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Didacta – Cabergolina - CABERTRIX

FUNCIÒN NEURO-ENDÒCRINA Para estudiar el organismo humano, suelen hacerse divisiones arbitrarias en órganos y sistemas lo cual se realiza para facilitar la comprensión y el aprendizaje. La realidad es algo más compleja, ya que el organismo humano funciona como un “todo”, en armonìa entre todos sus òrganos y sistemas. La direcciòn de todo el conjunto de funciones mencionadas se realiza desde los centros nerviosos y hormonales superiores. El Sistema Endócrino agrupa una serie de glándulas que producen sustancias que se secretan a la sangre y viajan como señales en el torrente sanguìneo (Endo: adentro, en este caso , sangre. Crinos: secreciòn). Estas secreciones se denominan “hormonas”, e intervienen en la mayor parte de las funciones vitales.

Figura 1. Eje Hipotàlamo – Hipòfisis Anterior (Adenohipòfisis) – Glandular y Òrgano blanco

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Estas glándulas no trabajan en forma autónoma sino que son comandadas por circuitos superiores que tienen su origen en el Sistema Nervioso. Por lo tanto, para entender mejor el funcionamiento del Sistema Endócrino debemos conocer la existencia de la llamada Regulación Neuroendócrina, que involucra 3 estructuras básicas:  El Hipotálamo  La Hipófisis  La Glándula Endócrina

SNC ESTRUCTURAS PARTICIPANTES DEL CONTROL NEUROENDOCRINO

Hipotálamo

Hipófisis

Figura 2. Interacciòn Hipotàlamo - Hipòfisis El Hipotálamo es el “controlador por excelencia” ya que secreta Factores Reguladores de la Funciòn Hipofisaria, que pueden ser Estimulantes o Inhibitorios. La Hipófisis, modulada por el Hipotálamo segrega Hormonas Hipofisarias, que estimulan la secreción hormonal de las glándulas endócrinas o bien, actúan sobre el órgano blanco definitivo. Las Glándulas endócrinas estimuladas por la hipófisis, segregan sus hormonas para que a su vez ellas modulen las acciones en los órganos blanco. Los niveles sanguíneos de estas hormonas son a su vez los que determinan la activación o inhibición de todos estos sistemas.

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Veamos un ejemplo: La hormona tiroidea o T4 es una hormona producida por una glándula endócrina, la Tiroides, que es una pequeña formación bilobulada ubicada en la base del cuello. La T4 participa en la coordinación de funciones vitales como son la frecuencia cardiaca, la tensión arterial, la regulación de la temperatura corporal, los procesos metabólicos (como la degradación de grasas, producción de energía). Para que la tiroides produzca T4, debe recibir una orden superior de otra glándula: la Hipófisis. Esta glàndula ubicada dentro de una estructura òsea en el centro del cràneo llamada “la silla turca”, secretarà “una señal quìmica”, la hormona estimuladora de la glàndula tiroides (TSH). La responsable primaria de esta cadena de estìmulos es una estructura especializada del cerebro llamada Hipotálamo que secretarà un factor liberador hipofisario de tirotrofina (TRH). La orden solo será dada por estas estructuras cuando el nivel sanguíneo de T4 se encuentre por debajo de lo normal. Logrado el nivel normal en sangre de T4, la misma hormona informará a los niveles superiores que deben dejar de actuar, pues ya se ha conseguido el equilibrio. Estos mecanismos se denominan Feed-back o de retroalimentación positivos y negativos y son la base de la Regulación Neuroendócrina.

REGULACION NEURO-ENDOCRINA  -

HIPOTALAMO GnRH

DOPAMINA

TRH

HIPOFISIS TSH

FSH LH PROLACTINA ESTROGENO PROGESTERONA

T3

T4

Figura 3. Retroalimentaciòn en la Regulaciòn Endòcrina. Página : 4


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3.2 Hipotálamo: “El Controlador” El hipotálamo está localizado en la base del cerebro por encima de la unión de los nervios ópticos. La eminencia media del hipotálamo es la vía final de comunicación con la hipófisis anterior. Los factores producidos en él, neurohormonas, son transportados por los capilares portales hacia la hipófisis, donde actúan a través de receptores específicos. La circulación sanguìnea es del cerebro hacia la hipófisis, aunque existe también un flujo retrógrado que permite el transporte de hormonas hipofisiarias hacia el hipotálamo. La influencia que ejerce el hipotálamo sobre la hipófisis es mediada por una serie de sustancias neuroendócrinas que tienen efecto estimulador sobre la hormona de crecimiento, la TSH, la ACTH y las gonadotrofinas; representan las neurohormonas individuales del hipotálamo. La neurohormona que controla la secreción de Prolactina, llamada por algunos hormona inhibitoria de la prolactina (PIF), es la Dopamina.

*Figura 4. Eje hipotàlamo – hipòfiso gonadal femenino

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Aquí observamos el mecanismo de regulación individual de cada glándula, pero a su vez, la regulación compromete a varias glándulas que interactúan entre sí.

3.3 Hormonas Hipofisarias. Sus Funciones La Hipófisis es una pequeña glándula situada en la base del cerebro que asienta sobre un repliegue óseo denominado “Silla Turca”. Se divide anatómicamente y funcionalmente en dos sectores: Una porción anterior: Adenohipófisis Una porción posterior: Neurohipófisis

Adenohipòfisis Neurohipòfisis

Figura 5. Estructuras e Interacciòn entre Hipotàlamo – Hipòfisis.

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Tabla 1. Funciones y Origen de las Hormonas Hipofisarias. A diferencia de la hipófisis anterior, controlada por factores producidos en el hipotálamo a traves del torrente sanguìneo, la hipófisis posterior es una prolongación del hipotálamo donde residen las neuronas de los núcleos paraventricular y supraóptico que secretan oxitocina y vasopresina. Las hormonas producidas en la hipófisis son secretadas en forma episódica, algunas en relación con el ritmo circadiano, otras con la ingesta de alimentos y otras con el ciclo de luz y oscuridad.

