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Gabictal (Gabapentin)

GABICTAL GABAPENTIN El gabapentin se describe como ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético, con una fórmula empírica de C9 H17 NO2, y un peso molecular de 171. La estructura molecular del gabapentin es:

El gabapentin es un sólido cristalino de color blanco a blancuzco. Es libremente soluble en agua y en soluciones acuosas, ya sean alcalinas o ácidas. INDICACIONES TERAPEUTICAS: "Anticonvulsivante (crisis parciales de origen focal y crisis tonicoclonicas secundariamente generalizadas)". Dolor Neuropático, específicamente en Neuralgia Post-Herpética esta indicado para el tratamiento del dolor neuropático en pacientes de 18 años de edad y mayores. Puede ser utilizada también en enfermedad bipolar y como modulador del ánimo. En Venezuela, las indicaciones aprobadas por el Instituto de Higiene y el Ministerio de salud y Desarrollo Social son: 1. Coadyuvante para la epilepsia resistente a tratamiento convencional 2. Tratamiento del dolor neuropático 3. Monoterapia para epilepsias parciales con o sin generalización secundaria

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: FARMACOLOGIA CLINICA. El gabapentin está relacionado estructuralmente con el neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico), pero su mecanismo de acción es diferente del mecanismo de varios otros fármacos que interactúan con las sinapsis GABAaminérgicas, tales como el valproato, barbitúricos, benzodiacepinas, inhibidores de 2

la GABA-transaminasa, inhibidores de la captación de GABA, agonistas GABA y profármacos del GABA. La identificación y la función del sitio de fijación del gabapentin todavía no han sido dilucidados. En concentraciones clínicamente relevantes, no se fija a los receptores cerebrales de otros fármacos o neurotransmisores comunes, tales como los receptores de GABA A, GABA B, benzodiacepinas, glutamato, glicina o N-metil-D-aspartato.

Mecanismo de Acción El Gabictal parece actuar por un novedoso mecanismo de modulación de neurotransmisores, aumentando los niveles de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el Sistema Nervioso Central (SNC) y disminuyendo los de glutamato. Pese a ser su análogo, no presenta interacciones con el receptor para GABA ni es metabolizado a GABA. Mediante espectrometría de resonancia magnética se ha demostrado un incremento de los niveles de GABA en pacientes epilépticos que toman Gabapentin, frente a fármacos anticonvulsivantes equiparables. Petroff y colegas concluyen que este aumento de los niveles de GABA puede ser causado por un efecto favorable sobre la tasa de síntesis de GABA. La inhibición del transporte intracelular de la leucina y la ulterior inhibición de la transferasa de aminoácidos de cadena ramificada producen una reducción de la síntesis de glutamato, mientras que la posible activación de la decarboxilasa del ácido glutámico aumenta los niveles de GABA. Además, el Gabictal se liga con elevada afinidad a un nuevo sitio de unión en tejidos cerebrales, asociado con una subunidad auxiliar de los canales del calcio sensibles al voltaje. Los estudios electrofisiológicos sugieren que puede modular ciertas corrientes del calcio. También se ha demostrado que aumenta las concentraciones de serotonina en sangre, lo cual puede resultar relevante para las acciones neuroconductuales así como para el efecto analgésico.

Farmacocinética Y Metabolismo.   

Con la administración oral, las concentraciones plasmáticas pico de gabapentin se observan después de 2 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta del gabictal es de aproximadamente 55%. Los alimentos no tienen efecto sobre la farmacocinética del gabapentin. La eliminación del gabictal del plasma es descrita óptimamente por una farmacocinética lineal. La vida media de eliminación del gabapentin es 3

independiente de la dosis y tiene un valor promedio de 5 a 7 horas. La farmacocinética del gabapentin no es afectada por la administración repetida, y las concentraciones plasmáticas en estado estable pueden ser predichas con base en los datos obtenidos con la administración de dosis únicas. Aunque en los estudios clínicos, las concentraciones plasmáticas de gabapentin generalmente fueron entre 2 y 20 mcg/ml, esas concentraciones no fueron predictivas de la inocuidad o eficacia Las concentraciones plasmáticas de gabapentin son proporcionales a las dosis de 300 ó 400 mg administradas cada 8 horas.

Los parámetros farmacocinéticos se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Resumen de los valores medios (%, desviación estándar relativa DSR) de los parámetros farmacocinéticos en estado estable, consecutivos a la administración de dosis cada 8 horas. Parámetro farmacocinética

300 mg (n=7)

400 mg (n=11)

Cmax Tmax t½ ABC Ae% (%)

4.02 2.7 5.2 24.8 ND ND

5.50 2.1 6.1 33.3 63.6 14)

(0-)

(mcg/ml) (horas) (horas) (mcg.h/ml)

(24) (18) (12) (24)

(21) (47) NSD (20)

NSD = no se determino ND = no disponible

  

Gabictal no se fija a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución de 5.7 litros. En los pacientes con epilepsia, las concentraciones de gabapentin en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son aproximadamente 20% de las concentraciones plasmáticas valle correspondientes en estado estable. El gabictal es eliminado exclusivamente por excreción renal. No hay evidencia de metabolismo en el hombre. No induce enzimas hepáticas oxidasas de función mixta, responsables del metabolismo de otros fármacos. En los pacientes de edad avanzada, y en los pacientes con deterioro de la función renal, el aclaramiento plasmático de gabapentin se reduce. La constante de la velocidad de eliminación, el aclaramiento plasmático y el aclaramiento renal de la gabapentina son directamente proporcionales a la depuración de creatinina y es separada del plasma por la hemodiálisis. 4

Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con función renal comprometida o que estén sometidos a hemodiálisis. (Véase DOSIS Y ADMINISTRACION).

