Page 1

OHE

En tidning från Svensk förening för hematologi nr 3 2015 årgång 27

Allt du behöver veta om mastocytos Rapporter från EHA Inför fortbildningsdagarna


Upptäck hur långt behandlingen kan nå

IMBRUVICA® har utvecklats i samarbete med Pharmacyclics. Janssen-Cilag AB innehar godkännande för försäljning och Janssen-Cilag AB är ansvarig redaktör av detta dokument. Janssen-Cilag AB Box 7073, SE-192 07 Sollentuna, Sweden, Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.se

JC-140613-1

IMBRUVICA® (ibrutinib) Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Proteinkinashämmare. ATC kod: L01XE27. Receptbelagt. Beredningsform och styrka: Vit, ogenomskinlig, hård kapsel, 22 mm lång, märkt med ”ibr 140 mg” i svart bläck. Varje kapsel innehåller 140mg ibrutinib. Indikationer: IMBRUVICA® är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt mantelcellslymfom (MCL). IMBRUVICA® är indicerat för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som har fått minst en tidigare behandling, eller som första linjens behandling vid förekomst av 17p deletion eller TP53 mutation hos patienter som är olämpliga för immunkemoterapi. Dosering och administreringssätt: Rekommenderad dos för behandling av MCL är 560 mg (fyra kapslar) en gång dagligen. Rekommenderad dos för behandling av KLL är 420 mg (tre kapslar) en gång dagligen. Kapslarna ska sväljas hela och tas vid ungefär samma tid varje dag. Behandlingen är kontinuerlig och ska fortsätta till sjukdomsprogression eller tills den inte längre tolereras av patienten. Trafikvarning: Du kan känna dig trött eller yr efter att ha tagit IMBRUVICA, vilket kan påverka din förmåga att köra eller använda verktyg eller maskiner. Datum för senaste översyn av SPC 02/2015. För fullständig produktinformation kontakta Janssen-Cilag AB, www.janssen.se.

PHSWE/IBR/0415/0004

IMBRUVICA® är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt mantelcellslymfom (MCL) eller kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som har fått minst en tidigare behandling, eller som första linjens behandling vid förekomst av 17p-deletion eller TP53-mutation hos patienter som inte är lämpliga för kemoimmunterapi.1


OHE Innehåll Oss Hematologer Emellan är en tidning som ges ut av Svensk förening för hematologi. Tidningen distribueras 4 gånger per år.

Ledare 5

Ansvarig utgivare och redaktör: Jan Samuelsson jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

Hej Medlemmar!

6

Layout: Maria Samuelsson, Profilera BMC AB

Kallelse årsmöte

8

Valberedningens förslag till nya styrelsemedlemmar

9

Tryckeri: Åtta45 Styrelsen Ulf-Henrik Mellqvist (ordförande) Södra Älvsborgs sjukhus E-post: ulf-henrik.mellqvist@vgregion.se Catharina Lewerin (sekreterare) Sahlgrenska Universitetssjukhuset E-post: catharina.lewerin@vgregion.se Anna Lübking (skattmästare) Skånes Universitetssjukhus Epost: anna.lubking@skane.se Honar Cherif (övrig ledamot) Akademiska Sjukhuset Epost: honar.cherif@akademiska.se Åsa Derolf (övrig ledamot) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: asa.rangert-derolf@karolinska.se

Minnesord Dirk van Bekkum

10

Systemisk mastocytos – på väg in i hematologins vardag

14

Svenskt på EHA

22

EHA stipendierapporter

30

ST-sidor: Master Class och Progressatest

33

Rapport Rochestipendium

36

Nya artiklar 38 Kalendarium 47

Emma Öhlander (ST-läkarrepresentant) Sundsvalls Sjukhus E-post: emma.olander@lvn.se Viktoria Hjalmar (adjungerad fackliga frågor) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: viktoria.hjalmar@karolinska.se *Faktureringsadress: Svensk Förening för Hematologi c/o skattmästare Anna Lübking Skolgatan 3B 223 61 Lund SFHs organisationsnummer 8020124742

3


epoetin zeta Korrigerar och upprätthåller Hb nivån1

Minskar risken för stick- och skärskador på sjukvårdspersonal och patienter.

SE Retacrit AD Maj 2015

Nu har Retacrit™ (epoetin zeta) integrerad säkerhetsfunktion!2

Indikationer: • Symtomatisk anemi vid kronisk njursvikt hos barn och vuxna patienter i hemodialys samt vuxna patienter i peritonealdialys. • Allvarlig anemi av renalt ursprung med kliniska symtom hos vuxna med nedsatt njurfunktion, som ännu inte påbörjat dialysbehandling. • Anemi och reducering av transfusionsbehovet hos vuxna patienter som genomgår kemoterapi för solida tumörer, malignt lymfom eller multipelt myelom och som bedöms löpa risk för behov av transfusion utifrån allmäntillståndet t.ex. hjärt-/kärl-status eller anemitillstånd före kemoterapins början. • För att öka uttaget av autologt blod hos patienter vid förbehandling inför donation. Sådan användning måste vägas mot den rapporterade

risken för tromboembolier. Behandling bör endast ges till patienter med måttlig anemi (utan järnbrist) och då blodsparande åtgärder ej finns tillgängliga eller anses otillräckliga inför planerad större elektiv kirurgi som bedöms kräva stor mängd blod (4 eller fler enheter blod för kvinnor och 5 eller fler enheter för män). • Retacrit kan användas för att minska exponering för allogen blodtransfusion hos vuxna patienter utan järnbrist som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi och som har hög risk för transfusionskomplikationer. Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (Hb 10-13 g/dl) som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och där den förväntade blodförlusten är måttlig (900-1800 ml). ATC-kod B03XA01. Injektionsvätska, lösning.

Förpackningar Förfylld spruta: • 6 x 1000 IE/0,3 ml, • 6 x 2000 IE/0,6 ml, 6 x 3000 IE/0,9 ml, • 6 x 4000 IE/0,4 ml, 6 x 5000 IE/0,5 ml, • 6 x 6000 IE/0,6 ml, 6 x 8000 IE/0,8 ml, • 6 x 10 000 IE/1,0 ml, 1 x 20 000 IE/0,5 ml, • 1 x 30 000 IE/0,75 ml, 1 x 40 000 IE/1,0 ml. R x, F. Texten är baserad på produktresumé: Januari 2015. Referenser: 1. Wiezemann V et. al Comparison of the therapeutic effects of epoetin zeta to epoetin alfa in the maintenance phase of renal anemia treatment. Curr. Med Opin 2008;24:625-637. 2. Produktresumé Retacrit: Januari 2015.

Rapportering av misstänkta biverkningar: Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se För ytterligare information och priser se: www.fass.se respektive www.tlv.se Hospira Nordic AB Box 34116 100 26 Stockholm Tel: +46 8 672 85 00 Fax: +46 8 672 85 01 info.se@hospira.com


Ledare SFH har beslutat att återinföra ledarsidan i OHE som försvann i samband med att jag tillträdde som ordförande 2014. På detta sätt hoppas vi kunna öka information till våra medlemmar och stimulera debatt. Vi vill förstås få in fler bidrag från just Dig! Från detta nummer försöker vi öka information och diskussion om ST. Du kan läsa om EHA:s masterclass och utvärderingen av vårt svenska progresstest som undersöker ST-läkares kunskapsnivåer i förhållande till EHA:s curriculum, som nu utgör målbeskrivning för svensk ST utbildning. Gunnar Birgegård har informerat oss att det svenska progresstestet nu ligger till grund för ett liknande på europeisk nivå genom EHA:s Curriculum Committee. En arbetsgrupp har bildats för detta och för en sluttentamen i hematologi, och Gunnar ingår i arbetsgruppen. Det är bara att gratulera Gunnar, Cecilia Isaksson och alla andra som arbetat hårt med testet och vi bör vara stolta som svenskar att vi påverkar inte bara Sverige utan även andra delar av Europa i strävan att säkra en hög kvalitet på vår utbildning. Alla ST-läkare, handledare och övriga kollegor får mycket gärna skriva till mig om sina andra tankar kring nya ST och hur man tänkt organisera den praktiskt. I Stockholm pågår ett mycket ambitiöst arbete i frågan på Karolinska universitetssjukhuset som kommer att kommuniceras senare när arbetet är klart. Liknande arbete görs säkerligen på många andra orter i landet. Alla tips om nya ST, bra kurser och liknande tar vi också gärna emot. Alla ST läkare kan ta upp vad ni vill på era ST-sidor. Från nästa nummer av OHE planerar vi också att starta två nya artikelserier. En kommer att handla om hur öppenvårdsarbete organiseras i olika delar av västvärlden. Vi tycker ju alla att vi har ont om tid för våra patienter, ibland säger administratörer att vi arbetar ineffektivt. Kanske kan vi hitta goda exempel både i Sverige och utomlands som kan underlätta och effektivisera vårt arbete? Så om just du planerar att resa på utlandsvistelse eller precis har kommit hem, hör av dig och dela med dig av idéer som vi alla kan ha nytta av. Själv besöker jag Claire Harrison i London i november för att söka inspiration. Den andra serien som planeras handlar om de fina insatser som många medlemmar gör i världen för olika frivilligorganisationer. Ni kan bl.a se fram emot bidrag från barnonkologer i Lund som hjälper barn i Vietnam med akutleukemibehandling. Om du varit volontär och vill sända in bidrag är det mycket välkommet. Det behöver förstås inte handla om hematologiskt arbete utan kan belysa alla former av medicinskt arbete. Till sist har Hans Hägglund uppmärksammat mig på att en legendar inom hematologin har gått bort. Professor Dirk van Bekkum var en av de första stora pionjärerna inom transplantationsområdet. Jag hade den stora förmånen att spendera en vecka med Dirk och andra kollegor i ett hus i Keystone i samband med en kongress 1994. Dirk var en genuin urkraft, oerhört vital, och hade en järnhård vilja. Han beordrade mig att gå i skidskola, utan möjlighet att säga nej. När läraren dag 2 ansåg att jag inte var helt oduglig tog Dirk mig till svart puckelpist vilket jag på något mirakulöst sätt lyckades överleva. Inte heller den backen gick att avböja. Du kan ta del av minnesord skrivna om Dirk av Bob Löwenberg som jag valt att ej översätta för att inte tappa nyanser i språket. Med detta önskar jag trevlig läsning och att vi ses i Borås under fortbildningsdagarna. Jan Samuelsson Redaktör OHE, jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

5


Hej medlemmar Så har då den här sommaren äntligen tagit sitt förnuft till fånga och börjat sprida lite välbehövligt solsken över landet. Mer än nog av den varan var det i Wien på EHAmötet i juni. Det kändes klart glesare i de svenska leden men enligt statistik från EHA så var det ändå 134 deltagare från Sverige i år jämfört med 181 förra året. Sett till dessa tal förefaller inte någon katastrofal ändring ha skett men det kan vara så att minskningen inte varit lika stor bland läkemedelsrepresentanter och forskningsaktiva kollegor utan främst berört kliniker. Från föreningen sida kommer vi fortsatt att ha koll på detta och rapportera om hur utfallet blir på årets ASH-möte. Från mötet för de olika ländernas ordförande kan jag rapportera att man fortsatt arbetar med harmonisering av hematologiutbildningen i Europa. Till stora delar är detta bra men det finns också viktiga skillnader mellan länderna vilket gör att kraven måste kunna variera. I tidigare utvärderingar har ST-läkare i Sverige klarat sig bra men uppvisat brister vad gäller koagulation och pediatrisk hematologi. Detta beror ju dock främst på att det finns andra specialiteter i Sverige som täcker in dessa områden vilket inte är fallet i många andra länder. På mötet var det också en intressant diskussion om hur breda kunskaper en hematolog bör ha. Flera äldre representanter beklagade sig över att kunskaperna om benign hematologi blivit sämre och man bekymrade sig också över att det blir en alltmer utbredd subspecialisering inom hematologin. Det förefaller alltså att denna debatt som också förekommer i Sverige är aktuell i flera länder. Precis som här såg man vid stora regioncentra svårigheter att bemanna avdelningar och hematologijourlinjer, placeringar som kräver hyggliga kunskaper över hela hematologifältet. Även i ett annat sammanhang har diskussionen superspecialist/genereralist varit aktuellt för föreningen. I maj blev SFH kallade till socialdepartementet för att vi skulle kunna ge våra synpunkter på specialisering i vården. Flera har säkert tagit del av debatten som pågått, främst inom kirurgiska områden, om behovet av specialisering. Man har visat data som tyder på att centralisering av vissa ingrepp leder till bättre resultat med färre komplikationer. Detta har inte fått stå oemotsagt och debatten har också rört problemen som landets geografi, med långa avstånd, ger upphov till vid centralisering. I vilket fall som helst så hade nu departementet också börjat intressera sig för medicinska områden. Upplägget från socialdepartementet för all specialiserad sjukvård var att man skall lista ingrepp/behandlingar som skall förläggas till max 5 centra i landet. Tanken med just siffran 5 verkar vara att vi har 6 regioner och för den rent regionala vården hade man en annan lista för verksamhet som skall pågå på 1 till 3 centra i varje region. Man kan tycka vad man vill om centralisering men det står helt klart att vi måste engagera oss i detta för man hade i stort sett ingen uppfattning alls vad vi sysslar med. Vi som var på mötet upplevde att man lyssnade på oss och att det kommer just vara professionen som skall kunna komma med förslagen. Tjänstemännen hade redan insett vid diskussioner med politiker att detta är frågor som den politiska organisationen inte kommer att kunna hantera med tanke på den debatt som alltid följer vid förslag på omorganisation inom vården. Därför är det möjligt att det här inte kommer att leda till skarpa förslag men om vi rör oss i den riktningen bör vi engagera oss ordentligt för att få till bästa möjliga resultat. Slutligen vill jag bara påminna om efterutbildningsdagarna som äger rum i Borås och som inleds med en kvällsföreläsning 30 september med Morie Gertz från Mayo kliniken i Rochester. Ämnet för föreläsningen är AL amyloidos. Ulf-Henrik Mellqvist Ordförande SFH

6


NLT REKOMMENDERAR GAZYVARO ® (OBINUTUZUMAB) I KOMBINATION MED KLORAMBUCIL VID KLL1

Progressionsfri överlevnad (PFS)

GAZYVARO är den enda antikropp som i en direkt jämförelse bevisats vara överlägsen MabThera® (rituximab) vid KLL i första linjen2 26.7

15.2 1.0

61% reducerad risk för återfall

0.8 0.6 0.4 0.2

GAZYVARO + klorambucil (n=333) MabThera + klorambucil (n=330)

0.0 0

6

12

18

24

30

36

Tid (månader)

1. NLT http://www.janusinfo.se/Nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/Nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/Rekommendationer-av-NLT-gruppen/ 2. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions

[published online ahead of print 8 January 2014]. N Engl J Med 2014. doi:10.1056/NEJMoa1313984.

GAZYVARO® (obinutuzumab) 1000 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning. Monoklonal antikropp L01XC02 (Rx,EF). Senaste produktresumé uppdaterad 2015-05-21. Indikationer: GAZYVARO i kombination med klorambucil är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och med komorbiditer där fulldos fludarabinbaserad behandling inte är lämplig. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som ingår i lösningen. Förpackningar: Koncentrat till infusionsvätska, lösning 1000 mg (25 mg/ml). För priser och fullständig information se www.fass.se. Roche AB, Tel 08-726 1200. SE.GAZ.1508.01 Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning.


Kallelse Årsmöte Tid: Torsdagen den 1 oktober 2015 kl 16:45-17:15 Plats: Grand Hotell, Borås §1 Val av ordförande och sekreterare för mötet §2 Val av justeringspersoner (2 st) §3 Styrelsens verksamhetsberättelse §4 Ekonomiskt bokslut §5 Revisionsberättelse samt fråga om styrelsens ansvarsfrihet §6 Val av styrelseledamöter: Se valberedningens förslag nästa sida §7 Val av revisorer, se valberedningens förslag nästa sida §8 Val av valberedning, se styrelsens förslag nästa sida §9 Årsavgiftens storlek §10 Motion om stadgeändringar, se nedan §11 Övriga frågor §12 Nästa årsmöte Ulf-Henrik Mellqvist, ordförande

Catharina Lewerin, sekreterare

§10 Till Svensk Förening för Hematologis (SFH) årsmöte 2015-10-01: Förslag till ändring av §7 i SFH stadgar

Bakgrund Rollen som skattmästare i SFHs styrelse har senaste åren fått ökad betydelse i takt med att föreningens verksamhet utvecklats. Erfarenhetsmässigt tar det tid att komma in i arbetet som skattmästare. En bättre kontinuitet på denna post skulle ge ökad stabilitet i styrelsearbetet. Ett sätt att förbättra kontinuiteten vore att förlänga mandatperioden för skattmästaren från 2 till 3 år. Enligt vårt förslag skulle således en skattmästare sitta i styrelsen totalt fyra år varav det första som ”elect”. Detta godkändes av årsmötet 2014 och behöver godkännas även av mötet 2015 för att träda i kraft. Flera föreningar, däribland EHA, har god erfarenhet av systemet med ”past president”, d.v.s. att avgående ordförande sitter kvar ett år i styrelsen efter det att han/hon avgått från ordförandeposten. Ett sådant system ger möjligheten för den tidigare ordföranden att under ett års tid bidra till arbetet i den nya styrelsen, dels i en allmänt rådgivande funktion dels genom att driva och slutföra vissa projekt. Även detta godkändes av årsmötet 2014.

Förslag till ny skrivning (§7) Mandatperioden för ordförande och sekreterare är två år. För skattmästare och för övriga ledamöter är mandatperioden tre år. Ordförande, sekreterare och skattmästare väljs som övriga ledamöter (blivande ordförande, sekreterare respektive skattmästare) året före mandatperiodens början. Ordförande sitter kvar i styrelsen som adjungerad ledamot året efter mandatperioden som ordförande. För SFHs valberedning Martin Höglund, Uppsala

8


Valberedningens förslag till nya styrelsemedlemmar SFHs valberedning - Gunnar Juliusson, Birgitta Lauri och, undertecknad - är klar med sitt arbete för denna gång. Till SFH-årsmötet i Borås den 1/10 har vi haft uppgiften att föreslå: - Ordförande-elect (elect år 1, ordförande år 2-3) - Sekreterare-elect (elect år 1, sekreterare år 2-3) - Skattmästare-elect (elect år 1, skattmästare år 2-4)* - Revisorer x 2 (väljs för ett år i taget, omval möjligt) Våra förslag är enligt nedan. Ordförande-elect: Hans Hägglund, Uppsala Sekreterare-elect: Erik Ahlstrand, Örebro Skattmästare-elect Marie Lindgren, Kalmar Revisorer: Maria Eckerroth, Västerås och Ingmar Nilsson, Karlstad (båda omval). *den jämfört med tidigare förlängda mandatperioden för skattmästaren förutsätter att årsmötet konfirmerar föregående årsmötes beslut om stadgeändring.

10-16 AINF-1137112-0001

Nu även som tablett (100 mg) och iv-lösning (300 mg):

Bilderna visar ej verklig storlek

• Ger i allmänhet högre plasmakoncentration än oral suspension1,2 • 300 mg en gång om dagen (startdos första dagen 300 mg två gånger)2 • Ingen hänsyn behöver tas till födointag2 1. SPC; 2. Gäller för tablett och iv-lösning NOXAFIL® (posakonazol) antimykotika för systemiskt bruk, triazolderivat. Tillgänglig som enterotablett 100 mg, F, oral suspension 40 mg/ml, F och koncentrat till infusionsvätska, lösning 18 mg/ml, EF. Datum för senaste översyn av SPC: Sept 2014. Indikationer: Noxafil är avsett för behandling av följande svampinfektioner hos vuxna: Invasiv aspergillusinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B eller itrakonazol eller med intolerans mot dessa läkemedel. Fusariusinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B eller med intolerans mot detta läkemedel. Kromoblastomykosinfektion och mycetom hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot itrakonazol eller med intolerans mot detta läkemedel. Coccidioidomykosinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B, itrakonazol eller flukonazol eller med intolerans mot dessa läkemedel. Endast oral suspension: Orofaryngeal candidiasis: Som förstahandsval till allvarligt sjuka eller immunokomprometterande patienter hos vilka topikal behandling förväntas ha otillräcklig effekt.