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3.4 PROLACTINA La prolactina (PRL) es una hormona indispensable para la conservación de los mamìferos, ya que de ella depende la supervivencia de la crìa. La principal y más de las acciones de la prolactina es estimular la lactancia en el período postparto. La prolactina es una hormona peptídica que se forma en las células lactotropas de la adenohipófisis. Actúa sobre el tejido mamario ya preparado por la acción de los estrógenos, estimulando su crecimiento y manteniendo la secreción de leche. La regulación de la prolactina está sometida a un control negativo tónico permanente de la dopamina proveniente de la región hipotalámica. Por el otro lado la secreción de prolactina es estimulada por la secreción de TRH. Diversos hechos inducen al hipotálamo a disminuir la secreción de dopamina aumentando consecuentemente la producción de prolactina. Entre éstos se encuentran el estímulo de succión y cualquier otro estímulo a nivel del pezón y situaciones que ocasionan estrés (cirugía, enfermedades graves incluso una punción venosa para tomar el examen). Existen múltiples agentes farmacológicos que pueden influir en la secreción de prolactina ya sea por inhibir la síntesis de dopamina (lo que lleva a un aumento de la secreción de prolactina) o por ser agonistas dopaminérgicos como ocurre con la LDopa, bromocriptina y Cabergolina. Estos últimos disminuyen la secreción de prolactina . Aunque la prolactina estimula el crecimiento del seno y está disponible para iniciar la lactancia, durante el embarazo produce calostro, secreciòn lactescente compuesta por células epiteliales descamadas. Por lo tanto, la lactancia como tal se encuentra inhibida durante el embarazo por la progesterona que interfiere con la acción de la prolactina sobre su receptor. Se cree que los niveles elevados de estrógenos pueden tambièn bloquear la acción de la prolactina. El gatillo que dispara la producción de leche dentro de la célula mamaria es la supresión rápida de los estrógenos y progesterona después del parto. La concentraciòn plasmàtica de prolactina es muy elevada durante la lactancia, necesitando hasta 7 días para llegar a los niveles previos al embarazo cuando no hay lactancia. Si no hay lactancia, en la primera semana posparto los niveles disminuyen más o menos a la mitad. La succión produce un aumento en la concentración de prolactina, estímulo indispensable para iniciar la producción de leche. Dos a 3 meses después del parto los valores basales pueden estar alrededor de 40 o 50 ng/ml, con aumentos de 10 a 20 veces después de la succión. El mantenimiento de la producción de leche en niveles elevados es dependiente de la acción conjunta de la hipófisis anterior y la posterior, la succión induce la liberación de prolactina, oxitocina y TSH. La prolactina a su vez sostiene la síntesis de caseína, ácidos grasos y lactosa, además de mantener el volumen de la secreción; la oxitocina hace contraer las células mioepiteliales y eyecta la leche de los alveolos mamarios, estimulando una mayor secreción de leche. El aumento de la TSH Página : 8


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sugiere que la TRH (hipotàlamo) puede jugar papel en la respuesta de la prolactina a la succión. Fuera de las situaciones especiales de embarazo y lactancia, los niveles de prolactina deben estar “controlados” (efecto inhibidor de la dopamina), ya que su secreción aumentada provoca alteraciones en otros sistemas endócrinos como la función ovárica. A su vez, la alteraciòn de la función tiroidea puede condicionar un aumento de prolactina.

El valor máximo normal de prolactina en sangre es 25 ng/ml.

3.5 El Control de la Prolactina: La Dopamina La secreción de PRL, al contrario que la del resto de las hormonas hipofisiarias, está bajo la influencia de un control tónico inhibitorio hipotalámico.

Figura 6. Control tónico inhibitorio hipotalámico de la PRL. Página : 9


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La Dopamina, el principal inhibidor de la liberación de la prolactina, llega por la sangre (circulación portal) a la adenohipòfisis (hipofisiaria anterior) desde los terminales nerviosos ubicados en la eminencia media del hipotálamo. Ya en la adenohipòfisis, la dopamina se une a los receptores D2 en las cèlulas productoras de PRL (lactotrofas), y ejercen su efecto inhibidor. La prolactina aumenta la liberación de dopamina del hipotálamo, y actúa de un modo feedback negativo para controlar su propia secreción. Cabergolina, Bromocriptina y otros agentes dopaminérgicos, inhiben la secreción de prolactina, estimulando los receptores de dopamina. Levodopa que es convertida a dopamina por la enzima aromática Acido 1-amino decarboxilasa, también inhibe la secreción de prolactina. Hoy está firmemente establecido que el mayor factor inhibidor de la PRL (PIF) es la Dopamina y hay hechos experimentales y clínicos que prueban el papel fisiológico de la misma. Otras sustancias como la histamina, tambièn poseen acciòn inhibitoria (recordar que los inhibidores de los receptores H2 de la histamina producen hiperprolactinemia), pero su importancia es más que dudosa. Está claramente demostrado que el factor liberador de la TSH (TRH) eleva la prolactinemia in vivo e in vitro cuando alcanza concentraciones anormalmente aumentadas (hipotiroidismo). Los estrógenos aumentan en forma importante la secreción de prolactina, por su efecto inhibidor de la producciòn de dopamina a nivel hipotalàmico. Además numerosas sustancias se han implicado en la regulación de la secreción de PRL. Estimulan su secreción: la serotonina, los péptidos opiáceos (modulando la respuesta al estrés) y el polipéptido intestinal vasoactivo o VIP (por acción directa hipotalámica). La propia concentración de PRL regula su concentración por un feedback negativo. Por otro lado, la PRL se segrega con carácter pulsátil, presentando asimismo una elevación entre 1 y 4 horas después de iniciado el sueño. El estrés puede producir hiperprolactinemia, al igual que la estimulación del pezón. La prolactina, actuando a través de un sistema de retroalimentación negativa, no solo bloquea su propia producción sino la de GnRH (alteraciòn del ciclo menstrual y ovulaciòn).

