2015 01

OHE

En tidning från Svensk förening för hematologi nr 1 2015 årgång 27

Djup respons är en viktig prognostisk markör och bör vara ett mål vid behandling av multipelt myelom1

Djupare grad av respons har visats ge längre sjukdomsfri och total överlevnad2 • CR korrelerar med längre total överlevnad2 • Melfalan, i kombination med bortezomib bör vara en standardkombination vid initial behandling av äldre myelompatienter2

JC-150054-1 PHSWE/VEL/0215/0001

1. Chanan-Khan AA and Giralt S. Importance of achieving a complete response in multiple myeloma, and the impact of novel agents. J Clin Oncol. 28(15):2612-24.

2. Mateos MV, et al: “ GEM 2005 trial update comparing VMP/VTP as induction in elderly multiple myeloma patients: do we still need alkylators” Blood 2014 September: 124 (12): 1887-1893.

VELCADE® (bortezomib), proteasomhämmare, pulver till injektionsvätska, lösning. L01XX32, receptbelagt. VELCADE® ingår i läkemedelsförmånen. Beredningsform och styrka: Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som en mannitolborsyraester) och kan ges intravenöst eller subkutant. Efter rekonstituering innehåller 1 ml subkutan injektionsvätska 2.5 mg bortezomib. Efter rekonstituering innehåller 1 ml intravenös injektionsvätska 1 mg bortezomib. Indikationer: VELCADE® är indicerat som monoterapi eller i kombination med pegylerat liposomalt doxorubicin eller dexametason för behandling av progressivt multipelt myelom hos vuxna patienter som tidigare har fått minst en behandling och som redan har genomgått eller är olämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation. VELCADE® i kombination med melfalan och prednison är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för högdos kemoterapi vid hematopoetisk stamcellstransplantation. VELCADE® i kombination med dexametason, eller med dexametason och talidomid, är indicerat för induktionsbehandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom vilka är lämpliga för högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation. Pris: 1 x 1 styck injektionsflaska, 11017 kronor. Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib. Trafikvarning: VELCADE® kan ha måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. VELCADE® kan vara förknippat med trötthet (mycket vanligt), yrsel (vanligt), synkope (mindre vanligt) och ortostatisk/postural hypotension eller dimsyn(vanligt). Därför måste patienter vara försiktiga vid bilkörning eller vid användning av maskiner (se avsnitt 4.8). Datum för senaste översyn av spc: januari 2014. För fullständig produktresumé kontakta Janssen www.janssen.se eller se www.fass.se.

Janssen-Cilag AB Box 7073, SE-192 07 Sollentuna, Sweden, Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.se

OHE Innehåll Oss Hematologer Emellan är en tidning som ges ut av Svensk förening för hematologi.

Tidningen distribueras 4 gånger per år.

Ordförande har ordet

5

Ansvarig utgivare och redaktör: Jan Samuelsson jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

Verksamhetsplan

6

Layout: Maria Samuelsson, Profilera BMC AB

Svensk Nationell Biobank för Myelom och MGUS

8

Foto: Emil Dalqvist, Jörgen Jarnberger

Rapport från ASH

12

Styrelsen

Post ASH

22

Ulf-Henrik Mellqvist (ordförande) Södra Älvsborgs sjukhus E-post: ulf-henrik.mellqvist@vgregion.se

Avhandlingar 27

Tryckeri: Åtta45

Catharina Lewerin (sekreterare) Sahlgrenska Universitetssjukhuset E-post: catharina.lewerin@vgregion.se Anna Lübking (skattmästare) Skånes Universitetssjukhus Epost: anna.lubking@skane.se

Nordiska MDS-gruppen 30 år

34

Nya artiklar

37

Kalendarium 43

Honar Cherif (övrig ledamot) Akademiska Sjukhuset Epost: honar.cherif@akademiska.se Åsa Derolf (övrig ledamot) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: asa.rangert-derolf@karolinska.se Emma Öhlander (ST-läkarrepresentant) Sundsvalls Sjukhus E-post: emma.olander@lvn.se Viktoria Hjalmar (adjungerad fackliga frågor) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: viktoria.hjalmar@karolinska.se *Faktureringsadress: Svensk Förening för Hematologi c/o skattmästare Anna Lübking Skolgatan 3B 223 61 Lund SFHs organisationsnummer 8020124742

3

Hej medlemmar Så var ett nytt år och jag måste säga att det gått väldigt lätt att skriva 2015, känns liksom naturligt. Det kan möjligen bero på många arbetsdagar kring årsskiftet och flera av er har säkert precis som jag fått känna av ett av våra största problem i sjukvården, sköterskebristen som leder till att vi inte ens kan hålla de platser som det finns medel för öppna. Nåväl, vi kan väl få ett uppmuntrande brev från sjukhusledningen av den typen som skickas ut efter varje sommar ” det har varit ansträngt men det har gått”. Jag vet inte riktigt vad som skulle behöva hända för att man skulle uppfatta situationen som att det ”inte hade gått” men det torde vara något alldeles speciellt. Vad vi själva möjligen kan bidra med är att ändå framhålla allt som är positivt med att jobba i vården i allmänhet och hematologin i synnerhet. Även om det kan vara slitigt är det säkert få av oss som upplever att jobbet är meningslöst eller att uppskattning från patienterna uteblir. Än verkar det finnas krafter kvar för att upprätthålla hög klinisk aktivitet och även forskning. På ASH-mötet nu i december var det upp mot 250 bidrag med svenskt deltagande och i mer än en fjärdedel av dessa var det svensk huvudförfattare. Det var extra glädjande att se flera bidrag sprungna ur INCA, något som kan motivera oss att försöka hålla dessa register så kompletta som möjligt. Mer kring ASH längre fram i detta nummer.

Något vi kommer att ha ögonen på alldeles särskilt under 2015 är våra medlemmars möjligheter till fortbildning nu med de nya avtalen. Vi kommer noga att utvärdera våra egna utbildningsaktiviteter som post kongressmöten (se särskild artikel kring vårt första post ASH-möte och utvärderingen), SK-kurser och fortbildningsdagar samt se vilka samarbeten vi kan ha med industrin framöver. Styrelsen jobbar också på att bredda vår kontaktyta och fortsätta redan pågående samarbeten med blodcancerförbundet och HEMSIS (hematologisköterskornas förening). Vi har också haft kontakter med de pediatriska hemtologerna. En första kontaktyta är i arbetet med vårdprogram för sjukdomar såsom thalassemi och sickle-cell anemi. På flera ställen verkar det också pågå diskussioner hur vi kan underlätta övergången för pediatriska patienter som vuxit upp och skall fortsätta kontroller inom vuxenhematologin. Vi skall försöka samla in de erfarenheter som finns, välja ut de goda exemplen att kunna tjäna som förebild för andra.

Man kan ju se detta som ett problem som vuxit fram tack vara det angenäma faktum att allt fler unga patienter med allvarlig blodsjukdom överlever.

När det gäller våra kontakter med patientföreningen har vi bland annat diskuterat behovet av second opinion. Det har framkommit att detta inte är något större problem men man vill från Blodcancerförbundet att vi gärna framhåller för patienten att man har den möjligheten då de anser att detta ökar känslan av trygghet hos patienten.

Den nya ST-utbildningen träder i kraft 1 Maj och SFH är nu involverat i ett samarbete med andra specialistföreningar inom det internmedicinska området. Vi skall försöka hjälpa varandra med att plocka fram vad övriga kan behöva för kunskaper med sig inom vårt område. Om du som medlem har synpunkter angående detta eller på utbildningsaktiviteter så ser vi vi styrelsen gärna att du tar kontakt med någon av oss.

Hälsar Ulf-Henrik Mellqvist Ordförande SFH

5

Verksamhetsplan SFHs verksamhetsplan har tagits fram av styrelsen efter diskussion med utskottsordföranden och influeras av diskussioner i de olika utskotten under det gångna året och med medlemmarna på årsmötet. Syftet är att kommunicera de projekt som pågår inom SFH och därigenom inbjuda till medverkan, dialog och ytterligare förslag.

Jämlik vård

Kvalitetsregister-INCA

Blodcancer är den tredje vanligaste dödsorsaken i cancer och styrelsen vill uppmärksamma både regering, våra huvudmän, allmänheten samt media om behovet av jämlik vård i hela landet inte minst vad gäller nya läkemedel. Under 2014 togs ett konsensusdokument fram vad gäller användningen av nya läkemedel med förhoppningen om snabbare prisförhandling med TLV. SFH har kontaktat HEMSIS och blodcancerförbundet för att inleda samarbete om att driva blodcancersjukas intresse och avser bland annat att skriva en debattartikel om hematologisk cancer (dyra läkemedel, jämlik vård, brist på kontaktsjuksköterskor inom hematologin mm). Målet att publicera första artikeln tidigt 2015.

SFH kommer att driva frågan om resurser för INCA registrering då det föreligger ett stort behov på de olika klinikerna runt om i landet. SFH avser att föra diskussioner med RCC och effektivisering/eventuell centralisering av INCA registrering kommer att diskuteras.

Arbetet med målindikatorer inom hematologin fortsätter.

Kvalitetsutskottet tillsammans med ordförande i diagnosgrupperna och registerhållare utvärderar måluppfyllelsen för 2012 och 2013 och tar ställning till eventuella behov av justeringar av indikatorerna. Ytterligare åtgärder måste vidtas för att öka täckningsgraden i registren och stimulera klinikerna till att använda registerdata för sitt kvalitetsarbete.

Vidareutbildning för hematologer

Nationella riktlinjer

Yrkeskvalifikationsdirektivet från EU träder i kraft 2016 och SFH inväntar kommande EU direktiv och kommer att bevaka frågan om vidareutbildning. Föreningen diskuterar olika förslag/åtgärder för att gentemot huvudmännen få till stånd en form av kvalitetsuppföljning/minimikrav på årliga kurser/utbildningar för en kliniskt aktiv hematolog. Med anledning av de ”nya” samverkansregler mellan sjukvården och industrin har SFH diverse idéer om hur fortbildning/rapportering från kongressresor skall kunna komma medlemmarna till godo. SFH avser att samarbeta med industrin under 2015 för att skapa lämpliga utbildningsaktiviteter där ett ”post EHA” möte planeras i september.

SFH har initierat ett nationellt samarbete angående ett nationellt vårdprogram/PM för antiemetika samt nationella rekommendationer för vård av transfusionskrävande talassemi.

Nytt för 2015 är att SFH anordnar en utbildningsdag, ”post ASH” för hematologer i januari. Om detta är en aktivitet som faller väl ut kan detta komma att bli en återkommande årlig aktivitet.

6

Inventering av hematologer/framtida behov SFH kommer att genomföra en inventering av antalet hematologer/blivande hematologer samt att försöka beräkna behovet av hematologer på 5 respektive 10 års sikt. SFH hoppas att detta kan vara en hjälp i respektive region för att planera för nyanställningar/rekrytering, behov av ST läkare och även behovet av vidareutbildning. Resultatet kommer att presenteras på fortbildningsdagarna i Borås 2015.

Europeiskt utbildningssamarbete

Fortbildningsutskottet

Maria Liljeholm kommer att fortsätta sitt arbete som ”linker” i EHAs curriculumgrupp med arbete rörande master-class, CV, årlig kompetensnivå för ST läkare samt gemensam europeisk hematologisk examen. EHA har dessutom visat intresse för den svenska modellen med progresstest.

Fortbildningsdagarna 2015 planeras i Borås 30/9-2/10 med lokalt ansvarig Berit Johansson. Inför dessa dagar är förhoppningarna att göra mötet attraktivt för såväl specialister som för ST-läkare samt ett ökat antal abstracts till posterutställningen och poster-walk. Förutsättningen för ett möte med god kvalitet är också ett fortsatt gott och öppet samarbete med läkemedelsindustrin inför dessa dagar. Styrelsen har beslutat att återinföra konstverk i glas som gåva till de som tagit specialistexamen i hematologi samt de som avtackas från förtroendeuppdrag i föreningen.

OHE Tidskriften är fortsatt en högprioriterad SFH verksamhet och Jan Samuelsson kommer fortsätta att vara redaktör.

Svenska hematologer är välkomna med bidrag och idéer.

Stipendier SFH kommer under 2015 att utlysa 8 stycken resestipendier à 15.000 SEK till kliniskt verksamma läkare, 10 stipendier till inskickade abstract samt 5 stipendier till fallbeskrivningar till fortbildningsdagarna i Borås 2015.

ST-kurser för blivande specialister i hematologi Under 2015 kommer det att ges kurser i hematopatologi (Lund och Umeå) och i samband med fortbildningsdagarna kurs i MDS. ST utskottet avser att göra en inventering av vilka former av självstudier som görs i de olika regionerna för att få uppslag till nya aktiviteter (exempelvis Journal club, telemedicinska konferenser, självstudiekurs liknande den som används vid ÖNH kliniken i Uppsala mm) och dessa förslag kommer att presenteras i OHE våren 2015. Fortsatt arbete kommer att ske med höstens progresstest med MCQ frågor samt vårens tenta med MEQ frågor samt arbete med hur dessa frågebanker ska kunna fyllas på kontinuerligt framöver. ”Nya” ST-utbildningen börjar gälla fom april 2015. Specialistföreningarnas synpunkter på nya ST har uppmärksammats bla vad gäller kvalitetsgranskning av ST-utbildningen och -kurser.

Möte med de hematologiska diagnosgrupperna Styrelsen inbjuder årligen till möte med diagnosgruppsordförande i mars 2015 där bla gemensamma frågor om vårdprogram, INCA registrering, kvalitetsindikatorer, revidering av diagnoskoder mm kommer att diskuteras.

Hemsidan-www.sfhem.se Hemsidan fyller en viktig uppgift med vårdprogram, mötestider, information från de olika diagnosgrupperna etc. och SFH stöttar ytterligare förslag på förbättringar/idéer om innehåll mm.

Samarbete HEMSIS/vidareutbildning för sjuksköterskor i hematologi SFH har av tradition engagerat sig i frågor som gäller kvaliteten i den hematologiska vården. Ett av hematologins stora kvalitetsproblem är bristen på välutbildade hematologisjuksköterskor. SFH avser att samarbeta med HEMSIS och verka för att etablera och utveckla en formell sköterskeutbildning men uppmanar även kollegor att ställa upp i de olika vidareutbildningsaktiviteter av sköterskor som pågår ute i landet. Målet är att på sikt få en officiellt sanktionerad vidareutbildning till specialistsjuksköterska inom hematologi analogt med den som finns för onkologisjuksköterska.

”Re-etablering” av SPUR-inspektionerna i någon form kommer att diskuteras.

7

Svensk Nationell Biobank för Myelom och MGUS Nyhetsbrev 6

Ett stort tack till alla som nu i flera år har skickat prov till den svenska nationella biobanken för MGUS och Myelom!

Biobanken finns som tidigare vid Genetiska kliniken i Lund där verksamhetschefen Maria Soller har huvudansvaret för allt provmaterial som förvaras vid verksamheten. Genetiska klinikens kontaktperson för de prover som ingår i nationella biobanken för Myelom och MGUS är Anna Collin. Upplysningar kan också få från medlemmarna i styrgruppen – se nedan.

Totalt hade i juli 2014 samlats benmärgsceller i biobanken från c:a 1700 patienter med Myelom eller MGUS. Från flertalet av dessa finns också plasma, serum och lufttorkade benmärgsutstryk. Benmärgscellerna Ficoll-separeras och den mononukleära fraktionen där myelomcellerna finns samt granulocytfraktionen vitalfryses var för sig. Det ger möjlighet att studera såväl tumörcellerna och deras DNA som germ-line DNA i normala celler. Även om det fortfarande är prover från högst c:a 30% av nydiagnosticerade fall av myelom i landet innebär biobanken en unik källa för forskning om sjukdomen.

Sedan myelomregistrets start 2008 finns kliniska uppgifter om patienterna lätt tillgängliga.

