{' '} {' '}
Limited time offer
SAVE % on your upgrade.

Page 1

OHE

En tidning från Svensk förening för hematologi nr 1 2012 årgång 24

Föreningens verksamhetsplan HLH - en ofta missad diagnos? Rapport från ASH Barn leukemi och talassemi


I högk ngår i ostn skyd adsdet

Tasigna® (nilotinib) – första linjens behandling för patienter med kml i kronisk fas ■ Tasigna signifikant effektivare än Glivec (imatinib) på alla effektparametrar efter 24 månader. ■ Signifikant färre progredierade på Tasigna jämfört med Glivec (imatinib) efter 24 månader.

Ref. www.fass.se Tasigna produktresumé 20110617 Indikation: Tasigna är indicerat för behandling av vuxna patienter med nydiagnostiserad Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas. Dosering: Rekommenderad dos av Tasigna är 300 mg två gånger dagligen med cirka 12 timmars mellanrum och skall inte tas tillsammans med måltid. Mat skall inte intas under 2 timmar närmast före och minst en timme efter dosintag. Kapsel 150 mg, 112 styck i blister. Produktresumén uppdaterad 2011-06-17. R. F. ATC-kod: LO1XE08. För fullständig information, förmån och priser vg. se www.fass.se. Novartis Läkemedel, Box 1150, 183 11 TÄBY, tel 08-732 32 00, Fax 08-732 32 01, www.novartis.se

Novartis Sverige AB, Box 11 50, 183 11 Täby

SE1111017668

■ Gynnsam tolerabilitetsprofil.


OHE Innehåll Oss Hematologer Emellan är en tidning som ges ut av Svensk förening för hematologi. Tidningen distribueras 4 gånger per år.

Ledare 5

Ansvarig utgivare: Eva Hellström-Lindberg eva.hellstrom-lindberg@ki.se

Ordförande har ordet

Redaktör: Jan Samuelsson jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

Verksamhetsplan 8

Layout: Maria Samuelsson, Profilera BMC AB

EHA Masterclass

11

Tryckeri: Åtta45

6

Avhandlingar och nya artiklar

15

Styrelsen Eva Hellström-Lindberg (ordf) Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge E-post: eva.hellstrom-lindberg@ki.se

Svenska och nordiska presentationer ASH

22

Pediatrisk hematologi

28

Jan Samuelsson (ordf elect) Södersjukhuset E-post: jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

Hemofagocytos 39

Bertil Uggla (sekr) Universitetssjukhuset, Örebro E-post: bertil.uggla@orebroll.se

Rapport från AML-registret

44

Kalendarium 51

Maria Liljeholm (sekr elect) Norrlands Universitetssjukhus, Umeå E-post: maria.liljeholm@vll.se Per Axelsson (skattmästare)* Helsningborgs lasarett, Helsingborg E-post: per.axelsson@skane.se Cecilia Isaksson (övrig ledamot) Norrlands Universitetssjukhus, Umeå E-post: cecilia.isaksson@vll.se Anna Eriksson (ST-läkarrepresentant) Akademiska Sjukhuset, Uppsala E-post: anna.eriksson@medsci.uu.se Viktoria Hjalmar (adjungerad fackliga frågor) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: viktor.hjalmar@karolinska.se *Faktureringsadress: Svensk Förening för Hematologi c/o skattmästare Per Axelsson Flugsnapparegatan 12 254 50 Helsingborg SFHs organisationsnummer 8020124742

3


En erfaren debutant

läk Ny em tt ed el

Plats på scen för ett nytt läkemedel. Ribovact® (bendamustin) är ett nytt cytostatikum i gruppen alkylerare för behandling av: • Indolenta non-Hodgkin-lymfom • Kronisk lymfatisk leukemi • Multipelt myelom

*Jämfört med andra alkylerande cytostatika (cyklofosfamid, klorambucil och melfalan).3

Ribovact® (bendamustin). ATC-kod L01AA09. Indikationer: Kronisk lymfatisk leukemi (Binet stadium B eller C). Förstahandsbehandling av patienter för vilka kombinationskemoterapi med fludarabin inte är lämplig. Indolenta non-Hodgkin-lymfom. Som monoterapi hos patienter som har progredierat i sin sjukdom under eller inom 6 månader efter behandling med rituximab eller en rituximabinnehållande regim. Multipelt myelom (Durie-Salmon stadium II med progress eller stadium III). Förstahandsbehandling i kombination med prednison för patienter äldre än 65 år som inte är lämpliga för autolog stamcellstransplantation och som har klinisk neuropati vid diagnostillfället, vilket utesluter användning av talidomid- eller bortezomibinnehållande behandling. Förpackningar: Pulver till koncentrat till infusionsvätska 2,5 mg/ml. Injektionsflaska 25 mg pulver/26 ml, 5 st. Injektionsflaska 100 mg pulver/60 ml, 5 st. . EF Datum för översyn av SPC 2011/09/02. För mer information se www.fass.se. Referenser: 1. Strumberg D et al. Anticancer drugs 1996; 7:415–21. 2. Bremer K. J Cancer Res Clin Oncol 2002; 128:603–9. 3. Leoni LM et al. Clin Cancer Res 2008; 14(1):309–17.

Mundipharma AB Mölndalsvägen 30B 412 63 Göteborg Tel 031-773 75 30 www.mundipharma.se

11-RIB-5-BR

Bendamustin skapades redan i slutet av 60-talet som ett alternativ till de etablerade alkylerande cytostatika. Det är numera godkänt i ett 15-tal länder. Nu är det Sveriges tur.

L I N D H & PA R T N E R S

Ribovact® har en helt egen aktivitetsprofil* och behandling med Ribovact® innebär låg risk för korsresistens och en låg risk för neurotoxicitet.1,2


Ledare Årets plenary session på ASH mötet var en större upplevelse än på många år. För första gången presenterades lyckad genterapi vid hemofili B med hjälp av en adenovirusassocierad vektor. Vidare kunde japanska forskare presentera de första stegen i en helt ny teknik för att producera trombocyter för transfusion utan mänskliga givare. Man hade använt en megakaryocytlinje. Liknande teknik för produktion av erytrocyter har nyligen publicerats i Bloood av en fransk grupp. I detta nummer finner du en rapport om svenska presentationer från ASH. Det svenska deltagandet var stort med högkvalitativa presentationer. Fortsättning följer förhoppningsvis på EHA, deadline för abstracts kommer att ha passerats när OHE kommer ut. Jag har fått frågor från några läsare hur urvalet sker av den vetenskap som presenteras i OHE. Svaret är enkelt – för att jag skall ha en chans att uppmärksamma arbeten så måste de komma till min kännedom. Visserligen söker jag regelbundet på nätet för att hitta intressant litteratur, men är samtidigt beroende av att du informerar mig om dina nya rön. Jag vill därför igen uppmana alla läsare att höra av sig när ni publicerar nya data så att era intressanta framsteg kan förmedlas till föreningens medlemmar. Föreningens hemsida kommer att genomgå en omfattande revision i vår genom Bertil Uggla´s och Maria Liljeholm`s försorg. Vi vill väldigt gärna att handledare kommer ihåg att sända sina doktoranders spikblad till föreningen så kommer avhandlingarna dels att ligga på hemsidan, dels refereras i OHE. Vi önskar också förbättra hemsidans kalendarium med datum för alla studiegruppsmöten både för att öka deltagande men också för att undvika krockar när nya mötestider beslutas. Vi fortsätter även vår satsning för att öka kunskapen rörande pediatrisk hematologi. Detta nummer innehåller artiklar om talassemi, akut leukemi hos barn, och en av de nyligen försvarade avhandlingarna handlar om familjär hemofagocytos. HLH förekommer ju också som en allvarlig komplikation hos våra vuxna pat, och du kan även ta del av en översikt av hemofagocytostillstånd För den som är intresserad av HLH kan även en nyligen publicerad ”How I treat” artikel rekommenderas – Blood 2011;118:4041. Våra diagnosgrupper är också fortsatt aktiva. I detta nummer finner du en sammanfattning av den senaste rapporten från AML-gruppen. MPN gruppen har precis i dagarna kommit med sin första rapport, vi återkommer i senare nummer till den. Båda återfinns i sin helhet på hemsidan. Med detta önskar redaktionen er alla en trevlig läsning Jan Samuelsson, Redaktör jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

5


Ordförande har ordet Jag skriver detta dagen efter att styrelsen har haft ett heldagsmöte tillsammans med diagnosgruppernas ordförande, Blodcancerregistrets styrgrupp och Kvalitetsutskottet. Vi diskuterade hur vi ska samverka för att stärka hematologin som specialitet, förbättra kvalitetsarbetet och ytterligare utveckla arbetet med nationella riktlinjer. Vi vill uttala oss med en gemensam röst, som hematologer, om hur vi bäst ska verka i de nya Regionala Cancercentra, göra Blodcancerregistret ännu starkare och förbättra möjligheter till biobankning och kliniska studier. Samtidigt är det viktigt att betona att diagnosgrupperna är fristående konstellationer vilka tillkommit på eget initiativ genom gemensamma forskningsprojekt, och att dessa endast i begränsad omfattning rapporterar till SFH. Verksamhetsplanen för 2012 finns publicerad i detta nummer av OHE samt på hemsidan. En av de viktigaste frågorna är det fortsatta arbetet med Socialstyrelsens översyn av specialitetsindelningen där SFH under 2011 diskuterade frågan vid ett flertal möten i ST utskottet och i styrelsen. I maj sände vi in en genomarbetad skrivelse där vi förordade ett common trunk system med ökad andel hematologi till förmån för internmedicin, och jämkning vad beträffar total utbildningslängd mellan t ex hematologi och onkologi. Flera andra specialiteter drev samma linje och detta ledde till att den planerade ”mindre justeringen” av systemet utvidgades. Det finns i skrivande stund indikationer på att vi åter går mot hematologi som en basspecialitet, naturligtvis med bibehållen kompetens för primärjoursarbete, men det finns ännu inga officiella dokument eller beslut. Vi har fått information om att en ny indelning skall vara klar under sommaren 2012 och jag återkommer så snart jag vet mer. ST utskottet har tagit på sig den utmanande uppgiften att modernisera specialisttentamen i hematologi, vilken varit mer eller mindre oförändrad sedan den kom till för över 20 år sedan. En projektplan blir färdig under våren och kommer att ta hänsyn till rekommendationerna i det nyligen reviderade EHA Curriculum, vilket nu kan laddas ner från förstasidan av www.ehaweb.org samt under utbildning på SFHs hemsida. Vi ser med stor spänning fram emot ST utskottets arbete. Ett mycket stort problem för svensk hematologi är bristen på hematopatologisk kompetens. Bristen på hematopatologer är akut på flera stora och mindre sjukhus och detta leder till oacceptabelt långa svarstider och försvårar möjligheterna till multiprofessionella konferenser. Problemet gäller patologin överlag och det pågår nu en nationell utredning som syftar till att ta fram en handlingsplan. Det finns dessutom indikationer på att kunskapen i diagnostik inklusive morfologi har minskat hos yngre hematologer under senare år. Det första problemet kan SFH i nuläget bara bevaka genom att engagera sig i processen. Det andra har vi bemött genom att börja planera för en kurs i hematologisk diagnostik som en av kommande SK kurser. Vi fortsätter att utveckla ett starkare samarbete med våra pediatriska kollegor och i detta OHE nummer finner ni fler intressanta artiklar om barnhematologiska tillstånd. Några av oss deltog för ett par veckor sedan i en utbildningsdag arrangerad av Vårdplaneringsgruppen för Pediatrisk Hematologi, VPH, och vi lärde oss oerhört mycket om överlämning mellan barn och vuxenhematologi. I mars träffas SFH, VPH och representanter för den maligna barnhematologin i syfte att inventera behov av gemensamma utbildningar och vårdprogram. 6


SK kurserna fortsätter och kommer under 2013 att ha ”klarat av” samtliga diagnosgrupper. Vi börjar alltså på ny kula 2014 med MPD och plasmacellssjukdomar. Styrelsen har beslutat att möta det stora behovet av dessa kurser genom att tillskapa budget för en tredje kurs fr o m 2013. Vi återkommer i nästa nummer med ett fullständigt program. I oktober är det dags för föreningens 50-årsjubileum och detta kommer vi att fira med Jubileumsmöte på Stockholm Waterfront, jubileumsfest i Stadshuset och en fantastik jubileumsbok över svensk hematologis historia redigerad av Jan Westin. Vi hoppas att detta skall bli ett minnesvärt möte och att ni redan i vår börjar lära upp era njur-, gastro-, kardiolog- och endrokrinmedicinska kollegor så att dessa kan ta hand om hematologiska patienter 4 och 5 oktober 2012. Jubileumsfesten är öppen även för de som inte kan delta under dagtid Stort tack till Jan Samuelsson för ytterligare ett välmatat OHE nummer. Jag önskar er en god vår och återkommer i maj. Eva Hellström Lindberg

atypical Haemolytic Uraemic Syndrome (aHUS) In aHUS, chronic uncontrolled complement activation causes systemic thrombotic microangiopathy (TMA), which results in sudden and progressive vital organ failure and premature death 1-5

CATASTROPHIC Chronic uncontrolled complement activation causes the continuous activation of platelets and endothelial cells, leading to systemic TMA. 3,6 Systemic, complement-mediated TMA can result in sudden, fatal thrombotic complications or the progressive failure of vital organs, including the kidneys, heart, and brain. 1,2,4,5,7 aHUS is a devastating and life-threatening disease of chronic uncontrolled complement activation. 1,2,5 References: 1. Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol. 2008;23:1957-1972. 2. Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 3. Fang CJ, Richards A, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP. Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. Br J Haematol. 2008;143:336-348. 4. Sallée M, Daniel L, Piercecchi M-D, et al. Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25:2028-2032. 5. Loirat C, Garnier A, Sellier-Leclerc A-L, Kwon T. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost. 2010;36:673-681. 6. Ståhl AL, Vaziri-Sani F, Heinen S, et al. Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. Blood. 2008;111:5307-5315. 7. Neuhaus TJ, Calonder S, Leumann EP. Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. Arch Dis Child. 1997;76:518-521.

Copyright © 2011, Alexion Pharmaceuticals, Inc. All rights reserved. aHUS-EU-10033/NECMEA-SE-eng01

Alexion Pharma Nordics AB Box 190 101 23 Stockholm | Sweden Phone +46 (0) 8 557 727 50

7


Svensk Förening för Hematologi Verksamhetsplan 2012 Inledning

Kvalitetsregister – INCA

SFHs verksamhetsplan tas fram av styrelsen och utskottsordföranden och influeras av diskussioner i de olika utskotten och med medlemmarna på årsmötet. Syftet är att kommunicera de projekt som pågår inom SFH och därigenom inbjuda till medverkan, dialog och ytterligare förslag. De verksamheter som beskrivs nedan är framtagna efter en bred probleminventering och efterföljande prioriteringsdiskussion.

Styrelsen har beslutat att uppdra åt kvalitetsutskottet att arbeta för att samtliga delregister på sikt skall användas för mätning av betydelsefulla kvalitetsvariabler som behandlingsresultat och överlevnad. SFH kommer också att verka för att annat än PAD kan användas som diagnosgrund när så är relevant.

Specialistutbildning i hematologi Styrelsen och ST-utskottet har som framgår av verksamhetsberättelsen varit mycket aktiva i den översyn som Socialstyrelsen (SoS) startade 2011. SFHs remissvar finns publicerat på hemsidan. I oktober kom besked att SoS nu tänker sig en mer genomgripande förändring av hela ST utbildningen och att begreppet ”common trunk” diskuteras inom ett flertal discipliner. SFH deltog i en ny hearing 16 december och kommer att aktivt bevaka SoS nya förslag som planeras komma i april och därefter arbeta hårt för att specialistutbildningen inom hematologi bättre skall motsvara de kompetenskrav som ställs på en hematolog.

Revision av specialistexamen i hematologi Den nuvarande specialistexamen har haft i stort sett oförändrat format sedan starten för 20 år sedan. På förslag från ST-utskottet har nu styrelsen givit utskottet uppdrag att ta fram en ny form för examination i hematologi, vilken bygger på EHA Curriculum. En ny specialisttentamen beräknas vara färdig för användning 2013.

Hematopatologi Styrelsen har definierat den stora bristen på hematopatologer i Sverige som ett allvarligt problem och ett hot mot kvalitativ patientvård. En annan sida av samma problem är att svenska hematologer överlag har lägre kompetensprofil än europeiska kollegor. Styrelsen söker nu kontakt med företrädare för hematopatologi och svensk förening för patologi och initierar ett projekt som syftar till öka tillgången på hematopatologisk kompetens i Sverige. Ett delprojekt är att en av SFHs ST-kurser 2013 kommer att ges inom området hematologisk diagnostik. 8

H-Net H-Net avslutades under 2011 och redovisar aktivt och uppskattat deltagande från SFH. Det nyligen uppdaterade CVt kommer under februari månad finnas i ”klickbar” pdf version på EHAs hemsida och då länkas direkt till SFHs hemsida. EHA diskuterar nu former för en online version och ett prospektivt kompetensregister för europeiska blivande specialister inom hematologi. SFH inbjuds också att föreslå två nya deltagare i 2012 Master Class.

Kurser för blivande specialister i hematologi SFHs ST-kurser är nu en den av den reguljära verksamheten. Under 2012 ges 2 kurser, men fr o m 2013 planeras en ökning till 3 kurser per år, där en av kurserna skall täcka ett kunskapsområde som inte är sjukdomsspecifikt. Under 2013 ordnas en kurs i hematologisk diagnostik. Anmälningssystemet kommer att revideras i syfte att öka tillgängligheten för samtliga ST läkare

Hematologiska diagnosgrupper Förra årets möte mellan SFH och diagnosgrupperna upplevdes meningsfullt och vi bestämde att hålla årliga möten. Mötet 2011 resulterade i uppdaterade riktlinjer för förhållandet mellan grupperna och SFH. Två verksamheter, vårdprogram och INCA registret, sker på uppdrag av och med visst ekonomiskt stöd från SFH, i övrigt agerar grupperna inte på SFHs uppdrag. Mötet 2012 äger rum den 15 februari och har fokus på hur SFH skall verka för att stödja regional och nationell biobanksverksamhet, kliniska studier, och kommunikationen med Regionala cancercentra. Mötet skall även diskutera om det behövs en grupp med övergripande ansvar för supportive care.


Pediatrisk hematologi

www.sfhem.se

2011 inledde SFH en satsning på att öka medlemmarnas kompetens inom området pediatrisk hematologi. OHE publicerar under 2012 ett antal artiklar som belyser olika aspekter av ämnet och i mars har SFH inbjudit företrädare för pediatrisk benign och malign hematologi till ett möte på Arlanda för att diskutera gemensamma frågor.

Hemsidan har utvecklats under 2011 och kan nu ta emot fallbeskrivningar och abstracts till Fortbildningsdagarna och SK kurserna. ST-utskottet publicerar viktig information kring kurser, upplägg och genomförande av ST och kommer att arbeta vidare på funktionerna under 2012.

Fortbildningsdagarna och Fortbildningsutskottet

OHE

Den lyckade satsningen på abstracts som genomfördes 2011 kommer att permanentas men utvecklas i sin form, t ex genom avdelad tid för posterutställning och posterwalks. SFH kommer fortsatt att dela ut stipendier för fall och abstracts.

50 år jubileet firas i samband med Fortbildningsdagarna i Stockholm 3-5 oktober. Vi hoppas på stor uppslutning till mötet och ser med mycket förväntan fram emot den jubileumsskrift som nu växer fram under Jan Westins ledning.

Tidskriften är en högprioriterad SFH verksamhet och kommer under 2012 att satsa ännu mer på utbildning, utveckling och forskning. Redaktör Jan Samuelsson inbjuder samtliga svenska hematologer att inkomma med bidrag och idéer.

