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GESLUTIN

GESLUTIN Progesterona Natural Micronizada

Didacta Departamento Médico Científico


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INDICE

I.

Introducción

II.

Fisiología hormonal femenina

III.

Funciones de las hormonas ováricas

IV.

Ciclo Menstrual y menstruación

V.

Química de las hormonas

VI.

Progesterona: Pilar hormonal femenino

VII.

Geslutin: Acciones farmacológicas

VIII.

Geslutin: Indicaciones terapéuticas

IX.

Geslutin: Folleto de Información Médica

X.

Puntos destacables

XI.

Cuestionario

XII.

Bibliografía

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INTRODUCCION

El campo de la hormono terapia, uno de los más complejos de la medicina, permite fascinantes perspectivas terapéuticas. En los últimos años el mayor conocimiento de la fisiología reproductiva, ha permitido una mejor comprensión de los eventos fisiológicos de la mujer, y de todos los procesos involucrados en ella. Cabe destacar el gigantesco avance en el campo de la reproducción asistida, en el cual hoy vemos como realidad lo que nos parecía ciencia-ficción hace solo algunos años atrás. Este avance se ha logrado gracias a las nuevas técnicas que se han puesto a disposición de la salud, es así como la industria farmacéutica también ha generado nuevas drogas, de mayor eficiencia, mayor especificidad y con menos efectos secundarios. Un claro ejemplo del avance es la progesterona micronizada, la cual gracias a una novedosa formulación farmacéutica, puede ser administrada por vía oral o por vía vaginal, permitiendo así innegables ventajas terapéuticas. Este es en definitiva un gran salto adelante, ya que permite un mejor manejo médico de innumerables patologías de diaria presentación. Estoy cierto que los especialistas en ginecología, endocrinología, reproducción humana, y todos aquellos ligados a la salud de la mujer recibirán con beneplácito la incorporación de este nuevo producto al mercado. Como siempre les deseo el mayor de los éxitos en este nuevo desafío. Cordialmente,

Ricardo Tuane V.

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II FISIOLOGÍA HORMONAL FEMENINA

A.

Anatomía Fisiológica de los órganos sexuales femeninos

Como podemos apreciar en las figuras 1, 2 y 3 en las páginas siguientes, muestran los principales órganos reproductores de la mujer. Los más importantes son los ovarios, las trompas de Falopio, el útero y la vagina. La reproducción comienza con el desarrollo de los óvulos en los ovarios. Un solo óvulo es expulsado de un folículo ovárico hacia la cavidad abdominal a mitad de cada ciclo sexual mensual. Este óvulo sigue luego por una de las trompas de Falopio hasta el útero; si ha sido fecundado por un espermatozoide, se implantará en el útero, donde se desarrollará formando un feto, la placenta y membranas fetales, en caso de no ser fecundado se reabsorberá en el endometrio o será expulsado en la próxima menstruación. Durante la vida fetal, la superficie exterior del ovario está cubierta por un epitelio germinal que deriva, desde el punto de vista embriológico, directamente del epitelio de las crestas germinales. Conforme se desarrolla el feto femenino se diferencian óvulos primordiales a partir del epitelio germinal y emigran hacia el parénquima de la corteza ovárica. A continuación, cada óvulo acumula a su alrededor una capa de células fusiformes derivadas del estroma ovárico (tejido de sostén del ovario), y hace que éstas adopten características epiteliales; son las células granulosas. El óvulo rodeado por una sola capa de células granulosas se llama folículo primordial. Cerca de la semana 30 de la gestación intrauterina, el número de óvulos alcanza una cifra cercana a siete millones, pero la mayor parte degenera, de modo que en los dos ovarios hay al nacer cerca de un millón de óvulos y sólo quedan 300.000 a 400.000 en el momento de la pubertad. Por tanto, durante todos los años reproductivos de la mujer, desde los 13 hasta los 46 años de edad aproximadamente, se desarrollan más o menos 400 de estos folículos para expulsar sus óvulos, uno cada mes; el resto degeneran (se hacen atrésicos). Al terminar la etapa reproductora de la mujer, es decir, cuando alcanza la menopausia, solo quedan en los ovarios unos cuantos folículos primordiales e incluso éstos degeneran poco después (no se logran observar a simple vista o con ultrasonido).

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Figura 1.: Órganos externos del aparato reproductor femenino

Figura 2:

Organos internos del aparato reproductor femenino (sección transversal)

Figura 3

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FIGURA 3

B.

El sistema hormonal femenino

El sistema hormonal femenino, como el masculino, incluye tres jerarquías diferentes de hormonas: 1. Una hormona de liberación hipotalámica: hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), llamada también hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). 2. Las hormonas de la hipófisis anterior, hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH), que se secretan bajo el estímulo de la hormona liberadora procedente del hipotálamo, también llamadas gonadotrofinas. 3. Las hormonas ováricas, estrógenos y progesterona, secretadas por los ovarios estimulados por las dos hormonas de la hipófisis anterior (gonadotrofinas) Estas diversas hormonas no se secretan en cantidades constantes durante el ciclo sexual mensual de la mujer, sino que lo hacen en descargas que difieren en gran medida durante las diferentes partes del ciclo. La figura 4 muestra las concentraciones cambiantes de las hormonas FSH y LH y de las hormonas ováricas, estradiol (estrógeno) y progesterona.

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Figura 4:

C.

Concentraciones plasmáticas aproximadas de gonadotropinas y hormonas ováricas durante el ciclo sexual femenino normal.

Ciclo ovárico mensual y función de las gonadotropinas

Los años reproductores normales de la mujer se caracterizan por cambios mensuales rítmicos en la intensidad de secreción de hormonas femeninas, con los correspondientes cambios de los órganos sexuales. Esta conducta rítmica se llama ciclo sexual femenino (o, menos correctamente, ciclo menstrual). La duración del ciclo, en promedio es de 28 días. Puede ser tan breve como 20 días o tan largo como 45 días incluso en mujeres normales, aunque los ciclos de duración anormal suelen coexistir con disminución de la fertilidad. El ciclo sexual femenino tiene dos resultados importantes: En primer lugar, hace que en condiciones normales un solo óvulo maduro sea liberado por los ovarios cada mes, de manera que pueda empezar a crecer cada vez un solo feto. En segundo lugar, el ciclo sexual prepara adecuadamente el endometrio del útero para la implantación del óvulo fertilizado en el momento adecuado

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Gonadotropina y sus efectos en los ovarios El ciclo sexual depende por completo de las hormonas gonadotrópicas secretadas por la adenohipófisis. Los ovarios que no son estimulados por hormonas gonadotrópicas se conservan inactivos, lo cual ocurre durante toda la infancia, cuando la adenohipófisis apenas secreta hormonas. A la edad de 9 a 10 años, aproximadamente, la hipófisis anterior empieza a secretar de forma progresiva cantidades cada vez mayores de hormonas gonadotrópicas, culminando en la iniciación de los ciclos sexuales mensuales entre las edades de 11 a 16 años. Este período de cambio recibe el nombre de pubertad y el primer ciclo menstrual es la menarquia. (Los ovarios funcionan hasta cierto punto durante la vida fetal a causa de su estimulación por otra hormona gonadotrópica, la gonadotropina coriónica secretada por la placenta. Sin embargo, unas semanas después del nacimiento desaparece este estímulo, y los ovarios quedan inactivos hasta la pubertad). La FSH y la LH son glucoproteínas pequeñas, con pesos moleculares en torno a 30.000 Daltons. El único efecto importante de la hormona folículo estimulante y de la luteinizante ocurre en los ovarios de la mujer y en los testículos del varón, es decir a nivel gonadal. Durante cada mes del ciclo sexual femenino, aumentan y disminuyen de manera cíclica las concentraciones de FSH y LH, como se muestra en la figura 4 (en páginas anteriores). Estas variaciones cíclicas producen a su vez los cambios ováricos cíclicos que se explican a continuación. Tanto la FSH como la LH estimulan a sus células ováricas diana (células target o blanco) al unirse con receptores muy específicos de las membranas celulares. Los receptores activados incrementan a su vez tanto la magnitud de la secreción de estas células como su crecimiento y proliferación. Algunos de estos efectos están mediados por la activación del sistema del AMP cíclico que, actuando como segundo mensajero en el citoplasma celular, induce la activación de una proteinquinaza, multiplicando las fosforilizaciones de enzimas claves que estimulan ciertas funciones intracelulares. Sin embargo, no pueden atribuirse todos los efectos de estas hormonas al sistema del AMP cíclico. 1.

Crecimiento folicular: fase folicular del ciclo ovárico

En las figuras 5 y 6 se muestran las diversas etapas del crecimiento folicular en el ovario. Al nacer la niña, cada uno de sus óvulos se encuentra rodeado de una sola capa de células granulosas; el óvulo con su túnica de células granulosas se llama folículo primordial, como se indica en la figura. Durante la infancia, al parecer, las células granulosas brindan nutrición al óvulo y también secretan un factor inhibidor de la maduración de los oocitos, que conserva al óvulo en un estado primordial, suspendido durante todo este tiempo en la primera etapa de la división meiótica.

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A continuación, tras la pubertad, época en que la hipófisis anterior secreta grandes cantidades de FSH y LH, empiezan a crecer los ovarios con los folículos que contienen. La primera etapa del crecimiento folicular consiste en un moderado aumento de tamaño del propio óvulo, que incrementa su diámetro de dos a tres veces. A continuación, empiezan a crecer capas adicionales de células granulosas, y el folículo se convierte en el llamado folículo primario. El desarrollo folicular puede alcanzar esta etapa incluso en ausencia de FSH y LH, pero no puede proseguir más allá sin estas dos hormonas.

Figura 5:

Estadios del crecimiento folicular en el ovario, mostrando la formación del cuerpo lúteo.

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Figura 6:

En esta figura vemos una representación esquemática de los pasos que ocurren intraovario en las distintas etapas del ciclo menstrual.

Desarrollo de folículos antrales y vesiculosos: Durante los primeros días tras el comienzo de la menstruación, aumentan ligera o moderadamente las concentraciones de FSH y LH; el aumento de la primera precede al de la segunda en unos cuantos días. Estas hormonas, en especial la FSH, aceleran el crecimiento de 6 a 12 folículos primarios cada mes. El efecto inicial consiste en inducir una proliferación rápida de las células granulosas, originando muchas más capas de las mismas. Además muchas células fusiformes derivadas del intersticio ovárico se acumulan también formando varias hileras por fuera de las células granulosas, lo que origina una segunda masa celular, llamada teca. Esta se divide en dos subcapas: en la teca interna las células adoptan características epitelioides semejantes a las de las células granulosas, desarrollando, al igual que éstas, la capacidad de secretar hormonas esteroides. La subcapa exterior, o teca externa, es una vaina (envoltorio) de tejido conjuntivo muy vascularizada. Se convierte en la cápsula del folículo en desarrollo. Después de la fase proliferativa temprana de crecimiento, que dura varios días, la masa de células granulosas secreta un líquido folicular que contiene una elevada concentración de estrógenos. La acumulación de este líquido produce un antro (formación anatómica en la cual hay líquidos u otro material), que aparece dentro de la masa de células granulosas, como se muestra en la figura 7. Una vez formado el antro, las células granulosas y las de teca proliferan aún con mayor rapidez, se acelera su secreción y cada uno de los folículos en crecimiento se convierte en un folículo antral.