Vi har hittills inte haft möjlighet att primärt anrika plasmaceller med CD138-selektion som måste göras efter upptining av de vitalfrysta cellerna. Förlust av myelomceller p.g.a. shedding av CD138 från cellytan är ett känt problem både vid långvarig transport och vid frysning.

Ildikó Frigyesi, Björn Nilsson m.fl. har inom ramen för projektet Focus on Myeloma identifierat robustare cellytemarkörer som är stabila även efter frysning och upptining.

8

Arbetet har publicerats i Blood januari 2014 och kommer att öka möjligheterna att effektivt utnyttja material som samlats i biobanker.

Genom samkörning med myelomregistret kombinerat med granskning av journaler vid ett antal större kliniker har vi kunnat identifiera många fall av MGUS i biobanken. Styrgruppen planerar att utvidga detta arbete genom en ny samkörning med cancerregistret eventuellt kombinerat med en enklare enkät för att säkerställa MGUS-diagnosen och eliminera risken för att icke rapporterade myelomfall klassas som MGUS. Även om MGUS-fallen är selekterade eftersom benmärgsundersökning inte göres i alla fall innebär tillgången till biologiskt material från en kohort av MGUS unika möjligheter till jämförelser. Särskilt intressant är att kunna studera material hos en och samma patient både i MGUS fas och efter transformation till myelom. Vi vill därför uppmana till fortsatt insändande av material från alla patienter med M-komponent där benmärgsundersökning bedömes indicerad.

När ny brenmärgsundersökning göres vid transformation av MGUS till Myelom är det också angeläget att prov sändes till biobanken.

Biobankens material är tillgängligt för alla forskningsprojekt som har en god vetenskaplig frågeställning. Styrgruppen prioriterar bland inkomna ansökningar. Glädjande nog har material från biobanken kommit till användning i en rad forskningsprojekt och ett flertal inviter om samarbete har kommit från andra biobanker i Europa. Redogörelse över forskningprojekt som utnyttjat material från biobanken skickas till alla deltagare i plasmacellsgruppen för vidare spridning i din region. Hör annars av dig till någon av undertecknade så kommer informationen direkt.

För att provtagning och omhändertagning skall fungera optimalt är det viktigt att anvisningarna följs. All information om biobanken kommer att finns tillgänglig via SFH.s hemsida ( http://www.sfhem.se/) under diagnosgrupper/svenska plasmacellsgruppen. Där kommer att finnas länkar till remiss och till provtagningsanvisningar samt nyhetsbrev.

Provtagningsanvisningarna har inte ändrats sedan senaste nyhetsbrev men kontroll gentemot den angivna länken rekommenderas.

Remiss för provet nås via följande länk: http://www.skane.se/sv/Webbplatser/Labmedicin_ Skane/Verksamhetsomraden/Klinisk-genetik/Remisser/ Länk till remisser finns också på Analysportalen enligt adress nedan.

Provtagningsanvisningar nås via följande länk: http://www.analysportalen-labmedicin.skane.se/ viewAnalys.asp?Nr=1736

Läs om biobanken på SFH:s hemsida. Om du har ytterligare frågor om biobanken är du välkommen att höra av dig till någon i styrgruppen.

Markus Hansson markus.hansson@med.lu.se Ingemar Turesson ingemar.turesson@med.lu.se Jan Westin jan.westin@medic.gu.se Hareth Nahi hareth.nahi@karolinska.se För biobankens styrgrupp Markus Hansson, Ingemar Turesson Fortsätt att skicka prover – de kommer till användning !

9

Svensk Förening för Hematologi utlyser 8 Resestipendium á 15.000 kronor

Vem kan söka?

SFH:s styrelse har beslutat om en ökad satsning på fortbildning av specialister.

Stipendiet vänder sig därför till specialistkompetenta medlemmar i SFH som är kliniskt verksamma som hematolog oavsett tjänsteort. Denna omgång stipendier vänder sig ej i första hand till forskningsaktiva medlemmar som styrelsen bedömer har andra möjligheter att söka medel.

Ansökningsformulär finns på hemsidan www.sfhem.se/aktuella_stipendier Ansökan skall fyllas i senast den 31 mars 2015.

Eventuella frågor ställs till: ulf-henrik.mellqvist@vgregion.se eller catharina.lewerin@vgregion.se.

Stipendiekommittén består av styrelsen för Svensk förening för hematologi.

Utsedda stipendiater kommer att meddelas skriftligen under april månad.

Som motprestation förväntas en kort reserapport (1 A4 sida) med stipendiatens viktigaste intryck från kongressen. Rapporter kommer att publiceras i OHE.

6 ÅR MED Nplate® har sedan 2009 varit indicerad för behandling av vuxna patienter med ITP* • 83 % uppnår totalt trombocytsvar med Nplate® • Nplate® halverar blödningsbenägenheten jämfört med placebo

NPO-SWE-AMG-189-2014-November-P

*ITP: Immunologisk Trombocytopeni

Nplate® (romiplostim) Rx, F, ATC-kod: B02BX04.

Indikationer: Nplate® är indicerat för vuxna patienter med kronisk primär immunologisk trombocytopeni (ITP) som har genomgått splenektomi och som är refraktära mot andra behandlingar (t.ex. kortikosteroider, immunglobuliner). Nplate® kan övervägas som andra linjens behandling för vuxna, icke-splenektomerade patienter hos vilka kirurgisk behandling är kontraindicerad. Kontraindikation: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne eller mot proteiner som härrör från E. coli. Dosering: 250 och 500 μg och vätska till injektionsvätska, lösning. Ingår i läkemedelsförmånerna. Datum för översyn av produktresumén: dec 2013.

Referens: Nplate® Produktresumé, Amgen december 2013, www.fass.se

Gustav III:s Boulevard 54, 169 27 SOLNA. 08-695 11 00. www.amgen.se

Rapport från ASH 2014 Årets ASH möte var ovanligt givande och karaktäriserades enligt mångas bedömning av att allt fler maligniteter nu har karaktäriserats i stor detalj och att rationella läkemedel har kunnat utvecklas. Här kan nämnas PD-1 blockad med nivolumab vid Hodgkin (abstr 289), antisense mot faktor XIa som ny metod för trombosprofylax (Buller late breaking abstract), sorafenib vid de novo AML (abstr 6), blinatumomab vid MRD av ALL (abstr 379), CAR T-celler vid refraktär ALL (abstr 380) m. fl. Känslan av att ”personalized medicine” finns inom räckhåll var påtaglig. Alla abstracts finns som vanligt online på ASH hemsida. Nedan följer ett litet urval av de många svenska presentationer som gavs på mötet, fler än 2013.

AML/MDS/transplantation Andreas Björklund (Karolinska, abstr 1120) rapporterade från en pågående fas I/II-studie av HLA-haploidentisk NK-cellterapi till patienter med högrisk MDS och AML som inte var lämpade för standardbehandling. Tre hade relaps av kemoterapirefraktär primär AML, 7 hade sekundär MDS-AML i recidiv eller refraktär sjukdom, 12

2 hade högrisk MDS med fibros. Den förberedande regimen bestod av intermediära doser cyklofosfamid (Cy), fludarabin (Flu) och titrerade doser av total lymfbestrålning (TLI). Studiedesignen uteslöt systemisk IL-2 behandling för att undvika expansion av regulatoriska T-celler och för att testa om in vivo expansion kunde erhållas utan IL-2-stöd. De första 12 patienterna behandlades med Cy/Flu och en eskalerande dos av TLI (2 Gy och 4 Gy) följt av infusion av IL-2 aktiverade (16 timmar) NKceller. Tre patienter erhöll daglig cyklosporin A efter konditioneringen. Behandlingen tolererades väl och ingen svår icke-infektiös toxicitet kunde observeras hos patienterna. Endpoint avseende expansion (> 100 donator NK celler/ul vid dag 14) uppnåddes inte, men 6 patienter hade positiv mikrochimerism, NK-celler av donator ursprung detekterbara med RT-PCR på dag 7-14, som därefter blev oidentifierbara inom 7- 14 dagar. Fyra av dessa 6 patienter uppnådde CR varefter de kunde gå vidare till allogen stamcellstransplantation. Ingen av patienterna med negativ mikrochimerism uppnådde

CR. Fyra patienter dog av progressiv sjukdom och tre patienter, med smärre respons och progressiv sjukdom, dog av infektioner inom tre månaders behandling. Även om den långsiktiga effekten måste utvärderas tyder resultaten på att en kombinerad kur med mild konditionering följt av NK-cellterapi kan inducera remission hos patienter med kemo-refraktär sjukdom och utgöra en brygga till allogen stamcellstransplantation.

Martin Höglund (Uppsala, abstr 3609) har nyttjat en ny strategi för läkemedelsutveckling, sk ”repositionering”, där en ny indikation för ett befintligt läkemedel identifieras. Ett bibliotek med 1266 substanser undersöktes avseende cytotoxisk aktivitet med hjälp av fluorometrisk mikrokultur cytotoxicitetsanalys (FMCA) på tumörceller från 12 patienter med leukemi (4 ALL, 4 AML, 4 KLL). Som kontroll användes perifera mononukleära blodceller (PBMC) från fyra friska donatorer. Sextioåtta substanser identifierades som som hade en cytotoxisk aktivitet (mindre än 50% cellöverlevnad jämfört med kontroller) i alla leukemigrupper vid 10 µM läkemedelskoncentration. Endast en av dessa substanser, quinakrin, uppvisade högre aktivitet i leukemiceller än i normala PBMC och valdes därför ut för vidare preklinisk utvärdering med fokus på AML. Quinakrin har använts i årtionden särskilt som ett anti-protozo och anti-reumatiskt läkemedel. Dess biverkningar och toxicitet är väl karakteriserade. Quinakrin visade signifikant cytotoxisk aktivitet i samtliga fyra testade AML cellinjer (HL-60, Kasumi-1, KG 1 a och MV4-11). I tumörceller från 9 ytterligare patienter med AML var den cytotoxiska effekten (IC50 median 1,8, intervall 0,8-4 M) signifikant överlägsen den hos normala lymfocyter och tydligt dosberoende. Analys av quinakrinuppgifter från National Cancer Institute´s tillväxthämningsscreeening av 60 cellinjer (NCI 60 GI 50 data) utfördes med hjälp av NCI Cellminer databasen (http://discover.nci.nih.gov/cellminer/), och indikerade leukemikänslighet. För att undersöka förmågan hos quinakrin att reversera diagnosspecifika genuttryck utnyttjades Nextbio bioinformatik programvara, som innehåller genuttrycksignaturer i drogexponerad cellkul-

tur (HL60). Dessa analyser visade att myeloida leukemier hade hög grad av reversibilitet. Drogkorrelationsdata visade ett starkt samband till ribosomer. En hög läkemedelskorrelation till ellipticin, en känd hämmare av RNA-polymeras I (Pol-I) upptäcktes. För att validera de senare resultaten studerades genuttrycksanalys av HL-60-celler exponerade för quinakrin som visade nedreglering av Pol-1 associerat RNA. Slutligen inducerade quinakrin tidig hämning av proteinsyntes. Quinakrin har således en betydande aktivitet in vitro vid AML. Den anti-leukemiska effekten förmedlas genom påverkan av ribosombiogenes. Med tanke på dess gynnsamma och väl kända säkerhetsprofil anser gruppen att kliniska studier av quinakrin vid AML bör övervägas.

Eva Hellström-Lindberg, Martin Jädersten och Mohsen Karimi (Karolinska, abstr 825) I har medverkat i en multinationell studie där en omfattande mutationsanalys av gener inblandade i myeloida sjukdomar gjorts i syfte att identifiera mutationsmönster som påverkar sjukdomsfenotyp och kliniskt utfall. Studiepopulationen bestod av 309 patienter inkluderande 244 med MDS, varav 160 av sideroblastisk typ (RAR, RCMD-RS) och 84 tillhörande andra WHO kategorier [34 RA eller RCMD, 7 MDS med isolerad del (5q), 20 RAEB-1, 23 RAEB-2, 51 med myelodysplastiska/myeloproliferativa neoplasmer (MDS/MPN: 9 CMML, 42 RARS-T), och 14 med AML-MDS. SF3B1 mutationer observerades hos 81/91 fall av RARS (89%), och hos 48/69 av RCMD-RS (70%). Bland patienter klassificerade i andra MDS kategorier sågs betydligt lägre frekvens SF3B1 mutationer (22/84, p <.001) och högre prevalens av mutationer i andra RNA spliceosomfaktorer (SRSF2, U2AF1, ZRSR2, p < 0.001) observerades. Patienter med MDS som bär SF3B1 mutation uppvisade ett begränsad mönster av återkommande co-muterade gener, inklusive dem som arbetar med DNA-metylering (39%), kromatinmodifiering (10%), och RUNX1 (5%). Variantallelfrekvensanalys visade att i de flesta fall (91%) var SF3B1 mutationen den dominerande klonen. I en multivaritanalys hade SF3B1 muterade patienter signifikant bättre OS (HR 0,39, P = .001) och lägre risk för sjukdomsprogression (HR = 0,40, p = 0,024) jämfört med SF3B1-omuterade fall. Patienter med SF3B1 mutation, ingen blastökning eller del (5q), inalles 81 RARS, 48 RCMD-RS, 4 RA eller 13

RCMD), har studerats vidare i syfte att identifiera andra genetiska faktorer viktiga för sjukdomsfenotyp. Gruppen fann att mutationer i DNA metyleringsgener (TET2, DNMT3A) var signifikant associerade med multilinjär dysplasi (p = .015). När man jämförde patienter med uni- eller multilinjär dysplasi noterades ingen signifikant skillnad i hematologiska parametrar. Dessutom fann man ingen signifikant effekt av multilinjär dysplasi på OS (p = 0,5) eller risken för progression (p = 0,92).

Sammantaget tyder dessa resultat på att MDS förknippad med SF3B1 mutationen är en homogen sjukdom som bör erkännas som ett specifikt sjukdomsbegrepp inom MDS, oavsett nuvarande WHO-kriterier, med utmärkt god prognos.

Slutligen noterades att mutationer i kromatinmodifierare (ASXL1, EZH2) var signifikant associerade med utveckling av transfusionsberoende (HR = 3,85, p = 0,006). Vidare var mutationer i RUNX1 signifikant associerade med sämre OS (HR = 6,98, p = 0,012) och ökad risk för progression (HR = 5,63, p = 0,023).

Gunnar Juliusson (Lund, abstr 2269) har utvärderat effekter av våra nationella riktlinjer genom studier av nationella AML-registret där 5561 vuxna AML-patienter (icke-APL, medianålder 71 år) registrerats, dvs 98% av de som diagnostiserats 1997-2013 . Överlevnad uppdaterades i maj 2014.

Total överlevnad (OS) analyserades i olika tidsperioder (1997-2001 2002-2005 2006-2009 och 2010-2013). OS för hela AML populationen förbättrades under denna studieperiod (p = 0,00027). Överlevnad förbättrades i alla åldersgrupper utom hos patienter äldre än 80 år.

14

Den största förbättringen ses hos män och hos patienter med högrisk genetik och intensiv behandling (n = 846, OS efter period p = 0,006), medan det inte sågs någon signifikant förbättring hos låg- och mellanriskpatienter, och inte heller hos patienter med sekundär AML. Fler patienter < 80 år (n = 4272) har fått intensiv behandling (72% före vs 77% efter genomförandet, p = 0,0001), medan färre patienter äldre än 80 år (n = 1289) fått intensiv behandling (13% vs 9%, p = 0,03). CR frekvensen hos patienter < 80 år har ökat från 67% till 69% av behandlade (p = ns), det vill säga, från 50% till 54% av alla (p = 0,012). CR förbättrades mest bland högriskpatienter som ges intensiv behandling (52% till 62%, p = 0,003). Tidig död inom 30 dagar från diagnos minskade för intensivt behandlade patienter < 80 år (n = 3181) från 8,5% till 6,3% (p = 0,016).