Noxafil är också indicerat som profylaktisk behandling av invasiva svampinfektioner hos följande patienter: Patienter som erhåller kemoterapi för induktion av remission vid akut myeloisk leukemi (AML) eller myelodysplastiska syndrom (MDS) som förväntas ge utdragen neutropeni och som riskerar att utveckla invasiva svampinfektioner. Mottagare av hematopoetiskt stamcellstransplantat (HSCT) som genomgår högdos immunosuppressiv behandling för ”graft versus host disease” och som har hög risk för att utveckla invasiva svampinfektioner. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Samtidig behandling med ergotalkaloider. Samtidig behandling med CYP3A4-substraten terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller kinidin eftersom detta kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket kan leda till QTc-förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes. Samtidig behandling med HMG-CoA reduktashämmarna simvastatin, lovastatin och atorvastatin. För mer information se: www.fass.se. MSD, 08-578 135 00, www.msd.se

9


Dick W van Bekkum - 1925-2015 On July 17 2015, Dirk W. van Bekkum (Dick), one of the pioneers of bone marrow transplantation, one of the giants who helped to shape the discipline of stem cell transplantation, has passed away after a short illness. He had begun making plans to celebrate his upcoming 90ieth anniversary 2 weeks later.

His life Dick van Bekkum was born in the Netherlands Indies, today Indonesia, where his father worked. He graduated as an MD at Leiden University (1950) and completed his thesis on on d-animo acid oxydase in 1952 cum laude (with honors) after having spent a year at the Department of Biochemistry at Oxford with Professor Rudolf Peters. Dick worked initially as head of Radiobiology at the Medical Biological Laboratory (MBL) of the National Defense Organization TNO in Rijswijk. But Dick with his flow of scientific ideas and plans considered the conditions at MBL too restricted for him so that he decided to establish his own institute next doors. In 1960 at age 35 Dick founded the Radiobiological Institute of the Dutch Health Organization TNO in Rijswijk and became its director. Before the building was completed he already moved into the basement of the building and started doing experiments, he was just too impatient to wait any longer. This institute would become one of the leading scientific institutions with prominent scientific programs on radiobiology, bone marrow transplantation, stem cell research and experimental leukemia research. Radiobiology had become a hot topic after the atom bombing on Hiroshima and Nagasaki at the end of World War II and radioprotection of the bone marrow syndrome following excess radiation exposure would become a central scientific subject of his research. The atmosphere in the Institute typically carried the Van Bekkum stamp. There was an ambitious spirit of team work and scientific entrepreneurship. The seminar evenings preceded by the Indonesian Rijsttafel were famous and attracted attendees from far away as scientists elsewhere did not want to miss the stimulating presentations and discussions. There was also a lot of fun and humor in the air of the institute. Cabarets would be produced at party evenings in which Van Bekkum himself would play a major part. Table tennis during lunch hours would offered a popular break. Dick himself was actively participating in these activities. 10

The international workshops that he organized in the Institute to assemble scientists with opposing viewpoints or conflicting research data were unique and are memorable. For instance the Workshop on In Vitro Colony Forming Cells held in 1971 at the exciting time of the emerging field of progenitor cell research prompted researchers like Ray Bradley, Don Metcalf, Malcolm Moore, Dov Pluznik, Ernest McCullough, John Till, Fred Stohlman and others to bring their culture sytems to the lab, actively perform their experiments at the bench and demonstrate their assays for data comparisons. These were unique events. In 1966 Dick van Bekkum became Professor of Radiobiology at the newly founded Medical Faculty of Erasmus University Rotterdam and in 1967 he also became Professor of Experimental Transplantation Biology in Leiden. In 1973 Van Bekkum was elected to the Royal Academy of Arts and Sciences of The Netherlands. In 1987 he received a royal honor: Knight of the Order of the Lion of the Netherlands. In 1990 he received the highest award of the City of Rotterdam (Wolfert van Borsele Medal). Dick has been involved in the early phase of the foundation of European Bone Marrow Transplantation Group, CIBMTR (International Bone Marrow Transplantation Registry), the International Society of Experimental Hematology, and he is also one of the founders of the Dutch Society of Immunology. Van Bekkum was one of the founders of EORTC (European Organization for Research on Treatment of Cancer) and served as its President from 1969-75. In 1975 he was awarded a Fogarthy Scholarship which he spent at the National Cancer Institute in Bethesda. He took that opportunity to study the US National Cancer Program “Conquest of Cancer” that had been initiated 5 years before, in particular the functioning of the Comprehensive Cancer Centers. Upon his return he initiated the organization of a network of similar Centers in the Netherlands and founded in 1977 at Rotterdam the first “Comprehensive Cancer Center” of which he was Executive Director for 20 years. After retiring from TNO Van Bekkum was cofounder with Dinko Valerio and Bob Löwenberg of the biotech company IntroGene to develop gene therapy for treating stem cell diseases and cancer. In 2000 IntroGene merged with


U-BiSys BV (Utrecht) to become Crucell BV which currently develops vaccines and monoclonal antibodies. In 2010 at age 85, he founded Cinderella Therapeutics the first not-for-profit organization in the Netherlands that would promote the availability of orphan drugs for an acceptable price. Cinderella pursued an innovative approach to tackle the commercial business model of Pharma industry and eliminate obstacles to access to orphan drugs for patients. Dick van Bekkum has written several books but the book Radiation Chimaeras published 40 years ago in 1967 by Dirk van Bekkum and M. J. de Vries can be seen as the “Bible” of the Experimental Bases of Bone Marrow Transplantation. The book discusses the discovery of hematopoietic chimerism resulting from intravenous injection of bone marrow cells into lethally irradiated recipients, the comparative pathology and immunologic complications after stem cell transplantation, the basis of pretransplant conditioning with radiation, antigenic differences between host and donor, stability of chimeric state and various transplantation methods. It describes acute graft versus host disease and secondary disease, and their clinical laboratory and pathologic presentations. The Van Bekkum Lecture at the annual scientific meeting of the EBMT Congress has been established in honor of his formidable contributions to stem cell transplantation science. Dick is survived by his 4 daughters, Marion, Pleuntje, Joos, Nienke, and 11 grandchildren and several great grandchildren, and his lifetime companion, his wife Ada.

Scientific highlights of Dick van Bekkum – a history of transplantation and stem cell research The foundation of hematopoietic stem cell transplantation Van Bekkum simultaneously with workers in Oxford and San Francisco, published in 1956 the first convincing evidence for the cellular mechanism –that is the occurrence of chimerism– to explain the protective effect of bone marrow transplantation (BMT) in lethally irradiated animals. Van Bekkum was the first to report that engraftment and the degree of chimerism is not only dependent on the degree of myelo-lympho-ablation induced by the conditioning of the recipient, but also increases with the number of bone marrow cells transplanted, and that for the engraftment of allogeneic marrow many more cells are needed than in the case of syngeneic

marrow. During the period 1956-1966 his laboratory, in collaboration with O. Vos, L.M. van Putten, H. Balner, M.J. de Vries and G. Mathé (Paris) produced the by now classical description of the pathology and the pathogenesis of Graft versus Host Disease (GvHD) in mice, rats, monkeys and man and established the similarity of GvHD with transplant rejection and cellular autoimmune reactions. Using parent to F1 and the reverse donor-host combinations in mice he provided proof of the mechanism of “secondary disease” being due to an immune attack of the grafted lymphocytes on the host tissues and demonstrated quantitatively the direct relation between the number of grafted allogeneic lymphoid cells and the severity and incidence of GvHD. He also showed that the bone marrow of monkeys like that of man contains a much higher proportion of GHD initiating lymphocytes than that of rodents, which explained the difference in patterns of GvHD between these species. Accordingly, van Bekkum showed, first in mice and later in rhesus monkeys and dogs that selective elimination of (PHA reactive) lymphocytes from the allogeneic graft could effectively prevent GvHD. For this purpose he had developed with Karel A. Dicke a method for the purification of stem cells on discontinuous albumen density gradients. The fractions enriched in stem cells were depleted of lymphocytes. They demonstrated in several animal models that successful engraftment of T cell depleted allogeneic marrow requires a somewhat stronger immunosuppressive conditioning regimen. These fundamental relationships were subsequently confirmed in pediatric patients in collaboration with Leo Jan Dooren and JaakM. Vossen (Leiden) and in adult patients in collaboration with Bob Löwenberg (Rotterdam).

Clinical translation of stem cell transplantation concepts During the years 1966-1976 Dick van Bekkum and his team demonstrated that anti-lymphocyte serum (ALS) effectively prevents GvHD and mitigates existing GvHD in mice as well as in monkeys. This led to the application of ALS in various conditioning, and post-transplant regimens and its use for treating patients with GvHD. In the course of his studies on the temporary immune deficiency that develops following allogeneic BMT, especially during GvHD, van Bekkum became interested in the role of the thymus in these processes and in similarities with some of the congenital immune deficiency diseases of children, in particular severe combined immune deficiency disease (SCID). At that time SCID was thought to be caused by a developmental defect of the thymus. Based on their observations in hematopoietic chimeras, neonatally thymectomized animals and autopsy material 11


of SCID patients, van Bekkum et al postulated that SCID was instead due to a defect of the hematopoietic stem cell, resulting in failure of thymocyte precursor cells to mature in the thymus into competent lymphocytes, and consequently that cure of these children should be possible by transplanting stem cells from a normal donor. In 1967 the team of Vann Bekkum, Jon van Rood, and the pediatricians Leo Jan Dooren and Jaak Vossen performed the first successful allogeneic BMT (with purified stem cells which prevented GvHD) in man in a baby with severe combined immunodeficiency (SCID) in Leiden. Baby Marijt would grow up with healthy marrow cells from a sibling donor. A US team led by Robert Good also succeeded at the same time to transplant an infant with SCID in Minneapolis. Subsequently, BMT became a standard treatment for patients with SCID. In a separate line of experimental studies the role of micro-organisms in the development of GvHD was investigated by van Bekkum, initially with Dick van der Waay. With de use of germfree animals the histological lesions of GvHD were delineated from those due to infection. Subsequently, it was shown that certain consistuents of the Gram negative flora of the intestinal tract exert an initiating or triggering influence on the donor derived immune competent cells, which aggravates or even initiates the GvH reaction. The team showed in mice, dogs and monkeys that bacterial decontamination prior to BMT with nursing of the recipients in isolators, reduces the incidence and severity of GvHD.

Stem cell and radiation research Having developed the means to concentrate stem cells, van Bekkum and collaborators were the first in 1971 to define the morphological and submicroscopical features of the stem cells in highly purified fractions. They showed that these features were similar for the stem cells of mice, rats, monkeys and man and distinct from those of the so called small lymphocytes, which were at that time thought to be the hematopoietic stem cells. With the arrival of the method of fluorescent light activated cell sorting van Bekkum took the opportunity to further develop the identification of stem cells and early precursor cells. Due to the achievements of coworkers Ger van den Engh and Jan Visser, his laboratory became a leader in this field during the late 70’s. The most recent contribution of van Bekkum relates to the application of BMT for the treatment of autoimmune diseases. Using animal models of arthritis he showed that these diseases can be cured by myelo-ablative treatment and BMT. He also discovered that autologous bone marrow grafts, provided these are T cell depleted, 12

are as effective as allogeneic bone marrow. This finding paved the way for explorative clinical trials of BMT for treating a variety of severe autoimmune diseases. From this knowledge of radiation biology van Bekkum contributed important preclinical data in support of BMT. Examples are the determination of the dose correction factor required for comparing doses of fractionated total body irradiation with single dose exposures, and establishing the maximal radiation doses that are tolerated by infant monkeys without causing inhibition of skeletal growth and cataract. Finally, in response to the uncertainties that arose after the Chernobyl nuclear reactor accident about the safety and the efficacy of the administration of stable Iodine for protecting human fetuses and infants against radioactive contamination, van Bekkum and colleagues carried out a series of studies in chimpansees. The results published in 1997 provide a solid experimental base for protection guidelines in case of radiation accidents. Bob LĂśwenberg Rotterdam, July 2015


Läkemedel för tidigare behandlade patienter med KLL eller FL • ZYDELIG® (idelalisib) är först i läkemedelsklassen perorala PI3Kδ-hämmare och har en påvisad effekt vid tidigare behandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och follikulärt lymfom (FL)1-3 • ZYDELIG har en godtagbar biverkningsprofil vid behandling av patienter med vissa former av B-cellscancer4

Ingår n u i läkem edelsförmå nen

ZYDELIG är i kombination med rituximab avsett för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL): • som har fått minst en tidigare behandling eller • som första linjens behandling vid förekomst av 17p-deletion eller TP53-mutation hos patienter som inte är lämpliga för kemoimmunterapi. ZYDELIG är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med follikulärt lymfom (FL) som är refraktärt mot två tidigare behandlingslinjer.

Zydelig® (idelalisib), Rx, F, 100/150 mg filmdragerade tabletter. Cytostatiska/cytotoxiska medel (L01XX47). Indikationer: Zydelig är i kombination med rituximab avsett för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som har fått minst en tidigare behandling eller som första linjens behandling vid förekomst av 17p-deletion eller TP53-mutation hos patienter som inte är lämpliga för kemoimmunterapi. Zydelig är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med follikulärt lymfom (FL) som är refraktärt mot två tidigare behandlingslinjer. Varningar och försiktighet: ALAT, ASAT och totalt bilirubin måste kontrolleras hos alla patienter varannan vecka under de första 3 behandlingsmånaderna och därefter på klinisk indikation. Om förhöjningar av ALAT och/eller ASAT av grad 2 eller högre observeras, måste patienten kontrolleras varje vecka till dess att värdena återgår till grad 1 eller lägre. Fall av allvarlig läkemedelsrelaterad kolit förekom relativt sent (månader) efter behandlingsstart, ibland med snabb försämring, men avklingade inom några veckor vid doseringsavbrott och insättande av symtomatisk behandling (t.ex. antiinflammatoriska läkemedel såsom enteroberedningar av budesonid). Patienter med allvarliga lunghändelser som inte svarar på konventionell antimikrobiell behandling ska bedömas avseende läkemedelsinducerad pneumonit. Vid misstanke om penumonit bör behandling med idelalisib avbrytas och patienten behandlas i enlighet därmed. Behandlingen måste sättas ut vid måttlig eller allvarlig symtomatisk pneumonit. Samtidig administrering av Zydelig och måttliga eller starka CYP3A-inducerare bör undvikas. Samtidig behandling med CYP3A-substrat med allvarliga och/eller livshotande biverkningar bör undvikas och alternativa läkemedel som är mindre känsliga för CYP3A4-hämning om möjligt användas. Ökad övervakning av biverkningar rekommenderas hos patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas vid administrering av Zydelig till patienter med aktiv hepatit. Behandling med Zydelig måste sättas ut vid hudutslag av grad 3 eller 4. Fertila kvinnor måste använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med idelalisib och under 1 månad efter avslutad behandling. Zydelig 100 mg innehåller azofärgämnet para-orange (E110), som kan orsaka allergiska reaktioner. Graviditet och amning: Zydelig rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Amning ska avbrytas under behandling med Zydelig. Ytterligare information: Vid förskrivning och för aktuell information om förpackningar se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 03-2015. Zydelig ingår i Läkemedelsförmånerna (generell subvention) sedan 25-02-2015. AUP: 34 997 kr (se www.tlv.se).

ZDG/SE/15-08/PM/1554

Detta läkemedel är för närvarande föremål för utökad övervakning. Referenser: 1. ZYDELIG® SmPC, 03/2015. 2. Furman RR, et al. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007. 3. Gopal AK, et al. N Engl J Med. 2014;370(11):1008-1018. 4. Fruman DA, et al. N Engl J Med. 2014; 370(11):1061-1062.

Gilead Sciences | Hemvärnsgatan 9, 171 54 Solna | Tel: 08 505 71 800 | Fax: 08 505 71 801


Systemisk mastocytos – på väg in i hematologins vardag Bakgrund Medvetenheten om systemisk mastocytos (SM) som orsak till symtomgivande, och ibland svår sjukdom har ökat det senaste decenniet. Siffrorna är osäkra, men nyligen publicerade data från Danmark skulle – om de appliceras i Sverige – innebära cirka 80-90 nya fall av vuxna med systemisk mastocytos varje år1. Trots det är sjukdomen av allt att döma fortfarande underdiagnostiserad, varför det finns ett stort behov av att sprida kunskap om när tillståndet bör misstänkas, utredas och hur det behandlas. Orsakerna till denna underdiagnostisering är flera. Bidragande är att symtomen ofta är diffusa och kan vara svåra att härleda till att vara orsakade av mastceller, varför patientens kontakt med sjukvården ofta sker på många olika nivåer samt inom många olika specialiteter. Trots att sjukdomen primärt har sitt ursprung i hematopoesen och klassificeras som en myeloproliferativ neoplasi, är det sällan som patienten söker för symtom som man har för vana att koppla till blodsjukdomar vid differentialdiagnostiska resonemang. Vår erfarenhet är att tiden från första symtom till diagnos är påtagligt lång för många av dessa patienter. I dag finns två ”Center of Excellence” i Sverige (Akademiska sjukhuset 2015 och Karolinska Universitetssjukhuset 2006) som har en bred specialistkompetens (hematologi, dermatologi, endokrinologi, allergologi, gastroenterologi och patologi) och som utreder, behandlar och ger råd avseende patienter med systemisk mastocytos. Dessa centra är också noder i ECNM (European Competence Network on Mastocytosis) inom vilket det finns ett nätverk för diskussioner avseende diagnos, handläggning och behandlingsval med internationella experter på området. ECNM har också ett internationellt mastocytosregister, där vi planerar att påbörja registrering av svenska patienter under hösten 2015. 14

Det finns idag finns tio års erfarenhet av ett strukturerat omhändertagande av vuxna patienter med mastocytos i Sverige. Hittills har drygt 200 patienter diagnostiserats samtidigt som ett tjugotal vetenskapliga arbeten har publicerats. År 2010 arrangerades ECNM-mötet i Stockholm och inom en snar framtid kommer riktlinjer som en nordisk grupp har utarbetat att publiceras. Ett nationellt mastocytosregister, via INCA, och en nationell biobank är under uppbyggnad, vidare är en ansökan om diagnosgruppsstatus inom SFH inskickad. Vad gäller barn med kutan mastocytos och/eller mastcellsmedierade symtom hänvisas dessa till Hudkliniken på Karolinska i Solna. Mars 2014 bildades också en svensk patientförening för mastcellssjukdomar, som också är en del av patientföreningen Sällsynta diagnoser. Man har aktivitet med bl.a. en egen hemsida (http://www.mastcellssjukdom.se) och planerar för medlemsträffar på tre orter i landet under oktober 2015. Ordförande och kontaktperson är Karin Högvall (karin@mastcellssjukdom.se) I denna artikel går vi igenom den utredningsstruktur som har byggts upp för patienter med misstänkt eller säkerställd systemisk mastocytos. Vidare beskrivs översiktligt olika behandlingsalternativ, samt råd om handläggning av speciella situationer. För en mer detaljerad beskrivning avseende patofysiologi etc., se litteraturhänvisningar.

När bör misstanken om SM väckas och hur ska i så fall patienten utredas? Det går att förenkla utredningsgången genom att dela upp vilka patienter som bör utredas beroende på om det föreligger påvisad hudinfiltration av mastceller eller ej, när misstanke om SM väl har väckts2. De flesta patienter som har mastcellsinfiltration i huden har urtikaria pigmentosa (UP) eller den modernare benämningen maculopapular cutaneous mastocytosis (MPCM).


terligare diagnostiska svårigheter. Detta kan ta sig uttryck som huvudvärk, koncentrationssvårigheter, ångest och oro. Detta område är till stor del fortfarande outforskat. Naturligtvis förekommer ovannämnda symtom och besvär hos ett mycket stort antal patienter, där den absoluta majoriteten inte har SM och där utredning inte är påkallad. Vår förhoppning är dock att man överväger diagnosen vid kombinationer av dessa symtom och/eller uttalade besvär där man inte hittar någon annan förklaring.

Bild 1 visar urtikaria pigmentosaliknande förändringar. Vår erfarenhet är att de flesta dermatologer är väl förtrogna med denna diagnos, men att man tidigare bedömt det som ett benignt tillstånd begränsat till huden. En stor andel av vuxna patienter med påvisad mastcellsinfiltration har dock en underliggande systemisk mastocytos med mer eller mindre uttalade systemsymtom, som ofta inte kopplats till patientens symtom från huden. Generellt är hudengagemang vanligare hos patienter med mindre aggressiva former av systemisk mastocytos. Rådet i dag är därför att alla patienter med mastcellsinfiltration i huden bör genomgå basalutredning för systemisk mastocytos (se nedan). Vår förhoppning är att sprida denna kunskap och öka samarbetet med våra kollegor inom dermatologi. Att misstänka mastocytos är än svårare vid symtom orsakade av mastcellsmediatorer, då patienten inte har hudsymtom. Symtom som bör misstänkas kunna vara orsakade av mastceller är flera och divergerande: • Upprepade anafylaktiska reaktioner på insektsbett (speciellt geting), läkemedel eller födoämnen. • Oförklarade vasovagala synkope-presynkopeattacker. • Takykardi samt flushsymtom och/eller svettningar. • Besvärande mag-tarmsymtom med magkramper, diarré och illamående. • Oförklarad tidig eller uttalad osteoporos och osteoskleros. Alltmer data (samt vår egen kliniska erfarenhet) tyder också på att en stor andel av dessa patienter lider av neuropsykiatriska symtom orsakade av SM vilket kan leda till yt-

Som screening används analys av basalt s-tryptas (> 20 ng/ml bedöms som förhöjt) och vid förhöjt värde bör en basalutredning genomföras. Man bör dock vara medveten om att SM kan föreligga även vid lägre till normala nivåer, varför basalutredning kan vara indicerad vid stark klinisk misstanke utan förhöjt s-tryptas. Vid tveksamheter rekommenderas diskussion med något av våra svenska mastcellscentra. Den minoritet av SM-patienter som har en mer aggressiv sjukdom med C-symtom, inklusive blodbildsförändringar (se nedan), brukar få sin diagnos tidigare. Vid utredning där SM är en differentialdiagnos är det viktigt att informera patologen om att det föreligger misstanke om SM, då patologiska mastceller kan vara svåra att identifiera utan specialfärgningar.