Disclosure statements Samtliga styrelsemedlemmar, utskottsordföranden och nyckelpersoner i diagnosgrupperna har lämnat disclosure statements som kommer publiceras på www.sfhem. se/Filarkiv. Nationella vårdprogram skall publicera disclosure statements på samtliga författare

Nplate® (romiplostim)

Nplate® kan övervägas som andra linjens behandling för vuxna, icke-splenektomerade patienter hos vilka kirurgisk behandling är kontraindicerad3

Höjer och upprätthåller trombocytvärdet1-3 - med en subkutan injektion per vecka Nplate® är indicerat för vuxna patienter med kronisk primär ITP* som genomgått splenektomi och är refraktära mot andra behandlingar3

) Kuter DJ et al. Lancet 2008;371:395-403. ) Bussel JB et al. Blood 2009;113:2161-2171. ) Nplate® produktresumé, Amgen 8/2011, www.fass.se

1 2

*Immunologisk Trombocytopeni

3

Nplate® (romiplostim) Rx B02BX04 Indikationer: Nplate® är indicerat för vuxna patienter med kronisk primär immunologisk trombocytopeni (ITP) som har genomgått splenektomi och som är refraktära mot andra behandlingar (t.ex. kortikosteroider, immunglobuliner). Nplate® kan övervägas som andra linjens behandling för vuxna, icke-splenektomerade patienter hos vilka kirurgisk behandling är kontraindicerad. 250 och 500 μg pulver till injektionsvätska, lösning.Ingår i läkemedelsförmånerna. För fullständig information vid förskrivning, varningar, produktresumé och aktuella priser se www. fass.se. Datum för översyn av produktresumén: augusti 2011. www.amgen.se NPO-SWE-AMG-019-2012/feb 9


Fortbildningsdagarna i Stocholm och 50-årsjubileum Svensk förening för hematologi 3-5 oktober

Årets fortbildningsdagar i hematologi kommer att äga rum i Stockholm på nyöppnade Stockholm Waterfront kongresscenter mitt i stan. I år kommer vi att fira föreningens 50-årsjubiluem vilket ger anledning till historiska tillbakablickar på hematologins utveckling i Sverige. Vi ska också ha en fantastisk jubileumsmiddag i Stockholms stadshus. Mötet börjar på onsdagkvällen med sk Gösta Gahrton föreläsning. I år är vi glada att få hälsa Alan Burnett från Cardiff välkommen. Professor Burnett koordinerar de Brittiska MRC studierna inom AML och hans föreläsning kommer att belysa hur vi kan förbättra resultaten för våra AML-patienter i framtiden. Torsdagen inleds med tre ”meet-the-expert” där LGL syndrom, hemofagocytos och HUS kommer att diskuteras. Torsdagens huvuddtema blir allogen stamcellstransplantation där aktuella indikationer, nya principer och behandlingsresultat belyses. Eftermiddagen ägnas åt AL-amyloidos och MDS. På torsdagen kommer också året hematologiska avhandling att presenteras. Det blir årsmöte och vi får en interaktiv föreläsning av tre erfarna svenska hematologer kring hur vår specialitet utvecklats både i storstaden och ute i landet. Fredagen inleds med storcelliga lymfom och sickelcell anemi. Därefter anordnas”poster-walk” i närvaro av posterpresentatörer. Dagen kommer sedan att handla om mesenkymala stamceller samt M-komponentrelaterade komplikationer. Dagen avslutas med en färgstark debatt kring rollen för underhållsbehandling vid multipelt myelom.

10

Förra året infördes möjligheten att skicka in abstracts och 17 postrar presenterades på förra mötet. Vi fortsätter med detta i år och inför dessutom en ”poster-walk” för att ytterligare öka intresset. I år utdelas 10 stipendier till abstractsbidrag. Stipendierna täcker kongressavgift, resa och logi. Abstracts ska skickas in vid SFH:s hemsida www.sfhem.se senast 30/6.

Även i år inbjuds ST-läkare att skicka in fallbeskrivningar som anknyter till årets ämnen: allogen transplantation, AL-amyloidos, MDS, sickel-cell anemi, storcelliga lymfom och M-komponentrelaterade komplikationer. Fallen kommer att presenteras av respektive ST-läkare i samband med föreläsningen. Fem stipendier som täcker kongressavgift, resa och logi kommer att delas ut. Fallen ska skickas in via länk på SFH:S hemsida www.sfhem.se före 30/6. För att erhålla stipendier för abstract eller fallbeskrivning krävs medlemskap i SFH. Undantag för detta är medicine kandidater. Vid fortbildningsdagarna kommer årets hematologiska avhandling att presenteras och författaren belönas med Blodcancerförbundets stipendium. Avhandlingen ska ha försvarats mellan 1 augusti 2011 och 31 juli 2012. Fyra exemplar av avhandlingen tillsammans med följebrev skall senast 1 september vara inkomna till: Docent Rose-Marie Amini Klinisk patologi och cytologi, Rudbecklabaroatoriet C5, Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala För att uppmuntra till tidig anmälan till mötet kommer avgiften att vara lägre vid anmälan före 31/8. En länk för anmälan kommer att finnas via SFH:s hemsida www. sfhen.se från april månad. Detaljerat program kommer i nästa nummer av OHE: Missa inte årets fortbildningsdagar i Stockholm. Det blir således som vanligt ett högklassigt vetenskapligt program och goda möjligheter till återseende av hemaotlogiska vänner från hela landet. Vi ska också se till att föreningens 50-årsjubileum blir något alldeles extra med en trevlig kväll i Stockholms stadhus. Välkommen till Stockholm i oktober! För fortbildningsutskottet Mats Merup


Delar av Elsas grupp med mentor vid Themsen: Elsa Brånvall, Sverige, mentor Szabolcs Modok, Ungern, Dimitrios Christoulas, Grekland, Alzbeta Kotkova, Tjeckien.

Vi hade den stora förmånen att få representera Sverige i pilotprojektet av H-Nets Masterclass. Ett mål med Masterclass är att bidra till att specialist-utbildningen i hematologi i Europa harmonieras. Den första Masterclass bestod av 25 blivande hematologer från 15 länder i Europa, alla i slutet av sin utbildning. Vi delades in i 5 grupper med blandade nationaliteter. Varje grupp hade till sin hjälp en erfaren hematolog som mentor. På EHA i Barcelona hade alla adepter och mentorer möjlighet att mötas i verkligheten för första gången. Ett år senare på EHA i London knöt vi ihop säcken med ett utvärderande möte. Klassen startade i början av september 2010 och höll på till mitten av mars 2011 med en kort paus runt jul- och nyårshelgen. Hela utbildningen var nätbaserad. Sex patientfall studerades i fem block rörande diagnostik, hemostas och trombos, transfusionsmedicin samt två block om klinisk hematologi. Blocken var vanligtvis fyra veckor långa och varje måndag postades ny information om fallen följt av en rad frågor som stöd för diskussionen. Varannan vecka skulle gruppen leverera en rapport baserad på de frågor som ställts till fallet. Varje fall följdes av feedback online med fallförfattarna, dels i form av skriftliga kommentarer på våra fallrapporter, dels i form av en

Maria Ljunqvist & Elsa Brånvall, Sverige

Erfarenheter från EHA Masterclass 2010-2011

interaktiv föreläsning på nätet, med möjlighet till ytterligare frågor. Fallrapporterna lades in i Confolio, ett web-baserat arkiv där vi även fick relevanta artiklar föreslagna av fallförfattarna, som stöd i att lösa fallen. Även gruppmedlemmarna hade möjlighet att lägga in artiklar eller annat användbart material i Confolio. Som verktyg för diskussionen hade vi dels NING, ett socialt nätverktyg specialbyggt för Masterclass, som en slags ”hematologfacebook”/chatsida, dels möjlighet till videokonferens via Skype. Varje gruppmedlem förväntades bidra med minst ett diskussionsbidrag per vecka, med egna synpunkter på veckans ledtrådar till fallet, samt referenser till relevant litteratur. Våra grupper fungerade lite olika varför våra erfarenheter skiljer sig något från varandra. Det som vi har gemensamt är att deltagande i Masterclass är mycket lärorikt, men tidskrävande. Marias grupp representerades, förutom av Sverige, av Nederländerna, Slovakien, Spanien och Turkiet. Två av medlemmarna var bara sporadiskt aktiva och gick inte att nå online, en medlem var frånvarande under en del av perioden med anledning av sjukdom. Många gånger kändes arbetet därför ensamt och inte särskilt givande när det inte fanns någon att diskutera med. Un-

der de fall där alla var aktiva var det lärorikt att lösa ett komplext fall med hjälp av vetenskaplig litteratur och få insikt i hur lika vi från olika delar av Europa hanterar många fall men också att det finns olikheter både i hur vi hanterar patienter men också i hur vår arbetssituation ser ut. I Elsas grupp var övriga medlemmar från Spanien, Belgien, Tjeckien och Grekland. Här var deltagandet mer aktivt från nästintill samtliga grupp-medlemmar. Vi bidrog alla i olika grad vid olika fall beroende på forskningsområden och klinisk erfarenhet, Vissa var väldigt duktiga på att hitta relevanta artiklar och litteratur till fallen, andra randade sig lämpligt på tex koagulation i samband med hemostas-fallet och bollade det flitigt med erfarna kollegor på kliniken och återkopplade till oss andra. Inför inlämningen av fallrapporterna duggade bidragen tätt på vår chatsida, och vi avrundade ofta diskussionen inför rapporterna med en skype-konferens. Det var mycket intressant att se att handläggningen av vissa tillstånd kan skifta på olika håll i Europa beroende på lokala traditioner, och i Greklands fall även ekonomi. När Masterclass gick mot sitt slut hade vi hunnit lära känna varandra ganska bra, och det var inte utan att det var lite sorgligt att säja hejdå vid vår avslutande träff på EHA i London. 11


Vi kan varmt rekommendera blivande kollegor att delta i Masterclass om möjlighet ges, men det är bra att vara medveten om att det kräver tid, uppskattningsvis använde vi omkring 5 timmar i veckan till arbetet med Masterclass. Vi fick inte avsatt tid för detta från våra

respektive kliniker, varför det kunde vara en utmaning att hitta tiden. Har man inte möjlighet att lägga extratid på Masterclass är det bättre både för en själv men kanske främst för gruppen att inte delta. För den som har tid och engagemang är det dock mycket lärorikt att läsa stora mäng-

der vetenskapliga artiklar strukturerat och kopplat till ett kliniskt fall. Det har dessutom varit väldigt kul att lära känna kollegor runt om i Europa. Vi önskar blivande Masterclass-deltagare lycka till inför den planerade omgången till hösten!

Vill du också vara med om ett spännande år med hematologisk masterclass!!! Välkommen med din intresseanmälan senast 18 mars till ST-utskottets ordförande Maria Liljeholm, maria.liljeholm@vll.se.

effekt

när den är som viktigast

Tidig och rätt behandling är avgörande Förstahandsvalet, A1-rekommendation, vid behandling av invasiv aspergillos Vuxen- och barnindikation CNS-penetration Mixtur, tabletter och IV beredning Referenser: Vfend(r)(vorikonazol) Rx. Ingår i läkemedelsförmånen. Indikationer: Vfend är ett antimykotikum indicerat för: Behandling av invasiv aspergillos. Behandling av candidemi hos patienter utan neutropeni. Behandling av fluconazol- resistenta allvarliga invasiva Candida infektioner (inklusive C. krusei). Behandling av allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp och Fusarium spp. Förpackningar: Tabletter 50 mg 28 st, 56 st; tabletter 200 mg 28 st, 56 st; pulver till infusionsvätska, lösning 200 mg; pulver till oral suspensio 40 mg/ml. Senaste översynen av information December 2011. För prisuppgifter och fullständig information, se www.fass.se. Baddley J.W et al, CID 2010; 50 (12) 1559-67. Walsh T.J et al CID 2008; 46: 327- 60, IDSA guidelines. ECIL4 guidelines. fass.se. Schwarts Blood 2005 106: 2641- 2645.

12

VFE120201PSE18

Tycker du att Elsas och Marias ”masterclass-resa” låter spännande. Nu finns möjlighet för alla H-net-länder att nominera 2 kandidater till nästa upplaga av ”masterclass”. Kursen börjar i samband med EHA 2012 med utspark ett år senare.


Roche AB utlyser i samarbete med Svensk Förening för Hematologi ett årligt stipendium på 200.000 kronor. Stipendiet syftar till att stödja klinisk forskning inom hematologi med inriktning på lymfoproliferativa sjukdomar. Vem kan söka? Stipendiet är öppet att söka för forskningsinriktade yngre läkare, gärna tidigt i sin forskningskarriär, som önskar genomföra forskningsprojekt med tydlig klinisk profil. Stipendiet kan inte användas till kongressresor. För kompletterande information se stadgarna på föreningens hemsida www.sfhem.se. En komplett ansökan inklusive curriculum vitae och resursintyg från verksamhetschef skall insändas i 6 exemplar och vara stipendiekommittén tillhanda senast den 10 maj 2012. Ansökningsblankett kan hämtas på www.sfhem.se. Ansökningshandlingar sänds till: Svensk Förening för Hematologis ordförande Eva Hellström-Lindberg, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset, 141 86 Stockholm.

Stipendiekommittén består av Professor Eva Hellström-Lindberg, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge. Professor Magnus Björkholm, Karolinska Universitetssjukhuset Solna. Doktor Thomas Relander, Skånes Universitetssjukhus, Lund Professor Richard Rosenquist, Rudbecklaboratoriet, Uppsala Universitet, Uppsala. Doktor Margareta Olsson-Birgersson och Lotta Humble, Roche AB, Stockholm.

Tillkännagivande Utsedd kandidat kommer att meddelas skriftligen under juni månad. Ett formellt tillkännagivande, där stipendiaten förväntas medverka, sker i samband med föreningens Fortbildningsdagar i oktober. Har du frågor kring stipendiet är du välkommen att kontakta: Margareta Olsson Birgersson, Medicinsk chef Roche AB, margareta.olsson_birgersson@roche.com Produktchef Lotta Humble ,lotta.humble@roche.com, eller föreningens ordförande Eva Hellström-Lindberg, eva.hellstrom-lindberg@ki.se.

Roche 47327, 74 74 Stockholm, RocheAB, AB Box  Box 47327100  100 Stockholmwww.roche.se  www.roche.se

SE.MHE.1202.02

13


Specialistexamen i hematologi! Nu är det snart dags för årets frivilliga specialistexamen i hematologi. Skriftligt prov sker på hemsjukhuset valfri dag mellan 2-4:e maj. Vid godkänt resultat äger en muntligt examen rum i anslutning till SFH:s fortbildningsdagar i Stockholm i oktober.

Välkommen med din anmälan, senast 1 april, till ST-utskottets ordförande: Maria Liljeholm maria.liljeholm@vll.se

ST-kurserna Planeringen för fortsatta ST-kurser pågår. Vi har ju maximerat deltagarantalet till 25 st för att kunna behålla den interaktiva målsättning som vi har. Detta har inneburit att flera sökande inte har fått plats på de senaste kurserna. Fortsättningsvis kommer antalet tidigare genomgångna kurser att vägas in vid ansökan, dvs sökande som gått få kurser har företräde gentemot någon som deltagit i fler. Vi kommer också att utöka kursutbudet till 3 st/år. Som tidigare kommer ämnen från de olika diagnosgrupperna att rotera med 4-5 års intervall, med en kurs vår och en kurs i anslutning till Fortbildningsdagarna på hösten. Dessutom kommer en kurs per år att anordnas där ämnen som hematopatologi och cytostatikafarmakologi kommer att belysas.

Kursprogrammet för vår/höstkurserna är fastlagt för de kommande åren. Våren 2012 AML (anmälningstiden har gått ut), hösten 2012 Högdosbehandling med stamcellsstöd (i Stockholm, ansökningstid startar när kursen annonseras i IPULS), våren 2013 indolenta lymfom/KLL (3-dagarskurs i Göteborgstrakten), hösten 2013 KML/ ALL (i Sundsvall), våren 2014 MPN (i Bohuslän?) och hösten 2014 plasmacellssjukdomar (där Fortbildningsdagarna är förlagda) Björn Andréasson Kursansvarig

Kliniska studier visar att Ferriprox® förhindrar kardiell järninlagring.1 Detta kan innebära en ökad överlevnad för patienter med talassemia major.2

Referenser: 1. Galanello R Campus S Acta Haemtol 2009;122:155-164 2. Maggio A et al BCMD 2009;42:247-251 Ferriprox® Deferipron. Indikation: Ferriprox är avsett för behandling av järnöverskott hos patienter med talassemia major när deferoxaminbehandling är kontraindicerad eller otillräcklig. Järnkelatkomplexbildare. Filmdragerad tablett 500 mg och 1000 mg, oral lösning 100 mg/ml. V03AC02, , F. Senaste översynen av SPC 2010-09-01. För fullständig information om priser och förpackningsstorlekar se www.fass.se

14

112 76 Stockholm Tfn 08 697 20 00 www.sobi.com


Avhandlingar

kan således orsakas av pre-analytiska variationer i blodvärden snarare än verkliga förändringar i KML börda. Därför bör små variationer i BCR-ABL nivå tolkas med försiktighet. KML patienter som behandlats med imatinib vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset intervjuades på ett strukturerat sätt för att bedöma följsamhet till behandlingen. I motsats till tidigare studier från Storbritannien och Belgien, kunde man i denna studie påvisa en god följsamhet till behandlingen. Studien visade också att faktorer som är kända för att förutsäga följsamhet till behandling, nämligen välinformerade patienter och god tillgång till den behandlande kliniken var av betydelse. Helena Trottestam, Stockholm har disputerat på avhandlingen Clinical studies of Hemophagocytic lymphohistocytosis.

Sofia Jönsson, Göteborg har disputerat på avhandlingen Aspects of Long-term Treatment with Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia Syftet med denna avhandling var att undersöka vissa aspekter av långtidsbehandling med tyrosinkinashämmare (TKIs) vid KML, särskilt biverkningar av TKIs på ben in vitro och in vivo, variationer i molekylärt svar och följsamhet till imatinib-behandling. KML-patienter som behandlats med imatinib hade en stabil bentäthet över tid, trots en hög förekomst av sekundär hyperparatyreoidism. Imatinib och dasatinib hämmade profileration av mesenkymala stamceller (=osteoblastprogenitorer) in vitro. Dasatinib uppvisade en dosberoende hämning av osteoblastdifferentiering in vitro, medan imatinib-medierad hämning av osteoblastdifferentiering var mest uttalad vid låga koncentrationer. Molekylärt svar på TKI behandling bestäms ju genom upprepade mätningar av BCR-ABL nivå i leukocyter från perifert blod. BCR-ABL fusiongenen uttrycks huvudsakligen i myeloida leukocyter. Förändringar i den relativa andelen av myeloida och lymfoida leukocyter inducerade av motion påverkade väsentligt BCR-ABL nivåer uppmätta i perifert blod. Variationer i molekylärt svar

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) består av två huvudsakliga sjukdomstyper: den primära, familjära formen (FHL) och en förvärvad, sekundär form (sHLH). FHL är autosomalt recessiv, drabbar vanligen små barn och är nästan alltid dödlig såvida den inte behandlas. Sekundär HLH förekommer vanligen hos äldre barn och vuxna. sHLH kan dock även drabba spädbarn och FHL kan i sin tur inträffa hos vuxna. I avsaknad av tillförlitliga funktionella cellförsök, en genetisk diagnos eller en familjehistoria av HLH är differentialdiagnostik mellan de två vid insjuknandet i stort sett omöjligt. Andra ärftliga syndrom där HLH kan utvecklas är X-kromosomal lymfoproliferativ sjukdom (XLP), Chédiak-Higashi´s syndrom (CHS) och Griscelli syndrom typ II (GS2). Kliniska tecken och symtom vid HLH är relaterade till hyperinflammation efter en utlösande infektion, och inkluderar ihållande feber, hepatosplenomegali och icke-malign infiltration i många organ, inklusive ben, benmärg, lever, mjälte och centrala nervsystemet (CNS) av aktiverade T-lymfocyter och makrofager, den senare involverade i hemofagocytosen. Neurologiska symptom kan vara närvarande redan vid insjuknandet. Laboratorieundersökningar visar typiskt cytopeni, förhöjda värden av leverenzymer, ferritin, cytokiner och triglycerider, och en koagulopati. Vid FHL är NK-celler normala till antalet men uppvisar minskad eller totalt upphävd funktion. Syftet med denna avhandling omfattar beskrivning av sjukdomens egenskaper vid insjuknandet samt en presentation av behandlingsresultat före och efter hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) hos barn med HLH och vid övriga sekundära HLH sjukdomar. Patienter rekryterade från databaser från internationella behandlingsstudier (protokoll HLH-94, n = 249 och HLH-2004 n = 297). 15


Efter en medianuppföljningstid på 6 år var 5-års OS i HLH-94 studien 55%, och 5-års överlevnad efter transplantation var 67%. Om alla patienter analyserades tillsammans var 73% av patienterna långtidsöverlevare, vissa utan transplantation. Det fanns ingen signifikant skillnad i överlevnad för patienter med familjär sjukdom. Patienter med en förmodad sekundär sjukdom var äldre, oftare kvinnor, och hade mindre ofta CNS sjukdom vid debuten.

CNS sjukdom vid debuten var generellt vanligt, (63%) och en viktig riskfaktor för både död och neurologiska seneffekter. Andra riskfaktorer för tidig död före transplantation var hyperbilirubinemi vid insjuknandet och hyperferritinemi och trombocytopeni efter två veckor. Neurologiska följdtillstånd var närvarande hos 15% vid uppföljning. Sju av nio patienter med GS2, XLP eller CHS kunde transplanteras efter HLH terapi, och en hade långvarig remission

utan HSCT. Vid senaste uppföljningen (medel 6 år) var åtta av nio liv. Sammanfattningsvis har överlevnaden ökat dramatiskt för patienter med HLH med införandet av HLH-94 behandlingsprotokollet, men en betydande andel av patienterna avlider fortfarande till följd av sjukdomen.

