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DECAPEPTYL 11,25 La determinación de la estructura y la síntesis de la hormona liberadora de gonadotropina (GNRH, LHRH) por Schally y Guillemin, representa un hito en la reciente historia de endocrinología de la fertilidad. Por su trabajo en LHARH Schally y Guillemin recibieron el premio novel en 1977. Desde los estudios de Schally y Guillemin la síntesis de grandes cantidades de LHRH y de análogos estructurales estaban al alcance. Se desarrollaron análogos con un efecto más potente y mayor duración sobre la pituitaria, como resultando en un aumento de respuesta de las células de gonadotropina en la pituitaria. A parte de estos análogos agonistas, fueron desarrollados los análogos que inhiben la acción del LHRH nativo. Los análogos agonistas de LHRH como Decapeptyl fueron desarrollados originalmente para el tratamiento de la fertilidad. Sin embargo, el tratamiento a largo plazo con un agonista de LHRH ejerció un efecto paradójico después de un breve periodo de aumento en la secreción de gonadotropina, la pituitaria se hizo absolutamente refractaria al análogo resultando una fuente de reducción de la liberación de gonadotropina. A su vez los bajos niveles de gonadotropina resultan en una inhibición de la síntesis y la secreción de esteroides gonadales. Este efecto reducción de niveles de esteroides gonadales a niveles de castración abrió una nueva vía terapéutica para el tratamiento de las enfermedades dependientes de esteroides gonadales cáncer de próstata, cáncer de mama, leiomiomas uterinos.


CANCER DE PROSTATA El cáncer de próstata se define como un crecimiento no controlado de las células prostáticas con potencial de diseminación a otros sitios y que puede tener consecuencias mortales. Al crecer las células cancerígenas invaden los tejidos normales y los destruyen. A medida que el crecimiento continúa se puede diseminar a través de los ganglios linfáticos y la sangre, depositándose en otras partes del cuerpo continuando su crecimiento. Aunque la causa exacta del cáncer prostático se desconoce, se presume que, además de los factores de la herencia, la dieta particularmente alta en grasas, así como factores ambientales, aportan una influencia importante. Epidemiología El cáncer prostático es la primera causa de cáncer en el tracto genital masculino en el mundo y es el más común en hombres mayores de 60 años. En nuestro país, el cáncer de próstata que mantenía desde 1960 hasta 1980 un ascenso moderado, ha mostrado un crecimiento extraordinariamente rápido a partir de 1990, lo que lo ha llevado a la primera posición como causa de muerte por cáncer en hombres, superando ampliamente a pulmón, en el último quinquenio (figura 1).

De acuerdo a la información vertida en el anuario estadístico del 2005 del Ministerio del poder Popular Para la salud, se registraron 1766 muertes por esta enfermedad para ese año, lo que lo ubica como la causa mas frecuente de


muerte por cáncer en varones, y como la segunda en el total de muertes por cáncer en Venezuela.

La incidencia de cáncer prostático se incrementa con la edad. Más del 75% de los tumores malignos se diagnostican en hombres mayores de 62 años. En general, el carcinoma de próstata es el tumor maligno con mayor incidencia en Venezuela.


Diagnóstico, estadificación y clasificación Para determinar si un individuo padece cáncer de próstata, es importante el examen físico y la determinación de un marcador llamado antígeno prostático específico (APE). El diagnóstico definitivo se establece además de la historia clínica (que incluye tacto rectal) además ultrasonografía, tomografía axial computarizada, ganmagrama óseo (este para determinar la presencia de metástasis óseas) resonancia magnética nuclear (Figura 2) y marcadores séricos del tumor; entre estos, sin duda el más importante es el antígeno prostático específico (APE) el cual se produce únicamente en el citoplasma de células prostáticas benignas y malignas.

Figura 2. Resonancia Magnética Nuclear Su nivel sérico se correlaciona con el volumen de ambos tejidos, maligno y benigno. El APE, se determina como normal cuando es menor a 4 ng/ml; intermedio de 4.1 a 10 ng/ml, y altamente sospechoso por encima de 10 ng/ml. En los dos últimos casos se recomienda la biopsia ya que aproximadamente el 70% de los casos de cáncer prostático se ubican en personas con resultados de 10 ng/ml y más. En general el cáncer de próstata es silencioso, presentándose ocasionalmente sintomatología obstructiva. Crece lentamente e invade primero la cápsula prostática, luego los ganglios pelvianos (obturatrices e iliacos) provocando metástasis generalmente al hueso. Los sitios más frecuentes de metástasis son: · · · · ·

Columna sacra. Crestas ilíacas. Columna lumbar. Columna dorsal. Cráneo, etc.


Examen Digito-rectal Es un método exploratorio no invasivo, que consiste en la palpación de la glándula prostática a través del ano. La glándula prostática se encuentra por delante del recto. Este procedimiento busca conocer la consistencia de la próstata, su tamaño y la presencia o no de nódulos o induraciones que pueden sugerir la existencia de un carcinoma de próstata, además que puede darnos información sobre el estadio del tumor (Figura 3).

Figura3. Examen Digito-rectal Biopsia Si los resultados del examen digito-rectal, así como la presencia del antígeno específico son anormales, se practica una biopsia. Con la ayuda de un estudio ultrasonográfico se introduce una aguja para biopsia al tejido prostático para tomar una muestra de éste con el fin de ser analizado. Escala de Gleason Una vez realizada la biopsia y comprobada la presencia del tumor maligno, se gradúa la lesión a través de un estudio histopatológico llamado clasificación de Gleason, la cual ordena los grados del cáncer del 1 al 5, dependiendo de la modificación de la arquitectura celular de la próstata, siendo el grado 1 el que más se parece al tejido de la próstata normal y el 5 el que menos guarda una arquitectura celular normal, considerándose el más agresivo y por lo tanto el de un peor pronóstico (Figura 4).


Figura 4. Escala de Gleason La forma más común de expresar este grado de diferenciación es lo que se llama Gleason combinado, donde el patólogo suma los dos patrones histológicos mas frecuentes. Ejemplo: si el patrón mas frecuente es Gleason 3, y el segundo es frecuencia es Gleason 4, el paciente tiene un Gleason combinado de 7. Se llama tumores bien diferenciados aquellos con Gleason combinado entre 2 a 4, moderadamente diferenciado Gleason 5 a 6, e indiferenciados 7 a 10. Estos últimos son de peor pronostico, y la respuesta al tratamiento hormonal es de corta duración, en comparación con los pacientes con tumores con Gleason bien o moderadamente diferenciados. Estadificación Clínica Una vez que el cáncer ha sido diagnosticado, el médico debe estimar el tamaño y localización del cáncer. Esto se ha denominado “Estadificación Clínica”. El método de estadificación clasifica al tumor en cuatro estadios clínicos (clasificación TNM)

T: Tumor primario Tx

No se puede evaluar el tumor primario.

