Issuu on Google+


Kanıta Dayalı

KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI

Editör Prof. Dr. Rasim ENAR Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kardiyoloji ABD

NOBEL TIP KİTABEVLERİ


İÇİNDEKİLER KISIM 1 TEMEL KALP YETERSİZLİĞİ BÖLÜM 1.1. KALP POMPASI: MEKANİKLERİ, ANATOMİ VE SİTOSKLETON YAPISI .................................... 3 Prof. Dr. Rasim Enar Kalbin Fonksiyonuyla İlişkili Yapısal Özellikleri .................... 3 Miyokard Hücresi ............................................................. 3 Eksitasyon – Kontraksiyon Çifti ............................................. 7 Miyokard Kontraktilitesi ve Kontraksiyon Mekaniği ......... 10 Kalbin Dinamik Fizyolojisi ................................................. 13 Kalp Siklusu .................................................................... 13 Kardiyak Mekanikler........................................................... 15 Ventrikül Fonksiyonu için Yeni Görüşler .......................... 16 Ventrikül Fonksiyonunun Altında Yatan Yapısal Mekanikler ................................................................... 16 Miyokardiyum ve İntertisyel Boşluk .................................... 18 Matriks ve Doku Sertliği.................................................. 19 Kardiyomiyosit Sitoskeleton (Hücre İskeleti) .................... 20 Ekstrasellüler Matriks ...................................................... 20

BÖLÜM 1.2. KALP YETERSİZLİĞİ SENDROMU ...................................... 23 Genel Bilgiler Prof. Dr. Rasim Enar Tarihsel Perspektifte Kalp Yetersizliği ................................... 23 Kalp Yetersizliğinin Tanımlaması ve Tipleri .......................... 25 Kalp Yetersizliğinin Evrimsel Kaynakları .............................. 26 Kalp Yetersizliği Etyolojisi ve Etyolojik Faktörleri ............. 27 KY’yi Kötüleştiren Reversibl (Geriye Döndürülebilen) Faktörlerin Tanınması ve Önemi ................................... 29 Kardiyomiyopatiler ......................................................... 30

Kalp Yetersizliği Patofizyolojisi: Sendromun Felsefesini Oluşturan Parametreler ................................................. 33 Kronik Kalp Yetersizliğinin Semptom ve Bulguları ............... 41 Kalp Yetersizliğinin Fizik Bulguları .................................. 45 KRONİK KALP YETERSİZLİĞİ TEDAVİSİ .............................. 50 Digoksin ......................................................................... 50 Diüretikler ...................................................................... 58 Renin Anjiyotensin Aldosteron Sistemini (RAAS) Etkileyen İlaçlar ............................................................ 71 Klinik Kalp Yetersizliğinde ACE İnhibitörleri .................... 77 Kalp Yetersizliğinde; Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi.......................................................................... 80 Beta-Reseptörler ve Blokerleri ......................................... 85 KY’de Faydası Kanıtlanmış Tedavilerin Yorumu ve Kaynakları .................................................................... 94 2006-Amerika Kalp Yetersizliği Cemiyetinin (HFSA) Kalp Yetersizliği Kılavuzunun Tedavi Önerileri ....................... 97 AKUT KALP YETERSİZLİĞİ ............................................... 101 Akut Kalp Yetersizliğinin Tedavisi ...................................... 116 Akut Vazodilatör Tedavi ................................................ 117 Pozitif İnotropik ve Dilatör (İno-dilatör) Tedavi .............. 118 Primer Vazopressör Etkili İnotropik Tedavi ..................... 121 Diüretik Tedavi ............................................................. 127 Hastaneden Çıkış .......................................................... 129 Amerika Kalp Yetersizliği Cemiyeti (HFSA) 2006: Akut Dekompanse Kalp Yetersizliğinin Değerlendirme ve Tedavisi .................................................................. 130

BÖLÜM 1.3. EPİDEMİYOLOJİ, PROGNOZ VE BİYOMARKERLER ........ 139 Prof. Dr. Rasim Enar İnsidensi ....................................................................... 139 Prevelans ...................................................................... 139 Morbidite ve Yaşam Beklentisi....................................... 140 Prognoz ........................................................................ 140 KALP YETERSİZLİĞİNDE BİYOMARKERLER...................... 142 Kardiyak Troponin Konsantrasyonu Sürekli Yükselmiş Hastalarda; Kronik KY ve Akut Kardiyak Dekompansasyon Arasındaki “Malin Bağlantı” ........... 148 Kalp Yetersizliğinin Kronik ve Dekompanse

xi


BÖLÜM

1.3

Epidemiyoloji, Prognoz ve Biyomarkerler Prof. Dr. Rasim Enar

Kalp yetersizliği, vucudun metabolik ihtiyacını karşılayamayan düşük kalp debisi ile karakterize, değişik ve çeşitli kalp hastalıkları sonucunda gelişen sık görülen bir sendromdur. Toplum genelinde mortalite morbiditenin en büyük sebebidir. Hastalığın tedavi maliyeti ve prevalansı nüfus yaşlandıkça yükselmektedir, bu parametreler AMİ tedavisindeki olumlu gelişmeler ve prognozunundaki düzelmeler ile (erken ve sonraki yaşam beklentisinin artması) ilişkilidir. AMİ’de reperfüzyon tedavileri ile sağlanan erken mortalite azalmasının bedeli; sadece hastane ölümlerini azaltan malperfüzyon (doku-düzeyinde reperfüzyon olamaması), reperfüzyon hasarı ve artmış reokluzyon insidensi sonucunda hastane sonrası uzun-dönem zararlarının (geç-dönemde semptomatik/asemptomatik SV disfonsiyonu tekrarlayan Mİ ve remodeling) artışıdır.