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Como consecuencia de la interrelación hormonal resulta que:  El aumento de prolactina inhibe al GnRH y a la LH, en consecuencia se inhibe la ovulación y la secreción estrogénica y de progesterona. Los síntomas resultantes son:  Anovulación, infertilidad.  Oligomenorrea.  Amenorrea con LH y FSH  (sin sofocos).  En casos de hipotiroidismo, caracterizados por aumento de la TRH y, en consecuencia, inhibirà la secreciòn de dopamina con aumento de la prolactina (la paciente presentarà los síntomas descriptos).  Los estrógenos (anticonceptivos, THR) aumentan los niveles de prolactina por inhibición hipotalámica de la acción de dopamina. La paciente puede presentar galactorrea.

3.6.1 - HIPERPROLACTINEMIAS La hiperprolactinemia puede estar causada por tumores o por cualquier medicamento o circunstancia (ej: interrupción del tallo hipofisiario) que inhiba la secreción de dopamina del hipotálamo. La hiperprolactinemia se manifiesta en la función reproductiva inhibiendo la pulsatilidad del GnRH y con esto, alterando la secreción de LH y FSH. Si la hiperprolactinemia es intensa y duradera, se inhibe completamente la secreción de GnRH y por lo tanto también de LH y FSH produciéndose una hipogonadismo hipogonadotrópico con disminución de estrógenos o testosterona. Clínicamente, la hiperprolactinemia se manifiesta en las mujeres por secreción de leche sin que corresponda a una lactancia fisiológica (los hombres no tienen galactorrea porque les falta la preparación mamaria con estrógenos). Una causa destacable de hiperprolactinemia es el hipotiroidismo primario que produce aumento de TRH, que estimula la secreción de prolactina.

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Diferentes situaciones fisiológicas y patológicas pueden modificar las concentraciones normales de prolactina en sangre. Su conocimiento es importante para establecer el correcto tratamiento

3.6.2 Clasificación etiológica FISIOLOGICA estrogénico

 Embarazo  Lactancia  Sueño

REFLEJA reflejo anormal de la lactancia.

 Traumatismos pared torácica (cirugía – herpes zóster – quemaduras)  Succión del pezón  Endometriosis 

IDIOPATICO O FUNCIONAL Alt. de la síntesis de dopamina

     

TUMORAL Interrupción del aporte de dopamina a la hipófisis

Estrés Anovulación (Poliquistosis ovárica) Hipotiroidismo Insuf. renal crónica Cirrosis

Tumores hipofisiarios  Prolactinomas:Microadenomas--Macroadenomas Otros adenomas  Enf. hipotalámica y del tallo hipofisiario  Enf. granulomatosa  Cráneo faringeoma  Sind. silla turca vacía  Hipofisitis autoinmune  Tumores productores de estrógenos 

IATROGENICA Diferentes drogas Alt. de la síntesis metab., recaptación o unión al receptor de la dopamina

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3.6.3 Fisiológica Embarazo y Lactancia: Durante el embarazo los niveles de prolactina aumentan desde su valor normal (hasta 25 ng/ml) a 200 o 400 ng/ml al término. Este incremento comienza hacia las 8 semanas en forma simultánea con el de los estrógenos. Se cree que el aumento en la secreción de prolactina es debido a la supresión que los estrógenos producen sobre la dopamina Durante la lactancia están aumentados los niveles de prolactina por el efecto de la succión, se encuentran niveles de FSH en el rango normal pero abolición de los picos de LH.

Refleja Es la que se produce por un estímulo anómalo del arco reflejo que en condiciones normales, produce la hiperprolactinemia de la lactancia. Las causas más frecuentes son las cicatrices postoperatorias de cirugía mamaria, las fracturas costales, quemaduras de la pared torácica y el herpes zóster. Aunque no hay mayores reportes en la literatura, con relativa frecuencia se observa la asociación de la hiperprolactinemia con endometriosis pélvica. Se postula que el estímulo irritativo de los focos endometriósicos sobre la superficie peritoneal pudiera entrar a través de este arco reflejo en forma anómala, induciendo un estímulo a nivel central para la liberación de prolactina. Idiopática o Funcional Hay un número considerable de pacientes en las cuales no puede demostrarse una causa aparente entre las señaladas anteriormente y que no tiene evidencia de tumor hipotalámico o hipofisiario; se consideran como idiopáticas o funcionales, suponiendo que existe alguna alteración en los mecanismos de neurotransmisión central. Mecanismos propuestos son la alteración en la síntesis, liberación o metabolismo de la dopamina, por alteración de otras vías de transmisión como la serotoninérgica o por liberación excesiva de un factor liberador de prolactina hipotético, que aún no ha sido identificado. Entre las hiperprolactinemias funcionales se puede mencionar la producida por anovulación, el estrés y el hipotiroidismo. En la insuficiencia renal crónica entre 20 y 30% de los pacientes exhiben hiperprolactinemia; esta aumenta al 80% en aquellos casos en que es necesaria la hemodiálisis.

