Page 1

Nr 4, December, årgång 19 R edaktör: Lars Nilsson VO Hematologi Universitetssjukhuset i Lund 221 85 LUND E-post: Lars.Nilsson@med.lu.se www.sfhem.se

Oss hematologer emellan Ordförandens spalt På hemvägen från Malmö och fortbildningsdagarna kände jag mig nöjd med livet. Dagarna i Malmö överträffade högt ställda förväntningar. Jag tycker programmet var suveränt liksom också publiken som var ovanligt på hugget. Det blev många roliga meningsutbyten. Gamla bevingade uttryck fick ny spridning av Erik Berntorp men ska kanske ändå användas med viss försiktighet på hemmaplan. Och Ingemar Turessons varma och personliga porträtt av Jan Waldenström imponerade stort på mig. Fortbildningsutskottet, Malmö-gänget och inte minst Jan Astermark förtjänar ett tack stort som ”the turning torso” för dessa dagar! Fyra modiga utsatte sig för hematologi-examination under fortbildningsdagarna och klarade detta med glans. Diplom för detta utdelades till: Hareth Nahi, Birgitta Goine, Sven Erdal och Elisabeth Ejerblad. Annat viktigt arbete som uppmärksammades var årets hematologiska avhandling som i hård konkurrens i år tilldelades Anna Andersson, Lund. Grattis till samtliga och lycka till i ert fortsatta arbete inom hematologin! Ny styrelse för SFH Under höstmötets årsmöte för Svensk Förening för Hematologi tillträdde en ny styrelse som ska göra sitt

bästa för att leva upp till föregångarnas framgångsrika arbete. En god grund är lagd för fortsatt arbete med diagnosgrupper, nationella behandlingsriktlinjer, blodcancerregister och för en ny målbeskrivning för ST utbildningen i hematologi. Två som engagerat sig och bidragit med kunskap och erfarenhet i delar av dessa arbeten är ”seniorerna” Jan Westin och Ingemar Turesson. Ett varmt tack till er båda från SFH! Nya i styrelsen är Lars Nilsson, Lund som sekreterare, Maria Strandberg, Sundsvall som skattmästare och Björn Andreasson, Uddevalla. Berit Markevärn, Umeå och Kristina Carlsson, Uppsala arbetar strävsamt vidare. Jag vill rikta ett stort tack från hela föreningen till Dick, Gerd och Thomas som nu lämnar styrelsen och från mig personligen för introduktion under det gånga året (jag räknar med att vi kan få lite goda råd även framgent). Du som har ideér och förslag på vad styrelsen borde göra – tveka inte att höra av dig! Vi i styrelsen finns spridda från nord till syd och tar gärna emot nya tankar! Med bästa hälsningar! Mats Linderholm, Linköping


Styrelsens timme och Årsmötet den 5 oktober 2006 För er som inte hade möjlighet att delta vid årets Styrelsens timme och föreningens årsmöte kommer här en liten sammanfattning av vad som avhandlades under dessa möten. Styrelsens timme inleddes med en presentation av Martin Höglund av kvalitetsutskottets förslag till stadgar för diagnosgrupper och för diagnosgruppernas utarbetande av nationella riktlinjer. I kvalitetsutskottets arbete har förutom Martin H även Mats Björeman (Örebro), Michael Hedenus (Sundsvall), Eva Hellström Lindberg (Stockholm), Stig Rödjer (Göteborg) och Ingemar Turesson (Malmö) deltagit. Sammanfattningsvis innebär förslaget att diagnosgruppernas arbete med nationella riktlinjer sker på uppdrag av SFH, samt att förslag till riktlinjer skall godkännas av styrelsen vad gäller utformning och process (ej innehållsmässigt!). Diagnosgrupperna ska ha en bred regional representation, där representanterna har att förankra riktlinjerna i sina respektive regioner. Relationen med läkemedelsindustrin är också viktigt att beakta och diagnosgruppernas arbete med nationella riktlinjer bör bekostas av huvudman och SFH. Diagnosgrupperna väljer själv arbetsmetoder men skall beakta evidens och evidensgradera där så är möjligt. Det är viktigt att skilja mellan regionala vårdprogram och nationella riktlinjer, och inte minst om och hur ekonomiska hänsyn skall vägas in i rekommendationer. De nationella riktlinjerna skall sedan publiceras via hemsidan. I diagnosgruppernas uppdrag ingår även arbetet med att fortlöpande revidera gällande riktlinjer samt sprida kunskap om dessa. Man bör även söka samarbete med nordiska grupper och genom onkologiska centra utveckla samt tillsammans med OC förvalta kvalitetsregister. Ovanstående förslag kommer att skickas ut på remiss till till de hematologiska-diagnosgrupperna samt till regionklinikernas hematologi-verksamhetschefer under hösten 2006 för att därefter beslutas av kommande styrelse. Ingemar Turesson presenterade därefter hans och Jan Westins arbete med förslag till fortsatt arbete med nationella kvalitetsregister inom hematologin (Blodcancerregistret).



