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CAPÍTULO 2. INVESTIGACIÓN EN ONCOLOGÍA

ÍNDICE

I. Objetivos de aprendizaje II. Contenido 1. Importancia 2. Ensayos clínicos 2.1. Diseño y puesta en marcha 2.2. Tipos o Fase I o Fase II o Fase III 2.3. Variables más utilizadas y definición

3. Estudios observacionales 4. Aceptación de un nuevo tratamiento como estándar a partir de los resultados de los ensayos clínicos 5. Aspectos ético-legales 5.1. Consentimiento informado 5.2. Guías de Buenas Prácticas Clínicas 5.3. Normativa legal

III. Mensajes clave IV. Cuestionario de autoevaluación V. Bibliografía

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I. Objetivos del aprendizaje Al finalizar este capítulo sabrá porque la investigación básica y clínica es imprescindible en la Medicina y en el campo de la Oncología, en particular. Conocerá los distintos tipos de ensayos clínicos, cuales son sus objetivos, sus características principales y sus diferencias. Tendrá información sobre las distintas etapas de un ensayo clínico y unas instrucciones generales para ponerlo en marcha. Además, tendrá una aproximación a las funciones de los Comités Éticos de Investigación Clínica y a su razón de ser. También sabrá cuales son las variables de eficacia, de tolerancia, de farmacocinética y farmacodinamia, y de laboratorio más relevantes en los estudios clínicos en Oncología. Además, entenderá como los resultados de un ensayo clínico se trasladan a la práctica clínica habitual y como modifican el tratamiento estándar, contribuyendo de esta manera al aumento de la supervivencia, control de síntomas o/y mejoría de la calidad de vida de los pacientes oncológicos. Por otro lado, sabrá cuales son las diferencias principales entre los ensayos clínicos y los estudios observacionales. Finalmente, adquirirá conocimientos sobre la relevancia del consentimiento informado, las Buenas Prácticas Clínicas y sobre cual es la normativa vigente en materia de ensayos clínicos.

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II. Contenido Los avances en las Ciencias de la Salud durante las cinco últimas décadas han sido verdaderamente espectaculares. En el campo de la Medicina se ha pasado de disponer de apenas una docena de fármacos al desarrollo y la comercialización de miles de agentes activos para el tratamiento de enfermedades infecciosas, neurológicas, metabólicas, cardiovasculares, reumatológicas, etc y, por supuesto, oncológicas. Este fenómeno de renovación tecnológica no se ha limitado a la terapéutica farmacológica, sino que abarca también otros campos de la 1 medicina, como el diagnóstico . La investigación en inmunología y biotecnología genética ha permitido la introducción en el arsenal terapéutico de nuevos tipos de fármacos, como los anticuerpos monoclonales, los oligonucleótidos y enzimas, que están alterando la evolución natural de las enfermedades y modificando su pronóstico. Un ejemplo muy evidente es el caso de los anticuerpos monoclonales en el cáncer colorrectal.

1. IMPORTANCIA El cáncer constituye un importante problema de salud. A nivel de investigación básica todavía quedan muchísimas cuestiones por resolver y a nivel clínico es necesario el descubrimiento, diseño y desarrollo de nuevos métodos diagnósticos y, sobre todo, de nuevas terapias que permitan mayores tasas de curación, incrementos de la supervivencia, mejor control de los síntomas y aumento en la calidad de vida de los pacientes oncológicos. Por tanto, la investigación es consustancial a la oncología y, hoy en día, no se puede entender la oncología sin la investigación.