CONTRAINDICACIONES: El gabictal está contraindicado en los pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad al fármaco. 

Generales. Aunque no hay evidencia de convulsiones de rebote con la gabapentin, la descontinuación brusca de los anticonvulsivos en los pacientes epilépticos puede precipitar el status epilepticus. Cuando, a juicio del médico, sea necesario reducir la dosis, discontinuar la medicación o substituirla por medicación anticonvulsiva alterna, esto debe hacerse gradualmente durante un periodo mínimo de una semana. Generalmente no se considera que la gabapentin sea eficaz en el tratamiento de los ataques de ausencia y podría exacerbar estos ataques en algunos pacientes. Por consiguiente, debería emplearse con precaución en los pacientes que tengan trastornos convulsivos mixtos con un componente de ataques de ausencia. Información Para los Pacientes. Para asegurar el uso inocuo y eficaz del gabapentin, deben proporcionárseles a los pacientes la siguiente información e instrucciones: 1. Informe a su médico acerca de cualquier medicación de venta con receta o sin receta, alcohol o fármacos que esté tornando ahora o que piense tomar durante su tratamiento con gabapentin. 2. Deberá informar a su médico si está embarazada, o si piensa embarazarse, o si se embaraza mientras toma gabapentin. 3. No se sabe si el gabapentin es excretado en la leche materna. Como el riesgo para los lactantes humanos no ha sido evaluado, deberá informar a su médico si está amamantando. 4. No conduzca un vehículo ni opere maquinaria potencialmente peligrosa hasta que sepa como lo afecta esta medicación. 5. No debe dejar transcurrir más de 12 horas entre las dosis de gabapentin.

ADVERTENCIAS PRECAUCIONES O RESTRICCIONES EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

DE

USO

DURANTE

EL

Uso Durante el Embarazo. Los estudios de reproducción en ratones tratados con dosis de hasta 80 veces la dosis humana y en ratas y ratones tratados con dosis de hasta 40 veces la dosis humana, no revelaron evidencia de 5

deterioro de la fertilidad ni daños a los fetos atribuibles a la administración de gabapentin. Sin embargo, no se han hecho estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, este fármaco sólo debe ser utilizado durante el embarazo si es claramente necesario. Uso en Madres que Amamantan. No se sabe si el gabapentin es excretado en la leche humana. Como muchos fármacos son excretados en la leche humana, y debido al potencial de reacciones adversas serias causadas por gabapentin en los lactantes, se debe tomar una decisión de discontinuar el amamantamiento o el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Uso Pediátrico. No se han establecido la inocuidad y eficacia del gabapentin en niños menores de 12 años de edad. Dolor neuropático: La seguridad y efectividad en pacientes menores de 18 años de edad no ha sido establecida. Uso Geriátrico. Cincuenta y nueve pacientes (3%) mayores de 65 años de edad han recibido gabapentin sin experimentar efectos secundarios imprevistos. Para los pacientes con función renal comprometido, la dosis debe ser ajustada. (Véase DOSIS Y ADMINISTRACION).

REACCIONES SECUNDARIAS ADVERSAS Se han hecho evaluaciones de inocuidad de gabapentin en aproximadamente 2,000 sujetos y pacientes, y fue bien tolerada. De éstos, 543 pacientes participaron en estudios clínicos controlados. Como, con suma frecuencia, el gabapentin fue administrado en combinación con otros agentes antiepilépticos, no fue posible determinar cuál o cuáles agentes, en el caso pertinente, estuvo o estuvieron asociados con eventos adversos. Frecuencia en los Estudios Clínicos Controlados: La siguiente tabla lista los signos y síntomas que surgieron durante el tratamiento, reportados en cuando menos 1% de los pacientes con epilepsias parciales que participaron en los estudios controlados de comparación de gabapentin con placebo. En estos estudios, se agregó gabapentin o placebo al régimen antiepiléptico actual del paciente. Los eventos adversos generalmente fueron reportados como de grado a leve o moderado. Otros Eventos Adversos Observados Durante Todos los Estudios Clínicos.

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A continuación se resumen, los eventos que se presentaron en cuando menos 1% de los participantes en los estudios con epilepsia que recibieron gabapentin como tratamiento adicional en cualquier estudio clínico y que no se describen en la sección anterior como signos y síntomas que surgieron frecuentemente durante el tratamiento, durante los estudios controlados con placebo. Cuerpo en General: Astenia, dolor, malestar, disminución del peso corporal, edema facial y dolor en el pecho. Sistema Digestivo: Flatulencia. Sistemas Hématico y Linfático: Púrpura, descrita con suma frecuencia como equimosis resultantes de trauma físico. Sistema Nervioso: Vértigo, hipercinesia, disminución o ausencia de reflejos. Función Psicobiológica Agitación. Sistema Respiratorio: Bronquitis, sinusitis y neumonía. Piel y Apéndices Cutáneos: Laceración de la piel y erupción cutánea maculopapular. Sistema Urogenital: Infección de vías urinarias. Sentidos Especiales: Visión anormal, descrita con suma frecuencia como trastorno visual. Desviaciones de las Pruebas de Laboratorio Elevación de las concentraciones plasmáticas antiepilépticos administrados en forma concurrente.