Detta uppdrag att utarbeta nationella kvalitetsregister initieras av SFH och tilldelas diagnosgrupperna men ska ske i samarbete med OC. Diagnosgrupperna bör ta hänsyn till följande i sitt arbete med kvalitetsregister: • En arbetsgrupp med ordförande bör utses • En styrgrupp för att föreslå former för datainsamling och datapresentation bör finnas • Arbetsgrupper och styrgrupper bör knytas till OC • Diagnosgruppen utgör referensgrupp för arbetet Vid utformning av registren ska man också beakta att de kan användas för dels kvalitetsarbete och för klinisk forskning, att varje klinik ska ha tillgång till sina egna data samt att tilläggsmoduler för ytterligare datainsamling ska vara möjligt. Det första register som kommer att starta är akut leukemi registret, planerat är en workshop till våren 2007 och start under hösten 2007. OC kommer att bekosta en hel del material och följa upp registret utifrån cancerregistret. Sannolikt kommer de största svårigheterna vara att få in öppenvårdspatienter i registret. Styrelsens timme avslutades med att Christina Löfgren (Stockholm) gav en rapport om den nya ST-utbildningen. För närvarande pågår arbetet med att utforma en helt ny målbeskrivning för ST-utbildningen i hematologi och den kommer att gälla för utbildningar som startar efter den 1/7 2006. Målbeskrivningen kommer att innehålla tre delar där det ingår allt ifrån kommunikativ kompetens, ledarskap och vetenskapligt arbetet till den förväntade kliniska kompetensen. En mycket viktig del blir det dokumentationskrav som finns gällande tjänstgöring och kompetens. Rådet är att börja med portföljen redan nu! En betydande skillnad finns alltså med den nya ST-utbildningen i Sverige där hematologin är en grenspecialitet till internmedicin och inte som inom EU en egen specialitet. En viktig del i utarbetandet av målbeskrivningen är just att försöka harmonisera med EU´s förslag. Styrelsens timme avslutades med att alla medlemmar även välkomnades till nästa års Fortbildningsdagar i Jönköping. Vid årsmötet som följde efter Styrelsens timme så valdes enhälligt Mats Linderholm till ny ordförande. Som ny sekreterare valdes Lars Nilsson (Lund) och som skattmästare Maria Strandberg (Sundsvall). Som ny övrig medlem invaldes Björn Andreasson (Uddevalla). Maria Eckerot (Västerås) kvarstår som revisor, och Ingemar Nilsson (Karlstad) ersätter Ingemar Turesson. Ingemar


avtackades i samband med mötet för sitt mångåriga gedigna arbete som revisor inom föreningen! Gerd Lärfars Sekreterare

Kort från Styrelsen Styrelsemötet 061121 Första mötet för flera nya styrelsemedlemmar (Mats Linderholm (ordf), Lars Nilsson (sekr), Maria Strandberg (kassör) och Björn Andreasson). Dick Stockelberg redogjorde som stipendieansvarig för de ansökningar som inkommit (det är fortfarande alldeles för få som ansöker!) och styrelsen enades om de stipendiater som presenteras på annan plats i detta nummer. Beslöts att reseberättelser MÅSTE lämnas in för publikation i OHE.

Olika namnförslag för ny ordförande i ST-utskottet samt adjungerad ST-läkare till styrelsen diskuterades men inga beslut togs. Diskuterades vidare inrättandet av ett ”hematologiskt rådgivande organ” – fortsatt diskussion vid kommande styrelsemöten. Diskuterades syfte och form för presenter från SFH till olika förtjänta individer. Nytt styrelsemöte kommer att hållas redan 4/12 då bl a kvalitetsrevisioner, Hemsis-kontakter samt nya ansökningar om medlemskap i SFH kommer att behandlas. Lars Nilsson Sekreterare

sanning & co

Facklig sekreterare Victoria Hjalmar rapporterade från Specialistföreningarnas representantskap 9/11

(Läkarförbundet) - bl a diskuterades specialistmålbeskrivningen där det fortfarande är många frågor men få svar. Arbetstidslagen, sjukskrivningsschabloner för diverse diagnoser samt obligatorisk specialistexamen var andra diskussionsämnen.

Tel 08-626 14 00

Vid allvarliga svampinfektioner gäller det att inte förlora värdefull tid: en snabbt insatt behandling kan vara skillnaden mellan liv och död. Cancidas är godkänt för empirisk behandling av troliga svampinfektioner (såsom Candida eller Aspergillus) hos neutropena vuxna patienter med feber. Därmed kan du tidigt ge en kraftfull, men ändå vältolererad behandling. Verkningsmekanismen angriper nämligen specifikt svampens cellvägg, vilket ger god effekt i kombination med en fördelaktig biverkningsprofil.

