Mats Jerkeman (Lund). Transformation av lågmaligna lymfom, vanligen follikulärt lymfom (FL), till diffust storcelligt B-celslymfom (DLBCL) är som vi alla vet associerat med en dålig prognos. Det övergripande syftet med denna avhandling var att identifiera genetiska händelser som ligger bakom tillväxt och transformation av indolent sjukdom till aggressivt DLBCL, samt att särskilja molekylära förändringar som skiljer DLBCL med germinal center (GC) fenotyp från icke-GC fenotyp.

I arbete II och III studerades parade tumörprover av FL och dess transformerade DLBCL motsvarigheter. Jämförelse gjordes med de novo DLBCL med hjälp av array-CGH, i syfte att beskriva genetiska förändringar av betydelse för transformation. ”Gain of 2p15-16.1” identifierades som en potentiell prognostisk markör, och denna förändring kunde uppträda redan i FL före transformation. Detta område omfattar bland annat gener som är involverade i NF-kB signaleringsvägen, såsom REL, USP34, COMMD1, OTX1. Vidare finns i området gener av betydelse för B-cellsutveckling, såsom BCL11A. Man utförde även helexomsekvensering av en mindre grupp patienter med lymfom med konsekutiva prover. En jämförelse med array-CGH data visade att de två metoderna kompletterar och förstärker varandra i kartläggningen av genetiska händelser. Arbetena visar att klonal evolution av transformerade tumörer uppstår genom en ”förgreningsmodell” (branching model). Ett antal mutationer identifierades i peritransformationsfasen (dvs straxt innan och direkt efter transformation) drabbade gener som är involverade i histonmodifiering, cellcykeln, apoptos, PI-3 kinasvägen, och Ras signalvägen.

Delarbete 1 fokuserade på en ny markör vid lymfom, det antiapoptotiska proteinet HS-X-associerat protein 1 (HAX-1). Det påvisades höga halter av HAX-1 mRNA och proteinuttryck i B-cellslymfom. Man identifierade också ett positivt samband mellan proliferation mätt som Ki67 uttryck och HAX-1 expression. Vidare sågs en omvänd korrelation mellan Bcl-2 och HAX-1 på transkript- och proteinnivå i FL, indikerande en potentiell roll för HAX-1 som en Bcl-2-homolog.

Slutligen utfördes i arbete IV proteomprofilering av DLBCL subtyper dvs icke-GC och GC typ. 91 exklusiva proteiner som enbart föreligger i icke-GC typ av DLBCL identifierades. Vidare analyser fokuserade på två proteiner som är viktiga för NF-kB-vägen (BIP och Hsp90) samt på cyklin B2. Ett ökat uttryck av dessa tre proteiner observerades vid DLBCL och skiljde sig åt vid icke-GC vs. GC typer av DLBCL. Dessa resultat tyder på en potentiell relevans av dessa proteiner som prognostiska markörer.

Nya medlemmar Vi har glädjen att hälsa följande personer välkomna i Svensk Förening för Hematologi. Ordinarie: Anette Andersson, ST-läkare, Helsingborg, Jakob Bergman, ST-läkare, Falu Lasarett, Elsa Brånvall, KS, Solna, Henrik Carlsson, ST-läkare, NÄL-Trollhättan, Jacob Crafoord, ST-läkare, USÖ, Sofia Ekdahl, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Laura Groneck, Södersjukhuset, Kristin Horstmann, ST-läkare, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Maria Klintberg, ST-läkare, Skaraborgs sjukhus, Ida Norlander Toohig, ST-läkare, Nyköping, Urszula Sokolowska-Kolacz, Östersund sjukhus, 50

Mimmie Stern, Södra Älvsborgs sjukhus, Cristina Suciu, ST-läkare, Piteå Älvdals Sjukhus, Elena van Leeuwen-Segarceanu, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Östra, Maria Winqvist, Hematologiskt Centrum, KS, Solna Associerade: Suzanne Gustafsson, Vifor Pharma, Susann Schugk, BMA, Norra Älvsborgs länssjukhus (NÄL), Fredrik Thoren, Forskare, Sahlgrenska Cancer Center, Ann-Catrine Torberg, BMA, Östersunds sjukhus, Annica Walther, Specialistsjuksköterska, NUS. Ansökan om medlemskap och adressändringar görs enklast via SFHs hemsida (www.sfhem.se).