2. ENSAYOS CLÍNICOS Los ensayos clínicos son investigaciones realizadas en seres humanos destinadas a evaluar nuevos métodos diagnósticos o nuevos tratamientos. A continuación se describe de forma esquemática el proceso que sigue un ensayo clínico, teniendo en cuenta que ciertas etapas pueden llevarse a cabo simultáneamente:

Hipótesis

Redacción del protocolo

Selección de investigadores y centros

Presentación a CEIC* y Autoridades Sanitarias Análisis de datos, elaboración del informe final

Desarrollo del ensayo

Comunicación y publicación de resultados

2.1. Diseño y puesta en marcha Los ensayos clínicos tienen como objetivo principal contestar a una hipótesis claramente definida. Por ejemplo, ¿cuál es el impacto en la progresión tumoral de Panitumumab frente al mejor tratamiento de soporte en pacientes con cáncer de colon metastático previamente tratados con oxaliplatino, irinotecan y 5FU? Una vez establecida la pregunta, se plantea el diseño estadístico y se calcula el tamaño muestral, es decir, el número de sujetos o pacientes a incluir en el ensayo para tener potencia estadística suficiente para confirmar o rechazar la hipótesis inicial. Generalmente, junto con el objetivo principal, se plantean una serie de preguntas u objetivos secundarios. En el ejemplo anterior, los objetivos secundarios podrían ser: ¿Cuál es la tasa de respuestas de Panitumumab en esta población de pacientes?, ¿Cuál es el perfil de toxicidad?, ¿Cuál es el tiempo a la progresión?, etc. El protocolo es el documento en el que se especifican todos los aspectos relevantes del ensayo clínico: título, resumen, justificación, objetivos (principal y secundarios), criterios de

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inclusión y exclusión de pacientes, método diagnóstico o tratamiento en estudio, ajuste de dosis por toxicidad y tratamientos concomitantes autorizados o prohibidos, exploraciones complementarias, evaluaciones de eficacia y toxicidad, métodos estadísticos, aspectos éticolegales, referencias bibliográficas y diversos anexos. La hoja de información al paciente y el consentimiento informado forman también parte del protocolo. La selección de investigadores y centros es de vital importancia para el buen desarrollo del ensayo clínico. Las condiciones principales son:  El investigador tiene que tener una buena formación médica, sobre todo en el ámbito de la especialidad en la que se va a desarrollar la investigación.  El servicio o departamento tiene que ser adecuado y tener trayectoria investigadora. Además, indirectamente participarán también otros servicios del hospital como los Servicios de Laboratorio, Radiología, Anatomía patológica y Farmacia. El Comité Ético de Investigación Clínica* tiene como finalidad la protección del sujeto o paciente que va a participar en un ensayo clínico o en un proyecto de investigación. Vela por la calidad técnica y ética de la investigación, es decir, su función es ponderar los aspectos metodológicos, éticos y legales del protocolo propuesto, así como el balance de 2 riesgos y beneficios . No se puede iniciar ningún ensayo clínico sin tener previamente el informe favorable del CEIC correspondiente. Las Autoridades Sanitarias, las Agencias del Medicamento, tienen que estar informadas y haber autorizado la realización del ensayo. El desarrollo del ensayo clínico abarca un periodo de tiempo variable, que puede ser de pocos días hasta de varios años. Los estudios fase I y II suelen tener una duración de meses, y los fase III de años, aunque el tiempo exacto dependerá de la velocidad de inclusión de los pacientes, de la duración del tratamiento y de la duración del seguimiento. En cáncer de colon, los resultados de los estudios clínicos fase III de adyuvancia tardan en comunicarse aproximadamente 5 o más años, porque requieren un seguimiento largo. Sin embargo, los resultados de toxicidad se presentan antes ya que su seguimiento es menor. Una vez finalizado el ensayo clínico, los datos se analizan y los resultados se interpretan dentro del contexto global de la enfermedad en estudio. Es decir, se llega a unas conclusiones. Si el ensayo clínico ha conseguido demostrar la hipótesis inicial se considera que es un estudio positivo, en caso contario se considera negativo. o o

Siguiendo el ejemplo anterior, el ensayo es positivo si concluye “Panitumumab disminuye la progresión frente al mejor tratamiento de soporte” (como, en realidad, ha sido) (figura 1). En cambio, un estudio negativo diría: “Panitumumab no disminuye la progresión tumoral comparado con el mejor tratamiento de soporte”

