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IFOS 500mg LEVOFLOXACINA La Levofloxacina pertenece al grupo de las fluoroquinolonas, las cuales son modificaciones químicas de un grupo de derivados quinolónicos más antiguos: ácido nalidíxico, ácido oxolínico, ácido pipemídico, que han sido empleados tradicionalmente de forma exclusiva como anti infecciosos urinarios (ver grupo G04).

Sin embargo, la introducción de un átomo de flúor en la molécula de las viejas quinolonas ha producido una modificación de propiedades tan profunda que hay poca relación entre los dos grupos de fármacos, salvo la genealogía y el 2


mecanismo básico de acción. El espectro antibacteriano, la potencia bactericida, la distribución en el organismo, los efectos secundarios y la frecuencia de aparición de resistencias, son tan favorables a las nuevas quinolonas que no tiene sentido hacer comparaciones.

Las fluoroquinolonas son agentes bactericidas que actúan inhibiendo la ADN girasa, un enzima que interviene en el plegamiento de la doble hélice de ADN y es fundamental para que la estructura tridimensional del material genético sea correcta. La acción es selectiva sobre ADN girasa bacteriana. La forma en que se encuentra el ADN en las células, procariotas o eucariotas, es bajo una estructura "superenrollada" (como el filamento de una bombilla). Esto supone que, además de la doble hilera de cadenas del ADN, formando una hélice (alfa), el conjunto se encuentra enrollado sobre sí mismo. En las células bacterianas (procariotas) el ADN plasmídico y el cromosómico están bajo la forma de un círculo cerrado, también "superenrollado". Muchos de los eventos en los que interviene el ADN, como la recombinación, la conjugación, la replicación y la propia reparación de las cadenas precisan que el propio ADN esté superenrollado. Los enzimas que permiten el superenrollamiento (y el consiguiente desenrollamiento) son las 3


topoisomerasas I y II. Esta última, la topoisomerasa II es conocida también como ADN girasa. Las fluoroquinolonas son capaces de unirse a la ADN girasa, en presencia de ADN (todo ello dentro de la bacteria), formando un triple complejo de ADN-enzima-fluoroquinolona, el cual actúa bloqueando el proceso de replicación del ADN. Las quinolonas no se unen a todas las moléculas de ADN girasa presentes en la bacteria. Basta con provocar un bloqueo inicial por el complejo ternario. De hecho, las fluoroquinolonas no llegan a afectar al supe enrollamiento del conjunto del ADN de la bacteria. Pero bloquean el proceso de replicación del ADN y eso es más que suficiente para acabar con la bacteria.

Algunos datos parecen indicar la existencia de otros tipos de topoisomerasas que podrían

actuar

como

dianas

farmacológicas

de

las

fluoroquinolonas.

Concretamente, se ha sugerido que en las bacterias Gram (+), sería la topoisomerasa IV la

diana fundamental, en lugar de la ADN girasa

(topoisomerasa II).

El espectro antibacteriano es muy amplio, como se recoge en la Tabla I. Una

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característica destacable es la actividad frente a Pesudomonas aeruginosa, germen que era difícil de tratar por vía oral antes de la aparición de estos fármacos.

Hay pocos estudios comparativos directos entre las fluoroquinolonas. Los fármacos de referencia del grupo son ciprofloxacina y ofloxacina. Sobre el papel, enoxacina y pefloxacina tienen una actividad ligeramente inferior que las anteriores para la totalidad de los gérmenes susceptibles, pero en la mayoría de las situaciones prácticas la diferencia no debe tener importancia. La norfloxacina es notablemente inferior como antiinfeccioso de uso general y está clasificado como antiinfeccioso urinario (ver grupo G04), sin embargo es también útil en infecciones de localización gastrointestinal.

Ofloxacina es, en realidad, una mezcla racémica formada por dos isómeros ópticamente activos. El enantiómero S(-) es la levofloxacina, principal responsable de la actividad antibacteriana, ya que es entre 8 y 128 veces más potente que el enatiómero R(+) y dos veces más que la mezcla racémica

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(ofloxacina). Algunos datos experimentales obtenidos de estudios con animales sugieren que levofloxacina presenta una menor incidencia de reacciones neurológicas (neuroexcitación) que la ofloxacina, pero esto no ha podido ser confirmado en ensayos clínicos sobre seres humanos.

Moxifloxacina presenta un espectro antibacteriano un tanto peculiar, ya que desarrolla un potente efecto frente a estreptococos, en especial Streptococcus pyogenes y Streptococcus

pneumoniae, mientras que el porcentaje de cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a esta fluoroquinolona está en torno a un 25% en cepas extrahospitalarias, en tanto que a nivel hospitalario este porcentaje puede ascender hasta un 90%. Levofloxacina se considera una quinolona de tercera generación

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CLASIFICACIÓN DE LAS PRINCIPALES QUINOLONAS

1ª GENERACIÓN

2ª GENERACIÓN

3ª GENERACIÓN*

Acido nalidíxico

Norfloxacina

Difloxacina

Esparfloxacina

Acido oxolínico

Enoxacina

Amifloxacina

Fleroxacina

Acido piromídico*

Pefloxacina

Temafloxacina

Tosufloxacina

Acido pipemídico

Ciprofloxacina

Lomefloxacina

Clinafloxacina

Cinoxacina*

Ofloxacina

Levofloxacina

Rosoxacina*

1ª generación (antiguas quinolonas). Se utilizan exclusivamente como antisépticos urinarios porque no alcanzan niveles séricos suficientes y se eliminan por orina en forma activa. Todas ellas se administran solamente por vía oral. 2ª generación. Son las fluoroquinolonas monofluoradas. Comparadas con las anteriores tienen una actividad más potente, un mayor espectro antibacteriano, 7


una semivida más larga y, con la excepción de norfloxacina y enoxacina, alcanzan buenos niveles séricos, con lo que es posible tratar infecciones sistémicas. Ciprofloxacina, ofloxacina y pefloxacina se pueden administrar tanto por vía oral como parenteral. 3ª generación. Son las fluoroquinolonas bi o trifluoradas (no comercializadas en España). Comparadas con las anteriores, unas presentan una semivida mayor y otras un mayor espectro antibacteriano, que en algunos casos incluye bacterias gram (+) (estreptococo sobre todo), intracelulares (Chlamydia, Mycoplasma, micobacterias...) y anaerobias (1). TABLA I. ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE FLUOROQUINOLONAS

Todas con actividad alta o muy alta: La mayoría de las enterobacterias. Bacilos gram-: H. influenzae, H. ducreyl, Moraxella catarralis.

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Cocos gram+: incluĂ­dos gonoccoco y meningococo. Estafilococos. Pseudomonas aeruginosa (baja con moxifloxacina). Activas

ciprofloxacina,

moxifloxacina,

ofloxacina

y

levofloxacina Mycobacterium tuberculosis. Chlamydia trachomatis. Activa la ofloxacina y levofloxacina Mycobacterium leprae Todas con actividad baja o muy baja Estreptococos (elevada con moxifloxacina) Anaerobios Resto de micobacterias Resto de Pseudomonas

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Todas con actividad nula Treponema pallidum Candida albicans

En cuanto a las características farmacocinéticas, éstas están reflejadas en la Tabla II. En la práctica, la alta eficacia de todas las fluoroquinolonas y las diferencias poco marcadas de dosificación (1 o 2 administraciones diarias) hace que las consideraciones farmacocinéticas teóricas tengan escaso valor. Los porcentajes de éxitos en los ensayos clínicos son, por otro lado, muy similares. Grepafloxacina y levofloxacina se utilizan en una única dosis oral diaria. TABLA II. FARMACOCINÉTICA DE LAS FLUOROQUINOLONAS

Fármaco

Bidisponibilidad oral (%)

Tmáx (h)

Unión

a Metabolis

proteínas

mo

plasmáticas

hepático

(%)

(%)

T1/2 (h)