İnsidensi Erkek ve kadınlar arasında KY insidensi; sırası ile 65 yaş altında %0.1 ve %0.04. Yaşın ilerlemesi ve erkek cinsiyet yüksek insidens ile ilişkilidir. Framingham kalp çalışmasında da; her 10 yıl yaşlanma ile KY insidensi iki-katına çıkmıştır. Ayni verilerin daha yeni analizinde, erkekler arasında KY insidensinin, son dört 10 yılda değişmeden kaldığı gösterilmiştir. Mİ sonrası düzeltilmiş yaşam beklentisi erkek olgularda insidensin düşmemesinden sorumlu olabilir. Aksine, kadınlar arasında ayni dönemde insidensin eğilimi aşağıya doğru görülmüştür (düşme eğilimi). Kadınlarda bu KY insidensinin muhtemel açıklaması; kadınlarda KY riski erkeklerde primer faktör olan koroner arter hastalığının tersine esas olarak hipertansiyon ile ilişkili olabilir. Tedavi edilmiş hipertensif kadın kontrollerde, kontrol edilmiş hipertansiyon KY insidensinin düşmesine sebep olabilir. Doktorların KY teşhisi ile ilgili bilgilerinin düzelmesi de bildirilen insidensin yükselmesine katkı sağlamış olabilir.

Prevelans Kalp yetersizliği prevelansı da yaşla artar. Asemptomatik KY prevalansı %3 civarındadır ve erkekler arasında daha sıktır (Glasgow MONİCA survey). Aseptomatik grup semptomlular ile kıyaslandığında bunların mortalitesi daha düşüktür. Bu grup, KY progresyonunu geciktiren tedavi stratejilerinden fayda görebilen önemli bir gruptur. Diyastolik kalp yetersizliği prevalansı ise net değildir. Sistolik fonksiyonların korunmasına rağmen KY meydana gelen olguların >%50’sinde diyastolik disfonksiyona işaret edilmiştir. yaşlılar bu KY tablosuna özellikle duyarlı görünür. >100 kişide yapılan ekokardiyografi taramada; diyastolik anormallik prevalansı %11, diyastolik disfonksiyon %3.1, sistolik disfonksiyon (SVEF<%45) %2.3 bulunmuştur (German echocardiographic survey).

Risk Altındakiler Altta yatan etyoloji; “gelişmiş dünyada” KY gelişiminde, koroner arter hastalığı ve hipertansiyon temel etyolojilerdir. İlk Framingham çalışmasında, hipertansiyon altta yatan en sık etyolojik faktör bulunmuştur, ancak zaman ilerledikce KAH’ın katkısı yükselmiştir (hipertansiyon ve valvular kalp hastalığının da artışına rağmen). KY hastalarının %60-70’i KAH hesaplanmıştır. Kalp yetersizliği, infarktüs sonrası hem miyokard nekrozuna bağlı kpontraktil kayıp ile, hem de geriye kalan canlı miyokardın geçici kontraktil disfonksiyonun (a) stunning (geçici miyokard iskemisinde sonra disfonksiyon devam edebilir) veya (b) hiberne miyokardın (kronik iskemik miyokard, revaskülarizasyon ile düzelebilir) katkıları ile oluşmaktadır. Hipertansiyon tekbaşına veya diğer faktörler ile kombine olarak KY ile ilişkilendirilmiştir. Hipertansi139


140

KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI

yonun kendisi bir de KAH’ın risk faktörüdür, ayrıca AF gelişmesi ve SV hipertrofisi oluşumu ile de KY gelişimine neden olur. Diğer anlamlı sebepler; idiyopatik dilate kardiyomiyopati, hipertrofik ve restriktif kardiyomiyopatiler ve mitral veya aort kapak hastalıkları (çoğunlukla degeneratif kaynaklı) gibi valvular kalp hastalığı. Kalp yetersizliği gelişimi; kişinin yaşam boyu KY riski, cinsiyet ile ilişkisiz 5 kişide 1’dir. Kan basıncı (KB) ile risk tabakalandırılmasında; yüksek kan basıncı değerleri, düşük KB’ye göre cinsiyet ile ilgisi olmadan 2 kat daha yüksek KY riski ile ilişkili bulunmuştur. Bununla birlikte, önceden Mİ geçirmemişlerde, erkek ve kadınlarda risk sırası ile; 9’da 1(%11) ve 6’da 1’dir (%16). • Bunun gösterdiği: Mİ KY gelişmesinde, erkeklerde kadınlara göre daha büyük rol oynamaktadır, kadınlarda ise hipertansiyon daha önemli faktör olabilir. • Bunlardan sonraki KY gelişimine katkıda bulunduğu görünen parametrelerden tanımlanmış risk faktörleri: SV hipertrofisi (hipertansiyondan bağımsız), sigara içmek, hiperlipidemi, diabet. Bu faktörlerin KY gelişimi için rölatif riski >65 yaşındakilerde daha yüksektir. • Dikkat edilmesi gereken nokta: yaşlanmaktan ziyade, orta yaşlarda risk değerlendirme stratejilerinin uygulanmasının önemidir. Bu risk faktörleri ayni zamanda KY’nin en sık sebebi KAH’ın da risk faktörleridir. • Not: EKG’deki ventriküler hipertrofi bulgusu, altta yatan hipertansiyondan bağımsız bir risk faktörüdür.