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Figura 7:

Folículo ovárico secundario

El crecimiento inicial de los primarios hasta llegar al estadio antral es estimulado fundamentalmente por la FSH. A continuación tiene lugar una gran aceleración del crecimiento, generándose unos folículos que reciben el nombre de folículos vesiculosos. Este crecimiento acelerado se debe a diferentes mecanismos: a) Los estrógenos secretados en el folículo aumentan el número de receptores de FSH en las propias células granulosas. Se produce un efecto de retroalimentación positiva, ya que estas células se vuelven más sensibles a la hormona hipofisaria. b) La acción conjunta de la FSH y de los estrógenos induce también la aparición de receptores de LH en las células granulosas, permitiendo que estas células respondan también a esta gonadotropina y aumentando así la secreción folicular. c) Los estrógenos y la LH hipofisaria aumentan el número de receptores de FSH en las propias células granulosas. Se produce un efecto de retroalimentación positiva, ya que estas células se vuelven más sensibles a la hormona hipofisaria. d) La acción conjunta de la FSH y de Los estrógenos induce también la aparición de receptores de LH en las células granulosas, permitiendo que estas células respondan a esta gonadotropina y aumentando así la secreción folicular. e) Los estrógenos y la LH hipofisaria aumentan la proliferación y la secreción de las células tecales de los folículos. Así pues, una vez que los folículos antrales empiezan a crecer, su crecimiento ulterior transcurre muy rápidamente.

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Conforme aumenta de tamaño el folículo vesiculoso, el propio óvulo se conserva embebido en esta masa de células granulosas que se localiza en un polo del folículo, como se muestra en la figura 7. El conjunto del óvulo y de las células granulosas que lo rodean recibe el nombre de cúmulo ovárico o cúmulo oóforo. Maduración de un solo folículo con atresia del resto. Después de una semana o más de crecimiento, pero antes de producirse la ovulación, uno de los folículos empieza a crecer más que los otros (folículo dominante); el resto involuciona (por un proceso llamado atresia), y se dice que estos folículos se vuelven atrésicos. La causa de la atresia no se conoce, pero se ha supuesto que es la siguiente: el folículo que se ha desarrollado algo más que el resto secreta también mayor cantidad de estrógenos; estos causan un efecto de retroalimentación positiva local en ese único folículo, ya que la FSH: a) Aumenta la proliferación de las células granulosas y tecales, incrementando aún más la producción de estrógenos y la proliferación y, b) La combinación de FSH y estrógenos induce un incremento del número de receptores de FSH y LH en las células granulosas y en menor grado en las tecales, desarrollando una nueva asa multiplicadora de efectos. Se produce entonces un aumento explosivo de la secreción de hormonas y de líquido en este folículo en desarrollo. A la vez, las grandes cantidades de estrógeno actúan a nivel hipotalámico inhibiendo la secreción de FSH y LH por la hipófisis anterior, bloqueando a otros folículos que estaban en vías de desarrollo y que no habían logrado generar todavía un mecanismo de retroalimentación positiva tan eficaz. En consecuencia, el folículo mayor continúa creciendo mientras que el resto dejan de crecer e incluso involucionan. Es evidente que este proceso de atresia es muy importante, por cuanto permite que sólo uno de los folículos crezca lo suficiente para ovular. Este folículo aislado alcanza una dimensión aproximada de 1,5 a 2,5 centímetros al llegar el momento de la ovulación, recibiendo el nombre de folículo maduro. 2.

Ovulación

La ovulación en una mujer que tiene un ciclo sexual de 28 días tiene lugar 14 días después de iniciada la menstruación. Poco antes de la ovulación, la pared externa del folículo se hincha rápidamente y una pequeña zona en el centro de la cápsula, llamada estigma, hace protrusión como un pezón. En otra media hora, empieza a exudar líquido, que sale del folículo a través del estigma. Unos dos minutos más tarde, cuando el folículo se vuelve más pequeño por la pérdida de líquido, el estigma se rompe y elimina un líquido más viscoso, que ocupaba la parte central del folículo y que pasa al abdomen.

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Este líquido viscoso arrastra al óvulo rodeado por varios miles de células pequeñas de la capa granulosa llamada corona radiada. Necesidad de la hormona luteinizante (LH) para la ovulación. Pico ovulatorio de LH La hormona luteinizante es necesaria para el crecimiento final del folículo y para la ovulación. Sin esta hormona, aunque disponga de grandes cantidades de FSH, el folículo no progresa hasta la etapa de ovulación. Unos dos días antes de la ovulación, por motivos todavía mal conocidos, el ritmo de secreción de LH por la adenohipófisis aumenta de seis a diez veces, hasta alcanzar su máximo unas 18 horas antes de la ovulación. Al mismo tiempo, la FSH también aumenta de dos a tres veces y las dos hormonas actúan de forma sinérgica provocando una tumefacción extraordinariamente rápida del folículo poco antes de la ovulación. La LH también tiene acciones específicas sobre las células de la teca y de la granulosa, induciendo una mayor secreción de progesterona y una menor secreción de estrógenos. En consecuencia, el ritmo de secreción de estrógenos empieza a disminuir más o menos un día antes de la ovulación, mientras que comienzan a secretarse pequeñas cantidades de progesterona. Por tanto la ovulación se produce en un ambiente de: a) crecimiento muy rápido del folículo b) secreción decreciente de estrógenos después de una fase prolongada de secreción intensa, y c) comienzo de secreción de progesterona. Sin el impulso preovulatorio inicial de la hormona luteinizante, la ovulación no tendría lugar. Iniciación de la ovulación: La figura 8 muestra el mecanismo supuesto de la ovulación. Resalta la importancia inicial de la gran cantidad de hormona luteinizante secretada por la hipófisis anterior, La hormona luteinizante, a su vez, provoca una rápida secreción de hormonas esteroideas foliculares, que por vez primera contienen una pequeña cantidad de progesterona. En un plazo de pocas horas tienen lugar dos acontecimientos, ambos necesarios para la ovulación: a) la teca externa (la cápsula del folículo) empieza a formar enzimas proteolíticas (lísis de proteínas) que disuelven la pared capsular y la debilitan, originando una mayor hinchazón de todo el folículo y degeneración del estigma y b) de manera simultánea ocurre un crecimiento rápido de nuevos vasos sanguíneos hacia la pared del folículo, y al mismo tiempo se secretan prostaglandinas (hormonas locales que producen vasodilatación) hacia los tejidos foliculares. A su vez, esos dos efectos producen transudación (pasaje) de plasma hacia el folículo, lo que también contribuye a su aumento de tamaño. Por último, la combinación de tumefacción del folículo y degeneración simultánea del estigma da lugar a la rotura folicular con evaginación del óvulo. Departamento Médico Científico


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Hormona Luteinizante

Hormonas esteroideas Foliculares (progesterona)

Enzimas prolactivas (colagenasa)

Hiperemia folicular y secreción de prostaglandinas

Pared folicular

Trasudación de plasma Hacia el folículo

Degeneración

Tumefacción

Ruptura folicular

Salida del óvulo

Figura 8:

3.

Mecanismo propuesto de la ovulación (basado fundamentalmente en las investigaciones de H. Lipner)

Cuerpo lúteo. Fase “Luteinica” del ciclo ovárico

Durante las primeras horas que siguen a la expulsión del óvulo desde el folículo, las células granulosas restantes cambian rápidamente y se convierten en células luteínicas; alcanzan a continuación un diámetro de dos o más veces el de las células granulosas normales y se llenan de inclusiones lipídicas (partículas de lípidos o grasa) que les dan una tonalidad amarillenta. Este proceso se llama luteinización y la masa celular se llama en conjunto cuerpo lúteo (también llamado cuerpo Departamento Médico Científico


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amarillo), que se muestra en la parte inferior de la figura 5 y 6. Las células luteínicas desarrollan un retículo liso muy extenso, que forma grandes cantidades de hormonas sexuales femeninas, progesterona y estrógenos, en especial la primera. Crece también hacia el interior del cuerpo lúteo un riego vascular bien desarrollado. En el cuerpo lúteo hay células granulosas y células tecales. Las segundas sintetizan fundamentalmente andrógenos, como la androstenodiona y la testosterona, en vez de hormonas sexuales femeninas. Sin embargo, la mayor parte de estos productos son convertidos por las células granulosas en hormonas femeninas. En la mujer normal, el cuerpo amarillo llega a alcanzar un tamaño aproximado de 1.5 centímetros, a los 7 u 8 días posterior a la ovulación. Más tarde empieza a involucionar y pierde sus funciones secretoras y sus características lipídicas y, aproximadamente a los 12 días de la ovulación se transforma en el denominado corpus albicans; durante las semanas siguientes, éste degenera más todavía hasta que es sustituido por tejido conectivo.

Figura 9:

Representación esquemática del sincronismo entre el ovario y el endometrio

Función luteinizante de la LH El cambio de células foliculares en células luteínicas depende por completo de la secreción de hormona luteinizante (LH) por la hipófisis anterior. De hecho, esta función es la que dio a la LH su nombre de “Luteinizante”. Sin embargo, la luteinización de las células granulosas depende de la salida del óvulo desde el folículo. Una hormona local todavía no aislada y presente en el líquido folicular, llamada factor inhibidor de la luteinización, parece inhibir el proceso hasta que ocurre la ovulación. Por este motivo, rara vez un cuerpo lúteo se origina en un folículo que no ha ovulado.

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Secreción por el cuerpo lúteo: función de la LH El cuerpo lúteo constituye un órgano secretor, que produce grandes cantidades de ambas hormonas, progesterona y estrógenos. Cuando la LH (que en su mayor parte ha sido secretada durante el pico ovulatorio) ha actuado sobre la teca y la granulosa para provocar la luteinización, las células luteínicas neoformadas empiezan a programarse para seguir una serie ordenada de: 1) proliferación, 2) aumento de volumen, 3) secreción seguida de 4) degeneración. Incluso en ausencia de secreción adicional de LH por la hipófisis anterior, este proceso ocurre aún, pero sólo dura de 4 a 8 días. Por otra parte, cuando hay LH se estimula el crecimiento del cuerpo amarillo, aumenta su secreción y se prolonga su vida, habitualmente hasta unos 12 días. Es importante conocer que existe otra hormona que posee exactamente las mismas propiedades que la LH; es la gonadotropina coriónica, secretada por la placenta, que también puede actuar sobre el cuerpo amarillo prolongando su vida, en realidad asegurándola durante al menos los primeros dos o cuatro meses de embarazo. 4. Involución del cuerpo lúteo e iniciación del siguiente ciclo ovárico En particular los estrógenos, y en menor grado la progesterona, secretados por el cuerpo amarillo durante la fase luteínica del ciclo ovárico, tienen un poderoso efecto de retroalimentación sobre la hipófisis anterior, para que disminuya la secreción tanto de FSH como la LH. Además, las células luteínicas secretan también cantidades moderadas de la hormona inhibina, la misma que es secretada por las células de Sertoli del testículo. Esta hormona inhibe la secreción de la hipófisis anterior, en especial de FSH. Como resultado, disminuyen a un nivel muy bajo la concentraciones sanguíneas de FSH y LH, y la pérdida de éstas hace que el cuerpo lúteo degenere por completo, proceso que se llama involución del cuerpo lúteo. Esto sucede casi de manera exacta al final de los 12 días de vida del cuerpo lúteo, es decir, cerca del día 26 del ciclo sexual femenino normal. Dos días antes de que se inicie la menstruación. En este momento, la falta de secreción de estrógenos, progesterona e inhibina por el cuerpo lúteo elimina la retroalimentación negativa sobre la hipófisis anterior y le permite empezar de nuevo a secretar cantidades progresivamente crecientes de FSH y, unos cuantos días después, de LH. Ambas hormonas desencadenan el crecimiento de nuevos folículos para empezar un nuevo ciclo ovárico. Al mismo tiempo, la secreción escasa de progesterona y estrógenos produce la menstruación por desprendimiento del endometrio en el útero, como se explicará más adelante.

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RESUMEN

Aproximadamente cada 28 días, las gonadotropinas de la hipófisis anterior estimulan nuevos folículos para que empiecen a crecer en los ovarios. Uno de los folículos madura completamente y ovula en el día 14 del ciclo. Durante el crecimiento, los folículos secretan estrógenos.

Después de la ovulación, las células secretoras del folículo se desarrollan y producen el cuerpo amarillo, que secreta grandes cantidades de hormonas femeninas, progesterona y estrógenos.

Unas dos semanas después, el cuerpo

amarillo degenera, disminuyen de manera considerable las hormonas ováricas, estrógenos y progesterona, y aparece la menstruación. Sigue luego un nuevo ciclo ovárico.