Christer Nilsson (Karolinska, abstr 281) har undersökt vilken roll SCT spelar för överlevnaden hos sekundära AML-patienter. Totalt 5881 patienter med AML diagnostiserade under perioden 19972013 ingick i studien med ursprung i Svenska AML registret. Av dessa var 4233 (72%) de novo AML, 1098 (19%) AHD-AML (tidigare blodsjukdom) och 550 (9%) terapiorsakad AML. Medianåldern vid diagnos var i stort sett densamma i de olika grupperna. Andelen patienter som genomgick SCT i CR1 var 10% i de novo AML, 5% i AHD-AML och 8% i t-AML (de novo vs AHD-AML p <0,001, de novo vs t- AML p = 0,068).

Hos patienter 65 år eller lägre var andelen SCT i CR1 24%, 21% respektive 20%. Medianåldern för SCT patienter var 48 (intervall 17-71) vid de novo AML, 57 (27-76) vid AHD-AML och 49,5 (18-68) vid t-AML. Hos de novo AML var fördelningen av genetiska riskgrupper bland SCT patienterna 3% lågrisk, 55% intermediärrisk och 42% högrisk. Motsvarande siffror för AHD-AML var 0%, 34% och 66% och för t-AML 5%, 45% respektive 50% (de novo vs AHD-AML p = 0,004, de novo vs t-AML p = 0,299). Den beräknade medianöverlevnad efter SCT i CR1 var 15 månader vid AHD-AML och 22 må-

nader vid t-AML men inte nådd vid de novo AML (95% lägre konfidensgräns 107 månader). Bland patienter < 65 år som hade varit i CR i 3 månader (lågrisk undantagna) hade patienter med sekundär AML större nytta av konsolidering med SCT än de med de novo AML. Den beräknade 7-årsöverlevnaden vid de novo AML var 60% med SCT och 44% med konventionell konsolideringsterapi, jämfört med 46% och 21%, respektive, vid sekundär AML. För att förfina analysen gjordes en matchad paranalys av patienter med CR längre än 3 månader. Matchande kriterier var typ av sekundär AML (AHD eller t-AML), cytogenetiskt riskgrupp och ålder (+/- 3 år). Remission för patienter behandlade med konventionell konsolideringsterapi var åtminstone så lång som tiden mellan CR1 och transplantation för matchade patient som genomgått SCT för att undvika bias. Den beräknade 7-årsöverlevnaden var 43% i SCTgruppen och 8% för konventionell konsolideringsterapi (p = 0,01).

Gruppen drog således slutsatsen att SCT förbättrar överlevnaden hos patienter med sekundär AML.

KML Anders Själander (Umeå, abstr 154) presenterade intressanta data om utvecklingen av andra maligniteter hos 868 patienter med diagnosen KML i kronisk fas mellan 2002-2011. Varje patient följdes från tiden för KML diagnos till död oavsett orsak, datum för allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller slutet av studien. Med en median uppföljningstid på 3,7 (intervall 0-9,9) år, motsvarande 3293 patientår, utvecklade 65 (7,5%) patienter 75 andra cancerformer (icke-hematologiska), 49 av dessa var av inva-

siv typ. Jämfört med förväntad incidens i befolkningen matchade efter ålder, kön, region och kalenderår, var risken för andra maligniteter signifikant högre i KML kohorten, med en standardiserad incidensratio (SIR) på 1,5 (95 % CI 1,13-1,99). SIR före och efter det andra året efter diagnosen CML var 1,6 (95% CI 1,004-2,38) respektive 1,5 (95% CI 0,98-2,11). När man tittar på subpopulationer nådde den ökade risken för att utveckla en andra malignitet statistisk signifikans för kvinnor (SIR: 1,8; 95% CI 1,18-1,99), men inte för män (SIR: 1,3; 95% CI 0,85-1,91), samt för patienter över 60 år vid diagnos (SIR: 1,5; 95% CI 1,05-1,96). Antalet av varje specifik annan typ av malignitet är litet, men de data som finns till hands tyder på ökad risk för magtarmcancer (SIR: 3,0; 95% CI 1,605,16), samt näs/halscancer (SIR: 37,1; 95% CI 7,46 till 108,40). Studien antyder således att KML-patienter löper en 50% ökad risk att utveckla en andra malignitet. Liknande SIR före och efter det andra året efter diagnos av KML kan tyda på att dessa fynd är mer kopplad till KML-sjukdomen i sig, snarare än till TKI-behandling. Läkare som behandlar KML-patienter bör alltså vara medvetna om och vaksamma på tecken och symtom på andra maligniteter.

Torsten Dahlén (Karolinska, abstr 3134) har analyserat 896 KML-patienter följda under en mediantid på 4,2 år för att utvärdera risker för trombossjukdom jämfört med befolkningen.

Totalt noterades 23 venösa tromboser och 60 arteriella tromboser i KML-kohorten.

Jämfört med befolkningen motsvarade detta betydligt ökade risker. I synnerhet var djup ventrombos och annan arteriell trombos (ej hjärtinfarkt eller CVL) vanligare bland KML-patienter (IRR 2,41 95% CI 1,29-4,52 och IRR 3,50 95% CI 1,36-9,04, 15

respektive). I ett försök att bedöma riskerna med enskilda TKI noterades att behandling med någon av den 2:a generationens TKI (nilotinib eller dasatinib) var associerad med en signifikant ökad förekomst av hjärtinfarkt (IRR 2,98 95% CI 1,05-8,49, och IRR 2,89 95 % Cl 1,20-7,00, respektive) jämfört med imatinib. Noterbart är att det inte fanns några skillnader i förekomsten av kardiovaskulära händelser mellan de olika patientgrupperna innan KML diagnos. Dessa uppgifter ger bevis för en ökad risk för både venösa och arteriella trombotiska händelser hos KML-patienter och att patienter behandlade med 2:a generationens TKI, jämfört med imatinib, kan löpa ökad risk för hjärtinfarkt. Ytterligare analyser behövs för att bedöma huruvida dessa skillnader speglar patientselektion och patientkaraktäristika, snarare än rena läkemedelsfaktorer. Under tiden bör riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom beaktas vid TKI behandling av KML.

Lymfom Fredrik Ellin (Kalmar) fortsätter sitt doktorandprojekt tillsammans med Mats Jerkeman och Thomas Relander (Lund).

Fredrik presenterade två delarbeten (abstr 1632 och 16355). Genom det svenska lymfomregistret har 755 patienter med icke-kutant, icke-leukemiskt perifert T-cellslymfom (PTCL) identifierats.

Uppgifter om samsjuklighet vid tiden för diagnos har klassificerats enligt Charlson Comorbidity Index (CCI), data fanns för 676 av de 755 patienter (90%). 425 (56%) av patienterna hade ingen komorbiditet, medan 267 (35%) hade CCI poäng mellan 1 och 7. De 5-åriga totala överlevnaden (OS) för patienter med CCI 0, 1 och ≥2 var 41%, 23% respektive 12%. Det fanns ingen signifikant skillnad i överlevnad av patienter med CCI 2 eller högre.

Dödsorsaken var känd hos 451 patienter och lymfomrelaterade dödsfall var vanligare bland patienter med CCI 0 (82%) än med CCI 1 (69%) eller CCI ≥2 (65%) (p = 0,008 och p = 0,001 respektive ). I multivariatanalys var komorbiditet en oberoende negativ faktor för både OS och progressionsfri överlevnad (PFS). Bland patienter som får kemoterapi (N = 551) var förekomst av komorbiditet tillsammans med ålder, manligt kön, stadium III-IV, 16

stegrat LD, extranodalt engagemang > 1, WHO PS > 1, gastrointestinalt engagemang och NK/T-cells-, respektive nasalt lymfom oberoende riskfaktorer för OS med HR 1,46 för CCI 1 (p = 0,004) och HR 1,76 för CCI ≥2 (p <0,001). Effekterna av komorbiditet var åldersberoende eftersom patienter över medianåldern på kohorten (> 67 år) hade sämre OS (HR 1,64, p = 0,006) och PFS (HR1.51, p = 0,027) endast om de presenterade med CCI ≥ 2. Up-front autolog stamcellstransplantation (auto-SCT) planerades hos 154 av 755 patienter. I denna grupp var komorbiditeter ovanliga, diabetes mellitus var mest frekvent. Oberoende prognostiska faktorer för OS var ålder (HR 1,028, p = 0,017), hudengagemang (HR 2,29, p = 0,016) och CCI (CCI 1 HR 1,94, p = 0,019 och CCI ≥2 HR 3,67, p = 0,004).

Dessa patienter har också studerats avseende CNS recidiv. Uppgifter om första återfall var tillgängliga för 618 patienter, 369 patienter uppvisade återfall eller progression. 31 patienter (5,0%) hade progression eller återfall i CNS efter en mediantid av 4,3 månader (intervall 1,1-45 månader) från diagnos. 13 patienter hade isolerat CNS återfall/ progression och 18 hade detta som en del av ett generellt återfall. 16 patienter insjuknade efter att ha svarat på primärbehandling (10 CR, 6 PR), och 15 patienter med refraktär sjukdom hade CNS-progression (1 SD, 14 PD). Alla 31 patienter hade fått kemoterapi i kurativt syfte och 6 erhöll intratekal profylax. I multivariatanalys var B-symtom (HR 2,79 95% Cl 1,14-6,82, p = 0,024), > 1 extranodal sjukdomslokal (HR 3,28 [1,41-7,64], p = 0,006) och hudengagemang (HR 3,06 [1,10-8,49], p = 0,032) oberoende riskfaktorer för CNS återfall. Behandlingsresultatet för relapspatienter var mycket dålig i allmänhet, och CNS-engagemang förmedlade inte sämre utfall jämfört med patienter med enbart systemisk återfall. Med nuvarande behandlingsstrategier är således de ovanliga CNS-återfallen ett problem av lägre magnitud jämfört med de ofta förekommande systemiska återfallen.

Elsa Brånnvall (Karolinska, abstr 2990) har haft tillgång till den sk Nurses ’Health Study (NHS) som omfattar 121.701 kvinnliga amerikanska licensierade sjuksköterskor som var i åldern 30-55 år vid inklusion 1976. Dessa

har följts vartannat år med frågeformulär syftande till att uppdatera anamnes och livsstilsinformation. Aspirinanvändning började efterfrågas 1980. Analysen har använt en tvåårig exponeringseftersläpning för att minimera risken för omvänd kausalitet. Deltagarna censurerades vid tidpunkten för en cancer eller RA diagnos, eller vid tidpunkt för dödsfall. Primära diagnoser av NHL identifierades via uppföljningsenkäter eller genom nationella dödsregister. Diagnoser och histologisk subtyp bekräftades i journalsystem. Aspirin användning kvantifierades både som kumulativa genomsnittliga mängden (vuxentabletter/vecka), och som varaktighet av kontinuerlig regelbunden användning (år).

Under 1.749.512 patientårs uppföljning identifierades 738 fall av NHL med tillgänglig information om regelbunden aspirinanvändning. Denna antydde ett svagt positivt samband med risk för follikulärt lymfom. I synnerhet kvinnor som använde en kumulativ genomsnittsdos av 1-2,1 tabletter/vecka, 2,2-4,9 eller ≥ 5 tabletter /vecka hade en blygsam ickesignifikant ökad risk för follikulärt lymfom jämfört med icke-användare (HR [95% CI] var 1,56 [0,842,91], 1,28 [0,69-2,35] och 1,64 [0,91-2,94], respektive; p-trend = 0,03, baserat på 135 fall). Inget samband noterades för regelbundet aspirinintag med diffust storcelligt B-cellslymfom (p-trend = 0,72, 114 fall), kronisk lymfatisk leukemi (p-trend = 0,13, 219 fall) eller med NHL totalt (p- trend = 0,14).

Olle Werlenius (Göteborg, abstr 3638) har evaluerat betydelsen av immunsuppressiva reaktiva syreradikaler (ROS) som en begränsande faktor för effektiviteten av ADCC beroende terapi (rituximab). Blodprover

har insamlats från KLL-patienter med Binet stadium A. NK-celler, monocyter och KLL-celler isolerades genom immunmagnetisk negativ selektion eller flödescytometri. ROS-produktion via monocyter utvärderades genom chemiluminescens efter stimulering med den kemotaktiska peptiden fMLP i närvaro eller frånvaro av KLL-celler, rituximab, ofatumumab eller NADPH-oxidashämmare. NK-celldöd utvärderades genom flödescytometri efter kultur av monocyter och lymfocyter. Autologa ADCC-analyser utfördes med NKceller, monocyter och märkta KLLceller i närvaro eller frånvaro av rituximab, ofatumumab, HDC, katalas och interleukin-2 (IL-2). KLL-celldöd bestämdes genom flödescytometri.

Rituximab och ofatumumab utlöste båda extracellulär ROS-produktion genom monocyter. ROS produktion blockerades av NADPH-oxidashämmare. Monocyter inducerade ROS-beroende apoptos i angränsande NK-celler. I cytotoxicitetsexperiment hämmades rituximabmedierad NK-cellsberoende cytotoxicitet mot KLL-celler signifikant genom närvaro av autologa monocyter. Denna hämning, såväl som induktionen av NK-cell apoptos, var beroende av ROS. IL-2 förstärkte som väntat NK-cellsmedierad ADCC. Resultaten antyder att KLL patienter hyser immunsuppressiva myeloida celler som minskar CD20-antikroppsberoende NK-cellmedierad cytotoxicitet mot leukemiceller genom att producera ROS. Gruppen föreslår att behandling med histamindihydroklorid kan förbättra antiCD20-baserad immunterapi vid KLL. 17

Anders Österborg (Karolinska, abstr 4684) har lett en randomiserad fas III-studie av ofatumomab (OFA) jämfört med ”physicians choice” (PC) till KLL-patienter refraktära mot fludarabin och med ”bulky” lymfadenopati (minst en lymfkörtel> 5 cm).

En andra randomisering jämförde OFA i 12 månader mot den godkänd regimen OFA i 6 månader.

Patienter randomiserades 2:1 till att få antingen den godkända regimen av åtta veckovisa infusioner av OFA följt av fyra månatliga infusioner (dos 1, 300 mg; dos 2-12, 2000 mg) eller PC som utgjordes av ickeOFA innehållande behandling i upp till 6 månader. Patienter i OFA armen som nådde CR, PR eller SD genomgick en andra 2:1 randomisering till 6 ytterligare OFA infusioner 2000 mg var 4: e vecka (OFA Ext) eller observation (Obs). Patienter i PC armen som utvecklade sjukdomsprogression under studien kunde erhålla OFA terapi i upp till 12 månader. Det primära syftet med denna studie var att utvärdera progressionsfri överlevnad (PFS) med OFA behandling kontra PC. 122 pts randomiserades (79 OFA, 43 PC).

Patienter erhöll i median 12 OFA infusioner och 3 månaders PC terapi. Median PFS var 5,4 månader för OFA och 3,6 månader för PC (hazard ratio [HR] 0,79, p = 0,27). Mediantiden till start av nästa anti KLL behandling var 11,5 månader för OFA och 6,5 månader för PC (p = 0,0004). ORR (95% CI) var 38% (27%, 50%) för OFA och 16% (7%, 31%) för PC (p = 0,02). 37 patienter genomgick en andra randomisering till antingen OFA Ext (n = 24) eller observation (n = 13). Från 2:a randomisering var median PFS 5,6 månader för OFA Ext 18

och 3,5 månader för Obs (HR: 0,49, p = 0,026). Grad 3 infusionsreaktioner inträffade hos 5% av patienterna i OFA armen utan fatala händelser. Grad ≥ 3 cytopenier i OFA armen bestod av neutropeni (24%, ingen långvarig neutropeni och 1 patient med sen debut av neutropeni), trombocytopeni (8%) och anemi (8%).

MPN Gunnar Birgegård (Uppsala, abstr 1846) slutrapporterade EXELS studien som är den största prospektiva observationsstudien av högriskpatienter med ET hittills. Högrisk definierades som ≥ 1 av faktorerna ålder > 60 år, tidigare trombos, trombocyttal > 1000 x 109/. 3649 patienter rekryterades i 13 länder i Europa mellan 2005 och 2009.