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Tumoral La hiperprolactinemia hipotalámica incluye la interrupción del aporte de dopamina a la hipófisis por la sección del tallo o por la presencia de tumores intraselares expansivos que se incrustan en el tallo de la hipófisis. En estos casos el aumento de la prolactina se presenta por pérdida del efecto supresor de la dopamina. El trastorno hipofisiario más frecuente es aquel producido por adenomas secretores de prolactina, pero otros tumores hipofisiarios pueden estar implicados. En algunos casos es frecuente encontrar la asociación con tumores que también secretan hormona del crecimiento. Otras lesiones pueden conducir a la hiperprolactinemia por daño o compresión del sistema vascular hipofisiario, entre ellas lesiones vasculares postencefálicas, tumores de la glándula pineal, tumores del tallo cerebral, el pseudotumor cerebral, aneurismas de la carótida e infartos vasculares hipotalámicos. En todos estos casos el diagnóstico se puede establecer a través de la historia clínica y la exploración radiológica. Los prolactinomas se caracterizan por la existencia de un conjunto de células lactotropas no sometidas al freno de la dopamina. Hay 2 teorías que tratan de explicar la génesis de estos adenomas: 1. Alguna alteración vascular impide la llegada de la dopamina hipotalámica a un grupo de lactotropos y; 2. Por alteración en el receptor hipofisiario para dopamina que impide su adecuado reconocimiento. Los adenomas secretores de prolactina generalmente son un problema de la vida adulta, aunque hay reportes de casos en preadolescentes y adolescentes y puede ser causa de falla en el crecimiento y desarrollo manifestándose como una amenorrea primaria. Son los tumores hipofisiarios más frecuentes y corresponden a cerca del 50% de todos los adenomas hipofisiarios encontrados en las autopsias. Clásicamente se dividían de acuerdo a sus características de tinción en eosinófilos, basófilos o cromófobos, pero actualmente no se encuentra utilidad clínica en esta clasificación. La incidencia exacta de este trastorno es desconocida; en series de autopsia se ha encontrado entre 9 y 27%; la edad de aparición entre 2 y 86 años con una mayor incidencia en la sexta década de la vida; la distribución por sexos es igual, siendo más frecuentes las manifestaciones clínicas en las mujeres, probablemente por la actividad de los estrógenos sobre los lactotropos en la hipófisis. Los niveles muy elevados de prolactina, superiores a 1000 ng/dl se pueden encontrar asociados a tumores invasivos; estos son muy raros. Página : 14


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Iatrogénica Los fármacos que interfieren en la síntesis, el metabolismo, la recaptación o la unión con los receptores de dopamina reducirán la disponibilidad de la dopamina y en consecuencia llevarán a la hipersecreción de la prolactina. La galactorrea se ha observado durante el tratamiento con fenotiazinas, metoclopramida, reserpina, metildopa y otros agentes similares. Las drogas pueden dividirse en 2 grandes grupos: las que actúan sobre el hipotálamo alterando el metabolismo de la dopamina y las que actúan directamente sobre la hipófisis. Estas últimas son las más potentes y su mecanismo de acción es como antagonistas de la dopamina, desplazándola de su receptor en la célula lactotropa; ejemplos de ellas son la metoclopramida, el sulpiride y la domperidona. Los antihipertensivos del tipo de la reserpina y la metildopa actúan en el hipotálamo. La cimetidina y sustancias afines estimulan el receptor H2 y provocan de esa manera la hiperprolactinemia. Su mecanismo de acción es similar al de los estrógenos, bloqueando la dopamina en el hipotálamo o sobre su receptor hipofisiario. DEPLECIÓN DE LAS RESERVAS DE DOPAMINA  Reserpina BLOQUEO DE LA FIJACIÓN AL RECEPTOR DE DOPAMINA  Fenotiacinas  Butirofenonas  Benzodiazepinas  Metoclopramida  Domperidona  Sulpiride INTERFERENCIA CON LA SÍNTESIS DE DOPAMINA  Alfa metil dopa INHIBICIÓN DE LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA  Opiáceos BLOQUEO DE LA FIJACIÓN AL RECEPTOR H2  Cimetidina  Ranitidina  Difenhidramina BLOQUEADORES DE LOS CANALES DEL CALCIO  Verapamil Página : 15


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MECANISMO DESCONOCIDO O MIXTO  Antidepresivos tricíclicos  Derivados de la papaverina  Estrógenos

3.7 Cuadro Clínico ¿Por qué consultan los pacientes con hiperprolactinemia?

 DE LA LIBIDO IMPOTENCIA  Alteración del ciclo Oligomenorrea  Amenorrea  Infertilidad (anovulación)  Galactorrea  Galactorrea + Amenorrea 

Signos de androgenización

No todas las pacientes con hiperprolactinemias presentan galactorrea; la incidencia reportada es cercana al 33%. Uno de los principales efectos observados en las pacientes con hiperprolactinemia es la anovulación. La relación entre el aumento de la prolactina y la alteración de la función menstrual es variable, pero en general guarda correlación con los niveles basales. El cuadro se presenta en un espectro que pasa por la insuficiencia del cuerpo lúteo, la oligoanovulación y finalmente la amenorrea. Se acepta que cuando se encuentra niveles superiores a los 75 ng/ml, la amenorrea seguramente se manifestarà en la paciente. Se cree que la hiperprolactinemia tiene un efecto local sobre las células ováricas. Se requiere cantidades pequeñas de prolactina para que las células ovàricas secreten progesterona, pero si estos niveles aumentan, hay disminución de la secreción de progesterona.

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Los efectos androgénicos se observan en cerca de 40% de las pacientes con aumento en la prolactina. Hay una reducción relativa de la actividad de la 5areductasa, razón por la cual no todas las mujeres desarrollan hirsutismo. Se ha observado disminución de la densidad ósea. Esto podría explicarse por la asociación con un estado hipoestrogénico persistente. Es posible que la hiperprolactinemia pueda inhibir la calcitonina y existe además una acción directa sobre la movilización del calcio. El hecho de que el hipoestrogenismo asociado con la hiperprolactinemia no produzca oleadas de calor, proporciona un indicio de la existencia de alteraciones de la neurotransmisión central. La hiperprolactinemia inhibe la actividad de la GnRH por interacción de la dopamina hipotalámica,y hay menor frecuencia o ausencia de la amplitud de los pulsos de LH (anovulación).