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III FUNCIONES DE LAS HORMONAS OVARICAS: ESTRADIOL Y PROGESTERONA

Los dos tipos de hormonas ováricas son los estrógenos y los progestágenos. Desde luego, el más importante de los estrógenos es la hormona llamada estradiol, y el progestágeno más importante es la progesterona. Los estrógenos fomentan sobre todo la proliferación y el crecimiento de células específicas del cuerpo y se encargan del desarrollo de la mayor parte de los caracteres sexuales secundarios de la mujer. Por otra parte, los progestágenos se relacionan casi por completo con la preparación final de útero para el embarazo y de las mamas para la lactancia.

A.

Química de las hormonas sexuales

1.

Estrógenos

En la mujer normal no embarazada, sólo los ovarios secretan estrógenos en cantidades importantes, aunque también las cortezas suprarrenales los secretan en mucha menor magnitud. Durante el embarazo, la placenta secreta asimismo muchos estrógenos. Sólo se encuentran tres estrógenos importantes en el plasma de la mujer: estradiol, estrona y estriol, cuyas fórmulas se muestran en la figura 10. El estrógeno principal secretado por los ovarios es el -estradiol; también produce cantidades pequeñas de estrona, pero la mayor parte de ésta se forma en los tejidos periféricos a partir de los andrógenos que secretan las cortezas suprarrenales y las células de la teca y del estroma ovárico. El estriol es un producto oxidativo derivado tanto del estradiol como de la estrona, y su conversión ocurre sobre todo en el hígado. La potencia estrogénica del -estradiol es 12 veces la de la estrona y 80 veces la del estriol. Si se consideran estas potencias relativas, el efecto estrogénico total del estradiol suele ser muchas veces el de los otros dos estrógenos juntos. Por este motivo se considera que el -estradiol es el estrógeno principal, aunque no se puede decir que los efectos estrogénicos de la estrona sean insignificantes.

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Figura 10: Fórmulas químicas de las principales hormonas femeninas.

2.

Progestágenos

El progestágeno más importante es, con mucho, la progesterona. Sin embargo, se secretan también junto con ella pequeñas cantidades de otro progestágeno, la 17-hidroxiprogesterona, que tiene en esencia las mismas acciones. Para efectos prácticos, suele ser adecuado considerar que la progesterona es el único progestágeno importante. En la mujer normal no embarazada, los ovarios secretan progesterona en cantidades importantes sólo durante la mitad final de cada ciclo ovárico, cuando es producida en el cuerpo lúteo. Sólo aparecen cantidades minúsculas de progesterona en el plasma durante la primera mitad del ciclo ovárico, secretada aproximadamente por igual por los ovarios y las cortezas suprarrenales. Sin embargo, la placenta secreta también cantidades muy grandes de esta hormona durante el embarazo, en especial después del cuarto mes de gestación. 3.

Síntesis de estrógenos y progestágenos

Observando las fórmulas químicas de los estrógenos y la progesterona de la figura 6, se comprueba que son hormonas esteroideas. Se sintetizan en los ovarios, principalmente a partir del colesterol que hay en la sangre, pero también en menor extensión a partir de la acetilcoenzima A, de la que pueden combinarse moléculas múltiples para formar el núcleo esteroide apropiado.

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En este proceso de síntesis, la progesterona y la testosterona se sintetizan en primer lugar, después, en la fase folicular del ciclo ovárico, antes de que puedan abandonar los ovarios, casi toda la testosterona y gran parte de la progesterona son convertidas en estrógenos por las células granulosas. Durante la fase luteínica del ciclo, se forma mucha más progesterona de la que se convierte, lo que explica la liberación de dicha hormona en esta fase del ciclo. Incluso así, la cantidad de testosterona secretada a la circulación por los ovarios es una decimoquinta parte de la liberada por los testículos en el caso de los varones.

4.

Transporte de estrógenos y progesterona en la sangre

Los estrógenos y la progesterona se transportan por la sangre unidos principalmente a la albúmina plasmática y a las globulinas específicas fijadoras de estas dos hormonas que se conoce con la sigla SHBG (Sex Hormone Binding Globuline). Sin embargo, la unión con las proteínas plasmáticas es tan laxa que se liberan con rapidez hacia los tejidos en un plazo de unos 30 minutos. La aproteína que transporta las hormonas sexuales es sintetizada en el hígado.

Catabolismo de los estrógenos; papel del hígado en su degradación El hígado conjuga los estrógenos para formar glucoronatos y sulfatos. Cerca de la quinta parte de estos productos conjugados se excretan en la bilis, en tanto que la mayor parte del resto lo hacen por la orina. Además, el hígado convierte a los potentes estrógenos estradiol y estrona en el casi inactivo estriol. Por tanto, la disminución del funcionamiento hepático incrementa en realidad la actividad de los estrógenos en el cuerpo, lo que produce a veces hiperestrogenismo.

5.

Destino de la progesterona:

Unos cuantos minutos después de su secreción, casi toda la progesterona es degradada, convirtiéndose en otros esteroides sin efecto progestágeno. También en este caso, como ocurría con los estrógenos, el hígado tiene especial importancia. El principal producto terminal de la degradación de la progesterona es el pregnanediol. Cerca del 10% de la progesterona original se elimina por la orina de esta forma; por ello es posible estimar el contenido en el organismo a partir de esta excreción.

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B.

Funciones de los estrógenos: primarios y secundarios

efectos sobre los caracteres sexuales

La principal función de los estrógenos es causar proliferación celular y crecimiento de los tejidos en los órganos sexuales y otros relacionados con la reproducción. Efecto sobre el útero y los genitales externos: Durante la infancia, los estrógenos son secretados en muy pequeñas cantidades, pero después de la pubertad su secreción aumenta mucho, por influencia de las hormonas gonadotrópicas hipofisarias, llegando a ser de hasta 20 veces o más las cifras previas. Es entonces cuando los órganos sexuales femeninos pasan de ser infantiles a presentar los caracteres de la vida adulta. Las trompas de Falopio, el útero y la vagina aumentan de volumen; también se desarrollan los genitales externos, se deposita grasa en el monte de Venus y labios mayores, con agrandamiento considerable de los labios menores. Además del aumento de volumen de la vagina, los estrógenos modifican el epitelio vaginal, que pasa de cúbico a estratificado, mucho más resistente a los traumatismos y las infecciones que el epitelio prepuberal. Las infecciones de las niñas, pueden curarse con la simple administración de estrógenos que provocan un aumento de la resistencia del epitelio vaginal a la infección. Durante los primeros años que siguen a la pubertad, las dimensiones del útero aumentan al doble o al triple. Sin embargo, más importantes todavía que el aumento del volumen son los cambios que ocurren en el endometrio por influencia de los estrógenos, que provocan gran proliferación de éste con desarrollo de las glándulas adecuadas, que más tarde servirán para ayudar a la nutrición del huevo implantado. Efecto sobre las trompas de Falopio Los estrógenos tienen sobre el revestimiento mucoso de las trompas de Falopio un efecto similar al que ejercen sobre el endometrio uterino. Las células glandulares proliferan y, hecho de gran importancia, el número de células epiteliales ciliadas que revisten las trompas de Falopio aumenta. También estimulan considerablemente la actividad de Los cilios, que siempre se mueven en dirección al útero. Sin duda, ello ayuda a transportar con facilidad el huevo fecundado hacia la matriz. Efecto sobre las mamas Los primordios de las mamas en ambos sexos son exactamente iguales; bajo la influencia de las hormonas apropiadas, la glándula mamaria del hombre, al menos durante los primeros veinte años de vida, puede alcanzar suficiente desarrollo para producir leche, de la misma manera que la mama de la mujer. Los estrógenos producen: 1) desarrollo de los tejidos del estroma de las mamas; 2) crecimiento de un sistema muy amplio de conductos, y; 3) depósito de grasa en las mamas. Los lobulillos y los alvéolos de la mama se desarrollan en grado ligero, pero son la progesterona y la prolactina las que estimulan el crecimiento y función de estas estructuras. Departamento Médico Científico


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En resumen, Los estrógenos estimulan el desarrollo de las mamas y el aparato productor de leche, también son causa de la aparición de las características de la mama femenina madura, pero no completan el trabajo de convertir las mamas en órganos productores de leche.

Efecto sobre el esqueleto: Los estrógenos aumentan la actividad osteoblástica (productora de matriz ósea). Por tanto, al llegar la pubertad, cuando la niña entra en su período de fertilidad, el crecimiento se acelera durante unos años. Sin embargo, los estrógenos tienen otro efecto sobre el crecimiento esquelético: provocan la soldadura de las epífisis con las diáfisis de los huesos largos. Este efecto es mucho más intenso en la mujer que el de la testosterona en el varón. En consecuencia, el crecimiento de la mujer suele cesar unos años antes que el del varón. La mujer eunuca completamente desprovista de estrógenos crece habitualmente varios centímetros más que la mujer madura normal, porque sus epífisis tardan en cerrarse.

Osteoporosis causada por deficiencia de estrógenos en la senectud: Después de la menopausia, los ovarios casi no secretan estrógenos. Esta deficiencia de estrógenos conduce a: 1) disminución de la actividad osteoblástica de los huesos; 2) disminución de la matriz ósea, y; 3) menor depósito de calcio y fosfato en el hueso. En algunas mujeres, este efecto es extremadamente grave el trastorno resultante se llama osteoporosis. Este fenómeno puede debilitar en gran medida Los huesos y producir fracturas, en especial de las vértebras, por lo que son muchas las mujeres postmenopáusicas que reciben tratamiento continuo con estrógenos sutitutivos.

Efecto sobre el depósito de proteínas Los estrógenos provocan un ligero aumento de la proteína corporal total, según demuestra el balance nitrogenado ligeramente positivo que aparece cuando se administran estrógenos. Esto quizá sea el resultado del efecto estimulante del crecimiento que poseen los estrógenos sobre los órganos sexuales, los huesos y unos pocos tejidos más. El aumento del depósito de proteínas causado por la testosterona es mucho más general y mucho más intenso que el causado por los estrógenos.

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Efecto sobre el metabolismo y el depósito de lípidos: Los estrógenos aumentan un poco la intensidad del metabolismo, pero ese efecto es sólo un tercio del que tiene la testosterona. Sin embargo, inducen el depósito de grandes cantidades de lípidos en el tejido subcutáneo. En consecuencia, el peso específico global del cuerpo femenino, a juzgar por su flotación en el agua, es menor que el peso específico del cuerpo del varón, que contiene más proteínas y menos grasa. Además del depósito de grasa en mamas y tejidos subcutáneo, los estrógenos provocan depósitos muy intensos de grasa a nivel de regiones glúteas y muslos, lo que constituye una característica de la figura femenina. Efecto sobre la distribución del pelo: Los estrógenos no modifican de forma considerable la distribución del pelo, pero éste se desarrolla en la región pubiana y en las axilas después de la pubertad. Es probable que este crecimiento dependa sobre todo de los andrógenos producidos por las suprarrenales. Efecto sobre la piel: Los estrógenos hacen que la piel tome una textura especial, blanda y lisa, pero más gruesa que la del niño o de la mujer castrada. Los estrógenos también pueden hacer que la piel se vuelva más vascularizada de lo normal; este efecto muchas veces coexiste con un aumento de temperatura de la piel, favoreciendo las hemorragias en caso de lesiones cutáneas. Los andrógenos suprarrenales, secretados en cantidades más elevadas después de la pubertad, provocan un aumento de la secreción de las glándulas sudoríparas axilares y también muchas veces ocasionan acné. Efectos sobre el equilibrio electrolítico: La similitud entre los estrógenos y las hormonas corticosuprarrenales ya ha sido comentada. Así pues, los estrógenos como la aldosterona y otras hormonas corticosuprarrenales, inducen retención de sodio, cloruros y agua en los túbulos renales. Sin embargo, este efecto de los estrógenos es leve y rara vez tiene importancia, excepto durante el embarazo. Funciones intracelulares de los estrógenos: Hasta ahora se han estudiado los efectos más importantes de los estrógenos en el organismo. El mecanismo celular subyacente es el siguiente: los estrógenos circulan en la sangre sólo durante unos pocos minutos antes de ser transportados a las células diana (target, blanco).