de

los

fármacos

Discontinuación del Tratamiento por Eventos Adversos: Aproximadamente 7% de los 2,043 voluntarios sanos y pacientes con epilepsia, espasticidad o migraña que recibieron gabapentin en los estudios clínicos, discontinuaron por eventos adversos. En todos los estudios clínicos, los eventos más frecuentes que contribuyeron a la discontinuación del gabapentin 7

fueron somnolencia, ataxia, mareo, fatiga, náuseas y/o vómitos. Casi todos los participantes experimentaron varios eventos, ninguno de los cuales pudo ser caracterizado como el evento primario.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Interacciones Farmacológicas. No se han observado interacciones entre gabapentin y fenobarbital, fenitoína, ácido valproico o carbamazepina. La farmacocinética del gabapentin en estado estable es semejante en los sujetos sanos y en los pacientes con epilepsia que reciben agentes antiepilépticos. La coadministración de gabapentin con anticonceptivos orales, incluso noretindrona y/o etinilestradiol, no afecta la farmacocinética en estado estable de cualquiera de los dos compuestos. La coadministración de gabapentin con un antiácido reduce hasta en 24% la biodisponibilidad del gabapentin; sin embargo, no se espera que esta reducción sea clínicamente importante.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO Cuando se agregó gabapentin a otros fármacos anticonvulsivos, se reportaron lecturas positivas falsas en la prueba de tira reactiva Ames N-Multistix SG@ (22). Para determinar proteínas en orina. Se recomienda utilizar el procedimiento de precipitación del ácido sulfosalicílico, que es más específico.

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Evento adverso a (EA) Somnolencia Mareo Ataxia Fatiga Nistagmo Cefalea Temblor Náuseas y/o vómito Diplopia Ambliopíac Rinitis Aumento de peso Faringitis Disartria Nerviosismo Dispepsia Amnesia Mialgía Tos Dolor abdominal Dolor de espalda Depresión Pensamiento anormal Sequedad de boca o faringe Edema periférico Confusión Estreñimiento Impotencia dentales Anormalidades cutánea Erupción Diarrea Infección viral Fiebre Espasmos musculares Abrasión Prurito Aumento de apetito Disminución de la cuenta leucocitaria Insomnio Acné Fractura Vasodilatación Leucopenia Coordinación anormal Inestabilidad emocional

Gabapentinab n = 543 105 93 68 60 45 44 37 33 32 23 22 16 15 13 13 12 12 11 10 10 10 10 9 9 9 9 8 8 8 8 7 7 7 7 7 7 6 6 6 6 6 6 6 6 6 (1.1)

(19.3) (17.1) (12.5) (11.0) (8.3) (8.1) (6.8) (6.1) (5.9) (4.2) (4.1) (2.9) (2.8) (2.4) (2.4) (2.2) (2.2) (2.0) (1.8) (1.8) (1.8) (1.8) (1.7) (1.7) (1.7) (1.7) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.3) (1.3) (1.3) (1.3) (1.3) (1.3) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1)

Placebob n= 378 33 26 21 19 15 34 12 27 7 4 14 6 6 2 7 2 0 7 5 9 2 7 5 2 2 7 3 4 1 6 8 8 5 2 0 2 3 2 7 5 3 1 2 1 5 (1.3)

(8.7) (6.9) (5.6) (5.0) (4.0) (9.0) (3.2) (7.1) (1.9) (1.1) (3.7) (1.6) (1.6) (0.5) (1.9) (0.5) (1.9) (1.3) (2.4) (0.5) (1.8) (1.3) (0.5) (0.5) (1.9) (0.8) (1.1) (0.3) (1.6) (2.1) (2.1) (1.3) (0.5) (0.5) (0.8) (0.5) (1.9) (1.3) (0.8) (0.3) (0.5) (0.3)

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Vía de administración oral, con o sin alimentos.

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Epilepsia Adultos y pacientes mayores de 12 años. En estudios clínicos controlados, el intervalo de las dosis eficaces fue de 900 a 3600 mg/día. El tratamiento se puede iniciar con la administración de 300 mg tres veces al día el primer día de tratamiento, o ajustando la dosis como se describe más adelante. A continuación, la dosis se puede incrementar en 3 dosis fraccionadas iguales hasta un máximo de 3600 mg. Dosis hasta de 4800 mg/día han sido bien toleradas en estudios clínicos abiertos, por un tiempo prolongado. El tiempo máximo entre la administración de una y otra dosis en esquema tres veces al día, no debe ser mayor de 12 horas. DOSIS 900 mg

DIA 1 1 cápsula de 300 mg una vez al día

1200 mg

1 cápsula de 400 mg una vez al día

Dosis de mantenimiento DOSIS 900 mg 1200 mg 1800 mg

DIA 2 1 cápsula de 300 mg dos veces al día 1 cápsula de 400 mg dos veces al día

DIA 3 1 cápsula de 300 mg tres veces al día

1 cápsula de 400 mg tres veces al día

PROGRAMA DE ADMINISTRACION 1 cápsula de 300 mg tres veces al día 1 cápsula de 400 mg tres veces al día 2 cápsulas de 300 mg tres veces al día ó 600 mg tres al día

2400 mg

2 cápsulas de 400 mg tres veces al día ó 800 mg tres veces al día 3 cápsulas de 400 mg tres al día

3600 mg

Esquema de titulación de Dosis en pacientes con dolor neuropático INICIO DE TRATAMIENTO TID Día 1 Mañana Tarde Noche 300 mg