Data presenteras som antal patienter per 100 patientårs exponering och genom behandling vid händelsen. Vid registreringen hade patienterna behandling med anagrelid (ANA, n = 804), ANA + annan kemoterapi (CT, n = 141), annan CT (n = 2666) och ingen CT (n = 38). Över 80% av patienter fick antingen hydroxykarbamid (HC) eller ANA och 69,8% av patienterna hade anti-aggregerande terapi.

Vid inklusion var medianåldern lägre i ANA gruppen (55.5 år, intervall 18-89) och ANA + annan CT gruppen (59.0 år, intervall 22-88), jämfört med gruppen annan CT (70.0 år, intervall 1795). Frekvensen av arteriella tromboser var liknande för ANA (1,63) och annan CT (1,62), medan venösa tromboser skilde sig åt (0,35 vs 0,57). Frekvensen av större blödningar var högst i ANA-gruppen, i synnerhet hos patienter som också behandlats med anti-aggregerande terapi (1,24). 105 patienter har transformerat till myelofibros (MF) och 62 till akut leukemi (AL). Transformation

till MF var likartad i ANA (1,31) och ANA + annan CT (1,27), medan den var lägre i gruppen annan CT (0,32).

Transformation till AL var 0,17, 0,46, och 0,33, respektive. Hos patienter som hade fått antingen ANA eller HC var transformationsfrekvensen till MF högre i ANA- jämfört med HC gruppen (0,78 vs 0,17), medan transformation till AL var högre i HC jämfört med ANAgruppen (0,22 vs 0). Man bör här komma ihåg att ET diagnosen hos många patienter i studien var ställd enligt PVSG kriterier, dvs benmärgsbiopsi innan inklusion var ej obligat, och att det förelåg en ålderskillnad mellan grupperna.

57,4% av dödsfall tillskrevs en predefinierad händelse; transformation (frekvens, 1,9), oftast till AL (1,3), och icke hematologiska maligniteter (1,6) var de vanligaste orsakerna till dödsfall. Andelen patienter med LPK > 15 x 109/L vid någon tidpunkt under 5 års uppföljning var högre hos patienter som dog (12,5%) jämfört med levande patienter (6,1%), och bland patienter som hade transformerat (15,7%) jämfört de som inte hade transformerat(5,7%).

Malin Hultcrantz (Karolinska, abstr 632) har genomfört en stor populationsbaserad studie för att bedöma risken för arteriell och venös trombos hos patienter med MPN sjukdom i relation till kontroller matchade för ålder, kön och bostadsort. 9665 patienter och 38660 matchade kontroller identifierades. Medianåldern vid MPN diagnos var 69 år. Odds ratio (OR) för arteriell och venös trombos vid MPN diagnos +/- 30 dagar var 28,7, i reella siffror

motsvarar det att 12 % av patienterna hade en trombos inom 30 dagar från diagnos. Som väntat var ålder över 60 år och tidigare trombos förenade med särskilt ökad risk för trombos, men en riskökning sågs i alla åldersgrupper. HR för arteriell trombos hos MPN patienter minskade strax efter diagnos, men ökade därefter med uppföljningstid i relation till kontroller, HR 3,5. Det fanns en liknande risk för arteriell trombos hos patienter i olika MPN subtyper jämfört med kontroller. MPN patienter hade vid diagnos också en väsentligt ökad risk för lever- och splanchnicustrombos, och även för lungemboli och DVT. Risken för venös trombos hos MPN patienter minskade strax efter diagnos och förblev därefter stabil i förhållande till kontroller under uppföljningstiden, HR efter 30 dagar för venös trombos var 5,8. Jämfört med kontroller hade patienter med PV en större ökning av risken för venös trombos jämfört med övriga subtyper. Noterbart var att HR för både arteriell (2,5) och venös (4,0) minskade under åren 2005-2009 jämfört med tidigare år.

Marie Lindgren (Kalmar, abstr 1861) har retrospektivt studerat 100 patienter (M / F 41/59, medianålder 48 år, intervall 15-73) med diagnosen polycytemia vera (PV, n = 47), essentiell trombocytemi (ET, n = 43) och myelofibros (MF, n = 10) från 9 nordiska centra avseende pågående eller tidigare behandling med IFN-α (IFN-α-2b, Peg-IFN-α2b eller Peg-IFN-α-2a).

Medianbehandlingstid var 34 månader. Behandling före IFN-α hade givits till 44 patienter. Komplett hematologiskt svar (CR) observerades hos 58 patienter (PV = 28/47, ET = 30/43) och partiell hematologisk respons (PR) hos 15 patienter (PV = 2 , ET = 13). Vid PMF noterades hematologiska svar hos 8 av 10 patienter. IFN-α relaterade biverkningar (AE) 19

rapporterades av 76 patienter med liknande frekvens mellan könen (M 30/41, 73%, K 45/59, 76%). AE var i allmänhet av låg grad. Tjugo patienter rapporterade flera biverkningar (M/K 6/14), kvinnor rapporterade totalt 96 AE jämfört med 53 hos män. Hematologisk toxicitet var låg.

Vanligaste icke-hematologiska toxicitet var trötthet hos 30 patienter, myalgi hos 28, och depression hos 21, följt av påverkade leverprover (n = 9), huvudvärk (n = 9), alopeci (n = 8) och hudreaktion (n = 7). Hos 2 patienter med autoimmun komorbiditet (reumatoid artrit, psoriasis) sågs förvärrade symtom vilket ledde till att behandlingen avbröts. Såsom ofta uppmärksammat i studier av IFN-behandling vid MPN noterades endast en vaskulär trombos; en 64

årig kvinna med PV, i CR sedan 92 månader, som utvecklade en hjärtinfarkt efter 94 månader av IFNα-2b behandling. Sammanlagt 43 patienter (M 16/41, 39%, F 27/59, 46%) avbröt behandlingen, varav 34 (M 13/41, 32%, F 21/59, 36%) på grund av biverkningar. Den vanligaste orsaken till att avbryta behandlingen på grund av biverkningar var depression (15/21), följt av trötthet (12/30) och myalgi (9/28). 57 patienter kvarstod på IFN-α, utan större skillnader mellan olika preparat.

Till sist två råd; när du bokar din resa till ASH 2015 se absolut till att inte åka hem innan tisdagens program är slut. De två senaste åren har ”late breaking abstract” sessionen hållit närmast högre kvalitet än ple-

nary session och ”Best of ASH” sessionen där programkommitténs två ledande personer (Ebert och Lentz) vardera beskriver 16 abstracts inom olika områden med 4 slides per abstract var en njutning. Slutligen hade jag turen att få en kopia av boken ”The Emperor of all Maladies – a biography of Cancer” av ett litet amerikanskt företag i deras monter.

Siddhartha Mukherjee´s Pulitzerprisbelönade bok är en beskrivning av hela cancerns historia, och den minst sagt slitsamma utvecklingen av radioterapi, cytostatika och målriktad terapi. Jag hade missat den och om du inte har läst den köp den genast!

Jan Samuelsson

Ny present från föreningen Föreningen har beslutet att ta fram en ny glasskulptur som present. Konstnären heter Jan Kruse och är född i Stockholm 1962, det är han som även gjort dom 2 tidigare skulpturerna.

Jan är utbildad konstnär, trädgårdsmästare och yoga instruktör.

20

I sin konst arbetar Jan med skulptur mestadels i järn och glas. Han gör konstruktioner i järntråd som han sedan blåser glas i. Sitt senaste stora uppdrag var på Falu lasarett där han gjorde en stor utsmyckning på en innergård, Kaktusträdgården, stora glasskulpturer som står utomhus och på kvällarna lyser skulpturerna med hjälp av fiberoptik.

Hjälp dina vuxna patienter att behandla sin kroniska, refraktära ITP varhelst de vill vara* • Revolade® doseras per oralt 1 gång dagligen¹ • Revolade® minskar signifikant blödningsrisken1,2,3 • Eltrombopagbehandlingen bör ske under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av hematologiska sjukdomar1

*Indikation: Revolade är indicerat för vuxna patienter med kronisk immunologisk (idiopatisk) trombocytopen purpura (ITP) som har genomgått splenektomi och som är refraktära mot andra behandlingar (t ex kortikosteroider, immunglobuliner). Revolade kan övervägas som andra linjens behandling för vuxna, icke-splenektomerade patienter hos vilka kirurgisk behandling är kontraindicerad. Revolade är indicerat för vuxna patienter med kronisk hepatit C-virus (HCV) infektion för behandling av trombocytopeni, i fall där låga trombocytnivåer är den huvudsakliga faktorn som förhindrar initieringen eller begränsar möjligheten att bibehålla optimal interferon-baserad terapi. Varningar/försiktighet: Eltrombopag-behandlingen bör initieras och fortgå under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av hematologiska sjukdomar eller behandling av kronisk hepatit C och dess komplikationer. Dosen av eltrombopag måste anpassas individuellt. ITP-diagnosen hos vuxna och äldre patienter ska bekräftas genom uteslutning av andra kliniska diagnoser med förekomst av trombocytopeni, framför allt måste diagnosen MDS uteslutas.

Försiktighet ska iakttas när eltrombopag ges till patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism. Det finns en ökad risk för biverkningar, inklusive livshotande leverdekompensation och tromboemboliska händelser, hos trombocytopena HCV-

patienter med avancerad kronisk leversjukdom, vilken definieras av låga albumin nivåer ≤ 35 g / L eller MELD poäng ≥ 10, när de behandlas med eltrombopag i kombination med interferonbaserad terapi. Styrkor och förpackningar: 25 mg 28 filmdragerade tabletter, 50 mg 28 filmdragerade tabletter, i blisterförpackning.

För fullständig information om säkerhetsföreskrifter doktor/patient, kontraindikationer, biverkningar, doseringar och pris, se www.fass.se. Översyn av produktresumén datum: 2014-05-22.

Om du vill rapportera en biverkan eller oönskad händelse, kontakta biverkningsenheten på GSK: Telefon: 08-638 93 00. Postadress: Biverkningsenheten, GSK, Box 516, 169 29 Solna.

Referenser: 1. Revolade® produktresumé. www.fass.se 2. Cheng G, et al. Lancet 2011; 377: 393-402. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Erratum in Lancet 2011; 377: 382.

3. Saleh MN, et al. Safety and efficacy of extended treatment with eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP) from June 2006 to February 2011. ASH meeting, December 2011.

Abstract 3296.

GSK, Box 516, 169 29 Solna, 08-638 93 00, info.produkt@gsk.com, www.glaxosmithkline.se

SE/ELT/0013/13(1) 201502

REVOLADE® (eltrombopag) trombopoetinreceptoragonist, ATC-kod B02BX05, M, Rx, Ff.

Post ASH 2015 Torsdagen den 29 januari var det så premiär för föreningens nya utbildningssatsning; post ASH. Mer än 40 kollegor kom till Sky City på Arlanda för detta endagsmöte. De områden som belystes var dels de 2 vilka avhandlats på SK-kurser under 2014 nämligen MPN samt plasmacellssjukdomar. Föreläsare för dessa var Björn Andreasson samt undertecknad. Dessutom ingick ett slags vetenskapligt smörgåsbord med höjdpunkterna från ASH-mötet med Jan Samuelsson som ciceron.

Deltagarna var framför allt mycket rutinerade kliniker och det stod snabbt klart att detta skulle sätta sin prägel på dagen. I stället för ren katedral dragning av ändlösa powerpointbilder så kom snabbt en livlig diskussion igång.

Plasmacellssjukdomarna belystes främst genom de fas III studier som presenterats på ASH i december och diskussionen kom bla att handla om hur vi skall kunna hantera de nya behandlingskombinationerna rent ekonomiskt.

I sektionen ”Best of ASH” ingick flera rent pre-kliniska bidrag och även sällan belysta områden såsom järnbristanemi. Trots dessa lite ovanligare ämnen var diskussionen också här livlig och det föreföll mycket lyckat att det var en kliniker, alltså Janne, som bevakat och tolkat detta åt andra kliniskt verksamma kollegor. Dagen avslutades av Björn Andreasson, som förutom att lyfta fram vad som presenterats inom MPN också gjorde en kort sammanfattning av SK-kursen inom området så att deltagarna fick en uppdatering om vad som idag anses vara standardutredning/behandling vid de olika myeloproliferativa sjukdomarna.

22

De spontana kommentarerna på mötet var klart positiva och utvärderingsenkäten tydde på att man uppfattade denna typ av utbildning som klart meningsfull. Även diskussionen/kommentarerna mellan auditoriet/föreläsare och föraläsarens reflektioner var värdefull. Förslag på ämnen inför kommande år var KLL, lymfom, molekylärbiologi/gener.

Svarsfrekvens på enkäten var 86% och betyget på föreläsningarna snitt 4.4/5.

Vi har för avsikt att i januari 2016 göra ett nytt försök med att sammanfatta några utvalda områden. Principen är att det skall vara de områden som avhandlas på SKkurser under året, samt också lyfta fram de mest uppmärksammade/bästa bidragen från ASH 2015. Förhoppningsvis så kommer mötet också denna gång kunna attrahera erfarna hematologer som genom sin medverkan kan bidra till en kritisk granskning av det som presenteras. Därmed borde detta möte också kunna ge yngre kollegor en hel del. Varför inte skicka en gammal räv åtföljd av en yngre adept från varje centra?

epoetin zeta Korrigerar och upprätthåller Hb nivån1

Minskar risken för stick- och skärskador på sjukvårdspersonal och patienter.

SE Retacrit AD Feb 2015

Nu med integrerad säkerhetsfunktion2

Indikationer: • Symtomatisk anemi vid kronisk njursvikt hos barn och vuxna patienter i hemodialys samt vuxna patienter i peritonealdialys.

• Allvarlig anemi av renalt ursprung med kliniska symtom hos vuxna med nedsatt njurfunktion, som ännu inte påbörjat dialysbehandling.

• Anemi och reducering av transfusionsbehovet hos vuxna patienter som genomgår kemoterapi för solida tumörer, malignt lymfom eller multipelt myelom och som bedöms löpa risk för behov av transfusion utifrån allmäntillståndet t.ex. hjärt-/kärl-status eller anemitillstånd före kemoterapins början.

• För att öka uttaget av autologt blod hos patienter vid förbehandling inför donation. Sådan användning måste vägas mot den rapporterade

risken för tromboembolier. Behandling bör endast ges till patienter med måttlig anemi (utan järnbrist) och då blodsparande åtgärder ej finns tillgängliga eller anses otillräckliga inför planerad större elektiv kirurgi som bedöms kräva stor mängd blod (4 eller fler enheter blod för kvinnor och 5 eller fler enheter för män).

• Retacrit kan användas för att minska exponering för allogen blodtransfusion hos vuxna patienter utan järnbrist som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi och som har hög risk för transfusionskomplikationer. Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (Hb 10-13 g/dl) som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och där den förväntade blodförlusten är måttlig (900-1800 ml).

ATC-kod B03XA01. Injektionsvätska, lösning.

Förpackningar: Förfylld spruta 6 x 1000 IE/0,3 ml, • 6 x 2000 IE/0,6 ml, 6 x 3000 IE/0,9 ml, • 6 x 4000 IE/0,4 ml, 6 x 5000 IE/0,5 ml, • 6 x 6000 IE/0,6 ml, 6 x 8000 IE/0,8 ml, • 6 x 10 000 IE/1,0 ml, 1 x 20 000 IE/0,5 ml, • 1 x 30 000 IE/0,75 ml, 1 x 40 000 IE/1,0 ml.

R x, F. Texten är baserad på produktresumé: Januari 2015.

Referenser: 1. Wiezemann V et. al Comparison of the therapeutic effects of epoetin zeta to epoetin alfa in the maintenance phase of renal anemia treatment.

Curr. Med Opin 2008;24:625-637.