T0

No hay evidencia de tumor primario.

T1

Tumor no evidente clínicamente, no palpable ni visible mediante técnicas de imagen.

T1a Tumor detectado como hallazgo fortuito en una

N: Ganglios linfáticos regionales

M: Metástasis a distancia

Nx No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales

Mx

No se pueden evaluar las metástasis a distancia.

N0 No se demuestran metástasis ganglionares regionales

M0

No hay metástasis a distancia.

M1

Metástasis a distancia

N1 Metástasis ganglios linfáticos regionales.

M1a Ganglio/s linfático/s no regionales. M1b Hueso/s M1c Otra/s localización/es


extensión menor o igual al 5% del tejido resecado. T1b Tumor detectado como hallazgo fortuito en una extensión mayor del 5% del tejido resecado. T1c Tumor identificado mediante punción biópsica (por ejemplo a consecuencia de un PSA elevado). T2

Tumor limitado a la próstata.

T2a El tumor abarca la mitad de un lóbulo o menos. T2b El tumor abarca más de la mitad de un lóbulo pero no ambos lóbulos. T2c El tumor abarca ambos lóbulos. T3

Tumor que se extiende a través de la cápsula prostática.

T3a Extensión extracapsular unilateral o bilateral. T3b Tumor que invade la/s vesícula/s seminal/es. T4

Tumor fijo o que invade estructuras adyacentes distintas de las vesículas seminales: cuello vesical, esfínter externo, recto, músculos elevadores del ano y/o pared pélvica. Clasificación anatomopatológica pTNM

Las categorías pT, pN y pM se corresponden con las categorías T, N y M No hay categoría pT1 porque el tejido es insuficiente para valorar la categoría pT más alta. Grado histopatológico


GX No se puede evaluar el grado de diferenciación G1 Bien diferenciado (anaplasia débil) (Gleason 2-4) G2

Moderadamente diferenciado (anaplasia moderada) (Gleason 5-6)

G3-4

Pobremente diferenciado/indiferenciado (marcada anaplasia) (Gleason 7-10)

Los estadios quedan definidos así: ESTADIO

T

N

M

GRADO

I

T1a

N0

M0

G1

II

T1a

N0

M0

G2 – 4

T1b

N0

M0

Any G

T1c

N0

M0

Any G

III

T2 T3

N0 N0

M0 M0

Any G Any G

IV

T4

N0

M0

Any G

Any T

N1

M0

Any G

Any T

Any N

M1

Any G

Anteriormente se hablaba de la clasificación por letras A, B, C y D (Figura 11), que corresponden a estadios I (A), II (B), III (C) y IV (D) (Fig. 5). De acuerdo al tipo de estadificación va a ser el pronóstico del paciente. A mayor etapa clínica mayor dificultad, ya que se encuentra mayormente invadida la próstata.

Estadio A

Estadio C


Etapa D

Etapa B Figura 5. Estadificación clínica.

Tratamiento Existe controversia respecto a la forma más eficaz del tratamiento, por lo que el paciente y el urólogo se enfrentan a las distintas opciones de tratamiento. El cáncer de próstata es mejor y más exitosamente tratado cuando esta todavía “localizado”, lo que significa que aún no se ha extendido hacia fuera de la glándula. Para hombres jóvenes y hombres con tumores de rápido crecimiento, existen alternativas de tratamiento que pueden prolongar su vida. Las nuevas tecnologías y técnica han reducido el riesgo de efectos secundarios. Dentro de las opciones terapéuticas se encentran las siguientes I. Observación expectante: En los hombres ancianos (con una expectativa de vida menor a 10 años) que tienen un tumor de lento crecimiento, tiene mayor sentido posponer el tratamiento para el cáncer observando muy de cerca la evolución del paciente. Si el tumor continúa su crecimiento lento, el tratamiento y sus posibles efectos adversos, pueden evitarse. Si el tumor crece aceleradamente, se deberá considerar la radioterapia y el tratamiento hormonal. Una situación difícil es decidir cuales pacientes deberán ser sometidos a vigilancia y observación como primera línea de tratamiento. Existen estudios que demuestran que el tratamiento conservador ofrece sobrevida a 5 a 10 años, casi similar a la prostatectomía radical. Los urólogos de Europa y Asia frecuentemente utilizan la observación como una estrategia de tratamiento para pacientes con cáncer localizado de la próstata. Aun en los EE.UU. donde el cáncer de próstata es a menudo tratado más agresivamente, un significativo número de hombres son seguidos conservadoramente.


La espera vigilante tiene algunas ventajas. Evita la morbilidad del tratamiento inmediato (incontinencia, impotencia y muerte). Cuesta menos en el corto tiempo ya que no se efectúa ningún tratamiento y el paciente continúa en sus actividades habituales. Por el contrario las desventajas incluyen la posibilidad de que el cáncer pueda diseminarse y volverse incurable y la angustia de vivir con un cáncer sin tratamiento lo cual ha demostrado reducir la calidad de vida. La espera vigilante no es un método pasivo para tratar el cáncer de próstata a los pacientes seleccionados, se les debe efectuar examen rectal y determinaciones de APE a intervalos regulares. Para la mayoría de los urólogos la espera vigilante no es una buena alternativa de tratamiento cuando la enfermedad se detecta en un hombre con esperanza de vida de 10 años o más y cuando el grado del tumor es preocupante. Es probable que los tumores pequeños en hombres de 50-65 años evolucionen y ocasionen metástasis durante el periodo de vida esperando y el riesgo de morir por causa de este cáncer dentro de los primeros 10 años que transcurren desde el momento del diagnóstico es más del 65% si el tumor es de alto grado II. Cirugía radical. Algunos especialistas consideran que la remoción quirúrgica completa de la próstata es la mejor forma de erradicar un tumor localizado. Esta alternativa se recomienda por lo general en hombres jóvenes y en buen estado general, un candidato ideal seria para esta alternativa un hombre de 50 años que tienen una expectativa de vida de 20 o más años, en manos de un cirujano muy experimentado el riesgo de complicaciones como incontinencia urinaria o disfunción sexual es relativamente baja. Hasta que los estudios clínicos para establecer la detección temprana y/o tratamiento del cáncer localizado de la próstata demuestren que pueden disminuir la tasa de mortalidad de la enfermedad, la decisión del tratamiento agresivo o conservador debe ser efectuada sobre la base o datos de las mejores evidencias actualmente disponibles. La mayor parte de los autores están de acuerdo en que la prostatectomía radical en pacientes con cánceres confinados a la glándula proporciona una sobrevida similar a la de la población general de la misma edad sin cáncer. Puesto que los objetivos de la cirugía son la erradicación del tumor y curación, resulta más benéfica en hombres jóvenes cuyo cáncer amenaza con acortar su esperanza de vida. En general la mayoría de los cirujanos no recomiendan la prostatectomía radical en hombres mayores de 75 años. Las ventajas de la cirugía radical son que el paciente tiene una inmediata valoración del pronóstico de su enfermedad. Si el cáncer se encontró patológicamente confinado a la glándula tendrá una alta certeza de estar curado y no vivir en la incertidumbre de la recurrencia. Aun en los tumores