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Una vez que penetran en ellas, se combinan en un plazo de 10 a 15 segundos con una proteína “receptora” del citoplasma y en seguida, combinados con esta proteína, migran hacia el núcleo, interactuando de forma específica con determinadas porciones del ADN cromosómico e iniciando de inmediato el proceso de transcripción: por tanto, en el transcurso de pocos minutos, comienza a producirse ARN. Además, en unas cuantas horas, aumenta también la producción de ADN, dividiéndose mas rápidamente las células. El ARN difunde al citoplasma, aumentando la síntesis de proteínas y modificando en consecuencia las funciones celulares. Una de las principales diferencias entre el efecto anabólico proteico de los estrógenos y el de la testosterona es que las hormonas femeninas ejercen sus efectos de forma casi exclusiva sobre determinados órganos diana, como el útero, las mamas, el esqueleto y algunas zonas del organismo ricas en tejido graso, mientras que la testosterona posee acciones más generales. C.

Funciones de la progesterona

Efecto sobre el útero Desde luego, la función más importante de la progesterona consiste en fomentar Los cambios secretores del endometrio durante la segunda mitad del ciclo sexual femenino, con lo que prepara al útero para la implantación del óvulo fecundado. Esta función se describe más adelante en relación con el ciclo endometrial. Además de este efecto sobre el endometrio, la progesterona disminuye la frecuencia de las contracciones uterinas, con lo cual ayuda a evitar la expulsión del huevo implantado. Efecto sobre las trompas de Falopio La progesterona también estimula los cambios secretores en la mucosa que reviste las trompas de Falopio. Asimismo, estas secreciones son importantes para la nutrición del huevo que está empezando a dividirse cuando sigue el trayecto a lo largo de las trompas de Falopio antes de implantarse en el útero. Efecto sobre las mamas La progesterona estimula el desarrollo final de los lobulillos y alvéolos de las mamas, haciendo que las células alveolares proliferen, aumenten de volumen y adopten carácter secretor; sin embargo, la progesterona no provoca en realidad secreción de leche por los alvéolos pues, la secreción de leche sólo ocurre cuando la mama preparada es estimulada secundariamente por la prolactina de la adenohipófisis. La progesterona también puede hacer que las mamas aumenten de volumen. Parte de este aumento depende del desarrollo secretor de lobulillo y alvéolos, pero parte parece depender asimismo de un aumento de líquido en el propio tejido subcutáneo.

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Efecto sobre el equilibrio electrolítico: La progesterona, como los estrógenos, la testosterona y las hormonas corticosuprarrenales, estimula la reabsorción de sodio, cloro y agua a nivel de los túbulos distales del riñón. Sin embargo, hecho paradójico, esta hormona provoca con mayor frecuencia aumento de la eliminación de sodio y agua, probablemente porque compite con la aldosterona a nivel renal. Es probable que la causa de esta competencia entre progesterona y aldosterona sea la siguiente: se cree que estas dos sustancias se unen a las mismas proteínas receptoras en las células epiteliales de los túbulos, por lo que la unión de la progesterona impide la de la aldosterona. No obstante, la progesterona ejerce un efecto sobre el transporte de sodio centenares de veces menor que el de la aldosterona. En consecuencia, a pesar de que en condiciones adecuadas la progesterona puede estimular la retención de sodio y agua por los túbulos renales, bloquea el efecto mucho más potente de la aldosterona: el resultado final es la pérdida de sodio y agua corporales.

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IV CICLO ENDOMETRIAL Y MENSTRUACIÓN

Acompañando a la producción cíclica de estrógenos y progesterona por el ovario, se produce un ciclo endometrial que pasa por las siguientes etapas: 1. Proliferación del endometrio 2. Cambios secretores endometriales 3. Descamación del endometrio, que se conoce con el nombre de menstruación Las diversas fases del ciclo endometrial se muestran en la figura 11.

Figura 11:

Fases del crecimiento endometrial y menstruación durante cada ciclo sexual femenino

A. Fase proliferativa (estrogénica del ciclo endometrial) Al comienzo de cada ciclo menstrual, la mayor parte del endometrio se descama por el proceso de la menstruación. En consecuencia, después de ésta sólo existen una delgada capa de estroma endometrial en la base del endometrio original y las porciones profundas restantes de las glándulas y criptas del endometrio. Por influencia de los estrógenos, secretados en cantidades crecientes por el ovario durante la primera parte del ciclo, las células del estroma y las células epiteliales proliferan con rapidez y la superficie endometrial se reviste nuevamente de epitelio en un plazo de cuatro a siete días después de iniciada la menstruación. Durante las dos primeras semanas del ciclo sexual, es decir, hasta que ocurre la ovulación, el espesor del endometrio aumenta notablemente a causa del número cada vez mayor de células del estroma y del crecimiento progresivo de las glándulas endometriales y de los vasos sanguíneos hacia su interior. En el momento de la ovulación tienen un espesor de 3 a 4 milímetros, y las glándulas endometriales, en especial las de la región cervical, secretan un moco delgado y filante. Los filamentos de moco se alinean a lo largo del conducto cervical

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y forman conductos que ayudan a guiar a los espermatozoides en la dirección apropiada hacia el interior del útero. B. Fase secretora (progestacional) del ciclo endometrial Durante la segunda mitad del ciclo sexual, los estrógenos y la progesterona son secretados en grandes cantidades por el cuerpo amarillo. Los estrógenos sólo producen una ligera proliferación celular adicional del endometrio durante esta fase del ciclo, pero la progesterona causa una tumefacción considerable y un gran desarrollo de las propiedades secretoras del endometrio. Las glándulas aumentan su tortuosidad y sus células acumulan sustancias secretoras. El citoplasma de las células del estroma también aumenta, aparecen en ellas depósitos de lípidos y glucógeno y el riego sanguíneo del endometrio aumenta más todavía, en proporción al desarrollo de la actividad secretora, al mismo tiempo que los vasos sanguíneos se hacen muy tortuosos. Al final de la fase secretora, el endometrio tienen un grosor de 5 a 6 milímetros. La finalidad de todos estos cambios es producir un endometrio muy secretor que contenga grandes cantidades de elementos nutritivos almacenados para ponerlos a disposición del huevo fecundado si entra en escena durante la última mitad del ciclo menstrual. Desde que un óvulo fertilizado llega a la cavidad uterina desde la trompa hasta que se implanta, las secreciones uterinas, que reciben el nombre de “leche uterina” proporcionan la nutrición adecuada para el óvulo en división. Después, cuando se implantan, las células troboblásticas de la superficie del blastocisto comienzan a digerir el endometrio, absorbiendo las sustancias almacenadas y proporcionando más nutrientes al embrión. C. Menstruación Unos dos días antes de terminar el ciclo sexual, las hormonas ováricas, estrógenos y progesterona, disminuyen bruscamente hasta valores muy bajos, como se muestra en la figura 4 (en páginas anteriores), y todo ello va seguido de la menstruación. La menstruación se debe a la brusca reducción de las concentraciones de estrógenos y progesterona, especialmente de esta última, al término del ciclo ovárico mensual la primera consecuencia de esta disminución es una reducción del grado de estimulación de las células endometriales, lo que condiciona una involución rápida del endometrio, cuyo espesor se reduce hasta un 65% del que tenía antes. Durante las 24 horas que preceden a la menstruación, los vasos sanguíneos tortuosos que irrigan las capas mucosas del endometrio sufren espasmos, quizá por algún efecto asociado con la involución, que podría ser la liberación de metabolitos vasocontrictores, como ciertos tipos de prostaglandinas muy abundantes en ese momento. El vasoespasmo y la falta de estímulo hormonal originan el comienzo de la necrosis del endometrio, sobre todo de los vasos sanguíneos del estrato vascular. En consecuencia, se produce una extravasación de sangre en la capa vascular del endometrio y las zonas hemorrágicas crecen durante un período de 24 a 36 horas. Departamento Médico Científico


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Gradualmente, las capas necróticas más externas del endometrio se separan del útero a nivel de las zonas hemorrágicas hasta que, en un plazo aproximado de 48 horas tras el comienzo de la menstruación, todas las capas superficiales del endometrio se han descamado. El tejido descamado y la sangre contenida en el útero desencadenan contracciones que vacían su contenido. Durante la menstruación normal se pierden unos 40 mililitros de sangre y otros 35 mililitros de líquido seroso. Este líquido menstrual normalmente no coagula, porque junto con el material endometrial se libera una fibrinolisina. Sin embargo, si la pérdida de sangre por la superficie uterina es excesiva, la cantidad de fibrinolisina quizá no baste para evitar la coagulación. La presencia de coágulos durante la menstruación suele ser un signo clínico de trastornos uterinos. Entre a cuatro a siete días tras el comienzo de la menstruación, cesa la pérdida de sangre; por entonces el endometrio se ha vuelto a epitelizar por completo. Leucorrea durante la menstruación: Durante la menstruación se libera un número enorme de leucocitos juntos con el material necrótico y la sangre. Probablemente alguna sustancia liberada por la necrosis endometrial produce esta salida de leucocitos. Gracias a la presencia de este número elevado de glóbulos blancos y quizá a otros factores, el útero es resistente a la infección mientras están denudadas (expuestas) las superficies endometriales. Es evidente que esto tiene un gran valor protector.

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V QUÍMICA DE LAS HORMONAS Hormonas esteroides Todas las hormonas esteroides ciclopentanoperhidrofenantreno (esterano).

poseen

un

esqueleto

del

De los cuatro anillos unidos entre sí, los anillos A, B y C poseen seis átomos de carbono, mientras que el D solamente tiene cinco. Todos ellos se numeran correlativamente. En la fórmula abajo representada, de la colesterina, sustancia madre de las hormonas esteroides, se puede apreciar la numeración de los átomos de carbono.

Son característicos dos grupos de metilo (CH) en los átomos de carbono 10 y 13 que figuran en todas las hormonas esteroides naturales, a excepción de los estrógenos y de la aldosterona. Para simplificar su notación no se escribe ninguno de los dos grupos metílicos, sino que se insinúan mediante un trazo vertical. En relación con el número de sus átomos de carbono, los esteroides se dividen en C esteroides (derivados del androstano y del testano) y C-esteroides (derivados del pregnano y del alopregnano). Los esteroides se disuelven mal en agua y sólo parcialmente en el plasma.

A) Estrógenos: Los estrógenos son derivados del estrano (C). Se caracterizan por falta del grupo metilo en el átomo de carbono 10, por la existencia de un grupo aromático en el anillo A y por un grupo hidroxilo en el C.

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Los estrógenos son los verdaderos activadores de la gónada femenina. Sin estrógeno no se produce el crecimiento de útero, vagina, trompas y mamas hasta la madurez sexual. No se produce efecto proliferativo en el endometrio. Y lo que es más importante, la progesterona permanece inactiva sin la presencia de los estrógenos.

B) Gestágenos: La progesterona, el gestágeno producido fisiológicamente en el cuerpo lúteo, tiene la misión de transformar el endometrio en su estado pregrávido. Sin progesterona no es posible una nidación fisiológica. Durante el embarazo la principal misión de la progesterona es el mantenimiento farmacodinámico del miometrio en reposo. La hormona luteínica natural, progesterona, pertenece al grupo de los C esteroides, que también comprende a las hormonas corticosuprarrrenales. Este parentesco químico no es sorprendente, ya que la progesterona no solamente se produce en el cuerpo lúteo, sino también en la corteza suprarrenal como producto intermedio.