Día 2 300 mg 300 mg

Día 3 300 mg 300 mg 300 mg

AJUSTE DE LA DOSIS Día 4-6 300 mg 300 mg 600 mg

Día 7-10 300 mg 600 mg 600 mg

Día 11-14 600 mg 600 mg 600 mg

MANTENIMIENTO

600 mg-1200 mg 601 mg-1200 mg 602 mg-1200 mg

Dosis en pacientes pediátricos desde los 12 años 10

La dosis efectiva de gabapentin es de 25 a 35 mg/kg/día en dosis fraccionadas (3 veces al día). El ajuste de la dosis efectiva puede requerir más de 3 días mediante la administración de 10 mg/kg/día el Día 1, 20 mg/kg/día el día 2 y 30 mg/kg/día el día 3. En estudios clínicos de larga duración, dosis hasta de 40 a 50 mg/kg/día han sido bien toleradas. No es necesario medir las concentraciones de gabapentin en el plasma para optimizar su dosis. Además, gabapentin se puede administrar en combinación con otros medicamentos antiepilépticos sin preocupación sobre alteración de las concentraciones plasmáticas de gabapentin o de las concentraciones plasmáticas de los otros medicamentos antiepilépticos. Si se interrumpe de la administración de gabapentin y/o se agrega algún otro medicamento anticonvulsivante al tratamiento, estos cambios deben efectuarse gradualmente durante un periodo mínimo de una semana. Dolor neuropático en pacientes adultos La dosis inicial es de 900 mg/día en tres dosis divididas, ajustarse si es necesario, en base a la respuesta obtenida, hasta una dosis máxima de 3600 mg/día. Ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal y dolor neuropático o epilepsia. Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con función renal comprometida o que estén bajo tratamiento por hemodiálisis. (Ver Tabla 4). Tabla 4. Dosis de mantenimiento de gabapentin en adultos en base a la función renal. Función renal, Cl de creatinina (ml/min)

80 50-79 30-49 15-29 <15

Dosis diaria total a mg/día

900 600 300 150b 150b

1200 600 300 300 150b

2400 1200 600 300 150b

3600 1800 900 600 300

4800 2400 1200 600 300

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a) La dosis diaria se debe administrar 3 veces al día. Las dosis empleadas para tratar a pacientes con funcionamiento renal normal (depuración de creatinina > 80 ml/min) son de 900 a 4800 mg/día. Se recomienda disminuir las dosis en pacientes con disminución de la función renal (depuración de creatinina < 79 ml/min). b) Administrar 300 mg cada tercer día.

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO. ANTIDOTOS: 

No fue posible identificar una dosis letal oral de gabapentin en los ratones y ratas que recibieron dosis tan altas como 8,000 mg/kg. Los signos de toxicidad aguda en los animales fueron ataxia, respiración dificultosa, ptosis, hipoactividad o excitación. No se ha observado toxicidad aguda, potencialmente mortal, con sobredosis de gabapentin de hasta 49 g. Los síntomas de las sobredosis fueron mareo, diplopía, habla cercenada, somnolencia, letargia y diarrea leve. Todos los pacientes se restablecieron por completo con atención de apoyo. El menor grado de absorción del gabapentin cuando se administra en dosis más altas podría limitar la absorción del fármaco en la sobredosificación y, por lo tanto, podría minimizar la toxicidad de las sobredosis. Aunque el gabapentin puede ser eliminado por hemodiálisis, ésta, con base en la experiencia previa, generalmente no es necesaria. Sin embargo, la hemodiálisis podría estar indicada en pacientes con deterioro renal seno.

PRESENTACIONES DE GABICTAL (GABAPENTIN): 300 mg. Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. 400 mg. Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. 600 mg. Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. 800 mg. Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Patologías Donde Se Utiliza GABICTAL (Gabapentin). Neuralgia Post-Herpética La neuralgia post herpética (NPH) se define como dolor en el curso de un trayecto nerviosos que persiste por más de un mes después de desaparecida la erupción característica del Herpes Zoster. En los últimos años, una extraordinaria variedad de tratamientos han surgido para disminuir el dolor durante la fase 12

aguda, prevenir la progresión a NPH y disminuir el dolor una vez establecido el cuadro. Epidemiología La incidencia de Herpes Zoster va entre 1.3 - 4.8 por 1000. Los niños comprenden un 5.8% de los casos, mientras que personas entre los 50 y 70 años más del 40%. Sobre el 50% de los casos las lesiones se presentan en los dermatomas toráxicos. Le sigue el trigémino con aproximadamente un 20% de los casos, especialmente la rama oftálmica y luego las regiones lumbar y cervical con un 10 - 20%, siendo rara la presentación sacra. La NPH sigue la misma distribución. La incidencia de NPH varía entre un 9 y 14% de los casos de Herpes Zoster. Existe tendencia a disminuir con el tiempo, encontrándose que al año sólo entre un 16.5 y 33% de los casos persisten con dolor. La incidencia y severidad de los síntomas aumenta con la edad, presentándose en un 50% a los 60 años y un 75% a los 75 años. Sobre los 70 años el dolor puede permanecer hasta en un 50% por más de un año. Las características del dolor son de dos formas: como crisis de dolor lancinante tipo "descarga eléstrica" o bien como dolor contínuo expresado como quemazón, prurito o malestar al cual se le puede asociar el dolor paroxístico. Muchos pacientes también refieren alodinia (dolor frente a estímulos no dolorosos) y/o hiperpatía (prolongación de la sensación de dolor después de un estímulo doloroso o no doloroso). Las parestesias y disestesias también son comunes. Patología La etiología de la NPH persiste siendo un enigma. Se ha observado una relativa disminución del número de fibras gruesas mielinizadas en relación a fibras delgadas desmielinizadas tanto en los nervios intercostales como en la piel afectada. Existiría también proliferación de colágeno en las fibras, pero no se ha encontrado correlación entre el grado de fibrosis y la presencia o ausencia de NPH. A nivel del SNC existe inflamación y destrucción celular dentro de los ganglios de la raíz dorsal que involucra la raíz dorsal y las meninges. Se ha asumido que la NPH es un dolor por desaferentación, en que el desbalance entre las fibras gruesas mielinizadas y delgadas desmielinizadas, produciría una pérdida del estímulo inhibitorio para las aferencias nociceptivas en médula espinal. Probablemente las alteraciones encontradas en la médula espinal sean secundarias a los cambios del nervio periférico.