Livräddare på flaska

CANCIDAS (caspofungin). Antimykotikum (echinocandin) för systemiskt bruk med effekt på svampens cellvägg. Ampuller 50 mg och 70 mg. Indikationer: • Behandling av invasiv candidiasis hos vuxna patienter • Behandling av invasiv aspergillos hos vuxna patienter som är behandlingsresistent eller patienter intoleranta mot amfotericin B, lipidformuleringar av amfotericin B och/eller itrakonazol. Behandlingsresistens definieras som progress av infektion eller ingen förbättring efter minst 7 dagars tidigare behandling med terapeutiska doser av effektiv antimykotisk terapi • Empirisk behandling av troliga svampinfektioner (såsom Candida eller Aspergillus) hos neutropena vuxna patienter med feber. För ytterligare information se FASS.se och www.cancidas.se

05-07-CAN-2006-S-107-J

Angriper infektionen, inte patienten




Stipendiater Vi har glädjen att meddela att SFH´s fördelning av de stipendier som utannonserats utföll enligt följande: Josefina Dykes, Lund (10 000 sek från Baxter) och Gunnar Larfors, Akademiska (15 000 sek från Jansen-Cilag) för deltagande i EBMT. Lucia Ahlberg, Linköping (17 500 sek från Roche) och Mia Wikström Ekroth, Skövde (17 500 sek från Roche) för deltagande i Annual Course on Advances in Haematology Hammersmith Hospital. Lovisa Wennström, Sahlgrenska (Swedish Orphan) och Stefan Norlin, Karolinska Solna (Swedish Orphan) för deltagande i EHA samt Mikael Gröndal, Södersjukhuset (15 000 sek från Wyeth) för deltagande i EHA School, Epigenetics. Hege Garelius, Sahlgrenska (15 000 sek från Jansen-Cilag) för deltagande i European Congress of Palliative Care. Jeanette Lundin, Karolinska Solna (12 500 sek från Schering) för deltagande i ASH och slutligen Martin Jädersten, Karolinska Huddinge (10 000 sek från Baxter) för deltagande i International MDS symposium. Flera av stipendiaterna har egna abstrakt (Martin Jädersten, Mikael Gröndal, Josefina Dykes, Jeanette Lundin, Stefan Norin och Lovisa Wennström) och SFH önskar lycka till med presentationerna! Styrelsen gratulerar samtliga stipendiater och hoppas på värdefulla utbyten av respektive aktiviteter. Styrelsen och OHE´s läsare ser fram emot reserapporter från samtliga stipendiater, vilka kommer att publiceras i OHE som intressant läsning för samtliga medlemmar. Vi vill också tacka våra sponsorer som gör dessa stipendieutdelningar möjliga! Dick Stockelberg Stipendieansvarig

Lars Nilsson Sekreterare i SFH

Svenska AML-gruppen bildades den 4/10 Vid välbesökt möte i samband med fortbildningsdagarna i Malmö bildades så en nationell AML-grupp – Svenska AML-gruppen. Dess tre huvuduppgifter är att utarbeta/uppdatera nationella riktlinjer för AML, utveckla/förvalta AML-delen av akut leukemi-registret



(tillsammans med Onkologiska Centra) samt underlätta och på sikt även driva nationella prekliniska/ kliniska studier. Gruppen är öppen för alla AMLintresserade kliniker, diagnostiker och prekliniker. I och med Svenska AML-gruppens bildande upplöstes den 4-regionala AML-gruppen samt den s.k. ”AMLvårdprogramsgruppen”. Vid Malmö-mötet valdes en styrgrupp bestående av Anders Wahlin (Umeå), Martin Höglund (Uppsala; ordf), Ulf Tidefelt (Örebro), Åsa Derolf (KarolinskaSolna), Lars Möllgård (Karolinska-Huddinge), Petar Antunovic (Linköping), Rolf Billström (Skövde) och Gunnar Juliusson (Lund). Styrgruppen har bl.a. i uppdrag att till kommande ”årsmöte” (3/10 i Jönköping) utarbeta ett förslag till stadgar, samt ansvara för uppdatering av de nationella riktlinjerna under 2007. En hemsida, sannolikt inom ramen för SFHs, kommer inom kort att sättas upp. Vi hoppas kunna arrangera ett nationellt AML-möte med intressant vetenskapligt program under andra halvan av vårterminen 2007 (mer information senare!). På sikt allra viktigast är nog det arbete med specifika frågor som bedrivs i små arbetsgrupper sammansatta av ”kunniga eldsjälar”. Vi har redan tillsatt en sådan grupp, under ledning av Sören Lehman (KarolinskaHuddinge), med uppgift att undersöka möjligheterna till en nationell A(M)L-biobank. För styrgruppen Martin Höglund, Uppsala

Svenska Sällskapet för Trombos och Hemostas (SSTH) Efter många års diskussion så har äntligen ett svenskt trombossällskap bildats. Vårt första konstituerande möte var i oktober 2006 i Läkarsällskapets lokaler, och den här veckan hölls det första ”riktiga” styrelsemötet. Vår målsättning med föreningen är att den ska vara en sammanslutning för av trombos och hemostas intresserade läkare och vetenskapsmän i hela Sverige. Den är godkänd av och associerad till Svensk Internmedicinsk förening inom Svenska Läkarsällskapet. Målsättningen för föreningen är att befordra utveckling och praktisk tillämpning av nuvarande kunskap inom trombos och hemostas området i Sverige genom anordnande av fö-