Nya vetenskapliga artiklar av svenska forskare

Viktor Ljungström (Uppsala) har nu publicerat sin studie om de mekanismer som leder till återfall efter FCR terapi vid KLL. Helexomsekvensering utfördes på sekventiella prover från 41 KLL-patienter som

var behandlade med FCR men uppvisat återfall efter en median på 2 år. Förutom mutationer med känd ogynnsam prognostisk effekt (TP53, NOTCH1, ATM, SF3B1, NFKBIA, BIRC3) uppvisade en stor andel av fallen (19,5 %) mutationer i RPS15. Detta är en gen som kodar en del av 40S ribosomala subenheten. Utökad screening av 1119 patienter stödjer en roll för RPS15 mutationer vid aggressiv KLL då en tredjedel av RPS15-muterade fall även har TP53 avvikelser. En selektion av dominerande relapsspecifika subkloner observerades över tid. Dock var RPS15 mutationer klonala före behandling och förblev stabila vid återfall. Noterbart är att alla RPS15 mutationer representerade somatiska missense-

varianter inom en 7 aminosyra evolutionärt konserverad region. Gruppen bekräftar en nyligen postulerad direkt interaktion mellan RPS15 och MDM2 / MDMX och övergående uttryck av muterat RPS15 avslöjade defekt reglering av endogent p53 jämfört med vildtyp RPS15. Studien har således avslöjat en ny mekanism bakom kliniskt aggressiv KLL baserat på ett muterat ribosomalt protein, som potentiellt representerar en tidig genetisk skada i CLL patobiologi (Whole-exome sequencing in relapsing chronic lymphocytic leukemia: clinical impact of recurrent RPS15 mutations, Blood. 2015 Dec 16, Epub ahead of print).

Mats Jerkeman (Lund) har medverkat i en en fas 3-studie som jämför ibrutinib kontra temsirolimus vidi recidiv av eller refraktär mantelcellslymfom. Patienterna hade fått en eller flera rituximabinnehållande behandlingar. Patienterna stratifierades avseende tidigare behandling och prognosindex. Randomisering skedde till antingen ibrutinib 560 mg dagliggen po eller intravenöst temsirolimus (175 mg dag 1, 8 och 15 cykel 1; 75 mg på dag 1, 8 och 15

efterföljande 21-dagarscykler). Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS). Analysen är gjord enligt intention-to-treat, studien pågår. 280 patienter randomiserades till ibrutinib (n = 139) eller temsirolimus (n = 141). Analys visade signifikant förbättring av PFS (p <0,0001) för patienter som behandlades med ibrutinib kontra temsirolimus (hazard ratio 0,43, 95 % CI 0,32-0,58). Median PFS var 14,6 månader jämfört med 6,2 månader.

Ibrutinib tolererades bättre än temsirolimus, med grad 3 eller högre AE rapporterade för 94 (68 %) jämfört med 121 (87 %) patienter och färre utsättande av studieläkemedlet på grund av biverkningar för ibrutinib kontra temsirolimus (9 vs 36, Dreyling M et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, openlabel, phase 3 study, Lancet. 2015 Dec 4, S0140, Epub ahead of print).

Lena Brandefors (Sunderbyn) har studierat förekomsten av Waldenströms makroglobulinemi (WM) i norra Sverige i olika register och har

beskrivit patienter med familjär WM i detta område. Totalt identifierades 12 familjer med en familjehistoria av WM, IgM monoklonal gammopati

(MGUS), och/eller multipelt myelom (MM). I Norrbotten och Västerbotten var den åldersjusterade incidensen av WM/LPL 1,75 och 1,48 per 51


52

100 000 personer under 20002012. Denna incidens är högre än den totala förekomsten av WM LPL i Sverige (1,05 per 100 000 personer per år). Autoimmuna sjukdomar och andra hematologiska maligniteter i anamnesen (sin egen eller i anhörigas) rapporterades av 9/12 patien-

ter och 5/12 familjer. En stor del av de anhöriga hade en avvikande serumelektrofores; 12/56 (21 %) hade en MGUS och 13/56 (25 %) visade avvikelser i immunoglobulinnivåer (dvs. subnormala nivåer och poly/ oligoklonalitet). Dessa fynd stärker hypotesen att etiologin av WM är

beroende både av immunrelaterade och genetiska faktorer (Familial Waldenstrom’s macroglobulinemia and relation to immune defects, autoimmune diseases, and haematological malignancies - A populationbased study from northern Sweden, Acta Oncol. 2016;55:91-8).