Por reducción se forma en el organismo el biológicamente inactivo pregnandiol, cuya determinación en orina es de gran interés clínico. En los últimos veinte años se ha descubierto una gran cantidad de otros gestágenos, que según su estructura química se dividen en seis clases: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Progesterona, retroprogesterona. Derivados del éster de la 17--hidroxiprogesterona. Derivados del éster de la norhidroxiprogesterona derivados de la testosterona derivados de la nortestosterona derivados de la desoxinortstosterona

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C) Andrógenos Los andrógenos pertenecen a los C-esteroides. La testosterona, la hormona sexual masculina natural, se caracteriza por un grupo hidroxilo en el C . TESTOSTERONA

La testosterona está estrechamente unida a la historia de la investigación hormonal, como ya se dijo en la introducción, y más teniendo en cuenta que Los síntomas carenciales de los castrados masculinos se conocen desde hace mucho tiempo. Brown-Séqueard se inyectó a los 72 años extracto de testículo de toro, obteniendo un aumento de sus facultades corporales y mentales. D) Anabólicos:

Los andrógenos con débil acción androgénica y más desarrollada acción anabólica (acción de retención de nitrógeno) se conocen como anabólicos y se utilizan en muchas ocasiones en enfermedades sistémicas.

E) Hormonas corticosuprarrenales Según su función, las hormonas suprarrenales se dividen en: mineralocorticoides, glucocorticoides y los recientemente citados andrógenos corticosuprarrenales. La síntesis química de los glucocorticoides y mineralocorticoides, que pertenecen a los C-esteroides, se caracterizan por un grupo hidroxilo más en el C . Esto significa una cadena lateral -acetónica. La aldosterona sirve como mineralocorticoide para el mantenimiento del equilibrio sodio-potasio. La corticosterona, que antiguamente era considerada como el mineralocorticosteroide natural, se conoce hoy como producto intermedio en la síntesis de la aldosterona.

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Aldosterona (forma semiacetálica)

Corticosterona

Antes de la era de los glucocorticoides, el mineralocorticoide acetato de desoxicorticosterona pasaba por indispensable para mantener la vida en la enfermedad de Addison. Los glucocorticoides, que han encontrado una amplia difusión terapéutica gracias a su influencia inhibidora de las reacciones mesenquimatosas, así como por su acción antialérgica y antiinflamatoria, contienen junto a la cadena lateral -cetónica un grupo hidroxilo en 17, así como una función de oxígeno en el átomo de carbono 11. Como esteroide natural y principal representante de este grupo hay que considerar a la hidrocortisona. Hidrocortisona (compuesto F, cortisol)

De gran importancia diagnóstica es el hecho de que los glucocorticoides se eliminan en parte como 17-cetosteroides y en parte en forma reducida (17-hidroxicorticoides, 11-oxicorticoides). La búsqueda de glucocorticoides lo más activos posible, que puedan ser administrados sin efectos secundarios, nos ha llevado al descubrimiento de varias combinaciones que se pueden utilizar en Medicina Interna y en Dermatología, tanto por vía entérica como en uso tópico.

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La dehidroepiandrosterona se considera como el principal representante de los andrógenos de origen corticosuprarrenal. Su eliminación se produce en forma de 17-cetosteroides. Una alteración enzimática de la biosíntesis de la cortisona produce un aumento en la formación de los andrógenos en la corteza suprarrenal.

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VI PROGESTERONA: PILAR HORMONAL FEMENINO La administración de Progesterona es la terapéutica de elección para todos aquellos trastornos relacionados con una insuficiencia lútea. GESLUTIN es Progesterona Natural Micronizada, idéntica a la producida por el ovario.

ORIGEN: Desde 1935, es que se sintetizó por primera vez, hasta 1980, la progesterona no pudo ser administrada por vía oral debido a su pobre biodisponibilidad y su rápido metabolismo. En su lugar se utilizaron: Progesterona por vía intramuscular y progestágenos, que poseen, por su acción androgénica, efectos colaterales, como: retención hídrica, alteraciones lipídicas, cefaleas, disturbios psíquicos, etc. El laboratorio Besisns-Iscovesco preparó por primera vez Progesterona oral Micronizada en 1980. Esta se obtiene de la semisíntesis de un precursor natural, la Diosgenina, que es una resina que se extrae de una planta de la familia de las Discoreas, cultivada en Méjico y China.

FARMACOCINETICA: En absorción oral de Geslutin depende de la micronización y el vehículo.

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LA MICRONIZACION: Corresponde a una técnica farmacéutica que permite obtener “pequeñas partículas” de Progesterona con un diámetro menor a 10 micrones, favoreciendo su absorción intestinal, permitiendo de esa forma obtener una adecuada biodisponibilidad por vía oral.

EL VEHICULO EN EL CUAL SE REALIZA LA DISOLUCIÓN: La Progesterona Micronizada es suspendida en aceite raquidónico y lecitina de soja, dentro de una cápsula de gelatina blanda. La progesterona es insoluble en agua y soluble en aceite vegetal o en alcohol. La absorción de Geslutin y su perfil farmacocinético es similar al del 17-beta estradiol micronizado y de los progestágenos sintéticos (progesterona micronizada) De tal forma que podemos afirmar que la ultramicronización y el vehículo oleoso facilitan su absorción, permitiendo entonces la administración oral de un fármaco que normalmente debía usarse por vía parenteral.

BIODISPONIBILIDAD POR VIA ORAL Luego de la ingestión de una cápsula conteniendo 100 mg de progesterona natural micronizada, la misma se absorbe por vía digestiva, alcanzando su máxima concentración entre las 2 y 3 horas (Tmax). Los niveles plasmáticos de progesterona, resultan farmacológicamente útiles ya que igualan o exceden los valores hallados durante la fase lútea de un ciclo menstrual normal. Niveles séricos terapéuticos se mantienen a las 12 horas y aún a las 24 horas de la dosis inicial pueden observarse niveles levemente por encima del valor basal. Es importante señalar que se ha observado una correlación directa entre el tamaño de la partícula de las distintas formulaciones orales y los niveles plasmáticos que se alcanzan de la hormona. Geslutin, con partículas de progesterona de 5-10 micrones produce niveles plasmáticos de progesterona superiores a los alcanzados con fórmulas micronizadas que poseen partículas de 20 – 40 micrones y mayores aún a la progesterona cristalizada standard con partículas de 100 micrones. Una cápsula de 100 mg logra máxima concentración sanguínea entre 2-3 horas y se mantienen niveles plasmáticos durante 24 horas.

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Recientes estudios de Simon y Col., confirman publicaciones anteriores que demuestran la óptima biodisponibilidad de Geslutin por vía oral. Los parámetros farmacocinéticos a dosis diarias de 100-200 y 300 mg se describen en la siguiente tabla:

100 mg

200 mg

300 mg

ABC 0-24 hs. (ng/hr/ml)

46,9 ± 14,7

86,9 ± 44,7

148,4 ± 56,2

ABC (corregido)'

0,47 ± 0,15

0,43 ± 0,22

0,49 ± 0,19

C max. (ng/ml)

10,2 ± 8,4

19,9 ± 20,8

49,8 ± 31,9

C max (corregido)'

0,10 ± 0,08

0,10 ± 0,10

0,17 ± 0,11

T max. (hrs.)

2,7 ± 1,0

2,2 ± 1,0

2,0 ± 1,36

0-24 hs. Nivel plasmático

1,9 ± 0,5

3,6 ± 1,8

6,18±2,3 (ng/ml)

*Corregido por Dosis Inicial

El incremento del Area Bajo la Curva (ABC) resulta proporcional al incremento de la dosis. Cuando ésta es corregida por dosis administrada, no hay diferencia significativa, lo cual confirma una relación lineal. El tiempo en que se alcanza la concentración máxima (Tmax.) es independiente de la dosis administrada.

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Es importante conocer que la biodisponibilidad aumenta 2 veces cuando GESLUTIN es administrado conjuntamente con alimentos, como se demuestra en la siguiente tabla: GESLUTIN Sin ingesta

GESLUTIN con ingesta

P

Cmax (ng/ml)

19.0 = 18

82.0 = 113

0.05

Tmax (hs)

2.7 = 2

3.1 = 3

NS

ABC 0-24 (ng/hr/ml)

92.0=46

183.0=151

0.02

Progesterona natural micronizada (4) Perfil farmacocinético con ingesta

Esta variación en la biodisponibilidad podría deberse, a diferentes mecanismos: 

VARIACION EN LA TASA DE VACIAMIENTO GASTRICO.

DISMINUCION DE LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL.

AUMENTO DE LA SECRECION GASTROINTESTINAL.

AUMENTO DEL FLUJO SANGUINEO ESPLACNICO (Flujo en el territorio gastrointestinal).

Se ha comprobado que no existe correlación entre los niveles plasmáticos de Progesterona y su concentración en los tejidos "blanco", siendo en éstos, substancialmente mayores. En el endometrio, por ejemplo, a las 12 hs. De la administración de una dosis de 200 mg los niveles fueron de 18,3 ng/g de tejido, similares a los hallados en una fase lútea normal. La difusión local de la progesterona y su retención en los receptores del endometrio permiten obtener altas concentraciones en este tejido, siendo la relación endometrio/plasma mayor por vía vaginal que por vía oral. Departamento Médico Científico


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Los niveles plasmáticos son estables durante las 24 horas y en valores similares a los fisiológicos (9-12 ng/ml) La vía intramuscular, con niveles plasmáticos suprafisiológicos (55 ng/ml) no proporciona una adecuada maduración endometrial, lo cual determina mayor porcentaje de endometrios asincrónicos o fuera de fase, con la consiguiente disminución de la tasa de embarazos exitosos y con mayor incidencia de abortos. Recordemos el importante papel que juega la progesterona en la nidación del huevo fecundado, como fue descrito en páginas anteriores. La progesterona por vía vaginal proporciona una tasa mayor de embarazos viables y menor incidencia de abortos, en comparación con la vía intramuscular

Embarazos viables en fertilizacion asistida (7) Progesterona Natural Micronizada vs. Progesterona l.M.

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Progesterona I.M.

BIODISPONIBILIDAD POR VIA VAGINAL La misma cápsula puede utilizarse por vía vaginal y se recomienda en aquellos casos en los que se necesite inducir una maduración sincrónica del endometrio, como son los tratamientos de esterilidad o la amenaza de aborto La vía vaginal produce todos los cambios secretorios del endometrio, necesarios para la implantación del huevo y el mantenimiento del embarazo en el primer trimestre. Departamento Médico Científico


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Por vía vaginal produce una maduración sincrónica del endometrio, superior a la lograda por vía intramuscular.

Los parámetros farmacocinéticos de una dosis diaria de Geslutin por vía vaginal de 300 o 600 mg son los siguientes en comparación con 100 mg por la vía intramuscular.

Vaginal 300 mg en 3 dosis

Vaginal 600 mg en 3 dosis

Intramuscular 100 mg en 3 dosis

T max. (hrs.)

5,5 ± 3,4

5 ± 3,3

3±2

C max. (ng/ml)

10,3 ± 5,7

16,4 ± 4,3

76,4 ± 28,8

C max. (ng/ml) 0 – 24 hrs.

8±4

11,6 ± 3,5

55,8 ± 11,7

176,8 ± 88,6

255,8 ± 78,1

1226,6 ± 267,2

ABC (ng/hr/ml)

Nótese que el tiempo en que se alcanza el pico máximo (Tmax.) es independiente de la dosis administrada (igual que en la vía oral).

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METABOLISMO Y EXCRECION: METABOLISMO La progesterona administrada por vía oral, se metaboliza en el intestino y en el hígado. Los principales metabolitos farmacológicamente activos son:     

20 alfa dihidroxi-progesterona 17 alfa hidroxi-progesterona 5 alfa pregnanolona 5 beta pregnanolona desoxi-corticosterona

Los 5 metabolitos alfa pregnanolona de la progesterona son responsables del efecto tranquilizante de la progesterona.

EXCRECION La mayor parte de la progesterona y sus metabolitos son excretados por orina como glucuronidos de pregnandiol y pregnanolona. Secundariamente, se elimina por bilis y heces.