redrag, diskussioner, demonstrationer och kongresser och främjande av forskning inom området. Medlemmar i interimsstyrelsen är undertecknad Gerd Lärfars (ordförande), Tomas Jonson (vice ordf), Anders Själander (sekreterare), Margareta Holmström (kassör), Jonas Wallvik (ledamot), Tomas Lindahl (ledamot) och Vladimir Radulovic (ledamot). Som adjungerade har vi Hans Johnsson och Lennart Stigendahl som fortbildningsansvariga och representanter från koagulationssjuksköterskornas nätverk Camilla Nilsson och Birgitta Söderström. Vårt första fortbildningsmöte och årsmöte är under planering och kommer att hållas den 26-27 april 2007 i Utsikten, Nynäshamn. Programmet kommer att innehålla föreläsningar och diskussioner kring bland annat koagulationsutredningarnas vara eller inte vara, våra koagulationsanalyser tillförlitlighet och hur vi ska hantera blödningar vid antikoagulantiabehandling. Ett definitivt program för mötet kommer under december 2006. Jag vill härmed inbjuda alla koagulationsintresserade till vår nystartade förening och till våra fortbildnings-

dagar i april! Mer information kommer! Varma hälsningar Gerd Lärfars ”Interimsordförande ” SSTH

Sammanfattning av fortbildningsdagarna i hematologi 2006 i Malmö De vackra höstdagarna 4-6 oktober samlades drygt 200 medlemmar i svensk hematologisk förening i Malmö för de årliga fortbildningsdagarna i hematologi. Programmet inleddes på onsdagskvällen av Guiseppe Saglio och Bengt Simonsson som gav en fin uppdatering på ämnet KML. Torsdagsförmiddagen ägnades åt blödnings- och tromboskomplikationer vid hematologiska sjukdomar. Mycket informativt och ändå lättsamt framfört av Erik Berntorp och Jan Astermark.

>Recognises and attacks< Effektivt i benmärg1 MRD negativitet kan uppnås2 Enda antikroppen godkänd för KLL

alemtuzumab

Target specific treatment for CLL

MabCampath (alemtuzumab), monoklonal antikropp 30 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Indikation: MabCampath är indicerat för behandling av patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL), som behandlats med alkylerande ämnen utan att uppnå en komplett eller partiell respons eller som bara uppnått en kort remission (mindre än 6 månader) av fludarabinfosfatbehandling. Kontraindikation: Patienter med känd överkänslighet mot någon av de ingående substanserna eller mot murina proteiner samt patienter med systemiska infektioner, HIV och annan aktiv malignitet samt gravida eller ammande kvinnor. För ytterligare upplysningar se FASS.se eller kontakta Schering Nordiska AB e-mail: hematologi@schering.de

US05-164

1. Keating et al. Blood 2002;99:3554-61 2. Moreton et al. JCO 2005;23:2971-2979




”Stick- och skärskador är vanligt förekommande bland vårdpersonal” En enkät som genomförts av vård­förbund­et visad­e följand­e resultat:1 O 80% uppger att de råkat ut för en incident i samband med sitt arbete. För 31% av dessa har det inträffat 1-3 gånger det senaste året! O 73% av respondenterna hade varit verksamma inom sitt yrke i tio år eller mer!

Med­ Aranesp förfylld­ injektionspenna blir behand­lingen enklare och säkrare! ®

500µg var 3:e vecka eller 2 150µg varje vecka Rålambsvägen 17, Box 34107, 100 26 Stockholm. Tel. 08 - 695 11 00, www.amgen.se

1) ”Stick- och skärskador samt blodexponering i vården” Rapport Vårdförbundet Nr 01 2005. 2) www.fass.se

SE-ARA-O-027-2006

1


Före lunch gav ordförande i Europeiska hematologiföreningen, EHA, Eva Hellström-Lindberg allmän information om denna förenings arbete. Stora ansträngningar görs för att få till en gemensamt hematologisk curriculum i hematologi. Efter lunch föreläste Ingemar Turesson om läkaren och människan och sjukdomen Waldenström. Mycket intressant, särskilt för de av oss som aldrig träffat legenden. Därefter hölls en genomgång av ämnet tyrosinkinaser av Lars Rönnstrand och Berit Markvärn. Ett ämne som tycks få allt större klinisk betydelse. Resten av eftermiddagen belystes myeloproliferativa sjukdomar och betydelsen av JAK2 av Jan Samuelsson och Björn Andreasson. På kvällen anordnades den traditionella middagen, trevligt och uppskattat. På fredagsmorgonen presenterades det nya AMLprogrammet mera utförligt. Gedigen genomgång av nyheter i programmet, cyto-molekylärgenetisk diagnostik (Bertil Johansson, Rolf Billström), Remissionsinducerande cytostatikaterapi( Jörgen Möllgård), Allogen stamcellstransplantation (Mats Brune) och MRD-bestämning med flödescytometri(Åsa Derolf). Förmiddagen avslutatdes med lärdomar från leukemiregistret av Gunnar Juliusson. Eftermiddagen inleddes av en uppdatering på follikulära lymfom inlusive nya patologiska synpunkter av Birgitta Sander och Eva Kimby. Därefter gav Hans Wadenvik och Jesper Aagesen en genomgång av det ovanliga och ganska knepiga ämnet eosinofili och hypereosinfilt syndrom. I anslutning till föreläsningssalen fanns under hela mötet läkemedelsindustrin utställningar för ömsesidigt utbyte. Ett stort tack till alla som bidragit till att möjliggöra årets fortbildningsdagar och en särskild eloge till Jan Astermark som ordnat det praktiska kring mötet, en fantastisk prestation. Nästa års forbildningsdagar kommer att hållas i Jönköping med Jesper Aagesen som lokal arrangör. Johan Häggström Ordförande i fortbildningsutskottet