localmente avanzados (perforación capsular, márgenes positivos) tendrá el conocimiento de las medidas para un mejor control de su enfermedad. Las desventajas de la cirugía radical derivan de que es un procedimiento invasivo, requiere hospitalización, la tasa de mortalidad en el postoperatorio aunque pequeña (1%) existe, así como la probabilidad de algunas complicaciones inmediatas (sangramiento, trombosis venosa profunda o pulmonar) y de larga duración (tales como la impotencia, incontinencia urinaria) Aun en los tumores pobremente diferenciados (Gleason 7-10) la prostatectomía radical puede prevenir la progresión de la enfermedad en más del 90% de los pacientes si el cáncer es erradicado cuando todavía esta confinado a la próstata III. Radioterapia. Por ser menos invasiva que la cirugía, es la mejor opción en el anciano, especialmente en aquellos que tienen otros problemas médicos o que no tolerarían una cirugía radical. Es el tratamiento de elección ante la sospecha de diseminación tumoral hacia los tejidos circundantes (estadios III). La incontinencia es menos frecuente que con la cirugía sin embargo es posible afectar la función sexual y producir daño rectal. La radioterapia juega un papel importante en el tratamiento del cáncer de la próstata. Se emplea como tratamiento primario o radioterapia radical o con fines curativos. Como tratamiento adyuvante cuando la cirugía no ha sido capaz de erradicar la enfermedad (tumores localmente avanzados) y finalmente como medida paliativa para el alivio de los síntomas de un tumor avanzado localmente o metastásico. La radioterapia se puede aplicar de dos formas: La tele radioterapia (llamada también externa o radiación con mega voltaje o supervoltaje) que puede ser dirigida a la próstata y pelvis incluyendo el primer nivel ganglionar o bien únicamente a la glándula prostática. La braquiterapia que se aplica con el implante de semillas radioactivas de yodo 131, oro 168 y paladio 103. Estas semillas se aplican en forma intersticial o intracavitaria. Esta modalidad esta indicada solo en tumores pequeños, generalmente no mayores de 1 cm. A pesar de que el consenso del Instituto de la salud de E.U.A. en 1987, mencionó que la prostatectomía radical y la radioterapia externa tienen porcentajes de sobrevida comparables a 10 años en pacientes con cáncer localizado de la próstata, no existe datos de seguimiento a largo plazo que permitan concluir que la radioterapia sea capaz de erradicar el cáncer en forma equivalente a la prostatectomía radical. Las ventajas que ofrece la radioterapia a los pacientes con cáncer clínicamente localizado que quieren tener un tratamiento definitivo son: No hay hospitalización, la incontinencia no es común; la potencia sexual es conservada en la mayoría de los pacientes aunque disminuye con el tiempo (50% a 7 años).


Las desventajas incluyen, lo largo del tratamiento que es de 6 a 7 semanas con visitas diarias, la toxicidad de la misma que en algunos casos puede complicarse de forma severa y como algo importante que mencionar, es que el tratamiento con radioterapia externa puede no erradicar localmente el cáncer, ya que del 20 al 50% de los pacientes tratados con este método tienen biopsias positivas de la próstata a 2 años del tratamiento y en el 40 a 50% de los pacientes tienen elevación de los niveles de APE a los 5 años. Algunos especialistas en cáncer de próstata recomiendan la radiación empírica de la fosa prostática después de la prostatectomía cuando el tumor penetra a la cápsula, los bordes de la resección muestran tumor o las vesículas seminales están afectadas. Otros especialistas recomiendan la radiación posquirúrgica solo si estos problemas están presentes y la concentración postoperatoria del APE no desciende por debajo de 0.2 ng/ml. El empleo de la radioterapia adyuvante en forma temprana en pacientes con márgenes positivos ha sido discutido, observándose una disminución en las tasas de progresión si la radioterapia se empleaba tempranamente. Así mismo no es obligatorio que se tenga una biopsia positiva confirmatoria para tomar esta decisión ya que la elevación del APE después de prostatectomía es un parámetro confiable. V. Tratamiento hormonal. Los tumores prostáticos requieren de testosterona para crecer, por lo que los medicamentos que suprimen sus niveles pueden producir disminución del tamaño tumoral. La hormonoterapia es un tratamiento eficaz en el control de la enfermedad. Puede combinarse con radioterapia y está indicado en pacientes que no pueden ser sometidos a cirugía.1 Se llama hormonoterapia a cualquier tratamiento que reduce el nivel de hormonas masculinas. Algunos de estos tratamientos utilizan hormonas o drogas que mimetizan la interferencia hormonal en el ciclo de la producción de testosterona. Los primeros tratamientos fueron la castración (Orquidectomía) y la utilización de una hormona femenina, el Dietilbestrol, para reducir la cantidad de testosterona que actúa sobre la próstata. La terapia hormonal incluye: ¡ Terapia de Supresión Androgénica l Castración ¡ Orquidectomía Bilateral ¡ Oestrogenos ¡ Agonistas LHRH