2. Produktresumé Retacrit: Januari 2015

Rapportering av misstänkta biverkningar: Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se För ytterligare information och priser se: www.fass.se respektive www.tlv.se Hospira Nordic AB Box 34116 100 26 Stockholm Tel: +46 8 672 85 00 Fax: +46 8 672 85 01 info.se@hospira.com

BORÅS –det är där det händer Välkomna till årets fortbildningsdagar 30 SEPT-2 OKT 2015 Vintermörkret börjar äntligen släppa sitt gastkramande grepp om oss och här nere i VästSverige så tittar solen fram emellanåt och skänker lite värme till våra frusna själar. Vad passar inte då bättre än att plocka fram almanackan och boka in en resa till Borås för att vara med på årets Fortbildningsdagar i höst.

Vi kommer att bjuda på ett program som förhoppningsvis faller alla i smaken. Man ska ju inte överge ett vinnande koncept så årets möte kommer följa relativt väl de tidigare mötena.

Fortbildnigsdagarna äger rum på konferensavdelningen på Grand Hotell i Borås. Centarlt beläget med knappt 5 min gångavstånd från Centralstationen.

Som brukligt inleder vi onsdagkvällen med en internationellt välrenomerad föreläsare. Och efter det kan vi mingla runt och skapa nya kontakter över en liten bit mat.

24

Torsdag morgon startar med 3 stycken parallella sessioner, de sk ” Meet the Expert” som i år kommer handla om PNH, Hårcellsleukemi och komplicerade levernära tromboser vid MPN-sjukdomar.

Förmiddagen fortsätter sedan i Plasmacellssjukdomarnas spår. Då kommer en längre session hållas där vi bl a presenterar det nya vårdprogrammet för Amyloidos.

Eftermiddagen startar upp med att vi får en bra bild av New Generation Sequences Analysis. Det gäller ju att hänga med i det som ibland känns som en explosionsartad utveckling av analysmetoder och olika sjukdomsmarkörer.

Senare på torsdag eftermiddag får vi ett besök av veterinären Therese Hård på Borås Djurpark. Hon ska prata lite om Hematologi hos våra stora djur. Kan man ta benmärgsprov på en elefant? Ja, förhoppningsvis kommer vi få svar på detta.

På torsdagen kommer även Årets Avhandling presenteras och författaren belönas med Blodcancerförbundets Stipendium. Avhandlingar som försvarats före mellan 30 juni 2014 till 1 juli 2015 kan nomineras. Fyra exemplar av avhandlingen tillsammans med följebrev ska senast 1 sept 2015 skickas till följande adress: Monika Klimkowska Klinisk Patologi/Cytologi Karolinska Universotetssjukhuset F41, Huddinge 141 86 STOCKHOLM Medlemmarnas timma samt Föreningens Årsmöte kommer även hållas på torsdag eftermiddag.

Fredagen börjar med att vi, kanske en gång för alla, kan lära oss allt om autoimmun hemolys och då den form som vi kallar kall hemolys.

Efter den ”bitande” föreläsningen går vi över på att få nya aktuella uppdateringar gällande mantelcellslymfom.

Fredag eftermiddag kommer troligen skapa debatt! Då bjuds vi på en givande Pro-Con-föreläsning om alla de restriktioner som vi ger till patienter i neutropen fas och transplanterade. Gör vi rätt eller fel? Vad tycker vi i de olika delarna av landet? Ladda med argument och frågor!

Naturligtvis kommer vi ha kvar den uppskattade Posterwalken.

Vi vill uppmuntra alla att skicka in abstract. Alla handledare ute i landet – sätt er ner med era ST-läkare och kollegor och uppmuntra vetenskapen. Här kan även de vetenskapliga arbeten som ST-läkare utför inom ramen för ST-utbildningen presenteras om de innehåller hög vetenskaplig nivå.

Abstract ska skickas in via SFH:s hemsida, www.sfhem.se, senast 30 juni 2015. 10 st av de inskickade abstracten erhåller stipendium som täcker kongressavgift, resa och logi.

Som brukligt inbjuds även i år ST-läkare att lämna in fallbeskrivningar som anknyter till valfritt ämne bland årets föreläsningar. I år gäller det då följande; plasmacellssjukdomar ex amyloidos, POEMS, myelom, kall hemolys och mantelcellslymfom.

Fallen kommer presenteras av ST-läkaren i samband med respektive föreläsning. Även här utdelas stipendium, 5 st, som täcker kongressavgift, resa och logi. Fallbeskrivningarna ska skickas in via länk på SFH:s hemsida, www.sfhem.se, senast 30 juni 2015. Besked om stipendie ges senast 20 augusti.

För att erhålla stipendium, abstract såväl som fallpresentation, krävs medlemsskap i Svensk Förening för Hematologi. Undantaget är dock medicine kandidater.

Anmälan till Fortbildningsdagarna sker på en speciell anmälningssida på föreningens hemsida och kommer finnas tillgänglig i april 2015.

Anmälan FÖRE 31 aug 2015 ger reducerad kongressavgift till 2000:-. Efter det kostar det 3000:Hoppas detta låter lockande och att just Du vill komma till Borås, som kallas Sveriges regnigaste stad.

Vi hälsar Dig varmt välkommen till ett möte med vetenskap, diskussioner och trevlig samvaro.

Berit Johansson, för Fortbildningsutskottet och lokalt ansvarig.

25

Hans Hägglund hedersmedlem i Svenska MS sällskapet Hans utsågs vid sällskapets årsmöte 26 November till hedersmedlem nr 9 för sina insatser inom området transplantation och MS. Hans höll en uppskattad föreläsning med titeln ”Hematogen benmärgstransplantation – ett panacea för autoimmun sjukdom?

SFH gratulerar till utmärkelsen

Webbutbildning i specialitetsövergripande klinisk farmakologi för ST-läkare Syftet är att öka kompetensen hos framtida specialistläkare inom områdena läkemedel och läkemedelsbehandling.

Webbutbildningen består av fristående interaktiva patientfall som belyser viktiga kliniska farmakologiska principer.

Patientfallen relaterar till det specialitetsövergripande delmålet om läkemedel i de reviderade målbeskrivningarna för läkarnas ST som planeras träda i kraft våren 2015.

De kompetensbehovsområden som legat till grund för utbildningen är: 1. Grundläggande klinisk farmakologi.

2. Värdera information om läkemedel.

3. Beslutsstöd.

4. Kommunikation med och behandling av den individuella patienten.

5. Ansvar, roller och förhållningssätt.

Läs mer på: http://www.socialstyrelsen.se/nyheter/konferenser/webbutbildningar/specialitetsovergripandekliniskfarmakologiforst-lakare 26

Avhandlingar Andreas Björklund (Stockholm) har disputerat på avhandlingen ”Immune repertoire diversity in allogeneic stem cell transplantation and its implication for infections and the graft versus leukemia effect. Det övergripande syftet med denna avhandling har varit att studera immunrekonstitution (IR) under/ efter HSCT med ett särskilt fokus på effekterna av infektioner, NK-cellmedierade GVL-effekter och möjlighet att tillämpa GVL-effekter i cellterapi .I studie 1 identifierades faktorer som stör IR, vilket gör patienten mottagliga för sena dödliga infektioner. Fyrtiofyra patienter som dött av en smittsam komplikation identifierades från en kohort av 688 konsekutiva patienter som överlevt mer än 6 månader utan återfall. En kontrollgrupp på 162 patienter valdes med hjälp av år för HSCT som matchningsvillkor. Av 44 patienter dog 30 (68%) av lunginflammation, 7/44 (16%) av sepsis, 5/44 (11%) av infektion i CNS och 2/44 (4,5%) av disseminerad varicella. Den kumulativa incidensen av olika typer av infektioner var 1,6% för viral, 1,5% för bakteriell och 1,3% för svampinfektioner och 0,15% för Pneumocystis jirovecii pneumoni. Majoriteten (66%) av de dödliga infektioner inträffade inom 18 månader efter HSCT. Akut GVHD (relativ risk (RR): 7,19, P <0,0001), kronisk GVHD (RR: 6,49, P <0,001), CMV-infektion (RR: 4,69, P=0,001), mismatchad eller obesläktad donator (RR: 3,86, P=0,004) och TBI (RR: 2,65, P=0,047) var oberoende riskfaktorer för att dö av en sen infektion.

Eftersom CMV var en oberoende riskfaktor för död i sena infektioner och NK-celler är viktiga för att kontrollera CMV-infektioner samt att patienter som saknar NKceller lider av cyklisk herpesvirus reaktivering valde man att studera samspelet mellan NK celler och CMV vidare.

NK-celler är också kända för att medla GVL-effekter och har kopplats till minskad risk för återfall efter HSCT. I delarbete II granskades NK cellmedierad alloreaktivitet hos 105 patienter med myeloida maligniteter som genomgått HLA-identisk syskontransplantation. En longitudinell analys avslöjade bevarad NK-celltolerans vid alla tidpunkter under IR. I överensstämmelse med dessa ex-

perimentella data sågs ingen kliniskt signifikant GVL effekt utifrån stratifiering av saknade ligander till ”killercell immunoglobulin-like receptors (Kirs) hos mottagarna.

I studie III fastställdes storleken på alloreaktiva undergrupper och graderade förmågan hos olika givare att leverera GVL effekter vid HLA -mismatchad transplantation. De undergrupper som uttrycker KIRs i närvaro av en motsvarande HLA - receptorligand varierade mellan 12-68% (medelvärde 33%) vilket resulterade i 0-62% (medelvärde 8%) alloreaktiva NK-celler beroende på mottagarens HLA -ligander. Denna algoritm tjänade som en mall för studier som utförtdes i delarbete IV, där man ytterligare evaluerade rollen av pre-transplantation NK cellrepertoarer hos donatorn och i repertoarer som utvecklades 9-12 månader efter transplantation. Oövervakad hierarkisk klustring användes för att gruppera givare och mottagare baserat på deras NK-cell receptor repertoarer. Resultatet visade att givare med naiva receptorrepertoarer hade mindre återfall och mottagare med en tendens att återställa sina repertoarer mot naivitet hade mindre återfall och bättre total överlevnad.

Sammanfattningsvis har denna avhandling kastat nytt ljus över återvinning av immunsystemet efter HSCT och har länkat specifika NK cell repertoarer till skydd mot återfall och ökad överlevnad. Denna kunskap kan vara till nytta för utveckling av nya strategier som utnyttjar NK-celler i cellulära terapier mot hematologiska maligniteter. Sådana studier är redan pågående och preliminära data presenterades på ASH mötet (se rapport därifrån).

Ola Blennow (Stockholm) har disputerat på avhandlingen ”Diagnostic and clinical aspects of invasive fungal disease after allogeneic hematopoetic stem cell transplantation”. Syftet med denna avhandling var att undersöka epidemiologiska, diagnostika och kliniska aspekter av invasiv svampinfektion (IFD) hos HSCT patienter behandlade vid Karolinska Universitetssjukhuset. I den första studien följdes 99 patienter, som fick konditionering med minskad intensitet (RIC), med veckovis PCR avse27

ende svamp under de första 100 dagarna efter HSCT. Patienter med ett positivt PCR-resultat randomiserades till antingen behandling med liposomalt amfotericin B eller ingen behandling. Gruppen fann att en enda positivt PCR-test inte var förknippat med IFD, oavsett behandling. Den kumulativa incidensen av bevisad eller sannolik invasiv Aspergillos (IA) under det första året efter transplantationen var 9%, och betydande riskfaktorer i en multivariat modell var grad II-IV akut GVHD, CMV-seronegativ mottagare med CMV-seropositiv donator, och konditionering med alemtuzumab.

I delarbete II evaluerades möjlig påverkan av intensiteten av konditioneringen på penumonirelaterade dödsfall. Inga signifikanta skillnader i den kumulativa incidensen av pneumonirelaterade dödsfall noterades mellan patienter som fick myeloablativ konditionering (MAC) och de som fick RIC: Tidig död (<100 dagar efter HSCT) relaterad till pneumoni var 2,8% jämfört med 2,1%, och den total mortalitet pga pneumoni var 8,2% jämfört med 10,5%. Etiologi kunde fastställas hos 40 av 60 patienter (67%) som dött av lunginflammation, med bevisad eller sannolik invasiv mögelsvampsinfektion hos 19 patienter (48% av patienter med etablerad etiologi, 32% av alla patienter med lunginflammationsrelaterade dödsfall). I multivariatanalyser var gard II-IV aGVHD, CMV-infektion, och behandling med mesenkymala stamceller (MSC) faktorer som var förknippade med pneumonirelaterade dödsfall.

I delarbete III har vävnadskoncentrationer av posakonazol undersöks in vivo. Vävnadskoncentrationer av posakonazol analyserades i biopsier tagna vid obduktion av sju patienter som fick posakonazolprofylax, och de jämfördes med plasmakoncentrationer i prover som tagits före döden. Ackumulation av posakonazol hittades i hjärta, lunga, njure och levervävnad, medan koncentrationerna i hjärnan var ungefär lika med koncentrationen i plasma. Den ackumulering in vivo är i överensstämmelse med tidigare fynd in vitro och kan förklara den låga förekomsten av genombrottsinfektioner som ses i profylaxstudier trots låga serumkoncentrationer.

I studie IV undersöktes retrospektivt incidens och riskfaktorer för invasiv mögelsvampsinfektion (IMI) hos 843 patienter. Den kumulativa incidensen av bevisad och sannolik IMI var 2,2% vid dag 100, 5,2% efter 1 år och 6,3% efter 2 år. Faktorer signifikant förknippade med en ny IMI var äldre ålder (HR 4.26 för 41-60 år och 9,0 för> 60 år, med 0-20 år som referens), gradII-IV aGVHD, behandling med MSC, och transplantation med kvinnliga givare till manlig mottagare. Hos patienter med grad II aGVHD sågs ingen IMIS efter debut av GVHD hos 113 HSCT- patienter < 40 år, jämfört med 14 IMI hos 28

106 HSCT-patienter > 40 år (13,2%, p <0,001) . Tolv av dessa 14 patienter hade tecken på dålig immunrekonstitution före uppkomsten av IMI. Hos patienter > 40 år med grad II aGVHD tycks således profylax vara indicerat om det finns tecken på dålig immunrekonstitution.

Cecilie Hveding Blimark (Göteborg) har disputerat på avhandlingen”Clinical and Population-based Studies in Multiple Myeloma and Monoclonal Gammopathy – Focus on Infections”. I delarbete 1 undersöktes effekten av medeldos melfalan (Mel 100) och stamcellsstöd hos 66 patienter med multipelt myelom som hade relaps efter högdos melfalan och autolog transplantation (ASCT). Med en total respons på 62%, begränsad toxicitet och en progressionsfri överlevnad på 8,5 månader drog grupen slutsatsen att Mel 100 är ett bra terapeutisk alternativ hos relapspatienter där den bästa effekten sågs hos patienter med långvarigt svar efter ASCT. I studie II och III undersöktes risken för infektioner vid MGUS och multipelt myelom jämfört med matchade kontroller. Populationsbaserade data från Sverige genererades och risken för infektioner bland 5326 MGUS patienter jämfördes med 20161 matchade kontroller.

Man fann att patienter med MGUS hade en 2-faldigt ökad ökad risk (HR) 2,1; 95% konfidensintervall 2,0-2,3, p <0,05)) att utveckla en infektion efter 5 års uppföljning, och vid 10-års uppföljning var risken mycket likartad (HR=2,2; 95% CI 2,0-2,3). Patienter med M-proteinkoncentration över 25 g/L hade den högsta risken för infektioner. Risken för infektioner hos 9253 patienter med multipelt myelom jämfördes med 34931 matchade kontroller. Sammantaget hade myelompatienterna en 7-faldig (HR=7,1; 95% CI 6,8-7,4) risk att utveckla någon infektion jämfört med matchade kontroller. Den ökade risken för att utveckla en bakterieinfektion var 7-faldig (HR 7,1; 6,8 till 7,4) och för virala infektioner det var 10-faldig (HR 10,0; 8,9-11,4). Patienter med myelom diagnostiserade under de senare kalenderperioder hade signifikant högre risk för infektioner jämfört med patienter som fått sin diagnos tidigare (p <0,001). Bland patienter som dog inom det första året från diagnos var 22% av dödsfallen infektionsrelaterade.Detta kan ha kliniska implikationer och kan ge stöd till förebyggande insatser.