10


Ciprofloxacina

70-85

1

30

30

5

Enoxacina

80

1

35

40

6

Moxifloxacina

91

1-4

40

50

12

Levofloxacina

99

1-2

30

15

6-8

Ofloxacina

95

1

15

25

6

Pefloxacina

100

1-2

25

90

7-14

Desde el punto de vista de las complicaciones de uso de las fluoroquinolonas, es conveniente indicar los siguientes puntos: Artropatías: Datos obtenidos en estudios esperimentales sobre algunas especies animales en fase de crecimiento indican un cierto riesgo de que lesiones en articulaciones y tendones. Las observaciones indican un efecto adverso sobre la matriz extracelular del cartílago, con agotamiento de las reservas de colágeno, utilizando dosis similares a las empleadas en seres humanos. De hecho, se ha registrado un cierto número de casos de rotura tendinosa (en especial, del tendón

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de Aquiles) en personas tratadas con fluroquinolonas, si bien la mayoría de ellos estaban siendo tratados conjuntamente con corticosteroides (que incrementan la fragilidad tendinosa). Todos estos motivos han conducido a recomendar la contraindicación de uso de estos antibacterianos en niños, adolescentes, embarazadas y madres lactantes. Neurotoxicidad y fototoxicidad: Las fluroquinolonas pueden producir reacciones de tipo neuroexcitatorio, manifestadas como insomnio, nerviosismo o cefalea. Se trata de reacciones poco frecuentes, pero tal posibilidad sugiere la conveniencia de controlar su uso en pacientes con historial de epilepsia. De igual manera, todas las fluoroquinolonas, en mayor o menor grado, presentan un cierto riesgo de provocar reacciones de fototoxicidad, lo que hace recomendable evitar la exposición al sol de los pacientes tratados durante períodos prolongados. APLICACIONES DE LAS FLUOROQUINOLONAS Las fluoroquinolonas son agentes muy efectivos por vía oral frente a un buen número de infecciones, sobre todo por gram (-). Conviene, sin embargo, evitar el uso indiscriminado para que la utilidad no sea anulada por la difusión de cepas resistentes.

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En

las

siguientes

situaciones

clínicas

pueden

ser

considerados

como

medicamentos de primera elección:

Infecciones urinarias complicadas, en particular si intervienen P. aeruginosa u otros bacilos gram (-) resistentes a antibacterianos estándar. Gastroenteritis bacteriana, si la gravedad del cuadro aconseja iniciar el tratamiento antes de la identificación del agente causante. Otitis externa invasiva por Pseudomonas aeruginosa. Fibrosis quística, en particular las exacerbaciones respiratorias con P. aeruginosa en esputo. Osteomielitis. Erradicación de Salmonella en portadores. Profilaxis perioperatoria en cirugía urológica (ofloxacina).

DESCRIPCION La levofloxacina es el isómero L de la ofloxacina, una fluoroquinolona antibacteriana, utilizada en el tratamiento de infecciones producidas por gérmenes 13


sensibles. En comparación con el racémico, la levofloxacina muestra una semivida plasmática más larga lo que permite una sola administración al día, siendo además unas dos veces más potente frente a gérmenes gram-positivos y gramnegativos, incluyendo el bacilo tuberculoso. Las Pseudomonas aeruginosas y los enterococos faecalis son sólo moderadamente susceptibles, mientras que la Serratia marcescens es resistente. Mecanismo de acción: la levofloxacina inhibe la topoisomerasa IV y la DNAgirasa bacterianas. Estas topoisomerasas alteran el DNA introduciendo pliegues super helicoidales en el DNA de doble cadena, facilitando el desenrollado de las cadenas. La DNA-girasa tiene dos subunidades codificadas por el gen gyrA, y actuan rompiendo las cadenas del cromosoma bacteriano y luego pegándolas una vez que se ha formado la superhélice. Las quinolonas inhiben estas subunidades impidiendo la replicación y la transcripción del DNA bacteriano. Las células humanas y de los mamíferos contienen una topoisomerasa que actúa de una forma parecida a la DNA-girasa bacteriana, pero esta enzima no es afectada por las concentraciones bactericidas de las quinolonas. La levofloxacina muestra un efecto post-antibiótico: después de una exposición a este antibiótico, los gérmenes no pueden reiniciar su crecimiento durante unas 4 14


horas, aunque los niveles del antibiótico sean indetectables. La levofloxacina ha demostrado ser activa "in vitro" y clínicamente efectiva en una serie de infecciones producidas por muchos gérmenes entre los que se encuentra Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas resistentes a la penicilina), Streptococcus pyogenes, Enterobacter

cloacae,

pneumoniae,

Legionella

Escherichia

coli,

pneumophila,

Haemophilus Moraxella

sp.,

catarrhalis,

Klebsiella Proteus

mirabilis, y Pseudomonas aeruginosa. La levofloxacina es sólo moderadamente activa frente a Enterococcus faecalis y Pseudomonas aeruginosa y sólo está indicada en el tratamiento de infecciones urinarias originadas por estos microorganismos. Aunque en algunos casos se ha observado resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas,

gérmenes

resistentes

a

otras

quinolonas

pueden

ser

susceptibles a la levofloxacina

Farmacocinética: la levofloxacina puede administrarse por vía oral, intravenosa u oftálmica. Después de su administración oral, la levofloxacina se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad del 99%. La absorción no es afectada por los alimentos, aunque las contraciones máximas se retrasan una hora. Las 15


concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 2 horas después de una dosis oral. Después de dosis múltiples de 500 mg/día a en una sola dosis, el estado de equilibrio ("steady state") se alcanza a las 48 horas y las concentraciones plasmáticas medias oscilan entre un máximo de 5,7 ones superiores a las mínimas concentraciones inhibitorias de los gérmenes sensibles. Después de la administración oftálmica sólo una pequeña cantidad de levofloxacina pasa a la circulación sistémica. La levofloxacina se une entre 24-38% a las proteínas del plasma, sobre todo a la albúmina y se distribuye ampliamente por todo el organismo, con un volumen de distribución entre 89 y 112 litros. En los pulmones las concentraciones son aproximadamente 2-5 veces más altas que las concentraciones plasmáticas. La levofloxacina también penetra rápidamente en los tejidos óseos cortical y esponjoso tanto en la cabeza femoral como en el fémur distal. Las concentraciones pico de levofloxacina en estos tejidos, que oscilan desde 2,4 a 15 ug/g, fueron generalmente alcanzadas en 2 a 3 horas después de la dosis oral. In vitro, sobre un rango clínicamente importante (1 a 10 ug/ml) de

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concentraciones

de

levofloxacina

en

suero/plasma,

la

droga

se

une

aproximadamente en un 24 al 38 % de las proteínas del suero en todas las especies estudiadas. En humanos, la levofloxacina se une principalmente a la albúmina del suero. La unión de la droga a las proteínas del suero es independiente de la concentración de la droga. La levofloxacina se metaboliza muy poco siendo eliminada en su mayoría sin alterar en la orina (87% de la dosis). El aclaramiento renal tiene lugar por mediante una secreción tubular activa. La administración concomitante de probenecid ocasiona una reducción del 35% del aclaramiento renal de la levofloxacina lo que sugiere que la secreción tiene lugar en los túbulos proximales La semi-vida de eliminación de la levofloxacina es de 6 a 8 horas y aumenta en los pacientes con disfunción renal. Pacientes geriátricos: no se han observado diferencias significativas en las farmacocinéticas de la levofloxacina en pacientes jóvenes o de edades entre 66 y 80 años. La semivida de eliminación después de una dosis de 500 mg por vía oral fue de 6 horas en los primeros y de 7.6 horas en los segundos, atribuyéndose el pequeño aumento observado en los pacientes mayores a la

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variación de la función renal. No son, por tanto nececesarios, reajustes de las dosis en función de la edad Pacientes pediátricos: no se ha determinado la farmacocinética de la levofloxacina en los niños Antibiograma: se recomienda la realización de un test de susceptibilidad mediante el método de la difusión en agar utilizando discos con una carga de 5 mg de levofloxacina. Según los diámetros de los halos de inhibición, los microrganismos se clasifican como: Sensibles: diámetro del halo de inhibición > 17 mm Moderadamente sensibles: diámetro del halo de inhibición 14 - 16 mm Resistentes: < 13 mm

INDICACIONES Y POSOLOGIA 18


La levofloxacina está indicada en el tratamiento de infecciones ligeras, moderadas y graves en adultos (> 18 años) producidas por cepas suseceptibles causales de las siguientes infecciones: Sinusitis maxilar aguda producida por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Moraxella catarrhalis. Broquitis aguda o crónica debida a Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, o Moraxella catarrhalis. Neumonía debida a Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus

influenzae,

Haemophilus

parainfluenzae,

Klebsiella

pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, o Mycoplasma pneumoniae. Infecciones de la piel y de los tejidos blandos incluyendo abscesos, celulitis, furúnculos,

impétigo,

pioderma,

heridas

infectadas,

etc,

producidas

por

Staphylococcus aureus, or Streptococcus pyogenes. Infecciones urinarias debidas a Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, o Pseudomonas aeruginosa.