3.8 Diagnóstico El diagnóstico de la hiperprolactinemia es sencillo. La sospecha clínica se confirma en el laboratorio mediante la determinación de prolactina. En mujeres, cifras superiores a 25 ng/ml suelen considerarse patológicas en la mayoría de los laboratorios. Los varones y las mujeres prepuberales tienen concentraciones discretamente más bajas. La prolactinemia disminuye con la edad, sobre todo en mujeres. Por otro lado y dada las fluctuaciones fisiológicas de la PRL, se aconseja practicar más de una determinación (2 o 3 muestras al azar, en visitas separadas). Una vez confirmada la hiperprolactinemia, el problema es llegar a la etiología de la misma. Si excluimos la secundaria a fármacos mediante historia cuidadosa, el fallo renal crónico y a hipotiroidismo primario, el diagnóstico diferencial queda planteado entre hiperprolactinemia orgánica e hiperprolactinemia funcional. Cuando la silla turca está claramente aumentada de tamaño, el diagnóstico de prolactinoma es evidente si se excluyen silla turca vacía y grandes adenomas hipofisiarios (no productores de prolactina) con distorsión del tallo o lesiones hipotalámicas que provocan hiperprolactinemia por disminución de la dopamina. Frecuentemente, sobre todo en mujeres, los prolactinomas son microadenomas; la silla turca presenta mínimos cambios e incluso es totalmente normal, planteándose en esta situación diferenciar la hiperprolactinemia funcional del microadenoma hipofisiario productor de PRL. Para ello podemos recurrir a 2 tipos de exploraciones; valores de las determinaciones basales de prolactina y respuesta de la misma a tests funcionales, y estudio radiológico de la silla turca y de la glándula hipófisis.

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3.8.1 CONCENTRACIÓN BASAL DE PROLACTINA. Para la mayoría de los autores una prolactinemia basal superior a 200 ng/ml es fuertemente sugestiva de prolactinoma, otros ponen el límite en 150 ng/ml y los más exigentes en 300 ng/ml. Sin embargo, se han demostrado prolactinomas, especialmente microadenomas, con concentraciones de prolactina inferiores a las citadas; mucho más raro es que las hiperprolactinemias funcionales lleguen a estas cifras. 3.8.2 ESTUDIOS RADIOLÓGICOS En la radiografía de cráneo centrada en la silla turca pueden encontrarse pequeñas alteraciones que sugieran la presencia de un microadenoma: doble piso, deformidades locales en la lateral y pequeños hundimientos o inclinaciones del piso en la anteroposterior. Estos cambios se muestran más claramente en las tomografías. Sin embargo, estos sutiles cambios radiológicos pueden ser variantes de la normalidad, encontrándose comúnmente en radiografías de cráneo practicadas de forma rutinaria. No obstante, los citados hallazgos son mucho más frecuentes en hiperprolactinémicos que en individuos normales, debiéndose valorar en estas circunstancias. Cuando la silla turca es totalmente normal y no existe una causa clara de hiperprolactinemia, ésta suele considerarse funcional. TAC y RNM: Con la tomografía axial computadorizada y la resonancia magnética con o sin contraste que realizan cortes a escasos milímetros de distancia, se descubren pequeños microadenomas intraselares en pacientes con radiología convencional de silla turca totalmente normal.

3.9 TRATAMIENTO El principal avance en este sentido lo constituyó el descubrimiento de los agonistas de la dopamina, derivados del cornezuelo de centeno como la Bromocriptina, el Lisuride, el Pergolide, y la mas moderna con menor cantidad de efectos adversos, la Cabergolina. Son sustancias que se unen con gran afinidad al receptor de membrana de la célula lactotropa (adenohipòfisis), disminuyendo la síntesis de prolactina. De forma simultánea modifican las concentraciones de potasio y la captación de calcio bloqueando los mecanismos de secreción. El tratamiento de las hiperprolactinemias debidas a tumores es, inicialmente, “farmacològico”, utilizando agonistas dopaminérgicos, que además disminuyen el tamaño tumoral.

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Sólo ante la falta de respuesta a estas drogas o bien por la presencia de síntomas “comprensivos” se decide la resección quirúrgica transesfenoidal. Por muchos años, el gold estándar para el tratamiento de las hiperprolactinemias fue la Bromocriptina, droga asociada con numerosos efectos adversos (ejemplo: mareos, dolor de cabeza, náuseas, congestión nasal e hipotensión ortostática) que ocurren en mas del 70% de los pacientes, causando abandono de tratamiento. Ese espacio es ocupado hoy por una moderna droga agonista de dopamina, la Cabergolina, que se ha desarrollado para el tratamiento de las hiperprolactinemias y para la supresión de la lactancia. La Cabergolina es altamente selectiva, potente y posee un prolongado efecto inhibidor sobre la secreción de prolactina.

INICIO DE TRATAMIENTO: 0.25 mg o 0.5 mg , una o dos veces por semana. Ajuste mensual de la dosis

INHIBICIÒN DE LACTANCIA : Dos comprimidos ranurados de 0,5 mg divididos en 4 dosis de 0,25 mg cada 12hs.

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4. PERFIL DEL PRODUCTO 4.1 Generalidades 4.1.1 Tipo de droga La Cabergolina, es un agonista dopaminérgico derivado del cornezuelo de centeno (1-[6-allylergolin 8 -yl) carbonyl]-1-[3-(dimethyl-amino) propyl]-3-ethylurea) con peso molecular de 451.61. Está disponible en tabletas para la administración oral que contienen 0.5 mg de compuesto activo. Cabergolina es la base y ésta se disuelve rápidamente en el tracto gastrointestinal.