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VII ACCIONES FARMACOLOGICAS

Al ser idéntica a la progesterona endógena, Geslutin ejerce sus mismas acciones farmacológicas en los tejidos corporales, lo cual hemos visto en capítulos anteriores.

ACCION GESTAGENA La progesterona es responsable de los cambios secretorios que ocurren en el endometrio. Esta modificación de la morfología endometrial está mediada por la acción de "receptores" específicos para Progesterona cuya síntesis es modulada por la secreción de Estradiol durante la fase folicular del ciclo. La Progesterona inhibe su propio receptor, impidiendo la resíntesis de receptores estrogénicos en el endometrio. Por esta razón bioquímica, la abrupta caída en la secreción de progesterona al final del ciclo, es el determinante principal de la aparición del sangrado menstrual. Si la duración de la fase lútea es artificialmente mantenida por terapia exógena con progesterona, se inducirán cambios deciduales en el estroma endometrial, similares a los que se observan en un embarazo temprano. Se han detectado receptores de progesterona en otros órganos como la mama, el SNC, la hipófisis y el hipotálamo, donde también ejerce acciones farmacológicas. Las concentraciones crecientes de progesterona que se observan en el embarazo, demuestran su importancia para el mantenimiento de la gestación, ya sea por su acción inhibitoria sobre la contractilidad uterina. Como por su efecto “inmunológico” modulando la respuesta inmune materna, para evitar el “rechazo” de un tejido extraño como es el trofoblasto.

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PROGESTERONA SERICA COMO MARCADOR EN LA EVOLUCIÓN DEL EMBARAZO (66)

ACCION ANTIESTROGENICA Se manifiesta fundamentalmente a dos niveles: Endometrio: Contrarresta el efecto hiperplásico de los estrógenos por dos mecanismos: Inhibición de la resíntesis de receptores estrogénicos. Antagoniza la capacidad de las células endometriales de responder al estradiol, por medio de la inhibición competitiva de sus receptores. Incrementa la actividad de la 17 beta hidroxiesteroideo-deshidrogenasa que convierte al estradiol en estrona. Mama: Las células epiteliales del tejido mamario normal reaccionan en forma similar a las del endometrio en los estudios realizados “in vitro”, donde se observa una rápida disminución de la proliferación en presencia de progesterona. In vivo, la respuesta inicial es una estimulación mitótica sinérgica con los estrógenos que decrece progresivamente. Las altas concentraciones de progesterona mantenidas por más de 10 días coinciden con bajo un nivel de actividad mitótica a nivel de la mama. ACCION ANTIANDROGENICA

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La progesterona carece totalmente de efectos androgénicos y aún más es un antiandrógeno natural ya que inhibe en forma competitiva a los metabolitos activos de la Testosterona a nivel de los receptores. ACCION ANTIALDOSTERONICA La progesterona incrementa la excreción tubular de sodio en presencia de mineralocorticoides. La progesterona es un inhibidor fisiológico de la Aldosterona. Geslutin a dosis de 200 mg/día, es equivalente a 25-50 mg de espironolactona como antagonista de la aldosterona. GESLUTIN SOBRE LOS VASOS SANGUINEOS Recientes estudios experimentales, han demostrado, no solo el efecto vasodilatador directo de los estrógenos sobre las arterias coronarias, sino también, una remoción de la placa de ateroma, a través de la degradación del LDL colesterol depositado en la pared arterial. Este efecto se mantiene, luego de la adición de progesterona Natural Micronizada. Se comprobó una reducción del 50% de la placa de ateroma en los animales que habían sido tratados con estrógeno/progesterona. Asimismo, la progesterona natural micronizada induce relajación coronaria y aórtica, según datos obtenidos de experiencias in vitro. Estos datos han sido confirmados por experiencias en humanos, lo cual demuestra la acción “sinérgica” del estradiol y la progesterona por vía oral. GESLUTIN, SOBRE EL PERFIL LIPIDICO A diferencia de los Progestágenos Sintéticos, la progesterona Natural Micronizada no produce modificaciones desfavorables del perfil lipídico. Su utilización en THR (Terapia Hormonal de reemplazo) conjuntamente con estrógenos conjugados equinos, no modifica el incremento de HDL-C y HDL-Apo 1 que producen los estrógenos, manteniendo el beneficio de la TRH. Además, disminuye el incremento de triglicéridos que se observa con el uso de estrógenos orales in oposición. Estudios a largo plazo (más de 2 años), de utilización conjunta de estradiol por vía oral, en THR, muestran un incremento significativo de HDL-C con relación a los valores basales. Por el contrario, tanto los progestágenos nor-esteroides, y la medroxiprogesterona (a dosis de 10 mg/día) producen importante reducción de HDL-C, particularmente HDL2.

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GESLUTIN, PESO Y PRESION ARTERIAL No modifica el metabolismo o distribución de la grasa corporal, así como tampoco produce aumento de peso, cuando se lo asocia a estrógenos en THR de largo plazo Se ha comprobado leve, pero significativa reducción de la tensión arterial tanto en mujeres normotensas como hipertensas, luego de recibir progesterona micronizada. GESLUTIN Y EL METABOLISMO DE HIDRATOS DE CARBONO La asociación de estradiol percutáneo (uso de parches transdérmicos) y progesterona natural micronizada, en THR en pacientes diabéticas, o insulino dependientes no produce efectos deletéreos en el metabolismo de los hidratos de carbono. GESLUTIN Y LA COAGULACION En THR, en combinación con estradiol percutáneo, no produce alteraciones en los niveles de antitrombina III. Factores de la coagulación o plasminógeno. Esta combinación puede utilizarse sin incremento de riesgo tromboembólico. (32) GESLUTIN, EFECTO TRANQUILIZANTE A diferencia de los progestágenos sintéticos que pueden inducir trastornos del sueño (33), la progesterona micronizada produce un fisiológico efecto tranquilizante óptimo a dosis de 200 mg, administrado por la noche. Este efecto esta mediado por acción a nivel del SNC de los metabolitos 5 alfa y 5 beta pregnanolona. Geslutin por tanto tiene importantes ventajas sobre progestágenos sintéticos disponibles actualmente en el comercio; 1. 2. 3. 4. 5.

Tiene suave actividad antialdosterónica Tiene actividad antiandrogénica Tiene acción cardioprotectora Suave efecto tranquilizante Puede ser usado en obstetricia sin riesgos

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VIII INDICACIONES TERAPEUTICAS VIA ORAL Trastornos del ciclo

Síndrome de tensión premenstrual, mastalgia

Menopausia (Terapia de reemplazo hormonal)

Amenaza de parto prematuro

VIA VAGINAL Infertilidad por insuf. lutea (anovulación) o insuf. Ovárica (progr. de ovodonación)

Suplementación lutea en fertilización asistida

Amenaza de aborto o aborto recurrente

Prueba de progesterona

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TRASTORNOS DEL CICLO Los resultados de las experiencias clínicas realizadas con Geslutin en las irregularidades del ciclo, demuestran su alta efectividad y seguridad en el control del crecimiento endometrial. En la amenorrea secundaria se obtuvo un 90% de sangrado regular con dosis de 300 mg durante 10 días. POSOLOGIAS: GESLUTIN 200 – 300 mg (2-3 Cáp.)

Polimenorrea Oligomerronea Sangrado irregular Día 1

16

25

GESLUTIN 300 mg (3 cápsulas)

Amenorrea secundaria Día 1

10

Oligomenorrea anovulatoria (Perimenopausia)

25

GESLUTIN 300 mg (3 cápsulas) Día 1

6

25

POSOLOGIA: GESLUTIN

Mastalgia cíclica

300 mg (3 Cápsulas)

S.T.P.

Día 1

16

25

TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO TRH El uso de Progestágenos Sintéticos en el climaterio está limitado a la mínima dosis necesaria para evitar el efecto proliferativo del Estrógeno sobre el endometrio, a fin de minimizar los efectos colaterales asociados: riesgo cardiovascular, trombogénesis, alteración del metabolismo hidrocarbonado, retención hídrica, hipertensión arterial. Por esta razón se han propuesto muchos esquemas de estrogenoterapia de reemplazo con oposición de progestágenos cada 3-6 ó 9 meses, con la finalidad de producir un “Legrado Hormonal”, lo cual resulta riesgoso, ya que no garantiza bajo ningún concepto la falta de desarrollo de una hiperplasia del endometrio.

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El efecto antiproliferativo y el efecto secretorio de la progesterona están perfectamente disociados. En el climaterio el efecto deseado es el antiproliferativo, ya que para proteger el endometrio de la acción estrogénica sólo basta conseguir un endometrio subatrófico con muy baja actividad mitotica que, en general, coincide con amenorrea (tengamos en cuenta que los abandonos de THR son en un 60% por sangrado no deseado). Geslutin introduce un nuevo concepto en THR. Su uso no solamente resulta eficaz en el control del crecimiento endometrial sino que, potencia la cardioprotección asociada al uso de estrógenos. Vasodilatación, efecto antiaterogénico, aumento de HDL, además de ser natriurético (efecto anti-aldosterona) y de inducir un fisiológico efecto tranquilizante. BIOEQUIVALENCIA CON PROGESTAGENOS SINTETICOS EN THR El efecto de Geslutin y de los progestágenos sintéticos sobre la estrogenización del endometrio, basado en los criterios de Noyes se esquematiza en el siguiente cuadro. La administración de Geslutin en THR en bajas dosis diarias (100 mg/día) por tiempo prolongado (25 Hras.), tiene una actividad suficientemente antiproliferativa (control completo de la actividad mitótica) y produce una alta tasa de amenorrea, que mejora la adhesividad del tratamiento a largo plazo. POSOLOGIA, DEPENDERA DEL ESQUEMA ELEGIDO: Combinado secuencial (alta dosis, corto tiempo) Produce sangrado cíclico (en la mayoría de los casos)

Estradriol, percutaneo 1,5 mg Geslutin 300 mg

Día 1

16

Sin tratamiento

25

30

Combinado semi continuo (baja dosis, largo tiempo) Produce amenorrea (en la mayoría de los casos)

Estradriol, percutaneo 1,5 mg Geslutin 100 mg

Día 1

Sin tratamiento

25

30

AMENAZA DE PARTO PREMATURO En un estudio a doble ciego con placebo, se comprobó el efecto uteroinhibidor de la progesterona administrada por vía oral. El efecto tocolítico de la progesterona no tiene la intensidad y rapidez del logrado con agentes  Miméticos por vía endovenosa, pero en este estudio fue suficiente en el 88% de los casos tratados, donde el cuadro fue controlado sin detectarse efectos colaterales indeseables. Departamento Médico Científico


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Geslutin, resulta una alternativa interesante para el tratamiento ambulatorio, careciendo de los efectos colaterales asociados a los beta miméticos (taquicardia, hipotensión, cefalea) y podría utilizarse en pacientes donde éstos están contraindicados (diabéticas, cardiópatas). POSOLOGÍA: Geslutin 200/300 mg cada 8 horas

Amenaza de parto pre -término

Semana de gestación

1

21

37

AMENAZA DE ABORTO - ABORTO RECURRENTE - ESTERILIDAD La progesterona parece ser necesaria para mantener una gestación temprana y ha sido utilizada con este propósito durante varias décadas. Su rol potencial en mujeres abortadoras por insuficiencia lútea ya ha sido sugerida, pero su eficacia todavía no ha sido demostrada. Salim Daya (1989), realizó un metaanálisis, donde los resultados de los Odds radio para embarazos suplementados con progesterona que continuaron más allá de las semanas de gestación fueron de 3.09 (95% Cl 1.28-42), lo cual es una evidencia que sostiene la utilidad de la progesterona administrada precozmente en el aborto Habitual. Los estudios de los grupos médicos dedicados a fertilización asistida han comprobado que la progesterona natural por vía vaginal resulta superior a la progesterona IM ya que induce una tasa más alta de implantación y una tasa significativamente más baja de abortos (9.8% vs. 29.4% con progesterona IM)

Geslutin por vía vaginal produce:  Niveles plasmáticos de progesterona estables durante 24 hrs.  Niveles plasmáticos similares a los fisiológicos  Menor grado de variaciones intra o interindividuales. Los niveles suprafisiológicos que se obtienen con la progesterona IM resultan desfavorables sobre la correcta maduración del endometrio. Las glándulas endometriales y el estroma responden en forma diferente a la estimulación con progesterona.