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Prevención Se han probado una variedad de esquemas terapéuticos para disminuir la duración y la intensidad del dolor durante la fase aguda y también para disminuir la incidencia de NPH. El tratamiento con antivirales como Acyclovir, Famciclovir o Valaciclovir disminuye la incidencia de NPH cuando es utilizado más precozmente en la fase aguda. Existen estudios controlados que demuestran una disminución de NPH con corticoides durante la fase aguda, sin aumentar el riesgo de diseminación de la enfermedad en pacientes inmunocompetentes. Se recomienda el uso de prednisona 60 mg diarios por 10 a 15 días. La utilización del bloqueo simpático reduce el dolor durante la fase aguda y algunos estudios, aunque no todos, han sugerido que disminuye la incidencia de NPH. La administración tópica de idoxiuridina al 40% y la amantadina han demostrado que reducen la incidencia del cuadro, en cambio otras drogas como interferon, y vidarabina se han mostrado inefectivas para prevenirla. Tratamiento Se han descrito múltiples tratamientos tanto médicos como quirúrgicos, lo que demuestra la refractariedad y difícil manejo que puede llegar a tener el cuadro. En general la respuesta al tratamiento va disminuyendo a medida que aumenta la duración de la NPH, siendo generalmente refractaria a todo tratamiento la NPH que lleva varios años de evolución. TRATAMIENTO MÉDICO Medidas Convencionales Antidepresivos: Los fármacos más utilizados son los antidepresivos tricíclicos, especialmente la amitriptilina. Esta ha disminuído significativamente el dolor hasta en un 60% de los pacientes. El mecanismo por el cual produce analgesia sería un bloqueo en la recaptación neuronal de norepinefrina y serotonina, potenciando la inhibición de las neuronas espinales involucradas en la percepción del dolor. Se ha observado además una mantención del efecto analgésico luego de suspender la droga por lo que otros mecanismos deben estar involucrados. Las dosis necesarias para producir la analgesia son muy inferiores a las necesarias para tratamiento de la depresión (con un promedio de 75 mg. al día). El efecto se observa tanto en pacientes deprimidos como no deprimidos, y es independiente de cambios en el ánimo. En muchos pacientes el uso de esta droga 14

puede estar limitado por la presencia de efectos colaterales y contraindicaciones para su utilización. Una mala respuesta a la amitriptilina se puede asociar a bajas dosis y a bajos niveles plasmáticos. La analgesia va aumentando al aumentar la dosis, lo que se correlaciona con niveles séricos de amitriptilina y nortriptilina (metabolito activo), luego, antes de concluir que este tratamiento es inefectivo, los niveles séricos de la droga deben mantenerse a lo menos en 100 ug% por 3 semanas, para lo cual se pueden requerir dosis de hasta 150 mg en algunos pacientes. Es importante hacer notar que en algunos casos se ha descrito el efecto ventana en que el aumento de la dosis fue seguido de un aumento en el dolor. Generalmente se hace difícil mantener una terapia a largo plazo con esta dosis de amitriptilina por la alta frecuencia de efectos adversos que se observan (hipotensión, sedación, boca seca, retención urinaria). Esto ha motivado el estudio con otras drogas que mantengan el efecto analgésico pero con menos toxicidad. La desipramina produce menos efectos colaterales, pero como la toxicidad se relaciona a la dosis no se recomiendan dosis mayores de 150 mg al día. Anticonvulsivantes. Son eficaces en el tratamiento de una variedad de síndromes dolorosos en los que predomina el dolor lancinante de carácter paroxístico como la neuralgia esencial del trigémino. Algunos pacientes con NPH presentan este tipo de dolor y en ellos estarían indicados junto a antidepresivos tricíclicos si está asociado a dolor continuo. Entre todos los anticonvulsivantes los más estudiados para el tratamiento del dolor son la Carbamazepina, fenitoína, ácido valproico, y clonazepam, presentando la carbamazepina mayor incidencia de efectos colaterales como sedación. Se recomienda ir aumentando progresivamente la dosis para disminuir la frecuencia de efectos adversos, comenzando con 0.5 - 1 mg. al día con clonazepam y 100 - 200 mg. al día con carbamazepina. Cabe destacar que en algunos pacientes se desarrolla tolerancia con clonazepam (al igual que contras benzodiazepina) en el tratamiento a largo plazo. En 1993 el Gabapentin fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la epilepsia, pero casi desde su aparición comenzó a utilizarse como adyuvante para el tratamiento del dolor neuropático, principalmente por su eficacia y baja incidencia de efectos secundarios. Recién en 1998 comenzaron a publicarse trabajos que demostraron la eficacia del Gabapentin en el tratamiento del dolor por Neuralgia Post-Herpética, y en mayo de 2002 la FDA lo aprobó, siendo ésta la única indicación aprobada por la FDA en cuanto a la utilidad como analgésico del Gabapentin. No obstante es el anticonvulsivante mas seguro y eficaz para casi todos los tipos de dolor 15