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Las dosis usuales son de 500 mg por vía oral cada 24 horas durante un total de 7 a 14 días según la gravedad y características de la infección. En los casos en los que no es posible la vía oral, se utiliza la vía intravenosa, administrando 500 mg en una infusión de 60 minutos, una vez cada 24 horas durante 7 a 14 días Para el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana se utiliza una solución isotónica al 0.5% de levofloxacina, instilando 1 o 2 gotas cada 2 horas durante los 2 primeros días y luego 1 o 2 gotas, cada 4 horas hasta la erradicación de la infección. El aclaramiento de la levofloxacina está disminuido en los pacientes con disfunción renal, por lo que estos sujetos requieren un reajuste de las dosis. El fabricante sugiere las siguientes dosis en función del aclaramiento de creatinina (CrCl): ClCr entre 50 y 80 ml/min: no se requieren reajustes ClCr entre 20 y 40 ml/min: dosis inicial: 500 mg; dosis de mantenimiento, 250 mg cada 24 horas ClCr entre 10 y 19 ml/min: dosis inicial: 500 mg; dosis de mantenimiento: 250 mg cada 48 horas 20


Diálisis: dosis inicial 500 mg; dosis de mantenimiento: 250 mg cada 48 horas

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES No se han establecido la seguridad y eficacia de la levofloxacina en niños o adolescentes de menos de dieciocho años. Las fluoroquinolonas, incluyendo la levofloxacina, inducen osteocondrosis y artropatías en los animales jóvenes de varias especies. Se desconoce hasta qué punto pueden tener este efecto en el ser humano. La levofloxacina puede ocasionar un aumento de la presión intracraneal y una estimulación del sistema nervioso central que puede degenerar en convulsiones y psicosis tóxica. Por este motivo la levofloxacina se debe utilizar con precaución en los pacientes con enfermedades del sistema nervioso central (enfermedades cerebrovasculares, epilepsia, etc) o en presencia de otros factores de riesgo (tratamiento con otros fármacos que actúan sobre el SNC, disfunción renal, etc) que puedan predisponer a las convulsiones. La levofloxacina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a las quinolonas. Se han descrito serios efectos secundarios y reacciones anafilácticas incluso después de la primera dosis de levofloxacina. El fármaco se debe 21


discontinuar si aparece algún síntoma de hipersensibilidad tal como rash cutáneo. Como ocurre con cualquier agente antibacteriano, la levofloxacina altera la flora intestinal del colon y permite el crecimiento del Clostridium difficile, cuya toxina puede originar una colitis pseudomembranosa, con la correspondiente diarrea. Las quinolonas han sido asociadas a la ruptura de tendones, por lo que debe discontinuarse la levofloxacina si se desarrolla dolor tendinoso Aunque en la levofloxacina es más hidrosoluble que otras quinolonas, debe asegurarse una correcta hidratación del paciente con objeto de prevenir la formación de cristales en la orina, debido a que este fármaco se elimina extensamente por vía renal. Se debe administrar con precaución y ajustar la dosis en los pacientes que tengan un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min. Aunque las reacciones de fototoxicidad han sido observadas en raras ocasiones durante el tratamiento con la levofloxacina, se recomienda que los pacientes eviten una excesiva exposición a la luz solar. Si se produce fototoxicidad, el tratamiento debe ser interrumpido. Se han descrito alteraciones de la glucosa en sangre en diabéticos tratados con agentes hipoglucemiantes orales y levofloxacina. Se recomienda un cuidadoso 22


control de la glucemia si se administra levoflocaxina a diabéticos de tipo I. La levofloxacina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios controlados durante el embarazo, en las ratas se observó un aumento de la mortalidad fetal y una disminución del peso de los fetos. Por lo tanto la levofloxacina sólo se administrará si los beneficios para la madre superan los riesgos potenciales para el feto. Es muy probable que la levofloxacina se excrete en la leche materna ya que el racémico, la ofloxacina, lo hace. Debe evitarse la administración del levofloxacina durante la lactancia por las artropatías que las quinolonas ocasionan en varias especies animales. Debe considerarse la discontinuación del pecho o el paso a una lactancia artificial

INTERACCIONES Las quinolonas forman quelatos con los cationes divalentes y trivalentes. La absorción de la levofloxacina puede ser reducida de manera considerable si se administra concomitante con medicamentos que contenga sales de aluminio, calcio, magnesio, o de cinc, especialmente sí la administración se hace al mismo tiempo o en un plazo inferior a 60 minutos. Algunos de los fármacos que interfieren con la absorción de levofloxacina son los antiácidos, el sucralfato, el 23


salicilato de magnesio, las multivitaminas o cualquier medicamento que contenga como excipiente estearato de magnesio. Se desconoce si el subsalicilato de bismuto interfiere con la biodisponibilidad de la levofloxacina Algunas quinolonas inhiben el aclaramiento de hepático de la cafeína, por lo que se recomienda disminuir al máximo el consumo de café o de bebidas que contengan esta sustancia durante el tratamiento con levofloxacina La administración concomitante de warfarina y quinolonas puede ocasionar un aumento del tiempo de protrombina y del INR. Se recomienda vigilar estrechamente los pacientes estabilizados con warfarina que reciban al mismo tiempo levofloxacina. Esta interacción puede ocurrir 2 a 16 días después de iniciarse el tratamiento con la quinolona, aumentando el riesgo de episodios de sangrado. Aunque en un estudio en voluntarios la administración de levofloxacina no afectó los parámetros fármacocinéticos de una dosis intravenosa de teofilina, algunas quinolonas reducen el aclaramiento de la teofilina aumentando sus niveles plasmáticos con el correspondiente riesgo de toxicidad. Por este motivo, la levofloxacina se debe administrar con precaución en los pacientes que se

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encuentren con un tratamiento a base de teofilina. El uso concomitante de ciclosporina y fluoroquinolonas puede ocasionar un aumento de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Sin embargo, un estudio en voluntarios sanos demostró que la levofloxacina no afectaba de forma significativa los parámetros fármacocinéticos de la ciclosporina. Por lo tanto no se requieren en reajustes en las dosis en los pacientes tratados con este inmunosupresor. Tampoco se han observado interacciones significativas entre la levofloxacina y la digoxina. Cuando se administran cimetidina o probenecid a pacientes tratados con levofloxacina se observa un aumento del área bajo la curva y de la semi-vida de la levofloxacina. Estos cambios no tienen, sin embargo, un gran significado clínico y no requieren un reajuste de la dosis. La administración concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroídicos puede aumentar el riesgo de una estimulación del sistema nervioso central. No se ha estudiado específicamente la fármacocinética de la levofloxacina cuando se administra simultáneamente procainamida. Sin embargo se sabe que el racémico, la ofloxacina, reduce el aclaramiento renal de la procainamida. Después

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de dosis únicas de procainamida las concentraciones máximas de este fármaco aumentan desde 4,8 a 5,8

ofloxacina

impide la secreción renal tubular de la procainamida. Esta interacción es también posible con la levofloxacina. La levofloxacina no debe utilizarse conjuntamente con fármacos antiarrítmicos de la clase IA (como la procainamida o la quinidina) o de la clase III (como la aminodarona, butilida y sotalol). Otras medicaciones que pueden prolongar el intervalo QT si se administra en conjuntamente con la levofloxacina son los antidepresivos triciclícos, algunas medicaciones antipsicóticas (fenotiazinas, haloperidol, pimozida, risperidona y serpindol), astemizol; bepridil; bromperidol; cisaprida;

claritromicina;

diltiazem;

disopiramida;

dolasetron;

encainida;

eritromicina; flecainida; probucol; terfenadina; terodilina; sparfloxacina; tocainida; y verapamil entre otros. Las quinolonas y los retinoides no deben ser utilizados conjuntamente ya que puede potenciarse la mutua fototoxicidad.