Committed to improving the lives of ® patients worldwide COMMITTED TO IMPROVING THE LIVES OF PATIENTS WORLDWIDE

16

ic 123-01 12/11

Committed to improving the lives of

Vi sätter patienterna främst, och vi strävar efter att utveckla nya och innovativa läkemedel

som gör skillnad. Vårt engagemang i att stödja patienterna är starkt. Alla som kan ha nytta av företagets upptäckter ska ha möjlighet att använda dem. En viktig uppgift för oss är att upptäcka och utveckla läkemedel som förbättrar livet och gör en påtaglig skillnad i människors liv. För att förväntade behandlingsresultat ska uppnås är det viktigt att våra läkemedel används på bästa sätt. Därför arbetar vi med information och utbildning i nära samarbete med läkare, sjuksköterskor och andra yrkesgrupper inom vården.

NORDIC 137-01 01/12 SE

Celgene AB Kista Science Tower 164 51 Kista, Sweden Tel +46 (0) 8 703 1600 www.celgene.se

På Celgene arbetar vi med forskning och utveckling inom läkemedel för behandling av inflammatoriska sjukdomar och cancer. Inom inflammatoriska sjukdomar inriktar vi oss på psoriasis, inflammatoriska ledsjukdomar och Crohns sjukdom, och inom onkologi fokuserar vi på multipelt myelom (MM), myelodysplastiskt syndrom (MDS), kronisk lymfatisk leukemi (KLL), nonHodgkins lymfom (NHL) samt cancer i lungor, äggstockar, bukspottkörtel och bröst.


In ri gå en ån rm fö els ed 11 em j 20 läk ma

Den första orala TPO-receptoragonisten för behandling av ITP

REVOLADE® ger en ökning* av trombocytvärdena inom 1-2 veckor hos ITP patienter.1,2 REVOLADE® var lika effektivt hos splenektomerade som hos icke splenektomerade patienter.1,2 REVOLADE® reducerar signifikant risken för blödningar hos ITP-patienter.1,2

*

Trombocytnivåerna steg över 50x109/l för fler än en tredjedel av patienter efter en veckas behandling.

REVOLADE (eltrombopag) trombopoetinreceptoragonist, ATC-kod B02BX05, Rx, F. Indikation: Revolade är indicerat för vuxna patienter med kronisk immunologisk (idiopatisk) trombocytopen purpura (ITP) som har genomgått splenektomi och som är refraktära mot andra behandlingar (t ex kortikosteroider, immunglobuliner). Revolade kan övervägas som andra linjens behandling för vuxna, icke-splenektomerade patienter hos vilka kirurgisk behandling är kontraindicerad. Varningar/försiktighet: Eltrombopagbehandlingen bör ske under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av hematologiska sjukdomar. Dosen av eltrombopag måste anpassas individuellt. Revolade kan interagera med HMG-CoA-reduktashämmare, bland annat pravastatin,simvastatin och lovastatin. Styrkor och förpackningar: 25 mg 28 filmdragerade tabletter, 50 mg 28 filmdragerade tabletter, i blisterförpackning. För fullständig information om säkerhetsföreskrifter doktor/patient, kontraindikationer, biverkningar, doseringar och pris, se www.fass.se. Översyn av produktresumén datum: 2011.05.02.

17 GlaxoSmithKline AB, Box 516, 16929 Solna, tel:08-6389300, fax 08-6389460, www.glaxosmithkline.se

SE/ELT/0002/12 201202

1. Revolade® Produktresume. 2011.05.02. 2. Cheng G, et al. Oral eltrombopag for the long-term treatment of patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a Phase III, double-blind, placebocontrolled study (RAISE).


Nya vetenskapliga artiklar av svenska forskare

18

Per Ljungman har medverkat i en retrospektiv registerstudie av behandling av relaps efter allogen HSCT, utförd av Akut-leukemigruppen inom EBMT. Bland 2815 RIC transplantationer pga AML i komplett remission (CR) mellan 1999 och 2008 var den kumulativa incidensen av återfall 32 %. Relapspatienter (263) inkluderades i en analys av riskfaktorer för total överlevnad (OS) i syfte att skapa ett prognosscore. CR reinducerades hos 32 %; remissionsduration efter transplantationen var den

enda prognostiska faktorn för svar (P = 0,003). Beräknad 2-års OS från återfall var 14 %, vilket liknar resultaten vid AML-relaps efter standardkonditionering. Bland variabler som finns tillgängliga vid tidpunkten för återfall hade följande samband med bättre OS; remission efter HSCT> 5 månader (hazard ratio [HR] = 0,50, P <.001), benmärgsblaster mindre än 27 % (HR = 0,53, P <.001), och frånvaro av akut GVHD efter HSCT (HR = 0,67, P = 0,017). Baserat på dessa faktorer kan 3 prognostiska grupper diskrimineras, som visar OS

på 32 % ± 7 %, 19 % ± 4% och 4% ± 2 % vid 2 år (P <.0001). Långvarig överlevnad uppnåddes nästan uteslutande efter framgångsrik induktion av CR med cytoreduktiv terapi, följt av antingen donator lymfocytinfusion eller andra HSCT som konsolidering (Schmid C. Treatment, risk factors, and outcome of adults with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood 2012 Feb 9;119(6):1599-1606).

Marie Meeths Karolinska/Solna har också studerat FHL (se avhandlingar i detta nr). Mutationer i PRF1, UNC13D, STX11 och STXBP2 orsakar FHL typ 2, 3, 4 och 5, respektive. I denna studie av 21 patienter beskriver gruppen 2 nya patogena, icke-kodande avvikelser i UNC13D. Den första är en punktmutation lokaliserad i en evolutionärt konserverad region av

intron 1. Denna mutation försämrar selektivt UNC13D transkription i lymfocyter, vilket medför avsaknad av Munc13-4-expression. Den andra är en 253-kb inversion som påverkar 3’-änden av transkriptet och likaså förhindrar Munc13-4-expression. Bärarskap av intron 1 mutationen finns hos patienter i hela Europa, medan bärarskap av inversionen var

begränsad till norra Europa. Noterbart är att den senare aberrationen den första beskrivningen av en autosomal recessiv sjukdom hos människor som orsakas av en inversion. (Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 (FHL3) caused by deep intronic mutation and inversion in UNC13D. Blood 2011;118:5783-93).

Lars Möllgård och Eva HellströmLindberg har deltagit i en studie från Rikshopitalet i Köpenhamn av deletion 5q vid AML. Den dåliga prognosen som 5q medför antyder förekomsten av tumör suppressor(er) i denna region av kromosom 5. Denna studie antyder att ett 106-nukleotid icke-kodande RNA (vault RNA2-1 (vtRNA2-1), tidigare felaktigt benämnt miR886, potentiellt skulle kunna spela en roll i biologi och prognos vid AML.

vtRNA2-1 metyleras på ena allellen hos 75 % av friska individer, medan resterande 25 % av befolkningen har biallelisk metylering. AML-patienter utan metylering av VTRNA2-1 har ett betydligt bättre resultat än de med monoallelisk eller biallelisk metylering (n = 101, P = .001). Metylering är omvänt korrelerad med vtRNA21-expression, 5-azanucleosider inducerar vtRNA2-1 och nedreglerar den fosforylerat RNA-beroende proteinkinas (pPKR), vars aktivitet

har visats att det moduleras av vtRNA2-1. Eftersom pPKR gynnar cellöverlevnad vid AML, stämmer dessa resultat väl med hypotesen att vtRNA2-1 är en tumörsuppressor vid AML, och att dess metyleringsstatus förutspår resultatet vid AML (Treppendahl MJ. Allelic methylation levels of the noncoding VTRNA2-1 located on chromosome 5q31.1 predict outcome in AML. Blood 2012;119:206-16).


Bob Olsson Göteborg har undersökt mjältens morfologi och särskilt antalet och lokaliseringen av mjältleukocyter hos patienter med ITP och kontroller. Mjältpreparat från 29 ITP-patienter och 11 individer splenectomerade pga trauma analyserades med immunhistokemi. Alla utom en av

ITP-patienterna hade normaliserat antal blodplättar 12 månader efter splenektomi. ITP-patienterna hade en ökning av antalet B-celler i den röda pulpan. Antalet B-celler i den vita pulpan och antalet T-celler i båda compartment var ej skilt från kontroller. Sammanfattningsvis är

B-celler ökade i den röda pulpan i mjälten och tillsammans med cytotoxiska T-celler, hjälpar-T-celler och makrofager möjliggör de den immunologisk attacken på blodplättar vid ITP (Increased number of B-cells in the red pulp of the spleen in ITP. Ann Hematol. 2012;91:271-7).

Magnus Svensson Eskilstuna har lett en liten öppen randomiserad studie av patienter med indolent B-cellslymfom som vaccinerades 6 eller 12 månader efter rituximabbehandling. Två olika typer av vacciner användes; pneumokockpolysackaridvaccin (Pneumo23® 0,5 ml) och konjugerat H. influenzae typ b-vaccin (ActHib® 0,5 ml). Nio pat, ålder 56-73 år, sex kvinnor och tre män, ingick och 8 var utvärderbara. Man visade att mer än 12 månader krävs för återkomst av CD20 positiva B-celler

efter behandling med enbart rituximab (4 + 4 infusioner). Fyra pat randomiserades till vaccinationer 6 månader och 5 pat 12 månader efter sista rituximabinfusion. Sex pat fick enbart rituximab behandling och två pat erhöll R-CHOP före vaccination. Före vaccination hade ingen av patienterna skyddande titrar av antikroppar mot pneumokocker. Vaccination med Pneumo23® resulterade i en skyddande nivå av pneumokockantikroppar hos endast en av åtta (12,5 %) av pat. Denna patient visade också ett svar på

Act-Hib -vaccin. Fyra av de patienter som inte svarade på Pneumo23 visade ett immuniseringssvar på ActHib -vaccin. Trots lågt antal CD19och CD20 positiva celler uppvisade fem av åtta (62 %) patienter svar på konjugerat Act-Hib . Slutsatsen blir att vaccinationer ska utföras före rituximabbehandling startas (Better response with conjugate vaccine than with polysaccaride vaccine months after rituximab treatment in lymphoma patients. Br J Haematol. 2012;156:407-9).

Johanna Karlsson Göteborg har undersökt humoral immuniteten mot 24 olika patogener hos äldre patienter med MM (n = 25), WM (n = 16) och MGUS (n = 18) jämfört med åldersmatchade kontroller (n = 20). Antikroppstitrar mot pneumokocker, stafylokock α-toxin, stelkramp och difteritoxoider, samt varicella, påssjuka och röda hund-virus var lägst hos MM-patienter, näst lägst vid WM

och MGUS, och högst hos kontrollerna. Nivåerna av antikroppar specifika för Moraxella catarrhalis, candida, aspergillus och mässlingvirus var minskade till samma låga nivå vid MM och MGUS. Slutligen sågs en likformig brist på antikroppar mot Streptococcus pyogenes, salmonella, Yersinia, Brucella, och herpes simplex-virus typ 2. Däremot sågs jämförbara titrar i alla studie-

grupper sågs mot Haemophilus influenzae typ b (Hib), borrelia, toxoplasma, och medlemmar av herpesvirusfamiljen (Comparative study of immune status to infectious agents in elderly patients with multiple myeloma, Waldenstrom’s macroglobulinemia, and monoclonal gammopathy of undetermined significance. Clin Vaccine Immunol. 2011;18:969-77).

Björn Wahlin Karolinska/Huddinge har med flödescytometri utvärderat T-celler i tumörer och / eller blod från 250 patienter follikulära lymfom som ingick i två NLG studier som jämfört rituximabbehandling med IFN-α-2a-rituximab kombinationer.

I multivariat analys var högre nivåer av tumör-CD3 (+) (P = 0,011 ) och högre blod-CD4 (+) (p = 0,029) celler kopplade till bättre behandlingsresultat. CD4 (+) celler var positivta oavsett behandlingsarm, medan CD8 (+) celler var positiva

enbart hos patienter som behandlats med enbart rituximab, eftersom IFN- α-2a förbättrade svar särskilt hos patienter med låga CD8 (+) cellsnivåer. Högre nivåer av blodCD3 (+) (P = 0,003) och blod-CD4 (+) (p = 0,046) celler förutspådde 19


längre total överlevnad, och högre nivåer av blod-CD8 (+)-celler längre tid till nästa behandling (p = 0,046)

(T cells in tumors and blood predict outcome in follicular lymphoma treated with rituximab. Clin Cancer

Res. 2011 Jun 15;17(12):4136-44).

Björn och medarbetare har också granskat diagnostiska prover från en populationsbaserad kohort av 505 lymfompatienter med en medianuppföljningstid på 10 år. Efter exklusion av 43 patienter med samtidig diffust storcelligt B-cellslymfom, återstod 345 pat med follikulärt lymfom grad 1-2, 94 med grad 3A, och 23 med grad 3B. Pat med grad

1-2 och 3A hade alla ett indolent förlopp, med kliniska förlopp som ej gick att skilja från varandra, även om pat fått antracykliner. Jämfört med grad 1-3A och oberoende av kliniska faktorer, var grad 3B korrelerat med högre mortalitet (p = 0,008). Hos pat med grad 3B kunde resultatet förbättras efter initial antracyklininnehållande terapi (P = 0,015). I

motsats till grad 1-3A patienter sågs inga relapser eller dödsfall bortom 5-årsuppföljning hos grad 3B pat (Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012 Jan;156(2):225-33.

Referenser: 1. Aloxi produktresumé 2010-12. 2. National Comprehensive Cancer Network guidelines version 1 2012 www.nccn.org. 3. MASCC/ESMO Antiemetic Guidelines 2011, www.mascc.org. 4. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update 2011 www.asco.org. Aloxi, Palonosetron. Indikation: profylax mot akut illamående och kräkningar i samband med högemetogen kemoterapi vid cancer och profylax mot illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen kemoterapi vid cancer. Aloxi skall endast användas före administrering av kemoterapi. Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av palonosetron och läkemedel som förlänger QT-intervallet, eller hos patienter som har eller sannolikt kan utveckla en förlängning av QT-intervallet. Inte vid någon av de testade dosnivåerna inducerade palonosetron kliniskt relevant förlängning av QTc-intervallet. Dosering: 250 μg palonosetron ges som en enstaka intravenös bolusdos ungefär 30 minuter innan kemoterapin påbörjas. Injektionen av Aloxi skall ta 30 sekunder. Förpackningar: Injektionsvätska, lösning 250 μg, 5 ml injektionsflaska. A04AA05. , . Uppdatering av produktresumén 2010-12. För fullständig information vid förskrivning se fass.se. BP-2012-01.

20

112 76 Stockholm, Tfn 08-697 20 00 www.sobi.com


Har Du idéer om hur vård och omvårdnad av blodcancerpatienter kan förbättras? Blodcancerfonden delar ut 2 miljoner till utveckling och forskning! Blodcancerfonden stöttar utvecklingsarbete som syftar till förbättring av vårdens kvalitet och patienternas livskvalitet. Blodcancerfonden ger anslag till forskning inom vuxenhematologi. Företräde skall ges åt utvecklings- och forskningsprojekt som inte täcks av nationella forskningsfonder. Yngre forskare på doktorand och post doc nivå prioriteras. Ansökningar på särskilt formulär skall vara Blodcancerfonden tillhanda senast den 30 april 2012. Formuläret finns på hemsidan samt kan tillhandahållas från förbundskansliet. Stipendiaterna kommer att uppmärksammas på Internationella Lymfomdagen den 15 september.

Blodcancerfonden Box 1386 172 27 SUNDBYBERG tel: 08 546 405 40 E-post: fond@blodcancerforbundet.se

21


Svenska och nordiska presentationer ASH 2011 Nedan redovisas ett urval av svenska och nordiska studiegruppers presentationer på ASH. Det var glädjande att se att de nordiska studiegrupperna är så aktiva. Av utrymmesskäl inkluderas ej uppdateringar av studier som nyligen refererats i OHE från ex EHA-mötet, samt ämnen som belysts i referat av publicerade artiklar.

KML Satu Mustjoki presenterade den senaste nordiska KMLgruppens studie där 46 nydiagnostiserade pat i kronisk fas randomiserades 1:1 till att få antingen dasatinib 100 mg eller imatinib 400 mg dagligen. Det primära effektmåttet var en jämförelse av andelen Ph celler + i CD34 + CD38-och CD34 + CD38 + kompartment vid 6 månader. En patient i imatinibarmen och ingen i dasatinibarmen utvecklade blastkris inom de första 12 månaderna. 5/22 dasatinib pat avbröt behandlingen mot 3/24 imatinib pat. I jämförelse med imatinib framkallade dasatinib signifikant bättre terapeutisk svar med anmärkningsvärt hög rekvens MMR och CMR. Detta var förenat med en snabbare sänkning av antalet Ph + celler i CD34 + CD38 + celler nivå. Anmärkningsvärt utarmade båda läkemedlen snabbt Ph + celler från mer primitiva CD34 + CD38celler. Andelen Ph + stamceller vid diagnos varierade betydligt mellan enskilda pat och bar prognostiskt värde. Pat med en låg andel Ph + leukemiska stamceller vid diagnos uppnår snabbare och bättre cytogenetiska och molekylära svar. Lotta Ohm Karolinska/Solna har följt en kohort av 45 nydiagnostiserade CMLcp pat, samtliga behandlade med imatinib (IMA, 400 mg dagligen), genom att sekventiellt bedöma behandlingssvar av med cytogenetik, PCR och interfas ES-FISH. Tidig FISH kunde förutse efterföljande svar, av pat med FISH-pos ≤ 10 % vid 3 mån uppnådde 95 % CCyR vid 12 mån, medan denna siffra var endast 67 % av pat med FISH-pos > 10% vid 3 mån (p = 0,042). Alla utvärderingsbara av pat med FISH-pos ≤ 10 % vid 3 mån uppvisade EFS vid 36 mån, jämfört med 67 % EFS vid 36 mån hos pat med FISH-pos > 10 % ( p = 0,008, n = 37).

Lymfom och KLL Den nordiska lymfomgruppen presenterade flera viktiga studier. Mats Jerkeman Lund redogjorde för en randomiserad jämförelse mellan R-bendamustin (RB) och RB med tillägg av lenalidomid hos äldre MCL pat. 22

I fas I delen av studien identifierades MTD som 15 mg lenalidomid. 12 pat med en medianålder 72,5 år inkluderades. Svar efter 6 cykler var CR/ Cru n = 9/10, PR n = 1/10 (ORR 100 %). Molekylär remission i BM sågs hos 5/9 pat. Toxicitet var mer uttalad än väntat, främst under cykel 1 (SAE n = 9, AE grad III/IV n = 14). Noterbart var en hög förekomst av hud- och allergiska AE. Inga patienter kunde få mer än 10 cykler, median 6,5. Til�lägget av lenalidomid leder således till ökad toxicitet hos äldre patienter med MCL, men tidiga data tyder på en hög svarsfrekvens. Studeien fortsätter med modifierad dosering, bl.a ingen lenalidomid i kur 1. Francesco d’Amore presenterade slutrapporten av NLG:s studie av intensiv behandling av systemisk perifert T-cellslymfom (PTCL) med 5-års medianuppföljning. 166 pat med tidigare obehandlad systemisk PTCL i åldrarna 18-67 år ingick. ALK-positiva anaplastisk stora cellslymfom (ALCL) fall exkluderades. Inledande behandling var sex cykler CHOEP-14 (utan etoposid hos pat > 60 år). Pat i CR eller PR fick högdos kemoterapi (BEAC) följt av HDT / ASCT. Medianåldern 57 år (intervall 22-67 år). Av 160 pat genomgick totalt 114 (71%) HDT / ASCT vilket medförde att 90 var i komplett remission 3 månader efter transplantationen. Tidig behandlingssvikt inträffade hos 26 % av pat. Behandlingsrelaterad mortalitet var låg (4 %). Vid en median uppföljningstid på 60 månader var 83 patienter vid liv. Medianuppföljningstid för avlidna patienter (n = 77) var 9 månader. 5-år OS och PFS för hela kohorten var 51 % och 44 %, respektive. Bästa resultat erhölls i ALK-negativa ALCL med 5-år OS och PFS på 70 % och 61 %, respektive. d’Amore visade också en första planerad säkerhetsanalys av ACT-1 studien baserad på den första 43 randomiserade pat med kompletta data. ACT-studien (ACT-1 och -2) testar tillägg av alemtuzumab (ALZ) till 6 kurer CHOP-14 följt hos yngre pat (ACT-1) av HDT / ASCT vid nydiagnostiserat primär systemisk perifert T-cellslymfom