Basalutredning Fördjupad anamnes med avseende på mastcellsmedierade symtom är viktig, då många av dessa patienter har en lång sjukhistoria och ofta kan uppfatta sina symtom som ”normaltillstånd”. Basalt somatiskt status, inklusive lever- och mjältpalpation, samt noggrann bedömning av hudkostymen ingår. Laboratorieprover tas omfattande blodstatus, diff., elstatus, leverstatus (inklusive ALP och albumin), s-zink (malabsorption), lipidstatus, B12 och folat. Vi rekommenderar också återkontroll av s-tryptas samt kontroll av ECP (eosinophilic cationic protein). Vidare bör eventuell förekomst av c-kit-mutation (D816V) i blod analyseras. För närvarande genomförs detta parallellt med analys av benmärg för att validera metoden. Benmärgsprov genomförs innefattande aspirat med morfologisk bedömning och flödescytometri på benmärgsaspirat samt Jamshidibiopsi, vilket är ett krav i utredningen för att inte missa huvudkriteriet. Vid flödescytometri analyseras ett eventuellt aberrant uttryck av CD2 och CD25 på mastcellerna, vilket ingår som ett ”minor” diagnoskriterium. Prov tas för c-kit mutations-analys (D816V) på benmärg. Vid direkt misstanke om annan underliggande hematologisk sjukdom bör karyotypering genomföras. Vid eosinofili eller förhöjt ECP rekommenderas analys avseende FIP1L1-PDGFRα. Som tidigare nämnts är det då av stor vikt att det på remisser (både för benmärg och andra biopsier) tydligt framgår att misstanke om SM finns. 15


Diagnoskriterier För diagnosen systemisk mastocytos krävs ett huvudkriterium (major) + ett underkriterium (minor), alternativt tre underkriterier. Huvudkriterium: • Aggregat av mastceller (>15 st.) i benmärg eller annat organ. Bild 2 och 3.

16

Underkriterier: • Avvikande mastcellsmorfologi (spolformade celler). • Aberrant uttryck av CD2 och/eller CD25 på mastceller. • Basalt s-tryptas>20 ng/ml. • Påvisad mutation i c-kit (D816V).


Kompletterande utredning vid säkerställd systemisk mastocytos Vid konstaterad systemisk mastocytos följs ett utredningsschema innefattande bedömning av specialintresserade kollegor inom berörda specialiteter. Detta för att få en helhetsbild vad gäller graden av organengagemang och för att bedöma eventuella terapiindikationer och val av terapi. Det genomförs CT-thorax-buk för värdering om det föreligger lymfadenopati, hepato- och/eller splenomegali. Man bör då också fråga efter avvikande skelettstruktur inom bedömbara områden, framförallt kan skleros eller osteolys förekomma. Vidare utförs bentäthetsmätning (helkropps-DXA). I samband med denna görs även en bedömning av endokrinolog. Patienten bedöms också av allergolog inklusive ett speciellt provtagningspaket. Här bedöms eventuella allergier (till exempel mot geting) som kan vara indikation för hyposensibilisering (vid getinganafylaxi hos SM-patienter är denna livslång). Alternativt kan patienten ha anafylaktiska reaktioner som inte orsakas av allergier utan av andra mekanismer för mastcellsfrisättning.

För vidare klassificering värderas förekomst av så kallade B- och C-fynd. Med B-fynd menas påvisad mastcellsinfiltration i afficierat organ utan organdysfunktion, medan C-fynd är mastcellsinfiltration med organdysfunktion. Som C-fynd räknas: • Benmärgsinfiltration med åtföljande anemi, leukopeni och/eller trombocytopeni. • Hepatomegali med leverfunktionsnedsättning (ascites, hypoalbuminemi). • Splenomegali med hypersplenism. • Skelettpåverkan med osteoporos/osteoskleros och patologiska frakturer. • Malabsorption med viktnedgång.

Klassificering

Vid eventuella hudsymtom remitteras patienten till dermatolog för klinisk bedömning och eventuell hudbiopsi. Nämnas bör att det finns misstanke om att dessa patienter kan ha ökad risk för utveckling av malignt melanom, vilket är ett kommande studieområde.

Nedan visas en förenklad figur som förklaring till indelningen av systemisk mastocytos. SM-AHNMD (systemic mastocytosis with associated clonal hematological non mast cell lineage disease) är de tillstånd där patienten förutom att uppfylla kriterierna för SM också har en underliggande annan benmärgssjukdom (AML, MDS, KMML, MPN, m.fl.) Differentialdiagnostiskt är det viktigt att veta att man inte sällan, vid exempelvis AML, KML och MDS, kan uppmäta förhöjt s-tryptas (> 20 ng/ml) utan att det föreligger samtidig mastocytos.

Remiss skrivs till gastroenterolog vid GI-symtom, där indikationen för bedömning bör vara vid. Eventuellt genomförs gastro- och koloskopi med biopsier.

Utöver nedanstående entiteter kan det också förekomma isolerad benmärgsmastocytos (BMM), mastcellssarkom samt extrakutana mastocytom.

Förenklad algoritm för indelning av Systemisk mastocytos

Systemisk mastocytos

Benmärg < 20% % mastc mastceller

Ingen associerad blodsjukdom blodsjukdom b odsju Inga B- eller ller C-fyn C-fynd

Indolent SM

2 B-fynd

Smoldering SM

Benmär Benmärg > 20% mastceller°

Samtidig associerad

1 C-

SM-AHNMD

Mastcellsleukemi

fynd

Aggressiv SM

° Gäller enbart benmärgsutstryk, ej biopsi! 17


Klassificeringen är relevant, både för den enskilda patientens prognos och för val av behandling. Indolent systemisk mastocytos (innefattande isolerad benmärgsmastocytos och smoldering SM) är den vanligaste undergruppen. I en studie på 342 konsekutivt diagnostiserade patienter utgjorde denna grupp 46% av alla SM5. Indolent SM och BMM har en god prognos där data tyder på en överlevnad jämförbar med en matchad normalpopulation. Värt att notera är dock att det är vanligare med anafylaktiska reaktioner hos dessa patienter (speciellt BMM), jämfört vid avancerad mastocytos, vilket naturligtvis kan få fatala konsekvenser. Smoldering SM har en något sämre prognos. I ovannämnda material hade dessa patienter en medianöverlevnad på 120 månader. I studien utgjorde aggressiv SM 12% av patienterna och de hade en medianöverlevnad på cirka 41 månader. SM-AHNMD stod för cirka 40% av alla patienter och var därmed den näst största gruppen. Dessa hade en ännu sämre prognos med en medianöverlevnad på 24 månader. Sämst prognos hade patienter med mastcellsleukemi. Dessa utgjorde cirka 1% av alla SM-patienter och medianöverlevnaden var endast två månader. Då denna studie bygger på ett sannolikt selekterat material, och incidens och prevalens inte är helt säkerställd, kan man misstänka att fördelningen i realiteten ser annorlunda ut med en förmodligen betydligt större andel patienter med indolent SM. I det material med svenska patienter som diagnostiserats med SM utgör de med indolent SM cirka 90% av patienterna.

Behandling Förenklat orsakas symtomen vid SM antingen av mastcellsmediatorer eller av direkt organskada på grund av mastcellsinfiltration. Hos patienter med indolent SM orsakas symtomen av mediatorerna, varför behandlingen inriktas på att förhindra frisättning av dessa. Behandlingen vid avancerad mastocytos inriktar sig dessutom mer direkt på en cytoreduktion av mastcellerna. Patienter med SM-AHNMD utgör dock ett specialfall. I dessa fall rekommenderas att man behandlar underliggande annan hematologisk sjukdom enligt riktlinjerna för denna, samt patientens systemiska mastocytos för sig, vilket naturligtvis ytterligare ställer krav på noggrann individuell planering för patienten.

Behandling mot mastcellsmedierade symtom Svenska data visar att patienter med SM löper en cirka 1000 gånger ökad risk för anafylaxi, jämfört med normalbefolkningen3. Patienter med SM bör därför på vida 18

indikationer utrustas med adrenalin autoinjektor samt betametason att ta vid behov. Basbehandlingen och grunden vad gäller behandling av mastcellsmedierade symtom är H1- och H2-receptorantagonister. Beroende på effekten av dessa, och symtombilden hos den enskilde patienten, kan sedan leukotrien-hämmare och natriumkromoglikat läggas till stegvis. Det sistnämnda kan bland annat vara effektivt vid gastrointestinala symtom. Även kortikosteroider kan vid svåra symtom bli aktuella, men i så fall måste lägsta möjliga dos eftersträvas. En sådan behandling måste vägas mot risken för långtidskomplikationer inklusive accelererad osteoporos. Vid gastritsymtom – ulcus som inte svarar på histaminblockad ges tillägg med protonpumpshämmare. Vid påvisad osteoporos inleds behandling med kalk-D-vitamin samt per oral bisfosfonat. Vid uttalade besvär med hudklåda kan PUVA vara ett alternativ. Naturligtvis är det viktigt att patienten undviker läkemedel eller stimuli (exempelvis kraftig kyla) som ger mediatorfrisättning. Generella råd är svåra att ge, utan behandlingen bör individualiseras. Till exempel reagerar många patienter på NSAID, medan andra har effekt av denna behandling mot klådbesvär. Vid behov av starkare smärtlindring bör man ge Fentanyl, istället för morfin. Att ge råd till patienten angående livsföring och risk för anafylaxi kan vara svårt, eftersom risken finns att hon/ han neurotiseras av en sjukdom som generellt sett har en god långtidsprognos, som i fallet med indolent SM.

Cytoreduktiv behandling Hos patienter där det föreligger C-fynd, det vill säga aggressiv SM samt mastcellsleukemi, finns indikation för att – förutom behandling mot mastcellsmedierade symtom – inleda cytoreduktiv terapi. Någon ”golden-standard” för denna behandling finns dock inte, utan måste baseras på en individuell bedömning av patienten.

Interferon-α Erfarenhet av interferon-α finns sedan mer än 25 år med ett antal mindre studier och fallrapporter8. Effekt på mastcellsmedierade symtom ses i relativt hög grad medan major response (full reversering av ett eller flera C-fynd) ses hos cirka 20-30% av patienterna. Man har också visat att tillägg med steroider till behandlingen ökar svarsfrekvensen till major response upp till 40%. Man kan därför i dag råda till behandlingsstart med steroider (1 mg/kg kroppsvikt prednisolon) en vecka innan interferonbehandlingen påbörjas, följt av en snabb steroidnedtrappning. Den mest optimala dosen för interferon är inte fastställd och förekomsten av biverkningar (influensasymtom, trötthet, depression,


cytopenier) är relativt hög, vilket ofta får styra doseringen. Vid snabbt progredierande aggressiv SM samt MCL är effekten av interferonbehandling oftast otillräcklig.

Cytostatika 2-CdA (Cladribine) visades i en första rapport 2001 ha effekt vid SM. Uppföljande studier har bekräftat detta, även hos patienter resistenta mot interferon (8,9). Den rekommenderade dosen är 0,14 mg/kg kroppsvikt subkutant dag 1-5 (cykelintervall 4 veckor) med vanligaste biverkningar myelosuppression och infektioner. Precis som för interferon är effekten av 2-CdA otillräcklig vid snabbt progredierande sjukdom och mastcellsleukemi. Hos patienter med aggressiv SM som uppvisar snabb progress, samt vid mastcellsleukemi, har mer intensiva cytostatikakombinationer provats, ofta som en brygga med allogen stamcellstranplantation som mål. Några generella råd går i nuläget inte att ge, men man rekommenderar behandling med fludarabin och högdos cytarabin.

Tyrosinkinashämmare Över 80% av patienter med systemisk mastocytos har en påvisbar mutation i c-kit (D816V). Även andra typer av c-kit-mutationer har påvisats i sporadiska fall. Detta har naturligtvis väckt stort intresse för tyrosinkinashämmare (TKI) som behandlingsalternativ, och ett flertal preparat har testats med olika utfall. Midostaurin (PKC412) är den TKI som hittills visat bäst effekt och som kommit längst i utvecklingen. Förutom att ha en hämmande effekt på mastcellsproliferation, hämmar Midostautin även frisättningen av histamin och har därmed en direkt effekt på mediatorsymtom. På ASH 2014 presenterades data från en internationell fas 2-studie med 116 patienter som nu är färdiginkluderad10. Av de som gick att utvärdera hade 73 patienter ASM (varav 57 med AHNMD) och 16 hade MCL. 87% av patienterna var positiva för c-kit-mutation. 60% av patienterna hade behandlingsrespons varav 75% uppvisade major response, med en medianduration av uppnådd respons på 24 månader hos hela gruppen. Medianöverlevnad var 29 månader för hela gruppen (9,4 månader vid MCL). Vanligaste biverkan var cytopenier (≤ 5% grad 3/4). Flera studier med Midostaurin pågår och ovannämnda data tyder på att preparatet kan bli ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen. De uppgifter vi fått säger att Midostaurin sannolikt kommer att finnas tillgängligt på licens i Sverige inom kort. Imatinib har inte visat ha effekt vid SM med c-kit (D816V). Det finns dock fallrapporter att det har haft ef-

fekt vid andra typer av c-kit-mutationer, varför det i vissa enstaka fall kan vara indicerat. Ett specialfall är systemisk mastocytos med kronisk eosinofil leukemi (SMCEL). Det är en patientgrupp som är positiv för FIP1L1PDGFRα (och i vissa fall även c-kit) och som brukar svara bra på imatinibterapi. På teoretisk grund har förhoppningar ställts till Dasatinib vid systemisk mastocytos, men i två studier har man inte sett någon övertygande effekt av preparatet, varför det inte rekommenderas vid denna diagnos. Ett flertal andra TKI (t.ex. masitinib, bosutinib, ponatinib, nilotinib) har också möjlig effekt, men kliniska data saknas, varför dessa preparat inte bör användas i dagsläget.

Allogen stamcellstransplantation Det finns inga prospektiva studier för allogen stamcellstransplantation vid systemisk mastocytos. En retrospektiv genomgång av 57 patienter från ett flertal olika centra är publicerad. Majoriteten (38 st.) av patienterna led av SM-AHNMD, 12 hade mastcellsleukemi medan 7 hade diagnos aggressiv SM11. Treårsöverlevnaden i dessa grupper var 74%, 17% respektive 43%. Data från denna genomgång tyder på bättre resultat med myeloablativ konditionering och att störst vinst av allogen stamcellstransplantation föreligger hos patienter med SM-AHNMD. Alternativa framtida behandlingsstrategier Förutom ovannämnda TKI studeras även ett flertal signaltransduktionshämmare (hämmare av mTOR, AKT, STAT5, m.fl.) som in vitro har mastcellshämmande effekt. Patologiska mastceller uttrycker CD30, CD33 samt CD52, varför man även har inlett kliniska prövningar med antikropparna brentuximabvedotin, gemtuzumab samt alemtuzumab, riktade mot respektive antigen. Handläggning av specifika situationer – frågor Rekommendationer om handläggning vid anestesi och kirurgi är till största delen baserade på fallbeskrivningar och extrapoleringar från kliniska situationer. Viktigt är att operatör och anestesiolog känner till patientens sjukdom väl och är förtrogna med de manifestationer mediatorfrisättning kan ge. Rekommendationen är så minimalinvasiv kirurgi som möjligt, och att man undviker nedkylning eller uppvärmning av patienten. Vidare bör patienten vara förbehandlad med histaminreceptorblockerare och man kan även överväga steroider preoperativt12. Som nämnts tidigare bör morfin undvikas, medan fentanyl anses säkert. Man avråder från thiopental, men rekommenderar midazolam och propofol. Generellt sett verkar lidocain vara ett säkert lokalanestetikum hos dessa patienter. 19


Graviditet hos kvinnor med systemisk mastocytos finns undersökt i en spansk studie med 45 fall13. Något tydligt samband med sjukdomsaktivitet och graviditet kunde inte ses. Det rekommenderas att patienterna bör stå på H1- och H2-receptorantagonister om indikation finns (försiktighet rekommenderas i FASStext). Om inte den blivande modern behandlas med dessa preparat under graviditeten, bör de sättas in inför förlossningen. I den spanska studien fanns ingen skillnad i risk mellan vaginal förlossning och sectio. Inte heller epiduralanestesi var förenat med någon ökad risk. Även oxytocin för start av värkarbete verkar vara säkert. Man såg i denna studie inte heller någon ökad risk för missbildningar eller spontanabort. Analogt med fallet vid kirurgi är det viktigt med information till ansvarig obstetriker om tillståndet.

Sammanfattning Systemisk mastocytos (SM) är en myeloproliferativ sjukdom med för oss hematologer ofta ovanliga och heterogena manifestationer. SM förekommer hos vuxna och barn, hos vuxna i hud och extrakutana organ och hos barn vanligtvis enbart i huden. Sjukdomen är med största sannolikhet underdiagnostiserad och många patienter skulle få en stor hälsovinst med relativt enkel behandling vid korrekt diagnos. Viktigt är att ha sjukdomen i åtanke vid förekomst av i artikeln beskrivna symtom. Om misstanke väcks, ska patienten utredas på ett strukturerat sätt. Det föreligger en stor variation i prognosen för de olika typerna av systemisk mastocytos och behandlingen måste vara individualiserad. Vidare handläggning bör ske i samråd med något av de två mastocytoscentra som finns i Sverige, där kunskap inom de olika specialiteter som berörs finns samlad. För att öka kunskapen om systemisk mastocytos, ett område med sannolikt stor utveckling de närmaste åren, är starten av en svensk mastocytosgrupp, ett mastocytosregister via INCA och en nationell biobank planerade. Mattias Mattsson, överläkare och Hans Hägglund, överläkare, docent och verksamhetschef Sektionen för Hematologi, VO Blod- och tumörsjukdomar, Akademiska sjukhuset, Uppsala

20

Referenser: 1. Epidemiology of systemic mastocytosis in Denmark. Cohen et al. British Journal of Haematology, 2014, 166, 521–528 2. Proposed diagnostic algorithm for patients with suspected mastocytosis: a proposal of the European Competence Network on Mastocytosis. Valent et al. Allergy 2014; DOI:10.1111/all.12436. 3. High prevalence of anaphylaxis in patients with systemic mastocytosis - a single-centre experience. Gülen T, Hägglund H, Dahlén B, Nilsson G. Clin Exp Allergy. 2014 Jan;44(1):121-9. 4. Systemic mastocytosis in adults: 2013 update on diagnosis, risk stratification, and management. Pardanani A. Am J Hematol 2013;88:612–24. 5. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: Survival studies and prognostic factors. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Blood 2009;113:5727–5736 6. Current treatment options in patients with mastocytosis: status in 2015 and future perspectives. Arock M, Akin C, Hermine O, Valent P. Eur J Haematol. 2015 Jun;94(6):474-90. doi: 10.1111/ ejh.12544. Epub 2015 Mar 26. 7. How I treat patients with advanced systemic mastocytosis. Valent P, Sperr WR, Akin C. Blood 2010;116:5812–7. 8. Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: outcome analysis and response prediction during treatment with interferon-alpha, hydroxyurea, imatinib mesylate or 2-chlorodeoxyadenosine. Lim KH, Pardanani A, Butterfield JH, Li CY, Tefferi A. Am J Hematol 2009;84:790–4 9. Long term efficacy and safety of cladribine in adult systemic mastocytosis: a French multicenter study of 44 patients. Hermine O, Hirsh I, Damaj G, et al. Blood 2010;116:1982. 10. Midostaurin (PKC412) demonstrates a high rate of durable responses in patients with advanced systemic mastocytosis: results from the fully accrued global phase 2 CPKC412D2201 trial. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. Blood 2014;124:636. 11. Hematopoietic stem-cell transplantation for advanced systemic mastocytosis. Ustun C, Reiter A, Scott BL, et al. J Clin Oncol 2014;32:3264–74. 12. Anaesthesia in patients with mastocytosis. Konrad FM, Schroeder TH. Acta Anaesthesiol Scand 2009;53:270–1. 13. Clinical Impact of Pregnancy in Mastocytosis: A Study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in 45 Cases Matito et al. Int Arch Allergy Immunol 2011;156:104–111

Bild 1: Urtikaria pigmentosa, förändringar på bålen hos patient med systemisk mastocytos (publiceras med tillstånd av patienten) Bild 2: Benmärgsbiopsi med aggregat av morfologiskt avvikande mastceller, Giemsafärgning (foto: prof. Christer Sundström, patologen UAS) Bild 3: Benmärgsbiopsi med aggregat av mastceller som utfaller positivt i tryptasfärgning (foto: prof. Christer Sundström, patologen UAS)


Svenska presentationer på EHA Årets EHA kongress höll som vanligt hög klass både vad gäller utbildning och ny vetenskap. Dock saknades i år helt avgörande studier som påtagligt förändrar vår dagliga behandling av våra patienter. Nedan kan du ta del av några av de svenska arbeten som presenterades.