Sandra Eketorp Sylvan (Stockholm) har studerat färska KLL-celler från 42 patienter med indolent eller progressiv CLL genom odling under 72 timmar på mikrotiterplattor i ett unikt primärcellodlingsmedium. Antitumöreffekter av 31 små terapeutiska molekyler och 29 cytostatika) vid ekvimolära koncentrationer jämfördes i en fluorescensöverlevnadsanalys. In vitro känslighet för

varje läkemedel uppvisade betydande variabilitet. Det högsta genomsnittliga direkta dödandet observerades för en survivin-inhibitor (YM155), två bcl-2-hämmare (ABT-199, ABT-737), och en selektiv CDK-hämmare (dinaciclib). Deras dödande kapacitet var, i motsats till de flesta cytostatika, lika hög vid referaktär kontra obehandlad KLL. Dessutom var avdödande signifikant högre av

celler med 17p deletion/TP53 mutation än av celler med andra cytogenetiska abnormiteter (p = 0,02). Känslighet hos benmärg och lymfkörtelceller var starkt korrelerade till den för blodkroppar (Sensitivity of chronic lymphocytic leukemia cells to small targeted therapeutic molecules: An in vitro comparative study, Exp Hematol. 2016;44:38-49).

Ulf-Henrik Mellqvist (Borås), Ingemar Turesson (Malmö) och Jan Westin har medverkat i en översiktsartikel från International Myeloma Working Group som ger detaljerade rekommendationer om handläggning av relaps av myelom. Bland annat beskrivs diagnostisk utvärdering, faktorer som avgör terapival och förhållningssätt till

specifika komplikationer. Dessutom ger artikeln en sammanfattning av de kliniska prövningar som väsentligt har påverkat området, inklusive de som utvärderar konventionella dosterapier såväl som både autolog och allogen stamcellstransplantation. Särskilda rekommendationer erbjuds för hantering av första och andra återfall, recidiverande och

refraktär sjukdom, och både autolog och allogen transplantation. Slutligen ges ett perspektiv på nya medel av intresse (Laubach J et al. Management of relapsed multiple myeloma: Recommendations of the international myeloma working group, Leukemia. 2015 Dec 29, Epub ahead of print).

Per Ljungman (Stockholm) har tillsammans med Constantine Tsigrelis (Cleveland) skrivit en matnyttig sammanfattning av indikationer för vaccinationer av alla sorter vid hematologisk malignitet respektive i samband med transplantation. Risken för biverkningar med inaktiverade vacciner är låg, men man måste vara försiktig med levande vacciner, såsom varicella zoster-virus vaccin, eftersom

allvarliga och dödliga komplikationer har rapporterats. HSCT patienter kräver upprepade doser av de flesta vacciner för att uppnå långvariga immunsvar. Nya terapeutiska alternativ för patienter med hematologiska maligniteter som snabbt håller på att införas i klinisk praxis kommer att kräva ytterligare forskning om effekten av vaccinationer. Nya vacciner är också under utveckling som kommer

att kräva väl utformade studier för att fastställa effekt och säkerhet (Vaccinations in patients with hematological malignancies, Blood Rev. 2015 Nov 2, Epub ahead of print)