(PTCL). Två doskohorter motsvarande ALZ dosnivåer före och efter en dosreduktion från 360 mg (30 mg dag 1 och 2 av varje CHOP) till 120 mg (30 mg dag 1 av CHOP kurser 1-4), inkluderades. Av dessa erhöll 5 den högre ALZ dosen, 17 den lägre och 21 tillhörde kontrollgruppen utan ALZ tillägg. Ingen av ALZ grupperna visade någon signifikant fördröjning av planerad cytostatika. Inga misstänkta allvarliga och oförutsedda biverkningar (SUSARs) rapporterades. Grad 3-4 leukopeni och anemi förekom oftare hos ALZ-behandlade pat (71 % vs 29 % och 47 % vs 14 %, respektive), medan ingen skillnad sågs i trombocytopeni (17 % vs 18 %). Icke-hematologiska toxicitet förutom infektiösa komplikationer var liknande i de två grupperna. Vid den högre ALZ dosnivån sågs två fall av systemisk svampinfektion, varav ett (verifieras som aspergillos) med dödlig utgång. Detta ledde till att ALZ dosen sänktes, vilket ledde till en betydande minskning av antalet SAE för ALZ-behandlade pat till en jämförbar nivå med kontrollgruppen. Christian Geisler presenterade en HOVON-studie av högrisk KLL med flertal deltagande svenska centra. Tidigare obehandlade pat upp till 75 år randomiserades till antingen oral FC (F 40 mg/m2 D1-3 och C 250 mg/m2 D1-3) eller AFC: oral FC + subkutan alemtuzumab 30 mg, i cykel 1 dag -1 till +1, i cykler 2-6 30 mg endast dag 1. Svar och endpoints definierades enligt NCI / IWCLL riktlinjer. Primär endpoint var progressionsfri överlevnad (PFS). 281 pat inkluderades 2006-2010. I juli 2011 var 262 pat (93 %) utvärderingsbara, 129 i AFC arm och 133 i FC armen med en median uppföljningstid på 30 månader (intervall 2-63 månader). Medianåldern var 60 år (intervall 27-75) och 75 % var män. Tolv % hade Binet stadium A, 54 % stadium B och 34 % stadium C. Åttionio % hade omuterad IGH gen och FISH visade 27% med del11q, 18 % med trisomi 12 och 11 % med del17p. ORR för AFC och FC var 88 % respektive 80 % (NS), CR frekvens 57 % respektive 45 % (P = 0,049), och graden av MRD-negativ CR var 29 % respektive 17 % (p <0,02). Medianvärdet för PFS efter AFC och FC var 37 och 31 månader (p = 0,08). Medianvärdet för OS har inte nåtts. Allvarliga biverkningar, oftast grad 3, var signifikant mer frekvent efter AFC än FC. Stefanie Baumgartner Wennerholm Karolinska Solna har retrospektivt studerat samtliga 186 pat som diagnostiserats med mantelcellslymfom (MCL) , bekräftat av IHC för cyclinD1 och/eller FISH för t (11, 14), mellan januari 1998 och juni 2010 i Stockholmsregionen. Medianåldern vid diagnos var 68,8 år (intervall 36,2 till 89,9), Trettio pat hade en känd malignitet av annan typ innan MCL diagnos och 12 hade fått en cancer senare. För 13

pat var den andra maligniteten dödsorsak. Kliniskt indolent MCL som inte krävde behandling inom två år från diagnos sågs hos 17 pat. Medianöverlevnad (OS) var 43 månader i hela kohorten och 38 månader när 39 pat exkluderades som fick ASCT som en del i förstalinjesbehandling. Ingen statistiskt signifikant skillnad i OS sågs om lymfomet diagnosticerades före eller efter 2005. Multivariat analys visade att ålder> 65 (HR 6,1, p <0002), ECOG> 2 (HR 63, p <0,001), hög LD (HR 3,7, p <0,001), och p53 positivitet (HR 5,6, p <0,0001) korrelerade till kortare överlevnad. Leukocytos som en variabel av MCL International Prognostic Index hade ingen effekt. Varken SOX11, CD23 eller andra biologiska markörer tillämpade vid tidpunkten för diagnos kunde förutse kliniskt indolent sjukdom. Mohammad Hodjat-Farsani Karolinska/Solna har analyserat spontant framkallat humoralt immunsvar mot ROR1 (se tidigare OHE för bakgrund) hos KLL-pat med icke-progressiv och progressiv sjukdom. När immunoprecipitaterat ROR1 protein från KLL-celler användes som antigen påvisades förekomst av anti ROR1 antikroppar hos alla pat med icke-progressiv KLL (15/15). Antikroppar har också upptäckts hos pat med progressiv sjukdom (5/8) men i lägre koncentration jämfört med icke-progressiva pat. Analys av frekvensen av regulatoriska T-celler visade en signifikant högre frekvens av CD4 + CD25 + FOXP3 + celler hos KLL-pat jämfört med friska givare. En högre frekvens av dessa celler observerades vid progressiv jämfört med icke-progressiva KLL, men skillnaderna var inte statistiskt signifikanta. Håkan Mellstedt visade också att ROR1 molekylen i KLL-celler uttrycks i olika proteinvarianter förmodligen representerar olika glykosyleringsmönster (105-130 kDa), dimeriserade monomerer (260 kDa) och en trunkerad proteinvariant (64 kDa). ROR1 var konstitutivt fosforylerat både på serin och tyrosin rester. Behandling av KLL celler in vitro med en ROR1-specifik antikropp inducerade apoptos samt snabb defosforylering av ROR1. Data tyder således på att fosforylerat ROR1 kan vara en viktig struktur för tillväxtpotentialen i KLL celler och en intressant struktur för terapeutisk intervention.

MDS Eva Hellström-Lindberg Karolinska/Huddinge har varit en av de drivande bakom det sk EUMDS registret som samlar in information om demografi och behandling av nydiagnostiserade låg-och int-1 risk MDS pat. Från april 2008 till december 2010 har 1000 pat registrerats i fjorton europeiska länder. Medianåldern är 74 år (intervall 18-95), 60 % är män. WHO undergrupper är rcmd (35,8 %), RAR (18,2 %), RA (17,6 %), RAEB-1 23


(11,6 %), del5q (6,2 %), MDS-U (3,1 %) och RAEB-2 (0,4 % ). Vid tidpunkten för registrering hade 19 % av pat börjat MDS-specifik behandling, vilket ökade till 46% vid 18 månaders uppföljning, oftast bestående av EPO. Vid registrering var 29 % av pat transfusionberoende. Antalet transfusion-beroende pat med EPO behandling minskade från 58 % till 27 % vid 18 månaders uppföljning. Total överlevnad vid 18 månaders uppföljning var 89 %. Mortaliteten hos transfusions-oberoende och transfusion-beroende pat vid 18 månaders uppföljning var 5 % och 21 % (p <0,0001). Prognostiska värdet av IPSS poäng bekräftades med Cox regressionsanalys: hazard ratio (HR) med IPSS poäng 0,5 var 2,20 (95 % konfidensintervall (CI), från 1,40 till 3,48) och med IPSS poäng 1,0 var HR 3,08 (95 % CI; 1,78-5,31) justerat för ålder, kön, land och WHO kategori. Överlevnadsanalys med avseende på ferritinstatus utfördes genom att pat indelades i tre grupper beroende på deras ferritinnivåer; grupp 1 ≤ 300 mikrogram/L, grupp 2 > 300 <1000 mikrogram/L och grupp 3 ≥ 1000 mikrogram/L. Dödligheten i dessa grupper var 6 %, 14 % respektive 23 % respektive med HR:s 1,80 (95 % CI 1,06-3,03) och 3,21 (95 % CI 1,66-6,20), efter justering för transfusionsstatus och antal blodtransfusioner. Serumferritinnivå i de tre grupperna har jämförts mellan transfusionsoberoende och transfusionberoende pat. Dödligheten enligt serumferritinnivå hos transfusion-oberoende pat var 3 %, 6 % och 3 % respektive (HR 2,17 respektive 0,95). Dödligheten enligt serumferritinnivå hos transfusionberoende pat var 14 %, 21 % respektive 35 % (HR 1,69 och 3,93 respektive) För att definiera det prognostiska värdet av transfusionsbörda har pat delats in i 3 grupper; inga transfusioner, < 20 enheter och > 20 enheter. Mortaliteten i dessa grupper var 5 %, 18% respektive 30 %, respektive. Eva har också medverkat i en analys av överlevnad av 92 pat 60-70 år gamla efter HLA matchad RIC transplantation (Dana-Farber, Fred Hutchinson och CIBMTR) stratifierade efter IPSS risk score jämfört med överlevnad med bästa understödjande behandling hos 183 icke-anemiska low/intermediate-1 IPSS pat (IMRAW och Pavia), hematopoetiska tillväxtfaktorer till 78 anemiska low/intermediate-1 IPSS pat (NMDS och GFM) och hypometylerande behandling till 160 intermediate-2/ high IPSS pat (Celgene AZA-001, GFM azacytidine och MD Anderson decitabine). För pat 60-70 åt med low/ intermediate-1 IPSS risk medförde tidigt RIC transplantation nedsatt livslängd jämfört med icke-transplantation. För pat med intermediate-2/high IPSS gav tidig RIC transplantationen ökad livslängd jämfört med hypometylerande medel. Den förbättrade livslängden sågs först efter överlevnad bortom 5 år. QoL justerad överlevnads24

fördel av transplantation var dock uppenbar både på 5 år och därefter. Magnus Tobiasson presenterade NMDS:s icke-randomiserade fas II-studie av 30 konsekutiva pat med IPSS lågeller INT-1-risk MDS och en RBC transfusion behov av ≥ 4 enheter q 4 veckor. Pat var refraktära till full dos Epo + G-CSF > 8 veckor eller ansågs olämpliga för sådan behandling enligt den prediktiv modellen. Inkluderade pat behandlas med Aza 75 mg/m2/d i fem dagar q 28 dagar i sex cykler. Pat med kvarvarande transfusionsbehov som efter sex cykler behandlades med ytterligare tre Aza cykler med tillägg av erytropoietin 60.000 enheter/ vecka. Femton pat var utvärderingsbara för behandling med enbart Aza och 6 pat för Aza + Epo. Transfusionsoberoende uppnåddes tyvärr endast hos 2/15 pat (13%) efter Aza, och inga ytterligare svar observerades efter tillsats av EPO. Svarsfrekvensen är således lägre i denna grupp av dokumenterat EPO-G-CSF-refraktära pat, jämfört med tidigare rapporter av mindre väl kontrollerade kohorter. Eftersom toxiciteten är betydande, måste eventuella pat för denna behandling väljas mycket noggrant. Christian Scharenberg Karolinska/Huddinge har genomfört en prospektiv studie av del (5q) HPSC kompartment från 23 pat före, under och efter lenalidomidbehandling, i syfte att analysera en eventuell klonal fördel. Dessutom studerades om behandling med lenalidomid inducerade förändringar i mikromiljön dessa celler bor i. Man avslöjade en liten ökning av proliferation av del (5q) kontra normala HSC, såväl som komplexa förändringar i uttrycket av adhesionsmarkörer på HSC efter behandling med lenalidomid. HSPC från del (5q) pat uppvisade starkare vidhäftning än normala benmärgsceller till fibronektin och VCAM-1. Rekombinant SPARC protein upphävde vidhäftning till VCAM-1 specifikt i en undergrupp av pat, utan att ha någon signifikant effekt på normala HSPC. För att undersöka om SPARC spelar en roll i klonal dominans, användes lentiviral transduktion för att överuttrycka SPARC i HSPC och man fann att ökat uttryck av SPARC ledde till kraftigt nedsatt engraftment i NSG-möss. Vidare analyserades hur lenalidomid påverkar mikromiljön. Genexpressionen i mesenkymala stamceller (MSC) erhållna från del (5q) behandlade pat visade 36 gener som differentiellt uttrycktes mer än 2-faldigt, 15 uppreglerade och 21 nedreglerade gener i del (5q) MSC. Longitudinella BM-biopsier visade att lenalidomid inte inducerar väsentliga förändringar i antalet MSC men verkade minska antalet faktor-VIII + megakaryocyter. Dessa studier tyder sammantaget på att ett minskat uttryck av SPARC leder till ökad vidhäftning av del (5q) HSC / progenitorceller till definierade delar av


mikromiljön och kan förklara varför del (5q) HSC kan konkurrera ut återstående friska HSC. Lenalidomid tycks kunna upphäva denna klonal fördel i alla fall delvis via ett ökat SPARC uttryck ledande till minskad adhesion.

MPN Kadidja Abdulkarim Göteborg har tillsammans med Francois Girodon (Dijon) studerat totalt 327 PV pat med en medianålder vid diagnos av 71 år (intervall: 21-95) analyserades. Mediantiden för uppföljning var 11 år. Medianöverlevnaden var 17,5, 8,5 och 6,4 år för pat <50, 50-59 och ≥ 60 år, respektive. RS med 95 % konfidensintervall var 93 % [86, 96], 72 % [62, 79] och 46 % [33, 57] efter 5, 10 och 20 år efter diagnos, respektive. RS nådde 50 % efter 17 år. Ingen skillnad i RS mellan Göteborg och Côte d’Or-området noterades. Använda multivariat analys för RS, var prognostisk betydelse upprätthållas ålder> 60 eller> 70 år, hyperleukocytos> 11 eller> 13 x 109/l och trombos vid diagnos. En överdödlighet på grund av PV i sig hos människor > 60 eller > 70 år existerar alltså jämfört med yngre pat. En modell för RS byggdes för att definiera tre grupper av risk: hög för pat med 2 eller 3 riskfaktorer (ålder> 70 år, WBC> 13 x 109/L vid diagnos, trombos vid diagnos), medium om det fanns en riskfaktor, och låg då det fanns ingen riskfaktor. Ten års relativ överlevnad var: 25%, 59% och 78 % i hög-, medel och låg risk grupperna (p <0,001). Malin Hultcrantz Karolinska/Solna har studerat dödsorsaker hos 9563 MPN pat diagnsoticerade mellan 19732005 och 37643 matchade kontroller. Fyrtiosju procent av patna var män och medianåldern vid diagnos var 70 år. Fördelningen av orsaksspecifika dödsfall var liknande för alla MPN subtyper. Följande resultat representerar alla MPN subtyper tillsammans. Som väntat var sannolikheten att dö oavsett orsak under de första 10 åren efter diagnos högre för fall jämfört med kontroller. Till exempel sågs hos MPN pat i åldern 70-79 vid diagnos en HR att dö av infektion på 2,8 (CI 2,3-3,3), solid tumör HR = 1,2 (1,1-1,4), hematologiska maligniteter HR = ∞, hjärt-och kärlsjukdomar HR = 1,5 ( 1,4-1,7), cerebrovaskulär sjukdom HR = 1,5 (1,3-1,8) och övriga sjukdomar HR = 2,1 (2,0-2,3). Sannolikheten att dö var högre hos äldre personer och denna åldersrelaterade effekt var mer uttalad hos fall än hos kontroller. Den totala dödligheten var mycket låg i den yngsta åldersgruppen 18-49 år. Manliga pat som diagnostiserats mellan åldrarna 70-79 under det perioden 1993-2000 hade en sannolikhet för att dö på 74 % jämfört med 49 % i kontrollgruppen inom 10 år från diagnos. 10-årig dödlighet sjönk dock i senare tidsperioder för både fall och kontroller, båda könen och för alla åldersgrupper. Sannolikheten att dö från hematologisk malignitet hos MPN pat förblev

dock densamma under alla tidsperioder. Risken för kardiovaskulär död uppvisade den största minskningen över tid, men minskningen i risk var likartad för både fall och kontroller, indikerande bättre omhändertagande av hjärtkärlsjukdom generellt i samhället.

Myelom NMSG har medverkat i en studie av 797 pat som randomiserats till MP (n: 393) eller MPT (n: 404) i studier av GIMEMA, NMSG, och den turkiska gruppen. Pat som fick antikoagulation som rutin eller efter en trombotisk händelse studerades somLMWH-grupp och jämfördes med pat utan LMWH-behandling. LMWH gavs som profylax (n: 124, n: 4) eller som behandling (n: 38, n: 16) i MPT och MP grupperna respektive. Respons (PR) observerades mer frekvent bland pat som fick MP och LMWH än de som inte fick LMWH (38,4 % vs 70,6 %, p = 0,022). En liknande effekt har inte observerats i MPT-gruppen, men överlevnaden var längre när LMWH introducerades till pat som ingick i MPT-gruppen (p = 0,046). Även om cytogenetiska och molekylär profil av pat är okända och det är en retrospektiv analys antyder studien en antimyelomaktivitet av LMWH. En annan NMSG-studie presenterades också av Peter Gimsing. Pat som tidigare behandlats för multipelt myelom med HDM med stamcellsstöd som första linjens behandling, och som hade symtomatisk återfall och hade lagrat mer än 2,0 x 106 CD34 + stamceller/ kg kroppsvikt inkluderades. Tidigare behandling med bortezomib var exklusionskriterium. Pat erhöll tre kurer bortezomib 1,3 mg/m2 (Velcade®) dag 1, 4, 8 och 11 och dexametason 20 mg dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12 (BTZ-dex) följt av melfalan (200 mg/m2) på dag -2 med bortezomib 1,3 mg/m2 dagar -5 och -2, och reinfusion av mer än 2,0 x 106 CD34 + stamceller / kg kroppsvikt dag 0. Jämförelse av PFS efter första ASCT och den andra ASCT var primär endpoint. 53 pat med återfall 3,5 till 112,3 månader efter den första ASCT ingick. 49 pat fullföljde ASCT efter första återfall. Förhållandet mellan den andra och första PFS har beräknats och visade median: 0,9 (intervall: 0 - 1,77). Slutsatsen från gruppen var att högdos melfalan med bortezomib och stamcellsstöd efter reinduction med BTZ-DEX vid första recidiv efter högdosbehandling med sparade frysta stamceller är en säker behandling med hög svarsfrekvens och rimligt lång progressionsfri överlevnad jämfört med den ursprungliga behandlingen. Sigurdur Kristinsson Karolinska/Solna)har undersökt följderna av familjenhistoria av VTE som riskfaktor för VTE bland 21.067 pat med multipelt myelom och 83.094 matchade kontroller. Av pat med multipelt myelom som 25


ingår i studien (54 % män, medianålder vid diagnos 71 år) hade 66 % en identifierbar förstagradssläkting. VTE- diagnos sågs hos 1429 pat med multipelt myelom, och 921 hade en familjehistoria av VTE. Jämfört med pat med multipelt myelom utan en familjehistoria av VTE, hade pat med multipelt myelom med hereditet för VTE en 2,2-faldigt (95 % CI 1,8-2,7, p <0,001) högre risk för VTE. Bland 4986 kontroller som har diagnostiserats med VTE, hade 316 en familjehistoria av VTE. Kontroller med hereditet för VTE hade en 1,5-faldig (95 % CI 1,3-1,7, p <0,001) ökad risk för VTE jämfört med kontroller utan hereditet för VTE. Resultaten bekräftar att genetiska faktorer bidrar till trombofili hos pat med multipelt myelom och kan ha terapeutiska konsekvenser för trombosprofylax och behandling. Ola Landgrens grupp vid NIH har studerat AZD6244 - en potent, selektiv, oralt, icke-ATP-konkurrerande hämmare av mitogen-aktiverat protein kinas, MEK 1/2 som har visat betydande preklinisk aktivitet.. Den nuvarande fas IIstudien var utformad för att bestämma svarsfrekvensen för AZD6244 hos pat med recidiverande eller refraktär MM. Medianåldern för pat var 65 år, medianvärdet för antal tidigare behandlingar var 5. Den vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (förekommer hos 10-50 % av pat) var leukopeni, acneliknande utslag och andra hudmanifestationer, trötthet, ödem, leverpåverkan, illamående, kräkningar, trombocytopeni, och diarré. Fem dödsfall har inträffat varav 2 var associerade med sepsis och ett i samband med akut njurskada, som alla anses möjligen relaterade till AZD6244. Två partiella svar har rapporterats, 12 pat har haft ett bästa svar i form av av stabil sjukdom. I ett annat projekt har IPH2101 - en helt human IgG4 monoklonal antikropp (mAb) som underlättar NK-cellsmedierad avdödning av myelomceller. Hittills har 9 pat med smouldering myeloma inkluderats. Efter ett genomsnitt på 3 (intervall 2-5) cykler av IPH2101 har ingen pat uppnått en 50 % minskning av baseline M-komponent (mål för studien). Toxicitet har varit minimalaoch ingen toxicitet av grad 3-4 har observerats hittills. Hareth Nahi Karolinska/Huddinge har medverkat i en studie av daratumumab, en human CD38 antikropp med brett spektrum döda aktivitet. Daratumumab förmedlar MM celldöd via ADCC och CDC samt apoptos. Pat > 18 år som inte är kandidater för ASCT och har recidiv efter eller är refraktära mot minst två olika tidigare terapier har inkluderats. Säkerhetsdata för 20 pat visar biverkningar i form av feber (35 %), anemi (25 %), proteinuri (25 %), hosta (15 %), yrsel (10 %), flush (10 % ), influensaliknande symptom (10%), illamående (10%), hypo-/ hypertoni (10 %/10 %), trombocytopeni 26

buksmärtor (10 %) och bröstsmärta (10 %). Alla pat återhämtade sig efter relevant behandling. MTD har inte nåtts vid denna utvärdering. Eva Rossmann presenterade en randomiserad, öppen fas II-studie av BLP25 liposomvaccin (L-BLP25, Stimuvax®), givet till pat med tidigare obehandlad, långsamt progressiv, asymtomatisk MM I/II eller MM II /III-i stabl platåfas efter terapi. Pat randomiserades till L-BLP25 och antingen en enda (Grupp [Gp] A) eller multipla (Gp B) låg doser av cyklofosfamid (CP). I båda grupperna gavs L BLP25 (930 g) varje vecka under 8 veckor, följt av underhållsvaccination var 6:e vecka till sjukdomsprogress krävande antitumör terapi. En enda dos av CP (300 mg/m2, maximal total dos 600 mg) gavs 3 dagar före den första L-BLP25 dosen och i Gp B, också före vaccination vid vecka 5 och varje underhållsvaccination. 34 pat (ålder: 64 år, 15 män) randomiserades och fick behandling Vid denna analys hade alla pat nått ≥ 50 veckor eller hade upphört studiebehandling. Liksom i tidigare studier har spontant inducerat specifikt MUC1 immunsvar setts ofta före vaccinationen (baslinje Gp A/B = 59/47 %). Specifik induktion/förstärkning av MUC1 svar har setts hos 53 % av pat efter L-BLP25 behandling utan någon skillnad mellan GPS A och B. Kliniska svar (Bladé kriterier) har inte sett, och var heller inte förväntade med tanke på att syftet med vaccinationen är att stabilisera sjukdomen snarare än framkalla ett svar i enlighet med etablerade kemoterapikriterier. I en preliminär analys sågs minskning av M-protein AUC över tid jämfört med bilden före behandling sågs hos 13 av 30 pat (10/13 tidigare obehandlade och 3/17 tidigare behandlade). Behandlingen tolererades i allmänhet väl. Red.