AML och ALL Åsa Derolf (Stockholm) har vidareutvecklat Karolinska-gruppens AMLstudier avseende överlevnad. Relativa överlevnadsförhållanden (RSR: er) ger ett mått på den totala överdödligheten i samband med AML oavsett om överdödlighet är direkt eller indirekt orsakad av AML. En ny statistisk metod, förlust i förväntad livslängd (LEL), har nyligen utvecklats och ger ett alternativ för att presentera överlevnad. Tidigare studier av RSR: er bland svenska AML-patienter behandlade mellan 1973 -2005 har visat en stor förbättring i överlevnad för yngre patienter, medan mindre förbättring sågs bland de äldre än 71 år. Den nu aktuella studien inkluderade patienter diagnostiserade tom 2011. RSR definieras som överlevnad av patienterna som studerats dividerat med den förväntade överlevnaden för en jämförbar grupp från den allmänna befolkningen. LEL beräknas genom att subtrahera den förväntade livslängden för en patient från den förväntade livslängden för en matchad delmängd av den allmänna befolkningen. Detta tolkas som antalet förlorade levnadsår på grund 22

av en AML diagnos. 5-årig ”villkorad” LEL mäter LEL för patienter som har överlevt 5 år sedan diagnosen. 11598 AML-patienter (51% män, 2212 diagnostiserade 2006-2011) ingick. Medianåldern var 69 år. 10 respektive 69 allogena SCTs utför-

des hos patienter 61-70 år i de två sista kalenderperioderna. Ökningen av RSR: er för 1973-2005 fortsatte i ytterligare 6 år för alla åldrar utom patienter 81+ år. Ökningen var mest uttalad för patienter 61-70 år; 0,16 (95% CI: 0,13-0,19) och 0,28 (95% CI: 0,23-0,33) mellan 1997-2005 och 2006-2011. Bland patienter 4160 år har RSR ökat från 0,39 (95%

CI 0,35-0,43) till 0,47 (95% CI 0,41 till 0,52). Den största förbättringen i överlevnad 1973-2005 sågs bland patienter ≤ 40 år, men nu var ökningen i överlevnad blygsam. LEL minskade för alla AML-patienter 1973-2011, mest för de 35 och 50 år gamla. En 35årig man som diagnostiserades 1973 förlorade, i genomsnitt, 41,6 (95% CI: 40,7 till 42,5) levnadsår, medan en 35årig man som diagnostiseras i 2011 förutspås att förlora 19,5 (95% CI: 16.422.5) levnadsår. Minskad 5-års villkorad LEL för yngre patienter under studieperioden tyder på mindre långsiktiga komplikationer av given behandling och färre återfall. Trots detta kommer unga patienter som överlever 5 år fortfarande få sina liv förkortade med cirka två år. Emma Bergfelt (Uppsala) har undersökt resultatet av behandling i enlighet med nationella riktlinjer av äldre ALL-patienter. Uppgifter om alla patienter i åldern 55-85 år diagnostiserade med ALL 2005-2012 i Sverige erhölls från svenska akut leukemiregistret. 182 patienter (90 män och


KLL och lymfom

92 kvinnor) med en medianålder av 68 år inkluderades i analysen. Median uppföljningstid för överlevande var 61 (intervall: 20-115) månader. Immunofenotyp rapporterades för 172 patienter; B-ALL 142 (82%), Burkitt-leukemi 17 (10%), och T-ALL 13 (8%). Medianåldern i dessa grupper var 67, 74 respektive 70 år. Induktionsbehandling gavs till 144 (79%), vilket resulterade i CR för 110/144 (76%) patienter. OS vid 3 år var 27% (95% CI, 20-33) för alla patienter, 33% (95% CI, 25-41) för patienter som fick induktionsbehandling, och 3% (95% CI, 0-8)% för patienter som rapporterats ha fått endast palliativ behandling (p <0,001). Motsvarande median OS var 10 (95% CI, 6-14), 15 (95% CI, 11-19), och 1 (95% CI, 0-2) månader för de nyss nämnda grupperna. Allogen stamcellstransplantation

utfördes som del i första linjens behandling hos 19 patienter (medelålder 60; range: 55-66 år). Behandlingsintention, ålder (kontinuerlig variabel), WHO (0-1 kontra 2-4), och kön identifierades som betydande prognostiska faktorer för OS. Andelen patienter som fick induktionsbehandling var negativt korrelerad till ålder och allmäntillstånd enligt WHO (p < 0,001). Bland 14 patienter > 80 år hade endast tre fått induktionsbehandling och ingen överlevde längre än ett år. Även om en signifikant skillnad i OS konstaterades för hela kohorten med avseende på kön, avslöjade subgruppsanalys att skillnaden huvudsakligen sågs i 55-64 års kohorten (p < 0,01, justerat för WHO-status. Skillnaden i OS mellan män och kvinnor i åldern 55-64 år är slående och kommer att behöva ytterligare utvärdering.

Viktor Ljungström (Uppsala) studerar de genetiska mekanismerna bakom återfall efter behandling med FCR genom hel-exom sekvensering (WES). 41 KLL-patienter som efter FCR uppnådde antingen en partiell respons (PR, med ≥ 4 behandlingscykler genomförda) eller en komplett respons (CR, ≥1 behandlingscykel) ingick i studien. Prover före behandling och relapsprover (genomsnittlig tid till återfall 3,2 år, intervall 0,7-10,9), tillsammans med matchad germline DNA var tillgängliga från 28 patienter, och dessa analyserades med WES. Bioinformatikverktyg gör det möjligt att identifiera somatiska mutationer och underlättar även analysen av kopieantalsavvikelser (CNA) och absoluta cancer cellfraktioner (CCF). Bland de 28 patienterna med matchad germline DNA upptäckte 1191 somatiska varianter (> 10% allelfrekvens) i prover före behandling och 1334 i återfallsprover, med ett genomsnitt av 15,2 (intervall 3-24) och 17,6 (intervall 2-32) mutationer per analyserat prov. Mutationer var främst missense mutationer (81%) och mindre ofta frameshift eller in-frame insertioner/deletioner (14%) eller nonsense mutationer (5%). Som väntat vid återfall uppvisade en stor andel av fallen mutationer i gener som tidigare kopplats till negativ prognos vid KLL; TP53 (n = 8, 19,5%), NOTCH1 (n = 8, 19,5%), ATM (n = 7; 17%), SF3B1 (n = 6; 14,6%), NFKBIE (n = 4; 9,8%), EGR2 (n = 4; 9,8%) och BIRC3 (n = 3; 7,3%). Den mest påtagliga och nya observationen var att en stor del av fallen också hyste mutationer i RPS15 (n = 8, 19,5%), en gen som kodar en del av 40S ribosomala subenheten. Höga allelfrekvenser observerades för RPS15 mutationer vid båda tidpunkterna (intervall, 29% - 56%), och alla mutationer var missense varianter belägna inom en 7 aminosyra evolutionärt kon23


serverad region. Förutom dess roll i proteintranslation, har RPS15 visats stabilisera p53 genom att interferera med MDM2-p53-MDMX nätverket och inhibera MDM2-förmedlad p53-nedbrytning. Karakterisering i kolorektal cancer cellinjen HCT116 av två återkommande RPS15 mutationer som uttrycker antingen vildtyp (wt) eller mutant RPS15 visade nedsatt förmåga av RPS15P131S och RPS15G132A i regleringen av endogent p53. Eftersom båda mutationer ligger inom regionen som interagerar med MDM2 tyder denna upptäckt starkt på att bindning av RPS15P131S och RPS15G132A till MDM2 är mindre effektiv jämfört med wt protein vilket leder till mer uttalad p53 nedbrytning. Slutligen kunde gruppen genom att beräkna det absoluta CCF för alla mutationer vid båda tidpunkterna studera klonal heterogenitet över tiden. Alla 24 fall med tillgängliga CNA data visade att mutationer expanderar ≥ 0.3 i CCF mellan tidpunkterna (medelvärde 7,4 mutationer, intervall 1-21). Bland återkommande muterade gener, förblev RPS15 stabil över tiden, TP53, EGR2, NOTCH1 och BIRC3 mutationer utvidgades eller förblev stabila, och SF3B1 och ATM mutationer kunde både öka och minska. Den viktigaste fyndet var således återkommande RPS15 mutationer hos 19,5% av fallen där in vitro studier av RPS15 mutationer pekar på en ny mekanism för p53 dysreglering vid KLL. Vi ser fram emot en full publikation i en prominent tidskrift. Panagiotis Baliakas (Uppsala) har undersökt trisomi 12 (+12), den näst vanligaste återkommande kromosomavvikelser vid kronisk lymfatisk leukemi (KLL), som förknippas med klinisk och biologisk heterogenitet. Bland 4486 KLL-patienter med tillgängliga cytogenetiska data identifierades 713 fall (16%) med trisomi 12, varav 87 (12%) hyste flera trisomier. 24

Sextioåtta av dessa 87 fall (78%) hade samexisterande +19 (grupp A: + 12, + 19 KLL), medan de återstående 19/87 fall (22%) hade annan samexisterande extra kromosom (er) (grupp B: + 12 + annan trisomi). Mediantiden från diagnos till karyotypanalysen var 1,5 månader (intervall, från 0 till 194), och den stora majoriteten av fall med tillgängliga behandlings-/överlevnadsuppgifter var obehandlade före undersökningen (73/78 fall, 94%). Inom samma KLL serie identifierades

ler translokationer involverande 13q kromosomen i 7/12 (58%) fall. De allra flesta fall som uppvisade extra strukturella avvikelser (10/12, 83%) var + 12 + 18 + 19, vilket belyser ett samband mellan 18 och klonal evolution. I motsats härtill har inga strukturella avvikelser observerats i grupp B, inom vilken trisomi 3 dominerade, detekterat i 8/19 (42%) fall, följt av trisomier 18 och 22 i sex (32%) och 4 (21%) fall respektive. Dessutom har olika klinisk profil observerats

68 fall med isolerad +12 och tillgängliga kliniska och biologiska uppgifter, vilka användes som en kontrollgrupp för överlevnadsanalys (grupp C). I grupp A uppvisade 43/68 (63%) fall även +18. Ytterligare strukturella avvikelser upptäcktes i 12/63 (18%) fall, främst avseende deletioner och/el-

mellan de två grupperna. I synnerhet har grupp A högre förekomst av MCLL (42/45, 95% mot 6/8, 75%, p = 0,045), och en yngre medianålder vid diagnos (59 år mot 67 år, p = 0,007). Vidare noterades högre incidens av del (13q) (27/51, 53% vs 0/11, 0%, p = 0,0002), och högre förekomst av


monoklonal gammopati (23/37, 62% mot 2/8, 25%, p = 0,05). Grupp B visade högre incidens av autoimmunitet och andra maligniteter. Vidare har varje grupp signifikanta skillnader (p <0,05) jämfört med kontrollgruppen C när det gäller de tidigare nämnda funktionerna. I en överlevnadsanalys uppvisade grupp A och B längre total överlevnad jämfört med grupp C (median OS: inte nådd för grupperna A och B mot 8 år i grupp C, log-rank test, grupp A vs C, p = 0,08, och grupp B vs C, p = 0,036). Närvaron av extra trisomier definierar således undergrupper av fall inom +12 KLL, vilket ytterligare belyser deras heterogena biologiska bakgrund och kliniska utfall.

mellan patienter med progress och övriga observerades med avseende på ålder, WBC, Hb, Sokal och Hasford score. Följsamhet till nationella riktlinjer för övervakning var suboptimal hos flera progressionsfall. Vid 6 månader hade 42% av patienterna som senare utvecklade AP/BC inte utvärderats med cytogenetik eller QRT-PCR Klonal utveckling noterades hos 5 patienter (28%) som ett tidigt

MPN

tecken på progression. Första linjens behandling av AP/BC bestod av kemoterapi i kombination med TKI byte hos 6 patienter, enbart byte av TKI hos 7 patienter, TKI dosökning hos 2 patienter och palliativ kemoterapi hos 2 patienter. Åtta BC patienter och en AP patient genomgick allogen HSCT. Medianöverlevnad efter progress till AP/BC var 1,4 år.

(ANA, n = 804), ANA + andra kemoterapier (CRT, n = 141), annan CRT (n = 2666), och ingen CRT behandling (n = 38). Mer än 80% av patienterna fick antingen hydroxykarbamid (HC) eller ANA. Medianåldern var lägre i ANA gruppen, 55,5 år, jämfört med patienter som erhöll annan CRT, 70,0 år. Mediantrombocytvärden i ANA och annan CRT var 443 res-

Gunnar Birgegård (Uppsala) slutrapporterade EXELS observationsstudien av ET-patienter inkluderade i 13 europeiska länder mellan 2005 och 2009. Data samlades in var 6:e månad under 5 år. Händelser (event rate) rapporteras som antal per 100 patientår och behandlingstyp. 3649 patienter kategoriserades enligt behandling vid registrering; anagrelid

KML Stina Söderlund (Uppsala) har studerat KML-patienter diagnostiserade i kronisk fas (CP) som behandlats med tyrosinkinashämmare (TKI) som har progredierat till accelererad fas (AP) eller blastkris (BC) inom 24 månader från diagnos. Totalt 437 CP KML patienter med en medianålder av 61 år (47-72) registrerades i nationella KML-registret under studieperioden. Nitton patienter (4,6%), som alla behandlats med imatinib som primärbehandling, progredierade till avancerad faser (5 AP, 13 BC, en okänd). Sex av dessa utvecklades inom 6 månader, sju mellan månad 6-12 och sex under det andra året från diagnos. Detta motsvarar en kumulativ sannolikhet för progression av 3,1% vid 12 månader och 4,6% vid 24 månader. Vid diagnos var 37% av patienterna som progredierade EUTOS hög risk, jämfört med 13% av patienterna som inte försämrades (p = 0,014). Patienter som senare progredierade till AP/ BC hade en större andel av blastceller i perifert blod vid diagnos (median 2,4 vs 1,0%, p < 0,001) och lägre trombocytantal (322 jämfört med 429x109/L, p = 0,022). Ingen skillnad

25


pektive 428 x109/L vid inklusion, och 402 jämfört med 430 vid tidpunkten för större trombos. Median LPK i ANA och annan CRT grupperna var 8,8 respektive 6.0x109/L vid diagnos och 9,0 respektive 6.2 vid tidpunkten för större trombos. Således sågs inga skillnader i vare sig TPK eller LPK mellan inklusion och tidpunkten för större trombotiska händelser. 64 patienter transformerade till myelofibros (MF) och 31 till akut leukemi (AL), total event rate 1,91 respektive 0,53. Bland patienter som hade behandlats med antingen enbart ANA eller enbart HC var frekvensen av transformation till MF högre i ANA jämfört med HC gruppen (0,78 vs 0,17), medan utveckling av AL var högre i HC jämfört med ANA-gruppen (0,28 jämfört med 0,07). Incidens av icke-hematologiska maligniteter var högre bland annan CRT, 1,29, än i ANA-gruppen, 0,44. Analyser pågår i Uppsala för att se om någon tumörtyp är vanligare bland behandlade ET patienter jämfört med den övriga befolkningen. Här studeras bl.a hud-, bröst-, lung- och prostatacancer. Total event 26

rate för trombohemorragisk händelse var 2,47 för ANA och 2,41 för annan CRT. Multivariatanalys identifierade både en tidigare trombohemorragisk händelse och ålder ≥65 år vid inklusion som riskfaktorer för att förutsäga ny trombohemorragisk händelse (hazard ratio [HR] 1,91 och 1,67), större trombos (HR 2.05 och 2.14), arteriell trombos (HR 1,81 och 1,90), venös trombos (HR 3.70 och 3.27), och progress till AL/MDS (HR 2.17 och 3.36). Förekomst av kardiovaskulära riskfaktorer vid inklusion ökade risken för större trombotiska komplikationer (HR 1,38) och arteriella trombotiska händelser (HR 1,65), medan hypertoni vid inklusion var en riskfaktor för trombohemorragiska händelser (HR 1,33). Diagnostiska kriterier för ET diagnosen (WHO vs PVSG) och acetylsalicylsyrabehandling vid registrering kunde inte identifieras som riskfaktorer för trombohemorragiska händelser. Tid sedan diagnos (5- <10 år, ≥10 år) och TPK ökning med 100 enheter över det normala vid inklusion var båda riskfaktorer för transformation till MF (HR 3.38, 4,38 och 5,34).

Annelie Enblom (Luleå) har studerat 217 PV patienter från Uddevalla, Luleå, Roskilde och Dijon. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 6,2 år. Blodvärden och ko-morbiditeter registrerades vid diagnos, under behandlingen och vid tidpunkten för olika komplikationer. Vid diagnos var medianåldern 70 år, medianvärden för Hb 176 g/L, EVF 0,55, LPK 10,9x109/L och TPK 512x109/L. LD var förhöjt hos136 av 156 patienter. 38 patienter (medianålder 77 år) drabbades av vaskulära händelser under uppföljningen, 40 patienter (medianålder 72 år) hade icke-vaskulära komplikationer och 139 patienter (medianålder 66) hade inga komplikationer. Båda komplikationsgrupperna hade signifikant högre ålder jämfört med patienter utan komplikationer (p < 0,01). Inga signifikanta skillnader noterades för Hb, EVF, LPK eller TPK-värden avseende risk för komplikation. Förhöjt LDH vid diagnos var signifikant mer frekvent i patientgruppen med kärlkomplikationer jämfört med patienter utan (p < 0,01). De vanligaste behandlingarna var hydroxyurea (HU) (139 patienter), enbart flebotomi (55 patienter) och andra behandlingar (interferon, busulfan eller pipobroman) gavs till 23 patienter. Inga signifikanta skillnader i överlevnad konstaterades mellan HU- och flebotomigruppen (p = 0,6), trots att medianåldern var 72 respektive 66 år. Vaskulära komplikationer noterades hos 16/139 HU behandlade patienter jämfört med 15/55 patienter som enbart behandlats med flebotomi (p = 0,013). Blodvärden vid tidpunkten för komplikation jämfördes med medelvärdet för de årliga kontrollerna för patienter utan komplikationer. 41% av patienter med kärlhändelser jämfört med 20 i gruppen utan komplikation hade LPK > 10x109/L (p = 0,042). Skillnaderna mellan grupperna när det gäller EVF och TPK var inte signifikanta. ELN kriterier för HU resistens/intolerans har


2009. Resultaten är särskilt relevanta eftersom JAK2 hämmare har visat att ytterligare öka risken för opportunistiska infektioner och reaktivering av virusinfektioner. Ytterligare studier krävs för att eventuellt kunna identifiera undergrupper av patienter som kan dra nytta av infektionsprofylax.

fastställts,som inkluderar bl.a behovet av flebotomi under HU behandling, ett kriterium som vi i Sverige riktat kritik emot. I denna studie fann man en betydligt bättre överlevnad för patienter under HU behandling som hade behov av kompletterande flebotomier jämfört med patienter som krävde mindre än en tappning per år. Detta fynd är viktigt och visar att flebotomikriteriet ej bör användas för att avgöra om en patient är resistent mot HU. Detta är särskilt viktigt att beakta nu när ruxolitinib registrerats för användning vid HU-resistent PCV.