REEACCIONES ADVERSAS La incidencia total de efectos adversos observados durante los estudios clínicos 26


controlados con la levofloxacina asciende al 6,2%. Los más frecuentes son náusea/vómitos (8.7%), diarrea (5.4%), cefaleas (5.4%) y constipación (3,1%). La cefalea también es frecuente cuando la levofloxacina se administra por vía oftálmica. Otros efectos adversos observados en menos del 1% de los pacientes han sido insomnio (2,9%), mareos (2,5%), dolor abdominal, (2%), dispepsia (2%), rash maculopapular (1,7%), vaginitis (1,8%), flatulencia y (1,6%) y dolor abdominal (1,4%). En un 3,7%, el tratamiento con levofloxacina tuvo que ser abandonado debido a reacciones adversas. Las quinolonas pueden aumentar la presión intracraneal y estimular el sistema nervioso central ocasionando temblores, ansiedad, confusión, alucinaciones, paranoia, depresión, pesadillas, insomnio y a veces (< 0,3%) convulsiones. Estas reacciones adversas pueden ocurrir incluso después de la primera dosis del fármaco, aunque suelen estar asociadas a las concentraciones más altas. Reacciones adversas graves y a veces fatales han sido descritas en casos de hipersensibilidad en pacientes tratados con quinolonas (por ejemplo síndrome Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica). Otras reacciones alérgicas pueden ser neumonitis alérgica, choque anafiláctico, eritema multiforme y anemia hemolítica. En caso de aparecer cualquier síntoma de alergia se debe discontinuar 27


inmediatamente la levofloxacina. Como ocurre con todos los antibiรณticos, la levofloxacina altera la flora intestinal pudiendo aparecer colitis pseudomembranosa como consecuencia de un crecimiento excesivo del Clostridium difficile. Por este motivo en casos de diarrea se debe considerar la presencia de colitis pseudomembranosa. Se han descrito casos de ruptura de tendones en pacientes tratados con quinolonas (tendรณn de Aquiles, tendones de las manos y articulaciones del hombro que han sido unilaterales o bilaterales). Entra dentro de lo posible una reacciรณn adversa de este tipo en el caso de la levofloxacina. Raras veces se ha observado fototoxicidad en el caso de la levofloxacina, pero esta reacciรณn adversa es relativamente frecuente con las fluoroquinolonas. Los pacientes deberรกn evitar una exposiciรณn excesiva a la luz solar. Algunas anormalidades de laboratorio observadas despuรฉs de un tratamiento con levofloxacina incluyen eosinofilia y leucopenia. La inyecciรณn intravenosa rรกpida del levofloxacina puede producir hipotensiรณn. Esta reacciรณn adversa se previene administrando el fรกrmaco por infusiรณn intravenosa a largo de 60 minutos. 28


Después de la administración de levofloxacina oftálmica se han comunicado cefaleas, deterioro transitorio de la visión fiebre, irritación ocular (ardor), dolor y malestar en los ojos, faringitis y fotofobia. Otros efectos adversos menos frecuentes han sido reacciones alérgicas, blefaredema, prurito ocular y xeroftalmia.

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Sensibilidad microbiana a levofloxacina

MICROORGANISMOS SENSIBLES

Grampositivos aerobios

Gramnegativos aerobios

Enterococcus faecalis*

Acetinobacter baumannii*

Staphyloccocus aureus meti-S*

Burkholderia cepacia

Staphylococcus haemolyticus meti-S

Citrobacter freundii*

Staphyloccocus saprophycticus

Eikenella corrodens

Estreptococos grupos C y G

Enterobacter aerogenes

Streptococcus agalacitae

Enterobacter agglomerans

Streptococcus penumoniae peni-I/S/R* Enterobacter cloacae* Streptococcus pyogenes*

Escherichia coli* Haemophilus influenzae ampi-S/R* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca 30


Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis β+/β * Morganella moarganii* Pasteurella multocida Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens*

Anaerobios

Atípicos

Bacteroides fragilis

Chlamydia pneumoniae*

Clostridium perfringens

Chlamydia psittaci

Peptostreptococcus

Legionella pneumophila*

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Mycoplasma pneumoniae*

MICROORGANISMOS CON SENSIBILIDAD INTERMEDIA Grampositivos aerobios

Anaerobios

Staphylococcus aureus meti-R

Bacteroides ovatus

Staphylococcus haemolyticus meti-R

Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides vulgatus Clostridium difficile

*De eficacia clínica comprobada en estudios clínicos IX-RESUMEN

Es una fluorquinolona activa contra un amplio espectro de patógenos bacterianos, que cubre bacterias habitualmente no incluidas dentro del espectro de actividad de fluoroquinolonas más antiguas, como Streptococcus pyogenes, Streptococcus penumoniae penicilinorresistente y numerosas bacterias anaerobias. También tiene excelente actividad contra patógenos bacterianos considerados 32


sensibles

a

muchas

fluoroquinolonas

(como

Staphylococcus

aureus

meticilinosensible, enterobacterias, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Pseudomonas aeruginosa).

Además, LEVOFLOXACINA es altamente eficaz

contra

(como

patógenos

atípicos

Legionella

pneumophila,

Mycoplasma

pneumoniae, Chlamydia trachomatis y Chlamydia pneumoniae). Las indicaciones clínicas son: neumonía adquirida en la comunidad (NAC), exacerbación aguda de bronquitis crónica, sinusitis aguda, infecciones de piel y partes blandas, infecciones urinarias no complicadas y complicadas, y pieolonefritis. En estudios clínicos comparativos y multicéntricos de gran magnitud, realizados en Europa, Japón y Estados Unidos, demostró tasas de eficacia clínica del 96% para NAC, 87% para la neumonía en “grupos de riesgo”, 93% para infecciones urinarias complicadas, incluida pielonefritis aguda, 95% y 79% para las exacerbaciones agudas no complicadas y complicadas de bronquitis crónica, respectivamente, 87% para sinusitis bacteriana aguda, 97% para infecciones de piel y partes blandas no complicadas y 86% para las complicadas.

Estos

estudios compararon LEVOFLOXACINA con antibióticos como ceftriaxona/axetil cefuroxima con eritromicina o sin ella para NAC, amoxilina-ácido clavulánico para 33


sinusitis, cefaclor o axetil cefuroxima para exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, ciprofloxacina o lomefloxacina para infecciones urinarias complicadas y pielonefritis, y criprofloxacina para infecciones de piel y partes blandas. LEVOFLOXACINA tiene escasos efectos colaterales y es bien tolerado. Sólo el 3,8% de 5388 pacientes tratados en Estados Unidos y Europa debieron suspender el fármaco por efectos adversos, que consistieron principalmente en reacciones gastrointestinales como náuseas o diarrea y afectaron a menos del 2% de los pacientes. Los efectos dermatológicos, neurológicos y cardiovasculares posiblemente relacionados con LEVOFLOXACINA fueron poco frecuentes a todas las dosis; también es muy baja la posibilidad de fototoxicidad. No se observaron interacciones medicamentosas con teofilina, antiinflamatorios no esteroides (AINE), antidiabéticos, warfarina, antiarrítmicos claseI/III, ciclosporina, cimetidina ni sucralfato. Tiene un adecuado perfil farmacocinético. Su biodisponibilidad por vía oral se aproxima al 100% y es casi similar a la de la administración intravenosa. La penetración tisular es típica de las fluoroquinolonas de acción sistémica;

las

concentraciones pulmonar, ósea y urinaria, y en líquido de vesículas dérmicas superan a las séricas. La vida media terminal es de 6-7 horas, lo cual permite la 34


administración de una sola dosis por día. La excreción es predominantemente renal y, en pacientes con función renal normal, alrededor del 85% de la dosis administrada aparece en orina. La dosis de LEVOFLOXACINA para infecciones graves, pero no potencialmente fatales, es de 500 mg una vez por día; y para las infecciones urinarias, de 250 mg en una toma diaria. En pacientes hospitalizados, LEVOFLOXACINA puede reducir considerablemente los costos, incluida la posibilidad de adelantar el alta. La virtual bioequivalencia de las formulaciones intravenosa y oral permite el tratamiento oral de infecciones graves o el pasaje precoz a la vía oral en pacientes inicialmente medicados con antibióticos por vía intravenosa. LEVOFLOXACINA es un integrante de una nueva generación de quinolonas con actividad

potenciada

contra

S.

pneumoniae

y

buena

cobertura

contra

gramnegativos. De particular relevancia es el hecho que LEVOFLOXACINA mantiene buena actividad in vitro contra neumococos que son resistentes in vitro a penicilina y a otros antibióticos convencionales.

