88
7,%%ú +h&5( %ú<2/2-ú6ú
Duchenne Musküler Distrofisinin Hücre Biyolojisi, Tanısı ve Tedavisi Robbie’nin hastalığı DMD’dir. Bu, genç erkeklerde proksimal ekstremite kaslarında ilerleyici güçsüzlük ile seyreden X’e bağlı resesif bir bozukluktur. Sarkolemmal protein distrofindeki genetik bir anomaliye bağlıdır. Distrofin; normalde ekstraselüler matriksteki laminini sitoplazma membran iskeletindeki F-aktine bağlayan geniş, uzamış spektrin benzeri bir proteindir. Kas membran yapısı ve fonksiyonunun korunması için elzemdir. Duchenne distrofisindeki anormal distrofin bu önemli transmembran bağlantıyı tamamen yapmaz, bu yüzden membran stabilitesi bozulur ve belirgin kas kreatin kinaz artışı ile nihai kas lif nekrozu tabloya hakim olur. Nörolojik yapılardaki membranların benzer instabilitesinin hastalardaki mental zorluklarla ilişkili olduğu söylenebilir. Robbie aynı zamanda akut bakteriyel lober pnömoni geçirmektedir. Bu Duchenne hastalarında, skolyoz (spinal kord etrafındaki kasların dengesizliği nedeniyle olur) ve güçsüz interkostal kasların solunum fonksiyonu üzerindeki etkisi nedeniyle sık görülür. Kas güçsüzlüğünü geciktirmek için verilen steroidin bakteriyel enfeksiyona yatkınlığını arttırmış olmasıda muhtemeldir. Robbie’nin prognozu kötüdür. İlerleyici güçsüzlük, kötüleşen kontraktürler ve rekürran pnömoniler geçireceği olasıdır. Muhtemelen 20’li yaşlarda pnömoni ataklarından birine yenilecektir. olan protein) spektrin I ve II ile dizileri oldukça benzerdir. 190 k-Da’lık bir dimer olan α- Aktinin iki eş antiparalel alt üniteden oluşur. Distrofin; iki antiparalel 400-kDa alt ünitesi olan 800-kDa’lık bir homodimerdir. Hem α- aktinin hemde distrofin spektrin tekrarlarda %10-20 benzerlik olan spektrin üçlü helikal tekrar üniteleri içerirler. Her iki proteinde NH2 uçlarında helikal olmayan bir bölge içerir; bu bölge beta spektrinin aktin bağlayan domaini ile %6080 benzerlik gösterir. Bu bulgu, distrofinin fonksiyonunu ve DMD’nin nedenini anlamada çok önemliydi. Spektrinin aktin bağlayıcı domaini ile dizi benzerliği nedeniyle distrofin ortaya atıldı ve aktin filamentleri iskelet kasındaki plazma membranına yapıştırdığı gösterildi. Spektrinler I ve II, α- aktinin ve distrofindeki ortak yapı ortak bir ata genden geldikleri yönünde yorumlandı ve spektrin süpergen ailesi adı altında toplandılar.
nin fosforilasyonu olduğu kadar kırmızı hücre membran iskeletindeki spektrinin ubikuitasyonu ilede düzenlendiğinden bahsetmiştik. Sitoiskelet içeren hücrelerdeki aktin dinamiklerinin düzenlenmesi çok daha komplekstir. Bölüm 8’de tartışıldığı gibi fosfatidil inositol ve türevleri hücre sinyal ileti kaskatları ile ilişkilidir. Bir kaç aktive kinaz fosfatidil inositolü PIP2’ye çevirir. PIP2; aktin mikrofilament polimerizasyonu, depolimerizasyonu, aktin bağlayıcı proteinlerin yapışması ve gelsolin ile yarıklanma için anahtar düzenleyicidir. PIP2 plazma membranının sitoplazmik yüzeyinde profilin ile birleşir ve aktin ile birleşimini engeller. PIP2’nin sinyal aktive fosfalipaz C ile hidrolizi membrandan profilin salgılar ve G-aktin bağlamasına olanak sağlar. Bu ADP-ATP değişimini hızlandırır ve G-aktin, F-aktine polimerize olur (Figür 3-33). Aktin filamentlerini kesen gelsolin ve kofilin PIP2 ile inhibe olurlar. PIP2 bu proteinlerden salındığında veya hidrolize olduğunda filamentler kesilir ve artı uçların sayısı artar böylece aktin polimerizasyonu stimüle olur. WASP (Wiskott-Aldridge sendrom proteini; WASP düşük trombosit ve lökosit sayısı ile karakterize kalıtımsal bir immün sistem bozukluğudur) ve Scar (veya WAVE) Arp 2/3’e bağlanır, aktive eder ve aktin polimerizasyonunu hızlandırır. WASP ve Scar aynı zamanda PIP2 ve Rho aile proteinlerine bağlanır. Rho protein ailesi; monomerik G proteinleri olan Cdc42, Rac ve Rho’yu içerir. Bu GTPazlar aktif GTP bağlı form ve inaktif GDP bağlı form arasında gidip gelir. Cdc42’nin aktivasyonu Scar’ın aktive olmasına ve ARP 2/3 kompleksine bağlanmasına, hızlı aktin polimerizasyonu ve demetlenmeye neden olur. Bu da filopodia veya mikroçıkıntıların oluşmasına neden olur. Rac aktivasyonu WASP ve PI (4)P 5-kinazın aktivasyonuna neden olur ve lamellipod ve membran tırtıklarının oluşmasına neden olur. Kinaz; F-aktinin artı uçlarının şapkasını çıkaracak bir PIP2
PIP2 YARIKLANMASI İLE PROFİLİN SALINIMI Plazma membranı
Profilin Aktin profilin kompleksi Sitozol
AKTİN DİNAMİKLERİNİN DÜZENLENMESİ Spektrin ve aktin arasındaki temasın protein 4.1 ve adusi-
Figür 3-33. PIP2 ile profilin-aktin etkileşmesinin düzenlenmesi.