neuropático que hay en la actualidad. Se utilizan dosis que varían entre los 900 y 3600 mg por día, de acuerdo a la respuesta gradual de cada paciente. Neurolépticos. El uso de éstos también se ha intentado para reducir el dolor en la NPH. Los estudios realizados al respecto generalmente son asociando estas drogas a antidepresivos tricíclicos, demostrándose que este esquema no aumenta la efectividad, pero si el riesgo de desarrollar diskinesia tardía. Medidas misceláneas Se han estudiado numerosos esquemas terapéuticos para los casos en que no se encuentra un efecto favorable con las medidas convencionales. Estas se podrían dividir en medidas anestésicas y no anestésicas. Anestésicas: Se ha probado diversas formas de aplicar anestésicos locales para disminuir el dolor en la NPH. Estas medidas producen alivio parcial en algunos pacientes y en forma transitoria, requiriéndose generalmente aplicaciones repetitivas para mantener el efecto. En pacientes en que el área afectada se restringe a un dermatoma bien definido puede realizarse bloqueo de nervio periférico, y en aquellos en que se puede identificar un área bien delimitada de piel sensible con alodinia, la aplicación de lidocaína subcutánea puede producir un efecto dramático. Como generalmente el área en cuestión es pequeña, la dosis de lidocaína requerida será entre 40 y 160 mg como máximo. Desafortunadamente en ambas técnicas, la mejoría del dolor es muy breve (horas a días para la aplicación subcutánea y algunos meses en el caso de bloqueo del nervio periférico), como para justificar uso a largo plazo de este tratamiento invasivo. Recientemente se ha descrito el uso tópico de lidocaína. Como los preparados tópicos disponibles en el mercado no penetran la piel es necesario preparar fórmulas especiales. El uso de lidocaína 5%, aplicado en la piel afectada con alodinia y/o hiperpatía, en forma de parche oclusivo, produce analgesia de la región por aproximadamente 24 horas, para reaparecer en las siguientes 12 horas. Este efecto se observa en el 50% de los casos sin presentarse efectos colaterales locales ni sistémicos. No anestésicos. El uso tópico de capsaicina al 0.025% ha demostrado utilidad en la NPH. La capsaicina actúa selectivamente en las aferencias sensoriales nociceptivas de la piel causando deplesión de neuropéptidos (sustancia P) y bloqueo de éstas. Un 80% de los pacientes presenta mejoría del dolor con un 55% aproximado de buena a excelente respuesta. Esta droga puede producir irritación de la zona sin efectos sistémicos. Si la irritación de la piel ocurriese con dolor quemante en la zona, se recomienda la aplicación de lidocaína 5% o manejar el 16

dolor con analgésicos. La capsaicina debe ser usada 4 ó 5 veces al día, por 4 semanas. El TENS (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea) produce disminución del dolor en un número significativo de los casos, pero la duración del efecto no ha sido bien estudiada. No se han descrito efectos colaterales con este sistema. El voltaje, duración del pulso, frecuencia y sitio de aplicación, son determinados por el paciente. La acupuntura, ultrasonido y la estabilización de la columna dorsal no han demostrado utilidad.

Neuropatía Diabética Características generales La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, define a éste como "una sensación displacentera asociada a una experiencia emocional desencadenada por una alteración tisular agudo o crónica". Todo paciente diabético puede padecer diversas complicaciones en el curso y evolución de su proceso. Estas complicaciones se asocian con morbilidad y mortalidad prematuras. Entre estas complicaciones se encuentran:  Alteraciones circulatorias  Retinopatía  Nefropatía diabética  Úlceras en el pie diabético  Neuropatía diabética La diabetes mellitus presenta entre sus complicaciones a la neuropatía diabética. En la actualidad no se conocen con precisión su incidencia y prevalencia. Estos fenómenos se deben a la falta de:  Una metodología estandarizada para su diagnóstico  Las diversas formas de presentación clínica de la entidad  Los diferentes criterios para seleccionar las muestras Considerando estas limitaciones, los diversos estudios clínicos y epidemiológicos realizados señalan una prevalencia de neuropatía diabética que oscila entre el 5 y el 80 % de los pacientes examinados. También, ha sido demostrado que la frecuencia de la polineuropatía es mayor en pacientes diabéticos tipo II que en los pacientes diabéticos tipo I. 17

La neuropatía diabética puede afectar a cualquier parte del sistema nervioso. Esta complicación rara vez es causa directa de muerte, pero constituye una causa importante de morbilidad. Son diferentes los síndromes que pueden afectar al paciente de forma simultánea:  Polineuropatía periférica. Posiblemente la más habitual. Por lo general se acompaña de alguno de los siguientes síntomas: Distribución bilateral Alteraciones en la sensibilidad Parestesias Hiperestesias graves Dolor (Profundo e intenso, empeorando en la noche. Suele ser lancinante o urente, muy parecido al acontecido en la tabes dorsal).  Mononeuropatía. Menos frecuente suele manifestarse por la caída súbita de la mano, del pie o la parálisis de los pares craneales III, IV o VI.  Radiculopatía. Su dolor intenso simula en muchas ocasiones a la presencia de: Herpes zoster Abdomen agudo quirúrgico  Neuropatía autonómica. Presenta diversas formas de afectación. Entre ellas pueden verse alterados: El aparato gastrointestinal (uno de los más afectados) apareciendo: 1. Disfunción esofágica con dificultades para la deglución 2. Retraso en el vaciamiento gástrico, estreñimiento o diarrea Hipotensión ortostática y sincope Disfunción o parálisis vesical Impotencia y la eyaculación retrograda  La amiotrofia diabética probablemente constituye una forma de neuropatía Un 50 % de los pacientes diabéticos con más de 25 años de evolución ha presentado neuropatía diabética periférica. Patología En las complicaciones originadas por hiperglucemia prolongada han sido relacionados numerosos factores. Así, actualmente se involucra la acumulación de sorbitol y fructosa en la afectación de las células nerviosas y la activación de una vía metabólica, por la que la glucosa se reduce a sorbitol, aunque los mecanismos no están completamente demostrados aún. Diagnóstico El diagnóstico en estos procesos se establece con base en tres elementos: 18