¡ Antagonistas LHRH

l No castrante ¡ Antiandrógenos

l Combinación de Terapias ¡ BAT (máximo o completo) ¡ BA mínimo o periférico

Siguiendo a Huggins, los primeros resultados con tratamiento hormonal fueron tan espectaculares que se creyó haber descubierto la cura del cáncer prostático, lo que resultó no ser cierto al prolongarse los estudios. La hormonoterapia es capaz de disminuir el tamaño del tumor y de las metástasis en los ganglios perineales en forma dramática y detener su crecimiento temporalmente. La Duración de la respuesta en Carcinoma de próstata metastásico es de solo 18–24 meses. Eventualmente, el cáncer comienza a volverse resistente o "refractario" al tratamiento hormonal, por un mecanismo no bien comprendido. Una hipótesis es que la colonia de células de cáncer prostático esta formada por diferentes tipos de células, algunas de ellas son andrógeno-sensitivas es decir que requieren de la dihidrotestosterona para continuar desarrollándose, y algunas son andrógeno-insensibles- no requieren de la dihidrotestosterona para ser viables. El tratamiento hormonal eliminaría las células andrógenosensitivas y las andrógeno-independientes continuarían su crecimiento. También puede ser que los receptores cambien su funcionamiento o configuración en respuesta a la prolongada falta de dihidrotestosterona. Recientes evidencias sugieren que las mutaciones en el andrógeno-receptor pueden estar asociadas con muchos casos de cáncer prostático hormonoresistente. La hormonoterapia se considera un tratamiento paliativo a causa del desarrollo de la hormonoresistencia en pacientes de cáncer prostático avanzado. La castración es el método mas comúnmente usado, u su forma más común es con el uso de agonistas LHRH, tales como Decapeptyl. Análogos LHRH Los análogos LHRH han demostrado ser tan efectivos como la castración quirúrgica o el Dietilbestrol sin los riesgos cardiovasculares colaterales de esta


ultima. Los análogos LHRH se administran como una inyección mensual o trimestral. El término análogo LHRH significa que estos compuestos son químicamente similares a la hormona producida por el hipotálamo para comenzar el ciclo de la síntesis de la testosterona. Los análogos LHRH al principio de su aplicación elevan transitoriamente los niveles de testosterona debido a su capacidad de estimular la testosterona antes de su supresión. Luego de ocasionar un breve aumento de la síntesis de la testosterona debido a su acción "superagonista" su administración continua da por resultado una caída en la síntesis de las hormonas desde el hipotálamo y en la glándula pituitaria que controla la producción de testosterona en los testículos, siendo la administración de estas drogas una "castración" bioquímica, suprimiendo la principal fuente de producción de los andrógenos. Los pacientes con enfermedad metastásico ósea, que tienen una compresión de médula espinal y los que tienen hidronefrosis secundaria a adenopatías retroperitoneales o a metástasis óseas deben recibir inicialmente antiandrógenos para evitar complicaciones por el uso de los análogos LHRH debido a que exacerban los síntomas de la enfermedad durante este breve periodo de aumento de la testosterona. 4.- Antiandrógenos. Interfieren en la interacción de la dihidrotestosterona con sus receptores en las células del cáncer de próstata. Ocupan el receptor, desplazando la dihidrotestosterona y previniendo así la estimulación de crecimiento y división celular. Sin embargo, mecanismos de señal comunican la interrupción de la acción testosterona/dihidrotestosterona en las células y el resultado es un aumento de la testosterona, por lo que algunos receptores pueden ser ocupados. El prototipo de antiandrógeno usado es la flutamida. Los primeros estudios demostraron su eficacia como único tratamiento produciendo buenos resultados, pero nunca fue aprobado su uso como agente único de tratamiento en los EE.UU. Sin embargo, en 1989 fue autorizado su uso como parte de una terapia combinada con el análogo LHRH. El estudio que ocasionó la aprobación de la flutamida estuvo basado en la mejoría de la sobrevida en pacientes con metástasis de cáncer prostático cuando se comparaba con la monoterapia con LHRH Otro antiandrógeno que se utiliza con LHRH es la bicalutamida: un antiandrógeno no esteroideo que inhibe competitivamente la actividad de los andrógenos uniéndose a los receptores del citosol en los receptores de los


tejidos donde ejerce su acción. Como el carcinoma prostático es sensible a la acción de los andrógenos responde al tratamiento que interfiere con el efecto de los andrógenos y / o la eliminación de la fuente de producción de los mismos. Se considera que el 30% de los andrógenos son producidos en glándulas adrenales. Estos andrógenos, estrechamente relacionados con la testosterona, pueden convertirse en dihidrotestosterona y estimular el crecimiento del cáncer prostático. El bloqueo total de los andrógenos o terapia hormonal completa se aplica para disminuir el efecto total de los andrógenos en el crecimiento de la glándula prostática. Cabe hacer mención que los andrógenos adrenales contribuyen muy poco al desarrollo de la próstata. Bloqueo Hormonal Completo Informes recientes sugieren que una combinación de análogos LHRH con un antiandrógeno puede mejorar la sobrevida de los pacientes con cáncer prostático. El concepto de terapia hormonal completa es eliminar todas las fuentes de andrógenos: los originados en las glándulas suprarrenales utilizando antiandrógenos y los originados en los testículos con el uso de los análogos LHRH o la orquidectomía bilateral. Habría según algunos estudios mayor efecto en pacientes con enfermedad metastásico mínima.

Hormonoterapia Neoadyuvante. Las probabilidades de encontrar enfermedad órgano-confinada al momento de la prostatectomía radical son solamente del 50% en los pacientes clasificados clínicamente órgano-confinados (T1 y T2). Por lo tanto el 50 % restante de los pacientes, tienen enfermedad más extensa que la clínica puede demostrar. A causa de esta sub.-estadificación se desarrolló la "neoadyuvancia" de la hormonoterapia. La hipótesis es que el uso de la hormonoterapia antes de la prostatectomía radical o de la radioterapia puede bajar el estadio del tumor primario. En una serie de estudios, el tratamiento hormonal previo utilizando análogos de LHRH más un antiandrógeno resulta en una disminución de márgenes positivos, del tamaño tumoral, de los niveles de APE, del tamaño de toda la próstata y finalmente del estadio patológico, tiempo de enfermedad progresiva y progresión en el paciente libre de enfermedad. Un estudio realizado en el Memorial Sloan Kettering bajo en 200 pacientes, la tasa de tumor órgano confinado en cirugía fue del 49% comparado con el 77% de tasa de tumor órgano-confinado en pacientes tratados con terapia hormonal neoadyuvante.