35


Además, como el amplio espectro de LEVOFLOXACINA incluye patógenos atípicos del tracto respiratorio, se puede emplear como monoterapia para el tratamiento empírico de la NAC.

Para el tratamiento de infecciones respiratorias y de otras infecciones, LEVOFLOXACINA tiene, como ventajas adicionales, la posibilidad de administrar una dosis diaria y la bioequivalencia entre sus dos formulaciones, oral e intravenosa. GRAM tinción de (Hans Christian J.G., Médico y farmacólogo, Copenhaque) coloración de bacterias en un frotis secado al aire, fijado por el calor, empleando solución de carbolvioleta de genciana y de Lugol (2 min cada uno).

A

continuación se decolora con alcohol (de 96%, a veces con el 3% de acetona), la coloración violeta de las bacerias gram negativas, las cuales con otra coloración de carbofuscina o safranina de Hucker aparecen de color rojo, mientras que las gram positivas permanecen violeta.

36


1. Introducción. Este manual representa un paso más en el conocimiento que nuestra fuerza de venta ha adquirido en relación con nuestro producto IFOS. La característica específica de esta capacitación se refiere a la nueva dosis de IFOS que ofrecemos al cuerpo médico para seguir creciendo hacia nuestro liderazgo en el mercado de los antibióticos. IFOS ha representado un desafío muy importante. Hemos introducido no solo un producto, sino también un concepto dentro del manejo empírico de las infecciones más frecuentes: “el curar en el primer intento”. Ahora, presentamos a IFOS 750, una concentración más alta de levofloxacina que representa en el mercado venezolano una novedad terapéutica. Nuevamente somos primeros frente a nuestros competidores... Esta nueva concentración de IFOS reduce los días de tratamiento ofreciendo excelente perfiles de eficacia y seguridad. Menos días de tratamiento significa, por otra parte, más rápido alivio de los síntomas asociados a las infecciones y mejor adhesión del paciente al tratamiento. Con IFOS 750 nuestros médicos no solamente podrán “curar en el primer 37


intento”, sino “con menos días de tratamiento”, las infecciones más frecuentes. Al final, se incluye un resumen de la bibliografía que ha sido utilizada en el desarrollo de la pieza promocional. Estamos seguros que IFOS 750 representará un nuevo éxito para nuestra fuerza de ventas y nos permitirá consolidar nuestro crecimiento dentro del mercado de antibióticos.

38


2. Conceptos

generales

sobre

Farmacocinética

y

Farmacodinamia de los Antibióticos. La capacidad de un agente infeccioso de causar enfermedad depende de: 

El tamaño del inóculo (cantidad de partículas infecciosas que ingresan al organismo y causan la infección)

La patogenicidad del agente (capacidad de producir enfermedad), particularmente en cuanto a su capacidad de adherencia, penetración y daño a los tejidos del huésped.

La integridad y capacidad de respuesta de los mecanismos inmunes inespecíficos y específicos (contra cualquier agresión y contra esa en particular) del huésped.

Por ello, al momento de elegir un antimicrobiano, debe considerarse no sólo la 39


susceptibilidad (“sensibilidad”) del agente infeccioso a los diferentes agentes antimicrobianos demostrada en laboratorio (in vitro) o supuesta experiencias previas, sino también las características farmacocinéticas (tránsito) y farmacodinámicas (modos de acción) de estos antimicrobianos en relación con el paciente en cuestión, el agente infeccioso y el tipo de infección (localización, etc.)1.

Farmacocinética

1

Beltrán C. Farmacocinética y farmacodinamia de antimicrobianos: Utilidad práctica. Rev Chil

Infect 2004; 21(Supl1):S39-S44.

40


La farmacocinética (KP) comprende el paso de las drogas, en este caso los antimicrobianos, a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Incluye el conocimiento de parámetros tales como el Volumen aparente de distribución, el Clearance, la Vida Media Plasmática o Vida Media de Eliminación,

y la Biodisponibilidad.

Volumen aparente de distribución: (Vd) Es un parámetro farmacocinética que relaciona la dosis administrada con la

41


concentración plasmática resultante. Es un concepto teórico ya que para la determinación del Vd se considera al organismo como un único compartimiento homogéneo en el que se distribuye el fármaco. Puede variar de acuerdo a la proporción de grasa de cada organismo y al funcionamiento de los mecanismos de eliminación del fármaco en cuestión, así como modificarse en un mismo individuo como consecuencia del incremento de la permeabilidad vascular producido en algunas enfermedades como sepsis, quemaduras, cirrosis, insuficiencia cardíaca y al masivo aporte de fluidos.

Vida media plasmática: (T½) (o vida media de eliminación). Es el tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.

Clearance: (Cl) Es la eliminación (depuración) de una droga por unidad de tiempo. Es generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas. No indica cuanta es la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto:

42


Cl sistémico = Cl renal + Cl hepático + otros Cl

Concentración estable (estado estacionario) o “steady state”: El T½, el Vd y el Cl determinan la frecuencia de la administración del fármaco y las dosis requerida para alcanzar el estado estacionario o steady state de una droga.

Biodisponibilidad Fracción de la dosis administrada que llega al plasma y está disponible para cumplir el efecto farmacológico. En el caso de los antimicrobianos, además de la mencionada Vida Media Plasmática, los parámetros farmacocinéticos más relevantes son la Concentración Máxima o Pico y el Área Bajo la Curva (AUC).

Concentración Pico o Cmáx:

43


Es la mayor concentración alcanzada o estimada en el compartimiento de referencia. Debe dejarse establecido cómo se determinó el nivel pico y su relevancia en el compartimiento de la infección. Se expresa como concentración (mg/l o mcg/ml).

AUC (o ABC): Es el área bajo la curva concentración–tiempo durante las 24 hs en el estado estacionario. La AUC en los cálculos PK/PD es usada como un valor de referencia. Si no se indica otro período de tiempo mediante un sufijo, se asume el valor de 24 hs en el estado estacionario. Debe establecerse cómo se determinó la AUC, en base a la regla trapezoidal (regular o por regresión logarítmica lineal), en base a la dosis, el clearance y la biodisponibilidad, o en base a microconstantes. En definitiva, este parámetro evidencia la exposición acumulativa del antimicrobiano, y se expresa como concentración en función del tiempo (mg.h/l o mcg.h/ml). (Figura 1).

44


Debe considerarse que cambios en la perfusión sanguínea digestiva, subcutánea o muscular pueden modificar la absorción del fármaco por esas vías modificando las concentraciones obtenidas. Diferencias en el grado de unión a las proteínas plasmáticas pueden derivar en

modificaciones en la concentración del fármaco, y por lo tanto cambios sustanciales en la exposición de los tejidos al mismo, pues es la fracción libre la difunde desde la sangre a los mismos. Las concentraciones plasmáticas y tisulares no siempre correlacionan en forma lineal en todos los antimicrobianos, aquellos con menor unión a proteínas (como las quinolonas) poseen una mayor correlación plasma/tejidos que aquellos que poseen una mayor unión a las

45


mismas (beta-lactámicos). La penetración tisular es relevante en infecciones de órganos con baja penetración habitual a los antimicrobianos como son el Sistema Nervioso Central, el ojo, los huesos, el páncreas y el pulmón. Ciertos trastornos, como es el caso de la meningitis bacteriana, pueden incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

Farmacodinamia Es el estudio de efectos bioquímicos

y fisiológicos de los fármacos y sus

mecanismos de acción2. En el caso de los antimicrobianos, sus efectos sobre el organismo (por ejemplo, normalización de los glóbulos blancos

y de la

temperatura corporal) son un resultado secundario a su interacción con el agente patógeno. Se evalúa a través de parámetros como la Concentración Inhibitoria Mínima (MIC) y la Concentración Bactericida Mínima (MBC) entre otros.