SE/LO/xag/12/0006 L I N D H & Pa R T N E R S

När är det tid

för Xagrid ? ®

anagrelidhydroklorid

Vid cytoreduktiv behandling av essentiell trombocytemi måste man sätta ett mål för acceptabel tPK-nivå. european LeukemiaNet och Nordic study group for Myeloproliferative Neoplasms (NMPN) sätter målet till <400 x 109/l.1,2 Man måste även regelbundet bedöma om patienten tål behandlingen. en internationell arbetsgrupp konstaterar i ett konsensusdokument att bensår eller andra oacceptabla mukokutana förändringar samt läkemedelsinducerad feber är tecken på intolerans (vid behandling med hydroxiurea).3 Om en patient med essentiell trombocytemi och riskfaktorer* inte når målet eller är intolerant mot tidigare vald behandling

– då kan det vara dags för Xagrid.

*se indikationstext

Xagrid är indicerat för att minska förhöjda trombocyttal hos patienter med essentiell trombocytemi (ET) som har riskfaktorer och som är intoleranta mot sin nuvarande behandling eller vars förhöjda trombocyttal inte sänks till en godtagbar nivå av nuvarande behandling. Undersökning före behandlingens start och löpande övervakning rekommenderas hos patienter med känd eller misstänkt hjärtsjukdom, nedsatt leverfunktion och nedsatt njurfunktion. Produktresumén bör konsulteras innan förskrivning. Indikation: Xagrid är indicerat för att minska förhöjda trombocyttal hos patienter med essentiell trombocytemi (ET) som har riskfaktorer och som är intoleranta mot sin nuvarande behandling eller vars förhöjda trombocyttal inte sänks till en godtagbar nivå av nuvarande behandling. En patient i riskzon med essentiell trombocytemi definieras av minst ett av följande kännetecken: >60 år, ett trombocyttal på >1000x109/l, eller anamnes med trombos/–blödningshändelser. ATC-kod L01XX35. Behandling med Xagrid bör sättas in av en läkare med erfarenhet av att hantera essentiell trombocytemi. Kontraindikationer: Patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion eller njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min). Varningar och försiktighet: Nedsatt leverfunktion: Rekommenderas ej till patienter med förhöjda transaminaser (>5 gånger det övre referensvärdet). Nedsatt njurfunktion: Bedöm risker mot vinster med behandling. Behandling erfordrar noggrann klinisk övervakning av patienten, vilket innefattar fullständigt blodstatus. Anagrelidhydroklorid bör användas med försiktighet till patienter i alla åldersgrupper med känd eller misstänkt hjärtsjukdom. Under behandling bör patienter övervakas med avseende på tecken på kardiovaskulära effekter som kan kräva ytterligare kardiovaskulär undersökning och utredning. Graviditet: Adekvata data saknas. Användning av Xagrid under graviditet rekommenderas inte. Amning: Inte känt om anagrelidhydroklorid utsöndras i bröstmjölk. Mödrar bör avbryta amningen när de tar Xagrid. Trafik: Inga studier har utförts av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid klinisk utveckling var rapporter om yrsel vanliga. Förpackningar: Kapsel, hård 0,5 mg, 100 st. . F. Texten är baserad på produktresumé: 05/2011. Information om biverkningar och pris se www.fass.se. Referenser: 1. Barosi G et al. Blood. 2009; 113:4829–33. 2. Nordic study group for Myeloproliferative Neoplasms (NMPN). Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis. 2009 revision. 3. Barosi G et al. Leukemia. 2007; 21:277–80.

Shire Sweden AB Svärdvägen 11d 182 33 danderyd tel 08 544 964 00

27


Barn och ungdoms leukemi de senaste decennierna i ett nordiskt perspektiv (incidenssiffror från en nordisk –nordeuropeisk population)

Varje år insjuknar ca 100 barn i Sverige i någon form av leukemi. De olika leukemidiagnoserna skiljer sig avsevärt i incidens hos barn jämfört med vuxna.Hos barn dominerar de akuta leukemierna med drygt 80 % ALL och knappt 15 % AML. CML, JMML och olika former av MDS utgör tillsammans mindre än 5 %. Inom ALL gruppen dominerar B precursor cellimmunfenotyp med ca 85-90 %, följt av T-cell med 10-15 % och mogen B cells leukemi med omkring 1 %. Barn i Norden har med början 1981 via Nordiska föreningen för pediatrisk hematologi och onkologi (NOPHO) behandlats med alltmer konforma protokoll. För AML har helt identisk behandling gällt i Norden för samtliga barn sedan 1984, för ALL sedan 1992. Sverige utgör ca 40 % av den totala populationen i Norden på 23 miljoner som ingår i detta samarbete. Resultaten rapporteras utöver publikationer också genom en årlig rapport på NOPHOs hemsidas medlemsdel (www.NOPHO. org). Medlemskap i NOPHO till en kostnad på 15 EUR per år ger tillgång till rapporten liksom till samtliga NOPHO protokoll med amendments, arbetsgruppsrapporter och en del andra länkade internationella behandlingsprotokoll för barn och ungdomar.

ALL Den stora förbättringen i prognos för ALL kom från sent 60 tal då ett fåtal barn blev långsiktigt botade till början på 80 talet då drygt 50 % botades. Idag är5-års EFS = 0.79 och OS = 0.90 för patienter behandlade med NOPHO ALL-2000 protokollet (diagnos 20020101-20080630). Det nuvarande behandlingsprotokollet NOPHO ALL-08 (diagnos från 20080701 och framåt) har förstås ännu inga långtidsresultat, men preliminära siffror visar på en jämförbar korttidsprognos. När dessa siffror jämförs med andra behandlingsresultat är det viktigt att komma ihåg att de i princip ärpopulationsbaserade till skillnad från många andra internationellt redovisade resultat. All behandling är risk-stratifierad och sett över tid är val av behandling en mycket viktig prognostisk faktor. Eftersom olika behandlingsprotokoll använder olika risk-stratifierings28

system bör man alltså, för att kunna göra någorlunda rättvisande jämförelser, använda identisk riskkategorisering oavsett den behandling som givits. Två försök till sådana jämförelser har publicerats1,2,3,4 och ger, trots olikheter i stratifierings och behandlingsupplägg mycket likartade resultat för de flesta internationella grupper som deltagit.

de nordiska protokollen är att leukemier med t(1;19) under protokollet NOPHO ALL-92 hade en relativt låg EFS och därför flyttades från standardriskgruppen till högriskgruppen i NOPHO ALL 2000 protokollet. I och med det fick gruppen en EFS över medelvärdet. Detta illustrerar åter behandlingens vikt som prognostisk faktor.2

Många av de tidigt identifierade riskfaktorerna som LPK vid diagnos, ålder, CNS engagemang och lymfkörtel- och organförstoring har förlorat i betydelse med den intensifierade behandlingen. I stället har andra faktorer tillkommit: genetiska förändringar i de leukemiska cellerna: prognostiskt mer ogynnsamma som t(9;22), MLLgen rearrangemang, hypodiploidi, t(1;19), dic(9;20) och iamp(21) och förändringar associerade med lägre risk för återfall: hyperdiploidi och t(12;21). En intressant iakttagelse i

Den på senare år viktigaste prognostiska faktorn som identifierats är dock stratifiering av behandling efter kvarvarande submikroskopisk sjukdom detekterat med flödescytometri eller PCR, s k minimal residual disease (MRD). I Norden grundar sig systemet för stratifiering på ett projekt genomfört under NOPHO ALL-2000 protokollet och har i det nuvarande NOPHO ALL-08 protokollet implementerats fullt ut. Analyserna baseras, till skillnad från majoriteten av länder i Europa, i övrigt på flödescytometrisk metodik för icke


T-cells ALL. För T-cells ALL baseras stratifieringen på PCR teknik, men flödesteknik används parallellt för att se om användbarheten kan ökas med metodutveckling med flerfärgsteknik och fortsatt standardiseringsarbete. Fördelen med flödestekniken är såväl kortare svarstider som lägre analyskostnader. Ett annat resultat från MRD projektet i 2000 protokollet var att det gick att identifiera en grupp av patienter som trots vissa andra traditionella högriskkriterier uppvisade ett så gott terapisvar att de i 2008 protokollet kunnat stratifieras till intermediär riskarmen i protokollet med stora fördelar beträffande livskvalitet, kostnader och risk för seneffekter. I det nuvarande NOPHO ALL-08 protokollet har den MRD-baserade stratifieringen ändrats, så att ca 50 % of patienterna får den lägsta terapiintensiteten (Standard-risk; SR), ca 35 % intermediär intensitet (IR) och ca 15 % får högrisk (HR), behandling, varav ca hälften ämnas för allogen stamcellstransplantation (a-SCT) i första remission. Högriskgruppen består av patienter med vissa genetiska förändringar (MLLrearrangemang och hypodiploidi <45 kromosomer) samt patienter med dåligt intialt MRD-svar. De lägre riskgruppernas behandling har intensifierats med fr a lång tids (30 veckors) L-Asparaginasbehandling och s k senintensifiering med steroid, Vincristin, Cyclofosfamid, 6-Tioguanin och lågdos Cytarabin till alla patienter. Högrisk-behandlingen har intensifierats radikalt och består förutom av induktion, som modifierats med Dexametason i stället för Prednisolon för T-cell gruppen och patienter med LPK >100 vid diagnos, av 7-9 intensiva behandlingsblock, förlängd intrathekal behandling under en första underhållsfas, senintensifiering och avslutande tablettunderhåll. En av de största förändringarna är att CNS-bestrål-

ning har tagits bort för alla patienter i den primära behandlingen. Dock kan CNS-strålning fortfarande bli aktuell vid sällsynta fall av refraktär CNS-sjukdom och vid återfall med CNS-engagemang. Så här långt förefaller inte förändringarna att ha ökat recidivrisken i någon grupp, inte heller för de patienter som inte längre behandlas enligt HR armen. Den intensifierade HR-behandlingen har lett till en ökad remissionsfrekvens (f n 100 %) på föreskrivet protokoll, men ökat problemen med toxicitet och även behandlingsorsakade dödsfall, vilket motverkat förbättringen avseende återfall. Efter 3 års användning av protokollet har denna ökade toxicitet resulterat i tre tillägg till protokollet med dosreduktioner och förkortning av högriskfasen, senast nov 2011 då antalet block ändrades från 9 till 7 för patienter med gott behandlingssvar på de första blocken.Ett mycket gott stöd för monitorering av protokollet har varit en förbättrad registrering, där toxiciteten följs kontinuerligt i 3-månaders perioder. Det har också inletts GCP-konform registrering och monitorering för första gången inom NOPHO. Arbetet för utarbetande av nästa behandlingsprotokoll har påbörjats under det senaste året. Data från det nuvarande protokollet är ännu för omogna för att var till nämnvärd hjälp i det här skedet och ett nytt protokoll kan rimligen först tas i bruk när dessa data har mognat ytterligare.

Philadelphia positiv ALL Liksom i vuxenpopulationen är t(9;22) en högriskfaktor med ett historiskt EFS på ca 15 % varför dessa patienter i Norden om möjligt alltid behandlats med a-SCT under de senaste decennierna och då haft en EFS på ca 50 %. Då barn och ungdomsgruppen med t(9;22) endast utgör 2-3 % av alla barn med ALL har man sedan 2004 valt

att behandla dessa barn inom ett europeiskt samarbetsprojekt med ett separat protokoll (EsPhALL),där bla tilllägg av imatinib studerats med en randomisering. Parallella studier i USA har om än med en relativt kort uppföljning redovisat så lovande resultat (3-års EFS på ca 80 % ) att det europeiska protokollet fått ett amendment under 2011 så att alla barn redan från identifiering får til�lägg av imatinib och patienter med gott MRD-svar inte längre stratifieras till a-SCT.5

Infant ALL Barn med diagnos av ALL innan ett års ålder defineras som infant ALL. Gruppen är mindre heterogen än de äldre barnens leukemi och en stor fraktion (60-80%)består av en genetiskt definierad grupp, med dålig prognos. Karakteristika för denna relativt stamcellslika biologiska grupp är högt LPK vid diagnos, CD10 negativitet och rearrangemang av MLL genen vanligast i form av t(4;11). Övriga patienter liknar de äldre barnen med ALL av olika slag som debuterat vid låg ålder. Dessa har en prognos om väsentligen överenstämmer med den för barn över ett år med motsvarande ALL typ. Trots de ogynnsamma behandlingsresultaten finns det hittills inga invändningsfria studier som kunnat visa att denna speciella form av ALL får en förbättrad prognos med a-SCT. Pga den dåliga prognosen och den låga incidensen (totalt ca 4 barn per år i Sverige) startades under andra hälften av i nittiotalet ett allt vidare samarbete som utmynnade ett internationellt samarbetsprotokoll ”Interfant-99”i vilket NOPHO och ett stort antal studiegrupper i övrigt anslutit sig till. En ny version inkluderande en randomisering till en arm med en mer AML lik behandling startades 2006 (Interfant-06). Hittills har prognosen, trots detta imponerande samarbete, inte nämnvärt förbättrats för infant ALL gruppen.6 29


SCT vid ALL hos barn SCT vid primärbehandling av ALL reserveras i princip till patienter med dåligt terapisvar och bara patienter som saknar MRD-markörer stratifieras till a-SCT i första remission på kliniska karaktäristika vid diagnos (LPK >200). Idag innebär det att ca 7 % av patienterna behandlas med intention att transplanteras i första remission. Vid återfall transplanteras ca 60 %. De flesta sena benmärgsrecidiv och extramedullära recidiv transplanteras ej.7,8 Recidiv vid ALL De större studiegrupperna har sedan början av 90 talet haft definierade behandlingsprotokoll också för recidiv vid ALL. Eftersom EFS vid primärbehandlingen ökat för alla studiegrupper är återfallen nu så få att det blivit svårt för enskilda, även större, studiegrupper att inom rimlig tid utveckla recidivbehandlingen. En internationell arbetsgrupp har länge försökt nå konsensus för ett gemensamt behandlingprotokoll. Under våren 2012 kommer nu en gemensam studie, IntReALL 2010 att startas med deltagande från de flesta europiska länder inkl NOPHO samt Japan, Australien-Nya Zeeland och delar av Canada m.fl. länder. Protokollet syftar dels till att jämföra de två mest använda europeiska recidivbehandlingarna (den tyska BFM-Rez och den engelska ALLR3), för att identfiera den bästa basen för återfallbehandling som i senare gemensamma studier kan användas för att utvärdera tillägg av nya mediciner.7,8 Därutöver gör man ett försök att utvärdera immunbehandling (anti CD22 antikroppen Epratuzumab) som tillägg till konsolideringsbehandlingen och samtidigt utveckla en struktur för framtida gemensamma behandlingsstudier och biologiska/translationella studier. 30

AML Framgångarna med AML behandlingen för barn kom först ett drygt decennium efter ALL. I Norden sågs en avsevärd förbättring i och med att det första gemensamma ALL protokollet NOPHO AML 84 togs i bruk 1984. 1988 intensifierades protokollet. Färre barn återföll, men denna förbättring kompenserades av en påtaglig ökning av toxiciteten och behandlingsorsakade dödsfall. Genom att definiera om startkriterier för de olika behandlingsblocken för de som svarat bra men i övrigt ge samma blockbehandling minskade toxiciteten avsevärt och EFS och OS ökade i protokollet som togs i bruk 1993. En del av förbättringen under perioden 1993-2004 kan förklaras av att möjligheten att använda obesläktade givare vid SCT ökade . Ytterligare modifieringar har gjorts i de nu aktiva protokollet AML 2004. Bla har doxorubicin bytts mot idarubicin i det första induktionsblocket. Dessutom har stratifiering i riskgrupper baserat på svar på första induktionsblocken införts, så att indikationerna för SCT blivit mer restriktiva och är idag i princip begränsade till patienter med dåligt terapisvar. Denna ändring i strategi har inte påverkat OS, då många barn som återfallit kunnat räddas med a-SCT i andra remission. Däremot har det vid interimsanalyser noterats att patienter med t(8;21) och barn med intermediärt terapisvar efter block 1 har en sänkt EFS. Detta har lett till protokolltillägg där dessa grupper konsolideras mer intensivt (med FLA-block). Idag består behandlingen av 6 behandlingsblock huvudsakligen baserade på Idarubicin, mitoxantrone, AraC och etoposid för majoriteten av patienterna. Behandlingen brukar ta omkring 6 månader att genomföra. Cirka 11 % av patienterna transplanteras för närvarande vid primärbehandlingen. Transplantationen sker då

vanligen efter 3-4 behandlingsblock. Vid recidiv transplanteras alla patienter som svarar på reinduktionsbehandling och för vilka donator går att identifiera. 3-års EFS ligger f n på 51 % och 3-års OS på 71 % (9,10). I kommande AML-block kommer behandlingssvar mätt som MRD att introduceras för stratifiering. Den omfattande genetiska kunskap som vunnits genom experimentell och translationell forskning på senare år har hittills inte lett till ett större genomslag när det gäller stratifiering eller behandlingsuppföljning, men har lett till förbättrad diagnostik och kan på sikt medföra såväl nya möjligheter till MRD-uppföljning som nya mål för riktad behandling.

Downs syndrom Trisomi 21 har en påtagligt ökad risk att insjukna i leukemi. Den relativa risken är ca 15 gånger högre än för andra barn. Proportionen av AML jämfört med ALL är också annorlunda med knappt 50 % AML jämfört med ca 15 % för icke-Down barn. Huvuddelen av ökningen av AML består av en ålderspeak från 0-3 år som nästan uteslutande består av megakaryoblast leukemi med GATA-1 punktmutation och ej den t(1;22) som ofta förekommer vid annan M7 AML. Många av dessa barn har under de första levnadsmånaderna haft en leukemiliknande ” transitorisk aberrant myelopoes (TAM)” associerad med Mb Down ofta med höga blasttal i perifert blod. Denna kan ibland vara kombinerad så svåra komplikationer med infektioner, blödningsproblem, organomegali och leverfibros att barnet avlider. Hos de övriga går tillståndet spontant över inom några månader men ca 30 % utvecklar senare under de första åren AML i fulminant form. Trots att barn med Downs syndrom ofta uppvisar mer toxicitet vid cytostatika behandling så att behandling behöver reduceras


är prognosen i detta sammanhang mycket god med EFS på drygt 80%. Sedan 2006 finns ett sameuropeiskt protokoll för behandling av denna form av AML. ALL vid Mb Down har snarast sämre prognos än hos andra barn. Detta beror både på en ökad toxicitet

av standardbehandling, speciellt högdos Methotrexat, men också på leukemispecifika särdrag. Barn med Mb Down och ALL har ofta en JAK2mutation i de leukemiska cellerna. JAK-mutationer är en relativt nyligen upptäckt förändring även hos andra barn med ALL och är då associerad med mer svårbehandlad sjukdom.

Stefan Söderhäll och Mats Heyman Sektionen för Onkologi och Koagulation, och Barncancerforskningsenheten, Astrid Lindgrens Barnsjukhus

Referenser: 1. Schrappe M, Camitta B, Pui CH, Eden T, Gaynon P, Gustafsson G, Janka-Schaub GE, Kamps W, Masera G, Sallan S, Tsuchida M, Vilmer E. Long-term results of large prospective trials in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2000 Dec;14(12):2193-4. 2. Gustafsson G, Schmiegelow K, Forestier E, Clausen N, Glomstein A, Jonmundsson G, Mellander L, Mäkipernaa A, Nygaard R, Saarinen-Pihkala UM. Improving outcome through two decades in childhood ALL in the Nordic countries: the impact of high-dose methotrexate in the reduction of CNS irradiation. Nordic Society of Pediatric Haematology and Oncology (NOPHO).Leukemia. 2000 Dec;14(12):2267-75. 3. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, Harbott J, Ludwig WD, Henze G, Gadner H, Odenwald E, Riehm H. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALLBFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Münster. Leukemia. 2000 Dec;14(12):2205-22. 4. Schmiegelow K, Forestier E, Hellebostad M, Heyman M, Kristinsson J, Söderhäll S, Taskinen M; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology. Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2010 Feb;24(2):345-54. 5. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, Slayton WB, Sather H, Devidas M, Wang C, Davies SM, Gaynon PS, Trigg M, Rutledge R, Burden L, Jorstad D, Carroll A, Heerema NA, Winick N, Borowitz MJ, Hunger SP, Carroll WL, Camitta B. Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia: a children’s oncology group study. J Clin Oncol. 2009 Nov 1;27(31):5175-81.