0,0001 och HR = 3,0; 2,7-3,3, p < 0,0001). HRS för sepsis var 3,5 (3,24,0), lunginflammation 2,2 (2,0-2,3), urinvägsinfektion 1,5 (1,2-1,6), alla statistiskt signifikanta fynd. Dessutom fanns det en ökad risk för viral hepatit med en HR på 3,8 (2,8 till 5,2, p <0,0001). En signifikant ökad risk för infektioner observerades hos patienter i alla MPN subtyper. Riskökningen förblev stabil över tid från 1987 till

Malin har även undersökt risken för akut hjärtinfarkt (MI) och venös trombos (VTE) i förhållande till Hb koncentration bland friska blodgivare utan PV. Studien baserades på den skandinaviska donations- och transfusionsdatabasen (SCANDAT2), som innehåller rikstäckande uppgifter om bloddonationer inklusive givarens identitet, datum för donation, liksom nuvarande Hb från Sverige och Danmark sedan 1960-talet respektive 1980-talet. Patienter med påvisad PV diagnos uteslöts från analysen. Sambandet mellan Hb koncentration och risken för hjärtinfarkt eller VTE bedömdes med användning av logistisk regression justerad för ålder, kön, kalenderperiod, födelseland och samsjuklighet. Varje individ jämfördes och med sig själv. Hb koncentration ansågs tidsberoende, så att värden förändras med tiden. Separata analyser genomfördes för män och kvinnor. Resultaten presenteras som oddskvoter (ORS) med 95% konfidensintervall (CI). Totalt har 1,6 miljoner blodgivare

Malin Hultcrantz (Stockholm) har analyserat risken för infektioner hos MPN patienter och matchade kontroller, 4 st per MPN patient matchade för ålder, kön och län. 9655 MPN patienter och 38660 matchade kontroller ingick i studien. Man fann tvåfaldig riskökning för infektioner (HR = 1,9; 95% CI 1,8-2,0, p < 0,0001) hos MPN patienterna. Riskerna för bakterie- och virusinfektioner ökade signifikant (HR = 1,8, 1,6-1,9, p < 27


med totalt 22,5 miljoner Hb-mätningar ingått. Risken för hjärtinfarkt ökade gradvis med högre Hb hos både män och kvinnor. Kvinnor med Hb ≥ 165 g/L hade en 3-faldigt ökad risk för MI (OR = 3,00; 95% CI 1,95-4,62) jämfört med kvinnor med ett Hb på 120 -134. Likaså var OR för MI hos män med Hb ≥ 175 3,49 (95% CI, 2,81-4,33) jämfört med dem med Hb 130-144. I analysen där varje person är sin egen kontroll minskade riskerna påtagligt. En liten ökning av risken för MI kvarstod hos män med Hb ≥ 175 (OR = 1,29, 1,051,57), men ingen signifikant ökad risk kunde noteras hos kvinnor med Hb ≥ 165 (OR = 0,91, 0,56 till 1,48). För VTE avslöjade standardmodellen ett mönster med förhöjda risker både för subnormalt Hb hos män med Hb < 130 (OR = 1,61, 1,33 till 1,95), och en gradvis ökande risk med högre Hb. Återigen försvann relationen i den personspecifika modellen. För kvinnor fanns inget samband mellan aktuellt Hb och VTE risk i standardmodellen. Dessa fynd tyder på att ett förhöjt Hb kan tjäna som en markör för en ökad risk för hjärtinfarkt och VTE. Eftersom riskökningen så gott som försvinner när personen utgör sin egen kontroll torde risken vara en följd av ytterligare underliggande ko-morbiditet och kan inte enbart tillskrivas Hb-värdet. Således kan ett förhöjt Hb signalera ett behov av en grundlig utvärdering av kardiovaskulära riskfaktorer.

Myelom Johan Liwing (Stockholm) har drivit en studie vars primära syfte varit att utvärdera generaliserbarhet av stora randomiserade kliniska prövningar (RCT) som utförts avseende förstalinjesbehandling av multipelt myelom (MM). En retrospektiv analys utfördes på en kohort av 2960 MM-patienter från 24 sjukhus i Danmark, Finland, Norge och Sverige. Databasen innehöll information om patienternas baslinjedata, behandlingar och utfall. Data 28

från relevanta MM RCT valdes för behandlingarna MP och MPT (Waage et al., Blood 2010) och VMP (San Miguel et al., N Engl J Med 2008). Patienterna matchades för ålder, kön, calcium, beta2-mikroglobulin och ISS score 3. Dessa variabler valdes ut eftersom de har rapporterats i alla prövningarna och har tidigare identifierats ha prognostiskt värde. Patienter i den nordiska databasen som behandlats med MP (n = 880) hade en svarsfrekvens på PD, NR, PR, VGPR, ≥ nCR av 13%, 39%, 38%, 6%, och 4%. Efter att matchning (n = 347), var svarsfrekvensen något sämre (12%, 43%, 36%, 6%, 3%). Detta kan jämföras med svarsfrekvensen från RCT på 7%, 53%, 33%, 3%, och 4%. OS för nordiska MP behandlade patienter var 2,67 år (2.25-3.17). Efter matchning var OS 3,37 år (2.86-3.96) och detta kan jämföras med resultatet i RCT med OS 2.40 år (2,23-2,66). Patienter som behandlas med MPT (n = 283) i de nordiska länderna hade en svarsfrekvens på 5%, 14%, 52%, 20%, och 9%. Efter att matchning (n = 179) var svarsfrekvensen något ändrad till

6%, 20%, 50%, 13% och 1 1%. Motsvarande RCT resultat var 14%, 29%, 34%, 10%, respektive 13%. OS för nordiska MPT behandlade patienter var 4,15 år (3.73- 4.74), efter matchning var OS 4,28 år (3,98-NA) år vilket kan jämföras med 2,42 år (2,08-3,17) OS som observerats i motsvarande RCT. Patienter som behandlades med VMP (n = 59) i de nordiska länderna hade en svarsfrekvens på 4%, 5%, 40%, 18%, och 33%. Efter matchning (n = 31) var svarsfrekvensen 8%, 11%, 28%, 8%, och 45%. Motsvarande svarsfrekvens i RCT var 1%, 23%, 33%, 8%, och 33%. OS för nordiska VMP behandlade patienter var 4,86 år (3,79-NA), efter matchning 4,86 år (4,86-NA) och detta kan jämföras med RCT där OS var 4.70 år. Således står sig behandlingsresultaten för nordiska MM patienter mycket väl i jämförelse med patienter som behandlats i RCT. Framtida forskning bör även omfatta olika dataanalyser för att se om resultat påverkas av skillnader i efterföljande behandlingar som tillämpas i RCT respektive klinisk praxis.


6 ÅR MED Nplate® har sedan 2009 varit indicerat för behandling av vuxna patienter med ITP* •

83 % uppnår totalt trombocytsvar med Nplate®

Nplate® halverar blödningsbenägenheten jämfört med placebo

*ITP: Immunologisk Trombocytopeni

Nplate® (romiplostim) Rx, F, ATC-kod: B02BX04. Indikationer: Nplate® är indicerat för vuxna patienter med kronisk primär immunologisk trombocytopeni (ITP) som har genomgått splenektomi och som är refraktära mot andra behandlingar (t.ex. kortikosteroider, immunglobuliner). Nplate® kan övervägas som andra linjens behandling för vuxna, icke-splenektomerade patienter hos vilka kirurgisk behandling är kontraindicerad. Kontraindikation: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne eller mot proteiner som härrör från E. coli. Dosering: 250 och 500 μg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Ingår i läkemedelsförmånerna. Datum för översyn av produktresumén: dec 2013. Referens: Nplate® Produktresumé, Amgen december 2013, www.fass.se

SAMMA EFFEKT, LÄGRE PRIS 1,2 TLV har omprövat subventionen för samtliga ESL*:

MP-SWE-AMG-104-2015-April-P

Efter prissänkning kvarstår Aranesp® i högkostnads­ skyddet med generell subvention.1

*ESL: erytropoesstimulerande läkemedel Aranesp® (darbepoetin alfa) M Rxs F, B03XA02. Indikationer: Behandling av symtomgivande anemi hos vuxna cancerpatienter med ickemyeloida maligniteter som behandlas med kemoterapi. Behandling av symtomgivande anemi hos vuxna och barn med kronisk njursvikt (CRF). Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne, okontrollerad hypertoni. Förfyllda sprutor 10-500 μg samt förfyllda injektionspennor 20, 40, 60, 80, 100, 150, 300 samt 500 μg. Datum för översyn av produktresumén nov 2014.2 1) www.tlv.se 2) Aranesp® produktresumé, Amgen nov 2014, www.fass.se

Gustav III:s Boulevard 54, 169 27 SOLNA. 08-695 11 00. www.amgen.se


Stipendierapporter från EHA Nöjd över att ha hunnit med båda barnens skolavslutningar åkte jag till Wien och EHA i juni. En annan anledning att vara glad var att jag sökt och fått beviljat SFHEM:s resestipendium, och i motprestation kommer här mitt personliga urval av intressanta framträdanden och nyheter. Den mest inspirerande upplevelsen var meet-the-expertsessionen med dr Kramer-Hovinga från Bern. Under ett diskussionsvänligt möte delade hon med sig av sina erfarenheter kring TTP, trombotisk trombocytopen purpura. Tonvikten låg förstås på den förvärvade formen av TTP, med antikroppsbildning mot ADAMTS13. Hon beskrev en algoritm över den initiala behandlingen med plasmaferes och steroider, och diskuterade när i förloppet rituximab skulle läggas till. Det finns ju inga randomiserade studier i ämnet, utan rekommendationerna baseras på kohortstudier eller fallpresentationer med historiska data som jämförelser. Sammanfattningsvis rekommenderas tillägg med rituximab om gott svar av standardbehandling inte uppnåtts efter 4-7 dagar. Tidigare behandlingsstart kan övervägas, med dokumentationen är mindre klar.

30

ggr/v resterande veckor. AIDA-schemat innehöll idarubicin 12mg/m2 d 2,4,6,8 samt dagligt ATRA, dos enligt ovan, tom d 60 som induktion. Härefter tre konsolideringskurer á fyra veckor med ATRA 45 mg/m2 på två doser d 1-15 alla kurer, samt kur 1: idarubicin 5 mg/m2 d 1-4, kur2: mitoxantron 10 mg/m2 d 1-4, kur3: idarubicin 12 mg/m2 d1. Någon skillnad i OS efter fyra år kunde ej ses, med 89% vs 93% i AIDA resp ATRA-ATOgruppen. Signifikant skillnad sågs heller inte i 30-dagarsmortalitet, 6% resp 4%. Däremot var EFS efter 4 år signifikant bättre i den kemofria gruppen (91% vs 74%), fra pga färre återfall. ATRAATOgruppen hade också färre biverkningar och behövde mindre antibiotika, transfusioner och sjukhusvård.

Vad gäller patienter i klinisk remission, men med fortsatt låga proteasnivåer rådes att inte ge någon behandling. I det arbete som framför allt hänvisas till kommer dock författarna till en helt annan slutsats. (Den intresserade rekommenderas läsa Hie et al. Blood 2014; 124:204-210). Kort berördes också aHUS och vikten av att göra komplementmutationsanalyser i händelse av ej säkert patologiska ADAMTS13-nivåer. Personligen hade jag gärna hört mer om den kongenitala formen av TTP, mycket ovanlig, men där diagnos ibland kan dröja till vuxen ålder.

Läkemedel med nya angreppspunkter är alltid intressanta. På myelomsidan presenterades ett sådant i form av elotuzumab, en antikropp riktad mot SLAMF7 (Signaling Lymfocytic Activation Molecule F7). Sistnämnda är ett protein som uttrycks på NK-celler och plasmaceller i hög grad, och in vivo verkar elotuzumab leda till NK-cellsmedierad celldöd hos myelomcellerna. Professor M Dimitros från Aten presenterade data från Eloquent 2, en fas 3-studie där lenalidomid-dexametason jämfördes med len-dex+ elotuzumab hos patienter med relapsrerat/refraktärt myelom med 1-3 tidigare behandlingslinjer. Med en medianålder på 67 år och 32% med 17p-deletion är 646 patienter inkluderade. Len-dex gavs med lenalidomid 25mg d 1-21 och dexametason 40 mg d 1,8,15,22. I den andra gruppen gavs som tillägg elotuzumab 10 mg/kg en gång i veckan första och andra cykeln, härefter varannan vecka. Behandling skulle fortgå till sjukdomsprogress.

En annan presentation som imponerade hölls av professor Alan Burnett. Han presenterade data från NRCI AML17-studiens APL-del, där ATRA+antracyklinbaserad terapi ( AIDA) jämfördes med den kemofria kombinationen ATRA +ATO (arseniktrioxid). Skall dock tilläggas att man i den kemofria armen tillät en dos gemtuzumabozogamicin (Mylotarg) 6 mg/m2 i induktionen.

I en interimsanalys efter medianuppföljningstid på 24 månader, var PFS bättre i len/dex+ elotuzumab-armen, med 68% mot 57% efter ett år, och efter 2 år 41% jfr 27%. I statistiken ses överlappande konfidensintervall, men det ska ändå bli intressant att se hur dessa siffror ser ut längre fram, och framför allt huruvida skillnad i total överlevnad kommer att nås.

Tidigare studier har visat att den kemofria kombinationen gett goda resultat hos lågriskpatienter (LPK <10x109/L), men i detta arbete inkluderades även högriskpatienter. Under 2009-2013 inkluderades 235 patienter, varav 57 med högrisksjukdom och 49 över 60 års ålder. ATRA-ATOregimen bestod av 8 veckors induktion med ATRA 45 mg/m2 delat på två doser, samt ATO 0,3 mg/kg d 1-5 första veckan, härefter 0.25 mg/kg 2 ggr/v. Konsolidering bestod av fyra cykler á fyra veckor med ATRA samma dos som ovan dag 1-14 samt ATO 0,3 mg/kg d 1-5 samt 0.25 mg/kg 2

Till sist, det jag kommer att minnas bäst från Wien, har inte tagits fram av någon hematolog, utan av WA Mozart. Don Giovanni på storbildsskärm på Wiener Staatsopers fasad var riktigt bra. (Med min alltför dåliga framförhållning fanns inga platser inne på operan att få tag i.) Jag hoppas att SFHEM låter mig behålla stipendiet ändå. Stort tack för förtroendet! Helena Gustafsson Hematolog Gävle sjukhus


Först vill jag tacka Svensk Förening för Hematologi för stipendiet till året EHA som var väldigt givande för mig. Som en allmänhematolog lyssnade jag på olika föreläsningar inom olika hematologiska områden exempelvis lymfom, myelom, VTE, MDS och MPD. Det är mycket intressant att det händer så väldigt mycket inom cancerforskningen och speciellt inom hematologiska maligniteter. Med dagens forskningsresultat kan vi mer inte bara om den maligna klonen utan också mer om epigenetik samt mikromiljön och dess roll i hematologiska maligniteter. Jag lyssnade på flera föreläsningar om myelomstudier: Carfilzomib vs Low-Dose Corticosteroids and Optional Cyclophosphamide in R/RMM:Phase III FOCUS trial. Studien omfattade 315 patienter och visade en median OS 10,2 vs 10.0 månader som primär endpoint och median PFS 3.7 vs 3.3 månader som sekundär endpoint talande för att carfilzomib i monoterapi har dålig effekt och att medlet bör kombineras med andra läkemedel (Ludwig H et al Ann Oncol.2014,25: abstract LBA 28). Carfilzomib-Dex(Kd) vs Bortezomid-DEX(Vd) in Relapsed MM,Phase III ENDEAVOR trial. 888 patienter inkluderades, R/RMM med 1-3 tidigare behandlingslinjer, primär endpoint PFS, sekundär endpoint OS;ORR;PN, säkerhet. Kd: K(20mg/m2 i C1 och 56mg/ m2>C2) dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 (28-d) + DEX(20mg) dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. VD:V(1,3mg/m2) dag 1, 4, 8, 11(21-d cykel) + DEX (20mg) dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 Behandling

Kd (n=464)

Vd (n=465)

Behandlingstid

39,9 veckor

26,8 veckor

Median PFS

18,7 månader

9,4 månader

0,53 P<.0001

ORR, % Duration

76,9 ne

62,6 2 4,3 månader

P<.0001

CR eller bättre, %

12.5

6.2

Phase III ASPIRE trial :Carfilzomib-LEN-DEX (KRd) vs LEN-DEX Rd in relapse MM 792 pat.med relaps/progressivsjukdom 1-3 tidigare behandlingslinjer, randomiserades (1:1) till KRd (n=396) eller Rd(n=396). KRd: carfilzomib 27mg /m2 iv Dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 (20mg /m2 dag 1 och 2 i första cykel), lenalidomid 25 mg dag 1-21, Dexametason 40mg dag 1, 8,15 och 22.Efter cykel 12 gavs carfilzomib dag 1, 2, 15, 1, och efter cykel 18 avslutades carfilzomib. ORR:(KRd vs Rd) var 87.1 vs 66,7%, Median PFS : (KRd vs Rd) 26.3 vs 17,6 månader, CR 31.8 vs 9.3%, median OS ej nådd ännu i någon arm. Enligt prövaran en tolerabel kombinationsbehandling som gav bättre livskvalitet. Monoklonala antikroppar är en ”ny” lovande behandlingsprincip vid myelom. Behandling med elotuzumab beskrivs ovan av annan stipendiat. Daratumumab är en human CD38 monoklonal antikropp som dödar myeloma celler via ADCC och CCC mekanism. I DARA( Sirius) trial är en fas II studie där patienter med > 3 tidigare behandlinglinjer eller dubbelt refraktärt myeloma i öppen studie randomiserades till 16mg /kg (n=16+ 90) resp 8 mg (n=16). ORR var 29% i 16mg/kg armen, sCR 3%,VGPR 12%, sk ”klinisk nytta” (ORR+MR) var 34%, ett-årsöverlevnad 65% (Lonial S, et al. J Clin Oncol. 2015;33(suppl): Abstract LBA8512) Samir Sharo Överläkare, Medicinkliniken Hallands Sjukhus, Varberg

HR P value

Dimopoulos MA,et al.J Clin Oncol.2015;33(suppl):Abstract 8509

Nya medlemmar Vi har glädjen att hälsa följande personer välkomna i Svensk Förening för Hematologi. Ordinarie: Mattias Carlsten, ST-läkare, Karolinska Universitetssjukhuset, Niklas Gunnarsson, AT-läkare, Gävle Sjukhus, Anna Hallén, ST-läkare, Hallands Sjukhus, Josefin Hidman, ST-läkare, Västmanlands sjukhus, Judit Janosi, ST-läkare, Gävle sjukhus, Hussein Yassin

Mohammed, ST-läkare, Falu lasarett, Natalia Mårtensson, ST-läkare, Hudiksvalls sjukhus. Associerade: Tobias Bäckström, Takeda Pharma AB, Hanna Ehnfors, BMS, Annika Fredrixon, Pfizer AB, Robert Herstel, Eurocept, Anders Lundell, Roche AB, Maria Mässing, Takeda, Ulf Rosenholm, Gilead Sciences. Ansökan om medlemskap och adressändringar görs enklast via SFHs hemsida (www.sfhem.se). 31


Waldenstrom’s macroglobulinemia (WM)” - en sammanställning av totalt 19 WM-patienter som deltagit i en fas 1 och en fas 2 studie för relapserade/refraktära patienter med indolent lymfom. ORR var 59%/80% och DOR var över 32,8 månader. 12/19 uppvisade Hb-stegring överstigande 30g/l. Fas 3-studier pågår.

Sitter efter mottagningen så här några veckor efter EHAkongressen och försöker summera vilka bestående intryck resan till Wien har lämnat C Nabhans höll en i mitt tycke väldigt väl sammanhållen presentation om sk ”Double hit lymphomas”. Den innehöll möjligen inte så många absoluta nyheter, men klargjorde för mig ändå skillnaderna mellan uttryck av MYC och Bcl-2 påvisbart med immunhistokemi, som oftast föreligger i samband med sk Non-GCB DLBCL och påvisande av translokationer av dessa gener enligt FISH, som oftast föreligger i samband med GCB DLBCL. Det blir intressant att se om och i så fall vilka patienter som har något att vinna på läkemedel som Revlimid, Ibrutinib, Bcl-2-hämmare upptill R-CHOP baserad behandling. John Gribben visade i en presentation om ” tumor microenvironment” en film på ”exhausted T-cells”, som rörde sig klent och långsamt, men som efter behandling med PD1-blockad blev livliga och spänstiga. Den cytotoxiska effekten kunde påverkas på samma sätt. Det var illustrativt!

Efter tidigare kongressresor har jag haft känslan av att jag förstått saker på ett bättre sätt och att våra nationella riktlinjer och tillgängliga läkemedel passat väl in på vad som presenterats på mötet. Denna gång är jag inte lika säker. Det börjar bli komplicerat. De nya och effektiva drogerna är många. De möjliga kombinationerna fler. Förståelsen för diagnostiska undergruppers förutsättningar ökar. Den molekylärbiologiska metodiken spränger fascinerande gränser. Men valet av metoder och droger som skall göras tillgängliga känns inte självklart. Det är helt klart ohyggligt spännande och utmanande att försöka förstå vad man håller på med som hematolog i dessa tider! Stort tack till SFH för stipendiet.

Poster 690, S Coutre, ”Idelalisib monotherapy results in durable responses in patients with relapsed or refractory

Mikael Olsson Överläkare, Medicinkliniken Hallands Sjukhus, Varberg

INBJUDAN TILL

Vetenskaplig sammankomst om

Sekundär immunbrist

– sekundär antikroppsbrist vid hematologiska maligniteter Stockholm den 22 oktober 2015 SAVE THE DA TE

Välkomna till Immuno Event 2015!