Sin embargo no hay estudios a largo plazo sobre la sobrevida total. En un estudio sobre el seguimiento del APE, la recaída fue idéntica en los pacientes con enfermedad órgano confinado (<pT2) a 26 meses, haya o no haya recibido hormonoterapia neoadyuvante2 Con respecto a la neoadyuvancia a la radioterapia, la duración óptima es desconocida. Un criterio es monitorizar el APE hasta alcanzar un valor nadir, que es alcanzado solamente por un 27% de los pacientes a los 3 meses y por el 90% a los 6-7 meses. Cuando la duración de la neoadyuvancia está determinada por el nadir APE, se encuentra un por ciento mayor de márgenes libres de enfermedad luego de la prostatectomía. En el mayor estudio randomizado utilizando neoadyuvancia en radioterapia, realizado por el Radiation Therapy Oncology Group, los tratamientos hormonales fueron iniciados dos meses antes de iniciar la radioterapia, continuados por dos meses durante la radioterapia, y dos meses más luego de finalizada la misma, en un total de 6 meses. Aunque los análisis iniciales no muestran diferencias en las tasas de sobrevida, sobrevida libre de enfermedad y tiempo al desarrollo de enfermedad progresiva, fueron significativa y sustancialmente mejorados en el grupo tratado con hormonoterapia neoadyuvante. Hormonoterapia Intermitente. Un método para retardar la hormona independencia de las células tumorales, fue publicado en JAMA 1998 por el Dr. Horwich quien en un estudio de fase III demostró que con la intermitencia se mejora la calida de vida durante el periodo en el cual el paciente se encuentra sin tratamiento ya que puede recuperar su vida sexual, sin afectar esta suspensión de manera determinante la sobreviva. Los pacientes cuando requieren alguna otra forma de tratamiento, responden de manera adecuada. En 1997 el Dr. Gleave realizó un estudio con 60 pacientes con un APE inicial de 128 ng, él les proporcionaba tratamiento con bloqueo androgénico máximo por 9 meses, cuando el paciente alcanzaba una nadir de APE de menos de 4ng, entonces se los incluía en intermitencia, suspendía el tratamiento androgénico máximo y cuando el paciente llegaba a un nivel de APE de entre 10 y 20ng iniciaba un nuevo ciclo. Esta forma de tratamiento se recomienda en pacientes que tienen recurrencia bioquímica, pacientes añosos que prefieren un tratamiento a la observación, ya que nos permite un buen control de la enfermedad. No obstante es importante mencionar que aún se requieren estudios aleatorizados y sobre todo estudios de sobrevida a largo plazo en grupos uniformes de pacientes, ya que a la fecha los estudios que existen mezclan pacientes con cáncer localmente avanzado y con cáncer metastásico.


Prevención hormonal del Cáncer de Próstata.

El inhibidor de la 5 alfa reductasa (Finasteride) bloquea la acción de la 5 alfa reductasa enzima responsable de convertir la testosterona en dihidrotestosterona. Se utiliza en la hipertrofia benigna de próstata donde provee un modesto beneficio reduciendo el tamaño de la glándula y aliviando los síntomas urinarios, 20 a 30% en reducción de tamaño y de 5 a 10% de los pacientes evitan ser operados.

En un periodo de 7 años en alrededor de 9,000 pacientes, de los cuales la mitad había recibido Finasteride y la otra mitad un placebo se intentó determinar mediante un estudio controlado, publicado en el New England Journal of Medicine., el efecto preventivo del medicamento sobre el desarrollo de Ca de próstata. Los investigadores encontraron que finasteride redujo el número de cánceres en 25%, una diferencia significativa, pero cuando sólo 5.1% de los cánceres del grupo control eran de alto grado de malignidad (determinada por el examen microscópico de la biopsia) 6.4% de los del grupo tratado eran "de alta malignidad", arrojando una diferencia también significativa.


ANALOGOS SINTETICOS DE LA LHRH (AGONISTAS peptídico) Nombre Comercial

DECAPEPTYL 3D

Zoladex

Lucrin Depot

Prelar Depot

Eligard

Lectrum

Lorelin

Nombre Genérico

Triptorelina Pamoato de

Goserelina Acetato de

Leuprolide Acetato de

Leuprolide Acetato de

Leuprorelina

Leuprorelina

Leuprolrelina

Laboratorio

Row Farma (DebioFarma)

Astra Zeneca

Abbott (Takeda)

Lemery

Asofarma(Atrix)

Sandoz (Novartis)

Cryopharma (Doon Kook Pharma)

Forma Farmacéutica

Polvo Liofilizado

Implante de liberación prolongada

Polvo Liofilizado

Polvo Liofilizado

Polvo Liofilizado

Polvo Liofilizado

Polvo Liofilizado

Presentación

Empaque con un frasco ámpula de 3.75mg con 1 ampolleta de agua inyectable de 2ml, 1 jeringa y dos agujas.// Empaque con un frasco ámpula de 11.25mg con 1 ampolleta de agua inyectable de 2ml., 1 jeringa y dos agujas.

Caja con un dispositivo para implante de 3.6mg (para 1 mes). // Caja con un dispositivo para implante de 10.8mg (para 3 meses).

Caja con un frasco ámpula de 3.75mg ó 11.25mg con liofilizado ,una ampolleta con 2ml de diluyente, aguja estéril calibre 22,dos torundas con alcohol, un manual y un instructivo para su aplicación

Caja con un frasco ámpula de 3.75mg con 1 ampolleta de agua inyectable de 2ml, 1 jeringa y dos agujas.

Caja con sobre sellado que contiene 2 sobres sellados, uno con jeringa rellena de 7.5mg de leuprorelina en polvo y otro con jeringa estéril prellena con atrigel el sistema de liberación y distribución del principio activo

Caja con un frasco ámpula de 3.75mg con 1 ampolleta de agua inyectable de 2ml, 1 jeringa y dos agujas.// Caja con un frasco ámpula de 7.5mg con 1 ampolleta de agua inyectable de 2ml., 1 jeringa y dos agujas.