6. van der Linden MH, Valsecchi MG, De Lorenzo P, Möricke A, Janka G, Leblanc TM, Felice M, Biondi A, Campbell M, Hann I, Rubnitz JE, Stary J, Szczepanski T, Vora A, Ferster A, Hovi L, Silverman LB, Pieters R.Outcome of congenital acute lymphoblastic leukemia treated on the Interfant-99 protocol. Blood. 2009 Oct 29;114(18):3764-8. 7. Parker C, Waters R, Leighton C, Hancock J, Sutton R, Moorman AV, Ancliff P, Morgan M, Masurekar A, Goulden N, Green N, Révész T, Darbyshire P, Love S, Saha V. Effect of mitoxantrone on outcome of children with first relapse of acute lymphoblastic leukaemia (ALL R3): an open-label randomised trial. Lancet. 2010 Dec 11;376(9757):2009-17. 8. von Stackelberg A, Völzke E, Kühl JS, Seeger K, Schrauder A, Escherich G, Henze G, Tallen G; ALL-REZ BFM Study Group. Outcome of children and adolescents with relapsed acute lymphoblastic leukaemia and non-response to salvage protocol therapy: a retrospective analysis of the ALL-REZ BFM Study Group. Eur J Cancer. 2011 Jan;47(1):90-7. 9. Abrahamsson J, Forestier E, Heldrup J, Jahnukainen K, Jónsson OG, Lausen B, Palle J, Zeller B, Hasle H. Responseguided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):310-5. 10. Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, De Graaf SS, Harrison CJ, Wheatley K; United Kingdom Childhood Leukaemia Working Group and the Dutch Childhood Oncology Group. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial.Br J Haematol. 2011 Nov;155(3):366-76

31


Retacrit® – Nu är det enklare för fler Retacrit® (epoetin zeta) är nu godkänt för subkutan och intravenös administrering vid behandling av anemi vid kronisk njursjukdom och subkutan administrering vid behandling av kemoterapi-inducerad anemi1

Nu även godkänd för subkutan injektion för behandling av anemi vid kronisk njursjukdom1

epoetin zeta Indikationer: • Symtomatisk anemi vid kronisk njursvikt hos barn och vuxna patienter i hemodialys samt vuxna patienter i peritonealdialys. • Allvarlig anemi av renalt ursprung med kliniska symtom hos vuxna med nedsatt njurfunktion, som ännu inte påbörjat dialysbehandling. SE retacrit 100805

• Anemi och reducering av transfusionsbehovet hos vuxna patienter som genomgår kemoterapi för solida tumörer, malignt lymfom eller multipelt myelom och som bedöms löpa risk för behov av transfusion utifrån allmäntillståndet t ex hjärt-/kärlstatus eller anemitillstånd före kemoterapins början. • För att öka uttaget av autologt blod hos patienter vid förbehandling inför donation. Sådan användning måste vägas mot den rapporterade risken för tromboembolier. Behandling bör endast ges till patienter med måttlig anemi (utan järnbrist) och då blodsparande åtgärder ej finns tillgängliga eller anses

32

otillräckliga inför planerad större elektiv kirurgi som bedöms kräva stor mängd blod (4 eller fler enheter blod för kvinnor och 5 eller fler enheter för män). ATC-kod B03XA01. Injektionsvätska, lösning. Förpackningar: Förfylld spruta 6 x 1000 IE/0,3 ml, 6 x2000 IE/0,6 ml, 6 x 3000 IE/0,9 ml, 6 x 4000 IE/0,4 ml, 6 x 5000 IE/0,5 ml, 6 x 6000 IE/0,6 ml, 6 x 8000 IE/0,8 ml, 6 x 10 000 IE/1,0 ml, 1 x 20 000 IE/0,5 ml, 1 x 30 000 IE/0,75 ml, 1 x 40 000 IE/1,0 ml. Texten är baserad på produktresumé 2010-04-15. F, R x. För pris och mer information se www.fass.se Referenser: 1. Retacrit produktresumé.

Hospira Nordic AB, Box 34116, 100 26 Stockholm. Besöksadress: Rålambsvägen 17 16 tr. Tel +46 8 672 85 00, fax +46 8 672 85 01, info.se@hospira.com, www.hospira.com


Talassemi – en allt vanligare sjukdom i pediatriken Barnmedicinska klinikerna i Sverige har de senaste 15 åren fått en ökande andel invandrade barn som har talassemi i olika former, ibland kombinerad alfa- och beta talassemi eller dubbelheterozygoti med sickle cell anemi. De kliniskt svåraste formerna av beta-talassemi , ofta homozygoter, blir transfusionskrävande då de skiftar från HbF till HbA under de första levnadsmånaderna. De intermediära formerna blir beroende av frekvent och ofta kronisk blodtransfusion under uppväxtåren och särskilt under puberteten. De svårare formerna av alfatalassemi dör in utero eller föds med svår hydrops fetalis och dör i neonatalperioden. HbH är den form av alfatalassemi som kan bli beroende av kronisk transfusion men där barnet ibland kan upprätthålla ett acceptabelt Hb. De barn som inte kan upprätthålla habituellt Hb över 70-75 blir i regel redan före 6 månaders ålder i behov av regelbunden transfusion. För barnläkaren är det särskilt viktigt att följa de barn som har intermediär form och som kan upprätthålla ett habituellt Hb ca 70-80 g/L. Det är svårt men viktigt att i korrekt tid ta ställning till när det är tid att påbörja regelbundna blodtransfusioner och reglera ner den egna ineffektiva erytropoesen. Man måste vara uppmärksam på utveckling av ”talassemiansikte” med förtstorade maxiller och uppdrivningar i skallbenen p.g.a. den ökade märgvolymen och tillväxtrubbning som tecken på kardiell belastning. Vi möter barn som i sina forna hemländer inte fått transfusion och som är kortvuxna med yttre stigmata på sin sjukdom. Genotypen kan hjälpa oss att till viss del prediktera den kliniska svårighetsgraden men det är kliniken som avgör. Betydligt vanligare är heterozygoti, bärarskap – talassemia minor. I många geografiska områden där talassemi är vanligt är frekvensen bärare 5-10% och ibland i befolkningsisolat och f.f.a. där giftermål sker inom släkten, betydligt högre. Typiskt har bäraren av talassemia minor mikrocytär anemi med varierande Hb från 75-80 upp till normala värden. Dessa barn har sällan vårdbehov men behöver informeras om sitt bärarskap (men man får inte ge föräldrar och barn uppfattningen att de är sjuka). Ett problem är hur vi ska nå fram med genetisk information och rådgivning till dessa barn när de blir tonåringar och yngre vuxna. I länder där talassemi är vanligt förekommande finns ofta screening program i

skolor och liknande som sedan kopplas till olika typer av information och i vissa länder t.o.m. restriktioner för giftermål. Vi borde inom hematologin och i samråd med genetiska klinikerna och mödrahälsovården finna former för att nå ut med information kring talassemi. Det är tänkvärt att i en nationell inventering av transfusionskrävande talassemi i Sverige som gjordes för en del år sedan av en läkarstuderande så fann man att 1/3 av barnen med svår transfusionskrävande talassemi var födda i Sverige. Vårdplaneringsgruppen för pediatrisk hematologi (VPH) är en arbetsgrupp inom Barnläkarföreningens sektion för hematologi & onkologi som är sammansatt av cirka 10 barnhematologer från universitetssjukhusen. Tillsammans har vi utarbetat ett flertal ”vårdprogram” som finns tillgängliga på internet (http://www.orebroll. se/vph/), bl.a. för talassemi, sickle cell anemi och transfusion med blodprodukter som kan var ett bra stöd i kliniken. Inom ett informellt nätverk av några läkare och sjuksköterskor med erfarenhet av vård av patienter med talassemi, vuxna och barn, har vi också utarbetat ett förslag till strukturerad uppföljning av barn med kronisk transfusionskrävande talassemi (3- och 12 månaders kontroller samt indikationer för kardiell uppföljning, leverbiopsi, MR med T2* teknik, etc). Transfusionsbehandlingen måste vara tillräckligt effektiv för att reglera ner den egna ineffektiva erytropoesen men samtidigt balanseras så att järnbelastningen blir så låg som möjligt. En effektiv kelering är den viktigaste prognostiska faktorn på sikt för patienten. En välskött kelering medför normal tillväxt, utveckling och, vad vi vet idag, medellivslängd över 50 år vilket är en påtaglig förbättring jämfört med för bara något decenium sedan. Inom pediatriken är fortfarande deferoxamin i subkutan infusion hörnpelaren i kelering. Tillskottet av perorala kelerare, deferipron och deferasirox, är välkommet och ökad möjligheten till individualiserad terapi samt kombinationsbehandling i olika former för att öka både effekten och följsamheten till behandlingen. Det finns dock både allvarliga biverkningar och kostnadsaspekter att väga in i valet av kelerare. Hematogen stamcellstransplantation kan erbjuda bot av sjukdomen och ett liv utan kelering. Idag rekommenderar vi HSCT till barn som har 33


HLA-kompatibelt syskon. I fall som saknar HLA-identiskt syskon får man mer noggrant diskutera indikationen i det enskilda fallet. HSCT innebär alltid en viss risk för mortalitet och senare morbiditet av biverkningar. Det hade sannolikt varit en fördel om denna typ av transplantationer kunde centraliseras till 1-2 ställen i Sverige. Även den konventionella behandlingen med transfusioner och kelering erbjuder många svåra terapeutiska överväganden som fordrar att erfarenhet byggs upp på några få kompetenscentra i landet gärna i samarbete mellan barn- och vuxenhematologin. Vi är också beroende av etablerade samarbeten med större utländska centra med erfarenhet av stora patientvolymer.

Rolf Ljung, Professor i pediatrik, Lunds Universitet, Överläkare, Barnmedicinska kliniken, Skånes Universitetssjukhus

SE-PLE-12-02-01

Inom en arbetsgrupp för talassemi och ”red cell disorders” mellan främst Danmark och Sverige utvecklas det

just nu ett web-baserat uppföljningsprogram för barn med kronisk blodtransfusion som snart är färdigt att tas i bruk i NOPHOs regi (NOrdisk förening för Pediatrisk Hematologi och Onkologi). I programmet kan det enskilda centrat lägga in uppgifter fortlöpande på sina transfusionskrävande patienter och även få ut sammanställda uppgifter som också kan jämföras med övriga centra och därmed ge möjlighet till kvalitetskontroll av vården. När detta kvalitetsregister blivit etablerat och inarbetat i barnsjukvården är det sannolikt en klok idé att fortsätta att följa inkluderade patienter även när de överförs till vuxenvården.

Frigör hela potentialen Öka sannolikheten för lyckad aferes

Mozobil förbättrar möjligheten till stamcellsskörd hos patienter som är svåra att mobilisera Mozobil® (plerixafor), L03AX16, , injektionsvätska, lösning 20mg/ml. Behandlingen skall påbörjas och övervakas av läkare som har erfarenhet av onkologi och/eller hematologi. Indikationer: Mozobil är indicerat för att i kombination med G-CSF förbättra mobilisering av hematopoietiska stamceller till perifert blod, inför autolog transplantation hos patienter med lymfom och multipelt myelom vars celler är svåra att mobilisera. Dosering: Den rekommenderade dosen av plerixafor är 0,24 mg/kg kroppsvikt/dag. Den ska administreras via subkutan injektion 6 till 11 timmar före initiering av aferes och efter 4-dagars förbehandling med granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF). Varningar och försiktigheter: Potential för tumörcellsmobilisering hos patienter med lymfom och multipelt myelom. Effekten av potentiell återinfusion av tumörceller har inte studerats tillräckligt. För ytterligare information se www.fass.se. Förpackning: Mozobil® 1,2 ml, 20 mg/ml. Datum för senaste översyn av produktresumén: 2011-06-08. Kontaktuppgifter: innehavare av godkännande för försäljning av Mozobil® är Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederländerna. Genom ett samarbetsavtal mellan Genzyme AB och sanofi-aventis AB marknadsförs ett antal läkemedel i sanofi-aventis AB:s regi. Vid frågor om våra läkemedel kontakta infoavd@sanofi.com.

sanofi-aventis AB, Box 14142, 167 14 Bromma. Tel 08-634 50 00, www.sanofi.se.

34

Raise your expectations


Karolinska Hematology Seminar X 30 - 31 augusti 2012

Hematologiskt Centrum vid Karolinska Universitetssjukhuset arrangerar för tionde gången, i samarbete med Roche AB, ett tvådagars vetenskapligt hematologiseminarium. Årets seminarium kommer som vanligt att innehålla State-of-the-art föreläsningar och ge tillfälle till många fördjupade diskussioner och utbyten av erfarenheter. Årets teman är Hodgkinlymfom, aggressiva lymfom, multipelt myelom, kroniska myeloproliferativa sjukdomar, KML och allogen stamcellstransplantation. Årets seminarium gästas också av Dr Magnus Ranstorp som kommer att berätta om internationell terrorism ur ett medicinskt perspektiv. De övriga inbjudna föreläsarna är internationellt ledande inom respektive område: Andreas Engert, Tyskland, Bertrand Coiffier, Frankrike, Pieter Sonneveld, Nederländerna, Tiziano Barbui, Italien, John Goldman, England och Alois Gratwohl, Schweiz. Tid och plats: 30 – 31 augusti 2012 på Rånäs slott i Rimbo. Kostnaden för deltagande är 2200 kr, varav 800 kr avser seminarieavgift och 1400 kr avser 50% av kost och logi. Sista anmälningsdag är 21 maj. Anmälningsblanketter och detaljerat program har skickats till huvudmannen, vars godkännande krävs för deltagande.

Magnus Björkholm magnus.bjorkholm@karolinska.se

IPULS har granskat och godkänt denna utbildning. Fullständig utbildningsbeskrivning finns på www.ipuls.se IPULS nr 20120002

Lotta Humble lotta.humble@roche.com

SE.MHE.1202.01 35


VPH:s utbildningsdag i pediatrisk hematologi Dagen ägnades år den viktiga frågan hur ungdomar på bästa sätt skall klara övertagning till vuxenklinik där vi alla, såväl på vuxen- som barnsidan, har mycket mer att utveckla. En god överföring vid lämplig ålder försvåras givetvis av att vissa landsting har benhårda regler att barnkliniker ej får ersättning för insatser för patienter över 18 år. Kristina Berg Kelly började med att konstatera att den formella övertagningen i sig inte är det intressanta, och att biologisk ålder ej bör få avgöra tidpunkten för övertagning. Istället bör man koncentrera sig på överförandet – ”a guided educational process” som bör starta i tidig adolescens och sluta upp i 18-20 årsåldern. I 10-15 års åldern tillväxer de delar av hjärnan som styr intensitet i känslolivet. Däremot utvecklas prefrontala cortex först mellan15-25 års ålder, dvs de banor som kontrollerar känslor och den sk exekutiva funktionen dvs att man verkligen börjar sköta sin sjukdom (”får tummen ur”). Individen blir först då kognitivt beredd att förstå sin sjukdom och dess behandlingsmöjligheter. En konsekvens av utvecklingen under tidiga tonåren är att tonåringen inte bara testar olika livsstilar utan även ibland testar om man verkligen behöver sina mediciner. Exempel finns att barn slutar med insulin eftersom de kan resonera i termer av ”jag har nog inte diabetes”. Det finns en risk att individen kan fastna i en modell för hur man sköter sin sjukdom, både en överkontrollerande och en ”slarvig” modell. Ungdomar före 18 36

års ålder har av en svensk psykolog kallats för en ”racerbil utan vare sig styre eller broms”. Den genomsnittlige 18-åringen kan ej tränas att bli vuxen hur mycket vården än anstränger sig. Minimikrav på praktiska kunskaper i 18 årsåldern har dock definierats av ungdomsmedicinare som att individen behärskar behandling, kan hantera akuta situationer, vet vem man kan vända sig till, har övertagit ledarskapet för sin sjukdom samt att de för sin egen talan. Dock finns studier som visar att det ofta inte är fallet att patinten har denna kunskap. Okumura MJ har i en editorial i J Adolesc Health 2009 konstaterat att det fortfarande är oklart, trots en rad policydokument, hur överföring skall ske på bästa sätt. Framgångsfaktorer tycks vara att överföring sker när individen är ”mogen” (dock saknas definition), att överföringen är en process, att föräldrar involveras, att multiprofessionella team finns och att mottagande vuxenklinik involveras. Kunskaper om respektive kliniks arbetssätt synes viktiga. Tyvärr finns många studier som visar att en stor andel av barn aldrig kommer till besök på vuxensidan exempelvis inom reumatologi och hjärtsjukdomar. Berg Kelly betonade vikten av att vuxensidan ej ”ger upp” om patienten ej kommer till besök trots upprepade kallelser. Ett stort behov av förbättring finns såväl på vuxen- som barnsidan för att överföringen skall förbättras i framtiden. Den intresserade kan hitta viss information i översiktsartikel av Bryant et al J Ped Health care 2009.

Pia Petrini redogjorde för hemofilibehandling under tonåren. Fenomenet psykosocial regression påpekades, dvs att tonåringen beter sig som ett ”barn” igen, vilket bla kan medföra att individen sköter sin sjukdom sämre. Morbiditet och mortalitet ökar för i stort sett alla sjukdomar mycket kraftigt i tonåren jämfört med barnaåren. Studier har visat att följsamhet till behandling med faktorskoncentrat sjunker i tonåren och börjar öka igen först straxt innan 30-årsåldern. För att motverka detta är det viktigt att inte försöka betona att behandlingen är en profylax för senare komplikationer, vilket tonåringen inte kan relatera till, utan att istället betona att behandlingen medför att patienten är frisk just tiden efter behandling, något som tonåringen uppskattar. Andra faktorer är att betona behandling som en del av ett normalt vardagsliv (lika naturligt som att borsta tänderna), att verka för att patienten själv blir ansvarig för sjukdomen (inte föräldrarna) och att ge positiv feedback. Att bekräfta det vuxna hos patienten och förmågan att ta eget ansvar bör vara en naturlig del av varje besök från tonåren och framåt. En välinformed och motviverad patient lär sig att ta sina injektioner intravenöst själv i åldern 11-15 år. Hinder för en lyckad överföring är bl.a ”överbeskyddande” barnläkare och föräldrar liksom oförmåga på vuxensidan att ta hand om en icke följsam patient. Per Ljungman talade utifrån sitt perspektiv som transplantatör och med intresse för aplastisk anemi. I huvudsak anser Per att överföring-


en för det mesta fungerar bra, men att det mesta säkert kan bli bättre. Den bakomliggande sociala/ kulturella miljön har förstås stor betydelse. Inte sällan kan dock en sammanfattande bedömning av patientens tid på barnsidan saknas i remiss, senaste anteckningar i barnjournalen, fr.a vad som gäller psykosocial problematik. På vissa kliniker arbetar man därför med att patienten skriver sin egen remiss. Arbete pågår också med att patienten skall få tillgång till en egen sammanfattning av sjukdomen. Hur länge barnkliniken vill ha information om vad som händer på vuxensidan är oftast oklart, liksom vad som överenskommits med patienten. Hur väl informerade är patient och föräldrar om verksamheten på vuxensidan? Av legala skäl är det också mycket viktigt att informera om och inhämta samtycke till att vuxensidan får tillgång till barnklinikens journal efter överföring. En komplicerande fråga kan vara att patienten kan behöva många olika kontakter på olika kliniker för olika aspekter av sin sjukdom. Inte sällan sker kontroller på olika sjukhus, vem om någon har ansvaret att koordinera detta? En annan aspekt är att kontroller efter ex transplantation kan skilja sig mycket i barnaåren jämfört när man blivit vuxen och ”vuxit färdigt”. Patient och föräldrar kan därför ibland känna sig ”snopna” över att kontrollen blir mindre omfattande på vuxensidan. Eva Hellström-Lindberg påpekade skillnaden i hur exempelvis benmärgsprovtagningar utförs – alltid med narkos på barnsidan, så gott som aldrig på vuxensidan, och hur detta skall hanteras vid behov av förnyade provtagningar. Vidare hur vi skall ta ställning till omhändertagande av hela familjer med komplicerade sjukdomar ex telomersjukdomar där ett stort antal individer kan behöva utredas.