Föreläsningar och diskussioner kommer att hållas på engelska. Målgruppen är specialistläkare och läkare under specialistutbildning inom hematologi, infektion, immunologi samt andra områden där sekundär immunbrist kan förekomma. Sjuksköterskor som handhar behandling av sekundär immunbrist är också välkomna. UR PROGRAMMET • Basic immunology and the development of the B-cell • Multiple myeloma and infections • Chronic lymphocytic leukemia and infectious complications • Replacement immunoglobulin treatment in the antibody deficiency, secondary to CLL and MM

FÖRELÄSARE Vanda Friman, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Ola Winqvist, Karolinska Universitetssjukhuset Cecilie Blimark, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Petra Langerbeins, University Hospital of Cologne Helen Chapel, University of Oxford Fatima Dhalla, University of Oxford

TID OCH PLATS Torsdagen den 22 oktober 2015, kl 13.30 ~ 18.00, Wenner-Gren Center, Sveavägen 166, Stockholm. Efter mötet serveras en lättare buffé. ANMÄLAN OCH PROGRAM För fullständigt program och anmälan, besök mötets hemsida. Sista anmälningsdag är den 21 september 2015

www.optikonf.se/SID2015

Kontakt för information om programmet. Anki Book E-post: anki.book@grifols.com Tfn: 08-441 89 52

32

Kontakt för anmälan. Tina Bernklint E-post: info@optimalkonferens.se Tfn: 08-626 93 90


Rapport från Masterclass Jag har deltagit i Masterclass under året 2014-2015, ett interaktivt lärandeverktyg tillhandahållet av European Hematology Association (EHA)Nedan följer en liten sammanfattning av mina erfarenheter av att deltaga.

deltagare samt fallets författare. Under kurstiden hann vi arbeta oss igenom 5 fallbeskrivningar: trombocytopeni, amyloidos, hemolys, MDS/AML, samt slutligen BPDCN (Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm).

Den första Masterclass organiserades 2010, då som ett pilotprojekt. Masterclass är ett av flera framgångsrika utkomster av det 3-åriga H-Net projektet (European Network for Harmonization of Training in Hematology). Det blev en succé och sedan dess har konceptet fortsatt i oförändrad form med en kurs varje år. Motivet med Masterclass är att närma sig varandra kunskapsmässigt i Europa samt öka kunskapen hos blivande specialister i hematologi. Masterclass är öppet för deltagande för alla blivande specialister i hematologi i Europa, ansökan görs 1 ggr/år till utsedd representant inom respektive land, en sk linker, i Sverige är detta för närvarande Maria Liljeholm, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå.

Fallen, som alla är baserade på verkliga fall, slingrade sig fram på väg mot ett visst mål via diverse både medicinska och etiska spörsmål. Ibland fastnade vi på utredning av AL- amyloidos och ibland på huruvida en 82-årig man skall erhålla remissionssyftande kemoterapi vid AML med multilinjär dysplasi. Det vill säga frågor som vi faktiskt brottas med i vardagen.

Masterclass startar i samband med EHA:s årliga konferens med en träff där alla deltagare är representerade. Rent praktiskt delas man således in i grupper om ca 4-7 personer, beroende på hur många som ansökt just det året. Samtidigt tackas och diplomeras deltagarna från föregående och innevarande år. Kursen inleds sedan i september samma år och pågår till april nästkommande år. Lärandemomentet består av fallbeskrivningar, baserade på verkliga fall, som presenteras i delar veckovis. Gruppen och handledarna ”träffas” via ett chat-forum där våra idéer och tankar kan diskuteras. Efter ca 3 veckor skall en interimsrapport inlämnas, därefter går fallet vidare i ytterligare 2-3 veckor, varefter en slutrapport skall lämnas in. Därefter följer en ”feed-back session” med samtliga

För den enskilda individen som deltager i Masterclass är fördelarna många. Min erfarenhet tillsammans med mina ”medstudenter” är att vi dessutom lärt oss lite mer om att söka och sålla i vetenskapliga artiklar, dels genom att ge varandra feed-back på relevans av aktuella artiklar, dels via feed-back från vår mentor. Vidare har vi lärt oss en hel del om att kommunicera skriftligt på engelska, att ta beslut baserat på de fakta vi har tillgängliga som ett team, att acceptera kompromisser och låta alla i gruppen bli hörda. Målen med Masterclass kan summeras som medicinska och sociala färdigheter: • diskutera differential-diagnoser • diskutera ”state-of-the-art” behandling vid olika diagnoser

• att söka och sålla i vetenskapliga artiklar • diskutera etiska spörsmål gentemot patient och anhöriga i svåra situationer • summera vår 3-4 veckor långa debatt i en väl formulerad rapport som alla kan stå bakom • formulera sig skriftligt på engelska • att diskutera lösningar och ta beslut tillsammans i gruppen • att acceptera kompromisser och att låta alla gruppmedlemmar bli hörda Trots att det är tidsödande, ca 5-10 timmar/vecka, har det varit väl värt att deltaga. Jag kan starkt rekommendera detta koncept till fler svenska blivande hematologer. Under föregående år var vi endast 2 svenska deltagare: Johanna Ungerstedt, ST-läkare i hematologi, Universitetssjukhuset Huddinge, samt jag. Bättring svenska blivande blodpuddingar till nästa år, d v s 2016-17!! Nu kan man även söka en kortare version av masterclass där konceptet är detsamma men kursen är endast 6 veckor lång, flera bite-size klasser kan således sökas varje år. Bite-size är även öppet för att söka för färdiga specialister. Cecilia Kämpe Björkvall, ST-läkare hematologi Sunderby sjukhus, Luleå

Deltagare i masterclass 2014-2015 33


Progresstest för ST-läkare ST-utskottet har utvecklat ett årligt progresstest för självevaluering av ST-läkare i Hematologi, baserat på EHA Curriculum och EHA CV Passport, för att systematiskt täcka hela hematologiområdet. Vi har samlat ihop en stor databas med frågor från diagnosgrupperna samt från experter på enskilda områden, som vi i ST-utskottets arbetsgrupp sedan reviderat och sorterat. Arbetsgruppen består av två experter; Cecilia Isaksson, Umeå och Gunnar Birgegård, Uppsala, samt ST-utskottets medlemmar Anna Eriksson, Emma Ölander, Emma Bergfelt, Hallgerdur Lind Kristjansdottir, Tomas Erger, David Erixon och Johanna Ungerstedt. Maria Liljeholm, Umeå, har också varit behjälplig då hon och Gunnar Birgegård har lång erfarenhet av utbildningsfrågor inom EHA. Varje test innehåller ca 75 multiple choice-frågor, och finns att ladda ner under en vecka i oktober, sedan finns facit i en vecka för nedladdning. Detta för att man ska komma sig för att göra testet direkt. Meningen är att man sedan ska gå igenom frågorna med sin kliniska handledare för att hitta sina kunskapsluckor/ intresseområden för fördjupningar, och inspireras att bredda sina kunskaper. Första testet kunde göras i oktober 2014, då det gjordes av ganska få och fick inte så stort genomslag. Ett nytt test lades ut i oktober 2015 och glädjande nog var det många som gjorde testet då. För att ta reda på hur testet uppfattades skickade vi ut en utvärderingsenkät och resultaten redovisas här. I SFH-registret över ST läkare i hematologi/ intermedicin med hematologiskt intresse fanns 77 listade ST-läkare i oktober 2014. 54 av dessa (70%) svarade på enkäten, och av dem hade 83% faktiskt gjort testet. Alla utom en ansåg att testet var av högt/väldigt högt värde för utbildningen, och intressant nog rapporterade 37/54 att deras testresultat

skulle bidra till att de aktivt omplanerade sin utbildning på något sätt, oftast genom att addera någon kurs i ett specifikt område, eller genom extra litteraturstudier. 67% hade inte gått igenom testet med sin handledare, men nästan alla skrev att de planerade att göra det inom den närmsta framtiden. Av de 54 ST-läkare som besvarade enkäten var 21 i början av ST, 10 i mitten av ST, och 23 i slutet av sin ST. Alla utom två skrev att de absolut tänkte göra testet igen nästa år, för att utvärdera sin individuella progress. I fältet ”övriga kommentarer” fyllde många i att de gillade testet, att det är bra att testet finns, att frågorna överlag kändes relevanta och att de hjälpte ST-läkaren hitta svagheter/luckor att jobba på. Värt att notera är också att EHA följer detta projekt med stort intresse, och vårt arbete med progresstestet ligger nu till grund för ett liknande arbete på europeisk nivå med en arbetsgrupp inom EHA:s curriculum-kommitté, där professor Gunnar Birgegård är drivande. Slutligen vill SFH och ST-utskottet tacka alla som fyllde i utvärderingsenkäten! Jag har skickat en bokpresent från SFH till alla som fyllde i enkäten, men om Du har fyllt i utvärderingen och inte fått boken “I kroppen min” hemskickad till Dig, hör av dig till mig på johanna.ungerstedt@ki.se. Likaså om Du är ST-läkare och inte får mina mail, dvs inte är med på vår ST-läkarlista, maila till mig så att vi kan inkludera Dig i våra utskick! Om du mot förmodan inte är medlem i SFH – gör anmälan på föreningens hemsida! Ett helt nytt progresstest kommer att läggas ut via SFH hemsida v 45 el v 46, håll utkik efter det! Hälsningar, Johanna Ungerstedt, ST-utskottet

SFH behöver kunna nå dig med viktig information! Varje gång vi sänder ut nyhetsbrev till föreningens medlemmar får vi ett inte sällan stort antal felmeddelanden att använd e-postadress inte längre är korrekt. Om du vill kunna ta del av det som händer i föreningen MÅSTE DU meddela oss när du byter e-postadress. Likaså behöver vi få besked om du byter bostadsadress så att vi 34

kan posta OHE till dig. Även här kommer varje gång ett antal försändelser tillbaka med besked att adressaten är okänd. Vi har all förståelse för att det är mycket att tänka på när man byter arbetsplats eller flyttar men vi vill be dig att tänka även på SFH i dessa situationer. Maila nya uppgifter till maria@profilera.se


≤10% BCR-ABL

DIAGNOS

3 MÅNADER

MMR

MR4.5

12 MÅNADER

NÅ BEHANDLINGSMÅLEN1 – för dina patienters skull Tidig och djup respons minskar risken för sjukdomsprogression vid kronisk myeloisk leukemi (KML).1 Fler patienter som behandlas med Tasigna® uppnår tidigare och djupare respons vilket minskar risken för allvarlig sjukdomsprogression jämfört med Glivec.2,3 I den Svenska KML gruppens riktlinjer betonas vikten av tidig och snabb respons samt noggrann utredning och uppföljning av patienter för att säkerställa att de uppsatta målvärdena nås.1

Tasigna®(nilotinib) En hård kapsel innehåller 150 mg respektive 200 mg nilotinib (som hydrokloridmonohydrat), 112 styck i blister. Indikation: Nydiagnostiserad Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas. Samt, Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling där Glivec ingått. Dosering: Rekommenderad dos av Tasigna är: - 300 mg två gånger dagligen till nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas, - 400 mg två gånger dagligen till patienter med KML i kronisk eller accelererad fas, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling. Mat skall inte intas under 2 timmar närmast före och minst en timme efter dosintag. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Kardiovaskulära händelser har rapporterats i en randomiserad fas III-studie på nydiagnostiserade KML-patienter samt observerats i rapporter efter marknadsintroduktion. Patienter bör rådas att omedelbart söka läkarvård vid akuta tecken eller symtom på kardiovaskulära händelser. Kardiovaskulär status bör utvärderas och kardiovaskulära riskfaktorer bör övervakas och hanteras aktivt hos patienter enligt standardiserade riktlinjer vid behandling med Tasigna. Lämplig behandling bör ordineras för att hantera kardiovaskulära riskfaktorer. För ytterligare information gällande varningar och försiktighet se fass. Produktresumén uppdaterad 2014-12-03. Rx. F. ATC-kod: LO1XE08. För fullständig information, förmån och priser vg. se www.fass.se. Novartis Läkemedel, Box 1150, 183 11 TÄBY, tel 08-732 32 00. Fax 08-732 32 01, www.novartis.se

SE1503309516

Referenser: 1. Svenska KML gruppen, Nationella riktlinjer för utredning och behandling av kronisk myeloisk leukemi. 2014-12-01 2. Larson RA, et al. Blood. 2014:[abstract 4541] 3. Signorovitch J, et al. CMRO. 2014;1-8 4. www.fass.se


Rapport från Roche/SFH:s Stipendium 2012 – Prognosmarkörer och Cytostatikaresistens vid Diffust Storcelligt B-cellslymfom viktig för regleringen av immunförsvarets aktivitet samt cellöverlevnad. Tidigare arbete i vår grupp har visat att uttryck av CD40 på tumörcellerna vid DLBCL är associerat med en gynnsam prognos efter behandling med cytostatika (CHOP). I det aktuella arbetet kunde vi visa att uttryck av CD40 på tumörcellerna är associerad med en gynnsam prognos även efter dagens standardbehandling där CHOP kombineras med rituximab (R-CHOP)1. Detta motiverade oss att titta närmare på den biologiska effekten av ett CD40-uttryck på tumörcellerna vid DLBCL. Varför har patienter med CD40-positiva tumörceller en bättre prognos än de patienter som saknar CD40 på sina tumörceller? I det andra delprojekt jämförde vi därför genuttrycksprofiler mellan tumörer som med immunhistokemi är bedömda som positiva respektive negativa för CD40. Resultaten antyder en ökad inflammatorisk aktivitet i tumörstromat kring CD40-positiva tumörceller som kan bidra till den gynnsammare prognosen hos CD40-positiva patienter2. Detta talar för att faktorer i tumörstromat kan påverka patogenes och prognos vid DLBCL.

År 2012 mottog jag stipendiet i klinisk lymfomforskning som delades ut av SFH i samarbete med Roche. Jag är mycket tacksam för stipendiet som har bidragit till att jag kunnat genomföra planerade forskningsprojekt och dessutom haft möjlighet att presentera en del av resultaten på internationella kongresser. Mitt forskningsområde berör sökandet efter prognostiska markörer vid diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL). Målet är att bidra till ökad kunskap om tumörbiologin vid DLBCL och därmed möjliggöra en mer individualiserad och framgångsrik behandling än vi kan erbjuda idag. Mitt doktorandprojekt har kombinerats med klinisk tjänstgöring som ST-läkare vid Skånes Onkologiska Klinik och avslutades med disputation i mars månad 2015. I det första delprojektet undersökte vi om immunhistokemiskt uttryck av CD40 på tumörcellerna har prognostisk betydelse för patienter med DLBCL efter behandling med R-CHOP. CD40 är en receptor på cellytan som är 36

I det tredje delprojektet använde vi DLBCL-cellinjer för att undersökta om hämning av prenylering kan öka tumörcellernas känslighet för cytostatika (CHOP). Bakgrunden är att tidigare arbete i vår grupp har visat ett överuttryck av genen Rab-GGT hos patienter med DLBCL och progressiv sjukdom efter behandling med CHOP, talande för att Rab-GGT bidrar till cytostatikaresistens vid DLBCL. Enzymet Rab-GGT ansvarar för posttranslationell lipidmodifiering (prenylering) av flera onkogena protein med avgörande funktioner för cellsignalering och cellöverlevnad. Våra resultat visar att inhibering av prenylering ökar känsligheten för CHOP hos DLBCL-cellinjer och därmed kan utgöra en framtida strategi för att nå bättre behandlingsresultat hos patienter med cytostatikaresistent DLBCL3. I det fjärde delprojektet sökte vi efter prognostiska proteinprofiler i plasma hos patienter med DLBCL. I denna studie användes plasmaprover från patienter som inkluderats i en nordisk fas II-studie. Alla patienter erhöll behandling med R-CHOEP följt av systemisk CNS-profylax med cytarabin och metotrexat. Prover tagna före, under


och efter behandling analyserades med en rekombinant antikroppsarray som inkluderade ett stort antal proteiner, främst involverade i immunreaktioner. Syftet var att finna proteinprofiler som kunde associerade med prognos och vi fann två skilda proteinprofiler som var associerade med överlevnad. Vi kunde också se att uttryck av ett enskilt protein, IL-10, var en oberoende markör för dålig prognos i detta patientmaterial (icke publicerat manus). Sammantaget antyder de genomförda projekten att faktorer i tumörstromat och patientens immunförsvar kan bidra till prognosen vid DLBCL. Fortsatt molekylär profilering av DLBCL kommer högst sannolikt att ytterligare öka vår förståelse för tumörfrämjande egenskaper hos både den maligna B-cellen och hos de omgivande icke-maligna cellerna, därmed öppnas förhoppningsvis möjligheter att utveckla allt mer effektiva behandlingsstrategier för patienter med DLBCL.

Referenser: 1. Rydstrom K, Linderoth J, Nyman H, Ehinger M, Joost P, Bendahl PO, Leppa S, Jerkeman M: CD40 is a potential marker of favorable prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. Leuk Lymphoma 2010, 51(9):1643-1648. 2. Rydstrom K, Joost P, Ehinger M, Eden P, Jerkeman M, CavallinStahl E, Linderoth J: Gene expression profiling indicates that immunohistochemical expression of CD40 is a marker of an inflammatory reaction in the tumor stroma of diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2012, 53(9):1764-1768. 3. Ageberg M, Rydstrom K, Linden O, Linderoth J, Jerkeman M, Drott K: Inhibition of geranylgeranylation mediates sensitivity to CHOP-induced cell death of DLBCL cell lines. Exp Cell Res 2011, 317(8):1179-1191.

Karin Fjordén (fd Rydström), Skånes Onkologiska Klinik

YoU’ve Won tHe BAttLe don’t Lose tHe WAr

AmBisome ® vid invAsivA svAmpinfektioner • Bevisat god effekt vid invasiva aspergillus- och candida infektioner 1,2 • In vitro-fungicid effekt mot aspergillus och candida 3 • Väl dokumenterad effekt och säkerhet med mer än 900 000 behandlade patienter 4 1. Cornely et al. Clin Infect Dis 2007;44 :1289-97. 2. Kuse et al. TheLancet 2007 ; 369 : 1519-27. 3. Groll AH, Kolve H. Eur J Clin Microbial Infect Dis 2004 ; 23 : 256-70. 4. Data on file- Gilead Sciences International LtD (June 2012). Data on file DSUR Summary Bridging Report - AMB0800011.