Fase III Panitumumab vs BSC  

AcMo humano antianti-EGFR 463 pts en progresió progresión durante o < 6 meses de QT con oxaliplatino, oxaliplatino, CPT11, 5FU Panitumumab 6 mg/k cada 2 semanas

R

BSC

Panitumumab si progresión

46% de disminución de la progresión vs BSC (p < 0.000000001) No toxicidades inesperadas Mas datos ASCO 2006 Amgen/Abgenix Press Release Nov 7, 2005

Figura 1. Resumen del diseño y resultados de un ensayo clínico fase III

La publicación de los resultados es obligatoria, tanto si el ensayo clínico es positivo como si es negativo. No es ético someter seres humanos a investigaciones biomédicas si los resultados no se dan a conocer a la comunidad científica.

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2.2. Tipos A continuación se describen los distintos tipos de ensayos clínicos y los objetivos que tienen cuando se realizan en pacientes oncológicos. Sin embargo, fuera del ámbito de la oncología, algunas características de los ensayos pueden ser diferentes (por ejemplo, los estudios fase I se llevan a cabo generalmente en voluntarios sanos). 1. Fase I El fármaco está en una etapa muy inicial de su desarrollo y el número de pacientes a incluir es pequeño. En oncología, los pacientes candidatos a este tipo de estudios tienen enfermedad metastática sin posibilidades de curación con las terapias estándares. Los objetivos de los estudios fase I son:  determinar la dosis y esquemas a administrar en estudios de fases posteriores  conocer cual es el perfil de tolerancia y, sobre todo, la toxicidad que limita la administración de dosis más elevadas del fármaco  también pueden incluir estudios farmacodinámicos y/o farmacocinéticos Es decir, identificar la dosis máxima tolerada (DMT) y la toxicidad limitante de dosis (TLD). Para ello, se establecen varios niveles de dosis, comenzando por el inferior y se va escalando la dosis en ausencia de TLD. La DMT y la TLD dependen de:  si el citostático se administra en monoterapia o si se combina con otro(s) agente(s) de quimioterapia (QT), porque la asociación con otros fármacos antineoplásicos puede aumentar las toxicidades de cada uno de ellos o hacer que aparezcan otras nuevas.  la dosis y la pauta de administración: continua, cada dos semanas, etc. La farmacodinamia es el estudio de las acciones y efectos del fármaco sobre el organismo. A la inversa, la farmacocinética es el estudio de los efectos del organismo sobre el fármaco (absorción, distribución, metabolización y excreción).

2. Fase II Las dosis y pautas suelen estar establecidas por los ensayos fase I aunque, en ocasiones, se exploran varias dosis o pautas diferentes. Pueden ser aleatorizados o no. Sus objetivos son:  determinar la eficacia de un fármaco o combinación de fármacos en un tipo de cáncer concreto (ej: cáncer de colon)  obtener más información sobre el perfil de tolerancia y la toxicidad  en ocasiones, también se estudian aspectos de farmacocinética y farmacodinámia

3. Fase III Su objetivo es establecer el valor terapéutico de un fármaco, o una combinación, frente al tratamiento estándar (si existe) o frente a un placebo (si no existe tratamiento estándar), generalmente mediante el ensayo clínico controlado. La comparación del tratamiento experimental frente al estándar (= rama control) puede ser en términos de eficacia, toxicidad, calidad de vida, costes, etc. Los estudios randomizados son el “patrón de oro” de la investigación ya que la distribución aleatorizada evita sesgos potenciales.

Tipo de ensayo I II III

Número pacientes pequeño

Enfermedad

Objetivos

DMT, TLD Farmacocinética/farmacodinamia 20 y < 80 Eficacia y toxicidad (en general) Farmacocinética/farmacodinamia variable Un tumor en concreto Comparación con el tratamiento estándar Tabla 1. Características resumidas de los ensayos clínicos

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Metástasis, sin posibilidades de tratamiento curativo Un (o varios) tipos de cáncer