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Las glándulas endometriales son muy sensibles a cualquier mínima elevación en la concentración plasmática de progesterona y el grado de cambio secretorio se relaciona con el tiempo de exposición a la progesterona y no con el nivel plasmático. El estroma endometrial, en cambio, tiene una relación directa “dosis-respuesta” mostrando atraso madurativo con bajas dosis y exceso madurativo a altas dosis. Estos hallazgos se traducen clínicamente por una tasa mayor de endometrios asincrónicos o fuera de fase con el uso de progesterona IM. En síntesis Geslutin induce los cambios secretorios necesarios para la implantación del embrión y contribuye a mantener la gestación durante el primer trimestre. Proporciona, además un beneficio adicional: su administración es Incruenta. Geslutin es utilizado en:  Ciclos estimulados para fertilización asistida (GIFT-FIV). La mayoría de los procesos de fertilización asistida involucran estimulación ovárica con análogos Gn-RH, HMG o Clomifeno. Después de la superovulación la fase lútea resulta dañada. La suplementación lútea en los casos de estimulación ovárica se realiza con la administración vaginal de progesterona.  Insuficiencia lútea (anovulación) Como en el caso anterior, los inductores de la ovulación, deterioran la fase lútea. Permite suplementar la fase lútea en estimulación ovárica o prepara el endometrio en caso de insuficiencia ovárica  Infertilidad por insuficiencia ovárica (Programas de Ovodonación) Debe efectuarse THR Estrógeno/Progesterona a fin de preparar el endometrio para la implantación del huevo.

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POSOLOGIAS 200 – 400 mg (1-2 cápsulas cada 12 horas)

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Amenazas de aborto. Aborto recurrente 0

Semanas

12

De 300 a 600 mg/día - Post inducción ovular Preparación del

Fertilización asistida

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endometrio

1

Días

24 hs. Pre GIFT-FIV.PROST hasta 28 10/12 semanas de embarazo 200 mg (2 cápsulas)

Infertilización por anovulación

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Clomifeno LH-RH+HMG

1

Días

14

25

Días 13 y 14: 100 mg-Días 15 al 28: 400 mg (2 aplicaciones)

Infertilidad por insuficiencia ovárica (ovodonación)

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Estrogenoterapia

1

Días

13

15

28

PRUEBA DE PROGESTERONA: La vía vaginal proporciona mayor impregnación tisular de progesterona (endometrio secretor) 300 mg (3 cápsulas) Prueba de progesterona

GESLUTIN 1

Días

10

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INFORMACION ADICIONAL Interacciones medicamentosas: El uso crónico de barbitúricos, carbamazepina, hidantoínas o rifampicina puede disminuir la efectividad de Geslutin. Por otra parte, Geslutin puede incrementar los efectos farmacológicos de la cilosporina, teofilina o betabloqueante. Efectos colaterales: Son infrecuentes a las dosis habituales. En general, su aparición se encuentra íntimamente relacionada con el nivel plasmático de estradiol. Estradiol< 30 pg/ml Presencia de efectos colaterales Estradiol> 50 pg/ml Ausencia de efectos colaterales Vértigo, somnolencia, sangrado o spotting no deseado, cefalea, fatiga, náusea, prurito o rash, depresión y modificaciones de la líbido. Contraindicaciones:      

Enfermedad hepática severa Hemorragia genital sin diagnóstico Herpes gestacional Porfiria Otoesclerosis Cuadros depresivos

Precauciones:  No administrar Geslutin con las comidas (se duplica la absorción),  Dosis mayores o iguales a 300 mg deben fraccionarse: 10 mg, 2 horas postdesayuno, 200 mg al acostarse.

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Farmacovigilancia: No se requieren especiales controles clínicos o metabólicos durante el uso de Geslutin debido a que, a diferencia de los progestágenos sintéticos, no tiene influencia sobre el peso, el metabolismo de lipoproteínas o de hidratos de carbono o de la función hepática. No produce modificaciones en la hemostasia ni en la tensión arterial.

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IX FOLLETO DE INFORMACIÓN MÉDICA GESLUTIN PNM Progesterona 100 mg Cápsulas Blandas

Fórmula Cuali - Cuantitativa: Cada cápsula blanda contiene: Progesterona micronizada Excipientes c.s.p.

100,00 mg

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Terapia progestacional sustitutiva.

ACCIONES (FARMACOLOGÍA Y/O TERAPÉUTICA A LOSMODOS DE ACCIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL HOMBRE: * GESTAGENA * ANTIESTROGENICA * ANDRIANDROGENICA * ANTIALDOSTERONICA 1.- Acción gestágena: La progesterona es responsable de los cambios secretorios que ocurren en el endometrio. Esta modificación de la morfología endometrial está mediada por la acción de ´receptores´ específicos para progesterona, cuya síntesis es modulada por la secreción de estradiol durante la fase folicular del ciclo. La progesterona inhibe su propio receptor, impidiendo la resíntesis de receptores estrogénicos en el endometrio. Por esta razón bioquímica, la abrupta caída en la secreción de progesterona al final del ciclo, es el determinante principal de la aparición del sangrado menstrual. Si la duración de la fase lútea es artificialmente mantenida por terapia exógena con progesterona, se inducirán cambios deciduales en el estroma endometrial similares a los que se observan en un embarazo temprano.

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Se han detectado receptores de progesterona en otros órganos como la mama, el SNC, la hipófisis y el hipotálamo, donde también ejerce acciones farmacológicas. Las concentraciones crecientes de progesterona que se observan en el embarazo demuestran su importancia para el mantenimiento de la gestación, ya sea por su acción inhibitoria sobre la contractilidad uterina como por su efecto ´inmunológico´ modulando la respuesta inmune materna para evitar el ´rechazo´ de un tejido extraño, como es el trofoblasto. 2.- Acción antiestrogénica: Se manifiesta fundamentalmente a dos niveles:  Endometrio:

contrarresta el efecto hiperplásico de los estrógenos por dos mecanismos:

a) Inhibición de la resíntesis de receptores estrogénicos. Antagoniza la capacidad de las células endometriales de responder al estradiol, por medio de la inhibición competitiva de sus receptores. b) Incrementa la actividad de la 17 beta hidroxiesteroideo-deshidrogenasa que convierte al estradiol en estrona.  Mama: Las células epiteliales del tejido mamario normal reaccionan en forma similar a las del endometrio en los estudios realizados in vitro, donde se observa una rápida disminución de la proliferación en presencia de progesterona. In vivo, la respuesta inicial es una estimulación mitótica sinérgica con los estrógenos que decrece progresivamente. Sólo las altas concentraciones de progesterona mantenidas por más de 10 días coinciden con bajo nivel de actividad mitótica. 3.- Acción sobre los vasos sanguíneos: Recientes estudios experimentales han demostrado no sólo el efecto vasodilatador directo de los estrógenos sobre las arterias coronarias, sino también una ´remoción´ de la placa de ateroma a través de la degradación del LDL colesterol depositado en al pared arterial. Este efecto se mantiene luego del agregado de progesterona natural micronizada. Se comprobó una reducción del 50% de la placa de ateroma en los animales que habían sido tratados con estrógeno/progesterona. Asimismo, in vitro, la progesterona natural micronizada induce relajación coronaria y aórtica . Estos datos han sido confirmados por experiencias en humanos, lo cual demuestra su acción sinérgica por vía oral. Departamento Médico Científico


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4.- Acción sobre el perfil lipídico: A diferencia de los progestágenos sintéticos, la progesterona natural micronizada no produce modificaciones desfavorables del perfil lipídico. Su utilización en terapia hormonal de reemplazo (THR) conjuntamente con estrógenos conjugados equinos, no modifica el incremento de HDL-C y HDL-Apo 1. Además, disminuye el incremento de triglicéridos que se observa con el uso de estrógenos orales sin oposición. Estudios a largo plazo (más de 2 años) de utilización conjunta de estradiol por vía percutánea y progesterona natural micronizada vía oral en THR, muestran un incremento significativo de HDL-C con relación a los valores basales. Por el contrario, tanto los progestágenos nor-esteroides y la medroxiprogesterona (a dosis de 10 mg/día) producen importante reducción de HDL-C, particularmente HDL2. 5.- Acción sobre el peso corporal y la presión arterial: La progesterona natural micronizada no modifica el metabolismo o distribución de la grasa corporal, así como tampoco produce aumento de peso cuando se la asocia a estrógenos en THR a largo plazo. Se ha comprobado leve, pero significativa reducción de la tensión arterial tanto en mujeres normotensas como hipertensas, luego de recibir progesterona micronizada. 6.- Acción sobre la coagulación: En THR en combinación con estradiol percutáneo, no produce alteraciones en los niveles de antitrombina III, factores de la coagulación o plasminógeno. Esta combinación puede utilizarse sin incremento de riesgo tromboembólico.

7.- Efecto tranquilizante: A diferencia de los progestágenos sintéticos que pueden inducir trastornos del sueño, la progesterona natural micronizada produce un efecto fisiológico tranquilizante óptimo a dosis de 200 mg, administrados por la noche. Este efecto está mediado por acción a nivel del SNC de los metabolitos 5-alfa y 5beta pregnanolona.

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DESTINO EN EL ORGANISMO (FARMACOCINÉTICA) La absorción oral depende de la micronización y el vehículo:  Micronización: está dada por una técnica farmacéutica que permite obtener pequeñas partículas de progesterona con un diámetro menor a 10 micrones, favoreciendo su disolución intestinal.  Vehículo: la progesterona natural micronizada es suspendida en aceite araquidónico y lecitina de soja, dentro de una cápsula de gelatina blanda. La progesterona es insoluble en agua y soluble en aceite vegetal o en alcohol. La absorción de progesterona micronizada y su perfil farmacocinético es similar al del 17-beta estradiol micronizado y al de los progestágenos sintéticos. Biodisponibilidad por Vía Oral: Luego de la ingestión de una cápsula conteniendo 100 mg de progesterona natural micronizada, la misma se absorbe por vía digestiva, alcanzando su máxima concentración entre las 2 y 3 horas (T.máx). Los niveles plasmáticas de progesterona resultan farmacológicamente útiles, a que igualan o exceden los valores hallados durante la fase lútea de un ciclo menstrual normal. Niveles séricos terapéuticos se mantienen a las 12 horas, y aún a las 24 horas de la dosis inicial pueden observarse niveles levemente por encima del valor basal. Se ha observado una correlación directa entre el tamaño de la partícula de las distintas formulaciones orales y los niveles plasmáticos que se alcanzan. Las cápsulas blandas con partículas de progesterona de 5-10 micrones produce niveles plasmáticos de progesterona superiores a los alcanzados con fórmulas micronizadas que poseen partículas de 20-40 micrones y mayores aún a la progesterona cristalizada standard con partículas de 100 micrones. El incremento de AUC (área bajo la curva) resulta proporcional al incremento de la dosis. Cuando ésta es corregida por dosis administrada, no hay diferencia significativa, lo cual confirma una relación lineal. El tiempo en que se alcanza la concentración máxima (Tmax) es independiente de la dosis administrada. Esto podría deberse a diferentes mecanismos: - Variación en la tasa de vaciamiento gástrico. - Disminución de la motilidad gastrointestinal - Aumento de la secreción gastrointestinal. - Aumento del flujo sanguíneo esplácnico.