Ny unik, populationsbaserad studie vid kronisk lymfatisk leukemi En ny studie av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) med patienter som ingick i den tidigare svenska-danska SCALE (Scandinavian Lymphoma Etiology)-studien har startat. Denna studie kommer att vara en av de första i sitt slag där KLL-cellernas tumörkarakteristika korreleras både med epidemiologiska och kliniska data. Omfattande molekylärbiologiska analyser inklusive s.k. högupplösande genomiska arrayer kommer att utföras för att förstå mer om viktiga genetiska och kliniska undergrupper av KLL. En rad nya biologiska prognosmarkörer kommer även att testas (såsom IgH-mutationsstatus, kromosomavvikelser, CD38-, ZAP-70-, LPL-uttryck, telomerlängd etc) på detta populationsbaserade material så att vi kan lära oss mer om vilka markörer som är kliniskt viktiga och därigenom försöka skapa ett prognostiskt index vid KLL. Dessutom kommer etiologiska faktorers betydelse för prognosen vid KLL att analyseras. Cirka 600 svenska och danska patienter med KLL som lämnade blodprov till SCALE (mellan 1999-2002) kommer att omfattas av den nya studien. Vi har redan påbörjat analyser av tumörceller i de blodprov som en gång lämnades. De planerade analyserna sker i ett samarbete mellan Uppsala, Lund, Umeå och Köpenhamn. För att kunna bedöma betydelsen av olika tumör- och prognosmarkörer för sjukdomen, behöver vi också samla in kliniska prognosdata, så som sjukdomsstadium och blodprovs-resultat vid diagnos samt uppgifter om behandling och kliniskt förlopp. Vi kommer också att vända oss till de patienter som fortfarande är i livet, för att fråga om de kan tänka sig att lämna ett nytt blodprov. Det skulle ge oss en chans att se om tumörcellerna ändrar karaktär över tid vilket det finns väldigt lite data kring idag. Studien har godkänts av etikprövningsnämnden vid Karolinska Institutet som är huvudkommitté och vars beslut gäller för hela landet. Förfarandet har även diskuterats och förankrats i den svenska KLL-gruppen. Genom de regionala representanterna för svenska KLL-gruppen kommer vi att skicka ut formulär för ifyllande av kompletterande uppgifter från journalerna. Vi vore mycket tacksamma om ni som har eller har haft KLL/SCALE-patienterna har möjlighet att hjälpa oss att fylla i dessa formulär. Förfrågan om blodprov, liksom rör och instruktioner, kommer att skickas direkt till patienterna, och vi hoppas att patienterna kan få hjälp att ta dessa prov vid




något rutinbesök. Om du har några synpunkter eller förslag angående den här studien, så ta gärna kontakt med någon av oss (se mailadresser). Förutom att få kunskap om orsaker till uppkomst vid KLL och om nya undergrupper och viktiga prognosmarkörer vid KLL så hoppas vi även att denna studie blir en god bas för framtida gemensamma KLL-studier. Richard Rosenquist, Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset, Uppsala (richard.rosenquist@genpat.uu.se) Anna Åleskog, Hematologen, Akademiska sjukhuset, Uppsala (anna.aleskog@medsci.uu.se) Karin Ekström Smedby, Inst för medicinsk epidemiologi och biostatistik, KI, Stockholm (Karin.Ekstrom@ki.se) Karin Karlsson, Hematologen, Lunds universitetssjukhus, Lund (Karin.Ag.Karlsson@skane.se) Gunnar Juliusson, Hematologen, Lunds universitetssjukhus, Lund (Gunnar.Juliusson@skane.se)

Rapport från Acute Leukaemia XI meeting, München 18-22/2 2006 Mötet var arrangerat av ”German AML Cooperatative Group” (AMLCG) samt fakulteterna i München (Wolfgang Hiddeman) och Münster (Thomas Büchner). Det har ägt rum vartannat år sedan början av 80-talet. Vi var några hundra deltagare, flertalet stora europeiska samt några amerikanska studiegrupper representerade. Tyngdpunkten låg på AML, men även barn/vuxen-ALL avhandlades. Vi koncentrerar oss på AML och har valt ut några saker vi tyckte var intressanta. Flera ”genetiska hits” för uppkomst av AML? Modellen att AML uppstår genom flera olika ”genetiska hits” diskuterades. Två olika typer av mutationer skulle enligt denna modell krävas för att framkalla AML: • Typ 1 mutationer; genetiska förändringar som inducerar en pro-proliferativt och anti-apoptotiskt tillstånd, t.ex. aktiverande mutationer av tyrosinkinaser, RAS (gain of function mutations) • Typ 2 mutationer; involverar myeloida transkriptionsfaktorer som påverkar differentiering, t.ex. AML1ETO, PML-RAR_ α (loss of function mutations) Djurdata stöder denna modell, t.ex. har man visat att AML1-ETO och FLT3-ITD var för sig ej inducerar leukemi men däremot om båda mutationerna förekommer samtidigt.