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2.3. Variables más utilizadas y su definición Existen múltiples variables susceptibles de ser analizadas. La decisión de cuales emplear dependerá de la hipótesis inicial. Las principales variables son las de eficacia, de toxicidad, parámetros farmacocinéticas/farmacodinámicos o de laboratorio. a) Las siguientes son variables de eficacia:  tasa de respuesta (RR): variaciones en el tamaño del tumor, aparición o desaparición de lesiones tumorales, que se miden por los criterios de la OMS o por RECIST  duración de la respuesta  supervivencia libre de progresión (SLP) o tiempo a la progresión (TTP): tiempo desde que se inicia el tratamiento hasta que la enfermedad progresa (aplica para situación de enfermedad avanzada)  supervivencia libre de enfermedad (SLE): tiempo desde que se extirpa el tumor hasta que reaparece o produce metástasis (aplica para situación de adyuvancia)  supervivencia global (SG): tiempo desde el inicio de un tratamiento hasta el fallecimiento o pérdida de seguimiento b) El perfil de tolerancia viene definido por la toxicidad, que puede ser de dos tipos:  hematológica: anemia, neutropenia, trombopenia  no hematológica: rash cutáneo, reacciones de hipersensibilidad, náuseas, vómitos, mucositis, diarrea, etc. c) Parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos:  vida media  área bajo la curva, etc d) Parámetros de laboratorio  hemoglobina, neutrófilos, plaquetas, cifras de magnesio en sangre, etc

3. ESTUDIOS OBSERVACIONALES A diferencia de los ensayos clínicos, no existe intervención por parte del investigador. El paciente es tratado de acuerdo con la práctica clínica habitual y la elección del tratamiento está disociada de la participación en el estudio. Otra característica de los estudios observacionales es que el fármaco está aprobado para la enfermedad en estudio y la dosificación se realiza de acuerdo con la ficha técnica del medicamento. El objetivo de los estudios observacionales es conocer la eficacia y/o tolerancia de un fármaco en condiciones de práctica habitual. Por ejemplo, el ensayo clínico MOSAIC de oxaliplatino en estadio III de cáncer de colon excluía a los pacientes mayores de 75 años. Un estudio observacional podría estudiar la eficacia y tolerancia del FOLFOX4 en pacientes mayores de 75 años con esta enfermedad o realizar un seguimiento de los efectos secundarios durante un tiempo más prolongado que en el ensayo clínico. En España los estudios observacionales se regulan por una normativa diferente al RD 223/2004, de Ensayos Clínicos.

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4. ACEPTACIÓN DE UN NUEVO TRATAMIENTO COMO ESTÁNDAR A PARTIR DE LOS RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS La Oncología Médica es característicamente una especialidad en la que las terapias estándares se establecen en base a los resultados de los ensayos clínicos. Las conclusiones de los ensayos clínicos, además de generar nuevas hipótesis y ser la base de otros nuevos ensayos, modifican la práctica habitual en muchos casos, dando lugar a nuevos tratamientos que pasan de ser experimentales a convertirse en las nuevas terapias estándares, contra las que se compararán otros nuevos fármacos que están en una fase de investigación más preliminar.

Tratamiento estándar T. estándar Ensayo clínico 1

T. experimental 1

Nuevo tratamiento estándar 1

T. estándar 1 Ensayo clínico 2 T. experimental 2 Nuevo tratamiento estándar 2 T. estándar 2 Ensayo clínico 3 T. experimental 3 Nuevo tratamiento estándar 3