CH3 CH2CH CH2N CO

N

CONH

CH3 CH2CH3

H N

CH2

CH

CH2

H

N H

Cabergolina

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4.1.2 Farmacocinética Luego de su administración oral, es absorbida en el tracto gastrointestinal, logrando su concentración plasmática máxima entre las 0,5 y 4 horas (promedio 2 hs.). La Cmax se encuentra entre 33 – 67 ng/L ocurriendo en promedio a las 2 hs con dosis entre 0,5 y 1,5 mg. La molécula madre sufre una fuerte degradación presistémica (posible primer pasaje hepático). Después de 10 días de su administración, el 18 y el 72% de la dosis, se elimina por orina y heces respectivamente. El 2 a 3% de la dosis se elimina sin cambios en la orina mientras que el 7 a 9% se encuentra bajo la forma de metabolitos. La vida media de eliminación de la Cabergolina, de acuerdo a la tasa de excreción urinaria, es prolongada, de 68 horas en voluntarios sanos y de 115 horas en pacientes hiperprolactinémicos. El estado de equilibrio del fármaco se obtiene a las 4 semanas. La Cabergolina posee una ligadura proteica del 41 al 42%. En pacientes con insuficiencia renal las modificaciones de excreción son menores. En pacientes con insuficiencia hepática severa, se ha comprobado una disminución del metabolismo de la molécula, provocando un aumento de concentraciones plasmáticas del fármaco y sus derivados. La Cabergolina es oralmente activa y se administra como un polvo liofilizado, reconstituido en agua, y en forma de tableta. La absorción de Cabergolina después de una dosis oral única, es bastante rápida. Por ejemplo, las concentraciones en plasma de prolactina en sujetos sanos, descienden significativamente entre las 3 primeras horas de la administración de 0.2 a 0.6 mg (Pontiroli et al 1987). El efecto es prolongado, y hace pensar que la excreción de Cabergolina y sus metabolitos es lenta.

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Biodisponibilidad por vía oral Cmax Tmax Farmacocinética Vida media Estado de equilibrio Lavado plasmático de la droga Unión a proteínas Metabolismo Eliminación

72% (estimada) 33-67 ng/l 2 hs Lineal con la dosis 68 hs en adultos sanos 115 hs en hiperprolactinémicos 4 semanas 14 días 40% Hepático En orina 18% En materia fecal 72%

4.2 Indicaciones / Contraindicaciones 4.2.1 Indicaciones: 1. Inhibición de la lactancia. 2. Supresión de la lactancia establecida. 3. Hiperprolactinemia idiopática, y ligada a la presencia de adenomas hipofisiarios, y sus manifestaciones clínicas: - sexo femenino: galactorrea, oligo o amenorrea, infertilidad – sexo masculino: ginecomastia, impotencia. Indicaciones “off-label”: No son relevantes. Algunos informes indican que la Cabergolina aumentaría la libido tanto en el hombre como en la mujer mediante la disminución de los niveles de PRL (que aumentan fisiológicamente durante los orgasmos). Además en el sexo masculino mejoraría la impotencia y reduciría el periodo refractario entre los orgasmos. En ciertos casos de Artritis Reumatoidea los niveles de PRL están aumentados. Su disminución provocaría un efecto favorable sobre la evolución de la enfermedad y disminuiría los requerimientos de antiinflamatorios.

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4.2.2 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o antecedentes de alergia a otros alcaloides del ergot.

4.2.3 Interacciones Medicamentosas Clínicamente no se han descrito drogas que interactúen significativamente con Cabergolina, exceptuando el caso de los antagonistas de la dopamina. Aunque faltan investigar evidentes interacciones entre Cabergolina y otros derivados ergotamínicos, no es recomendable la administración de ésta con dichos agentes.

4.2.4 Efectos adversos Los siguientes efectos adversos son comunes a todos los agonistas dopaminérgicos:         

Náuseas Vómitos Cefaleas Aturdimiento Vértigo Dolores abdominales Constipación Hipotensión Astenia

Infrecuentemente se observa:

   

Mastodinias Golpes de calor Depresión Parestesia

Estos síntomas aparecen habitualmente durante las primeras 2 semanas de tratamiento y desaparecen continuando la terapia. Un tratamiento inicial progresivo reduce el riesgo de efectos adversos. Como se ha establecido anteriormente, otras hormonas además de la prolactina, están bajo el control dopaminérgico, y existen varios subtipos de receptores presentes en el sistema nervioso central y en el sistema cardiovascular. Los actuales agentes dopaminérgicos usados para el tratamiento de estados Página : 23


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hiperprolactinémicos, están asociados a efectos no deseados severos unidos a la actividad endocrina, al sistema nervioso y cardiovascular.

Con Cabergolina no se reportaron cambios significativos en las concentraciones en plasma de cortisol o de Tirotrofina (TSH), hormona del crecimiento (GH) u hormona luteinizante (LH), y no muestra efectos significativos sobre el ECG o la presión arterial.

Las concentraciones de osteocalcina, un indicador de formación de hueso, aparecen reducidas en mujeres hiperprolactinémicas. Sartorio et al (1990) mostró que el tratamiento fue exitoso con agentes dopaminérgicos como la Cabergolina, Bromocriptina y dihidroergocriptina que restauran la formación del hueso en la mayoría de los pacientes. En conclusión, la acción dopaminérgica de la Cabergolina parece ser altamente selectiva para la inhibición de la prolactina, con una pequeña o ninguna influencia sobre la secreción basal de otras hormonas de la hipófisis, exceptuando por la secreción dopaminérgica de GH sensible en pacientes con acromegalia. Además cualquier descenso en la presión sanguínea observada con Cabergolina es generalmente asintomática. Bromocriptina parece reducir la secreción de GH y la presión sanguínea en una mayor magnitud a similar grado de dosis.