Karin Skoglund (Linköping) har undersökt hur CYP3A metabolisk aktivitet inverkar på plasmakoncentrationen och klinisk effekt av imatinib vid KML Fyrtiotre KML patienter fenotypades för CYP3A aktivitet och plasmakoncentrationer av imatinib och dess huvudmetabolit, CGP 74588, bestämdes. Patienter

med optimalt svar på imatinib efter 12 månaders behandling skilde sig inte i CYP3A aktivitet jämfört med patienter med icke-optimalt svar. Varken plasmakoncentration av imatinib eller förhållandet CGP 74588/ imatinib var signifikant associerat med CYP3A aktivitet. Framtida studier bör fokusera på andra farmako-

kinetiska processer för att identifiera viktigare orsaker till patientvariation av plasmakoncentrationen av imatinib (In vivo CYP3A activity and pharmacokinetics of imatinib in relation to therapeutic outcome in chronic myeloid leukemia patients, Ther Drug Monit. 2015 Dec 18, Epub ahead of print)

Honar Cerif och Tobias Karlsson har publicerat en liten men intressant retrospektiv studie från Centrum för Osler sjukdom i Uppsala. Syftet var att att utvärdera effekten av att lägga till ett erytropoesstimulerande medel (ESA) till intravenöst järnbehandling av anemiska patienter med ärftlig hemorragisk telangiektasi (HHT). Blodvärden och behandlingsparametrar samlades under nio månader före kom-

binationsbehandling (järntillskott endast) och 12 månader under kombinationsbehandling (järntillskott plus ESA). Fyra patienter fick intravenöst järn och ESA med genomsnittliga veckodoser av 126 mg och 17.300 enheter (U), respektive. Genomsnittligt hemoglobin förbättrades avsevärt under kombinationsbehandling, från 106 g/L till 119 g/L (p <0,001). Anemi kan således lindras hos patienter med HHT som inte

svarar optimalt på intravenöst järntillskott genom tillsats av en ESA. Det tycks vara så att anemi vid HHT orsakas av en kombination av återkommande blödningar och sekundär anemi (Combination treatment with an erythropoiesis-stimulating agent and intravenous iron alleviates anaemia in patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia, Ups J Med Sci. 2014 Nov;119(4):350-3).

Hans Hägglund (Uppsala) fortsätter att publicera artiklar om mastocytos. Som vi har beskrivit i tidigare nr av OHE är mastocytos en heterogen grupp av sjukdomar vars subtyper varierar från indolent sjukdom till sällsynta aggressiva former. Mastocytos är sannolikt underdiagnostiserat med potentiella allvarliga kon-

sekvenser. Diagnos kan vara svår och symtom kan vara komplexa och involvera flera organsystem. I allmänhet är det tillrådligt att patienter hänvisas till centra med erfarenhet av sjukdomen som erbjuder ett individualiserat och tvärvetenskapligt angreppssätt. Konsensusrekommendationer från en nordisk expert-

grupp för diagnos och behandling av patienter med mastocytos har nu publicerats (Broesby-Olsen S, et al. Multidisciplinary Management of Mastocytosis: Nordic Expert Group Consensus. Acta Derm Venereol. 2015 Dec 22 e-pub ahead of print).

Hans har också medverkat i ett internationellt arbete avseende urvalskriterier för släktinggivare inför allogen transplantation. Framsteg inom HLA-typning, bättre understödjande behandling och RIC regimer tillåter behandling av äldre patienter med äldre syskongivare. För obesläktade HSC givare finns detaljerade rekommendationer för hälsounder-

sökning, och donation utförs endast om individen är fullständigt frisk. Urvalskriterier för närstående givare är mindre strikta och varierar betydligt mellan centra. Denna artikel beskriver ett konsensusdokument med rekommendationer för donator genomgång och kriterier för familjedonatorer som inte skulle kunna fungera som donatorer på grund av

sin ålder eller befintlig sjukdomar (Worel N et al. Suitability Criteria for Adult Related Donors: A Consensus Statement from the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation Standing Committee on Donor Issues, Biol Blood Marrow Transplant. 2015:21:2052-60.)