Morbidite ve Yaşam Beklentisi Kalp yetersizliği sadece dispne, yorgunluk ve periferik ödem gibi semptomlar ile sıkıntı yaratmamaktadır. Ayrıca, angina, hipertansiyon, diyabet, AF ve KOAH dahil yüksek prevalanslı komorbidleri de vardır. Daha ötesi, KY hastasında tromboembolik komplikasyonların da gelişme riski yüksektir (inme, Mİ ve venöz tromboembolizm gibi). Tüm bunların sonucu; KY hastaları hastaneye sık müracaat etmekte, yatırılmakta ve ayrıca taburcu edildikten sonra sık olarak tekrar yatırılmaktadırlar. Örneğin, KY’nin ilk epizodu ile hastaneye yatırılan Amerikalıların %26’sı 6 ay içerisinden yeniden yatırılmıştır. Bir başka problem ise, KY hastalarının birçoğu hastane dışında da medikal desteğe ihtiyacı olmaktadır (sosyal yardım veya bakım evleri gibi). Özetle; yukarıdaki koşullar sağlık harcamalarından, KY’nin payına düşeni artırmaktadır. Örneğin 2005 yılında ABD’de KY’nin direk veya indirek masrafı yaklaşık 27.9 billion Dolar bildirilmiştir. KY’nin yıllık ilaç tedavisi harcaması ise 2.9 billion dolardır (2009-ACC/AHA: Heart Failure Guidline. JACC 2009;53: e1-e90).

KY’nin, yaşam kalitesine de zararlı etkileri vardır. Bu görüş fiziksel ve psikolojik “iyilik, mutluluk” hissinin herikisini ve hem de hastanın sosyal fonksiyonu kapsamaktadır.Toplumda KY hastasının fiziksel ve mental sağlık skoru düşmüştür, bu durum KY’nin ciddiyeti ile korelasyon göstermektedir. KY’den yaşam kalitesinin fiziksel bozulması, eşlik eden artrit ve kronik akciğer hastalıkları sonucunda da artabilir.

Prognoz Kalp yetersizliği çok kötü prognoz ile birliktedir, 5 yıllık mortalitesi %75’e kadar çıkabilmektedir. Ölümlerin 1/3’nün öncesinde major iskemik olay görülmekte ve bunlarda AMİ, ölüm riskinin sekiz kat artışı ile ilişkilidir. KY’de ölüm sıklıkla birdenbiredir. Ani ölüm riskini KY beş kat artırmıştır (Framingham). Primer aritmi sonucuda olan ani ölümün oranı Mİ, pulmoner embolizm veya hatta inme gibi trombotik olayların aksine net değildir. Asemptomatik SV disfonksiyonlu hastaların geleceği semptomlu olanlara göre daha iyidir. Prognoz SVEF ile ilişkilidir. Diastolik KY’nin prognozu ise sistolik disfonksiyona göre daha iyidir. Tanısal tanımlamaya bağlı olarak yıllık mortalite %1.3-17.5 arasındadır. Son dekadlarda yaşam beklentisini artıran ve semptomları düzelten, KY’nin progresyonunu yavaşlatan ilaç tedavilerinin kullanımı yaygınlaşmıştır (ACE inhibitörleri ve beta blokerler). Günümüzde, KY başladıktan sonra yaşam beklentisi eğimi yükselmiştir, bu muhtemelen, ACE inhibitörlerinin giderek yaygınlaşan (özellikle postMİ erken ACEİ kullanımı) kullanımının yansıması sonucudur (Framingham). KY tedavisindeki ilerlemelere rağmen hastalığın kısa ve uzun dönem mortalitesi korkutucu derecede yüksek kalmıştır. • KY’de, 1990’dan 1999’a kadar; 30 gün, 1 yıl ve 5- yıl mortalite: Sırası ile %10-13, %24-28 ve %45-59 bildirilmiştir (Framingham Heart study. N Engl J Med 2002;347: 1397- 1402). • Bir başka çalışmada, 1996-2000 arasında Framinghamdan daha düşük mortalite bildirilmiştir: 30 gün (%4-6), 6 ay (%17-21), fakat 5 yılda mortalite Framighama benzerdi (46-50) (Rochester Epidemiology Project. JAMA 2004;292: 344-350). • 1986- 1995 yıllarında, yatan ve hastane-dışı KY hastalarında toplam olgu-fatalite oranı: 1 yılda en yüksek %44, 5 yılda %76 bildirilmiştir (National Health service in Scotland. Circulation 2000; 102: 1126-1131). Yakın zamanda sunulan birkaç bildiride; KY’nin uzun- dönem mortalitesininin geçmiş birkaç dekadtan beri düzelmekte olduğu ima edilmiştir.


Epidemiyoloji, Prognoz ve Biyomarkerler • 1950-1969 ve 1990-1999 dönemlerinde, 5 yıllık mortalitenin; erkeklerde %70’den %59’a, kadınlarda ise %57’den %45’e, rölatif riskin ise %32 düştüğü gösterilmiştir (N Engl J Med 2002;347: 1397- 402). • 1979-1984 ve 1996-2000 yılları arasındaki dönemde, erkeklerde uzun-dönem mortalitenin rölatif riski %28-52 düşmüştür (Rochester epidemiology Project. JAMA 2004;292: 344- 350). • İlginç olarak, Uzun- dönem yaşam beklentisinin düzelmesi KY’nin prevalansı ve hastaneye yatış oranını yükseltmiştir.

141

Sorunun Analizi ® Gelişmiş toplumlarda; toplumun yaşlanması ile, KY insidensi değişmemiştir. Son 20-30 yılda, KY tesbit edilmiş hastaların ise uzun dönem yaşam beklentileri düzelmiştir (sağ kalım artmıştır). Yakın gelecekte, KY hastaların toplam sayısının artışının devam edeceği sanılmaktadır. KY’den en iyi korunma, kritik bir faktör görünmektedir, hedefi: Epidemik Kalp yetersizliği akımını yavaşlatmak olmalıdır. Bunun anahtarı: Risk faktörlerinin taranması ve daha etkin tedavi edilmesi ve kontrol altına alınmasıdır (E ve A ve B hastalarda).