Leukemiska stamceller Prekliniska studier, däribland försök med transplantation av subpopulationer leukemiska celler till SCID-möss, visar tydligt att den leukemiska klonen är mycket heterogen. En mycket liten del utgörs av leukemiska stamceller (LSC), med egenskaper delvis gemensamma med normala hematopoetiska stamceller (HSC). LSC förefaller (liksom HSC!) vara särskilt cytostatika-resistenta, vilket är en förklaring till recidiv. Såväl LSC som HSC återfinns inom den CD34+CD38- cellpopulationen. Utmaningen är nu att hitta markörer som skiljer LSC från normala HCS, vilket vore av intresse vid MRD-diagnostik och skulle i förlängningen även kunna leda till terapier som angriper LSC men sparar HSC. Åtminstone hos möss tycks LSC, till skillnad från HSC, vara CD90 (Thy-1)-negativa, uppvisa högre grad av NF-kappaBaktivering samt ha ett högre uttryck av IL3-receptorn (IL3-R). In vitro försök med DT388IL3R (difteritoxin kopplat till IL3-R-antikropp) avdödar LSC men ej HSC och fas 1/2-studie med detta immunotoxin pågår. I en intressant in vitro-studie visades att kombinationen idarubicin och proteasominhibitorn MG-132 avdödar LSC men tycks spara normala HSC. Prognostiska faktorer Cytogenetik är den starkaste prognostiska faktorn och detta gäller även i högre åldrar. Vad gäller övriga prognostiska faktorer framhölls särskilt andel blaster i benmärg cirka dag 16 efter given cytostatikakur. Alltmer avancerade molekylärgenetiska tekniker har ökat kunskapen om att AML är en mycket heterogen sjukdom. Cytogenetiskt kan dock AML delas in i tre huvudgrupper: • AML med balanserade translokationer; t(8;21), t(15;17), inv(16) • AML med obalanserade avvikelser; 5q-, 7q-, 5-, 7-, komplex karyotyp • AML utan cytogenetiska avvikelser I sistnämnda grupp, som utgör ca 45 % av AML, kan molekylärgenetiska avvikelser påvisas i ca 50 % av fallen; främst mutationer av NPM1, FLT3, KIT, CEBPA samt MLL duplikationer. Överlevnad för patienter i de olika cytogenetiska grupperna har nu studerats i större material; pat med balanserade translokationer har långtids-överlevnad på 60-80 %, de med obalanserade avvikelser 10-15 % (de med komplex karyotyp ännu sämre) och de utan


cytogenetiska avvikelser 25-30 % (amerikanska CALBG-gruppen presenterade dock 42 % långtidsöverlevnad hos de med normal karyotyp). Wolfgang Hiddemann presenterade de 5 prognostiskt relevanta sub-grupperna av AML som identifierats i en stor studie från tyska AML-gruppen; • god (”godriskcytogenetik” – se ovan) • intermediär med <10 % blaster dag 16 • intermediär med >10 % blaster dag 16 • prognostiskt ogynnsam, exklusive komplex karyotyp • komplex karyotyp AML med normal karyotyp Några föreläsare gick igenom det aktuella kunskapsläget vad gäller molekylärgenetiska lesioner vid normal karyotyp AML, som är en prognostiskt heterogen grupp. På senare tid har en rad submikroskopiska genetiska lesioner av prognostiskt betydelse påvisats hos patienter med normal karyotyp, varav de vanligaste är lesioner av generna NPM1, FLT3, CEBPA, MLL (de flesta lesioner förekommer dock även i olika frekvens vid AML med avvikande cytogenetik). Generna kan förändras genom rearrangemang, mutationer eller överuttryck. Dessa genetiska avvikelser kan användas som prognostiska markörer, detektion av MRD samt för utveckling av nya läkemedel. FLT3. FLT3 kodar för en klass 3 receptor tyrosin kinas som har betydelse för proliferation, differentiering och cellöverlevnad. Mutation av FLT3 medför konstant autofosforylering av FLT3 proteinet. I djurmodeller kan ett aktiverat FLT3 inducera ett myeloproliferativt tillstånd men inducerar ej själv AML. Vanlig mutation vid normal cytogenetik (FLT3 ITD 30-38 %, aktiverande punktmutationer i FLT3 i 12-14 %), vanlig även vid t(15;17) men ovanlig vid komplex karyotyp och CBF-leukemier. FLT3 ITD medför sämre prognos m a p remissionsduration och överlevnad inom alla cytogenetiska grupper. Troligtvis medför aven aktiverande punktmutationer sämre prognos men detta är mer osäkert. Det förekommer även överuttryck av wild-type FLT3 genen, vilket tycks vara associerat med sämre överlevnad. NPM1. En intressant nyligen upptäckt genetisk lesion är mutation av nucleophosmin 1 genen (NPM1). NPM1 genen har bl a. en tumör hämmande effekt, reglerar cell-proliferation och är viktig för den genetiska sta-