Namn: Ambisome® (amfotericin B inkapslat i liposomer) 50 mg pulver till infusionsvätska, lösning. Rx, F ATC-kod: J02AA01 Indikationer: Svåra systemiska och djupa svampinfektioner. Hänsyn bör tas till officiella behandlingsriktlinjer för patienter med systemiska och djupa svampinfektioner. Empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. Visceral leishmaniasis. Kontraindikationer: Överkänslighet mot amfotericin B eller något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Anafylaxi och anafylaktoida reaktioner har rapporterats i samband med AmBisome-infusion. Om en svår anafylaktisk/anafylaktoid reaktion uppträder, skall infusionen omedelbart avbrytas och patienten skall inte ges ytterligare AmBisome-infusioner. Regelbundna laboratoriekontroller av serumelektrolyter samt av njur-, lever- och blodbildningsfunktion bör utföras. Detta är särskilt viktigt i fråga om patienter som samtidigt behandlas med nefrotoxiska läkemedel. Om en kliniskt signifikant nedsättning av njurfunktionen eller försämring av andra parametrar inträffar, måste man överväga dosminskning, behandlingsavbrott eller utsättning. Dödsfall har rapporterats som följd av överdosering när konventionellt amfotericin B har blivit utbytt mot liposomala produkter eller lipidprodukter innehållande amfotericin B. Verifiera produktnamn och dos före administrering. Interaktioner: Samtidig administrering med nefrotoxiska läkemedel (t.ex. ciklosporin, aminoglykosider och pentamidin) kan höja risken för läkemedelsinducerad njurtoxicitet hos vissa patienter. Samtidig administrering med kortikosteroider, kortikotropin (ACTH) och diuretika kan förstärka hypokalemi. AmBisome-inducerad hypokalemi kan förstärka digitalistoxicitet. AmBisome-inducerad hypokalemi kan förstärka den muskelförlamande effekten av avslappande medel (t.ex. tubokurarin). Samtidig användning med flucytosin kan öka toxiciteten hos flucytosin möjligen genom ökat cellupptag och/eller försämrad renal utsöndring. Användning samtidigt med cancerläkemedel kan öka potentialen för njurtoxicitet, bronkospasm och hypotension. Försiktighet skall iakttas vid samtidig behandling med cancerläkemedel. Akut lungtoxicitet har rapporterats hos patienter som fått amfotericin B (i form av natriumdeoxikolatkomplex) under eller strax efter leukocyttransfusioner. Det rekommenderas att sådana infusioner ges med så långt mellanrum som möjligt och att lungfunktionen övervakas. Graviditet och amning: AmBisome skall enbart användas under graviditet och amning om de möjliga fördelarna överväger de potentiella riskerna. Biverkningar: Feber och frossa/stelhet är de mest frekventa infusionsrelaterade reaktionerna som kan förväntas. Mindre vanliga reaktioner: åtstramande känsla eller smärta i bröstkorgen, dyspné, bronkospasm, hudrodnad, takykardi, hypotoni och muskeloskeletal smärta (beskriven som smärta i lederna, ryggen eller i skelettet). Incidensen av nefrotoxicitet var i studier för AmBisome 9-15 %, vilket var cirka hälften av incidensen som rapporterades för konventionellt amfotericin B. Mycket vanliga biverkningar: Hypokalemi, illamående, kräkningar, stelhet, feber. Förpackning: 10 injektionsflaskor innehållande 50 mg pulver till infusionsvätska. Ytterligare information: Vid förskrivning och för aktuell information om, förpackningar och priser se www.fass. se. Baserad på produktresumé: 07-2013 Gilead Sciences Nordic Office, Hemvärnsgatan 9, SE-171 54 Solna SWEDEN. Phone +46 8 5057 1800 www.gilead.com

31/SE/15-01/PM/1018

37


Nya vetenskapliga artiklar av svenska forskare

38

Malin Hultcrantz (Stockholm) har analyserat dödsorsaker hos 9285 patienter med MPN och 35769 matchade kontroller. En flexibel parametrisk modell användes för att uppskatta orsaksspecifika hazard ratios (HRS) för död och kumulativa incidenser, var och en med 95% CI. Hos pa-

tienter med MPN var HRS för död från hematologiska malignitet och infektioner 92,8 (95% CI, 70,0 till 123,1) respektive 2,7 (95% CI, 2,43,1). Bland patienter 70-79 års ålder vid diagnos (den största patientgruppen) noterades HRS för död i hjärtoch cerebrovaskulär sjukdom på 1,5 (95% CI, 1,4-1,7) respektive 1,5 (95% CI, 1,3-1,8). Alla dessa fynd var statistiskt signifikant förhöjda jämfört med kontroller. I samma åldersgrupp observerades ingen skillnad i den 10-åriga sannolikheten för dödsfall på grund av hjärt-kärlsjukdom hos patienter med MPN kontra kontroller (16,8% v 15,2%) eller cerebrovaskulär sjukdom (5,6% mot 5,2%). Hos patienter 50 till 59 år vid diagnos var den 10-åriga sannolikheten för

dödsfall på grund av hjärt- och cerebrovaskulär sjukdom förhöjd, 4,2% jämfört med 2,1% och 1,9% jämfört med 0,4% respektive. Överlevnaden hos patienter med MPN har ökat över tiden, främst på grund av minskade sannolikheter att dö till följd av hematologiska maligniteter, infektioner och hos unga patienter hjärt-kärlsjukdom. Patienter med MPN hade dock en total högre dödlighet än matchade kontroller, främst på grund av hematologisk malignitet, infektioner, och kärlhändelser hos yngre patienter (Risk and cause of death in patients diagnosed with myeloproliferative neoplasms in Sweden between 1973 and 2005: A population-based study, J Clin Oncol. 2015;33:2288-95).

Malin har även undersökt eventuella skillnader i kliniskt förlopp mellan patienter med ”familjär MPN”, dvs patienter med en eller fler familjemedlemmar som också har en MPN, och sporadiska MPN patienter. Totalt 8122 patienter som diagnostiserats med en MPN och 25 781 förstagradssläktingar ingick i analysen. Medianåldern vid diagnos var 65 år och 49% var män. Totalt hade 92

MPN patienter en förstagradssläkting med en MPN, varav 82 patienter var förälder/barn och 14 var syskon, 4 patienter hade både syskon och en förälder/barn med en MPN. Man fann ingen skillnad i överlevnad när man jämförde familjär och sporadisk MPN patienter (hazard ratio [HR], 1,1, 95% konfidensintervall [CI], 0,9-1,5; p = 0,39). I stratifierade analyser noterades ingen

signifikant skillnad i utfall hos män (HR 1,2; 95% CI, 0,7-1,9) och kvinnor (HR, 1,1; 95% CI, 0,7-1,8), hos patienter i åldern <70 år (HR, 0,8; 95% CI, 0,5-1,2) och patienter ≥70 år (HR 1,2; 95% CI, 0,7-2,1), eller hos patienter som diagnostiserats under olika tidsperioder (Survival in patients with familial and sporadic myeloproliferative neoplasms, Blood. 2015;125:3665-6).

Mats Brune (Göteborg) har medverkat i en europeisk retrospektiv undersökning där 19 stamcellstransplantationscentra i Europa och USA rapporterat utfallsdata från 95 patienter som hade fått ruxolitinib

som terapi för steroidrefraktär (SR)GVHD. Patienterna klassificerades som SR-aGVHD (n = 54, alla grad III eller IV) eller SR-cGVHD (n = 41, alla måttlig eller svår). Medianantalet tidigare GVHD-behandlingar

var 3 för både SR-aGVHD (1-7) och SR-cGVHD (1-10). ORR var 81,5% (44/54) vid SR-aGVHD inklusive 25 CR (46,3%), medan ORR vid SRcGVHD var 85,4% (35/41). Bland de patienter som svarade på ruxo-


litinib noterades GVHD-återfall hos 6,8% (3/44) och 5,7% (2/35) för SR-aGVHD respektive SR-cGVHD. 6 månaders överlevnad var 79% (67,3-90,7%, 95% CI) för SR-aGVHD och 97,4% (92,3-100%, 95% CI) vid SR-cGVHD. Cytopeni och CMV-

reaktivering observerades under ruxolitinibbehandling hos både SRaGVHD (30/54, 55,6% och 18/54, 33,3%) och SR-cGVHD (7/41, 17,1% och 6/41, 14, 6%) patienter. Ruxolitinib kan utgöra ett lovande nytt behandlingsalternativ för SR-aGVHD

och SR-cGVHD som bör valideras i en prospektiv studie (Zeiser R et al. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multi-center survey, Leukemia. 2015 Jul 31, Epub ahead of print).

Martin Jädersten och Eva Hellström-Lindberg (Stockholm) m fl svenskar har deltagit i en studie syftande till att identifiera mutationsmönster som påverkar sjukdomsfenotyp och kliniskt utfall vid RARS eller RCMD-RS. Man genomförde en omfattande mutationsanalys hos 293 patienter med myeloisk tumör och 1% eller mer ringsideroblaster. SF3B1 mutationer upptäcktes hos 129 av 159 fall (81%) av RARS eller RCMD-RS. Bland andra patienter med ringsideroblaster sågs lägre förekomst av SF3B1 mutationer och högre prevalens av mutationer i

andra splicinggener (p <.001). I multivariatanalyser uppvisade patienter med SF3B1 mutationer signifikant bättre total överlevnad (hazard ratio [HR] 0,37; p = 0,003) och lägre kumulativ incidensen av sjukdomsprogression (HR = 0,31; p = 0,018) jämfört med SF3B1-omuterade fall. Det oberoende prognostiska värdet av SF3B1 mutationen bibehölls hosi MDS patienter utan blastökning, liksom vid RARS och RCMD-RS. Bland SF3B1-muterade patienter hade samexisterande mutationer i DNAmetyleringsgener samband med multilinjär dysplasi (p = 0,015) men

hade ingen effekt på det kliniska resultatet. TP53 mutationer upptäcktes ofta hos patienter utan SF3B1 mutation, och förknippades med dåligt utfall. Således identifierar SF3B1 mutation en distinkt MDS subtyp där det är osannolikt att patienten utvecklar skadliga subklonala mutationer och som kännetecknas av indolent kliniskt förlopp och positivt långtidsresultat (Malcovati L et al. SF3B1 mutation identifies a distinct subset of myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts, Blood. 2015;126:233-41).

Simona Conte (Stockholm) har undersökt RARS vidare. RARS kännetecknas av ineffektiv erytropoes och avvikande mitokondriell ferritinackumulation. För att undersöka sambandet mellan SF3B1 mutationer och anemi studerades muterade RARS CD34 + benmärgsceller med avseende på transkriptomsekvensering, splicingmönster och allelbörda under erytroid differentiering. Transkriptomprofilering under tidig erytroid differentiering visade en

markant uppreglering av gener som är involverade i hemoglobinsyntes och i oxidativ fosforylering, samt nedreglering av mitokondriella ABC transportörer jämfört med normal benmärg. Dessutom upptäcktes felaktig splicing av gener som är involverade i transkriptionsreglering, särskilt hemoglobinsyntes. För att definiera vilken del av erytroid utmognad som påverkas mest i SF3B1 muterade celler bedömdes allelbörda under erytroid differen-

tiering in vitro och in vivo. Gruppen fann att SF3B1 muterade erytroblaster visade stabil expansion till sent erytroblaststadium, men att terminal mognad till retikulocyter var signifikant reducerad (Aberrant splicing of genes involved in haemoglobin synthesis and impaired terminal erythroid maturation in SF3B1 mutated refractory anaemia with ring sideroblasts. Br J Haematol. 2015 Aug 10, Epub ahead of print).

Eva har även medverkat i en publikation där basdata, behandling och behandlingsresultat beskrivs för 1000 lågrisk MDS- patienter inom

European Leukaemia Net:s MDS grupp (EUMDS). Man har även gjort en validering av det reviderade internationella IPSS systemet (IPSS-R).

EUMDS registret bekräftade etablerade prognostiska faktorer, såsom ålder, kön och WHO klassifikation. Låg livskvalitet (EQ-5D visuell ana39


40

log skala) var signifikant associerad med minskad överlevnad. Ett högt komorbiditetindex förutspådde dålig utfall i univariata analyser. IPSS-R identifierade en stor grupp av 247 patienter med låga (43%) och mycket låga (23%) komorbiditetspoäng inom IPSS intermediär-1 patienter. IPSS-R identifierade också 32 högrisk eller mycket högrisk patienter

inom IPSS intermediär-1 patienter. IPSS-R var överlägset IPSS för att förutsäga både sjukdomsprogression och överlevnad. Sjuttio procent av patienterna fick MDS-specifik behandling eller understödjande behandling, inklusive transfusioner (51%), hematopoietiska tillväxtfaktorer (58%) och behandling med järnkelering (8%) inom två år efter

diagnos, medan 30% av patienterna endast aktivt övervakades (De Swart L et al. Validation of the revised international prognostic scoring system (IPSS-R) in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes: a report from the prospective European LeukaemiaNet MDS (EUMDS) registry, Br J Haematol. 2015;170:372-83.

Marcus Järås (Lund) har under sin tid i Boston studerat verkningsmekanismer för lenalidomid vid MDS. Gruppen visar att lenalidomid inducerar ubiquitinering av kaseinkinas 1A1 (CK1α) via E3 ubiquitin ligas CUL4-RBX1-DDB1-CRBN (känt som CRL4 (CRBN)), vilket resulterar i CK1α nedbrytning. CK1α kodas av en gen på den gemensamma delete-

rade regionen för del (5q) MDS och haploinsufficient uttryck sensibiliserar cellerna för lenalidomidterapi, vilket ger en mekanistisk grund för den terapeutiska effekten av lenalidomid vid del (5q) MDS. Vidare sågs att musceller är resistenta mot lenalidomid men att byte av en enda aminosyra i mus Crbn till motsvarande humana utseende möjliggör

lenalidomid-beroende nedbrytning av CK1α. Slutligen upptäcktes att mindre modifikationer av sidokedjan i talidomid och en ny analog, CC122, kan modulera spektrum av substrat som är mål för CRL4 (CRBN, Krönke J et al. Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1α in del(5q) MDS, Nature. 2015;523:183-8).

Helena Ågerstam (Lund) har utvecklat tidigare studier av Interleukin 1-receptor accessoriskt protein (IL1RAP; IL1R3) som uttrycks på leukemiska stamceller hos majoriteten av AML-patienter, men inte på normala hematopoietiska stamceller. I den nu aktuella studien demonstreras att monoklonala antikroppar riktade mot IL1RAP har starka antileukemiska effekter i xenograft modeller av human AML. Man visar att effektorcell-medierat avdödande är viktigt

för de observerade terapeutiska effekter och att NK-celler utgör en kritisk human effektorcelltyp. Eftersom IL-1-signalering är viktigt för tillväxten av AML-celler genererades en IL1RAP-målsökande antikropp med förmåga att blockera IL-1-signalering och denna antikropp undertryckte proliferationen av primära humana AML-celler. Följaktligen kan IL1RAP effektivtpåverkas av en anti-IL1RAP antikropp som kan både åstadkomma antikroppsberoende cellulär cyto-

toxicitet och blockering av IL-1-signalering såsom verkningssätt. Sammantaget ger dessa resultat viktiga bevis till stöd för IL1RAP som ett mål för antikroppsbaserad behandling av AML (Antibodies targeting human IL1RAP (IL1R3) show therapeutic effects in xenograft models of acute myeloid leukemia, Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Aug 10. Epub ahead of print).

Vladimir Lazarevic (Lund) har fortsatt att undersöka den kliniska betydelsen av hög hyperdiploid (TT, 49-65 kromosomer) och triploid/tetraploida (TT;> 65 kromosomer) avvikelser vid vuxen AML från det svenska AML-registret. Av de 3654 cytogenetiskt informativa

fall som diagnostiserades mellan januari 1997 och maj 2014 var 50 HH och 18 TT. Patienter med HH/ TT var äldre än de med intermediärrisk (IR) AML (median 71 år jämfört med 67 år, p = 0,042) och hade mindre ofta de novo AML (63% mot 79%, p = 0,004). Inga sådana

skillnader observerades mellan HH/ TT och AML patienter med komplex karyotyp (CK). Den totala överlevnaden (OS) var likartad mellan patienter med HH/TT och CK AML (median 0,9 år jämfört med 0,6 år, p = 0,082), medan OS var signifikant längre (median 1,6 år; p = 0,028)


för IR AML. OS var kortare för fall med HH än med TT (median 0,6 år jämfört med 1,4 år, p = 0,032) och för HH/TT AML med negativa kromosomavvikelser (median 0,8 år jämfört med 1,1 år, p = 0,044). Sammanfattningsvis har HH/TT AML

sämre överlevnad, men kromosomnummer > 65 och avsaknaden av negativa kromosomavvikelser tycks leda till en gynnsammare prognos. Således är HH/TT AML en kliniskt heterogen patientgrupp som inte automatiskt bör grupperas såsom hög-

risk (Prognostic significance of high hyperdiploid and triploid/tetraploid adult acute myeloid leukemia, Am J Hematol. 2015 Jun 19, Epub ahead of print).

Stig Lenhoff (Lund) m fl svenskar har deltagit i en nordisk prospektiv, icke-randomiserad fas-2-studie där 53 bortezomib-naiva patienter behandlats med bortezomib-dexametason som induktion och bortezomib har även ingått i konditioneringsbehandlingen inför högdos melfalan (HDM). Patienterna hade progress efter tidigare HDM. Median progressionsfri överlevnad (PFS), tid till nästa behandling (TNT) och total överlevnad (OS) efter start av

reinduktionsterapi var 21,6, 22,8 respektive 46,6 månader. För 49 patienter som fullföljde bortezomibHDM (II) med ASCT fanns det ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad och TNT efter den andra HDM jämfört med efter den första. Därmed kunde patienterna utgöra sina egna kontroller (PFS (I : 20.1 vs II: 19,3 månader (p = 0,8) eller TNT (I: 24,4 vs II: 20.7 månader (p = 0,8). Inga signifikanta skillnader i svarsfrekvens sågs efter andra

ASCT jämfört med den initiala ASCT. Bortezomib-HDM kombinationen var genomförbar med toxicitet som förväntat för patienter behandlade med bortezomib och ASCT (Gimsing P et al. Salvage bortezomib-dexamethasone and high-dose melphalan (HDM) and autologous stem cell support (ASCT) in myeloma patients at first relapse after HDM with ASCT. A phase-2 trial, Bone Marrow Transplant. 2015 Jun 29, Epub ahead of print).

Att en andra högdosbehandling bör övervägas visas också i en studie av Michael Grövdal och Hareth Nahi m fl (Stockholm) där man retrospektivt studerat resultatet av andra linjens behandling av MM patienter från de nordiska länderna med återfall efter första linjens HDT och ASCT. Patienter som genomgick en andra ASCT (n = 111) jämfördes med patienter som rebehandlades med enbart konventionella cytos-

tatika (n = 91) eller med regimer inklusive nya läkemedel (proteasomhämmare och/eller immunmodulerande läkemedel, n = 362) utan en andra ASCT. För patienter som erhöll en andra ASCT var medianöverlevnaden 4,0 år jämfört med 3,3 år (p <0,001) för den grupp som behandlades med nya läkemedel och 2,5 år (p <0,001) för dem som fick enbart konventionella cytostatika. En andra ASCT resulterade också i en

betydligt längre tid till progression och tid till nästa behandling. Slutsatsen blir att MM patienter i första återfall efter ASCT fortfarande tycks dra nytta av en andra ASCT trots tillkomsten av nya läkemedel (Autologous stem cell transplantation versus novel drugs or conventional chemotherapy for patients with relapsed multiple myeloma after previous ASCT, Bone Marrow Transplant. 2015;50:808-12).

Hareth har också medverkat i en prövning med Markus Hansson (Lund) som försteförfattare. Det rör sig om en multicenter, ”first-in-man” studie, som utvärderade säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik av BI-505, en human anti-ICAM-1 monoklonal antikropp. Det är ytterst glädjande att vi ser fler

och fler studier av denna typ som drivs enbart eller delvis i Sverige. Myelompatienterna hade avancerade återfall eller refraktär sjukdom. BI-505 gavs intravenöst, varannan vecka, i eskalerande doser av 0,0004-20 mg/kg, med en förlängning av behandling fram till sjukdomsprogression för patienter med

svar eller stabil sjukdom som fick 0,09 mg/kg eller högre doser. Totalt 35 patienter inkluderades. De vanligaste biverkningarna var trötthet, feber, huvudvärk och illamående. Biverkningarna var i allmänhet milda till måttliga, och de var mestadels begränsade till den första dosen och hanterbara med premedicinering 41


42

och långsammare infusion. Ingen maximalt tolererad dos identifierades. BI-505: s halveringstid ökade med dosen, medan clearance minskade, vilket tyder på mål-medierad clearance. ICAM-1-epitoper på my-

elomceller i benmärg var helt mättade vid dosnivån 10 mg/kg. Enligt Internationella Myelom arbetsgruppens responskriterier hade 7 patienter på längre tids behandling en stabil sjukdom i mer än 2 månader

(A Phase I Dose-Escalation Study of Antibody BI-505 in Relapsed/ Refractory Multiple Myeloma, Clin Cancer Res. 2015;21:2730-6).

Hareth har vidare ansvarat för en populationsbaserad kohortstsuide av konsekutivt nydiagnostiserade patienter med MM från sjukhus i Danmark, Norge och Sverige. Effekten av behandlingstyp på prognostiska betydelsen av specifika kromosomavvikelser undersöktes, med särskilt fokus på 1q21. Medianuppföljning av patienterna som fortfarande levde vid analysen var 40 månader för högdosbehandlade (HDT) patienter och 29 månader för hela kohorten. 347 patienter med känt 1q21 status ingick i denna studie. De 347 patienterna delades in i tre grupper; 119 patienter med 1q21 aberration, 105 patienter med andra avvikelser (OA), det vill säga

del (13q), del (17p), t (4,14), och/eller (14;16), samt 123 patienter utan avvikelser (NA). Grupperna jämfördes med avseende på total överlevnad (OS), tid till progression (TTP) och respons. 3-års OS för patienter med 1q21 var 60% jämfört med patienter med OA 74% och NO 82% (1q21 vs NO p <0,001; 1q21 vs. OA p = 0,095). Bland patienter behandlade med proteosomhämmare eller IMiDs var 3-års OS 58% för patienter med 1q21 jämfört med patienter med OA 78% och NO 78% (p = 0,041 respektive p = 0,140). I HDT-gruppen var 3-års OS 69% för patienter med 1q21 jämfört med patienter med OA 84% och NO 88% (p <0,008 respektive p = 0,600).

Således kunde varken HDT eller proteosomhämmare/IMiDs övervinna den dåliga prognostiska effekten av 1q21, medan dessa läkemedel och HDT tycktes förbättra OS hos patienter med OA som närmar sig överlevnad hos NO patienter. 1q21 är således en av de viktigaste kromosomavvikelserna vid multipelt myelom som medför dålig prognos med nuvarande behandlingar. Försök med nya läkemedel eller allogen transplantation är motiverade (Proteasome inhibitors and IMiDs can overcome some high-risk cytogenetics in multiple myeloma but not gain 1q21, Eur J Haematol. 2015 Mar 16, Epub ahead of print).