I 4:e studien uppskattades risken för progression till symtomatiskt multipelt myelom i en kohort av patienter med ”smouldering” multipelt myelom med högriskkriterier. Ånyo använde populationsdata från det svenska myelomregistret. Den 2-åriga risken att utveckla symptomatisk/behandlingskrävande MM var 56%. Denna kohort med högriskkriterier utgjorde 29% av alla ”smouldering” MM-pat och bör övervägas för kliniska tidiga behandlingsförsök.

Sandra Eketorp Sylvan (Stockholm) har disputerat på avhandlingen ”Targeted therapy and outcome in chronic lymphocytic leukemia”. Syftet med denna avhandling var att studera behandlingsresultat hos patienter med avancerad KLL och att utforska nya läkemedel..

I den första studien studerades förloppet av avancerad KLL retrospektivt i en väldefinierad region. Alla patienter som diagnostiserats med KLL mellan 1991 och 2010 screenades och de med ”bulky” fludarabinrefraktär sjukdom(BFR) och de som var dubbelrefraktära, dvs både. fludarabin- och alemtuzumabrefraktära (DR) identifierades. ORR att efter sviktterapi var 20% och mediantiden till behandlingssvikt var 6 månader, både betydligt lägre i BFR / DR patienter än hos icke-BFR / DR patienter. Median OS var 18 månader; 29 månader hos BFR jmf med 13 månader hos DR. Dessa resultat kan underlätta tolkning av icke-randomiserade studier av nya läkemedel i framskridet stadium av KLL. I den andra studien undersöktes säkerhet och effekt av alemtuzumab använt i rutinsjukvård hos relaps/refraktära patienter inom Stockholmsregionen åren 2000-2010.

Patienterna var tungt förbehandlade och majoriteten hade fludarabinrefraktär sjukdom. Median kumulativ dos av alemtuzumab var 930 mg och medianduration

var 12 veckor. ORR var 43% och en högre dos var förknippad med högre svarsfrekvens. Median OS var 22,5 månader. Jämfört med resultat från tidigare rapporter observerades en högre kumulativ dos/längre behandlingstid, högre svarsfrekvens samt längre överlevnad.

Den tredje studien var en fas I-studie av låg dos lenalidomid i kombination med alemtuzumab. Tumör flare inträffade hos vissa patienter men det fanns inga tecken på tumörlyssyndrom. Kombinationen visade en acceptabel säkerhetsprofil samt klinisk aktivitet med en total svarsfrekvens på 42%. Median progressionsfri överlevnad var 5 månader, högst 12 månader hos tre patienter.

T-cellsstimulering samt ett minskat antal av regulatoriska T-celler observerades tydligt efter lågdos lenalidomid.

Resultaten utgör grunden för en förlängd fas 2 studie av denna kombination av läkemedel.

I den fjärde studien gjordes en tillverkaroberoende, ”head-to-head” jämförelse av känsligheten hos KLL celler mot en panel av principiellt nya riktade terapeutiska molekyler med hjälp av en automatiserad fluorescens digitalt scanning system. Färska KLL-celler från patienter med indolent eller progressiv sjukdom odlades i en unik primär cellkulturmedium och in vitro anti-tumöreffekter av 31 terapeutiska molekyler jämfördes. Känslighet för varje läkemedel visade betydande variabilitet mellan patienter. Högsta direkt dödande effekt observerades med en survivin hämmare (YM-155), två BCL-2-hämmare (ABT-199, ABT 737) och en selektiv CDK-hämmare (dinaciclib). Deras dödande kapacitet var lika hög hos refraktära och obehandlade patienter och var signifikant högre i celler med TP53 mutation Känslighet i benmärg visade en hög korrelation med det i blodet. Dessa resultat kan bidra till att identifiera läkemedel av särskilt intresse för vidare klinisk utveckling.

Den intresserade kan som vanligt hitta avhandlingarna som PDF fil på SFH.s hemsida, http://www.sfhem.se/ avhandlingar-hosten-2014. Handledare uppmanas att nästa vår anmäla dessa fina avhandlingar, och andra som redaktionen missat, till priset ”Årets avhandling”.

Detaljer om ansökningsförfarande meddelas senare via hemsidan och OHE.

29

Årets avhandling - nominering 2015 Sedan 2002 har i samband med föreningens utbildningsdagar presenterats ”Årets hematologiska avhandling”.

Priset för 2014 års bästa avhandling tilldelades Kristna Sonnevi (Stockholm).

Många avhandlingar av hög kvalitet kommer att försvaras under året. Alla handledare uppmanas anmäla sin doktorand! Årets hematologiska avhandling kommer även 2015 att presenteras på torsdagseftermiddagen. Författaren belönas med Blodcancerförbundets stipendium. Avhandlingar som försvarats mellan 2014-08-01-2015-07-01 kan nomineras. Fyra exemplar av avhandlingen tillsammans med en motivering ska senast 2015-09-01 vara dr Monika Klimkowska tillhanda, adress: Monika Klimkowska Avdelning för patologi Karolinska universitetssjukhuset/Huddinge 141 86 Stockholm Priset delas ut under fortbildningsdagarna i Borås.

30

Iclusig ▼ (ponatinib) ®

Iclusig is indicated in CP-, AP- and BP-CML and Ph+ ALL*

Nearly two thirds of 3rd line patients with CP-CML achieved MCyR with Iclusig2 • 81 % MCyR after 1 prior TKI2 • 61 % MCyR after 2 prior TKIs2 • 46 % MCyR after 3 prior TKIs2

* Iclusig is a tyrosine kinase inhibitor (TKI) indicated in adult patients with1

- Onc e daily - Can be with o taken r withou t food 1

• chronic phase, accelerated phase, or blast phase chronic myeloid leukaemia (CML) who are resistant to dasatinib or nilotinib; who are intolerant to dasatinib or nilotinib and for whom subsequent treatment with imatinib is not clinically appropriate; or who have the T315I mutation • Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia (Ph+ ALL) who are resistant to dasatinib; who are intolerant to dasatinib and for whom subsequent treatment with imatinib is not clinically appropriate; or who have the T315I mutation

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

References: 1. Iclusig (ponatinib). Latest Summary of Product Characteristics (January 2015). 2. Cortes JE et al. Presentation at the 55th Annual Meeting of the American Society of Haematology, 7–10 December 2013, New Orleans, Louisiana (Abstract #163).

ARIAD Pharmaceuticals (Nordic) AB. All rights reserved. Date of preparation: January 2015; SE/ICLG/15/01 Iclusig (ponatinib) 15 mg och 45 mg filmdragerade tabletter.

Rx. EF. ATC-kod: L01XE24. Indicerat för vuxna patienter med kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas, accelererad fas eller blastkris som är resistenta mot dasatinib eller nilotinib; som är intoleranta mot dasatinib eller nilotinib och för vilka påföljande behandling med imatinib inte är kliniskt lämplig; eller som har T315I-mutation; samt för vuxna patienter med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukemi (Ph+ ALL) som är resistenta mot dasatinib; som är intoleranta mot dasatinib och för vilka påföljande behandling med imatinib inte är kliniskt lämplig; eller som har T315I-mutation.

Kontraindicerat vid överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av hjälpämnena. Associeras med svår trombocytopeni, neutropeni och anemi. En komplett blodstatus bör tas varannan

vecka under de första 3 månaderna och därefter varje månad eller så ofta som det är kliniskt motiverat. Arteriell och venös ocklusion, inklusive fatal myokardinfarkt, stroke, stenos i stora arteriella kärl i hjärnan, svår perifer vaskulär sjukdom, och behov av brådskande ingrepp för revaskularisering har uppkommit hos patienter som behandlats med ponatinib. Patienter med myokardinfarkt, tidigare revaskularisering eller stroke i anamnesen ska inte behandlas med ponatinib, såvida inte den möjliga nyttan med behandling överväger den potentiella risken. För dessa patienter bör även andra behandlingsalternativ övervägas innan behandling inleds. Behandling ska sättas in av en läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av patienter med leukemi. Före behandling ska kardiovaskulär status bedömas och riskfaktorer

hanteras. Kardiovaskulär status ska även fortsättningsvis övervakas under behandlingen. Överväg att avbryta behandlingen om ett fullständigt hematologiskt svar inte har uppnåtts efter 3 månader.

Försiktighet rekommenderas vid gravt nedsatt leverfunktion och vid en beräknad kreatininclearance på < 50 ml/min eller njursvikt i terminalfas. Under graviditet ska ponatinib användas endast då det är absolut nödvändigt. Amning ska avbrytas under behandling.

Försiktighet rekommenderas vid bilkörning och användning av maskiner. Förpackningar: Filmdragerad tablett 15 mg, 60 tabletter/filmdragerad tablett 45 mg, 30 tabletter. ARIAD Pharma Ltd, Riverbridge House, Guildford Road, Leatherhead, Surrey KT22 9AD, Storbritannien. Produktresumén uppdaterad 2015-01. Besök www.fass.se för ytterligare information.

Adverse events should be reported. Reporting forms and information can be found at www.lakemedelsverket.se.

Adverse events should also be reported to ARIAD immediately by phoning the EU universal free phone number 0850635701.

Olle Ringdén belönad för pionjärsarbete Olle Ringden, professor i transplantationsimmunologi vid Karolinska Institutet, har tilldelats ”Sheik Hamdan Bin Rashid Al Maktoum Award for medical Sciences, Dubai”. Priset delades med professor Carl June. Priset delades ut efter en omfattande procedur där man hade åtta nominerade i varje kategori och de som undan för undan sållades bort fick sedan vara med som sakkunniga i den internationella panelen. Olle fick sitt pris i kategorin ”cell therapy”. En annan som också fick pris i kategorin ”the field of targeted therapy” var professor Brian C. Druker, som fick det för att han tagit fram imatinib.

En kort sammanfattning av motiveringen till att Olle lyder;“Olle Ringdén has devoted his life to treatment of patients with various life-threa32

tening disorders. By endless hard work during four decades, he has substantially discovered in a variety of research fields that led to decreased transplantation-related mortality and improved survival.

Ringdén has been one of the leading in the development of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for inborn errors of metabolism and showed that Gaucher disease, Langerhans’ cell histiocytosis, and adult metachromatic leukodystrophy could be cured or arrested by stem cell transplantation. His group has been one of few in the world exploring AHSCT as immunotherapy for solid tumors. He found a graft-versus-colon-cancer effect and performed unique studies in liver cancer and pancreatic carcinoma. He esta-

blished bone marrow and allogeneic stem cell transplantation in Sweden and designated a research laboratory for this purpose. He opened a new field using cellular therapy for immune modulation in many immunological disorders. He changed the way immunomodulatory therapy is applied by re-focus immune responses and heal inflammation. He has written more than 800 scientific articles (93 in journal with >10 in impact, H-index 81, and is cited more than 28,000 times.”

SFH gratulerar till denna fina och välförtjänta utmärkelse!

Nya medlemmar Vi har glädjen att hälsa följande personer välkomna i Svensk Förening för Hematologi.

Ordinarie: Gizella Ferencz, ST-läkare, Kullbergska Sjukhuset Katrineholm, Argyrios Gkasiamis, ST:Görans sjukhus Stockholm, Julia Scharenberg, ST-läkare, Skaraborgs Sjukhus Skövde, Christian Scharenberg, STläkare Skaraborgs Sjukhus Skövde, Alexander Törnroos, ST-läkare, Vrinnevisjukhuset Norrköping.

Associerade: Erik Bissessar, Gilead, Jonas Ljunggren, Amgen AB, Annika Kisch, sjuksköterska, Skånes universitetssjukhus Lund, Astrid Ottosson Wadlund, Janssen Cilag, Jenny Stjernberg , Miltenyi Biotec Norden AB, Minna Suomela, BMA, KI. Ansökan om medlemskap och adressändringar görs enklast via SFHs hemsida (www.sfhem.se).

33

30 års jubileum för Nordiska MDS gruppen 13-14 November firade Nordiska MDS gruppen 30-årsjubileum på Hasselbacken i Stockholm.

Ordförande Eva Hellström-Lindberg och medarbetare bjöd på ett digert program som täckte det mesta från grundläggande stamcellsbiologi till aktuella kliniska rön.

En rad nationella och internationella experter föreläste första dagen. Bland dessa kan nämnas Stefan Karlsson, Ghulam Mufti, David Bowen och Mario Cazzola. En postersession anordnades med imponerande 20 bidrag, ofta från yngre forskande kollegor. Dag 2

ägnades åt aktuella forskningsprojekt inom gruppen, såväl grundvetenskapliga som kliniska projekt diskuterades. SFH gratulerar MDS gruppen till en lång och framgångsrik verksamhet.

34

Nu subventionerat i kombination med klorambucil*

Arzerra® (ofatumumab) nu godkänt som första linjens KLL-behandling kombinerat med ditt val av bendamustin eller klorambucil1*

• Signifikant förbättring av median PFS med 71% för Arzerra kombinerat med klorambucil vs. klorambucil i monoterapi1 • Arzerra i kombination med bendamustin gav ORR på 95% och en CR på 43%1 • Arzerra har förknippats med infusionsreaktioner, premedicinering ska ges1 ARZERRA® (ofatumumab), Rx, (F), ATC-kod L01XC10, Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

Terapeutiska Indikationer: Tidigare obehandlad Kronisk Lymfatisk Leukemi (KLL): Arzerra i kombination med klorambucil eller bendamustin är indicerat för behandling av patienter med KLL som inte har fått tidigare behandling och som inte är lämpade för fludarabinbaserad behandling.* Refraktär KLL: ARZERRA är indicerat för behandling av KLL hos patienter som är refraktära mot fludarabin och alemtuzumab.

Varningar/försiktighet: ARZERRA har förknippats med infusionsreaktioner, premedicinering ska ges, och ska administreras under övervakning av läkare med erfarenhet av cancerbehandling och i en miljö där det finns omedelbar tillgång till komplett utrustning för återupplivning.

Styrkor och förpackningar: 100mg/5ml koncentrat för infusion, förpackning om 3 flaskor. 1000mg/50ml koncentrat för infusion, förpackning om 1 flaska.

För fullständig förskrivarinformation och pris, se www.fass.se. Översyn av produktresumén datum: 2014-10-30. *Begränsning: Subventioneras enbart i kombination med klorambucil och endast vid tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi hos patienter som inte är lämpade för fludarabinbaserad behandling och som samtidigt inte är lämpade för behandling med bendamustin.

Om du vill rapportera en biverkan eller oönskad händelse, kontakta biverkningsenheten på GSK: Telefon: 08-638 93 00.

Postadress: Biverkningsenheten, GSK, Box 516, 169 29 Solna.

Referenser: 1. ARZERRA® produktresumé. www.fass.se

GSK Box 516, 169 29 Solna T +46 8 638 93 00 www.info.produkt@gsk.com www.glaxosmithkline.se

SE/OFA/0016/14(2) 2015 02

För mer information kontakta Therapy Area Manager Rolf Wifstrand 070-515 16 09

Roza Chaireti, Karolinska Institutet har tilldelats Aroseniusfondens forskningsanslag / pris 2014 på 400 000 kr för projektet: Globala hemostatiska metoder som ett mått av behandlingseffekt efter administrering av ’bypassing agents’ till patienter med hemofili med inhibitorer.

I detta projekt studerar pristagaren koagulationsmekanismen med en rad s.k. globala tester och effekten av tillförsel av ’bypass’-läkemedel till blödarsjuka vars åkomma komplicerats med uppkomst av inhibitorer. Studierna görs såväl ex vivo efter injektion av läkemedlet vid blödning som in vivo efter tillsats av plasma. Projektet syftar till att förbättra behandlingen av inhibitorpatienter och utgör ett utmärkt exempel på translationell forskning som kan ha stor betydelse för den enskilda patienten.