TABLO 1. 2008-ESC KY Kılavuzunda: KY’de kötü prognoz ile bağlantılı durumlar Demografik Özellikler

Klinik

Elektrofizyolojik

Fonksiyon/Egzersiz

Laboratuvar

Görüntüleme

İleri yaş*

Hipotansiyon*

Taşikardi Q dalgaları

İşlev azalma zirve VO2 düşük*

BNP/NT pro-BNP’de belirgin artış*

Düşük SVEF*

İskemik etiyoloji*

NYHA işlevsel sınıfı III-IV*

Geniş QRS*

Hiponatremi*

Ressüsitasyonla geri döndürülen ani ölüm*

Daha önce KY nedeniyle hastaneye yatırılma*

LV hipertrofisi Karmaşık ventriküler aritmiler*

Troponinde yükselme* Biyomarkerlerde ve nörohümoral aktivasyonda artış*

Tedaviye uyumsuzluk

Taşikardi

Düşük kalp hızı değişkenliği Atriyal fibrilasyon

6 dk yürüme mesafesi az

Kreatinin/BUN artışı

SV hacimlerinde artış

Böbrek işlev bozukluğu

Pulmoner raller

T dalga alternansı

VE/VCO2 eğimi dk

Bilirübin artışı, anemi

Düşük kardiyak indeks

Diabet

Aort stenozu

Periyodik solunum

Ürik asit artışı

↑ SV dolum basıncı

Anemi

Vücut kitle indeksi düşük

Restriktif mitral dolum paterni, pulmoner hipertansiyon

KOAH

Uykuyla ilişkili solunum bozuklukları

Sağ ventrikül işlev bozukluğu

Depresyon *güçlü öngören (Türk kardiyoloji Derneği Arşivi, Suppl, 2008. s. 54/European Heart J. 2008;29:2388-2442)


142

KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI

KY’de Kötü Prognoz ile İlişkilendirilmiş Faktörler KY’de prognozu kötü etkileyen majör klinik parametreler ve laboratuar tetkikleri. Bunlardan NYHA sınıfı, anemi, yükselmiş kreatinin, düşük SVEF’si ve yükselmiş BNP en önemli ve kullanımı kolay pratik faktörleridir. Klinik özellikler: • Yüksek NYHA sınıfı. • Üçüncü kalp sesi. Tetkikler: • Düşmüş zirve oksijen tüketimi (MVO2max). • Düşmüş SVEF. • Yükselmiş pulmoner kapiller uç basıncı. • Düşmüş kardiyak indeks. • Hiponatremi. • Anemi. • Yükselmiş plazma noradrenalin (norepinefrin). • Yükselmiş plazma BNP. • Azalmış kalp hızı değişkenliği. (Sosin DM. Heart failure. Investigatıon, Diagnosis, Tratment. Manson Publ. 2006. s.16)

Prognoz (ESC-2008): KY’de prognozun belirlenmesi karmaşık bir süreçtir. Çeşitli etyolojiler, yaş, eşlik eden yaygın hastalıklar, bireysel tablonun ilerleme süreçleri arasındaki farklılıklar (KY’ye bağlı ani ölüm ya da ilerleyici hastalık sonucunda ölüm) üzerinde durulmalıdır. KY bulunan bireylerde spesifik tedavilerin prognoz üzerindeki etkisini öngörmek genellikle güçtür. Bağımsız sonlanım gstergesi için en çok üzerinde durulanlar aşağıda Tablo 1’de verilmiştir.

Kalp Yetersizliğinde Hasta Nasıl Ölmektedir? Kalp yetersizliği tedavisindeki gelişmelere rağmen mortalitesi yüksek devam etmektedir. Bu hastalık yaşlıların hastalığı olduğundan KY hastalarında komorbidlerin prevalansı da yüksektir (bakınız Bölüm 3.1). Noniskemik kardiyomiyopatide hasta iskemik komplikasyonlardan ölebilmektedir. İmplante edilebilen defibrilatörler ölümün sebebini ani aritmik sebepten agressif kalp yetersizliğine değiştirebilir. Bilindiği gibi AMİ sonrası erken periyodta ani ölüm kümelenmiştir. • Tedavinin gerçek/mutlak gücü; uygulanan girişimlerin kardiyovasküler ölümün ani ve ani-olmayan sebeplerinin herikisinide azaltmasıdır. • En basit sınıflama şeması olmasına rağmen; aritmik ölüm ve dolaşım yetersizliği, iki ölüm sebebi de çoğu zaman üst üste bindiğinden, ölüme götüren olayın esas yerinin belirlenmesi çoğu zaman güçleşir. • Özel not: …. Nonkardiyovasküler (NKV) sebeplere

TABLO 2. EF ile ölüm sebepleri Korunmuş EF: Non-KV ölüm (%49) Koroner kalp ölümü (%29) Diğer KV ölümler (%22) Düşmüş EF: Non- KV ölüm (%36) Koroner kalp ölümü (%43) Diğer KV ölüm (%21) (Redfield MM. Circ Heart Fail 2008;1: 91-97)

bağlı ölümler, indeks KY teşhisinden sonra zaman geçtikçe artmaktadır. • …. Ejeksiyon fraksiyonu korunmuş olanlarda NKV ölümler, düşmüş EF’ye göre daha büyük olasıdır (%49’a karşı %36) (Tablo 2). • Ancak dikkat edilmesi gereken nokta; …… her iki hasta grubunda da NKV sebepler, EF’den ilişkisiz olarak sıktır, anlamı;……. ölümün oluşumunda komorbidler geçmişte sanıldığından daha çok önemlidir. EF’si korunmuş hastalarda gösterilmiş koroner arter hastalığı daha azdır, ilgili olarak kardiyovasküler ölümler EF’si korunmuş hastalarda daha azdır; erkek cinsiyet, diyabet ve sigara yükselmiş toplam ve kardiyovasküler ölüm riskinin önemli indikatörüdür. Oysa ki EF artmış kardiyovasküler ölüm riski ile ilişkilendirilmiştir (toplam ölüm riski ile değil) (Haupton PJ.Circ Heart Fail 2008;1: 89-90, Redfield MM. Circ Heart Fail 2008;1: 91-97). Uzun-dönem takip sırasında EF mortalite ile iklişkilendirilememiştir. • Kötü yaşam beklentisi ile ilişkilendirilmiş faktörler: İleri yaş, erkek cinsiyet, önceden varolan diyabet, sigara hikayesi ve kronik böbrek hastalığı. Hastalar yaşlandıkça komorbidleri de artmaktadır.