Ulf Tedgård diskuterade patienter med hemoglobinopatier där det finns ytterst få studier av övergången från barn- till vuxenklinik trots att de flesta barnen nu förväntas leva upp i vuxen ålder. Patienter med sicklecellanemi har som känt ofta neurologiska skador som gör att deras mognadsprocess är försenad i förhållande till den biologiska åldern. Att i detta läge strikt hålla sig till en 18-årsgräns för absolut överföring till vuxensidan blir därför kontraproduktivt. Vi informerades om ett nyligen godkänt interaktiv register för transfusionskrävande barn, där den enskilde läkaren kan ha kontroll på sina patienters behandling i förhållande till gällande vårdprogram, MR resultat mm, och sätta dem i relation med resultat för hela landet. Stöd till registret kommer från SKL. Dagen avslutades med gruppdiskussioner angående överföring. Tankar som framfördes var behovet att i god tid (flera år innan) förbereda patient och föräldrar på det kommande steget till vuxenkliniken. Införande av samarbetsgrupper för överföring var ett förslag. Dessa kan träffas ett par gånger per år för att diskutera nya och gamla patientfall, checklistor, ordna besök på vuxenkliniken för nya patienter osv. Utomlands finns sköterskor som har som specialuppgift att vara ”överföringskoordinator” för att hålla reda på de patienter som är aktuella. Egenförfattad remiss underlättas på vissa barnkliniker med hjälp av semistrukturerade intervjuer som genomförs av specialtränad sjuksköterska. Denna intervju ger patienten bättre möjlighet att i remissen beskriva de problem hon/han vill ha hjälp med på vuxenkliniken. Starkare band mellan barn- och vuxensidan på diagnosnivå kan säkert underlätta samarbetet, exempelvis genom gemensamma studiegrupper, vårdprogram, patientregister mm. Vidgade

undervisningstillfällen för både barn och vuxna med exempelvis hemoglobinopati, eller aplasi kan vara ett annat bra sätt. ST-läkare både på barn- och vuxensidan borde beredas möjlighet till kortare tjänstgöring/besök på respektive klinik för att få större förståelse för de skilda arbetsätt som finns. Klart är att dagen gav många goda ideér och att alla tankar nu måste omsättas i ett konkret arbete i samarbete mellan specialitetsföreningarna så att likartade program för överföring finns på alla kliniker i landet där detta är aktuellt. Detta blir extra viktigt eftersom ungdomar idag i allt högre utsträckning flyttar mellan olika städer för studier, arbete mm. Mycket av det praktiska arbete kommer att behöva ske på respektive sjukhus/region eftersom regelverk och förutsättningar skiljer sig mycket mellan olika delar av landet. Det betonades att sådana dokument bör/måste utarbetas utan stöd från industrin. Red.

37


Under profylax (7 dagar efter sista dos) 10%

Förekomst av bevisade/sannolika IFI (%)

P<0,001 P<0,001

8%

8%

(25/298)

6%

7%

(20/298) 4%

86%*

75%*

1%

2%

2%

0%

(2/304)

(7/304) Alla IFIs (primär endpoint)

Aspergillusinfektion

NOXAFIL (200 mg tre gånger om dagen) Flukonazol (400 mg en gång om dagen) eller itrakonazol (200 mg två gånger om dagen)

38


Hemofagocyterande lymfohistiocytos – en viktig differentialdiagnos hos en svårt sjuk patient Introduktion Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) är ett heterogent livshotande syndrom som orsakas av olika medfödda eller förvärvade störningar i immunsystemet vilket leder till en okontrollerad hyperinflammation. De vanligaste kliniska symptomen som förekommer hos >90% av patienterna är feber, bi- eller pancytopeni samt splenomegali. Den fullständiga patogenesen bakom HLH är okänd men en defekt i den cytotoxiska aktiviteten hos NK-celler och cytotoxiska CD8+ T-lymfocyter samt avvikande kommunikation mellan dessa celler och makrofager är emellertid central. Defekten förorsakar en ökning av inflammatoriska cytokiner (interleukin[IL]-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, interferon[INF]-γ, tumor necrosis factor [TNF]-α, MIP 1-α, M-CSF m.fl.) och en proliferation av aktiverade makrofager i benmärg som leder till fagocytos av blodcel-

ler. Fagocytos och cytokinpåslaget leder till cytopenier i perifert blod. Makrofaginfiltration kan ses i mjälte och lever vilket leder till organ-

leder oftast till döden utan adekvat behandling. HLH beskrevs första gången i engelskspråkig litteratur 1939 av RB Scott och AHT Robb-Smith. Familjär HLH (FHL) beskrevs först 1952 av JW Farquhar och AE Claireaux, men syndromet uppmärksammades inte på allvar förrän på 1990-talet. Då sammanställdes de första internationella diagnostiska och terapeutiska riktlinjerna av The Histiocyte Society. HLH kallas ibland i medicinska litteraturen

Hemofagocyterande makrofager i benmärgen (May-Grünwald-Giemsa färgning, x 800 förstoring)

förstoring och leverdysfunktion. Ibland kan infiltration av makrofager även ses i lymfkörtlar, hud eller centrala nervsystemet. Tillståndet är sällsynt men allvarligt och

även för hemofagocytiskt syndrom eller makrofag-aktiverande syndrom (MAS). Termen MAS används oftast i sammanhang av reumatiska sjukdomar. 39


Fallbeskrivning En 19-årig tidigare väsentligen frisk kvinna fick plötsligt feber, illamående och magont. Hennes allmänna tillstånd försämrades snabbt och hon inlades på ett regionsjukhus. Blodprover visade stigande transaminaser och bilirubin, koagulopati och måttligt förhöjt CRP. Ultraljud buk och diagnostisk laparoskopi var negativa. Mikrobiologiska rutinprover var negativa. Anamnestiskt förekom också att patienten tagit en melatoninspruta 3 veckor innan symptomdebut. Efter bara ett par dagar blev kvinnan medvetandesänkt med feber stigande till 40°C och andningssvikt tillstööte. varför hon överfördes till IVA. Där blev patienten intuberad och redan samma dag överfördes hon, med respiratorstöd, till IVA vid Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge för fortsatt diagnostik och vård. Inkomstprover visade Hb 108 g/L, TPK 50 x 109/L, CRP 57 mg/L, INR 2,2, albumin 21 g/L, bilirubin 39 µmol/L, konjugerat bilirubin 32 µmol/L, ASAT 102 µkat/L, ALAT 39 µkat/L, GT 4,2 µkat/L, LD 111 µkat/L, ferritin 121 000 µg/L, triglycerider 3.0 mmol/L och fibrinogen 0.8 g/L. Konsilium av flera bakjourer tillkallades. Primärherpes infektion i underlivet konstaterades och diagnostik kompletterades med akut benmärgsaspiration som visade en aktiverad märg med enstaka fagocyterande makrofager. Fem av sex testade HLH kriterier förelåg varför diagnosen kunde misstänkas. Patienten blev insatt på högdos Betapred i.v., IVIG, FFP och Aciclovir 500 mg × 3 i.v. Hennes tillstånd förbättrades dramatiskt och hon kunde extuberas efter

knappt 24 timmar sedan inkomsten till vår IVA. Provsvar som kom i efterhand visade i serum sCD25 på 7446 U /mL, IL-6 11,0 (ref: <5,0), IL-8 99,5 (ref: <60,0), TNF-α 26,2 (ref: <12,0), och HSV1-DNA 100 000 000 kopior/ mL. Ingen säker defekt av NK celler kunde påvisats. Patientens tillstånd tolkades som sekundär HLH associerad med generaliserad primär HSV1 infektion med akut hepatit. Hennes allmänna tillstånd fortsatt att gradvis förbättras. HLH behandling kunde avslutas efter 5 månader och nu är patienten frisk och helt medicinfri förutom HSV profylax med Valaciclovir 500 mg 1 × 2.

Klassifikation HLH uppdelas i genetiska (primära, ärftliga) och förvärvade (sekundära) former med liknande symptom och klinisk bild. De genetiska HLH formerna omfattar familjära HLH (FHL) och några ärftliga immunbristsjukdomar (Tabell 1). FHL drabbar nästan uteslutande barn, men kan uppträda hos vuxna (s.k. late-onset FHL). Vid FHL är hemofagocyterande lymfohistiocytos den enda manifestationen av sjukdomen. I en svensk retrospektiv studie var incidensen FHL 0.12/100 000 barn per år. Vid ärftliga former av immunbristsjukdomar såsom ChédiakHigashis syndrom, Griscellis syndrom 2, X-kromosombundet lymfoproliferativt syndrom, förekommer inte alltid hemofagocyterande lymfohistiocytos, men kan förekomma tillsammans med andra symtom typiska för dessa syndrom.

Tabell 1. Genetiska former av hemofagocyterande lymfohistiocytos Sjukdom

Gen

Protein

Mutationplacering

Defekt

(1) Familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos (FHL) FHL1

okänd

okänd

9q21.3–q22

okänd

FHL2

PFR1

Perforin

10q21–22

vesikels innehåll

FHL3

UNC13D

Munc13–4

17q25

vesikels priming

FHL4

STX11

Syntaxin11

6q24

vesikels dockning och fusion

FHL5

STXBP2

Munc18–2

19p13.2–3

vesikels dockning och fusion

(2) Immunbristsjukdomar CHS

LYST

Lyst

1q42.1-42.2

vesikels trafficking

GS-2

RAB27A

Rab27a

15q21

vesikels fusion och fission

XLP-1

SH2D1A

SAP

Xq24-26

multipla effekter inklusive CD8+ T/ NK-cell cytotoxicitet

XLP-2

BIRC4

XIAP

Xq25

multipla signalvägar

(3) Andra sällsynta immunbrister (HPS-2, SCID, ITK brist)

CHS – Chédiak-Higashis syndrom; GS-2 – Griscellis syndrom 2; XLP – X-kromosombundet lymfoproliferativt syndrom; HPS-2 – Hermansky-Pudlaks syndrom typ 2; SCID – svår kombinerad immunbrist; ITK – inducible T-cell kinase

40


Sekundär HLH (sHLH) drabbar oftast patienter med underliggande immundefekt (t.ex. reumatisk sjukdom, stamcellstransplantation, immunsuppressiv behandling) och/eller malign sjukdom (M-HLH). Infektioner är den vanligaste utlösande faktorn för HLH, både primärinfektioner, men framför allt som en följd av immunsuppres-

sion och/eller malignitet. Incidensen av sHLH är okänd. I en retrospektiv populationsbaserad svensk studie var incidensen M-HLH hos vuxna 1:280 000 per år (eller 0.36/100 000 individer per år). Klassifikationen av sHLH visas i Tabell 2.

Tabell 2. Sekundära former av hemofagocyterande lymfohistiocytos (1) Infektion-associerad HLH Virus-associerad

EBV, CMV, Influensa, VZV, HSV, HIV, etc.

Bakterie -associerad

olika stammar

Svamp-associerad

Aspergillus, Candida, etc.

Övriga mikroorganismer

Pneumocystis jiroveci, Leishmania, Malaria, etc. (2) Autoimmun-associerad HLH / Makrofag-aktiverande syndrom (MAS)

Ofta associerad

systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA), Stills sjukdom (AOSD), systemisk lupus erythematosus (SLE), Kawasaki sjukdom

Sällan associerad

reumatoid artrit, vaskulit, systemisk skleros, polymyosit/dermatomyosit

Lymfom

T-, NK- och B-cells lymfom, Hodgkins lymfom

Övriga hematologiska maligniteter

MDS, AML, ALL, multipelt myelom

Solida tumorer

tymom, melanom, hepatocellulär cancer, germcell tumör

(3) Malignitet-associerad HLH

(4) Immunsuppression-associerad HLH Immunsuppressiv behandling; status efter organ- eller stamcellstransplantation

Klinik Den kliniska bilden vid HLH är ospecifik och svår att skilja från den vid sepsis och DIC. Vanligtvis är debuten av HLH akut eller subakut, med hög och långdragen feber (≥7 dygn med febertoppar ≥38,5ºC), viktnedgång eller anorexi och hepatosplenomegali. Andra symptom

är hudutslag, ikterus, ödem, lymfkörtelförstoring och cerebromeningiala symptom (meningit, kramper, gång och balansstörningar). Livshotande multiorgansvikt med behov av IVA vård är vanligt vid fullt utvecklad klinisk bild av HLH. Vanliga differentialdiagnoser visas i Tabell 3.

Tabell 3. Differentialdiagnostik av feber och splenomegali Orsak

Infektioner

Etiologi Virus

EBV, CMV, hepatit B och C, Parvovirus B19, HIV

Bakterier

Tuberculos, tyfoid feber, infektiös endokardit

Svamp

Aspergillus spp., Candida spp., etc.

Parasiter

Leishmania, Malaria, Tularemi, Borrelia, Babesia, schistosomiasis, ehrlichios, brucellos

Systemisk lupus erythematosus (SLE) Autoimmuna sjukdomar

Rheumatoid artrit (Feltys syndrom) Stills sjukdom med vuxen debut (AOSD)

Maligniteter

Lymfom

T- och B-cells lymfom, Hodgkins lymfom

Leukemier

Akuta och kroniska, lymfatiska och myeloiska

Multipelt myelom, myelofibros, metastaserande solida tumorer Aplastisk anemi, amyloidos, sarkoidos, mastocytos

Övriga

Hemofagocyterande lymfohistiocytos Langerhans cell histiocytos, Gauchers sjukdom 41


Diagnostik De vanligaste laboratorieresultaten är cytopeni (≥2 cellinjer) och höga ferritin (ofta extremt högt >10 000 μg/L) värden i perifert blod. Anemin är oftast multifaktoriell och kan orsakas av hemofagocytos, hypersplenism och massiv frisättning av cytokiner (INF-γ, TNF-α) från aktiverade makrofager. Svår trombocytopeni ses ofta, svåra blödningar är vanligt, framför allt vid samtidig koagulopati i kombination med låga fibrinogennivåer. Andra vanliga avvikelser i perifert blod är hypertriglyceridemi, förhöjda transaminaser och bilirubin, förhöjt LD, låga albuminvärden samt hyponatremi. Höga VLDL och låga HDL kan också ses. DIC är ovanligt men om det uppträder är det associerat med ökad risk för dödlighet (>70% mortalitet). Låg eller ingen NK-cellsaktivitet är typiskt vid de familjära formerna av HLH (FHL). Höga nivåer av alfa-kedjan av den lösliga IL-2 receptorn (sIL-2R eller sCD25) i serum ses vid alla former av HLH. Högt ferritin i kombination med höga sIL-2R nivåer är vanligt vid olika inflammationstillstånd, men mycket höga sIL-2R nivåer ses nästan aldrig vid andra tillstånd än HLH och vid ferritin värden >3000 µg/L är HLH en differentialdiagnos, och vid värden >10 000 µg/L är HLH misstanken mycket stark. Därför bör vid misstanke om HLH s-ferritin, striglycerider och s-fibrinogen kontrolleras. Om dessa prover är förenliga med HLH bör man ta prover för cytologisk/histopatologisk undersökning, i första hand benmärg. Observera att negativa PAD-undersökningar (d v s utan hemofagocytosbild) ofta ses, särskilt i början av förloppet. The Histiocyte Society har tagit fram kriterier för diagnos som kontinuerligt reviderats. Fem av åtta nedanstående kriterier krävs för diagnos av HLH. 1. Feber (≥7 dagar med febertoppar ≥38,5°C) 2. Splenomegali 3. Cytopeni ≥2 cellinjer (Hb <90 g/L; TPK <100 x 109/L; neutrofiler <1.0 x 109/L) 4. Hypertriglyceridemi (faste triglycerider >3.0 mmol/L) och/eller hypofibrinogenemi (<1.5 g/L) 5. Hemofagocytos i benmärg eller mjälte eller lever eller lymfkörtlar 6. Ferritinstegring (>500 µg/L) 7. Minskad eller upphörd NK-cellsaktivitet 8. Förhöjd nivå av sCD25 (sIL-2R) >2400 U/mL

42

Ytterligare stöd för diagnosen är förhöjda nivåer av transaminaser, bilirubin och LDH, hyponatremi eller cerebrala symtom (encefalopati, meningism, kramper) med måttlig pleocytos och/eller proteinstegring i cerebrospinal vätska. Man bör även ta breda mikrobiologiska provtagningar då infektioner kan utlösa HLH. Virusinfektioner är vanligast, i första hand EBV. Andra viroser associerade med HLH är CMV, adenovirus, HSV, VZV, influensa, Parvovirus B19, hepatitvirus och HIV. Övriga agens som beskrivits som utlösande faktorer är bland annat Pneumocystis jiroveci, mycobacterier, bakteriella infektioner och invasiva svampinfektioner. Den viktigaste differentialdiagnosen är sepsis med cytopeni med eller utan DIC. En patient som kommer in med feber och cytopeni kan initialt lätt tolkas som sepsis/DIC istället för HLH.

Behandling Vid misstanke om HLH är det mycket viktigt att snabbt diagnosticera och starta behandling. Behandlingen inriktas dels på att stoppa hemofagocytosen och den okontrollerade inflammationsreaktionen, dels på att behandla eventuell bakomliggande infektion och/eller malignitet. HLH behandlingen inkluderar: (1) proapoptotisk kemoterapi med etoposid (100–150 mg/m2/ dos i.v.), och (2) immunsuppressiv behandling, mot de hyperaktiverade makrofagerna (etoposid, kortikosteroider, IVIG), och mot T-lymfocyterna (kortikosteroider och cyclosporin-A). Det första internationella behandlingsprotokollet för barn med HLH introducerades 1994 (protokoll HLH-94). Erfarenheter av detta protokoll och andra studier resulterade i det senaste protkollet (HLH-2004) som vid induktionsbehandling inkluderar etoposid, dexamethasone och cyclosporinA. Behandlingssvaret med dessa protokoll är dock övergående vid FHL och den enda kurativa behandlingen är allogen stamcellstransplantation. Hos vuxna med sekundär HLH finns inga kontrollerade studier avseende behandling, men det är ändå rimligt att använda HLH-2004 eller HLH-94 protokollet som bas i och med de goda resultaten på barn med FHL. Mycket viktigt är naturligtvis att behandla HLH trigger t.ex. infektion, malignitet, reumatisk sjukdom. Vid infektion-associerad eller malignitet-associerad HLH bör förstalinjens behandling inkludera kortikosteroider och IVIG, vilket kan vara tillräckligt för att kontrollera hyperinflammationen. Enstaka fallbeskrivningar finns med positiv effekt av TNF-α-hämmare infliximab (Remicade) eller alemtuzumab (MabCampath).


HLH är ett allvarligt tillstånd med hög morbiditet och mortalitet. Ibland kan HLH initialt utvecklas långsamt och därefter snabbt accelerera. Det är viktigt att HLH misstänks tidigt, att lämpliga prover för diagnostik tas och att patienterna diskuteras eller överföres till centra med stor erfarenhet av utredning och behandling av HLH.

Referenser 1. Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:127–131. 2. Henter J-I, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124–131.

Maciej Machaczka, Hans Hägglund Kontaktuppgifter: Maciej Machaczka Hematologiskt Centrum Karolinska, M54 Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, 141 86 Stockholm Tel. +46 8 585 826 63, e-post: maciej.machaczka@ki.se

3. Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al. Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan. Int J Hematol 2007;86:58–65.

6. Machaczka M. Genetic and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Int Rev Allergol Clin Immunol 2011;17:63–71.

4. Janka G. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: When the immune system runs amok. Klin Padiatr 2009;221:278–285.

7. Machaczka M, Vaktnäs J, Klimkowska M, Hägglund H. Malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a retrospective population–based analysis from a single center. Leuk Lymphoma 2011;52:613–619.

5. Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 2011;118:4041–4052.

Förebygger från start

43


Akut Myeloisk Leukemi: Rapport från Blodcancerregistret Det nätbaserade INCA-systemet har använts för rapportering av patienter till Blodcancerregistret sedan 2007. Under lång tid var täckningsgraden betydligt sämre än den vi haft glädjen att vänja oss vid i det gamla akutleukemiregistret (diagnos 1997-2006), nämligen utmärkta 97 %, och ingen formell AML-rapport kom till stånd under flera år. Nu ser vi dock att täckningsgraden i registret förbättrats rejält, och att vi nu åter kommit upp i 97 % för AML från åren 2007-2009, men tyvärr ännu lite lång eftersläpning för senare år. Rapport 7, som bara innehåller data från INCA för AML-patienter med diagnos 2007-2009 (n=1043), har nyligen publicerats på föreningens hemsida. Denna omfattar 88 sidor utan att på något sätt kunna betraktas som heltäckande analys, utan mer ett smörgåsbord av data som kan och kommer att kunna användas på olika sätt för att öka kunskapen om AML. En kort sammanfattning av de viktigaste resultaten ges därför nedan. Ett viktigt fokus för denna första INCA-baserade rapport var att identifiera rapporteringsproblem för att möjliggöra förbättringar som nu är på gång. En annan viktig fråga är förstås att bedöma eventuella konsekvenser av de nationella AML-riktlinjerna, som ju först introducerades under senhösten 2005 för att implementeras under 2006. Denna rapport avser således handläggning när Riktlinjerna kan förmodas ha använts i alla delar av Sverige. En ny revidering av Riktlinjerna är på gång och blir klar under våren 2012.

Tidigare rapporter har alltid baserats på en utökning av tidigare patientmaterial, medan denna rapport således utgörs av tidigare orapporterade patienter. Denna kohort kan således betraktas som en konsekutiv valideringskohort, avseende vissa tidigare gjorda observationer.