Forskningsanslag Aroseniusfonden stödjer medicinsk forskning och omvårdnadsforskning rörande hemofili, von Willebrands sjukdom, andra blödningsrubbningar och genterapi.

Fonden utlyser 2015 i Maj månad ett, alternativt två, stipendier om högst 400 000 kr respektive 100 000 kr, till stöd för forskning inom ovan nämnda områden.

Forskare eller forskargrupp kan ansöka. Anslaget kan användas för driftskostnader eller lön. Prioritet ges till forskning av hög kvalitet.

Se www.aroseniusfonden.se för mer information

36

Nya vetenskapliga artiklar av svenska forskare Martin Höglund (Uppsala), Sören Lehmann (Karolinska) och flera andra svenska forskare har arbetat i ett multinationellt projekt där man analyserat data från hel-exomsekvensering av DNA i perifera blodkroppar från 12.380 personer, oselekterade för cancer eller hematologiska fenotyper.

Gruppen använde data från det svenska nationella patientregister för att följa hälsoresultat i 2 till 7 år efter DNA provtagningen. Klon hematopoes med somatiska mutationer observerades

hos 10% av personer äldre än 65 år, men endast hos 1% av människor yngre än 50 år. Detekterbara kloner uppvisade oftast somatiska mutationer i tre gener (DNMT3A, ASXL1 och TET2) som tidigare visats vara inblandade i hematologiska cancersjukdomar. Klonal hematopoes var en stark riskfaktor för senare blodcancer (hazard ratio, 12,9; 95% konfidensintervall, 5,828,7). Som tur är var den faktiska risken att utveckla en hematologisk malignitet för de som bar på en patologisk

klon låg, 5%. Cirka 42% av hematologiska cancerfall i denna kohort uppstod hos personer som hade klonalitet vid tiden för DNA-provtagning, mer än 6 månader innan en första diagnos av cancer. Analys av benmärgsbiopsiprover erhållna från två patienter vid tiden för diagnos av akut myeloisk leukemi visade att deras cancer uppstod från tidigare kloner (Genovese G et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med 2014;371:2477-87).

I samma nr av NEJM publicerades samtidigt i stort sett likartade resultat från en amerikansk grupp med Ben Ebert som senior författare Hongzhe Li (Lund) studerar en sällsynt population av icke-hematopoetiska mesenkymala stromaceller (MSC) i human benmärg (BM). Dessa är av central betydelse för den hematopoetiska mikromiljön.

Den exakta fenotypiska definitionen av dessa celler i vuxen BM har ännu inte rapporterats. I denna studie visar gruppen att lågt/negativt uttryck av CD140a (PDGFR-α) på lin (-)/CD45

(-)/CD271 (+) BM-celler identifierade en cellpopulation med mycket hög MSC aktivitet, mätt som frekvens av fibroblastisk kolonibildande enheter och typiska in vitro och in vivo kapaciteter till bildning av stroma och differentiering. Dessutom, uppvisade dessa celler höga nivåer av gener associerade med mesenkymalt ursprung och och HSC stödjande funktion. Dessa celler medierade också effektivt ex vivo expansion av transplanterbara CD34 (+) hematopoetiska stamceller.

Sammantaget indikerar dessa data att

CD140a är en viktig negativ urvalsmarkör för BM-MSC hos vuxna, som gör det möjligt att prospektivt isolera en nära ren population av människliga stroma stam/progenitorceller med potent hematopoes stödjande kapacitet (Low/negative expression of PDGFR-α identifies the candidate primary mesenchymal stromal cells in adult human bone marrow. Stem Cell Reports 2014;3:965-74). Stefan Scheding berättar att gruppen nu kommer att gå vidare och studera stroma stamceller vid hematologiska sjukdomar.

Maria Askmyr (Lund) har genererat en humaniserad KML modell genom att retroviralt uttrycka BCR-ABL1 i CD34+ celler från navelsträngsblod och transplantera dessa i NOD-SCID interleukin-2-receptor γ-defekta möss. I primära möss medförde BCR-ABL1 uttryck induktion av ett inflammatoriskt tillstånd i benmärg

och mjälte, och mastceller var de enda celler av myeloid härkomst som specifikt expanderades genom BCRABL1. Vid sekundär transplantation förlorades den uttalade inflammatoriska fenotypen och huvudsakligen humana mastceller och makrofager återfanns i benmärgen. Vidare observerades ett påtagligt block vid

pre-B-cellstadiet i primära möss, vilket resulterade i en ackumulering av pre-B-celler. Ett liknande block i B-celldifferentiering kunde bekräftas i primära celler från CML-patienter.

Denna humaniserad musmodell av KML har avslöjat tidigare outforskade egenskaper hos KML i kronisk fas och bör vara användbar för vidare 37

38

studier för att förstå sjukdomens patogenes (Modeling chronic myeloid

leukemia in immunodeficient mice reveals expansion of aberrant mast

cells and accumulation of pre-B cells.

Blood Cancer J 2014 Dec 12;4:e269).

Panagiotis Baliakas (Uppsala) är försteförfattare av en europeisk multicenterstudie rörande de omkring 30% av fall av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som bär nästan identiska B-cellsreceptor immunoglobuliner och kan tilldelas olika stereotypa ”subsets”. I denna retrospektiva studie analyserades 8593 patienter med KLL. I efterhand utvärderdes de kliniska konsekvenserna av CLL Bcellsreceptor immunglobulin stereotypi, med särskilt fokus på 14 stora stereotypa delmängder omfattande patienter som uttrycker omuterad (UCLL) eller muterad (M-KLL) ”immun-

globulin heavy chain variable genes”.

Det primära resultatet av analysen var tiden mellan diagnos och datum för första behandling. 2878 patienter tilldelades en stereotyp subset, varav 1122 patienter tillhörde en av 14 stora delmängder. Stereotypa subsets visade signifikanta skillnader i fråga om ålder, kön, sjukdomsbörda vid diagnos, CD38 uttryck, och cytogenetiska avvikelser av prognostisk betydelse. Patienter inom en specifik delmängd följde i allmänhet samma kliniska förlopp, medan patienter i olika subsets uppvisade signifikanta skillnader i tid till första behandling.

Genom att integrera B-cellsreceptor immunglobulinstereotypi (för delmängder 1, 2 och 4) i den väletablerade Döhners cytogenetiska prognostiska modell visade gruppen att dessa subsets, som tillsammans står för cirka 7% av alla fall av KLL och representerar både U-CLL och M-CLL, utgjorde separata kliniska enheter, allt från väldigt indolent (delmängd 4) till aggressiv sjukdom (delmängder 1 och 2, Clinical effect of stereotyped B-cell receptor immunoglobulins in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective multicentre study Lancet Haematol 2014; 1: e74–84)

I en kommentar skriver Michael Hallek att den uppenbara begränsningen av denna studie är dess retrospektiva karaktär där flera olika behandlingar givits. En prospektiv

validering av dessa resultat kommer att vara klart relevant. Dessutom bör det prognostiska värdet av BCR stereotypi jämföras med andra etablerade prognostiska markörer. Därför

anser Hallek att användningen av molekylär klassificering som prognostisk markör hos patienter med KLL ännu inte mogen.

Hans Hägglund (Uppsala) har medverkat i en internationell genomgång av effekten av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (alloHCT) som behandling av systemisk mastocytos (SM). 57 patienter med följande subtyper av SM utvärderades; SM i samband med klonal hematologiska icke-mastcellssjukdomar (SM-AHNMD; n=38), mastcellsleukemi (MCL; n=12), och aggressiv SM (ASM; n=7). Medianåldern för patienterna var 46 år (intervall, 11-67 år). Givarna var HLA-identiska (n=34), orelaterade (n=17),

navelsträngsblod (n=2), HLA-haploidentisk (n=1), eller okänd (n=3).

Trettiosex patienter fick myeloablativ konditionering (MAC), och 21 patienter fick reducerad konditionering (RIC). Svar observerades hos 40 patienter (70%), med fullständig remission hos 16 patienter (28%).

Tolv patienter (21%) hade stabil sjukdom, och fem patienter (9%) hade primär refraktär sjukdom. Total överlevnad (OS) vid 3 år var 57% för alla patienter, 74% för patienter med SM-AHNMD, 43% för de med ASM, och 17% för de med MCL.

Den starkaste riskfaktorn för kort OS var MCL. Överlevnad var också lägre hos patienter som fick RIC jämfört med MAC och hos patienter med progression jämfört med patienter som har stabil sjukdom eller respons. Med tanke på att detta är en retrospektiv analys utan kontrollgrupp, kommer den definitiva rollen av alloHCT utvärderas i en prospektiv studie (Ustun C et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol 2014;32:3264-74).

Mats Brune (Göteborg) är medförfattare till en europeisk analys av

autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (AHCT) vid multipelt

myelom (MM). 53 675 MM patienter som genomgick en första AHCT

i 31 europeiska länder mellan 1991 och 2010 studerades. Antalet patienter som genomgår AHCT ökade för alla åldersgrupper (<40, 40- 49, 50-59, 60-64, 65-69 och >70 år) under hela observationsperioden.

Den största ökningen noterades för patienter i åldern > 65 år, som stod för 3% av AHCTs mellan 1991-1995 och 18,8% av AHCTs mellan 20062010. Riskfaktorer med samband för

överlevnad över hela observationsperioden (p < 0,001) var tidsperiod, remissionsstatus vid AHCT, kön, sjukdomsduration före AHCT och ålder. Överlevnaden förbättrades betydligt mer hos äldre än hos yngre patienter under de senaste åren. År 2006-2010, varierade median 2- och 5-årsöverlevnad efter transplantation från 85,9 och 61,5% hos patienter <40 år till 80,2 och 49,7% för patien-

ter >70 år. Dödligheten inom 100 dagar oavsett orsak minskade under hela observationsperioden till 2.4% för alla åldersgrupper under åren 2006-2010 (Auner HW et al Trends in autologous hematopoietic cell transplantation for multiple myeloma in Europe: increased use and improved outcomes in elderly patients in recent years. Bone Marrow Transplant.

2014 Nov 10 Epub ahead of print).

Olle Ringdén (Karolinska) har undersökt risken för andra solida cancerformer efter allogen hematopoetisk celltransplantation (AHCT) med reducerad konditionering intensitet (RIC). RIC -mottagare med leukemi/ MDS (n=2833) och lymfom (n=1436) mellan 1995 och 2006 inkluderades. Dessutom har RIC-mottagare i 40-60 års ålder (n=2138) jämförts med patienter i samma ålder som får myeloablativ konditionering (MAC, n=6428). Den kumulativa incidensen av solida cancerformer var 3,35% vid

10 år. Det fanns ingen ökning av den totala cancerrisken jämfört med den allmänna befolkningen (leukemi/MDS: standardiserad incidensen förhållande [SIR] 0,99, P=1,00; lymfom: SIR 0,92, P=.75). Riskerna ökade signifikant hos leukemi/MDS patienter för cancer i läppen (SIR 14,28), tonsill (SIR 8,66), orofarynx (SIR 46.70), ben (SIR 23.53), mjukvävnad (SIR 12.92), vulva (SIR 18.55 ) och hud melanom (SIR 3,04).

Lymfompatienter hade signifikant högre risk för orofaryngeal cancer (SIR 67,35) och hudmelanom (SIR 3,52).

Bland RIC- mottagare var ålder> 50 år var den enda oberoende riskfaktor för solida cancerformer (hazard ratio [HR] 3,02, P <.001). Bland patienter i åldern 40 till 60 år, justerat för andra faktorer, sågs ingen skillnad i cancerrisker mellan RIC och MAC hos leukemi/MDS patienter (HR 0,98, P=0,905). Hos lymfompatienter var riskerna var lägre efter RIC (HR 0,51, P=0,047, Second solid cancers after allogeneic hematopoietic cell transplantation using reduced-intensity conditioning. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20:1777-84).

Harriet Ryblom (Karolinska) har undersökt symtom på anemi och trötthet hos patienter med MDS omedelbart före och efter blodtransfusion och att fångta patienternas beskrivningar av sina symtom.

Sexton transfusionsberoende MDS patienter med en medianålder på 74 år (intervall 67-91) inkluderades. Data samlades in longitudinellt med hjälp Functional Assessment of Cancer Therapy Anemi (FACT-An) formulär, som mätte anemi- och trötthetssymtom före och efter en blodtransfusion

(dag 0-4 och 7). Dessutom har varje patient intervjuats om sina symptom. Median totalpoäng på FACT-An ökade efter blodtransfusion från 50 till 58 (dag 0-7, p=0,016), vilket indikerar en minskad symtombörda. En positiv korrelation sågs mellan ökning i FACT-An poäng och hemoglobinvärde (rs 0,66, p=0,02). En av sju parametrar som mäter symtom på anemi (andnöd) och två av 13 symtom på trötthet (känsla av trötthet=fatigue och svaghet) förändrades väsentligt till det bättre från dag 0 till dag 7. In-

tervjuerna bekräftade FACT-An resultaten och avslöjade att patienter erfar en svår trötthet som negativt påverkade förmågan att upprätthålla mellanmänskliga relationer. Att ge psykosocialt stöd torde kunna bidra till att förbättra vården av patienter med transfusionsberoende MDS (Self-perception of symptoms of anemia and fatigue before and after blood transfusions in patients with myelodysplastic syndromes. Eur J Oncol Nurs 2014 Nov 5 Epub ahead of print).

Ola Landgren (New York) har medverkat i en International Myeloma

Working Group studie av äldre myelompatienter. Man har analy-

serat 869 nydiagnostiserade äldre patienter från 3 prospektiva inter39

nationella studier. Vid diagnos hade en geriatrisk bedömning gjorts för att bedöma komorbiditeter, kognitivt och fysiskt status. Ett additivt poängsystem (0-5), baserat på ålder, komorbiditeter, kognitiva och fysiska förhållanden har utvecklats för att identifiera tre grupper: ”fit” (poäng=0,39%); ”intermediate-fitness”

(poäng=1, 31%), och ”frail” (score≥2, 30%). Den 3-åriga överlevnaden var 84%, 76% och 57% respektive. Den kumulativa incidensen av grad ≥3 icke-hematologiska biverkningar vid 12 månader var 22,2%, 26,4% och 34,0%. Den kumulativa incidensen av behandlingsavbrott vid 12 månader var 16,5%, 20,8% och 31,2%.

Samtliga skillnader höggradigt signifikanta. Detta score kan således förutsäga dödlighet och risk för toxicitet hos äldre myelompatienter (Palumbo A et al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma: an International Myeloma Working Group report. Blood 2015 Jan 27. Epub ahead of print).

Ola har även publicerat en artikel om synpunkter på handläggning av hög risk smouldering myelom (Ghobrial IM & Landgren O How I treat smoldering multiple myeloma.

Blood 2014;124:3380-8), något som fn aktivt diskuteras i den svenska

plasmacellsgruppen. Slutligen är Ola och Sigurdur Kristinsson (Reykjavik) medförfattare till International Myeloma Working Group´s nyligen uppdaterade kriterier för myelomdiagnosen. Vi får se hur dessa implemneteras när svenska plasmacells-

gruppens nationella vårdprogram publiceras senare under året (Rajkumar SV et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma.

Lancet Oncol 2014;15:e538-48).

YoU’ve Won tHe BAttLe don’t Lose tHe WAr

AmBisome ® vid invAsivA svAmpinfektioner • Bevisat god effekt vid invasiva aspergillus- och candida infektioner 1,2 • In vitro-fungicid effekt mot aspergillus och candida 3 • Väl dokumenterad effekt och säkerhet med mer än 900 000 behandlade patienter 4 1. Cornely et al. Clin Infect Dis 2007;44 :1289-97. 2. Kuse et al. TheLancet 2007 ; 369 : 1519-27. 3. Groll AH, Kolve H. Eur J Clin Microbial Infect Dis 2004 ; 23 : 256-70. 4. Data on file- Gilead Sciences International LtD (June 2012). Data on file DSUR Summary Bridging Report - AMB0800011.