KALP YETERSİZLİĞİNDE BİYOMARKERLER Kalp yetersizliği sadece kardiyak yüklenme veya miyokard hasarı sonucunda meydana gelen bir problem değildir, ayrıca kardiyak miyositler, interstisyum da etkili olan genetik, nörohormonal, inflamatuar faktörler ve biolojik kompleks değişikler ile birliktedir. Enzimler, hormonlar, biyolojik maddeler, kardiyak stres ve miyosit hasarının diğer markerlerinin (ortak olarak biyomarkerden bahsedilmekte) klinik önemi hastalığın fizyopatoloji ve progresyonunda giderek arttığı görülmektedir (Tablo 3).


Epidemiyoloji, Prognoz ve Biyomarkerler TABLO 3. Kalp yetersizliğinde biyomarkerler İnflamasyon: (*/**/**-) CRP, TNF-alfa, Fas (APO-1) İnterlökinler 1, 16 ve 18 Oksidatif stres: (*/**/*-) Oksidize olmuş düşük-yoğunluklu lipoproteinler Miyeloperoksidaz Ürino pirinler Üriner ve plazma isoprostanlar Plazma malondialdehit Ekstrasellüler-matriks remodeling: (*/**/*-) Matrik metalloproteinazlar Metalloproteinazların doku inhibitörleri Kollajen propeptidler (Propeptid prokollagen tip-1, plazma prokollajen tip-III) Nörohormonlar: (*/**/*-) Norepinefrin, Renin, Anjiyotensin-II, Aldosteron, Arginin-vazopressin, Endotelin Miyosit hasarı: (*/**/*-) Troponin I ve T Miyozin hafif-zincir kinaz I Kalp- tipi yağ-asit protein Kreatin kinaz MP fraksiyonu Miyosit stresi: (**-/*-/***) BNP, NT- pro-BNP proadrenomedüllinin orta-bölüm parçası ST2 Yeni biyomarkerler: Kromogranin, Galektin-3, Osteoprotegerin, Adiponektin Doku farklılaştıran faktör 15 (*): KY patogenezini açıklar. (**): Prognostik bilgi sağlar ve risk tabakalanmasını artırır. (**-): KY riskindeki kişileri tanımlar. (*-): Tedavinin olası dedefi. (***): KY teşhisi ve tedavisinin izlenmesinde faydalı. (N Engl J Med 2008; 358: 2148-59)

143

Çok değişkenli analizde, yükselmiş CRP akut veya kronik kalp yetersizliğinin kötü sonuçlarının bağımsız öngöreni görülmüştür. Framingham kalp çalışmasında, CRP bir de inflamatuar sitokinler interlökin-6 ve tümör nekroz faktör- alfanın (TNF-alfa) toplumda asemptomatik olgular ve yaşlılarda gelecekte KY gelişme riski yüksek olanları tanımladığı bildirmiştir. Daha ötesi, CRP nitrik oksid salımını azaltarak endotelin-1 üretimini artırarak, bir de endotelyal adezyon moleküllerinin dışavurumuna (ekspresyon) neden olarak, vasküler endotelde kötü etkiler sergilemektedir. Bu bulgular, CRP’nin vasküler hastalıkla nedensel rol de oynayabileceğini ima etmiştir (tedavinin hedefi olmalı). Buna rağmen yükselmiş CRP’nin spesifitesi eksiktir; örneğin, akut ve kronik infeksiyon, sigara içiciliği, akut koroner sendromlar ve aktif inflamatuar durumlar yükselmiş CRP düzeyi ile ilişkililendirilmiştir. • Kalp yetersizliğinde dolaşımda TNF-alfa ve en az üç interlökin (İnterlökinler -1, -6, -18) proinflamatuar sitokinler olarak dikkate alınmışlar, bunlar kalpte çekirdeksiz hücreler tarafından üretilmektedirler. • Kalp yetersizliğinde sitokin hipotezide; sitokinlerin olayı (iskemik kalp hasarı gibi) presipite ettiği, özgün/kalıtsal stres cevaplarını tetiklediği belirtilmiştir (proinflamatuar sitokinler dahil), sitokinlerin dışavurumu SV fonksiyonunda zararlı etkiler ile ilişkilendirilmiştir, sitokinler kalp yetersizliğinin progresyonunu hızlandırır (Şekil 1). Proinflamatuar sitokinlerin, miyosit apoptozisi ve nekrozuna sebep olduğu görülmüştür. İnterlökin-6 miyositlerde hipertrofik cevaba neden olur. Oysa TNF-alfa matrix metalloproteinazlarını aktive ederek SV dilatasyonuna sebep olur. Asemptomatik yaşlı kişilerde gelecekte kalp yetersizliği gelişimini öngörmek için TNF-alfa ve İnterlökin-6 düzeyleri kullanılabilir. Bununla birlikte TNF-alfa blokajı kalp yetersizliğinde klinik fayda sağlayamamıştır.