53


Ideellt arbete i Afrika Fluglarver i naveln på en veckogammal bebis. Macheteshugg i foten. Det är sån’t man kan stöta på som ”jeepdoktor” i Kenya. Liksom Anna Lubking (OHE nr 4 2015) har jag några tillfällen deltagit i Läkarbankens/ Rotarys 6-veckors stafett i Östafrika, men då i vårdteam som på veckobas besöker avlägsna byar. Jeepen är en ambulerande klinik med primärvårdsuppdrag. Med den svenske doktorn följer en inhemsk sköterska som sköter mödravård och vaccinationer. Byns hälsokommitte har riggat en lokal för dagen, oftast ett rum i en skolbyggnad med ett bord, några stolar, en undersökningsbrits eller matta. Vi har med oss snabbtester för malaria och HIV samt läkemedel: antibiotika, läkemedel mot malaria, mask, vanliga internmedicinska åkommor. ”Akutbricka”, suturset och omläggningar. Patienterna får medicin delad i påsar med hem. Malaria dominerar, hälften av alla paientert är barn. Det är vanligt med bronkit/pneumoni och infekterade sår. Barn med undernäring/felnäring förekommer förstås. Vi har med grötpaket att dela ut till de fattigaste familjer. Pat som behöver remitteras kan få hjälp till resan, kanske bidrag till en röntgenundersökning, men däremot inte pengar till vård på sjukhus. Vid min senaste resa 2014 diskuterades livligt Ebolaepidemin i Västafrika och den bristande beredskapen för spridning över kontinenten. Vi förbättrade åtminstone tillfälligt enklare hygienru54

tiner såsom tillgång till vatten vid latriner och handsprit vid patientvård. Som hematolog är specialkunskapen inte mycket värd. Anemi diagnosticeras kliniskt: blek i ögat, ljusa handflator, hjärtklappning. Järntabletter och folsyra delas ut generöst. Mina patienter har haft anemi p g a malaria, menorragi, järnfattig kost. Sickle cell anemi förekommer förstås. Arbetet grundar sig på nationella vårdprogram, sen får man efter klinisk bedömning göra sitt bästa. Vi påverkar på intet sätt hälsoläget i stort men gör förhoppningsvis en insats för enstaka människor. Jag vill uppmuntra alla som har möjlighet att vid något tillfälle ta chansen att arbeta i annorlunda miljö. Insatsen kanske bara begränsas till ”do no harm”, men ger annat perspektiv på både sjukvård och allmänna levnadsbetingelser på hemmaplan. Birgitta Wiking Goine Överläkare, VO Internmedicin, Södersjukhuset


Hematologiskt Kalendarium Datum

Möte/Kongress

Plats

28/1 SFH/Best-of-ASH 3-6/4 EBMT 3-7/6 ASCO 9-12/6 EHA 29-30/9 Targeted therapies lymphoid malignancies 5-7/10 Fortbildningsdagar 2-6/12 ASH

Arlanda Valencia Chicago Köpenhamn Stockholm Uppsala San Diego

Studiegruppsmöten 12-13/4 NMPN 27-28/4 Svenska och nordiska KML gruppen 28-29/4 Nordiska MDS gruppen 10/5 Svenska KLL gruppen 12/5 Svensk-Norska BMT gruppen 18/5 Svenska lymfomgruppen – hudlymfom

Oslo Malmö Arlanda Stockholm Arlanda RCC Stockholm

Ett omfattande kalendarium som kontinuerligt uppdateras finns på http://www.sfhem.se/kalender

Ecalta – det enkla valet ingen levermetabolism ingen dosanpassing

1.2

1.2

inga interaktioner 1.2 3

4

Ecalta är det enkla valet vid behandling invasiv candidiasis

Referenser: 1.ReboliA,et al.N engl J Med 2007;356(24);2472-82, 2. Ecalta produktresume , 3 IMS data Högsta andelen DDD sep 2014 - okt 2015. 4 Herbrecht R,et al.presented at the 24th ECCMID 2014. Abstract R692. Ecalta® (anidulaungin). ATC-kod: J02AX06 antimykotika för systemiskt bruk Rx. Ingår inte i läkemedelsförmånen. Indikation: Behandling av invasiv candidiasis hos vuxna patienter. Förpackningar:pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg vitt till benvitt frystorkat pulver, 1x100 mg injektionsflaska. För kontraindikationer, varningstext och fullständig förskrivningsinformation se: www.fass.se. Datum för senaste översynen av produktresumé: 24 juni 2015 Pfizer AB 191 90 Sollentuna. Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se.