AML (utom APL): Sammanfattning av Rapport 7 Diagnostik Medianåldern vid AML (APL exkluderad) i aktuell rapport är liksom tidigare 72 år, med viss regional variation (77 år i Norr). Fördelningen av patienter med olika funktionsstatus (WHO performance status) efter ålder tycks också lika som tidigare. Immunfenotypning göres nu på 96 % av patienterna under 60 år, 86 % i åldern 60-80, och hela 74 % förde ännu äldre. Genetisk analys har utförts på 95 % av patienterna under 60 år, 90 % i åldern 60-70 år, 72 % i åldern 70-80 år och hos en tredjedel av dem över 80 år. I två tredjedelar av fallen inkluderar genetisk analys även FISH och/eller molekylära analyser. Genetisk avvikelse har påvisats i drygt hälften av de studerade fallen. Sju av tio har de novo AML, 22 % är sekundära till främst MDS och i mindre utsträckning MPN, och 8 % är terapirelaterade. Högst andel sekundär AML (30 %) ses i åldrarna 60-70 år. För första gången har vi uppgifter om blodstatus, andel blaster i benmärg och komorbiditet.

AML (ej APL): Komplett remissionsrat med och utansviktterapi utifrån ålder och de novo vs sekundär 44


Behandling Hos nästan alla patienter (98 %) som bedömts aktuella för remissionssyftande behandling finns uppgifter om behandling rapporterad. Andelen patienter med remissionssyftande behandling är hög, 96 % under 60 år, 87 % i ålder 60-70 år, 58 % i åldern 70-80 år, och 11 % vid högre ålder. Denna andel är olika för de novo vs sekundär AML, bland 70-74-åringar intensivbehandlas 85 % av dem med de novo AML och 46 % vid sekundär AML. Motsvarande siffror i åldern 75-79 år är 60 % vs 26 %. Av intresse är att de tidigare påtalade regionala skillnaderna nu tycks vara mindre. Den i Riktlinjerna angivna fulla doseringen av induktionsbehandling har givits till 95 % av dem under 60 år, 89 % av dem 60-70 år, och 61 % vid 70-80 år. Här synes det föreligga en regional skillnad så att dosreduktion är vanligare i Stockholm än i övriga landet.

AML (ej APL): överlevnad efter ålder

Resursåtgång Uppgifter om resursåtgång och komplikationer finns från drygt en fjärdedel av de intensivbehandlade patienterna. För dem som ej erhållit tidig dubbelinduktion (osäker uppgift, se nedan) har medianantalet transfunderade trombocytenheter och erytrocytenheter varit 7 resp 10, och haft 7 dagar med feber över 38 grader och behandlats 18 dagar med antibiotika intravenöst. Motsvarande siffror för dem som genomgått tidig dubbelinduktion är cirka 50% högre. Odlingsverifierad sepsis och pneumoni har drabbat 44% och 28%, respektive, och utskrivning har skett 30 dagar efter behandlingsstart (median). Komplett remissionsrat och överlevnad efter ålder vid diagnos, utifrån de novo vs sekundär AML, utifrån genetisk profil, och utifrån tidsperiod visas i figurer.

Behandlingssvar Komplett remission har uppnåtts hos 86 % av intensivbehandlade patienter under 60 år, 75% vid 60-70 år, 55% vid 70-80 år och 47% hos äldre. Av dem som uppnått komplett remission har 13% under 60 år behövt sviktterapi, mot 7% av dem 60-80 år. Sviktterapin domineras av FLAG-Ida och ACE. Stamcellstransplantation Av intensivbehandlade patienter under 65 år har 27% erhållit allogen stamcellstransplantation (34% av dem under 50 år, 28% vid 50-60 år, och 18% vid 60-64 år). Man kan förmoda att registret ännu saknar uppgift om vissa genomförda transplantationer. Mediantid från diagnos till transplantation är 149 dagar (från 126 dagar i Sydöstra till 160 dagar i Stockholm och Södra regionerna).

AML (ej APL): överlevnadde novo, terapirelaterad, sekundär, alla åldrar med och utan behandling

Problem Vi har vid analyserna noterat en del problem, som förstås beror på otydlighet i instruktionerna, och som vi vill förbättra.

Genetisk riskbedömning Inrapporterad risk visade sig inte vara pålitlig. Troligen har inrapportörerna tänkt in många riskfaktorer i sin bedömning. Då vi dock redan har uppgifter om många av dessa faktorer avsågs enbart den genetiska riskgrupperingen. Som Ni vet finns det flera system för genetisk riskgruppering, det ursprungliga Grimwade, uppdateringar av detta, varianten från European Leukemia Net, introduktionen av monosomal karyotyp, revisioner från tyska gruppen som inkluderar FLT3-ITD-ratio, som vi tyvärr inte kunnat få utförd hittintills. Definitionen av komplex karyotyp har 45


varierat, och på senaste ASH och ELN-mötena anfördes att varken tre eller fem avvikelser, utan fyra ger den bästa distinktionen. Vi har regrupperat riskklassifikationen utifrån givna data, men för framtiden tror vi att det bästa är att inkludera uppgifter (i kryssrutor eller rullgardiner) på alla riskgrupperande genetiska avvikelser, samt att införa rutinen att en papperskopia på karyotypen skrivs ut och sparas på Tumörregistret Lund för möjlighet till eftergranskning och komplettering. Vi vill ju gärna kunna gruppera och analysera våra patienter utifrån det som internationellt anses bäst, och förstås kunna jämföra våra data med andras.

AML (ej APL): Överlevnad utifrångenetik

En ny inrapporteringsmall med förbättrade informationsrutor är således på gång. Vi arbetar sedan på att kunna få till stånd en automatisk överföring av genetikdata till registret, så att vi får valida och kompletta data med minimalt eget arbete.

Tidig dubbelinduktion Tidig dubbelinduktion var ett sätt för dosintensifiering för patienter med hög sjukdomsrelaterad risk och acceptabelt allmäntillstånd som introducerades i Riktlinjerna, och avser en ny behandlingskur innan återhämtning från den första kuren skett. Vi noterar dock att en tredjedel av patienterna rapporterats ha fått tidig dubbelinduktion trots intervall mellan första och andra kuren på tre till många veckor. Troligen har det skett en missuppfattning så att denna uppgift har kommit att stå för patienter som inte uppnått komplett remission på kur 1 utan fått en andra indusktionsbehandling. Revision av dessa data är på gång. Vi har nu lagt in en spärr så att behandlingsstart för kur 2 måste ges inom 25 dagar för att få kallas tidig. Vi har dessutom lagt in uppgift om antal kurer för att uppnå komplett remission. Tid för diagnos Definitionen för diagnosdatum är tidpunkten för den första provtagningen då sjukdomen kan bedömas föreligga, 46

även om den specifika diagnostiken görs på ett senare prov. En särskild svårighet utgörs av patienter som transformerar från MPN/MDS till AML då det ofta kan vara svårt att specifikt ange datum för transformationen. Tid för svarsmottagande registreras inte idag. Diskussioner pågår dock för att registrera fler datum för att möjliggöra jämförelser, vilket omhuldas av SKL och Socialstyrelsen.

Tid för komplett remission Definitionen av komplett remission kräver inte bara låg blastandel utan även normaliserad benmärgscellularitet och blodbild. Vi har noterat en del patienter med datum för komplett remission två till tre veckor efter behandlingsstart, vilket inte synes rimligt. Troligen har det varit dag 15-märgen som angetts som dag för komplett remission. Vi kommer nu lägga in en spärr vid försök att registrera komplett remission inom tre veckor. Blastandel <20% Diagnosen AML kan i vissa fall ställas med blaster i benmärg <20%, men vi avser att kontrollera underlaget till AML-diagnosen i dessa fall, och framöver initiera en fråga om uppgiften är korrekt vid sådan rapportering. Detta är förstås främst viktigt för gränsdragningen mellan MDS och AML, och för tidpunkten för transformation från MDS till AML. AML UNS WHO 2008 anger att patienter som inte har terapirelaterad AML i första hand skall klassificeras enligt genetik, och i andra hand efter FAB-cytologi, och endast då sådan klassifikation inte är möjlig så kan UNS-diagnosen användas. I INCA har ungefär en fjärdedel av AMLpatienterna UNS-diagnos, mot cirka 40% i amerikanska SEER. Då det dock kan anses vara ett kvalitetskriterium att ha låg andel UNS-diagnos bör vi eftersträva att, som alltid, ange så hög specificitet som möjligt i vår diagnostik. Transplantation Det vore bra om transplantationsrapporten i INCA alltid skrives då patienten är inlagd för detta, då dessutom alla data är aktuella och lätt tillgängliga. För att anpassa till kommande Riktlinjer, och för att bättre kunna analysera dessa data utan omfattande eftergranskningar i lokala transplantationsregister kommer konditioneringsintensitet och EBMT- och Sorror-beräkning rapporteras, samt att sjukdomsfas vid transplantation specificeras (tidigare har detta estimerats utifrån de olika angivna datumen, vilket ibland kunnat medföra osäkerhet). Då transplantation förstås är viktigt vid många diagnoser planeras att samma (liknande?) rapportmall ska kunna användas även vid övriga diagnoser


i blodcancerregistret. Då antalet transplanterade patienter är relativt begränsat uppfattas denna utökning av rapporteringen av viktiga parametrar som genomförbar.

arbete. Kontakter har tagits för att jämföra vårt populationsbaserade material med de stora tyska AML-studierna, vilket även förväntas ge nya och viktiga nya insikter.

Framtiden

Gunnar Juliusson och Vladimir Lazarevic

Många viktiga frågeställningar har inte blivit analyserade i Rapport 7. När vi korrigerat de av ovanstående problem som kan åtgärdas, samt uppdaterat uppföljning med datum för remission, recidiv och transplantation förväntas kompletterande analyser även inkluderande diagnosåret 2010 kunna genomföras senare under detta år. Vår förhoppning är att vi också ska kunna slå samman de sex delregistren i det gamla akutleukemiregistret med INCA-registret så att vi får en sammanhängande databas från 1997. Ett mycket stort arbete är på väg att avslutas, nämligen komplettering av cytogenetiska data för patienterna i det gamla registret 1997-2006. Vi kommer då att få en större möjlighet att värdera våra tidigare observationer, vårt handläggande och utfallet utifrån riskgrupper och genetiska avvikelser. Detta ökar våra möjligheter till väsentlig information avsevärt. Vi avser att mer i detalj analysera sekundär och terapirelaterad AML, och flera doktorander är engagerade för detta

You’ve worked hard and your patient is recovering. Then signs of an invasive fungal infection appear – and time starts running out. Prescribe AmBisome. Effective against major fungal pathogens1-4, it helps survivors survive2-6

Ambisome® förkortAd produkttext AmBisome® (amfotericin B inkapslat i liposomer Rx,F) 50 mg pulver till infusionsvätska, lösning. indikationer: Svåra systemiska och djupa svampinfektioner orsakade av candida eller aspergillus hos patienter som inte svarar på behandling med konventionellt amfotericin B, som utvecklar njurtoxicitet eller där behandling med konventionellt amfotericin B anses kontraindicerad på grund av misstänkt nedsatt njurfunktion. Visceral leishmaniasis. Empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. kontraindikationer: Överkänslighet mot amfotericin B eller andra ingående substanser. Graviditet och amning: (B2 och IVa) AmBisome skall enbart användas under graviditet och amning om de möjliga fördelarna överväger de potentiella riskerna. förpackning: 10 injektionsflaskor innehållande 50 mg pulver till infusionsvätska. Ytterligare information: Vid förskrivning och för aktuell information om villkor i förmånssystemet, förpackningar och priser se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 2008-07-17 1. AmBisome Summary of Product Characteristics (Sweden) (2008). 2. Walsh TJ et al. N Engl J Med 2002; 346 : 225-234. 3. Cornely OA et al, for the AmBiLoad Trial Study Group. Clin Infect Dis 2007; 44: 12891297. 4. Kuse ER et al. Lancet 2007; 369: 1519-1527. 5. Walsh TJ et al. N Engl J Med 1999; 340: 764-771. 6. Richardson M and de Pauw B. Clin Microbiol Infect 2008; 14 (Suppl. 4): 1–4.

FWDSW/2011/007

YOU’VE WON THE BATTLE DON’T LOSE THE WAR

AML (ej APL): 2-årsöverlevnadefter ålder och tidsperiod

47


Utredning vid misstanke om telomerrelaterad sjukdom Telomeras är ett multiprotein-RNAkomplex som utgörs av telomerase reverse transcriptase (TERT, 5p15), telomerase RNA (TERC, 3q26) och dyskerin (DKC1, Xq28). Mutationer i någon av de telomeras-associerade generna leder till patologisk telomerförkortning, vilket kan orsaka aplastisk anemi (AA), idiopatisk lungfibros (IPF) eller dyskeratosis congenita (DC). Det är framför allt benmärg, lunga och lever som är känsliga för alltför korta telomerer. AA är främst en förvärvad sjukdom, men det finns ärftliga former hos ca 5-10 % av patienterna som då har en stark familjehistoria av olika blodsjukdomar. Hos de familjära formerna har mutationer i TERT och TERC hittats i ca 7 % av patienterna. De flesta fall av IPF är sporadiska, medan ca 2-20 % är familjära med mutationer i TERT och TERC hos ca 8-15 % av patienterna. DC är en ärftlig sjukdom som karakteriseras av prematurt åldrande, hyperpigmenterad hud, nageldystrofier samt

aplastisk anemi. Mutationer i DKC1 (X-bundet recessiv) hittas hos ca 17-36 % av patienterna, medan ca 10% har en mutation i TERC eller TERT (autosomalt dominant), och ca 11 % i TINF2. Mutationer i telomeras-associerade gener ger en kliniskt heterogen bild och anticipation förekommer, vilket innebär succcessivt kortare telomerer för varje generation med tidigare insättande och allvarligare symtomatologi. Det finns ofta svårigheter med att avgöra patogeniciteten för en viss mutation, främst p.g.a variabelt uttryck av fenotypen och reducerad penetrans. Som stöd för patogenicitet är t.ex. att prevalensen av mutationen är högre hos patienter med sjukdomen jämfört med kontroller, att mutationen segregerar med sjukdomen i familjen, samt en påvisad minskad telomerlängd. Identifiering av mutationer i telomeras-associerade gener har stort diagnostiskt värde då de kan påverka val av behandling och uppföljningsruti-

ner. Individer med korta telomerer svarar inte bra på immunosuppressiv behandling, är mycket känsliga för DNA-skadande behandling samt har sämre cellulära reserver i lunga och lever. Det har nyligen dock visats att det inte finns en strikt koppling mellan telomerlängd och symtomatologi, varför man primärt bör utföra mutationsscreening i stället för telomerlängdsmätning (Vulliamy et al., PLoS One, 2011). Telomerlängdsmätning kan ge kompletterande information avseende bl.a svårighetsgrad samt vara till stöd vid bedömning av patogenicitet då en mutation har identifierats. Analysen utförs på DNA extraherat från perifert blod. Primärt utförs mutationsanalys av TERT- och TERCgenerna, och vid negativt resultat (dvs normal genotyp) erbjuds fortsatt mutationsanalys av DKC1- och TINF2 (exon 6)-generna. Vid behov utförs även bestämning av telomerlängd som bidrag till den fortsatta kliniska värderingen.

Kostnad: 8.000 kr för mutationsanalys av TERT+TERC (steg 1) 7.000 kr för mutationsanalys av DKC1 och TINF2 exon 6 (steg 2) 3.000 kr för telomerlängdsanalys (steg 3) 3.000 kr för anlagsbärartest av känd mutation Provtagning: 5-10 ml EDTA-blod skickas tillsammans med korrekt ifylld remiss till: Klinisk Genetik Laboratoriecentrum, Byggnad 6M, 1tr Norrlands Universitetssjukhus 901 85 UMEÅ Frågor besvaras av: Anna Norberg, sjukhusgenetiker Göran Roos, överläkare Kliniskt Genetiskt Laboratorium Kliniskt Patologiskt Laboratorium anna.norberg@vll.se goran.roos@medbio.umu.se tel: 090-785 1774 tel: 070-630 8692 48


Nordic Myeloma Study Group Vårmöte 25-års jubileum Island, 24-26 maj 2012 Anmälan: Senast 1. april 2012 via NMSG’s hemsida: www.nordic-myeloma.org Abstracts:

Alla inbjudes att skicka in abstracts. Bland insända abstracts väljs 6 ut för oral presentation. De utvalda får resa till Island och uppehälle betalt. Övriga abstracts blir presenterade som posters.

Deadline for inskick av abstracts: 1 mars 2012

Abstract sänds till Anders Waage - email: anders.waage@ntnu.no Abstract på max 1500 tecken bifogas som wordfil till ovanstående email. Möteslokal: Hilton Hotel Nordica Reykjavik Preliminärt program:

Torsdag 24 maj 13.00 – 14.30 Historisk festföreläsning 14.30 – 16.00 Vetenskapligt program 19.00 Middag på Hilton Hotel Nordica

Fredag 25 maj 9.00 – 11.00 Orala presentationer 11.00 – 17.00 Vetenskapligt program 19.00 Cocktail, sightseeing och middag på Harpa

Lördag 26 maj 9.00 – 12.00 NMSG möte

Detaljerat program sänds ut innan mötet.

Betalning: Regionala koordinatorer samt personer, vars abstracts valts ut till oral presentation får resa och uppehälle betalt av NMSG. Nota Bene: Det är nödvändigt att boka flyg till Island onsdag 23 maj, då flyget ankommer sent på eftermiddagen.

49


Nya medlemmar Vi har glädjen att hälsa följande personer välkomna i Svensk Förening för Hematologi. Ordinarie: Jean-Marie Nsabimama, ST-läkare Norrköping Signe Danielsson, ST-läkare, Örebro, Anna Kwiecinska, hematopatolog, Solna, Monika Klimkowska, patolog, Huddinge, Ulrich Mager, ST-läkare, Halmstad

Associerade: Linda Söderholm, sjuksköterska, Stockholm, Cecilia Bergman, Janssen, Erik Cardell, Pfizer, Patrik Jansson, Bristol-Myers Squibb, Anna Rydström, Pfizer, Sara Lundqvist, sjuksköterska, Stockholm, Anna Hejdenberg-Brask, Astella Pharma, Linda Wiman, Celgene Ansökan om medlemskap och adressändringar görs enklast via SFHs hemsida (www.sfhem.se).

50


Hematologiskt Kalendarium 2012 Datum 2012

Mรถte/Kongress

Plats

21-23/3

ST-kurs AML

Sigtuna

31/3-4/4 AACR

Chicago

1-4/4 EBMT

Geneve

16-18/4

Annual meeting British Society Hematology

Glasgow

20-22/4

ESH - scientific workshop mesenchymal stem cells

Mandelieu

22-25/4

ESH/EBMT - training course on HSC transplantation

Sofia

24-27/5

ESH - international conference on MDS

Dublin

1-5/6 ASCO

Chicago

14-17/6 EHA

Amsterdam

17-20/7

Pan-Pacific lymphoma conference

Maui

20-23/9

ESH/iCML - Biology and therapy of CML

Baltimore

28/9-2/10 ESMO

Wien

1-3/10

SK kurs transplantation

Stockholm

3-5/10

Vidareutbildningsdagar & SFH 50-รฅrsjubileum

Stockholm

4-7/10

ESH- international conference on MPN

Wien

28-30/10

ESH - international conference on lymphomas

Marseille

8-11/12

ASH

Atlanta

Studiegruppsmรถten

21/3 MPN 18/4 KLL 25-26/4 KML 27/4 MDS 9/5 AML 13-14/9 Plasmacell 15-16/11 MDS

51


ARZERRA® är indicerat för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hos patienter som är refraktära mot fludarabin och alemtuzumab ARZERRA® gav 51 % respons* som monoterapi vid refraktär KLL.1 ARZERRA® var generellt vältolererat utan oväntade biverkningar för en CD 20 antikropp.1

* Komplett + partiell remission 1. Wierda WG et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1749-55 and Final analysis from the international trial of single-agent ofatumumab in patients with fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Oral presentation at ASH 2010: abstract 921.

GlaxoSmithKline AB, Box 516, 16929 Solna, tel:08-6389300, fax 08-6389460, www.glaxosmithkline.se

SE/OFA/0001/12 201202

Arzerra (ofatumumab) human monoklonal antikropp, ATC-kod L01XC10, Rx, EF. Indikation: Arzerra är indicerat för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hos patienter som är refraktära mot fludarabin och alemtuzumab. Varningar/försiktighet: Arzerra ska administreras under övervakning av läkare med erfarenhet av cancerbehandling och i en miljö där det finns omedelbar tillgång till komplett utrustning för återupplivning. Dos av ofatumumab enligt doserings schema, se fass.se. Styrkor och förpackningar: 100mg/5ml koncentrat för infusion, förpackning om 3 inj.flaskor och 1000mg/50ml koncentrat för infusion, förpackning om 1 inj.flaska. För fullständig information om säkerhetsföreskrifter, kontraindikationer, biverkningar och dosering, se www.fass.se. Översyn av produktresumén datum: 21 feb. 2011

Profile for Svensk förening för hematologi

2012 01  

OHE

2012 01  

OHE

Profile for ohemaria