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4.3 Mecanismo de Acción (MOA) Estimulación directa de los receptores dopaminérgicos D2 de los lactotropos hipofisiarios, que son las células secretoras de prolactina de la hipófisis anterior. La interacción con los receptores D2 de Dopamina tiene:

ALTA SELECTIVIDAD Implica estimulación sólo de D2 ALTA AFINIDAD Implica preferencia de los D2 por esta droga

Como consecuencia de la estimulación de los receptores D2 de los lactotropos se produce una disminución de la actividad de la adenil ciclasa, enzima necesaria para la producción de AMP cíclico sustrato enérgico necesario para la síntesis de prolactina, por lo tanto, la reducción del AMP cíclico inhibe la secreción de prolactina. Esta inhibición de la secreción de prolactina es muy potente, hecho probado in vitro e in vivo vs. Bromocriptina. En cultivos celulares de hipófisis de rata se midió la CI 50, es decir, la cantidad de droga necesaria para disminuir al 50% la secreción de prolactina, esta fue: PARA CABERGOLINA

PARA BROMOCRIPTINA

0,1 nmol/L

3,4 nmol/L

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4.4 Esquema terapéutico Nuestra presentación es de 0,5 mg por comprimido ranurado. Para la inhibición de la lactancia: 1mg en toma única. Para la suspensión de lactancia establecida: 1 mg dividido en dos tomas de 0,5 mg en 2 días sucesivos. Para las hiperprolactinemias idiopáticas o secundarias: la dosis recomendada inicial es de 0.25 o 0,5 mg por semana en una o dos sola tomas. Esta posología será mantenida durante 4 semanas (ajuste mensual) y se adaptará en función de la prolactinemia incrementándose de ser necesario 0,5 mg cada 4 semanas hasta la obtención de una respuesta óptima al tratamiento. Deberá efectuarse un dosaje trimestral de prolactina para control. La posología puede variar de 0,25 a 3 mg por semana. La dosis indicada se recomienda fraccionarla en 2 tomas semanales o según la tolerancia del paciente al fármaco. Para mejorar la tolerancia, la administración del medicamento debe hacerse junto con la comida, preferentemente en la cena, o al acostarse con una ligera colación.

INHIBICIÓN DE LA LACTANCIA Administrado dentro de las 24 hs postparto

Dosis única 1 mg día

SUPRESIÓN DE LA LACTANCIA ESTABLECIDAS Interrupción de la lactancia establecida. Una o dos tomas/día, según criterio médico.

Por día 0.5 mg 2 días

HIPERPROLACTINEMIAS La dosis varia entre 0.25 mg y 4.5 mg semanales, en una o dos tomas. La dosis óptima se alcanza con incrementos progresivos.

Dosis sugerida 1 mg x semana

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Precauciones La Cabergolina no debe ser administrada a pacientes con severo deterioro hepático o renal ya que la droga es excretada principalmente por la bilis y la orina. Los derivados ergotamínicos y la Cabergolina deben ser administrados con precaución a pacientes con:  Enfermedad cardiovascular  Pre eclamsia  Hipertensión post parto  Fenómeno de Raynaud  Ulcera péptica  Sangrado gástrico  Pacientes con historial de desórdenes psicóticos Cuidadoso debe ser el uso concomitante de la Cabergolina y agentes que bajen la presión sanguínea. Durante los primeros días de la terapia con Cabergolina es posible observar un desmedro de la habilidad debido a efectos sobre la presión arterial o en el SNC.

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4.5 Presentación/es Envase conteniendo 2 y 8 comprimidos de 0,5 mg cada uno.

4.6 Competencia. Ventajas Diferenciales Para cualquier fármaco, la combinación de los siguientes atributos otorga las ventajas diferenciales: 

ALTA EFICACIA: para la Cabergolina, se relaciona con la alta afinidad del receptor D2 por la droga.

ÓPTIMA TOLERANCIA: para la Cabergolina se relaciona con la alta selectividad por los receptores D2.

FACILIDAD DE USO: para la Cabergolina es la administración semanal, por la vida media prolongada.

La Cabergolina tiene una acción más prolongada que agentes corrientemente disponible de su clase; una sola dosis de 0.5 mg es significativamente suficiente para inhibir la secreción de prolactina por una semana o más. Los siguientes factores, individualmente o combinados, explican la larga duración de Cabergolina :  In vitro, estudios han mostrado que la Cabergolina está ligada firmemente y por prolongados períodos a células secretoras de prolactina.  Estudios radiográficos en animales han demostrado que altas concentraciones de Cabergolina alcanzan la hipófisis.  La Cabergolina tiene una vida media prolongada en el plasma.

En las mujeres que requieran la prevención o supresión de la lactancia en el puerperio, tal como la administración de altas dosis de esteroides sexuales, vendajes, están asociados con serios efectos (ejemplo; trombosis venosa, embolia pulmonar), y significativo dolor mamario y rebote de la actividad mamaria. Desde aquí, los agonistas de la dopamina Bromocriptina, Lisuride, Cabergolina, llegan a ser las drogas preferidas para la inhibición de la lactancia en la mujer durante el puerperio.

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Mientras que 2 semanas de múltiples dosis diarias son requeridas para la Bromocriptina y lisuride en la prevención de la lactancia, la Cabergolina tiene una larga duración en su acción (sobre 21 días) y clínicamente efectiva después de la administración como una simple dosis de 1 mg. La Cabergolina es claramente más efectiva y mejor tolerada que Bromocriptina en la mujer que requiera la prevención de la lactancia durante el puerperio, Cabergolina 0.25 mg administradas 2 veces al día, por 2 días, también muestra buena eficacia en la supresión de la lactancia ya establecida. Eficacia en inhibición de lactancia

78 80

69 Cabergolina

70

Bromocriptina

60 50

% 40

27

24

30

15

16

20 10 0 Inhibición total de la lactancia

Inhibición parcial de la lactancia

Efectos adversos

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La Cabergolina tiene una duración de acción más prolongada que Bromocriptina, permitiendo así el uso de un simple régimen de dosificación, asociado a un mejor cumplimiento de la terapia. La normoprolactinemia ocurre rápidamente en un gran número de pacientes tratadas con Cabergolina. Una significativa proporción de mujeres amenorreicas terminan con ciclos ovulatorios durante la terapia con Cabergolina.