A veces, los resultados de un solo estudio clínico modifica radicalmente el tratamiento de un tipo de cáncer. Sin embargo, lo más frecuente es que se realicen de forma simultánea o casi paralela dos o más estudios confirmatorios que permitan obtener una información más completa e independiente de la eficacia y/o tolerancia del tratamiento en investigación. Es habitual que uno de los estudios se realice en Norteamérica y el otro en Europa/resto del mundo. Esto es lo que ocurrió, por ejemplo, con la investigación del oxaliplatino como tratamiento adyuvante en el estadio III del cáncer de colon. El MOSAIC comparó FOLFOX4 frente a 5FU infusión continua/LV en Europa y el NSABP C-07 comparó Oxaliplatino/5FU bolo/LV frente a 5FU bolo/LV en Estados Unidos. Si los ensayos clínicos paralelos coinciden en sus conclusiones, se confirma o rechaza el beneficio del tratamiento experimental en estudio. Pero también puede ocurrir que los resultados sean discrepantes y esto origina un debate en la comunidad científica hasta que se dispone de nueva información complementaria que aporte más luz. Existen múltiples causas que pueden hacer que los resultados de dos ensayos clínicos que evalúan el mismo fármaco (en una situación similar o igual) sean diferentes. La selección de los pacientes, el tamaño muestral, el tipo concreto de tratamiento, los ajustes de dosis, las variables de eficacia y toxicidad seleccionadas, los métodos estadísticos, etc son las principales.

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5. ASPECTOS ÉTICO-LEGALES La primera declaración sobre la ética de la investigación clínica surgió como reacción ante los horrores cometidos en los campos de concentración nazis durante la Segunda Guerra Mundial. Como consecuencia se creó un marco normativo que se ha ido actualizando y, hoy en día, existe un conjunto de normativas supranacionales y nacionales que regulan la investigación en seres humanos. 5.1. Consentimiento informado La hoja de información es el documento que proporciona al paciente la información relevante sobre el ensayo clínico. Debe especificar en qué consiste el estudio clínico, para qué enfermedad, los posibles beneficios y los riesgos, las alternativas de tratamiento, sus derechos a decidir participar y retirarse libremente, la confidencialidad de sus datos, la existencia de una póliza de seguro, etc. También es conveniente incluir las circunstancias más relevantes del tratamiento como, por ejemplo, si requiere ingreso. El lenguaje debe ser claro y comprensible. El consentimiento informado es el documento donde el paciente otorga su conformidad para participar en el estudio. A continuación, se puede ver un modelo de consentimiento informado.

Formulario de consentimiento informado escrito Título:

Yo, . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . (nombre y apellidos)

He leído la hoja de información que se me ha entregado. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido suficiente información sobre el estudio. He hablado con el Dr.: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . (nombre del investigador)

Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1. Cuando quiera. 2. Sin tener que dar explicaciones. 3. Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos.

Expreso libremente mi conformidad para participar en el estudio y doy mi consentimiento expreso y revocable para la revisión de mi historia clínica por parte del promotor del estudio para que mis datos puedan ser utilizados con fines de investigación.

Fecha

Firma del participante

Fecha

Firma del investigador

5.2. Guías de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) Las dos finalidades de los BPC son la mejora de la calidad de la ciencia y la prevención 3 de problemas de integridad en la investigación . Consisten en un conjunto de declaraciones y compromisos que van más allá de lo que se establece en algunas normas jurídicas o amplían 3 algunos aspectos ya recogidos en normas específicas para la práctica de la ciencia .

5.3. Normativa La principal normativa aplicable a los Ensayos Clínicos es la siguiente:      

Ley Orgánica 15/1999, de Protección de Datos de Carácter Personal Directiva Europea 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo Real Decreto 223/2004, sobre Ensayos Clínicos Declaración de Helsinki y sus actualizaciones Convenio de Oviedo sobre los derechos humanos y la biomedicina Ley 41/2002, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica

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III. Mensajes clave 1. La investigación en inmunología y biotecnología genética ha permitido la introducción en el arsenal terapéutico de nuevos tipos de fármacos, como los anticuerpos monoclonales, que están modificando la historia natural del cáncer colorrectal. 2. Los ensayos clínicos son investigaciones realizadas en seres humanos destinadas a evaluar nuevos métodos diagnósticos o nuevos tratamientos. 3. Los ensayos clínicos tienen como objetivo principal contestar a una hipótesis claramente definida. 4. El protocolo es el documento en el que se especifica todos los aspectos relevantes del ensayo clínico. 5. Los ensayos clínicos no pueden iniciarse sin el informe favorable del Comité Ético de Investigación Clínica y sin la autorización de la Agencia Española del Medicamento. 6. Los ensayos clínicos pueden ser de fase I, fase II y fase III. Por otro lado, los estudios observacionales se realizan en condiciones de práctica clínica habitual con fármacos comercializados de acuerdo a la ficha técnica. 7. Las variables de un ensayo clínico pueden ser variables de eficacia, de toxicidad, de farmacocinética y farmacodinamia, y de laboratorio. 8. Las conclusiones de los ensayos clínicos, además de generar nuevas hipótesis y ser la base de otros nuevos ensayos, modifican la práctica habitual en muchos casos, dando lugar a nuevos tratamientos estándares. La publicación de los resultados es obligatoria. 9. El consentimiento informado es un documento clave y de gran trascendencia porque recoge la conformidad del paciente para participar en el ensayo clínico. Su lenguaje ha de ser claro y comprensible. 10. En España, los ensayos clínicos están regulados por el Real Decreto 223/2004.

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IV. Cuestionario de autoevaluación 1. ¿Qué son los ensayos clínicos? a) Son estudios realizados según la práctica clínica habitual b) Son estudios observacionales c) Son investigaciones realizadas en cultivos celulares d) Son investigaciones realizadas en animales e) Son investigaciones realizadas en seres humanos 2. ¿Cuál es el objetivo principal de un ensayo clínico? a) Elegir a los investigadores y los centros b) Redacción del protocolo c) Redacción del consentimiento informado d) Analizar los datos e) Contestar a una hipótesis claramente definida 3. En un ensayo clínico, el protocolo a) es solo un resumen b) no tiene ninguna importancia c) es un documento que recoge todos los aspectos importantes d) es la solicitud que se presenta al CEIC para su evaluación e) es el documento que se entrega al paciente para que éste otorgue su consentimiento 4. La publicación de los resultados de un ensayo clínico a) es obligatoria b) depende de la voluntad de los investigadores c) depende de los resultados: si el estudio es negativo, no hay que publicarlo d) depende de los pacientes e) depende de la voluntad del promotor del estudio 5. ¿Cuál de estas respuestas es correcta? Los ensayos clínicos pueden ser de fase a) I, II y III b) observacionales c) I, II, III y observacionales d) I, II y observacionales e) ninguna de las anteriores 6. Las siglas TLD significan: a) tratamiento limitante de dosis b) toxicidad limitante de dosis c) tolerancia limitante de dosis d) todas las anteriores e) ninguna de las anteriores 7. Las variables que se analizan en un ensayo clínico pueden ser a) de eficacia b) de tolerancia c) de farmacocinética/farmacodinamia d) de laboratorio e) todos los anteriores 8. Los estudios observacionales a) son lo mismo que los ensayos clínicos, pero con dos nombres diferentes b) se regulan por la misma normativa que los ensayos clínicos c) se caracterizan por la ausencia de intervención del investigador d) no existen e) existen, pero solo se realizan en animales

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9. El consentimiento informado en un ensayo clínico a) es irrelevante b) tiene poca importante c) se otorga siempre de forma verbal d) tiene una importancia vital y el paciente no puede ser incluido en el ensayo clínico si no ha otorgado previamente su consentimiento informado por escrito e) no existe 10. El RD 223/2004 a) regula los datos de carácter personal b) regula la autonomía del paciente y sus derechos y deberes c) es una directiva europea d) regula los ensayos clínicos e) regula los estudios observacionales

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V. Bibliografía 1

JR Laporte. La evaluación de los efectos de los medicamentos. En: Principios básicos de la investigación clínica. Comunicaciones en Ciencias de la Salud (ed). Barcelona 2001. 2 J. García-Conde Brú. Los comités éticos de investigación clínica, pp 167-188. En: Metodología de la investigación clínica. Medicina STM Ed. Barcelona 2003. 3 J Camí Morell, M López-Botet Arbona, y M. Beato del Rosal. Código de buenas prácticas científicas. En: Metodología de la investigación clínica. Medicina STM Ed. Barcelona 2003

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CAP 2. Investigacion y Oncologia