SENTEZİ VE SEKRESYONU Gonadotrop hücreler ön hipofiz hücrelerinin yaklaşık %10’unu luşturur ve iki gonadotropin (LH ve FSH) üretir. TSH ve hCG gibi LH ve FSH da, α ve β subunitler içeren glikoprotein yapısında hormonlardır. a-subunit bu hormonlarda ortaktır; spesifiteyi farklı genler tarafından eksprese edilen β subunitler gösterir. Gonadotropin sentez ve salınımı dinamik olarak regüle edilir. Bu durum özellikle gonadal steroid düzeyleri menstrual siklus boyunca hızlı dalgalanmalar
ETKİSİ Gonadotropin hormonları over ve testiste bulunan kendilerine ait GPCR’ler ile etkileşerek germ hücre gelişim ve olgunlaşması ve steroid hormon biyosentezini uyarırlar. FSH kadınlarda overlerdeki folikül gelişimini düzenleyip östrojen yapımını stimüle eder. LH, ovülasyon ve korpus luteumun idamesine aracılık eder. Erkeklerde, LH Leydig hücrelerinde yapılan testosteron sentez ve sekresyonunu indükler, FSH ise seminifer tübül gelişimini stimüle eder ve spermatogenezisi düzenler.
GONADOTROPİN EKSİKLİĞİ Hipogonadizm, diğer hipofizer hormon eksiklikleri eşlik etse bile, erişkin hipopitüitarizminin en sık görülen klinik formudur. Sıklıkla, GnRH yapımını bozan veya hipofiz sapı aracılığı ile ön hipofize aktarılmasını aksatan hipotalamik veya hipofizer hastalıkların bir habercisidir. Yukarıda belirtildiği gibi hiperprolaktineminin en yaygın ortaya çıkma şekli hipogonadotropik hipogonadizmdir. Çok çeşitli kalıtsal veya edinsel hastalıklar izole hipogonadotropik hipogonadizm (IHH) ile ilişkili olabilir
45
Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları
GONADOTROPİNLER: FSH VE LH
gösteren kadınlar için geçerlidir. On amino asitlik bir peptid zinciri olan hipotalamik GnRH hem FSH hem de LH’un sentez ve sekresyonunu regüle eder. GnRH her 60-120 dakikada bir ayrı pulslar halinde salgılanıp, LH ve FSH pulslarının oluşmasına neden olur (Şekil 2-3). Etkisi için pulsatil salınım gereklidir. Pulslar gonadotrop gonadotrop yanıtını başlatırken, sürekli GnRH maruziyeti desensitizasyona yol açar. Bu fenomene dayanarak, uzun etki süreli GnRH agonistleri puberte prekokslu çocuklarda ve prostat kanseri olan erişkinlerde gonadotropinleri baskılamak için ve bazı ovulasyon indüksiyon protokollerinde endojen gonadotropin düzeylerini azaltmak amacı ile kullanılır (Bölüm 10). Östrojenler, hipotalamik ve hipofizer düzeyde etki göstererek gonadotropin sekresyonunu kontrol eder. Östrojene kronik olarak maruz kalmak inhibitör etki gösterirken, preovulatuvar dönemde olduğu gibi yükselen östrojen düzeyleri gonadotropin puls sıklığı ve amplitüdünü pozitif feedback mekanizma ile arttırır. Progesteron GnRH puls sıklığını azaltır, ancak GnRH’a gonadotropin yanıtlarını artırır. Erkeklerde hipotalamik ve hipofizer düzeyde testosteron geri bildirim de oluşur ve kısmen östrojene dönüşümü yansıtır. GnRH, LH ve FSH sekresyonunun başlıca düzenleyicisi olmasına rağmen, FSH sentezi ayrıca transforme edici büyüme faktörü β (TGF-β) ailesinin üyeleri olan inhibin ve aktivin gonadal peptidlerin farklı bir kontrolü altındadır. İnhibin FSH’u selektif olarak suprese ederken, aktivin ise stimüle eder (Bölüm 10).
BÖLÜM 2
İlk operasyon başarılı değilse, özellikle hipofizer ACTH kaynağının iyi gösterildiği hastalarda bazen cerrahinin tekrarı gerekebilir. Büyüme ve fertilitenin önemli olmadığı yaşlı hastalarda, eğer adenom iyi gösterilememişse hemiya da total hipofizektomi gerekebilir. Başarısız bir operasyondan sonra radyoterapi uygulanabilir, ancak hastaların sadece %15’inde kür sağlanır. Radyasyon erişkinlerde yavaş ve kısmi etki gösterdiği için, persistan olarak yüksek ACTH düzeylerinin adrenal etkilerini bloke etmek için hipofiz ışınlaması ile kombine olarak steroidojenik inhibitörler kullanılır. İmidazol türevi bir antimikotik ajan olan ketokonazol, bazı P450 enzimlerini inhibe eden ve Cushing hastalığında günde iki kez (600-1200 mg/gün) şeklinde kullanıldığında çoğu hastada, kortizolü etkili bir şekilde düşüren bir ilaçtır. Hepatik transaminaz artışı, jinekomasti, impotans, gastrointestinal yakınmalar, ödem sık görülen yan etkiler arasındadır. Metirapon (2-4 mg/gün), hastaların %75 kadarında 11β-hidroksilaz aktivitesini inhibe eder ve plazma kortizolünü normal düzeylere indirir. Yan etkileri arasında bulantı, kusma, deri döküntüsü ile akne veya hirsutizmin alevlenmesi bulunur. Mitotan (o,p’-DDD; 3-6 g/gün günde 4 kez oral), 11β hidroksilaz ve kolesterol yan zincir klivaj enzimlerini inhibe ederek ve adrenokortikal hücreleri yıkıma uğratarak kortizol sentezini suprese eder. Mitotanın yan etkileri gastrointestinal semptomlar, sersemlik, jinekomasti, hiperlipidemi, deri döküntüleri ve karaciğer enzim düzeylerinde artıştır. Hipoaldosteronizme de yol açabilir. Diğer ajanlar arasında aminoglutetimid (250 mg günde 3 kez), trilostan (200-1000 mg/gün), siproheptadin (24 mg/gün) ve IV etomidat (0.3 mg/kg/saat) sayılabilir. Steroidogenezi engellemek için kullanılan ajanların potansiyel bir yan etkisi glukokortikoid yetersizliğidir. Steroid sentez inhibitörlerinin kullanılması bilateral adrenalektomi gereksinimini azaltmıştır. Her iki adrenal bezin çıkartılması hiperkortizolizmi düzeltir, ancak ciddi morbiditeye yol açabilir ve kalıcı glukokortikoid ve mineralokortikoid replasmanını gerekli kılabilir. Rezidüel kortikotrop adenom varlığında adrenalektomi yapılması, pitüiter tümörün hızlı büyümesi ve yüksek ACTH düzeylerine bağlı hiperpigmentasyon ile karakterize Nelson sendromunun gelişmesine zemin hazırlar. Adrenalektomi sonrası Nelson sendromu gelişimini engellemek için radyoterapi gerekebilir.