2

Ross E. The Pharmacological Basis of Therapeutics – Goodman & Gilman’s. 9th Edition.

46


Clínicamente es de utilidad la evaluación la interrelación entre el perfil farmacocinético de estos agentes y la susceptibilidad bacteriana a través de los índices PK/PD, los cuales se componen de un farmacocinético (AUC, nivel pico, etc.) y otro microbiológico (CIM, etc.), e Incluyen AUC/MIC, AUIC, Peak/MIC, el T>MIC y Efecto Post-Antibiótico (PAE) entre otros3.

MIC (o CIM): Concentración Inhibitoria Mínima. Cualquier cálculo de MIC debe incluir la descripción del método por el cual se determinó la MIC o una referencia al método publicado, por ej. NCCLS o BSAC. Se expresa en concentración (mg/l o mcg/ml).

AUC/MIC (o ABC/CIM): Es el área bajo la curva concentración tiempo durante 24 hs dividida por la MIC.

3

Mouton

JW,

Dudley

MN,

Cars

O,

Derenfort

H,

Drusano

GL.

Standarization

of

pharmacokinectic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology fonr anti-infective drugs. Int J Antimicrob Agents. 2002 Apr 19 (4), 28, 1-12.

47


Si no figura otro tiempo en subíndice se asume que el valor es de 24 hs en estado estacionario. Se expresa como tiempo (h).

AUIC: Es el área bajo la curva por sobre la MIC; si no figura otro tiempo en subíndice, se asume que se calculó en 24 hs en estado estacionario. Para evitar mayores confusiones, la AUIC debe reservarse para aquellos casos en los cuales hayan sido medidos,

y utilizados en el cálculo, los títulos inhibitorios. Deben evitarse términos como “AUIC (AUC/MIC)”. Para cualquier propósito práctico la expresión AUC/MIC debe utilizarse para relaciones PK/PD que involucren a la AUC y la MIC. Se expresa como tiempo (h) (figura 2). 48


Cmax/MIC (Peak/MIC): Es la concentración pico dividida por la MIC. Es una relación numérica.

Tiempo>MIC (T>MIC): Es el porcentaje acumulativo del tiempo durante el cual las concentraciones de la droga exceden la MIC en condiciones de estado estacionario. Si el tiempo es diferente a 24 hs se debe dejar expresado. Si el antimicrobiano es administrado por una vía diferente a la intravenosa en bolo (por ej. vía oral), debe tenerse en cuenta para el cálculo al tiempo en el cual las concentraciones están por debajo de la MIC en la porción ascendente de la curva. Se expresa como porcentaje.

Efecto Post-Antibiótico (PAE): Es la supresión persistente del crecimiento bacteriano luego de una corta exposición al antimicrobiano. Puede determinarse in vitro (en cultivos) o in vivo (en inóculos en animales).

Actividad antibacteriana El mecanismo de acción de cada familia de antimicrobianos determina una 49


cinética bactericida específica.

Algunos, como las quinolonas, tienen una acción bactericida que depende de la concentración (concentración-dependiente), lo que implica que su acción bactericida es más rápida cuanto más alta es la Cmax, en particular frente a inóculos bacterianos altos. En estos antimicrobianos, la concentración pico (PEAK) obtenida y en segundo término la AUC se relacionan directamente con el éxito clínico, más allá de las concentraciones posteriormente caigan por debajo de la MIC de la bacteria a tratar, no produciéndose recrecimiento bacteriano significativo (PAE) (Figura 3). Como ejemplo, se determinó que, en el caso de la levofloxacina, los resultados

clínicos

y

microbiológicos

óptimos

se

obtienen,

independientemente del sitio de la infección y de la bacteria involucrada,

50


cuando en paciente alcance una relación Cmax/MIC  12,2, la que corresponde a una evolución clínica y microbiológica favorable en el 99% y el 100% de los pacientes, respectivamente, en contraposición con el 83% y el 81%, respectivamente, si no se alcanza dicho valor4.

Al utilizar este tipo de antibióticos, el objetivo es lograr Cmax/MIC o AUC/MIC muy altas, por lo cual es recomendable utilizar dosis altas y espaciadas. En el caso de las quinolonas

AUC/MIC iguales a 125 o250 logran la erradicación

bacteriana en 7 días, mientras que valores de AUC/MIC mayores a 250 logran una muerte bacteriana muy rápida, erradicando a la bacteria en menos de 2 días.

4

Amsden GW. Interrelationship of pharmacokinetics/pharmacodynamics: antibiotic dosing for the

future. Eur Respir Mon, 2004, 28, 1–12

51


Los antimicrobianos que actúan sobre la pared bacteriana, como los betalactámicos, tienen un mecanismo de acción que depende en forma predominante del tiempo de exposición de la bacteria a concentraciones superiores a la MIC (tiempo-dependiente), por lo cual la eficacia máxima se logra obteniendo tiempos prolongados de concentración del antimicrobiano de 4 veces sobre la MIC de la bacteria (figura 4).

52


Al utilizar estos antibacterianos, el objetivo es lograr tiempos sobre la CIM (T>MIC) prolongados, lo cual también se asocia con AUC/MIC más altas. Generalmente se recomienda utilizar dosis fraccionadas ajustadas a la vida media del antimicrobiano. Esto es particularmente aplicable en bacterias muy sensibles o inóculos bajos, pero frente a inóculos altos la Cmax cobra importancia, pudiendo no

alcanzarse la máxima actividad bactericida aun con relaciones Cmax/MIC de 128 o más (figura 5).

Aplicación en la Práctica Clínica En

términos

generales,

al

administrarse

cualquier

antibacteriano

deben

considerarse los niveles plasmáticos alcanzados y la MIC de las bacterias responsables de la infección, asegurándose la máxima eficacia terapéutica.

53


En la práctica diaria no se mide habitualmente la concentración alcanzada del antimicrobiano administrado, si bien puede estimarse con bastante precisión mediante otras metodologías. La penetración en los tejidos, por su parte, depende de diferentes factores tales como la difusión, el transporte activo, la liposolubilidad y la unión a proteínas, entre otros.

Si bien algunos antimicrobianos pueden presentar una limitada penetración en Sistema Nervioso Central (beta-lacta micos, quinolonas) esta puede verse favorecida por el aumento de permeabilidad secundaria a la infección, requiriéndose dosis mayores que las habituales.

En la osteomielitis, las quinolonas logran concentraciones superiores a la MIC de los principales patógenos habitualmente involucrados

54


En el caso de infecciones severas o por agentes menos susceptibles, o en caso de compromiso de múltiples tejidos con diferencias en la penetración del antibacteriano, pueden asociarse dos o más antimicrobianos.

Por último cabe considerar, que el uso de dosis mayores del antimicrobiano

también se orienta tanto a disminuir la aparición de resistencia, mediante la eliminación de potenciales mutantes, como a abreviar los tratamientos, facilitando la adherencia a los mismos sin incrementar en forma considerable, en muchos casos, la incidencia de efectos adversos (quinolonas).

55


3. Por qué una dosis de 750mg de Levofloxacina. La razón más importante de la concentración de 750mg de levofloxacina la encontramos en la “farmacocinética”. Cuando se administra un Antibiótico (ATB) ocurren los siguientes eventos: 

Estos eventos dependen de las características de cada ATB desde el punto de vista molecular y de su comportamiento en el organismo:

FARMACOCINETICA.

56


Luego tendrรก que actuar sobre los microorganismos (MO) que se quieren erradicar, es decir, producir el efecto antimicrobiano: FARMACODINAMIA.

57


La relación entre ambas funciones es estrecha. Desde este punto de vista recordemos que existen dos grandes categorías de ATB: 1. Antibióticos cuya acción es “Tiempo Dependiente”. 2. Antibióticos cuya acción es “Concentración o dosis dependiente”.

58


Antes de seguir adelante veamos cuĂĄles son los ATB que entran en estas dos categorĂ­as:

59


Para entender esta división recordemos qué pasa cuando el ATB ingresa al torrente sanguíneo:

su concentración va aumentando hasta alcanzar un pico máximo,

luego desciende en la medida que se metaboliza,

ingresa a los tejidos o se elimina.