ECA20160114PSE03

Sveriges mest använda echinocandin.

55


Effektivt behandlingsalternativ för tidigare behandlade patienter med KLL och FL1-3

• ZYDELIG® (idelalisib) är först i läkemedelsklassen perorala PI3Kδ-hämmare och har en påvisad effekt vid tidigare behandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och follikulärt lymfom (FL)1-3 • ZYDELIG har en godtagbar biverkningsprofil vid behandling av patienter med vissa former av B-cellscancer4 • Ingår i läkemedelsförmånen

ZYDELIG är i kombination med rituximab avsett för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL):1 • som har fått minst en tidigare behandling eller • som första linjens behandling vid förekomst av 17p-deletion eller TP53-mutation hos patienter som inte är lämpliga för kemoimmunterapi.1-3 ZYDELIG är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med follikulärt lymfom (FL) som är refraktärt mot två tidigare behandlingslinjer.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

ZDG/SE/16-02/PM/1127

Zydelig® (idelalisib), Rx, F, 100/150 mg filmdragerade tabletter. Cytostatiska/cytotoxiska medel (L01XX47). Indikationer: Zydelig är i kombination med rituximab avsett för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som har fått minst en tidigare behandling eller som första linjens behandling vid förekomst av 17p-deletion eller TP53-mutation hos patienter som inte är lämpliga för kemoimmunterapi. Zydelig är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med follikulärt lymfom (FL) som är refraktärt mot två tidigare behandlingslinjer. Varningar och försiktighet: ALAT, ASAT och totalt bilirubin måste kontrolleras hos alla patienter varannan vecka under de första 3 behandlingsmånaderna och därefter på klinisk indikation. Om förhöjningar av ALAT och/eller ASAT av grad 2 eller högre observeras, måste patienten kontrolleras varje vecka till dess att värdena återgår till grad 1 eller lägre. Fall av allvarlig läkemedelsrelaterad kolit förekom relativt sent (månader) efter behandlingsstart, ibland med snabb försämring, men avklingade inom några veckor vid doseringsavbrott och insättande av symtomatisk behandling (t.ex. antiinflammatoriska läkemedel såsom enteroberedningar av budesonid). Patienter med allvarliga lunghändelser som inte svarar på konventionell antimikrobiell behandling ska bedömas avseende läkemedelsinducerad pneumonit. Vid misstanke om penumonit bör behandling med idelalisib avbrytas och patienten behandlas i enlighet därmed. Behandlingen måste sättas ut vid måttlig eller allvarlig symtomatisk pneumonit. Samtidig administrering av Zydelig och måttliga eller starka CYP3A-inducerare bör undvikas. Samtidig behandling med CYP3A-substrat med allvarliga och/eller livshotande biverkningar bör undvikas och alternativa läkemedel som är mindre känsliga för CYP3A4-hämning om möjligt användas. Ökad övervakning av biverkningar rekommenderas hos patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas vid administrering av Zydelig till patienter med aktiv hepatit. Behandling med Zydelig måste sättas ut vid hudutslag av grad 3 eller 4. Fertila kvinnor måste använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med idelalisib och under 1 månad efter avslutad behandling. Zydelig 100 mg innehåller azofärgämnet para-orange (E110), som kan orsaka allergiska reaktioner. Graviditet och amning: Zydelig rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Amning ska avbrytas under behandling med Zydelig. Ytterligare information: Vid förskrivning och för aktuell information om förpackningar se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 07-2015. Zydelig ingår i Läkemedelsförmånerna (generell subvention) sedan 25-02-2015. AUP: 34 997 kr (se www.tlv.se). Referenser: 1. ZYDELIG® SmPC, 07/2015. 2. Furman RR, et al. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007. 3. Gopal AK, et al. N Engl J Med. 2014;370(11):1008-1018. 4. Fruman DA, et al. N Engl J Med. 2014; 370(11):1061-1062. Gilead Sciences | Hemvärnsgatan 9, 171 54 Solna | Tel: 08 505 71 800 | Fax: 08 505 71 801

2016 01  

OHE

2016 01  

OHE