1. Historia clínica: especial interés presentan es este apartado los antecedentes personales de patología y toda la información relacionada con un cuadro diabético y su evolución. 2. El estudio de los síntomas y signos. 3. Pruebas complementarias que se puedan indicar. En todos los casos, se encuentra la presencia de un cuadro diabético de larga evolución. Asimismo y dependiendo de cuadro que se presente, se aprecian algunos o todos los síntomas-signos que se describen a continuación: 

Polineuropatía periférica: Bilaterales Alteraciones de la sensibilidad Parestesias Hiperestesias graves Dolor

Asimismo, los criterios para definir los estadios de polineuropatía diabética son: Disminución de la velocidad de conducción nerviosa en 2 o más de los nervios examinados. Elevación del umbral de percepción vibratoria y/o térmico en las manos y/o pies. Disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca en reposo o en la prueba a las 6 respiraciones profundas. Síntomas neuropáticos.   

Caída súbita de la mano o del pie Parálisis de los pares craneales III, IV o VI. Radiculopatía: Dolor intenso que simula en muchas ocasiones a la presencia de Herpes zoster o abdomen agudo quirúrgico Neuropatía autónoma: En el aparato gastrointestinal Hipotensión ortostática y sincope Disfunción o parálisis vesical (de la vejiga) Impotencia y la eyaculación retrograda

Por otro lado, las pruebas para el diagnóstico de neuropatía autónoma proceden de pruebas clínicas como: La medición de la respuesta de la frecuencia cardiaca a la maniobra de Valsalva o la bipedestación. 19

Tratamiento El tratamiento de la neuropatía diabética presenta dos vertientes:  Paliación del dolor  Control adecuado de la glucemia Ha sido demostrado cómo un estricto control de los niveles de glucosa en sangre se relaciona claramente con descensos en el grado de incidencia y progresión de la neuropatía, como ponen de manifiesto los Ensayos de Complicaciones y Controles Diabéticos. Por otro lado, diferentes tratamientos han sido utilizados para controlar y manejar el dolor en la neuropatía periférica diabética, siendo los más frecuentes los antidepresivos tricíclicos y anticonvulsivantes. Entre los fármacos indicados para el manejo de este tipo de dolores, se encuentran:  Amitriptilina (Tryptanol®)  Imipramina (Tofranil)  Desipramina (Febril)  Complejo B (Tiamina, Cianocobalamina y Piridoxina)  Codeína  Oxicodona (OxyContin)  Carbamazepina  Acido Valproico (Depakene, Valcote)  Mexiletina (Mexitilen)  Metadona Por su parte, los estudios no revelan un efecto clínico positivo en el tratamiento con inhibidores de la aldosa-reductasa. También, han sido probados productos naturales como el ácido a-lipoico. Asimismo, recientes estudios informan del efecto beneficio del gabapentin en el tratamiento del dolor neuropático inducido por diferentes agentes, entre ellos la Diabetes. El gabapentin es un anticonvulsivante relativamente nuevo, cuya acción recae sobre la transmisión GABAérgica. Se utiliza en dosis que varían entre 900 a 3600 mg por día, con una mayor efectividad en alrededor de los 1800 mg/día. Presenta excelente tolerancia y carece de efectos secundarios importantes. Por otro lado, se cuenta con la ayuda de tratamientos no farmacológicos como son:  Termoterapia  Ultrasonido  Diatermia  Crioterapia 20

   

Hidroterapia Manipulación (masaje, tracción) Ejercicio terapéutico Electroterapia

Pronóstico En cierta forma el pronóstico dependerá de:  Área afectada  Grado de afectación  Complicaciones Profilaxis y Prevención En este punto existe un aspecto importante que sería, conocer si la hiperglucemia o los trastornos metabólicos asociados a ella causan o aceleran el desarrollo de complicaciones, o bien, si las complicaciones dependen básicamente de factores genéticos, independientes de la hiperglucemia. Si bien hay datos en la literatura científica que parecen indicar una participación preponderante de los factores genéticos. En la actualidad no está del todo definido cual de ellos participa y en que medida. Estos hechos, hacen que en la actualidad se postule por un control de los niveles de glucosa sanguínea para evitar la aparición o progresión de las complicaciones diabéticas, entre ellas la neuropatía. Neuropatía y Cáncer Características generales Posiblemente el dolor sea el síntoma más frecuente en las enfermedades. El tratamiento de éste depende del hallazgo de la causa y presenta dos vertientes:  Sintomático, es decir, sobre la sensación de dolor  Etiológico, sobre la causa que origina el dolor

Asimismo, el dolor puede ser:  Nociceptivo Somático: Afectación de piel, articulaciones, músculos  Nociceptivo Viceral: Afectación de vísceras  Neuropático: Lesión de nervios, vías de la médula espinal o el tálamo El dolor neuropático es un problema entre los dolores crónicos, sean estos o no de naturaleza neoplásica. En sus características es importante conocer la:  Descripción  Ubicación 21

   