TABLO 4. Kalp yetersizliğinde İnflamasyonun zararlı etkileri

İnflamasyon Kalp yetersizliğinin birçok şeklinde hastalığın patogenezi ve progresyonunda önemlidir (Tablo 4). • C-reaktif protein (CRP), değişik inflamatuar durumlarda serumda görünen bir proteindir. Kronik KY yüksek CRP düzeylerinde daha ağır duruma gelmiştir. • CRP, proinflamatuar sitokin interlökin-6’ya cevap olarak hepatositlerde sentez edilen akut-faz reaktanı olarak da tanımlanmıştır. • CRP’yi biolojik marker olarak kullanmak fiatı düşük olduğundan sıktır, CRP’nin yüksek-duyarlı (“high sensivity; hsCRP”) testi geliştirilmiştir.

Bilinen: SV disfonksiyonu Pulmoner ödem Kardiyomiyopati İskelet adalesinin kan akımını azaltma Endotel disfonksiyonu Anoreksi ve kaşeksi Olası: Adenil siklazdan reseptör bağlanamaması Fetal gen programının aktivasyonu Kardiyak miyositlerin apoptozisi (N Engl J Med 2008;358: 2148-59)


144

KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI

Sempatik sinir sistemi

Natriüretik peptidler

Uyarılma

Sitokinler Sitokinler miyokardiyal fonksiyonu bozar

Sitokinler miyokardiyal fonksiyonu bozar

Aktive monositler

Azalmış kalp debisi

Sitokinler

Hasarlanmış miyokardiyum

Aktive monosit

Proinflamatuar sitokinler Kan akımına salınırlar

Hipoperfüze iskelet adalesi

ŞEKİL 1. Kalp yetersizliğinde sitokin hipotezi. Bu hipoteze göre; inflamatuar sitokinler (Tümör nekroz faktör-alfa, inerlökün-6 ve 18) miyokardiyal hasar meydana getirmektedir. Bunların oluşumu sempatik sinir sistenmi tarafından uyarılmaktadır. Hasarlı miyokardiyum ve bir de düşmüş kalp debisi sonucunda hipoperfüze iskelet adalesi, ayni sitokinleri üretimini aktive eder, böylece miyokard fonksiyonlarında bozulmaya yol açan daha fazla miyokard hasarı oluşur (noktalı çizgiler). Birkaç kaynaktan meydana gelen sitokinler kan akımı içerisine salınırlar. Miyokardiyumdan salınan natriüretik peptidler, kırmızı ile belirtilmiştir; bunların salımı dolaşımı düzeltir (N Engl J Med 2008;358: 2148-59).

• Fas (Apo-1 de denmekte), TNF-alfa reseptör ailesinin üyesidir, miyositler dahil çeşitli hücrelerden dışavurulmaktadır. Fas lFas- ligandı ile aktive olunca, apoptozisi yöneterek ve kalp yetersizliğinin gelişme ve progresyonunda önemli rol oynar. Fas’ın suda çözünür şeklinin yükselmiş serum düzeyi kalp yetersizliğinde bildirilmiştir, yüksek düzeyleri ciddi hastalık ile ilişkilendirilmiştir. Suda çözünür Fas’ın inhibisyonu post-infarkt remodelingi azaltmış ve yaşam beklentisini düzeltmiştir (hayvanlarda). Nonspesifik immunomodulatör ajanların (pentoksifilin veya intravenöz immunglobin) verilmesi ile iskemik ve dilate kardiyomiyopatide Fas ve de CRP’nin plazma düzeyleri düşmüş ve SV fonksiyonu düzelmiştir. Dolayısı ile, CRP, inflamatuar sitokinler, Fas ve bunların suda çözünür reseptörlerinin ölçülmesi kalp yetersizliği hastalarında risk tabakalandırılmasında ve asemptomatik kişilerde gelecekteki KY riskini tanımak için faydalı görünmektedir. İnflamatuar biyomarker profilindeki değişiklikler, spesifik inflamatuar bozukluğun her hastada tanımlanmasına katkı sağlayabilir ve uygun tedavinin seçimine yardımcı olur.

Oksidatif Stres Reaktif oksijen molekülleri (superoksid anyon, hidrojen peroksit ve hidroksil radikaller) ile antioksidan

savunma mekanizmaları arasındaki dengesizliktir. Bu dengesizlik endotel fonksiyonlarına ve kalp yetersizliğinin progresyonuna büyük zararlı etkiler verir. Oksidatif stres hücresel proteinleri tahrip edebilir ve miyosit apoptozisi ve nekrozuna sebep olabilir. Aritmiler ve endotel disfonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir, endotel disfonksiyonu ile nitrik oksit sentaz aktivitesi ve de nitrik oksidin inaktivasyonu azalmıştır. İnflamasyon ile renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi ve sempatik sinir sisteminin immun aktivasyonu ve yükselmiş dolaşan katekolamin düzeyleri ve superoksit anyonu ve nitrik oksit etkileşiminden peroksinitrit oluşumu; tümü oksidatif stresini şiddetlendirebilir. • Reaktif oksijen moleküllerinin ölçümü güç olduğundan, oksidatif stresin indirek markerleri gösterilmiştir. Bunlar; plazma oksidize-düşük-yoğunluklu lipoproteinler, malonilaldehid ve miyeloperoksidaz (lökosit aktivasyonunun indeksi), biopirinlerin idrardaki düzeyleri (oksidatif metabolitler, bilirubin), idrar ve kanda isoprostan düzeyi. İsoprostan ve miyeloperoksidaz düzeyleri ve isoprostan atılımı kalp yetersizliğinin ciddiyeti ile koreledir ve bazal değişkenler ayarlandıktan sonra bile KY’den ölümün bağımsız öngörenidir. 8-isoprostanın idrarda atılımı plazma matriks metaloproteinazlarının düzeyleri ile koreledir; yüksek düzeyleri kötü ventrikül remodelingini hızlandırmış ve KY’nin ciddiyetini artırmıştır.