Eficacia en hiperprolactinemia

Cabergolina

91 83

83

Bromocriptina

80

72

60

59

40

36

20 control niveles de prolactina

control menstrual

ciclos ovulatorios

La Cabergolina tiene un significativo mejor perfil de tolerancia que Bromocriptina.

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TOLERANCIA EN HIPERPROLACTINEMIA

80

Cabergolina

Incidencia de eventos adversos (%)

Bromocriptina

60

40

20

0 Náuseas/vómitos

Mareos/vértigo

Fatiga/astenia

Dolor mamario

Tuforadas de calor

Total

Por todo lo expuesto, podemos afirmar que la Cabergolina es, al presente, la mejor opción para la normalización de los niveles de prolactina.

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Cabergolina

Bromocriptina

Lisurida

Pergolide

Máxima

Alta

Media

Media

Selectividad por receptor D2

Alta

Media

Baja

No

Eficacia

+++

++

++

+

Tolerancia

+++

++

++

++

1 mg monodosis

2 sem.

2 sem.

2 sem.

2 veces/día

2 veces/día

2 veces/día

Semanal

Diaria

Diaria

Diaria

Afinidad de los D2

Administración en la lactancia Administración en hiperprolactinemia

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GLOSARIO                        

Adenilciclasa: enzima de membrana de acciones estimulantes e inhibitorias que se activan por diferentes receptores necesitando AMPc. Adenohipófisis: lóbulo anterior de la glándula hipófisis y está formada por cordones epiteliales anastomosados rodeados de una red de sinusoidades Adenoma: tumor epitelial, generalmente benigno, de estructura parecida al de una glándula. Se caracteriza por poseer espacios tapizados de epitelio Agentes neuroendocrinos: sustancia que actúa sobre el área neuroendocrina. Agonista dopaminérgico: compuesto que interactúa con los receptores dopaminérgicos como lo haría el neurotransmisor natural Anovulación: término médico utilizado para cuando una mujer no ovula Caseína: proteína indispensable en la leche. Dopamina: hormona inhibitoria de la prolactina Estrógeno: hormonas sexuales de tipo femenino producidos por los ovarios Galactorrea: se debe a una disregulación de la secreción de hormonas, sobre todo de la prolactina. Gold Estándar: Droga de primera elección con evidencia basada en la experiencia que demuestra que es la mejor opción para determinado tratamiento. Gonadotrofinas: son hormonas liberadas por la glándula pituitaria y son responsables de la estimulación de las gónadas (ovarios y testículos) Hiperprolactinemia: aumento de la concentración normal de prolactina en sangre. Hipófisis: la glándula endocrina más importante: regula la mayor parte de los procesos biológicos del organismo Hipotálamo: es una estructura muy compleja del cerebro que regula muchas reacciones químicas importantes del cerebro Hormona de crecimiento: péptido de una sola cadena de 191 aminoácidos Hormona Tiroidea: son producidas por la glándula tiroides. Su efecto es el aumento del metabolismo basal, Lactotropos, adenomas: segregan prolactina (PRL) y son tumores benignos intraselares Nanomol: Mil millonésima parte una mol, que es el peso molecular de una sustancia expresada en gramos Neurohipófisis: constituye el lóbulo posterior de la glándula pituitaria Neurohormonas: hormonas segregadas por células nerviosas Neuronas: células especializadas del Sistema Nervioso Oxitocina: es una hormona relacionada con los patrones sexuales y con las conductas maternal y paternal Progesterona: es una hormona del cuerpo lúteo que se forma con la ruptura cíclica de un folículo ovárico Página : 33


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Prolactina: es una hormona segregada por la parte anterior de la hipófisis, la adenohipófisis, que estimula la producción de leche en las glándulas. Prolactinoma: es el tumor hipofisario más frecuente, es de naturaleza benigna y pequeño en 90 % de los casos Regulación neuroendocrina: es la regulación que involucra 3 estructuras básicas: el Hipotálamo, la Hipófisis y la Glándula Endócrina Sistema endocrino: está formado por todos aquellos órganos que se encargan de producir y secretar sustancias, denominadas hormonas Sistema porta: sistema común para los organismos, en que un conducto o vía, comúnmente de irrigación o transporte, se divide ramificándose en pequeños conductos hasta un punto en el que estos conductillos vuelven a unirse desramificándose para volver a formar la vía principal sin cambiar de función Surfactante: El surfactante es una sustancia compleja que contiene fosfolípidos y un número de apoproteínas Vasopresina: también denominada hormona antidiurética o ADH, hormona producida por el hipotálamo y almacenada y secretada por el lóbulo posterior de la hipófisis, que estimula la reabsorción de agua por las células tubulares del riñón, con lo que se incrementa su contenido en el organismo. Además, produce constricción de los vasos sanguíneos en concentraciones elevadas y aumenta la tensión arterial. De la misma naturaleza peptídica que la oxitocina, esta hormona está formada por nueve aminoácidos, de los cuales siete son comunes a ambas y dos diferentes.

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ABREVIATURAS UTILIZADAS CON MAYOR FRECUENCIA: Detallamos a continuación una serie de abreviaturas que podrán encontrar en diferentes textos, ya sean de carácter médico, o provenientes de las ciencias sociales que se involucran en la temática, y que pueden ser nuevas para algunos de nuestros colegas.                

SNC: Sistema nervios Central T3: La triyodotironina (T3) es una hormona producida por la glándula tiroides y juega un papel importante en el control corporal del metabolismo T4: hormona tiroidea TSH: Tirotrofina Hipofisaria. TRH: Hormona Tirotropa ng/dl: nanogramo por decilitro ng/ml: nanogramo por mililitro FSH: Hormona Folículo Estimulante LH: Hormona Luteneizante ACTH: Corticotrofina GH: hormona de crecimiento PRL: Prolactina VIP: polipéptido intestinal vasoactivo AMP: Acetato de Medroxiprogesterona nmol/L: nanomol por litro THR: Terapia Hormonal de Reemplazo

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Manual Cabertrix