Intensidad Factores que lo agravan Factores que lo disminuyen Respuesta al dolor, es decir, conducta ante el dolor

Esto ayuda al:  Reconocimiento temprano de su existencia  Reconocimiento de la posible causa  Tratamiento en las primeras etapas del dolor. En pacientes con cáncer, el dolor surge cuando el tejido neoplásico actúa o afecta a las terminaciones nociceptivas. Asimismo, el aumento en la intensidad del dolor suele ser indicativo de:  Recidiva  Extensión del cáncer Los síntomas y signos sensitivos más comúnmente acontecidos en el dolor neuropático son:  Neuralgia. Termino general para las afecciones cuyo principal síntoma es el dolor: Intenso Intermitente A lo largo de un nervio o nervios Falta de cambios estructurales Existencia de puntos en gatillo  Hiperalgesia. También denominada hiperalgia, se trata de una sensibilidad excesiva al dolor.  Hiperestesia. Aumento o exageración de la sensibilidad especial o general  Disestesia. Trastorno de la sensibilidad general  Alodinia. Sensación dolorosa ante un estímulo que no suele provocar dolor  Hipoalgesia. Disminución de la sensibilidad al dolor Las características del dolor neuropático son:  Falta de estímulo evidente  Dolor distinto del somático  Asociación con daño o lesión del nervio  Acontece como descarga eléctrica  Respuesta parcial a analgésicos narcóticos  Con frecuencia mal localizado

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Patología El dolor presenta un problema importante en el manejo del paciente con cáncer. El dolor neuropático puede presentarse en el cáncer, al igual que en otras patologías. Este tipo de dolor surge por una alteración similar donde únicamente cambia la causa que da origen al dolor. En los procesos oncológicos el dolor también puede deberse a afecciones crónicas de las vías somato sensitivas ya sean:  Centrales  Periféricas Este tipo de dolor surge como consecuencia de un mal funcionamiento de la actividad neuronal aferente que lleva hasta el asta posterior y las estructuras centrales. La lesión de las vías sensitivas puede conllevar un decremento en la capacidad inhibitoria de los controladores del estímulo periférico (no funcionan los mecanismos inhibitorios). Los síntomas que habitualmente acompañan a este tipo de dolor son:  Neuralgia  Hiperalgesia  Hiperestesia  Disestesia  Alodinia  Hipoalgesia Sin embargo, en el caso de la neuropatía o dolor neuropático asociado a un proceso neoplásico, cobra especial interés lo relacionado con el cáncer. Habitualmente el proceso oncológico aparece ante el médico como un crecimiento nómalo o tumor que desencadena una enfermedad ya que:  Produce y libera moléculas biológicamente activas  Crece y se expande: Expansión local Invasión de los tejidos adyacentes Invasión de los tejidos lejanos, metástasis La presencia de una lesión maligna puede no causar sintomatología por sí misma en un paciente con este tipo de proceso. Sin embargo, y desde un punto de vista genérico, los síntomas que pueden desencadenar los procesos oncológicos son:  Efecto de masa: Infiltración o invasión Obstrucción de vasos, tubos y conductos 23

Rotura de vasos sanguíneos Efectos lejanos: Producción anormal de hormonas Neuropatía Alteraciones del Sistema Nervioso Central Alteraciones dermatológicas Trastornos hematológicos Anorexia Fiebre Inflamación Inmunosupresión Efectos psicosociales: Pérdida de control Miedo al dolor y mutilación

Tratamiento El tratamiento y seguimiento del dolor neuropático en un paciente oncológico presentará dos vertientes:  Tratamiento del dolor neuropático  Tratamiento de la enfermedad oncológica Diferentes tratamientos han sido utilizados en un intento de controlar, paliar y manejar el dolor en la neuropatía ocasionada por el cáncer. De forma similar al tratamiento seguido en el manejo del dolor neuropático presente en otros procesos patológicos no cancerosos han sido utilizados:  Analgésicos no narcóticos  Analgésicos narcóticos  Anticonvulsivantes  Antidepresivos tricíclicos En una gran cantidad de casos, los pacientes con cáncer terminal presentan dolores intensos durante un periodo prolongado antes de morir. Para estos pacientes, la vía frecuente de tratamiento, sobre todo cuando están en casa, es la oral. Una vía fácil y segura. Asimismo se usan las vías:  Endovenosa  Intramuscular  Subcutánea La droga más utilizada en el manejo del dolor en este tipo de pacientes es la morfina.

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Estudios recientes informan del efecto beneficioso del gabapentin en el tratamiento del dolor neuropático inducido por diferentes agentes. El gabapentin es un anticonvulsivante relativamente nuevo, cuya acción recae sobre la transmisión GABAérgica. Pronóstico El pronóstico en el manejo del dolor neuropático dependerá de:  Complicaciones  Área afectada  Grado de afectación Así como, del tipo de cáncer que está desencadenando el dolor, ya que si se consigue erradicar el problema oncológico, existirá un mayor número de posibilidades para eliminar el dolor neuropático. En lo referente al proceso neoplásico, la tasa de supervivencia a los cinco años tras la realización del diagnóstico y tratamiento se ha incrementado en los últimos años, siendo diferente para cada tipo de tumor y dependiendo entre otros factores de:  Tipo de cáncer  Localización  Tamaño  Presencia o no de metástasis  Edad del paciente Profilaxis y Prevención Frente a la neuropatía o dolor neuropático ocasionado o asociado a cáncer, desafortunadamente es de mencionar que en la actualidad no existen medidas profilácticas o preventivas, ya que estas deberían actuar en evitar la causa y aparición del proceso oncológico.

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Manual Gabictal