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Se ha comprobado que no existe correlación entre los niveles plasmáticos de progesterona y su concentración en los tejidos ´blanco´, siendo en estos sustancialmente mayores. En el endometrio, por ejemplo, a las 12 horas de la administración de una dosis de 200 mg, los niveles fueron de 18,3 ng/g de tejido, similares a los hallados en una fase lútea normal. Biodisponibilidad y por Vía Vaginal: La misma cápsula puede utilizarse por vía vaginal y se recomienda en aquellos casos en los que se necesite inducir una maduración sincrónica del endometrio, como son los tratamientos de esterilidad o la amenaza de aborto. La vía vaginal produce todos los cambios secretorios del endometrio necesarios para la implantación del huevo y el mantenimiento del embarazo en el primer trimestre. La difusión local de la progesterona y su retención en los receptores del endometrio permiten obtener altas concentraciones en este tejido, siendo la relación endometrio/plasma mayor por vía vaginal que por vía oral. Los niveles plasmáticos son estables durante las 24 horas y en valores similares a los fisiológicos (9-12 ng/ml). La vía intramuscular con niveles plasmáticos suprafisiológicos (55 ng/ml) no proporcionan una adecuada maduración endometrial, lo cual determina mayor porcentaje de endometrios asincrónicos o fuera de fase, con la consiguiente disminución de la tasa de embarazos exitosos y una mayor incidencia de abortos.

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Metabolismo: La progesterona administrada por vía oral se metaboliza en el intestino y en el hígado. Los principales metabolitos farmacológicamente activos son: 20 alfa dihidroxi - progesterona 17 alfa hidroxi-progesterona 5 alfa pregnanolona 5 beta pregnanolona desoci-corticosterona Los 5-alfa y 5-beta pregnanolona son responsables del efecto tranquilizante de la progesterona. Excreción: La mayor parte de la progesterona y sus metabolitos excretados por orina como glucurónidos de pregnandiol y pregnanolona. Secundariamente, se elimina por bilis y heces.

INDICACIONES Y USO CLÍNICO: Coadyuvante en la terapia de reposición estrogénica. Tratamiento de estados de insuficiencia de progesterona. Usos: Todas las insuficiencias de progesterona, en particular, síndrome premenstrual, irregularidades menstruales por problemas de ovulación, mastopatías benignas, mastodinias, esterilidad de causa hormonal por alteraciones en la ovulación, premenopausia y menopausia. Amenaza de aborto o aborto habitual. De acuerdo a la posología se sugiere utilizar estas vías de administración:

Oral: Trastornos ligados a una insuficiencia de progesterona, en especial: síndrome premenstrual, irregularidades menstruales por trastornos de la ovulación o anovulación. Matopatías benignas. Premenopausia. Menopausia (como complemento del tratamiento estrogénico). Departamento Médico Científico


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Vaginal: Puede utilizarse como alternativa especialmente en las siguientes indicaciones: Sustitución de progesterona en mujeres sin ovarios. Suplemento de la fase lútea durante reproducción asistida. Suplemento de la fase lútea durante ciclos espontáneos o inducidos. Amenaza de aborto o en aborto habitual por insuficiencia lútea.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la formulación. Hemorragia genital sin diagnóstico. Porfiria. Otoesclerosis. Enfermedad hepática severa. Cuadros depresivos. Herpes gestacional. Aborto incompleto. Feto muerto y retenido. Tromboflebitis. Hemorragia cerebral. El tratamiento con este medicamento no es contraceptivo.

INTERACCIONES: El efecto de progesterona natural micronizada puede ser disminuído por el uso concomitante de barbitúricos, carbamazepina, hidantoína o rifampicina. El uso de este medicamento puede aumentar los efectos de betabloqueantes, teofilina o ciclosporina.

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PRECAUCIONES EN EL USO: Durante los estudios, la progesterona natural micronizada no ha provocado efectos secundarios metabólicos. El uso del medicamento no está contraindicado durante el embarazo, aún durante las primeras semanas. Se produce un aumento del nivel plasmático de progesterona sin provocar una metabolización anormal. Además, es la misma progesterona natural que constituye la mejor garantía de eficacia y atoxicidad, tanto teórica como estadística, cuando se administra para favorecer la nidación durante el embarazo. En caso de acortamiento del ciclo menstrual o goteo intermenstrual se debe retrasar el comienzo del tratamiento (por ej., comenzar el día 19 del ciclo en lugar del día 17). Debe usarse con precaución en pacientes cuyas condiciones pueden ser agravadas por la retención de líquidos (por ejemplo: hipertensión, enfermedad cardíaca o renal, epilepsia) y en aquéllas con historia de depresión mental, diabetes, disfunción hepática, migraña. Deberá interrumpirse el tratamiento y consultar al médico en caso de aparecer alteraciones visuales o migraña. Embarazo: Comunique a su médico si sospecha embarazo. La progesterona natural micronizada ha sido utilizada durante el embarazo para prevención de la amenaza de aborto y de parto pre-término. En estos casos será el criterio médico quien determine su utilización. Lactancia: No está indicada su utilización durante la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS Vía Oral: Trastornos gastrointestinales: Constipación, dolor adominal, flatulencia, anorexia. Somnolencia o vértigo fugaces 1 a 3 horas después de la ingestión. En estos casos, disminuir la posología o modificar el ritmo de administración: 2 cápsulas por la noche al acostarse durante 12 a 14 días por ciclo, o cambiar a la vía vaginal. En caso de presentarse acortamiento del ciclo menstrual o sangrado intercurrente, retrasar el inicio del tratamiento (por ej: iniciar el día 19 del ciclo en lugar del día 17).

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También pueden presentarse disfunción muscular, astenia, fatiga y trastornos del sueño. Estos efectos son causados, generalmente, por sobredosis. Vía Vaginal: No se ha observado intolerancia local (prurito, sensación de quemazón, flujo) en el curso de diferentes estudios clínicos. Ningún efecto secundario general, en especial somnolencia o sensación vertiginosa se ha reportado en los estudios clínicos a las dosis recomendadas.

SÍNTOMAS Y TRATAMIENTOS EN DOSIS EXCESIVAS: En algunas pacientes, la posología habitual puede ser excesiva, ya sea por la persistencia o la reaparición de una secreción endógena inestable de progesterona o por una sensibilidad particular al producto. En tales casos, debe reducirse la posología tanto en al cantidad como en la duración. Si se observa somnolencia o sensación de vértigos pasajeros se debe disminuir la dosis.

POSOLOGÍA: Respetar Estrictamente las Posologías Indicadas. Vía Oral: Término medio en la insuficiencia de progesterona, la posología es de 200 a 300 mg de progesterona por día (o sea, 2 a 3 cápsulas) repartidas en dos tomas, una a la mañana alejada de las comidas, una a dos a la noche al acostarse.  En las insuficiencias lúteas (síndrome premenstrual, mastopatías benignas, irregularidades menstruales, premenopausia), el tratamiento será de 2 a 3 cápsulas por día, 10 días por ciclo, habitualmente desde el día 17 al día 26 inclusive.

En el tratamiento sustitutivo de la menopausia, la estrógenoterapia aislada es desaconsejada (riesgo de hiperplasia de endometrio); se agregará progesterona, 2 cápsulas/día tomadas de noche al acostarse, 12 a 14 días por mes, o sea, las dos últimas semanas de cada secuencia terapéutica, seguido de una interrupción de todo tratamiento de sustitución por un periodo de alrededor de una semana, durante cuyo transcurso es habitual observar una hemorragia por privación.

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Para estas indicaciones se empleará la vía vaginal, con idénticas posologías, en casos de hepatopatías y/o efectos secundarios debidos a la progesterona (somnolencia después de la absorción oral). Vía Vaginal:  Sustitución de progesterona en el curso de los déficits completos de mujeres ooforectomiadas (ovocitos): como complemento de un tratamiento estrogénico adecuado: 1 cápsula el día 13 y 14 del ciclo, después, 1 cápsula mañana y noche del día 15 al 25 del ciclo. A partir del día 26 y en caso de embarazo inicial, la dosis es aumentada a razón de 1 cápsula/día cada semana hasta llegar a 6 cápsulas, como máximo, repartidas en 3 tomas. Esta posología será observada hasta el día 60.  Suplemento de la fase lútea en el recurso de los ciclos de IVF: la posología recomendada es de 4 a 6 cápsulas/día a partir del día de la inyección de hCG hasta la semana 12 de embarazo.  Suplemento de la fase lútea en el curso de los ciclos espontáneos o inducidos, en caso disminución de la fertilidad o de esterilidad primaria o secundaria, en especial, por anovulación: la posología aconsejada es de 2 a 3 cápsulas/día a partir del día 17 del ciclo durante 10 días y retomada lo más rápidamente posible en caso de ausencia del retorno de las reglas y de diagnóstico de embarazo.  Amenaza de aborto precoz o prevención de abortos a repetición por insuficiencia lútea; la posología recomendada es de 2 a 4 cápsulas/día, en dos tomas.

CONSERVACIÓN: Conservar en sitio seco y a una temperatura entre 8° y 20° C.

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Moorjani S. et cols. Changes in plasma lipoprotein and apolipoprotein composition in relation to oral veruss percutaneuos adminisration of estrogen alone or in cyclic association with utrogestan in menopausal womwn Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; Vol. 73, N° 2, pág. 317 379.

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Snipes Wallece et cols. Antiproligerative effects of low-dose micronized progesterone Fertility and Sterility, Vol. 65, N°2, Febraury 1996; pág. 323 - 331.

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GESLUTIN

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Cicinelli Ettore et cols. Pharmacokinetics and endometrial effects of the vaginal administration of micronized progesterone in an oil-based solution to postmenopausal women Fertility and sterility, Vol. 65, N°4, April 1996; pag. 860 - 862.

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Simon James et cols. The absorption of oral micronized progesterone: the effect of food, dose proportionality and comparison with intramuscular progesterone Fertility and Sterility, Vol. 60, N°1, July 1993; pág. 26 - 33.

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Kimzey L. et cols. Absorption of micronized progesterone from a nonliquefying vaginal cream Fertility and Sterility; Vol. 56, N°5, November 1991; pág. 995 - 996.

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GESLUTIN

XI PUNTOS DESTACADOS GESLUTIN PROGESTERONA NATURAL MICRONIZADA 

Geslutin es Progesterona Natural Micronizada, idéntica a la producida por el ovario.

Con anterioridad, la progesterona debía administrarse sólo por vía intramuscular, lo que producía niveles plasmáticos, por encima de los fisiológicos y no proporcionaba una adecuada maduración endometrial.

La micronización es una técnica farmacéutica que permite obtener pequeñas partículas con un diámetro menor de 10 micrones de progesterona, favoreciendo su absorción intestinal, posibilitando administrar el fármaco por vía oral y/o vaginal.

La progesterona por vía vaginal proporciona una mayor tasa de embarazos viables y menor incidencia de abortos en comparación con la vía intramuscular. Logra niveles estables de progesterona durante 24 horas, niveles plasmáticos similares a los fisiológicos y menor grado de variaciones intra o interindividuales.

A diferencia de los progestágenos sintéticos, la Progesterona Natural Micronizada no produce modificaciones desfavorables del perfil lipídico.

Geslutin produce un fisiológico efecto tranquilizante óptimo a dosis de 200 mg administrado en la noche, a diferencia de los progestágenos sintéticos que pueden inducir trastornos del sueño.

Geslutin tiene importantes ventajas sobre los progestágenos sintéticos actualmente disponibles en el comercio:

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Tiene suave actividad antialdosterónica.

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Posee actividad antiandrogénica.

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Desarrolla acción cardioprotectora.

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Ejerce suave efecto tranquilizante.

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Puede ser usado en obstetricia sin riesgos sobre el feto.

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GESLUTIN

La vía oral de Geslutin está indicada en: -

Trastornos del ciclo.

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Síndrome de tensión premenstrual, mastalgia.

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Menopausia (Terapia de reemplazo hormonal)

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Amenaza de parto prematuro

La vía vaginal de Geslutin está indicado en: -

Infertilidad por insuficiencia lútea (anovulación) o insuficiencia ovárica (programa de ovodonación)

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Suplementación lútea en fertilización asistida.

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Prueba de progesterona.

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