Caja con un frasco ampolla de 3.75mg y diluyente con 2ml y equipo para su administración // Caja con un frasco ampolla de 7.5mgy y diluyente con 2ml y equipo para su administración

Administración

Inyección intramuscular profunda

implante subcutáneo en la pared anterior del abdomen

Inyección intramuscular profunda

Inyección intramuscular profunda

Implante subcutáneo en la pared anterior del abdomen Ca. de Próstata 7.5mg / Endometriosis3 75mg.

Inyección intramuscular ca Inyección intramuscular ca de Próstata 7.5mg / de Próstata 7.5mg / Endometriosis3 75mg. Endometriosis3 75mg.

Potencia

100

50

50

50

no disponible

no disponible

no disponible

Vida Media

5:30 hrs.

4hrs.

3:30hrs

3:30hrs.

3.hrs.

3.hrs.

no disponible


ANATOMIA APARATO GENITAL MASCULINO Está integrado por: a. Los testículos, que son gónadas con función exócrina y endocrina. b. Un sistema de vías espermáticas que evacua los espermatozoides mediante túbulos intratesticulares y conductos deferentes. c. Las glándulas exócrinas anexas (próstata, vesículas seminales y glándulas bulbo-uretrales) que facilitan la sobrevivencia de los espermatozoides. d. Un órgano copulador o pene. Fisiológicamente, el sistema genital masculino sirve para la cópula y la excreción de orina, pues comparte algunas estructuras anatómicas con el aparato urinario. Los testículos son dos estructuras ovaladas, blanquecinas, que se hallan suspendidas dentro del escroto, que es una parte de la piel que se ha adaptado para albergar los testículos y regular su temperatura. Cada testículo mide alrededor de 4 cm. de longitud y 2.5 cm de diámetro. Los testículos son las gónadas masculinas y producen los espermatozoides mediante el proceso de la espermatogénesis, así como el líquido testicular. Su función endocrina consiste en liberar varias hormonas esteroideas masculinas, como la testosterona, que es el principal esteroide sexual masculino sintetizado por grupos de células ubicadas en el estroma testicular que se denominan células de Leydig (Figura 6). La testosterona es una hormona que promueve la espermatogénesis y tiene el efecto de facilitar la deposición de calcio en los huesos y la formación de los músculos, por lo tanto tiene un efecto anabólico y su producción está regulada por el eje hipotálamo-hipófisis-testicular.


Riñones Urétere

Vejiga

Pene

Testículo

Figura 6. Aparato Genitourinario Masculino (Vista Frontal) La próstata es una glándula exócrina que rodea el cuello de la vejiga y la porción proximal de la uretra del hombre y su funcionamiento está bajo el control de las hormonas sexuales masculinas. Produce el líquido prostático rico en ácido cítrico, fosfatasa alcalina y fibrolisina, que constituyen un vehículo de transporte para los espermatozoides y da volumen al eyaculado, además la próstata es indispensable para la erección normal del pene. Entre los productos de secreción de la próstata se encuentra una proteína conocida como antígeno prostático específico (APE) que se encuentra en concentraciones muy altas en el semen y normalmente solo una pequeña porción pasa al torrente sanguíneo. El humano tiene una única próstata, íntimamente relacionada con un par de órganos secretorios no esenciales llamados vesículas seminales. La próstata en el hombre es una estructura central que envuelve el segmento uretral localizado entre la vejiga urinaria y el piso pélvico (Figura 7). Por arriba, la amplia base de la próstata tiene contacto con el cuello de la vejiga urinaria, en la cara anterior, el piso prostático esta cubierto por el plexo venoso de Santorini. El acceso al plexo venoso esta limitado por un par de ligamentos que conectan la próstata a la cara inferior del hueso púbico.

Vejig


Uréteres Vejiga Uretra Testículos

Próstata Pene Figura 7. Aparato Genitourinario Masculino (Vista Posterior)

Fisiología Hormonal El funcionamiento de las distintas partes del aparato urogenital masculino se realiza, en gran medida, gracias a la interacción de diversas hormonas, de tipo glicoproteínas, que actúan en diferentes niveles. Este control de funciones por vía hormonal lo lleva a cabo el hipotálamo al detectar en sangre determinadas cantidades de hormonas. El hipotálamo responde a los niveles hormonales detectados en sangre y estimula a la hipófisis liberando hormonas; o la inhibe, no liberando esas hormonas. Esta comunicación entre hipotálamo e hipófisis se realiza mediante el sistema portal hipotálamo-hipofisiario, que es una red de capilares que conecta el hipotálamo con la hipófisis. La hipófisis responde a las hormonas liberadas por el hipotálamo y libera o no otras hormonas cuyo órgano blanco son los testículos. A este sistema de regulación y control se le llama el Eje Hipotálamo-Hipófisis-Testicular o H-H-T (Figura 8).


6

1 estímulo

estímulo

Hipotálamo

7

LHRH

2

Hipófisis

8

FSH / LH

3

Testículo 9

4 TESTOSTERONA

10

crecimiento

Próstata

crecimiento

5

Figura 8. Funcionamiento del Eje Hipotálamo-Hipófisis-Testicular

Descripción de numerales de la figura 8: 1. El hipotálamo detecta, por vía sanguínea, altos niveles de testosterona. 2. En respuesta a los altos nivele de testosterona, el hipotálamo reduce sus niveles de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). Esto es retroalimentación negativa o inversa. 3. La hipófisis no recibe suficiente estímulo de LHRH para liberar hormona folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH), denominadas hormonas gonadotropinas, y los niveles de estas hormonas descienden. 4. La sangre transporta hasta los testículos bajas cantidades de hormonas gonadotropinas que son insuficientes para estimular a las células de Leydig, y disminuyen su producción de testosterona. 5. Los bajos niveles de testosterona son insuficientes para estimular a la próstata, que diminuye sus funciones y su tamaño. 6. Los bajos niveles de testosterona en sangre son detectados por el hipotálamo, que aumenta su liberación de LHRH. 7. Los altos niveles de LHRH liberados por el hipotálamo son recibidos por la hipófisis mediante el sistema portal hipotálamo-hipofisiario. 8. En respuesta a esta estimulación, la hipófisis también incrementa su producción y liberación de hormonas gonadotropinas a la sangre. 9. Estas hormonas estimulan a las células de Leydig del testículo y aumentan su producción de testosterona. 10. Estos mayores niveles de testosterona estimulan a las células de la próstata a crecer y a aumentar su funcionamiento.