Al hacerlo dibuja una curva que encierra una superficie cuyo límite inferior es la Concentración Mínima Inhibitoria (CIM o

MIC) del MO. Esta

superficie se denomina AREA BAJO LA CURVA INHIBITORIA (ABCI o AUIC). Su dibujo y superficie varía con cada ATB frente a diferentes MO, los cuales poseen diferentes CIMs (cada MO tienen una CIM diferente para cada ATB con el cuál se lo quiera erradicar).

Cuando un ATB es dosis

o concentración dependiente la estrategia para la

60


erradicación consiste en lograr la mayor dosis posible para poder acortar los tiempos de tratamiento y lograr la mayor eficacia.

El aumento de las dosis puede conllevar un riesgo de intolerabilidad por parte del paciente, si el ATB tiene efectos adversos importantes.

La actividad bactericida es la expresión farmacodinámica de la muerte bacteriana en función del tiempo, aunque también exhibe marcada dependencia de la concentración.

La levofloxacina mata rápidamente a las bacterias a la concentración máxima (pico) y continúa matándolas durante tanto tiempo como la concentración del ATB supere a la CIM de la bacteria.

Los modelos que estudian la resistencia en relación con la concentración tienen mucha importancia.

61


Hay una estrecha relación entre el ABC/CIM y la emergencia de resistencia. Cuando este índice es menor a 100, se interpreta que la selección de resistencia por parte del ATB es muy posible.

Cuando se eleva la dosis, el área y el tiempo que dura el efecto bactericida es mayor, y por lo tanto el índice es mayor a 100, dando resultados terapéuticos eficaces.

Los picos altos prolongan el tiempo y logran actuar antes que emerjan bacterias resistentes (generalmente ocurre a las 24 horas de exposición al ATB), presumiblemente matando aquellas de bajo nivel de resistencia (que son las mutantes más frecuentes) e impidiendo que pasen a adquirir resistencia en múltiples escalones o de alto nivel que son muchísimo menos frecuente en las poblaciones bacterianas (recordar la concentración preventiva de mutantes).

El aumento de las dosis para mejorar la velocidad y eficiencia de la 62


bactericida es posible cuando el ATB carece de efectos adversos importantes como es el caso de la levofloxacina.

La dosis de 750mg de levofloxacina la transforma en un antibiótico donde se privilegia la concentración y el TIEMPO DE APLICACIÓN (tratamiento).

La dosis de 750mg de levofloxacina, permite alcanzar una relación ABC/CIM mayor a 100, que ha demostrado ser ampliamente eficaz en el manejo de las neumonías adquiridas en la comunidad y aun en las nosocomiales.

En las Figuras que se muestran a continuación, se representan gráficamente dos situaciones: - en la primera un ATB a una determinada dosis frente a un MO, - y en la segunda, el mismo ATB en la misma dosis frente a otro MO.

Vemos que cada MO tiene una CIM diferente (señaladas por las líneas verde y

63


roja en cada una de las figuras). En cada caso el AUIC o área bajo la curva inhibitoria, será totalmente diferente.

La estrategia para ampliar el AUIC cuando la CIM del MO es elevada es aumentar la dosis del ATB (en el caso de los concentración dependiente y siempre que su tolerabilidad lo permita). Si elevamos el pico el área aumentará aun frente a MO con CIM más elevada.

64


Farmacocinética - Famacodinamia El uso de levofloxacina de 750mg privilegia esta farmacocinética, permitiendo acortar los tiempos de tratamiento, evitando la presión de selección de resistencia en función del tiempo de exposición.

Parámetros Farmacocinéticas de la Levofloxacina.

Farmacocinética y dosis. Su vida media de eliminación permite dosificarla cada 24 horas habitualmente y tiene excelente penetración tisular en tejido alveolar pulmonar. 65


Hasta hace poco tiempo se

recomendaba la dosis de 500mg

para las

infecciones respiratorias. Al analizar el comportamiento de la levofloxacina de acuerdo a lo que hemos explicado (farmacocinética), se comprendió cómo es posible reducir el tiempo de tratamiento con el aumento de la dosis diaria en las patologías respiratorias: sinusitis, otitis, reagudización de bronquitis crónica y neumonías de la comunidad y nosocomiales.

Muchas GUIAS TERAPEUTICAS colocan a la levofloxacina como un antibiótico de segunda elección. Creemos que debería incluirse como una alternativa terapéutica eficaz en el manejo empírico de las infecciones respiratorias de la comunidad.

INFECCIONES RESPIRATORIAS ALTAS 

SINUSITIS

OTITIS

(NUNCA EN FARINGITIS)

INFECCIONES RESPIRATORIAS BAJAS 66


REAGUDIZACION DE BRONQUITIS CRÓNICA

NEUMONIA adquirida en la comunidad sin criterios de internación (Servicio de Urgencias).

NEUMONIA de origen comunitario con criterios de internación

NEUMONIA de origen comunitario grave con internación en UTI.

En las neumonías aspirativas, donde seguramente hay participación de MO anaerobios NUNCA debe utilizarse como único ATB ya que la levofloxacina no tiene actividad sobre los mismos. Desde un punto de vista clínico Levofloxacina 750mg tiene tres ventajas:

posibilidad de tratar alérgicos a betalactámicos,

simplificación de manejo (dosis única y monoterapia)

posibilidad de realizar el tratamiento vía oral por menos tiempo.

Desde un punto de vista teórico, se sabe que es activa sobre Neumococos sensibles (MO predominante en todas las infecciones respiratorias tanto altas como bajas, con excepción de la faringitis), sobre la mayoría de los resistentes a betalactámicos, sobre MO denominados atípicos (Mycoplasma pneumoniae,

67


Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittacci, Legionella pneumophila).

Además, posee una excelente difusión en tejido alveolar pulmonar. Con estas se logra un índice terapéutico ideal.

Concentración en el sitio de la infección Índice terapéutico = CIM del MO

Recordando los mecanismos de resistencia. La levofloxacina oral comenzó a ser utilizada en el tratamiento de las infecciones en concentraciones de 250 y 500 mg, en una sola toma diaria. Los resultados obtenidos fueron buenos. Sin embargo, actualmente se registran microorganismos (MO) resistentes, particularmente entre los bacilos gran negativos.

Recordemos que la resistencia a levofloxacina puede deberse a tres mecanismos y que puede producirse en “escalones”:

68


1. Alteración del sitio blanco (ADN girasa y topoisomerasa IV) 2. Impermeabilidad 3. Eflujo Hasta ahora se sabía que estos mecanismos eran codificados en el cromosoma de la bacteria y no se habían descrito plásmidos de resistencia; esto es ADN extracromosómico, capaz de ser transferido de una bacteria a otra.

Por lo tanto se presume que la aparición de la resistencia sería más lenta que la que afecta a los antibióticos con mecanismos de resistencia plasmídicos. Sin embargo han aparecido unos elementos transponibles, llamados integrotes, que son capaces de codificar resistencia a las flouroquinoloanas.

¿Qué impacto tiene esto en la clínica? Por ahora no se han generalizado y no se ha visto un aumento de la resistencia por este mecanismo. Pero hay que tenerlo en cuenta pues el uso de otros antibióticos puede seleccionar también a las bacterias portadoras de estos integrotes. 69


¿Por qué aumenta la resistencia? Es probable que las dosis no sean lo suficientemente altas como para vencer determinados parámetros o alcanzar una concentración suficiente en el sitio de la infección dejando microorganismos con “mutaciones“ en primer escalón, confierendo una resistencia de BAJO NIVEL soslayable generalmente con la dosis terapéutica. Pero existe el riesgo de que estas mutantes en primer escalón puedan multiplicarse y pasar a tener mutaciones en dos o tres escalones, las que darían resistencia de ALTO NIVEL.

¿La dosis de 750mg reemplazaría en todo los casos a la de 500mg? NO TIENE SENTIDO PENSAR ESTO pues para determinadas patologías donde se alcanza fácilmente la concentración óptima de levofloxacina, las dosis ya propuestas sirven.

70


Recordemos que la denominada CPM (Concentración Preventiva de Mutantes)5, favorece a la levofloxacina dentro de las fluoroquinolonas, pues dicha concentración es alcanzada y se superada con las dosis terapéuticas ya establecidas en las infecciones más frecuentes.