Bhairavi Swaminathan (Lund) är försteförfattare av en artikel som beskriver ett samarbete mellan Lund, flera svenska centra och Reykjavik (inkl deCode Genetics). Förstagradssläktingar till patienter med multipelt myelom (MM) har som känt en ökad risk för MM, men den genetiska grunden för ärftlig MM känslighet är ofullständigt känd. I artiklen rapporteras en helgenomsassociationsstudie av nordiska patienter som

identifierar ett nytt MM risklocus på ELL2 (rs56219066T, OR = 1,25; p = 9,6×10-10). Denna gen kodar för en begränsande del av ”superelongation complex” som driver sekretorisk specifik immunoglobulin-mRNA produktion och transkriptionell reglering i plasmaceller. Man har upptäckt att MM riskallelen hyser en Thr298Ala missense variant i en ELL2 domän som krävs för transkription. MM riskallelen

associerar också med minskade nivåer av immunglobulin A (IgA) och G (IgG) hos friska försökspersoner (p = 8,6×10-9 respektive p = 6,4×10-3) och eventuellt med en ökad risk för bakteriell meningit (OR = 1,30; p = 0,0024, Variants in ELL2 influencing immunoglobulin levels associate with multiple myeloma, Nat Commun. 2015;6:7213).

Eva Kimby (Stockholm) har slutrapporterat Nordiska lymfomgruppens rituximabstudie. Patienter med avancerat CD20 + indolent lymfom

randomiserades till rituximab (fyra veckovisa infusioner av 375 mg/m2) eller rituximab i kombination med 5 veckors interferon-a2a (IFN-a2a)

3-4,5 miljoner IE dagligen som priming. Patienterna med kliniskt svar gavs en andra cykel med den behandling de randomiserats till. Totalt


har 156 patienter randomiserats till rituximab och 157 till rituximab + IFN-a2a. I intention-to-treat kohorten (ITT) svarade 244 patienter (78%) på cyklel 1. Efter en andra cykel var CR/CRu 41% med kombinationen jämfört med 24% med monoterapi (p = 0,005). Mediantiden till be-

handlingssvikt (primärt effektmått) bland ITT patienter var 28 jämfört med 21,5 månader (p = 0,302). Efter en lång medianuppföljning av 61 månader hade 33% (42% av patienter som svarade på cykel 1) fortfarande inte uppnått failure med en OS av 88% utan någon skillnad

mellan behandlingsgrupperna (Two courses of four weekly infusions of rituximab with or without interferonα2a: final results from a randomized phase III study in symptomatic indolent B-cell lymphomas, Leuk Lymphoma. 2015 Mar 11:1-10, Epub ahead of print).

Per Ljungman (Stockholm) har medverkat i en analys av allogen stamcellstransplantation som behandling av svår kongenital neutropeni (SCN). 136 SCN patienter genomgick HSCT mellan 1990 och 2012 i Europa och Mellanöstern. 3-årig total överlevnad (OS) var 82% och transplantationsrelaterad mortalitet var 17%. I multivariatanalys var transplantationer utförda under 10

års ålder, under de senaste åren och från HLA-matchade närstående eller obesläktade donatorer associerade med en betydligt bättre OS. Frekvens av graft failure var 10%. Kumulativa incidensen (dag +90) av akut GvHD grad 2-4 var 21%. Matchad HLA relaterad donator och profylax med ciklosporin A och metotrexat var förknippade med lägre förekomst av akut GvHD. Kumulativa in-

cidensen (1 år) av kronisk GvHD var 20%. Inga sekundära maligniteter inträffade efter en median uppföljningstid på 4,6 år (Fioredda F et al. Stem cell transplantation in severe congenital neutropenia: an analysis from the European Society for Blood and Marrow Transplantation, Blood. 2015 Jul 16, Epub ahead of print).

Slutligen att lite annorlunda ämne. Katarina LeBlanc (Stockholm) har tillsammans med kollegor i Uppsala och Örebro studerat användning av mesenkymala stromaceller (MSC) vid diabetes. Bevarandet av endogen insulinutsöndring vid typ 1-diabetes är ett attraktivt kliniskt mål. MSC utgör baserat på djurstudier en möjlig interventionell strategi för sjukdomen. I denna prospektiva stu-

die beskrivs 20 vuxna patienter med nydiagnostiserad typ 1-diabetes som randomiserades till MSC behandling eller kontrollgrupp. Återstående β-cellsfunktion analyserades som Cpeptidhalter i blodet som svar på ett måltidstoleranstest (MMTT) vid 1-års uppföljning. I motsats till patienterna i kontrollgruppen, som visade förlust i både C-peptidtoppvärden och Cpeptid vid beräkning som arean un-

der kurvan under 1:a året, var dessa svar bevarade eller till och med ökade hos de MSC-behandlade patienter. Viktigt var att inga biverkningar av MSC behandlingen observerades (Carlsson PO et al. Preserved β-cell function in type 1 diabetes by mesenchymal stromal cells Diabetes. 2015;64:587-92).

Vart tog alla avhandlingar vägen? Under våren 2015 har endast två avhandlingar kommit mig tillkänna. Den ena försvarades på Huddinge, och jag fick vetskap om den pga att en föredömlig handledare, som regelbundet informear om vad som händer i hennes forskargrupp, hörde av sig. Den andra i Solna var jag själv medlem i betygsnämnden.

Jag har all förståelse för att det är mycket att tänka på för handledare och den som skall disputera i samband med disputationen, men jag tycker att det är mycket synd att SFH inte kan förmedla information till alla aktiva hematologer från de många viktiga och högkvalitativa avhandlingar som försvaras varje år. Allt

som behövs är ett mail till redaktionen, jan.samuelsson@sodersjukhuset.se. Och det är förstås också mycket välkommet om du hör av dig även när du publicerat en ny artikel.

43


GU

IDELI NES

IN

N

-N E U T ROPE N

2012 E

SC

ON

M

A1 ID

C

I

AD

U LT PAT I E N

TS

THE MORE YOU LOOK AT IT, THE MORE PATIENTS YOU CAN SEE. n

Efficacy against most clinically relevant Candida spp.1

n

No known drug interactions2

n

No dose adjustments required for age or any degree of renal or hepatic impairment2

Produktresumé Ecalta® (anidulaungin). ATC-kod: J02AX06 antimykotika för systemiskt bruk Rx. Ingår inte i läkemedelsförmånen. Indikation: Behandling av invasiv candidiasis hos vuxna patienter. Förpackningar:pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg vitt till benvitt frystorkat pulver, 1x100 mg injektionsflaska. För kontraindikationer, varningstext och fullständig förskrivningsinformation se: www.fass.se. Datum för senaste översynen av produktresumé: Augusti 2014. Pfizer AB 191 90 Sollentuna. Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se. References: 1. Ruhnke M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18:680-7. 2. Ecalta® Summary of Product Characteristics, EMA. EU.ECALTA.2014.17 - Date of preparation August 2014.

705725

1014118

Sweden

165mm

120mm

09/09/2014 15:32

Riktlinjer PNH Riktlinjerna för diagnostik, utredning och behandling har nyligen reviderats och publicerats på SFH:s hemsida i somma. Mindre justeringar har gjorts av tidigare riktlinjer. Innan definitivt ställningstagande till insättning av Soliris® ska patienten bedömas av PNH-intresserad hematolog inom regionen. Därutöver ska en värdering av indikationen för Soliris® göras av Svenska PNH-gruppen samt patienten (förutsatt samtycke) registreras i det 44

internationella PNH-registret. Glädjande nog har vi i Svenska PNHgruppen fått rikligt med förfrågningar kring patienter med PNH (inte bara kring eventuell behandling med Soliris®). I det internationella PNH-registret finns nu >3500 patienter registrerade och den svenska kohorten kommer inom kort bli ca 50 patienter. Tack till alla medprövare. I samband med Fortbildningsdagarna i Borås kommer undertecknad tillsammans med

intresserade diskutera handläggning kring PNH-patienter. Ett första prövarmöte för medprövare i Sverige kommer äga rum i Göteborg i november månad. Peter Johansson Ordförande i Svenska PNH-gruppen


Fast and Deep Response1,2

Once a day 100 mg

SPRYCEL® (dasatinib) är receptbelagt och ingår i läkemedelsförmånen, men subventioneras ej för nydiagnosticerade KML-patienter i kronisk fas.

1,2 PRYCEL vs imatinib at 3 months Higher efficacy for SPRYCEL vs imatinib at 3 months1,2

%

39

ths

P=0.0006

p<0.0001 P=0.0006 SPRYCEL® 100mg once daily (In = 259)

100

81%

90 80

PCyR

% of patients

CCyR

84%

67%

Imatinib

60 50

>1–10%

40

≤1

PCyR

CCyR

30 20

81% PCyR

400mg once daily (In = 260) 64% CCyR

70

RESULTS AT 5 YEARS FOLLOW UP2

67%

Rates of drug-related nonhematologic adverse that occurred in ≥10% of patients, Rates ofevents drug-related nonhematologic adverse events that occu any grade 1 any grade 1 13

Superficial oedema

10

Nausea

Imatinib 400mg once daily (In = 260)

PCyR CCyR

cCCyR was* 10 •≤1% 3.1 months for SPRYCEL 0 treated patients n = 148/221 n=171/210 n=154/239 n = 148/221 n = 198/235 n=171/210 • 5.8 months for imatinib PCyR/CCyR at 3 months≤10% BCR–ABL at 3 months treated patients PCyR/CCyR at 3 months MMR was* 1. Jabbour et al. Early response with dasatinib or • 9.3myeloid months for SPRYCEL imatinib in chronic leukemia:3-year follow-up treated patients from a randomized phase 3 imatinib trial (DASISI • 15 months for treatedON). Blood patients 23 January 2014, 123:494-500. Summary of Product 2. SPRYCEL® (dasatinib) * For patients with a CCyR or a MMR respons Characteristics March 2015

RESULTS AT 5 YEARS FOLLOW UP2 At year 5, median time to cCCyR was* • 3.1 months for SPRYCEL treated patients • 5.8 months for imatinib treated patients

41

13

Pleural effusion

<1 13 11

Fatigue 0

9 11

10

5

<1

Headache Fatigue 20

30

40

50

60

070

11 13Overall, most AEs occurred 18 within the first year with minimal 19 increases between 1-2 years and 2-3 years of therapy 1,2 13 11 9 11

1080

Treated patients (%)

*

Imatinib (n 3-year fol

21 22

Rash Pleural effusion

41

3-year follow up

Vomiting

18

SPRYCEL 3-year fol

10 Imatinib (n=258) 24

Diarrhea

19

Headache

23

Nausea

24

11

Rash

At year 5, median time to MMR was* • 9.3 months for SPRYCEL treated patients • 15 months for imatinib treated patients * For patients with a CCyR or a MMR respons

5

SPRYCEL (n=258)37 3-year follow up

Myalgia*

21 22

Vomiting

13

Superficial oedema

37 23

Myalgia*

Diarrhea

At year 5, median time to >1–10%

At year 5, median time to

SPRYCEL® 100mg once daily (In = 259)

In newly diagnosed CP-CML patients In newly diagnosed CP-CML patients 1,2 ® SPRYCEL® (dasatinib) offers a manageable profileoffers SPRYCELsafety (dasatinib) a manageable safety profil

2090

30100

40

50

Overall, within th minimal 1-2 year therapy 1

60

70

80

90

Treated patients (%)

Includes myalgia, muscle spasms, and musculoskeletal pain.

SPRYCEL® (dasatinib) RX, (F) Proteinkinashämmare, ATC-kod L01XE06. Indikationer: SPRYCEL® (dasatinib) är indicerat för behandling av vuxna patienter med: 1) *nydiagnostiserad Philadelphia-kromosom-positiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas, 2) KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastkris, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling inklusive imatinib mesylat, 3) Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) och lymfoid blastisk KML med resistens eller intolerans mot tidigare behandling. Varningar/försiktighet: Behandling ska inledas av läkare med erfarenhet av att diagnostisera och behandla patienter med leukemi. Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på underliggande kardiopulmonell sjukdom före initiering av dasatinib-behandling. Dosreduktion bör övervägas vid påverkan på blodbilden (se produktresumén), vid icke-hematologiska biverkningar >grad 2 eller vid svår vätskeretention. Vid konfirmerad pulmonell arteriell hypertension (PAH) ska dasatinib-behandlingen avslutas. Patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärt- eller lungsjukdom bör noggrant monitoreras. Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla ett förlängt QTc-intervall. SPRYCEL® (dasatinib) kan interagera med läkemedel eller substanser som metaboliseras av CYP3A4, tex. grapefruktjuice. Sexuellt aktiva män och kvinnor skall använda effektiva preventivmetoder under behandling med SPRYCEL® (dasatinib). SPRYCEL® (dasatinib) skall endast användas under graviditet då kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med dasatinib. Styrkor och förpackningar: 20 mg, 50 mg, 70 mg: 60 filmdragerade tabletter/förp. 80 mg, 100 mg, 140 mg: 30 filmdragerade tabletter/förp. Ytterligare information: *SPRYCEL® (dasatinib) är receptbelagt och ingår i läkemedelsförmånen, men subventioneras endast för vuxna patienter i grupp 2 och 3 under indikationer. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Texten är baserad på produktresumé: 19-mars-2015. Bristol-Myers Squibb AB, Tel. 08-704 71 00, www.bms.se

SPRY.SWE.APR.2015 729SE15PR04245-01

d CP-CML patients compared to imatinib In newly diagnosed CP-CML patients compared to imatinib 1,2 nib) provides fastSPRYCEL and deep® responses in early treatment (dasatinib) provides fast and deep responses in early treatment1,2

%

Manageable Safety Profile1,2


Efterlysning – uppföljningsblanketter för AML-patienter till INCA Drygt 50 % av de patienter med akut myeloisk leukemi (AML) som uppnått första komplett remission (CR1) återfaller i sin sjukdom. Här slutar många studier, men det finns ett stort behov av mer kunskap om vad som händer därefter. Hur stor andel av dem som har återfallit får remissionssyftande terapi? Hur många uppnår CR2? Hur stor andel går till allogen HSCT? Hur många blir långtidsöverlevare? Med hjälp av vårt populationsbaserade Svenska AML-register borde vi ha goda möjligheter att besvara dessa frågor. Svenska AML-gruppen har därför påbörjat en genomgång av AMLåterfall bland patienter med primärinsjuknande under perioden 1997-2013.

46

Mozobil_ad_165x120_SEPLE150401.indd 1

Genomgången försvåras dock av att en betydande del av patienterna för närvarande, helt eller delvis, saknar uppföljningsrapportering. Vi vill därför uppmana kollegorna att skicka in (www.incanet.se) ifyllt uppföljningsformulär för de patienter där sådant helt saknas, liksom i de fall där ingen uppföljningsrapportering skett under de senaste åren. Även vad gäller patienter som avlidit utan rapporterat återfall, men där senaste uppföljningsblankett skickats in flera månader före dödsfallet, är det angeläget med en uppföljningsrapport enligt INCAs enkla AML-uppföljningsformulär. Vi ber er också vara uppmärksamma på att transplanta-

tionsformuläret fylls i för samtliga patienter som har genomgått allogen stamcellstransplantation. AML-registeransvarig monitor vid RCC kommer att kontakta vederbörande sjukhus med påminnelser enligt ovan. Vi hoppas att ni kan behandla dessa välvilligt. Får vi till en nästintill komplett uppföljning har vi sedan goda förutsättningar att fullfölja studien och besvara ett antal viktiga kliniska frågor. Tack på förhand! Svenska AML-gruppen Richard Olsson, Eskilstuna (projektansvarig) och Martin Höglund, Uppsala, (ordförande)

2015-05-05 14:29:18


Hematologiskt Kalendarium Datum 23-26/9 30/9-2/10 5-8/12

Möte/Kongress 15th International myeloma workshop Fortbildningsdagar ASH

Plats Rom Borås Orlando

2016 4/2 3-6/4 E 3-7/6 9-12/6 5-7/10

Utbildningsdag i pediatrisk hematologi 2016 EBMT ASCO EHA Fortbildningsdagar

Stockholm Valencia Chicago Köpenhamn Uppsala

Studiegruppsmöten 17/9 Svenska Plasmacellsgruppen 7/10 Nordiska MPN gruppen 11/11 Svenska KLL gruppen 19/11 Nordiska MDS gruppen 19/11 Svenska och Nordiska KML gruppen 19/11 Svenska BMT gruppen

Stockholm Oslo Arlanda Sigtuna Stockholm Arlanda

2016 21/1 Svenska AML-gruppen (inkl årsmöte) Arlanda Ett omfattande kalendarium som kontinuerligt uppdateras finns på http://www.sfhem.se/kalender

Blodcancerfonden att delar ut 2 miljoner kronor till forskning inom hematologi Ansökningsdag 15 september 2015 Blodcancerfonden stöttar utvecklingsarbete som syftar till förbättring av vårdens kvalitet och patienternas livskvalitet. Företräde skall ges åt utvecklings- och forskningsprojekt som inte täcks av sedvanliga forskningsfonder. Forskare på doktorand och post doc. nivå prioriteras. Ansökningar på särskilt formulär skall vara Blodcancerfonden tillhanda senast den 15 september 2015 Formulär och anvisningar finns på hemsidan. www.blodcancerforbundet.se Blodcancerfonden Box 1386, 172 27 SUNDBYBERG tel: 08 546 405 40 E-post: fond@blodcancerforbundet.se 47


IMNOVID® (pomalidomid) ger en signifikant förlängd överlevnad1,2,3

»

Förlänger överlevnaden signifikant jämfört med högdos dexametason (13,1 versus 8,1 månader)3

»

Bibehåller livskvalitén4

»

Enkel tablettbehandling

Imnovid® (pomalidomid), Rx, F, ▼,hårda kapslar, 1, 2, 3, 4 mg. ATC kod: L04AX06. Indikation: Imnovid i kombination med dexametason är indicerat vid behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom som har fått minst två tidigare behandlingsregimer, inkluderande både lenalidomid och bortezomib, och som har uppvisat sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen. Kontraindikationer: Graviditet. Fertila kvinnor, såvida inte alla villkor för graviditetspreventionsprogrammet har uppfyllts. Manliga patienter som inte kan följa eller uppfylla de erforderliga åtgärderna avseende graviditetsprevention. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Pomalidomid får inte tas under graviditet eftersom en teratogen effekt förväntas. Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil. Patienter ska övervakas avseende hematologiska biverkningar, i synnerhet neutropeni. Läkare ska observera patienter avseende tecken på blödning, inklusive näsblod, särskilt vid samtidig användning av läkemedel som har konstaterats öka risken för blödning. Kompletta blodstatus ska övervakas vid baslinjen, varje vecka under de första 8 veckorna och därefter varje månad. Patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason har utvecklat venösa tromboemboliska händelser och arteriella tromboshändelser. Patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism inklusive tidigare trombos ska övervakas noga. Tumörlyssyndrom kan uppkomma. Patienter som löper störst risk att få tumörlyssyndrom är patienter med hög tumörbörda före behandling. Dessa patienter ska övervakas noga och vederbörliga försiktighetsåtgärder ska vidtas. Nya primära maligniteter har observerats hos patienter som fått pomalidomid. Läkare ska bedöma patienter noga före och under behandling med användning av sedvanlig cancer screening avseende uppkomsten av nya primära maligniteter och sätta in relevant behandling. Vid allergiska reaktioner ska uppehåll eller avbrytande av behandling övervägas vid hudutslag av grad 2-3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas permanent vid angioödem, utslag av grad 4, exfoliativa eller bullösa utslag. Biverkningar: De oftast rapporterade biverkningarna har varit anemi, neutropeni, trombocytopeni, trötthet, pyrexi, perifera ödem, infektioner och infestationer inklusive pneumoni, perifer neuropati, venösa emboliska eller trombotiska händelser. Yrsel och förvirringstillstånd, interstitiell lungsjukdom, inklusive fall av pneumonit, angioödem och urtikaria, leverstörningar, förmaksflimmer och hjärtsvikt har rapporterats med pomalidomid. Förpackningar: Blisterförpackning innehållande 21 kapslar. Finns i styrkorna 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg. För fullständig information om dosering, varningar och försiktighet, biverkningar och pris, se www.fass.se. Produktresumén uppdaterad: 2015-06-05. NS-IMN150001 June 2015

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

1. SPC 2014 2. San Miguel J et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(11):1055–66 3. San Miguel J et al. Patient Outcomes by Prior Therapies and Depth of Response: Analysis of MM- 003, a Phase 3 Study Comparing Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone (POM + LoDEX) vs High-Dose Dexamethasone (HiDEX) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Abstract 686. Oral presentation at: American Society of Hematology. 2013; December 7-10; New Orleans, LA. 4. Song et al,Quality of life (QOL) improvements for pomalidomide plus low-dose dexamethasone (POM + LoDEX) in relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM) patients (pts) enrolled in MM-003. ASCO 2013

Celgene AB | Kista Science Tower | 164 51 Kista Tel: 08-703 16 00 | Fax: 08-703 16 01

NS-IMN150001 June 2015

2015 03  

OHE

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you