Las Hormonas Gonadotropinas Las hormonas FSH y LH, denominadas gonadotropinas, son necesarias para la ovulación, la espermatogénesis y la síntesis de esteroides sexuales. La LH y la FSH son producidas y secretadas por células de la parte anterior de la hipófisis (adenohipófisis). La secreción de estas dos hormonas está regulada por los esteroides sexuales del plasma mediante un mecanismo de inhibición por retroalimentación negativa. Un solo factor regulador hipotalámico, la LHRH, controla la secreción hipofisiaria de FSH y LH, cuya actividad se hace más intensa al inicio de la pubertad. En los hombres las concentraciones plasmáticas de FSH y LH son relativamente constantes, mientras que la secreción en las mujeres es algo más elevada y varia según la fase del ciclo menstrual. En algunos trastornos gonadales, las concentraciones de gonadotropinas se elevan por la disminución de los niveles de esteroides sexuales y por la perdida resultante de su inhibición por retroalimentación en la hipófisis. Mientras que en el ovario ambas gonadotropinas intervienen en la secreción de las hormonas, la LH desempeña un papel predominante en los testículos. En la mujer la FSH se fija en los folículos de la granulosa en el ovario (los folículos primarios, presentan células foliculares cúbicas y luego cilíndricas, las cuales al dividirse forman un epitelio estratificado llamado capa o estrato granuloso). En el hombre la FSH se fija a las células de Sertoli en el Testículo, la FSH es principalmente una hormona gametogénica (participa en la producción de las células sexuales denominadas gametos o espermatozoides). Es responsable de la integridad anatómica de los túbulos seminíferos y sólo bajo su influencia se lleva a cabo la gametogénesis. La LH estimula la secreción de andrógenos por las células intersticiales de Leydig, pero los andrógenos también tienen un efecto directo sobre los túbulos de modo que ambos componentes de los testículos son estimulados. Estos efectos de la LH hacen que también se le denomine Hormona Estimuladora de Células Intersticiales (HECI). Los receptores específicos de las gonadotropinas se encuentran en los tejidos gonadales. En el ovario la LH se fija en las células de la teca (células que rodean al folículo primario) y del cuerpo lúteo (estructura glandular del ovario que se forma tras la ovulación). En los testículos se une a las células de Leyding. Las gonadotropinas originadas en la hipófisis son efectivas solamente si se administran por vía parenteral, usualmente inyección intramuscular.


Hormona Liberadora de Gonadotropina La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), o también Hormona Liberadora de la Hormona Luteinizante (LHRH), es responsable de la regulación de la secreción de la FSH y la LH. La LHRH es un decapéptido secretado por el hipotálamo en forma pulsátil. La frecuencia y la amplitud de los pulsos son críticos para el control de la secreción de gonadotropinas por la hipófisis. Su secreción se encuentra bajo control por retroalimentación negativa de los esteroides sexuales y también está modulada por vías neuronales adrenérgicas y mediadas por otros péptidos.

Figura 9. Esquema que ilustra las relaciones entre el hipotálamo y las hormonas secretadas por la hipófisis anterior.


El mecanismo por el cual el hipotálamo regula la secreción de la hipófisis es por la producción de factores liberadores, específicos para cada hormona La LHRH sintética induce la elevación de las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas que produce un aumento de los esteroides gonadales. Durante las dos primeras semanas de su administración las concentraciones de gonadotropinas en el plasma son elevadas; sin embargo, la continuación del tratamiento desensibiliza a los receptores de esta hormona y se suprime la secreción de gonadotropinas y esteroides gonadales. Las concentraciones de testosterona y estrógenos disminuyen a nivel de castración (menopausia, andropausia) según sea el caso, y estos niveles se mantienen durante la administración de la LHRH. La oforectomía y la orquidectomía farmacológicas producidas por el tratamiento prolongado con LHRH son reversibles. Los antagonistas actúan como inhibidores competitivos de los receptores de LHRH, y al bloquear sus acciones endógenas suprimen la secreción de los esteroides gonadales. A diferencia del efecto de los agonistas de LHRH el estado hipo-gonadal es producido sin una estimulación inicial de la hipófisis.


DECAPEPTYL 11,25 FORMULACION QUIMICA Decapeptyl contiene una sustancia activa de – D-TRP6-LHRH, análogo sintético LHRH natural.

GNRH (LHRH natural) 01

02

pGlu His

03

Trp

04

Ser

05

Tyr

06

Gly

07

Leu

08

Arg

09

Pro

10

Gly-NH

Decapeptyl (triptorelina) 01

02

pGlu

His

03

Trp

04

Ser

05

Tyr

06

D-Trp

07

Leu

08

Arg

09

10

Pro

Gly-NH

FIGURA 1 – Estructura de LHRH natural y de D-TRP6-LHRH Decapeptyl solo difiere en la LHRH en el aminoácido en posición 6, en donde L-glicina es reemplazada por el D-triptófano. Esta sustitución resulta en un aumento de la afinidad con el receptor LHRH en la pituitaria produciendo la desensibilización y así bajos niveles de LH y FSH. Más aun resulta en una larga vida media del análogo, al proteger la molécula contra la desintegración enzimática por peptidasas. El péptido no es resistente a la desintegración en el intestino por ello la administración oral es imposible, la administración nasal si es bien realizado también fue rechazada ya que la absorción y por ello los niveles en plasma fueron variables. Más aun la aplicación nasal requiere de varias administraciones por día y es imposible en pacientes afectados de simples infecciones nasales (refrió o influenza). A parte de una forma inyectable diaria subcutánea se desarrollo una formulación de liberación controlada para estos fines el análogo fue micro encapsulado en material biodegradable (poli DL Lactido glicólico) Inmediatamente antes de la inyección las micro cápsulas conteniendo D-trp6LHRH son suspendidas en el vehículo apropiado e inyectadas intramuscularmente.