biliteten. NMP1-mutationer i djurmodeller ger ett MDS-liknande syndrom. Mutationen förekommer hos 35 % av patienter med primär AML. NPM1 är vanligast vid normal karyotyp ( 50-60 %), och förekommer aldrig vid komplex karyotyp. I flera studier från olika centra visades att förekomst av NPM1mutation är associerad med god prognos. I en tysk studie av 401 pat med normal karyotyp, förekom FLT3-ITD hos 40 % av patienterna med NMP1- mutationer. Den bättre prognosen som NPM1-mutationer ger ses ej längre vid fall av samtidig FLT3-ITD. Patienter med normal karyotyp och NPM1pos-FLT3neg har däremot en relativt sett bättre prognos (Thiede et al, Blood 107, 4011, 2006). MLL-PTD. MLL reglerar uttryck av homebox (HOX) gener, en grupp av gener som bl.a. är involverad i embryoutveckling och hematopoes. Det förekommer både translokationer, deletioner, och duplikationer av MLL-genen, men dessutom förekommer submikroskopiska rearrangemang av MLL (Partial Tandem Duplication of the MLL Gene). MLL-PTD förekommer i 8-11 % av normal karyotyp AML och är associerat med kortare remissions-tid men ej säkert korrelerad till överlevnad. Whitman et al har nyligen visat att hos patienter med normal karyotyp och MLL (PTD/WT) är MLL wild-type allelen ”tyst”, eventuellt till följd av ”epigenetic modifiering”. Vidare att terapier såsom metyltransferaser eller histone deacetylase hämmare tycks vara effektiva för denna patientgrupp, eftersom dessa läkemedel tycks kunna reversera inaktiviteten av MLL WT. CEBPA. Genen har betydelse för myeloid differentiering. Mutationer i CEBPA-genen förekommer i 15 % av AML med normal karyotyp, fr.a M1 och M2. Främst tyska grupper har visat att CEBPA-mutationer är förenat med god prognos vid AML med normal karyotyp. BAALC. Flera studier har visat att högt uttryck av BAALC i cirkulerande blaster är en oberoende negativ prognostisk faktor vid normal karyotyp AML. I en tysk studie av 307 AML-patienter <60 år med normal karyotyp, var högt uttryck av BAALC associerat med högre frekvens av primärt refraktär leukemi, högre incidens av relaps och sämre överlevnad. ERG. ETS-related gene (ERG) reglerar cell proliferation, differentiering och apoptos. Överuttryck av ERG




ses ofta vid complex cytogenetik, men förekommer också vid normal cytogenetik. I en studie från amerikanska CALBG sågs kortare duration av remission och sämre överlevnad vid överuttryck av ERG-genen vid normal karyotyp AML.

citet. Den kliniska effekten har dock varit modest med endast enstaka varaktiga remissioner. Man gör därför Fas II-studier vid FLT+ AML-relaps där ”FLTinhibitorer” kombineras med kemoterapi. Ännu inga konklusiva resultat.

Gen-expression-profil (GEP). Ett flertal studier har nu kunnat visa att det är lätt att med hjälp av micro array GEP skilja AML från ALL liksom cytogenetiskt definierade AML som t.ex. t(15;17), t(8;21), inv(16). AML med normal karyotyp har en mer heterogen GEP. Bullinger har visat att GEP tycks kunna användas som prognostiskt verktyg för patienter med normal karyotyp AML. Han noterade att patienter med normal karyotyp AML delar upp sig i två ”clusters” där de två olika grupperna har signifikant olika överlevnad. Amerikanarna (CALBG) har verifierat dessa resultat.

G-CSF-priming Idén fick förnyad aktualitet efter det att HOVON-gruppen nyligen i en uppmärksammad studie visat att G-CSF givet under induktionsbehandlingen och samtidigt som cytostatika ger en förbättrad sjukdomsfri överlevnad i intermediärriskgruppen. Büchner et al kontrade med en studie om 1300 patienter (!) med nyupptäckt AML där patienterna randomiserats till behandling med eller utan G-CSF såväl i samband med induktionbehandling som konsolideringar. Med en uppföljningstid på median tre år sågs ingen skillnad mellan grupperna i vare sig overall survival eller relapsfri survival. Noterbart att i endast 3/12 publicerade studier med G-CSF/GM-CSF-priming har man lyckats visa en förbättrad antileukemisk effekt.