Epidemiyoloji, Prognoz ve Biyomarkerler Ksantin oksidazın (iki oksidan hipoksantin ve ksantin üretimini katalize eder), KY’de patolojik rol oynadığına ait kanıtlar vardır. Ksantin oksidaz aktivitesi ile ilişkili olarak ürik asit üretimi artmıştır. • Yükselmiş ürik asit düzeyi bozulmuş hemodinamik parametreler ile koreledir ve KY’de kötü prognozun bağımsız öngörenidir. Uygulanması basit ve kolay olsa dahi çalışmalarda kanıtlanması gerekmektedir, aşırı oksidatif stresin nonspesifik klinik indikatörüdür.

Ekstrasellüler Matriks Remodelingi Sol ventrikülün remodelingi KY’nin progresyonunda önemli rol oynar. Ekstrasellüler matriks miyositler için iskelet görevi görür ve miyositlerin büyüklük ve şekillerini belirler. Normalde, matriks metalloproteinazları (fibriller kollajeni parçalayan proteolitik enzimler) ile metalloproteinazların doku inhibitörleri arasında denge vardır (Bölüm 1.1). • Matriks metalloproteinazlarının (MMP), metalloproteinazların doku inhibitörine üstün olduğu dengesizlik durumu; ventrikül remodelingi ve dilatasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Kollajen sentezinin anormal artışı da kalp fonksiyonu için zararlıdır; meydana gelen interstisyel aşırı fibroz ventrikül fonksiyonunu bozabilir. • Propeptid prokollajen tip-1, kollajen biyosentezinin serum biyomarkeridir. Propeptid kollajen tip-1’in serum düzeyi v ilee esansiyel hipertansiyonda hastalarında kardiyak biyopside belirlenen fübroz doku volumu arasında pozitif korelasyon vardır. KY hastalarında plazma prokollajen tip-III düzeyi kötü sonuçların bağımsız öngörenidir (Bölüm 1.1). Dolayısı ile, ekstrasellüler matriks yıkımının yükselmiş markerleri ve aşırı kollajen sentezi, bozulmuş SV fonksiyonu ve KY’nin kötü klinik sonuçları ile ilişkilidir. Bu sürecin markerleri tedavinin hedefleri olarak önemli görünmektedir. Ancak, en az 15 matriks metalloproteinaz ile birkaç prokollajen şekli ve metaloproteinaz doku inhibitörü tanımlanmıştır. Bunların hangisinin rutin kullanım için (biyomarker, prognoz öngöreni olarak) en önemli olduğu belirsizdir.

Nörohormonlar Yaklaşık 40 yıl önce, KY’de anormal yükselmiş plazma norepinefrin düzeyi bildirilmiştir (dinlenimde ve egzersizle daha fazla yükselme). İdrarda norepinefrin atılımı da artmıştır. Bu bulgular KY’de sempatik sinir sisteminin aktive olduğunu göstermiştir, nörohormonal bozukluklar KY’de patojenetik rol aynar. Plazma nörepinefrin düzeyi mortalitenin bağımsız öngörenidir. KY’de RAAS da aktive edilir. • Endotelin-1, vasküler endotelden salgılanan prohormon 39-aminoasitli “büyük” endotelin-1’in dolaşımda “aktif” nörohormon endotelin-1’e çevrilmesi ile

145

oluşmaktadır. Endotelin-1, vasküler düz-kas konstriksiyonu ve proliferasyonu ile ventriküler ve vasküler fibrozunun güçlü uyarıcısıdır. Plazma endotelin-1 ve büyük-endotelin-1 düzeylerinin ikisi de KY hastalarında yükselmiştir; pulmoner arter basıncı, hastalığın ciddiyeti ve mortalite ile direk korelasyonunu gösterir. ValHeFT çalışmasında, plazma norohormonlarının (norepinefrin, plazma renin aktivitesi, aldosteron, endotelin-1’in, büyük-endotelin-1 ve BNP) prognostik değerleri karşılaştırılmıştır; mortalite ve KY ile hastaneye yatışın en güçlü öngörenleri büyük-endotelin-1 bulundu, bunu norepinefrin, endotelin-1, plazma renin aktivitesi ve aldosteron takip etmiştir. Buna rağmen endotelin-1 reseptör antagonistlerinin KY hastalarında klinik sonuçlara faydalı etkileri gösterilememiştir. RALES çalışmasında, ağır KY hastalarında aldosteron blokeri spironolakton verilmesi, plazma prokollajen tip-III düzeyi ve klinik fayda ile ilişkilendirilmiştir (sadece bazal prokollajen tip-III düzeyi mediyan değerin üzerinde olanlarda). AMİ hastalarına spironolakton verilmesi miyokardiyal kollajen sentezini (plazma prokollajen tip-III ile yansıtılan) bir de kötü SV remodelingini azaltmıştır; sonuçta ekstrasellüler matriks sentezinin kısıtlanmasının nedeni ağır KY hastalarında spironolaktonun faydalı etkisi olabilir. • Arginin-vazopressin, hipotalamusta sentez edilip posterior- hipofiz guddesinde depolanan bir nonpeptidtir; antidiüretik ve vazokonstriktör etkileri vardır. Arginin- vazopressinin aşırı salımı, dilüsyonel hiponatremi, sıvı birikmesi ve vazokonstriksiyon ile ilişkili olarak kalp yetersizliğini şiddetlendirilir. Oysa ki plazma arginin-vazopressin düzeyleri, akut veya kronik KY’de yükselmiştir, kötü klinik prognoz ile ilişkilidir, vazopressin-2 reseptörlerinin blokajı akut semptomları azaltır fakat ağır KY’nin doğal hikayesini değiştiremez. KY’de vazopressin-2 reseptörlerinin tedavi hedefi olarak gösterilmesi açık değildir (bakınız, Bölüm 1.4). Bununla birlikte birçok nörohormonun yükselmiş düzeyi KY hastalarında kötü sonuçları öngörmek için kullanılmaktadır, bunlar plazmada rölatif olarak anstabildir ve rutinde ölçümleri güç olabilir, bu nörohormonlar KY’de meydana gelen patofizyolojik değişikliklerin muhtemel önemli yardımcılarıdır. Çeşitli nörohormonların farklı, ortak özellikleri vardır. Norepinefrin, anjiyotensin -II, aldosteron, endotelin -1 ve arginin-vazopressin vazokonstriktördür, bununla ilgili ventrikül yükünü (çoğunlukla afterload) artırırlar. Hakikaten, SSS ve RAAS blokajı kalp yetersizliğinin güncel farmakolojik tedavisinin köşetaşıdır.