1. INDICACIONES TERAPEUTICAS: Análogo Agonista LHRH indicado en el tratamiento de: · Otras · · ·

Cáncer de próstata AVANZADO indicaciones no aprobadas, pero de potencial uso: Endometriosis Cáncer de Mama Pubertad Precoz

2. FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: Mecanismo de Acción: La triptorelina, es un decapéptido sintético análogo de la Hormona Liberadora de Gonadotropinas (GnRH). Es un potente inhibidor de la secreción de la gonadotropina cuando se administra continuamente a dosis terapéuticas suprimiendo, en consecuencia, las funciones testiculares y ováricas. En el cáncer de próstata, la administración trimestral de DECAPEPTYL 11,2511.25mg puede provocar un incremento inicial de los niveles sanguíneos de LH y de FSH, que es consecuencia del incremento inicial de la tasa de testosterona. El mantenimiento del tratamiento provoca la disminución de los niveles de LH y FSH conduciendo a la testosterona a niveles de castración en un plazo de 20 días y durante el periodo en que se administra el producto. En un estudio en pacientes con Cáncer de Próstata se demostró la bioequivalencia farmacodinámica entre los dos productos., comparando DECAPEPTYL 11,25 trimestral con DECAPEPTYL mensual de 3.75 mg administrado una vez al mes durante tres meses consecutivos. Después de la administración de DECAPEPTYL 11,25 trimestral o de DECAPEPTYL mensual de 3.75 mg, la castración se alcanzó los días 19.98±6.19 ó 19.02± .94 respectivamente. Los niveles de testosterona los días de reinyección de DECAPEPTYL 3.75 mg días 28, 56 y 84 fueron idénticos a los presentados por los pacientes que recibieron DECAPEPTYL 11,25 trimestral: Testosterona plasmática (1) (ng/ml) y número de pacientes castrados tras la administración única de DECAPEPTYL 11.25mg y DECAPEPTYL 3D3.75 mg una vez durante tres meses

DECAPEPTYL 11.25 mg DECAPEPTYL 3.75 mg

Día 28 0.25± (36/37) 0.27 ± (20/20)

(1) Media ± desviación estándar

Día 56 0.06 0.24± (36/36) 0.08 0.25 ± (20/20)

Día 84 0.02 0.23 ± 0.01 (38/ 38) 0.05 0.24 ± 0.03 (20/20)


Propiedades Farmacocinéticas: Después de la inyección intramuscular de DECAPEPTYL 11,25 mg en pacientes con cáncer de próstata, se observa un pico plasmático de triptorelina hacia las tres horas después de la administración. Posteriormente, después de una fase de disminución progresiva durante el primer mes, las concentraciones de triptorelina circulante se mantienen constantes al menos hasta el día 90. La testosterona alcanza el nivel de castración aproximadamente 20 días después de la administración y se mantiene por debajo de este nivel durante todo el periodo de liberación del principio activo, que corresponde al nivel de equilibrio plasmático del principio activo. 3. CONTRAINDICACIONES: DECAPEPTYL 11,25 está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los agonistas análogos LHRH o a cualquiera de los componentes de la fórmula. 4. PRECAUCIONES GENERALES Puede ser de utilidad comprobar periódicamente, los niveles de testosterona plasmática, la que nunca deberá ser superior a 1 nanogramo/ml. La respuesta terapéutica puede ser evaluada a nivel óseo por examen escintigráfico y/o tomografía, a nivel prostático además del examen clínico y el tacto rectal, deberá recurrirse a ecografía y/o tomografía 5. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA: No procede. 6. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos indeseables observados con mayor frecuencia son, en el 35%, sofocaciones; disminución de la libido e impotencia en 6%. Estos eventos se deben a la disminución de los niveles plasmáticos de testosterona que es consecuencia de la acción farmacológica del medicamento. Estos efectos se presentan también con otros análogos de la GnRH. En algunos pacientes es posible que al iniciar el tratamiento se presente un aumento transitorio de las tasas plasmáticas de testosterona, pede provocar la exacerbación de los síntomas urinarios, los dolores óseos de origen metastático y los síntomas relacionados con compresión medular por metástasis vertebrales. Se ha observado también reacciones alérgicas como rash o prurito (3 a 4%), crisis de hipertensión arterial que tiende a normalizarse espontáneamente (menos de un 3%) dolor en el sitio de la inyección (2%) y casos aislados de alteraciones gastrointestinales y ginecomastia.


7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO No se han observado con los medicamentos de uso más frecuente 8. ALTERACIONES EN LAS PRUEBAS DE LABORATORIO La respuesta al DECAPEPTYL 11,25 deberá ser monitoreada por medición de los niveles de testosterona en suero y antígeno prostático específico. En estudios clínicos la mayoría de los sujetos tuvieron aumento de los niveles de testosterona durante la primera semana de tratamiento, descendiendo a niveles de castración al final del primer mes. Una vez alcanzados, los niveles de castración de testosterona fueron mantenidos hasta que los pacientes recibieron su inyección mensual. 9. CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, PRECAUCIONES SOBRE LA FERTILIDAD:

TERATOGENESIS

Y

Los estudios de toxicología animal no han mostrado toxicidad específica de la molécula. Los efectos observados están relacionados con las propiedades farmacológicas del producto sobre el sistema endocrino. Los estudios de tolerancia local en el perro, tras la administración I.M. del principio activo y / o de los excipientes en forma separada, han puesto de manifiesto cambios macroscópicos como induración o despigmentación zonal a nivel histopatológico compatible con una reacción inflamatoria de tipo granulo matoso. Después de 4 meses no ha habido evidencias histológicas de reacción local a la presencia de un cuerpo extraño. Sin embargo, en el hombre no se produjo ninguno de estos cambios, reduciéndose las manifestaciones más frecuentes a dolor en el punto de inyección y prurito. La resorción de las micro esferas es completa a los 120 días. No se han reportado interacciones entre DECAPEPTYL 11,25 y otros productos. En ausencia de datos relevantes y como precaución, no se administre conjuntamente con medicamentos hiperprolactinemiantes, ya que la hiperprolactinemia disminuye la tasa de receptores hipofisiarios GnRH. 10. DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION: 1 inyección intramuscular profunda de DECAPEPTYL 3.75 mg cada cuatro semanas durante tres meses 1 inyección intramuscular profunda de DECAPEPTYL 11.25 mg cada tres meses. 11. SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL, MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS): No se ha descrito ningún caso de sobre dosificación.


12. PRESENTACIONES: DECAPEPTYL se presenta en Caja de Cart贸n con estuche de PVC conteniendo 1 Frasco ampolla con liofilizado con 3.75 mg de Pamoato de Triptorelina; con una jeringa y una aguja y una Ampolla con 2 ml de agua inyectable. Caja de Cart贸n con estuche de PVC conteniendo 1 Frasco ampolla con liofilizado con 11.25 mg de Pamoato de Triptorelina; con una jeringa y una aguja y una Ampolla con 2 ml de agua inyectable.

Manual Decapeptyl  

Manual descrip

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