Namn: Ambisome® (amfotericin B inkapslat i liposomer) 50 mg pulver till infusionsvätska, lösning. Rx, F ATC-kod: J02AA01 Indikationer: Svåra systemiska och djupa svampinfektioner. Hänsyn bör tas till officiella behandlingsriktlinjer för patienter med systemiska och djupa svampinfektioner.

Empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. Visceral leishmaniasis. Kontraindikationer: Överkänslighet mot amfotericin B eller något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Anafylaxi och anafylaktoida reaktioner har rapporterats i samband med AmBisome-infusion. Om en svår anafylaktisk/anafylaktoid reaktion uppträder, skall infusionen omedelbart avbrytas och patienten skall inte ges ytterligare AmBisome-infusioner. Regelbundna laboratoriekontroller av serumelektrolyter samt av njur-, lever- och blodbildningsfunktion bör utföras. Detta är särskilt viktigt i fråga om patienter som samtidigt behandlas med nefrotoxiska läkemedel. Om en kliniskt signifikant nedsättning av njurfunktionen eller försämring av andra parametrar inträffar, måste man överväga dosminskning, behandlingsavbrott eller utsättning. Dödsfall har rapporterats som följd av överdosering när konventionellt amfotericin B har blivit utbytt mot liposomala produkter eller lipidprodukter innehållande amfotericin B. Verifiera produktnamn och dos före administrering. Interaktioner: Samtidig administrering med nefrotoxiska läkemedel (t.ex. ciklosporin, aminoglykosider och pentamidin) kan höja risken för läkemedelsinducerad njurtoxicitet hos vissa patienter. Samtidig administrering med kortikosteroider, kortikotropin (ACTH) och diuretika kan förstärka hypokalemi. AmBisome-inducerad hypokalemi kan förstärka digitalistoxicitet. AmBisome-inducerad hypokalemi kan förstärka den muskelförlamande effekten av avslappande medel (t.ex. tubokurarin). Samtidig användning med flucytosin kan öka toxiciteten hos flucytosin möjligen genom ökat cellupptag och/eller försämrad renal utsöndring. Användning samtidigt med cancerläkemedel kan öka potentialen för njurtoxicitet, bronkospasm och hypotension. Försiktighet skall iakttas vid samtidig behandling med cancerläkemedel. Akut lungtoxicitet har rapporterats hos patienter som fått amfotericin B (i form av natriumdeoxikolatkomplex) under eller strax efter leukocyttransfusioner. Det rekommenderas att sådana infusioner ges med så långt mellanrum som möjligt och att lungfunktionen övervakas. Graviditet och amning: AmBisome skall enbart användas under graviditet och amning om de möjliga fördelarna överväger de potentiella riskerna. Biverkningar: Feber och frossa/stelhet är de mest frekventa infusionsrelaterade reaktionerna som kan förväntas. Mindre vanliga reaktioner: åtstramande känsla eller smärta i bröstkorgen, dyspné, bronkospasm, hudrodnad, takykardi, hypotoni och muskeloskeletal smärta (beskriven som smärta i lederna, ryggen eller i skelettet). Incidensen av nefrotoxicitet var i studier för AmBisome 9-15 %, vilket var cirka hälften av incidensen som rapporterades för konventionellt amfotericin B. Mycket vanliga biverkningar: Hypokalemi, illamående, kräkningar, stelhet, feber. Förpackning: 10 injektionsflaskor innehållande 50 mg pulver till infusionsvätska. Ytterligare information: Vid förskrivning och för aktuell information om, förpackningar och priser se www.fass. se. Baserad på produktresumé: 07-2013 Gilead Sciences Nordic Office, Hemvärnsgatan 9, SE-171 54 Solna SWEDEN. Phone +46 8 5057 1800 www.gilead.com

40

31/SE/15-01/PM/1018

Karolinska Hematology Seminar XIII 3 - 4 september 2015, Rånäs Slott

För trettonde gången arrangeras Karolinska Hematology Seminar i samarbete med Roche AB. Seminariet är ett tvådagarsmöte med syfte att erbjuda State of the Art föreläsningar av internationellt ledande experter på utvalda hematologiska områden.

Föreläsningarna följs av intressanta diskussioner och erfarenhetsutbyten mellan deltagare och föreläsare.

På programmet i år står: Antikroppsmodifierade T-celler (CAR) KLL Autoimmun hemolytisk anemi Hodgkinlymfom Hemoglobinopatier Myeloproliferativa neoplasmer

(Martin Pule, UK) (Gianluca Gaidano, Italien) (Ulrich Jäger, Österrike) (Massimo Federico, Italien) (Banu Kaya, UK) (Claire Harrison, UK)

Seminariet äger rum i internatform och platsen är Rånäs slott utanför Rimbo. Obligatorisk deltagaravgift är 2.297 kronor (inkl moms). Denna avgift kommer att faktureras från Rånäs slott. I enlighet med överenskommelsen mellan SKL och Lif avser avgiften logi (1.850 kronor ) och måltider. Sista anmälningsdag är 29 maj.

Karolinska Hematology Seminar vänder sig till dig som är kliniskt verksam inom hematologi eller onkologi. Detaljerat program och anmälningsblanketter kommer att skickas ut till alla berörda kliniker. Du kan också rekvirera anmälningsblanketter från Maritta Thorén, Hematologiskt Centrum maritta.thoren@ki.se Välkommen hälsar Magnus Björkholm Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna magnus.bjorkholm@karolinska.se

SE.MHE.1502.01

Mozobil® (plerixafor), L03AX16, Rx, EF. Indikationer: Mozobil är indicerat för att i kombination med G-CSF förbättra mobilisering av hematopoietiska stamceller till perifert blod, inför autolog transplantation hos patienter med lymfom och multipelt myelom vars celler är svåra att mobilisera. Dosering: 0,24 mg/kg kroppsvikt/dag.

Den ska administreras via subkutan injektion 6 till 11 timmar före initiering av aferes och efter 4-dagars förbehandling med granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF).

Behandlingen skall påbörjas och övervakas av läkare som har erfarenhet av onkologi och/eller hematologi. Varningar och försiktigheter: Potential för tumörcellsmobilisering hos patienter med lymfom och multipelt myelom. Effekten av potentiell återinfusion av tumörceller har inte studerats tillräckligt. Styrkor och förpackning: Mozobil® 1,2 ml injektionsvätska, lösning 20mg/ml. För varnings-och försiktighetsföreskrifter samt ytterligare information: www.fass.se. Kontaktuppgifter: Sanofi AB, Box 30052, 104 25 Stockholm, www.sanofi.se. Vid frågor om våra läkemedel kontakta: infoavd@sanofi.se. Datum för senaste översyn av produktresumén: 2014-09-22.

SE-PLE-15-02-01

Mozobil_ad_165x120_SEPLE150201_rev.indd 1

2015-02-23 13:48:12

Cathrine Everts Forskningsstiftelse utlyser ett forskningsstipendium om 50.000 SEK Stiftelsen har till ändamål att stödja kliniskt viktig medicinsk forskning, utveckling och/eller innovationer som är direkt tillämpliga i vården för att förbättra diagnostik, behandling, hantering och livskvalitet hos ungdomar och unga vuxna som lider av allvarlig cancersjukdom. Exempel på cancerformer är hematologisk cancer i allmänhet samt akuta leukemier i synnerhet. Även andra allvarliga cancerformer kan komma ifråga.

Läs mer om kriterierna och även om vår senaste stipendiat, Dr Christian Kjellander, genom att besöka vår hemsida www.cathrinesstiftelse.se Skicka din ansökan till info@cathrinesstiftelse.se senast 2015.05.31

Cathrine Everts Forskningsstiftelse

42

Hematologiskt Kalendarium Datum

Möte/Kongress

Plats

22-25/3 EBMT

Istanbul

11-14/6 EHA

Wien

17-20/6

International conference on lymphoma

Lugano

30/9-2/10

Fortbildningsdagar

Borås

5-8/12

ASH

Orlando

Studiegruppsmöten

18/3

Nordiska MPN gruppen

Kastrup

17/4

Nordiska MDS gruppen

Arlanda

7/5

Svenska KLL gruppen

Arlanda

21/5

Svenska BMT gruppen

Arlanda

Ett omfattande kalendarium som kontinuerligt uppdateras finns på http://www.sfhem.se/kalender

10-16 AINF-1137112-0001

Nu även som tablett (100 mg) och iv-lösning (300 mg):

Bilderna visar ej verklig storlek

• Ger i allmänhet högre plasmakoncentration än oral suspension1,2 • 300 mg en gång om dagen (startdos första dagen 300 mg två gånger)2 • Ingen hänsyn behöver tas till födointag2 1. SPC; 2. Gäller för tablett och iv-lösning NOXAFIL® (posakonazol) antimykotika för systemiskt bruk, triazolderivat.

Tillgänglig som enterotablett 100 mg, F, oral suspension 40 mg/ml, F och koncentrat till infusionsvätska, lösning 18 mg/ml, EF. Datum för senaste översyn av SPC: Sept 2014. Indikationer: Noxafil är avsett för behandling av följande svampinfektioner hos vuxna: Invasiv aspergillusinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B eller itrakonazol eller med intolerans mot dessa läkemedel. Fusariusinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B eller med intolerans mot detta läkemedel. Kromoblastomykosinfektion och mycetom hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot itrakonazol eller med intolerans mot detta läkemedel. Coccidioidomykosinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B, itrakonazol eller flukonazol eller med intolerans mot dessa läkemedel. Endast oral suspension: Orofaryngeal candidiasis: Som förstahandsval till allvarligt sjuka eller immunokomprometterande patienter hos vilka topikal behandling förväntas ha otillräcklig effekt.

Noxafil är också indicerat som profylaktisk behandling av invasiva svampinfektioner hos följande patienter: Patienter som erhåller kemoterapi för induktion av remission vid akut myeloisk leukemi (AML) eller myelodysplastiska syndrom (MDS) som förväntas ge utdragen neutropeni och som riskerar att utveckla invasiva svampinfektioner. Mottagare av hematopoetiskt stamcellstransplantat (HSCT) som genomgår högdos immunosuppressiv behandling för ”graft versus host disease” och som har hög risk för att utveckla invasiva svampinfektioner.

Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Samtidig behandling med ergotalkaloider. Samtidig behandling med CYP3A4-substraten terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller kinidin eftersom detta kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket kan leda till QTc-förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes. Samtidig behandling med HMG-CoA reduktashämmarna simvastatin, lovastatin och atorvastatin.

För mer information se: www.fass.se. MSD, 08-578 135 00, www.msd.se

43

Nytt läkemedel för tidigare behandlade patienter med KLL eller FL • ZYDELIG® (idelalisib) är först i läkemedelsklassen perorala PI3Kδ-hämmare och har en påvisad effekt vid tidigare behandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och follikulärt lymfom (FL)1-3 • ZYDELIG har en godtagbar biverkningsprofil vid behandling av patienter med vissa former av B-cellscancer4

Zydelig är i kombination med rituximab avsett för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL): • som har fått minst en tidigare behandling eller • som första linjens behandling vid förekomst av 17p-deletion eller TP53mutation hos patienter som inte är lämpliga för kemoimmunterapi.

Zydelig är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med follikulärt lymfom (FL) som är refraktärt mot två tidigare behandlingslinjer.

ONC/ND/14-10/PM/1204

Namn: Zydelig® (Idelalisib), Rx, EF, 100/150 mg filmdragerade tabletter. ATC-kod: L01XX47. Indikationer: Zydelig är i kombination med rituximab avsett för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som har fått minst en tidigare behandling eller som första linjens behandling vid förekomst av 17p-deletion eller TP53-mutation hos patienter som inte är lämpliga för kemoimmunterapi. Zydelig är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med follikulärt lymfom (FL) som är refraktärt mot två tidigare behandlingslinjer. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Varningar och försiktighet: Förhöjda transaminaser: Förhöjningar av ALAT och ASAT av grad 3 och 4 (> 5 x ULN) har observerats i kliniska studier av idelalisib ALAT, ASAT och totalt bilirubin måste kontrolleras hos alla patienter varannan vecka under de första 3 behandlingsmånaderna och därefter på klinisk indikation. Om förhöjningar av ALAT och/eller ASAT av grad 2 eller högre observeras, måste patienten kontrolleras varje vecka till dess att värdena återgår till grad 1 eller lägre. Diarré/kolit: Fall av allvarlig läkemedelsrelaterad kolit förekom relativt sent (månader) efter behandlingsstart, ibland med snabb försämring, men avklingade inom några veckor vid doseringsavbrott och insättande av symtomatisk behandling (t.ex. antiinflammatoriska läkemedel såsom enteroberedningar av budesonid). Det finns mycket begränsad erfarenhet av behandling av patienter med en anamnes på inflammatorisk tarmsjukdom.

Pneumonit: Fall av pneumonit har rapporterats i kliniska studier med idelalisib. Patienter med allvarliga lunghändelser som inte svarar på konventionell antimikrobiell behandling ska bedömas avseende läkemedelsinducerad pneumonit. Vid misstanke om penumonit bör behandling med idelalisib avbrytas och patienten behandlas i enlighet därmed. Behandlingen måste sättas ut vid måttlig eller allvarlig symtomatisk pneumonit. CYP3A-inducerare: Idelalisibexponeringen kan minska vid samtidig administrering av CYP3A-inducerare varför samtidig administrering av Zydelig och måttliga eller starka CYP3A-inducerare bör undvikas. CYP3A-substrat: Den primära metaboliten av idelalisib, GS-563117, är en stark CYP3A4-hämmare vilket kan leda till ökade serumkoncentrationer av andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A. Samtidig behandling med CYP3A-substrat med allvarliga och/eller livshotande biverkningar bör undvikas och alternativa läkemedel som är mindre känsliga för CYP3A4-hämning om möjligt användas. Nedsatt leverfunktion: Ökad övervakning av biverkningar rekommenderas hos patienter med nedsatt leverfunktion eftersom exponering förväntas öka hos den här populationen, framför allt hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Kronisk hepatit: Idelalisib har inte studerats på patienter med kronisk aktiv hepatit, däribland viral hepatit. Försiktighet ska iakttas vid administrering av Zydelig till patienter med aktiv hepatit. Hudutslag: Behandling med Zydelig måste sättas ut vid hudutslag av grad 3 eller 4. Fertila kvinnor: Fertila kvinnor måste använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med idelalisib och under 1 månad efter avslutad behandling. Hjälpämnen: Zydelig 100 mg innehåller azofärgämnet para-orange (E110), som kan orsaka allergiska reaktioner. Graviditet och amning: Zydelig rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Amning ska avbrytas under behandling med Zydelig. Förpackning: Flaska innehållande 60 filmdragerade tabletter. Ytterligare information: Vid förskrivning och för aktuell information om förpackningar och priser se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 09-2014.

Efter godkännande för försäljning, är detta läkemedel för närvarande föremål för utökad övervakning, vilket indikeras av den omvända svarta triangeln. Eventuella misstänkta biverkningar av Zydelig skall rapporteras till Gilead via e-post till Nordics.SafetyMailbox@gilead.com eller per telefon +46 (8) 505 718 00 och/eller till Läkemedelsverket enligt det nationella rapporteringssystemet. www.lakemedelsverket.se Referenser: 1. ZYDELIG® SmPC, 09/2014. 2. Furman RR, et al. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

3. Gopal AK, et al. N Engl J Med. 2014;370(11):1008-1018. 4. Fruman DA, et al. N Engl J Med. 2014; 370(11):1061-1062.

Gilead Sciences Nordic Office | Hemvärnsgatan 9, 171 54 Solna | Tel: 08 505 71 800 | Fax: 08 505 71 801