KANITA DAYALI KALP YETERSİZLİĞİ KİTABI

Miyosit Hasarı

A

Diğer miyokardiyal proteinler; miyozin hafif-zincir-1, kalp yağ-asit bağlayan protein (FABP) ve kreatin kinaz MB fraksiyonu dahil, bunlar stabil ağır kalp yetersizliği hastalarında da kanda dolaşırlar. Kardiyak troponin-T gibi, serumda bu miyokardiyal proteinlerin bulunması; ölüm veya KY ile hastaneye yatışın doğru öngörenidir.

Miyosit Stresi Natriüretik peptidler: BNP’nin habercisi ve N-terminal pro-beyin natriüretik peptid (NT-pro-BNP), BNP’nin önhormonudur, 134 aminoasitlipeptid miyositlerde sentez edilir ve prohormon BNP’nin 108 aminoasidine yarılarak bölünür (Şekil 4).

Tn-C Tn-T

Tn-I

Actin

Tropomyosin

ŞEKİL 2. Kardiyak Troponinler. Topomiyozin helezonu üzerindeki troponin-I.C ve -T proteinleri.

10 Kardiyak troponin T düzeyi >0.02 ng/ml ile ilişkili rölatif risk

Miyosit hasarı Ağır iskemiden, bir de miyokardın stresi (inflamasyon, oksidatif stres, nörohormonal aktivasyon gibi) sonucundadır. Geçmiş 10 yılda, miyofibriller proteinler (Troponin -T ve -I) miyokard hasarının spesifik markerleri olarak meydana çıkmıştır (Şekil 2); troponinler akut koroner sendromlarda teşhisi, risk tabakalandırmasını büyük ölçüde düzeltmiştir. Kalp yetersizliğinde miyokard iskemisi olmadan kardiyak troponin düzeyinde hafif yükselme bulunmuştur, kötü prognoz ile ilişkilidir. Kardiyak Troponin -I akut miyokard iskemisi ve KKY’de ölümün bağımsız öngörenidir. Kronik KY’li hastalarda Kardiyak troponin -T düzeyinin >0.02 ng/ml bulunması >4 ölüm risk oranı (hazard ratıo) ile ilişkilendirilmiştir (Şekil 3). Kronik KY’de yüksek-duyarlı analizlerle troponin ölçülmesi; kronik KY hastalarının %10’da saptanabililir, fakat yeni duyarlı analizlerle bunların %92’sinde saptanabilir.BNP ve bazal değişkenler ayarlandıktan sonra tyroponin-T’nin yüksek-duyarlı analizle aranmasının anlamıyükselmiş ölüm riski ile ilişkilidir. Önceden saptanamayan kardiyak troponin düzeyleri önemli prognostik ek bilgiler sağlar.

8 6 P-0.01

P-0.001 4 P-0.004

P-0.001

Hastaneye yatış

Ölüm veya hastaneye yatış

2 0

Ölüm

MI

B 10 9 Ölüm veya KY ile yeniden yatışın risk oranı

146

8 7 6 5 4

P-0.005 P-0.001

3 2

P-0.001

P-0.001

1 0

Orta bölüm pro-adrenomedüllin

Log NT-pro-BNP

Yaşın her yılına

Mİ hikayesi

ŞEKİL 3. Biomarkerler ve diğer risk faktörleri ile kalp yetersizliğinde bildirilmiş kötü olayların riskleri. Panel (A) Çeşitli kötü olayların rölatif riski ile ilişkilendirilmiş yükselmiş Troponin bazal T düzeyi (>0.02 ng/ml), (14.0 ± 4.3 ay takip edilen 116 kalp yetersizliği hastasında). 33 hastanın bazal Troponin T düzeyi yüksekti. Ölüm, KY ile hastaneye yatış ve Mİ riskleri bu 33 hastada, troponin T yükselmeyenlere göre anlamlı yükselmiştir (Am Heart J 2004;147: 546-52). Panel (B) 983 AMİ’li hastanın ölüm veya KY ile yeniden yatış risk oranı çoklu cox regresyon analizi ile hesaplanmıştır. Akut olay oluşmadanda Mİ’yi işaret eden hikaye Mİ’ye atfedilmiştir. NT-pro-BNP N-terminal pro-beyin natriüretik peptid olarak belirtilmiştir. Risk faktörleri olanlar ve olmayanlar ile karşılaştırılan rölatif risk veya risk oranı P değerleri (JACC 2007;49: 1325-32).

Prohormon ventriküller dilatasyon, hipertrofi veya artmış duvar geriliminde hemodinamik stres (SV’nin yükselmiş dolum basıncı ve volumu ile) sırasında salınır (Bölüm 1.4). • Prohormon BNP dolaşan endopeptidaz (corin denmekte) tarafından iki polipeptide bölünür: 76 aminoasit uzunluğunda İnaktif NT-pro-BNP ve 32 aminoasit uzunluğunda bioaktif peptid BNP. • BNP arteriyel vazodilatasyon, diürez ve natriüreze sebep olur. RAAS ve SSS’in aktivitesini azaltır, hepsi birlikte düşünüldüğünde BNP’nin etkileri KY’deki fizyolojik anormalliklerin tersidir.


Kanıta Dayalı Kalp Yetersizliği