4. Trabajos Científicos. En esta parte del manual encontraremos aquellos estudios más importantes que dan soporte científico a nuestro producto. Estos estudios están traducidos y resumidos para hacer más sencilla su interpretación.

a. A trial of high-dose, short-course levofloxacin for the treament of acute bacterial sinusitis.Otolaryngol Head Neck Surg. 2006 Jan;134(1):10-7.

5

Es la CIM de las cepas mutadas en un escalón que existen espontáneamente en una población

bacteriana.

71


Poole M, Anon J, Paglia M, Xiang J, Khashab M, Kahn J.

OBJECTIVO: Comparar dos dosis de levofloxacina en el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda.

DISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio clínico multicéntrico comparando 750 mg de levofloxacina por día durante 5 días vs 500 mg de levofloxacina por día durante 10 días.

RESULTADOS: Se obtuvieron muestras de fluído sinusal mediante punción antral (59,2%) o mediante endoscopía sinusal (40,8%). Entre los pacientes microbiológicamente evaluables, el 91,4% (139/152) de los que recibieron la dosis de 750 mg alcanzaron el éxito clínico vs el 88,6% (132/149) de los que recibieron 500 mg (95% CI –10,0, 4,2). Las tasas de éxito clínico por patógeno estuvieron por arriba del 90% en ambos grupos de tratamientos para los 3 patógenos típicos de la sinusitis aguda: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. El perfil de seguridad de ambas dosis fue similar. 72


CONCLUSIÓN: La levofloxacina en dosis de 750 mg por día durante 5 días no es inferior a 500 mg por día durante 10 días.

SIGNIFICACIÓN: 750 mg de levofloxacina por día durante 5 días representa un régimen de tratamiento seguro y efectivo para el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda.

b. High-dose, short-course levofloxacin for community acquired pneumonia: a new treatment paradigm.

Clin Infect Dis. 2003 Sep 15;37(6):752-60. Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP, Smith LG, Tennenberg AM, Khashab MM, Wiesinger BA, Xiang JX, Zadeikis N, Kahn JB.

La levofloxacina demuestra una actividad bactericida concentración-dependiente más estrechamente relacionada con los parámetros farmacodinámicos de las relaciones entre el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y la concentración inhibitoria mínima (MIC) y la concentración plasmática máxima o

73


pico (Cmax) y la MIC. El incremento de la dosis de levofloxacina a 750 mg explota estos parámetros mediante el aumento de las concentraciones pico de la droga, permitiendo un curso de

tratamiento más corto sin disminución del

beneficio terapéutico. Esto fue demostrado en un estudio multicéntrico, randomizado y a doble ciego que comparó dosis de levofloxacina de 750 mg por día durante 5 días con 500 mg por día durante 10 días para el tratamiento de la Neumonía Adquirida en la Comunidad Leve a Severa (NAC). En la población clínicamente evaluable, la tasa de éxito clínico fue 92,4% (183 de 198 personas) para el grupo con 750mg y 91,1% (175 de 192 personas) para el grupo con 500 mg (95% Intervalo de Confianza, -7,0 to 4,4). Las tasas de erradicación microbiológica fueron 93,2% y 92,4% en los grupos con 750 mg y 500 mg, respectivamente. Estos datos demuestran que la levofloxacina 750 mg por día durante 5 días es al menos tan efectiva como 500 mg por día durante 10 días para el tratamiento de la NAC leve a severa.

c. Patient stratification in the management of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis: the role of levofloxacin 750mg. Eur Respir J. 2005 Jun;25(6):1001-10

74


Martinez FJ, Grossman RF, Zadeikis N, Fisher AC, Walker K, Ambruzs ME, Tennenberg AM.

Este es el primer estudio clínico prospectivo en el cual pacientes con exacerbación aguda de Bronquitis Crónica fueren estratificados por el grado de enfermedad subyacente.

Los pacientes no complicados fueron asignados al azar para recibir 750 mg de levofloxacina una vez al día (UD) durante 3 días o azitromicina UD durante 5 días. Los pacientes complicados fueron asignados al azar para recibir 750 mg de levofloxacina UD durante 5 días o amoxicilina 875 mg/clavulanato 125 mg dos veces al día durante 10 días.

A pesar de los tratamientos, los pacientes complicados demostraron menor éxito clínico y microbiológico que los no complicados. El éxito clínico para los pacientes clínicamente evaluables fue similar para la levofloxacina y la azitromicina (93 vs 90,1%, respectivamente), y la levofloxacina y la amoxicilina/clavulanato (79,2 vs 75


81,7%, respectivamente). Para los pacientes microbiológicamente evaluables, la respuesta clínica a la levofloxacina durante 3 días fue superior a la azitromicina durante 5 días (96,3 vs 87,4%, respectivamente), y la levofloxacina durante 5 días fue similar a la amoxicilina/clavulanato durante 10 días (81,4 vs 80,9%, respectivamente).

La

erradicación

microbiologica

fue

superior

para

la

levofloxacina durante 3 días comparado con la azitromicina durante 5 días (93,8 vs

82,8%,

respectivamente),

y

similar

para

la

levofloxacina

y

la

amoxicilina/clavulanato durante 10 días (81,4 vs 79,8%, respectivamente). En conclusión, la levofloxacina 750 mg durante 3 días fue comparable a la azitromicina durante 5 días para los pacientes no complicados con exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica, mientras que 5 días de levofloxacina 750 mg fue comparable a 10 días de amoxicilina/clavulanato para las exacerbaciones bacterianas agudas complicadas de la bronquitis crónica.

d. Clinical implications of 750 mg, 5-day levofloxacin for the treatment of community-acquired pneumonia. Curr Med Res Opin. 2004 Sep;20(9):1473-81. File TM Jr, Milkovich G, Tennenberg AM, Xiang JX, Khashab MM, Zadeikis N.

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OBJETIVO: Evaluar el tiempo hasta la resolución de los síntomas y la transición de la vía IV a la Oral en pacientes con Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) tratados con 750 mg o 500 mg de levofloxacina.

DISEÑO DEL ESTUDIO: Análisis retrospectivo de subconjuntos de un estudio mutlitcéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado comparando 750mg de levofloxacina durante 5 días y 500 mg de levofloxacina durante 10 días para el tratamiento de la NAC.

PACIENTES Y MÉTODO: Un total de 528 con NAC fueron incluidos. Al tercer día de tratamiento se recalcularon los síntomas de base, y en los pacientes internados se registró el tiempo de transición de la vía IV a la oral.

RESULTADOS: Sobre la población total, el 67,4% de los pacientes que recibieron 750 mg de levofloxacina estuvieron afebriles hacia el 3er día de tratamiento, en comparación al 54,6% de los pacientes tratados con 500 mg (P = 0,006). Los pacientes que comenzaron con 750 mg de levofloxacina IV (N = 77


108) pasaron a la vía oral en un promedio de 2,68 días mientras que en los que comenzaron con 500 mg IV (N = 124) el promedio fue de 2,95 días (P = 0,144). El tiempo medio para el cambio de la vía IV a la oral fue de 2,35 días y 2,75 días para los pacientes que recibieron 750 mg y 500mg de levofloxacina respectivamente ( P = 0,098, test Log Rank). Para el 3er día de tratamiento, el 68% de los pacientes que recibían la dosis de 750 mg de levofloxacina habían pasado de la vía IV a la oral, en comparación con el 61% de el grupo de los que recibían 500 mg (P = 0,280). Los perfiles de seguridad fueron comparables en entre los dos regímenes.

CONCLUSIONES: La dosis de levofloxacina de 750 mg obtuvo una mayor proporción de pacientes con resolución de los síntomas de NAC para el día 3 en comparación con el tratamiento con 500 mg. Consecuentemente, el régimen de 750mg tendió a una transición más rápida a la vía oral, con una reducción potencial en los costos del tratamiento. El tiempo de transición de la vía IV a la oral fue determinado por la discreción de los investigadores más que por un protocolo establecido. Adicionalmente, no se registró el tiempo de estadía en este estudio, el cual puede impactar significativamente en los costos generales de 78


tratamiento. Se requieren más estudios para comprender completamente el impacto económico del régimen de 750mg de levofloxacina durante 5 días.

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Manual Ifos 500 - 750mg