Nya läkemedel Clofarabin är en nukleosidanalog som liknar cladribin och fludarabin, men har en teoretiskt mer gynnsam intracellulär farmakokinetik. Till skillnad från övriga nukleosidanaloger har man kunnat finna ett signifikant samband mellan höga intracellulära nivåer av det fosforylerade läkemedlet hos responders jämfört med non responders. I en engelsk fas II-studie på äldre patienter, ej lämpliga för remissionsinducerande terapi, gavs clofarabin 20-30 mg/ m 2x1xV som singel-terapi till äldre AML-patienter, hos vilka konventionell remissionsinducerande ansågs olämplig. Lovande resultat med CR-rate 50% och måttlig icke-hematologisk toxicitet. MRC går nu vidare med clofarabin i randomiserad fas 2-3 studie på äldre (se nedan). Vi ser en ny våg av olika studier med Gemtuzumab Ogamycin (GO; Mylotarg) där man gått ifrån singelterapi och istället testar medlet i kombination med cytostatika vid induktion och/eller konsolidering, resp. som underhållsterapi. Ännu inga konklusiva resultat. Därutöver diskuterades Valproat, angiogeneshämmare, farnesyltranferas-inhibitorer (tipifarnib, lonafarnib), FLT-hämmare och MDR-modulatorer. Flera ”FLT3-hämmare”, såsom PKC412, MLN 518 och CEP 701 testas nu i Fas II-studier. Fortfarande oklart om effekten av dessa medel verkligen förutsätter FLT3-positivitet eller om verkningsmekanismen är FLT-oberoende och mer komplex. I fas 1-2 studier ses antileukemisk effekt med relativt måttlig toxi-

10

Intensifierad induktionsbehandling. AMLCG har tidigare gått över från intermediär till högdos cytarabin i induktionsbehandlingen hos yngre, vilket möjligen bidragit till förbättrad långtidsöverlevnad hos patienter med högrisk cytogenetik (exklusive komplex karyotyp). AMLCGs standardregim till yngre AML är nu ”dubbel-induktion” med HAM (Cytarabin 3 g/m 2 x 2, dag 1-3 + Mitoxantron 12 mg/m2 dag 4-5) med ett intervall om i regel tre veckor mellan de två kurerna. Det går knappast att ytterligare öka dessa cytostatikadoser. Man försöker istället intensifiera terapin genom att förkorta intervallet mellan de två första kurerna. I en serie feasibility studier ger man sålunda S-HAM (sequential HAM) där intervallet mellan kur 1 och 2 är endast tre dagar! Om dessa studier faller väl ut (läs: ingen ökad terapirelaterad mortalitet) kommer man gå vidare med en randomiserad studie S-HAM versus HAM-HAM. Trots att värdet av allo-SCT vid högrisk-AML inte är klart visat rådde consensus om att sådana patienter om möjligt bör gå till allo-SCT tidigt i förloppet. I en tysk studie jämförs nu allo-SCT upfront med allo-SCT efter sedvanlig föregående remissionsinduktion. Resultaten vid behandling av patienter med komplex karyotyp (”extrem högrisk”) är utomordentligt dåliga. Enligt mångas mening bör dessa patienter redan från början erhålla experimentell behandling.


Behandling av äldre (≥60år) patienter med AML – vad gör MRC? Alan Burnett berättade om MRCs nya studier hos äldre (AML16). Patienter lämpliga för remissionsinducerande terapi randomiseras mellan daunorubicin+clofarabin och daunorubicin+cytarabin. I studien, som har multi-faktoriell design, studerar man även värdet av Mylotarg i induktionsbehandlingen liksom underhåll med Azacytidine. I gruppen äldre patienter inte i skick för remissionsinducerande behandling jämför man lågdoscytarabin (=standardbehandling) med fyra olika experimentella regimer: lågdoscytarabin+ Mylotarg, lågdos-clofarabin, tipifarnib (Zarnestra) samt lågdoscytarabin+ tipifarnib.

Sammanfattningsvis: Snart möjligt att identifiera leukemiska stamceller(?). AML-sjukdomens heterogenicitet alltmer tydlig. Gruppen “normal-karyotyps-AML” kan med hjälp av nya molekylärgenetiska markörer indelas i undergrupper med olika prognos, vilket i förlängningen mycket väl kan ha terapeutiska implikationer. Flera nya cytotoxiska läkemedel med intressanta verkningsmekanismer är på gång men ännu inget kliniskt genombrott. Elisabeth Ejerblad och Martin Höglund

God Jul & Gott Nytt År önskar Styrelsen 11


STRIKE! V

(voriconazol) – det senaste tillskottet i azolfamiljen – innebär ett framsteg vid behandling av allvarliga invasiva svampinfektioner:

VFEND® har brett spektrum – Aspergillus spp, Candida spp, Fusarium spp och Scedosporium spp. VFEND® finns i tre beredningsformer – infusionsvätska, tablett och mixtur. VFEND® är kostnadsbesparande – olika beredningsformer möjliggör en individualiserad behandling.

SKONINGSLÖS MOT SVAMPEN. SKONSAM MOT PATIENTEN.

Indikation: Behandling av invasiv aspergillos, fluconazolresistenta allvarliga invasiva Candidainfektioner (inklusive C krusei), allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp och Fusarium spp. Behandling av candidemi hos patienter utan neutropeni. Förpackningar: Vfend tabletter 50 mg och 200 mg (28 st, 56 st), Vfend 200 mg pulver till infusionsvätska, lösning, Vfend pulver till oral suspension (40 mg/ml). För mer information, se www.fass.se Pfizer AB. Telefon 08-550 520 00. Fax 08-550 520 10. www.pfizer.se

M-PRO-04-INF-005-TLN-ELIXIR Fungal pathogen images courtesy and copyright © 2002 www.doctorfungus.org

FEND®

2006 04  

OHE

2006 04  

OHE